专利名称：咪唑并吡啶衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有降血压活性的新颖的咪唑并吡啶衍生物，及其制备方法。
血管紧张肽Ⅱ是生物活性肽，包括八种氨基酸，主要在肺循环过程中它通过血管紧张肽转变酶由血管紧张肽Ⅰ的特定转变而产生。所述血管紧张肽Ⅱ使血管平滑肌收缩，也促进肾上腺皮质中的醛甾酮的分泌，血管紧张肽Ⅱ由此来增高血压。因而，众所周知，血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂可用于治疗高血压。
基于上述作用机理，已经知道了一些降血压剂，例如2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝咪唑等(参考欧洲专利公开253310A号)，但这些传统的降压剂都是具有单环核，即咪唑核的化合物。
本发明的一个目的是提供新颖的稠环型咪唑并吡啶衍生物及其药物上可接受的盐，它具有有效力的抑制血管紧张肽活性并用作降血压剂。本发明的另一目的是提供制备该咪唑并吡啶衍生物的方法。
本发明涉及以下式(Ⅰ)的咪唑并吡啶衍生物，及其药物上可接受的加成盐，并进一步涉及其制备方法。
其中R1是氢原子或低级烷基基团;R2是氢原子，低级烷基磺酰基基团或式
的基团，其中Z是氧原子或两个氢原子，而R0是ⅰ)取代或未取代低级烷基基团，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元单杂环基团，ⅳ)取代或未取代的苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)取代或未取代的氨基基团，或ⅶ)低级链烯基基团;R3是羧基基团或低级烷氧基羰基基团;和环A是取代的或未取代的苯环。
本发明的化合物[Ⅰ]的优选的例子是式[Ⅰ]的化合物，其中R0是ⅰ)低级烷基基团，它可任选地被1到2个选自苯基基团，卤代苯基基团，羧基基团，低级烷氧羰基基团，氰基基团，苄氧基羰基基团，低级烷硫基基团，低级烷基羰基氨基基团，苯甲酰基基团，和低级烷基羰基基团的基团取代，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元杂环基团，它选自吡啶基基团，呋喃基基团和噻吩基基团，ⅳ)苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)二(低级烷基)氨基基团或ⅶ)低级链烯基基团，和环A是苯基基团，它是被选自被保护或未被保护四唑基基团，羧基基团和低级烷氧基羰基基团的基团所取代。
当环A是被保护的四唑基取代苯环时，四唑基基团的保护基团包括，例如，三苯甲基基团，三低级烷基甲硅烷基基团，氰基低级烷基基团，低级烷氧基苄基基团等等。
就其优秀药学活性而言的优选的化合物[Ⅰ]是式[Ⅰ]的化合物，其中R1是低级烷基基团;R2是氢原子，低级烷基羰基基团，羧基低级烷基羰基基团，苯基羰基基团或噻吩基羰基基团;R3是羧基基团或低级烷氧羰基基团;和环A是苯基基团，它是被选自四唑基基团，羧基基团和低级烷氧基羰基基团的基团所取代。
作为药物的更好的化合物是式[Ⅰ]的化合物，其中R1是低级烷基基团;R2是低级烷基羰基基团;R3是羧基基团;且环A是四唑基取代的苯基基团。
本发明的化合物[Ⅰ]可以游离碱或其药物上可接受的盐的形式用作药物。药物上可接受的盐是，例如，碱金属盐(如钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(如钙盐，镁盐等)，重金属盐(如锌盐等)，和有机胺盐(如铵盐，三乙胺盐，吡啶盐，乙醇胺盐，碱性氨基酸盐等)。这些盐可在适当的溶剂中用相应的无机或有机碱处理化合物[Ⅰ]而容易地制得。
本发明的化合物[Ⅰ]由于其不对称碳原子可以两种光学活性异构体的形式存在，并且本发明也包括这些光学活性异构体及其混合物。
本发明的化合物[Ⅰ]及其药物上可接受的盐可口服或非肠胃给药，也可以与适于口服或非肠胃给药的药学上可接受的赋形剂混合的药物制剂形式使用。药物制剂可以是固态的如片剂，胶囊剂，粉剂等，或液态的如溶液，悬浮液，乳液等等。当非肠胃给药时，可以注射制剂的形式使用。
本发明的化合物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐的每日剂量依年龄，体重，病人条件和疾病的严重性而不同，但当口服时，通常为0.01到10mg/kg，较好是0.03到5mg/kg，当非肠胃给药时，通常为0.002到1mg/kg，较好为0.01到0.3mg/kg。
根据本发明，化合物[Ⅰ]可通过式[Ⅱ]
的化合物，其中符号定义同前，或其盐与式[Ⅲ]
的化合物，其中X1是活性残基，环A定义同前，或其盐反应制备。
在本发明的化合物[Ⅰ]中，式[Ⅰ-a]
的化合物，其中符号定义同前，可通过式[Ⅳ]
的化合物，其中符号定义同前，或其盐，与式[Ⅴ]R3-CHO[Ⅴ]的化合物，其中R3定义同前，或其盐反应制备。
更进一步，式[Ⅰ-b]
的化合物，其中R21是低级烷基磺酰基基团或式
的基团，其中Z是氧原子或两个氢原子，而R0是ⅰ)取代或未取代的低级烷基基团，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元单杂环基团，ⅳ)取代或未取代的苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)取代的或未取代的氨基基团或ⅶ)低级链烯基基团，其它符号定义同前，可通过式[Ⅰ-a]的化合物或其盐与化合物[Ⅵ]
其中X2是羟基基团，而R21定义同前，其盐或反应基反应制备。
化合物[Ⅱ]与化合物[Ⅲ]的反应在碱金属氢化物或碱金属烷氧化物存在下，或在酸受体存在下进行。化合物[Ⅲ]的反应基(X1)的合适的例子是，例如，卤原子等。
当反应在碱金属氢化物或碱金属烷氧化物存在下进行时，碱金属氢化物包括，例如，氢化钠，氢化钾等，碱金属烷氧化物包括，例如，甲氧基钠，乙氧基钠，正丁氧基钾等等。反应较好是在适当的溶剂中，在冷却或加热下，例如，在-30℃到50℃，更好是-10℃到室温下进行。溶剂包括，例如，二低级烷基甲酰胺，二低级烷基亚砜，二低级烷基乙酰胺，低级链烷醇，等等。
当反应在酸受体存在下进行时，酸受体包括，例如，碱金属碳酸盐等。反应在适当的溶剂中在冷却下或加热下，例如在-10℃到100℃下进行。溶剂包括，例如，丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，等等。
在反应中，化合物[Ⅰ]能被以两种位置异构体的混合物的形式得到，它们是由化合物[Ⅱ]与化合物[Ⅲ]在化合物[Ⅱ]的咪唑并吡啶环的1-或3-位反应而制得。在这种情况下，所得位置异构体混合物形式的化合物[Ⅰ]可用常规的硅胶柱色谱法和重结晶法分离。
化合物[Ⅳ]化合物[Ⅴ]的反应可在或不在酸或碱存在下进行。酸包括，例如，无机酸如盐酸，硫酸，磷酸等，而碱包括，例如，无机碱如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，等等。反应在适当的溶剂中在冷却或加热，例如10℃到100℃，较好是从室温到所用溶剂的沸点温度下进行。溶剂包括，例如，水，低级醇，或四氢呋喃，二噁烷，或水和其它这些溶剂之一的混合物。
化合物[Ⅰ-a]和化合物[Ⅵ]的反应可按常规方法进行。例如，反应在碱或缩合剂存在下进行。在反应中，化合物[Ⅵ]也可以以其酸酐，或其活性衍生物，即，化合物[Ⅵ]的X2是卤原子等，的形式使用。而且，当式[Ⅵ]的R21是乙酰乙酰基时，化合物[Ⅵ]可以是其酸酐，即双烯酮的形式。
当反应在碱存在下进行时，碱可以是任何常用的碱，较好包括，例如，有机碱如三低级烷基胺，吡啶，4-二低级烷基氨基吡啶，等等，或无机碱如碱金属碳酸氢盐，碱金属碳酸盐，碱金属氢氧化钠，等等。反应在适当的溶剂中在冷却或加热下，例如，在-30℃到100℃，较好是在-10℃到所用溶剂的沸点下进行。溶剂包括例如，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，或这些溶剂之一与水的混合物。
当反应在缩合剂存在下进行时，缩合剂包括，例如，二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺，苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟代磷酸盐，等等。另外，化合物如羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺等，可用作助催化剂。反应在适当的溶剂中在冷却下或加热下，例如，在-10℃到80℃，较好在室温下进行。溶剂包括，例如，二氯甲烷，氯仿，二低级烷基甲酰胺，乙腈，四氢呋喃，等等。
上述所列的化合物[Ⅰ]，如果需要的话可相互转变，例如，化合物[Ⅰ]其中R2是羧基低级烷基羰基基团，即式[Ⅰ-e]
的化合物，其中R24是羧基低级烷基羰基基团，而其它符号定义同前，可将由式[Ⅰ-d]
的化合物，其中R23是低级烷氧基羰基低级烷基羰基基团，而其它符号定义同前，或其盐经水解制得。
化合物[Ⅰ-d]的水解可按常规方法进行。例如，反应较好在适当的溶剂在冷却或加热下，例如，0℃到100℃，更好是20℃到50℃，在碱(如碱金属氢氧化物等)存在下进行。溶剂包括，例如，低级链烷醇，或低级链烷醇与水混合物。
在上述反应中，每种起始化合物均可以游离碱或其盐的形式使用。化合物[Ⅰ-a]和[Ⅰ-d]的盐是，例如，碱金属盐，碱土金属盐，重金属盐，有机胺盐，无机或有机酸盐，等等。化合物[Ⅱ]的盐是，例如，盐酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，等等。化合物[Ⅳ]的盐是，例如，盐酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，等等。化合物[Ⅴ]的盐是，例如，当R3是羧基基团时是碱金属盐等。化合物[Ⅵ]的盐是，例如，当R21是吡啶基羰基时是盐酸盐等。
当化合物[Ⅰ]是以外消旋混合物的形式得到的时，外消旋化合物[Ⅰ]可以容易地用常规方法光学析分。
当化合物[Ⅰ]是式[Ⅰ]的化合物，其中环A是被保护的四唑基取代的苯基基团时，对所述羰基基团和/或对所述四唑基基团的保护基团可用常规方法容易地除去。
起始化合物[Ⅱ]可由日本专利第一次公开(特开)第167687/1986号或日本专利第一次公开(特开)第101062/1990号揭示的方法制备。
起始化合物[Ⅳ]可由化合物[Ⅶ]
其中R6和R7分别是氢原子或对氨基的保护基团，而R1定义同前，与化合物[Ⅲ]在与化合物[Ⅱ]与化合物[Ⅲ]的反应相同的条件下进行反应制得，当R6和/或R7是对氨基的保护基团时，随后除去保护基团。
在本说明书中，低级烷基基团和低级烷氧基基团表示具有1到6个碳原子，较好是1到4个碳原子。
通过下面的实施例和参考实施例更详细地阐述本发明，但不应当认为本发明仅限于它。
实施例1将5-二苯乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.60g)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(60%油分散物，176mg)。混合物在0℃搅拌20分钟，向其中加入[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基溴(2.40g)，混合物在冰冷却下搅拌1小时，进一步在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，向残留物中加入氯仿和水。干燥有机层，蒸去溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/甲醇＝100∶1)纯化得5-二苯乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(430mg)，为无色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)852(M H)，792，610，567，244NMR(CDCl3)δ3.56(3H，s)，5.12(2H，ABq)结果，得到5-二苯基乙酰基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基]联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.17g)，为无色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)852(M H)，792，610，567，244NMR(CDCl3)δ3.79(3H，s)，4.81(2H，s)实施例2向5-二苯乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(400mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入18%盐酸-甲醇(5ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，蒸去溶剂，所得残留物溶于甲醇(5ml)，用1N氢氧化钠水溶液(5ml)调节至pH10-12，再在室温下搅拌3小时。用乙醚萃取除去三苯甲烷，减压蒸馏水层。所得残留物溶于少量水中，用非离子吸附树脂(商品名;HP-20日本Mitsubishi Kasei Corporation制造)柱色谱法纯化并冷冻干燥得以下化合物。
5-二苯乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸二钠盐(170mg)。
IR(Nujol;cm-1)1630实施例3盐酸2-正丁基-4-(2-氨基乙基)-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(8.09g)，水合二羟乙酸(1.73g)，1N NaOH水溶液(53ml)和二噁烷(50ml)的混合物在50℃搅拌两天。用盐酸酸化反应溶液，并减压蒸发。残留物溶于甲醇(100ml)，并将混合物冷至-30℃，向其中滴加亚硫酰氯(12.4g)。加完后，在60℃搅拌混合物2天。减压蒸发混合物除去溶剂。用NaHCO3水溶液中和混合物，用氯仿萃取。干燥萃取液，减压蒸发，所得油状产物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝15∶1)纯化，得2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(3.74g)，为粉末。
FAB-MS(m/z)472(M H)(碱)NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，3.72(3H，s)，5.20(2H，s)实施例4向实施例3得到的化合物(296mg)，三乙胺(317mg)和氯仿(10ml)的混合物中在冰冷却下滴加在氯仿(1ml)中的乙酰氯(148mg)。混合物在室温下搅拌2小时，洗涤反应溶液，干燥并蒸去溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝30∶1)纯化得5-乙酰基-2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(158mg)。
FAB-MS(m/z)514(M H)，119(碱)NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，2.16(3H，s)，3.78(3H，s)实施例5实施例3得到的化合物(361mg)，二氯甲烷(10ml)，三乙胺(85mg)，苯甲酸(103mg)，盐酸N-羟基苯并三唑(114mg)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(162mg)的混合物在室温下搅拌过液。洗涤反应溶液，干燥并蒸去溶剂。所得油状残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝20∶1)纯化得2-丁基-5-苯甲酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(297mg)。
FAB-MS(m/z)576(M H)，105(碱)NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t)，3.79(3H，s)
实施例6实施例3得到的化合物(483mg)和噻吩-2-羧酸(158mg)用与实施例5相同的方法处理得2-正丁基-5-(2-噻吩基)羰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(300mg)。
FAB-MS(m/z)582(M H)，111(碱)NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，3.73(3H，s)实施例7将实施例3得到的化合物(2.98g)，1N NaOH水溶液(14ml)和甲醇(30ml)的混合物在室温下搅拌过夜，蒸去溶剂。
用甲醇水溶液重结晶残留物并收集得2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸(2.11g)。
m.p.216-217℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，4.37(1H，s)，5.17(1H，d)，6.01(1H，d)实施例8实施例4得到的化合物(142mg)，1N NaOH水溶液(0.60ml)和甲醇(5ml)的混合物在室温下搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂。所得残留物用非离子型吸附树脂(商品名;HP-20，日本Mitsubishi Kasei Corporation制造)柱色谱法纯化，冷冻干燥得2-正丁基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸二钠盐(100mg)。
m.p.＞265℃IR(Nujol;cm-11620实施例9-10用本与实施例8相同的方法处理实施例5-6得到的化合物得以下列于表1的化合物。
(Tet1H-四唑-5-基基团)
实施例11(1)向2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(3.66g)和甲醇(30ml)的混合物中加入9%盐酸-甲醇液(50ml)，混合物在室温下搅拌40分钟。减压蒸发混合物除去溶剂，向残留物中加水。用乙酸乙酯洗涤混合物，减压蒸馏水层，进一步用甲苯共沸蒸馏处理，得粗的盐酸2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(2.68g)。
(2)用与实施例3相同的方法处理上述化合物(2.15g)，得2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(0.76g)，为泡沫状物。
FAB-MS(m/z)458(M H)，207(碱)NMR(DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，3.84(3H，s)，5.06(2H，ABq)实施例12盐酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基咪唑(1.80g)用与实施例3相同的办法处理，得粗的2-正丁基-3-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.70g)。
实施例13向实施例12得到的化合物(1.70g)和吡啶(20ml)的混合物中加入乙酸酐(5ml)，并将混合物搅拌过夜。蒸去溶剂，向所得残留物加氯仿，洗涤混合物，干燥，蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝10∶1)纯化，得2-正丁基-5-乙酰基-3-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(0.47g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，2.21(3H，s)，3.46(3H，s)，3.64(3H，s)，5.33(2H，ABq)实施例14盐酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(0.278g)，二羟基乙酸乙酯(0.179g)和乙醇(5ml)的混合物回流三天。向混合物中加入氯仿，洗涤混合物，干燥并蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝10∶1)纯化，得2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.136g)，为泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，1.35(3H，t)，5.08(2H，ABq)
实施例15向2-正丁基-4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基咪唑(2.02g)和氯仿(50ml)的混合物中加入三氟乙酸(25ml)，混合物在室温搅拌30分钟。减压蒸发混合物除去溶剂，向残留物加入四氢呋喃(30ml)，水(1ml)和NaHCO3(1.13g)，搅拌混合物。向混合物加入氯仿，干燥混合物，减压蒸去溶剂。向残留物加入二羟乙酸乙酯水合物(0.570g)和乙酸(40ml)，混合物回流15分钟。减压蒸去溶剂，所得残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝20∶1)纯化得2-正丁基-3-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.551g)，为泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.23(3H，t)，3.65(3H，s)5.24(2H，ABq)实施例16-31实施例3，11和15得到的化合物用与实施例4或5相同的方法处理，得以下列于表2和3的化合物。
表2
Tet1H-四唑-5-基基团表3
Tet1H-四唑-5-基基团实施例32向实施例3得到的化合物(0.50g)和甲醇(10ml)的混合物中加入双烯酮(0.20g)，混合物在室温搅拌2小时。混合物减压蒸去溶剂，向残留物加入氯仿。洗涤混合物，干燥并减压蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1)纯化，得2-正丁基-5-乙酰乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(0.29g)，为泡沫。
FAB-MS(m/z)556(M 1)，207(碱)NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，2.22(3H，s)，3.74(3H，s)实施例33向实施例16得到的化合物(0.131g)和甲醇(2ml)的混合物中加入0.5M NaHCO3水溶液(0.53ml)。过5分钟后，混合物减压蒸去溶剂，残留物用非离子吸附树脂(商品名;HP-20，日本Mitsubishi Kasei Corporation制造)柱色谱法纯化并冷冻干燥，得2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯钠盐(0.089g)，为粉末。
m.p.＞196℃NMR(DMSO-d6)δ0.83-0.92(3H，m)，1.92和2.12(3H，s)，3.27和3.32(3H，s)实施例34-37用与实施例33相同的方法处理实施例4、20、21和24得到的化合物，得以下列于表4的化合物。
表4
(Tet1H-四唑-5-基基团)
实施例38-46用与实施例8相同的方法处理实施例13、16、20-25和27得到的化合物，得到以下列于表5的化合物。
表5
＊实施例42的化合物是三钠盐Tet1H-四唑-5-基基团实施例47(1)向2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(2.0g)，三乙胺(0.69g)和氯仿(20ml)的混合物中加入三苯甲基氯(1.43g)，混合物在室温搅拌30分钟。洗涤反应溶液，干燥，并减压蒸发。所得残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;乙酸乙酯/正己烷)纯化，得2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.29g)，为针状。
m.p.124-126℃(分解)(2)用HPLC(商品名;Chiralcel OD，日本Daical Chemical Zndustries，Ltd.制造)柱色谱法(溶剂∶正己烷/乙醇＝7∶3)分离光学活性异构体以光学拆分上述产物，得分离的( )-异构体和(-)-异构体。
( )-异构体[α]D-25.2°(C＝0.5，氯仿，25℃)(-)-异构体[α]D-22.8°(C＝0.5，氯仿，25℃)实施例48向( )-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(395mg)的四氢呋喃(4ml)的混合物中在冰冷却下加入90%甲酸(8ml)，混合物在室温下搅拌30分钟，减压蒸去溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇)纯化，得( )-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(270mg)，为泡沫状物。D 70.4°(C＝0.5，氯仿，20℃)实施例49(-)将-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯用与实施例48相同的方法处理得到(-)-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯，为泡沫状物。D-70.8°(C＝0.5，氯仿，25℃)实施例502-正丙基-5-(2-氨乙基)-3-[2′-(1-三苯甲-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(1.01g)溶于四氢呋喃(10ml)中，向其中加入水合二羟乙酸乙酯(195mg)，混合物在室温搅拌过夜。再在50℃加热30分钟，冷却后，向混合物加入7%盐酸-甲醇溶液(3ml)和氯仿(10ml)，回流20分钟。混合物减压蒸发除去溶剂，所得残留物溶于氯仿(30ml)。向混合物中加入乙酸酐(290mg)和在水(20ml)中的NaCHO3(1.2g)，混合物在室温搅拌过夜。混合物用柠檬酸酸化，并用氯仿萃取。水洗萃取液，干燥，蒸发。向残留物加入富马酸(100mg)和乙醇(35ml)，混合物回流5小时。然后，减压蒸馏反应混合物，用甲醇/乙醚重结晶混合物，得2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酸1/2富马酸盐(728mg)。
m.p.184-185℃产率80%实施例51向2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(21.95g)和四氢呋喃(200ml)的混合物中在5℃加入水合二羟乙酸乙酯(4.25g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。混合物在室温搅拌过夜，回流30分钟。在室温向混合物加入8%HCl乙醇溶液(100ml)。反应混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残留物溶于氯仿并用饱和NaHCO3溶液和盐水充分洗涤。干燥有机层并蒸发。将该草酸盐在乙醇中重结晶得2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯草酸盐(10.84g)。
m.p.140-142℃NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，4.95(1H，s)5.29(2H，brs)游离羧酸NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t)，3.98(1H，s)5.09(2H，q)
实施例52-59用与实施例4或5相同的方法处理实施例11得到的化合物和相应的起始化合物，得以下表6和表7列出的化合物。
表6
(Tet1H-四唑-5-基基团)
表7
(Tet1H-四唑-5-基基团)
实施例60用与实施例32相同的方法用乙醇代替甲醇处理2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.00g)，得2-正丙基-5-乙酰乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.00g)，为白色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，2.22(3H，s)，3.61(2H，ABq)，5.30(2H，ABq)，5.36(1H，s)实施例61在冰冷却下向2-正丙基-5-乙酰乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(200mg)，MgCl2(34mg)，吡啶(58μl)和乙腈(2ml)的混合物中加入苯甲酰氯(42μl)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用氯仿(50ml)稀释。用10%HCl和盐水洗涤溶液，干燥，蒸馏得粗产物(266mg)，为油状物。将上述产物(260mg)与在乙醇(5.0ml)中的10%HCl(1.0ml)回流1小时。反应混合物用氯仿(30ml)稀释，用盐水洗涤，干燥，然后蒸发。用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/乙醇)纯化，得2-正丙基-5-苯甲酰基乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(144mg)，为白色泡沫。
FAB-MS(m/z)618(MH )，207(碱)NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t)，4.00-4.28(5H，m)，5.30(2H，s)，5.40(1H，s)实施例62在室温下向2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑(10.0g)和四氢呋喃(100ml)的混合物中加入水合二羟乙酸乙酯(2.90g)在四氢呋喃中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，再回流30分钟，蒸发。残留物溶于氯仿中，用2%HCl溶液，饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤溶液。干燥有机层并蒸馏。粗产物与草酸在乙醇-乙醚中重结晶，得2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯草酸盐(8.45g)。
m.p.166-168℃NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.25(9H，s)，5.10(1H，s)，5.40(2H，s)实施例63将实施例62得到的化合物(1.00g)悬浮于氯仿中。用饱和NaHCO3和盐水洗涤悬浮液，用MgSO4干燥并蒸发。向粗产物(0.75g)，乙氧基羰基乙酸(0.33g)和二氯甲烷(10ml)中在室温加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(0.48g)。将反应混合物搅拌1小时，并用10%柠檬酸溶液，饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥有机层并蒸发。粗产物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/乙酸乙酯)纯化，得2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4-羧酸乙酯(0.70g)。
FAB-MS(m/z)618(MH )，211(碱)NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，1.28(9H，s)，3.57(2H，s)，5.37(2H，ABq)实施例64在室温下向实施例62得到的化合物(1.00g)，NaHCO3(1.41g)，氯仿(20ml)和水(10ml)的混合物中加入乙酸酐(516mg)。混合物搅拌过夜。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，蒸馏。用硅胶柱色谱法(溶剂∶氯仿/甲醇＝20∶1)得到2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.90g)为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)546(MH )，211(碱)NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.28(9H，s)，5.37(2H，ABq)，6.02(1H，s)实施例65
用与实施例64相同的方法，只是用丙酰氯(0.23g)代替乙酸酐处理实施例62得到的化合物(1.0g)，得2-正丙基-5-丙酰基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.82g)，为白色泡沫。
FAB-MS(m/z)560(MH )，211(碱)NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.12(3H，t)，1.18(3H，t)，1.29(9H，s)实施例66用与实施例64相同的方法，只是用氯甲酸乙酯(0.27g)代替乙酸酐处理实施例62所得的化合物(1.00g)，得到2-正丙基-5-乙氯基羰基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.82g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)576(MH )，211(碱)NMR(CDCl3)δ0.95，0.96(3H，t)，1.12-1.31(15H，m)，5.22-5.60(3H，m)实施例67将2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(657mg)，三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤反应混合物，干燥，蒸发。粗产物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得到2-正丙基-3-(2′-羧酸联苯-4-基)甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(516mg)。
FAB-MS(m/z)562(MH )，211(碱)NMR(CDCl3)δ0.76(3H，t)，3.35(2H，s)，5.34(2H，ABq)实施例68-70
用与实施例67相同的方法处理实施例64到66得到的化合物得以下列于表8的化合物。
表8
实施例71将2-乙基-4-(2-氨乙基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(7.48g)溶于四氢呋喃(60ml)中，向其中加入水合二羟乙酸乙酯(1.56g)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后回流1小时。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化得2-乙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(5.54g)，为泡沫状物表现成它的草酸盐的特性。
m.p.142-146℃NMR(DMSO-d6)δ4.93(1H，s)，5.23(2H，s)实施例722-乙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.94g)，丙二酸单乙酯(0.74g)，盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.80g)，三乙胺(1.40g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室温搅拌过夜。水洗反应混合物，用Na2SO4干燥，然后蒸发。残留物溶于乙醇(30ml)，加入富马酸(2.00g)，并将溶液回流3小时。蒸去溶剂，用饱和NaHCO3溶液处理残留物，然后用氯仿萃取。干燥有机层并蒸馏。用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-乙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.07g)，为泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ5.29(2H，s)，5.48(1H，s)，6.92(2H，d)，7.10(2H，d)实施例732-乙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.51g)，乙酸酐(0.44g)，NaHCO3(1.09g)，氯仿(18ml)和水(18ml)的混合物在室温搅拌过夜。用氯仿萃取水层，并将合并的有机层用柠檬酸水溶液和盐水洗涤，干燥，蒸馏。向残留物(1.46g)加入富马酸(1.2g)和乙醇(20ml)，混合物回流4小时，然后蒸发。残留物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。干燥有机层并蒸发。用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-乙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.76g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)500(M 1碱)，207NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，2.16(3H，s)，5.30(2H，s)，5.45(1H，s)实施例74向2-乙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑(5.30g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入水合二羟乙酸乙酯(1.67g)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后回流两小时。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-乙基-3-[2′-(叔丁氧羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(5.90g)，为黄色油状物。
FAB-MS(m/z)490(M 1)，211(碱)，NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)，1.28(9H，s)，1.31(3H，t)，4.36(1H，s)实施例752-乙基-3-[2′-叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.26g)，乙酸酐(0.94g)，NaHCO3(2.23g)，氯仿(18ml)和水(18ml)的混合物在室温搅拌过夜。分离有机层，盐水洗涤，干燥，蒸馏。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-乙基-5-乙酰基-3-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.10g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)532(M 1)，211(碱)NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t)，1.28(9H，s)，2.22(3H，t)，6.05(1H，s)实施例76将2-乙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.72g)，丙二酸单乙酯(0.94g)，盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.02g)，三乙胺(1.78g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。水洗反应混合物，用Na2SO4干燥然后蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-乙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.57g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，1.28(9H，s)，5.35(2H，q)，6.00(1H，s)实施例77向上述产物(2.05g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟乙酸(6ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发。残留物溶于氯仿并用饱和NaHCO3溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩得到粗产物，用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得到2-乙基-3-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.17g)，为白色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.16(3H，s)，1.27(3H，t)，5.33(2H，q)，6.00(1H，s)实施例78用与实施例67相同的方法处理实施例75得到的化合物(2.05g)，得2-乙基-5-乙酰基-3-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.53g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)476(MH 1)，211(碱)NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t)，2.20(3H，s)，6.00(1H，s)，6.95(2H，d)实施例79将2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.20g)，K2CO3(0.082g)，烯丙基溴(0.057g)和四氢呋喃(2ml)的混合物在室温搅拌过夜。向混合物加入氯仿，洗涤混合物，干燥并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-正丙基-5-烯丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.128g)。
FAB-MS(m/z)544(M 1)，211(碱)NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.19(3H，t)，1.30(9H，s)，4.25(1H，s)实施例80向2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.65g)，K2CO3(0.533g)和二甲基甲酰胺(6ml)的混合物加入苄基溴(0.33g)。混合物在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释。水洗溶液，干燥，并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-正丙基-5-苄基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.49g)。
FAB-MS(m/z)594(M 1)，91(碱)NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.16(3H，t)，1.28(9H，s)，4.22(1H，s)实施例81
用与实施例67相同的方法处理实施例79得到的化合物，得2-正丙基-5-烯丙基-3-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯。
FAB-MS(m/z)488(M 1)，43(碱)NMR(CDCl3)δ0.74(3H，t)，1.18(3H，t)，4.34(1H，s)实施例82用与实施例67相同的方法处理实施例80得到的化合物，得2-正丙基-5-苄基-3-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯。
FAB-MS(m/z)538(M 1)，91(碱)NMR(CDCl3)δ0.77(3H，t)，1.09(3H，t)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，4.18(1H，s)实施例832-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(6.92g)，水合二羟乙酸乙酯(1.30g)和四氢呋喃(70ml)的混合物在室温搅拌过夜。蒸发混合物，残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/乙醇)纯化，)得2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(5.32g)，为泡沫状物。
FAB-MS(m/z)714(M 1)，243(碱)NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.21(3H，t)，1.92(brs)，4.17(1H，s)，5.10(2H，ABq)实施例842-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.00g)，K2CO3(1.16g)，乙基溴(0.61g)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，水洗溶液，干燥并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得5-乙基-2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.12g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)742(M 1)，243(碱)NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，0.97(3H，t)，1.15(3H，t)，4.15(1H，s)实施例852-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.00g)，K2CO3(1.16g)，苄基溴(0.72g)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在冰冷却下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，水洗溶液，干燥并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯)纯化，得-5-苄基-2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.50g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)804(M 1)，243(碱)NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.13(3H，t)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，4.13(1H，s)实施例865-乙基-2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.10g)，富马酸(1.2g)和乙醇(20ml)的混合物回流1小时。蒸发混合物，残留物溶于氯仿，用饱和NaHCO3和盐水洗涤混合物，干燥并蒸馏。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得5-乙基-2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.65g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)500(M 1)，43(碱)NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，0.99(3H，t)，1.05(3H，t)，4.05(1H，s)实施例87用与实施例86相同的方法处理实施例85所得的化合物，得到5-苄基-2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯。
FAB-MS(m/z)562(M 1)，91(碱)NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.03(3H，t)，3.54(1H，d)，3.68(1H，d)，4.02(1H，s)实施例88-102用与实施例8相同的方法处理实施例52到56、59、68到70、73、78、81、82、86和87所得的化合物，得到以下列于表9到12中的化合物。
表9
(Tet1H-四唑-5-基基团)
Tet1H-四唑-5-基基团
Tet1H-四唑-5-基基团实施例103向2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(50.0g)在甲醇(500ml)中的溶液在冰冷却下加入4N NaOH水溶液(50ml)。混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发。残留物从乙醇重结晶，得2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸二钠盐(44.3g)。
m.p.＞300℃FAB-MS(m/z)552(M Na)，530(M 1)，177(碱)NMR(D2O)δ0.81-0.93(3H，m)，1.67，2.02(3H，每个s)，4.53，5.44(1H，每个s)参考实施例1用与实施例5相同的方法处理4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯，得5-二苯基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯，为淡黄色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ3.68(3H，s)，6.07(1H，s)参考实施例2(1)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]咪唑(78.1g)溶于乙腈(500ml)中，并向其中加入甲氧基氯甲烷(22.2g)。混合物在室温搅拌过夜，倒入10%Na2CO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。洗涤萃取液，干燥并蒸馏，得5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-1-甲氧基甲基咪唑(54.4g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.27(3H，s)，5.20(2H，s)(2)将上述化合物55g)溶于四氢呋喃(1.5升)，混合物冷却至-40℃。向混合物滴加1.6M正丁基锂/正己烷溶液(150ml)，混合物搅拌30分钟。向混合物加入六甲基磷酰胺(150ml)，再加入正丁基锂(137ml)，在-30℃向混合物滴加正丁基碘(37.5g)。将混合物搅拌10分钟，用氯化铵水溶液终止反应。向反应混合物加入乙酸乙酯，收集有机层，洗涤，干燥并蒸去溶剂。所得油状残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/乙酸乙酯/甲醇＝32∶8∶1)纯化，得5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基-1-甲氧基甲基咪唑(44.8g)，为油状。
NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.44(9H，s)，3.27(3H，s)，5.09(2H，s)(3)将上述化合物(80.7g)，氯甲酸乙酯(84.5g)和氯仿(1.3升)的混合物回流2.5小时，并蒸去溶剂。向残留物加入乙醇(300ml)和10%NaOH水溶液(200ml)，混合物在冰冷却下搅拌20分钟。蒸去溶剂，向残留物加入氯仿和水。将氯仿层干燥并蒸发。所得残留物从异丙醚重结晶，得4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基咪唑(50.3g)。
m.p.118-120℃(4)用与实施例1相同的处理方法上述化合物，得到4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.43(9H，s)，4.85(2H，s)(5)上述化合物(15.2g)，10%HCl(40ml)和甲醇(60ml)的混合物回流1小时。反应完成后，混合物蒸去甲醇，洗涤水层并减压浓缩至干。所得残留物经与干甲苯共沸蒸馏，得粗的盐酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(9.7g)，为酱色状物。
FAB-MS(m/z)402(M H)(碱)NMR(DMSO-d3)δ0.84(3H，t)，1.43(9H，s)，5.40(2H，s)参考实施例3
(1)2-丙基-4-羟甲基咪唑(2.61g)加入到亚硫酰氯(4.5ml)中，混合物在50℃加热2小时。蒸去溶剂，将残留物溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，并将混合物滴加到氰化钠(5.47g)在二甲基甲酰胺(120ml)中的溶液中。混合物在室温下搅拌过夜，蒸去溶剂。向所得残留物加乙酸乙酯，洗涤混合物，干燥并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂乙酸乙酯)纯化，得到2-正丙基-4-氰基甲基咪唑(3.08g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，3.67(2H，d)(2)将上述产物(3.08g)溶于乙酸(30ml)中，向其中加入10%HCl(10ml)。混合物用氧化铂作催化剂催化加氢。反应完成后，过滤除去氧化铂，减压蒸发滤液，得盐酸2-正丙基组胺(4.83g)。
(3)上述化合物(4.83g)，邻苯二甲酸酐(3.04g)，乙酸钠(6.10g)和乙酸(50ml)的混合物回流19小时。减压蒸发该混合物，向所得残留物加水。用NaHCO3中和混合物，并用氯仿萃取。干燥萃取液，蒸发，所得残留物用硅胶柱色谱法(溶剂∶氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)咪唑。
m.p.137-139℃NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，3.95(2H，t)，7.6，7，86(4H，m)参考实施例4以实施例如同样的方法处理参考实施例子所得的化合物，得2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-〔2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基咪唑为泡沫状物NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)4.82(2H，s).
参考实施例5向参考实施例4所得化合物(4.11g)和乙醇(100ml)的混合物中加10%水合肼(2ml)，混合物在室温下搅拌5小时。反应完毕后，向反应混合物加入氯仿，洗涤混合物，干燥并蒸发，得粗2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(3.68g)，为油状。
参考实施例6用与实施例1相同的方法处理4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基咪唑(3.0g)和4′-溴甲基二苯基-2-羧酸甲酯(3.75g)，得到2-正丁基-4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-[2′-甲氧基羰基联苯-4-基]甲基咪唑(2.65g)，为油状物。
EI-MS(m/z)491(M )，225(碱)NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t)，3.66(3H，s)，5.02(2H，s)参考实施例7将参考实施例6所得的化合物，10%HCl(40ml)和甲醇(60ml)的混合物回流1小时。反应完毕后，混合物蒸去甲醇，洗涤水层并减压浓缩至干。所得残余物经与干甲苯共沸蒸馏得粗盐酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基咪唑。
参考实施例8
丁脒(5.0g)和K2CO3(11.4g)悬浮在乙腈(100℃-90℃加热。在搅拌下向混合物中滴加1-酮(10.0g)在乙腈(200ml)中的溶液，，滤去不溶物，浓缩滤液。所得残留4干燥，蒸馏。向残留物加入富马酸，到2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基9.9g)。
酸酯(13.7g)悬浮于乙酸乙酯/水中，向其中g)，得到2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)咪唑(9.24g)。向该产物(9，24g)和4-(2′-氰基苯基)苄基溴(9.3g)在四氢呋喃(150ml)和二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中在50℃滴加叔丁基氧化钾(3.84g)在四氢呋喃中的溶液。将混合物冷却至20℃，搅拌2小时。用NH4Cl水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取混合物，水洗乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，蒸发得到无色油状产物(15.3g)。将该产物溶于乙醇中，向其中加入草酸，用乙醇重结晶产物，得2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基咪唑草酸盐(13.44g)。
m.p.162-166℃NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t)，2.60-3.10(4H，m)，5.34(2H，s)(3)2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基咪唑(0.5g)和三丁基叠氮化锡(0.70g)的混合物在110℃加热过夜。向反应混合物加8%HCl乙醇溶液(5ml)，在室温下搅拌溶液30分钟，然后蒸发。将残留物溶于水(30ml)，用乙醚洗涤溶液。用NaHCO3中和水层，并用氯仿萃取。干燥氯仿溶液，蒸馏。向残留物(575mg)加入三苯基氯甲烷(0.38g)，三乙胺(0.20ml)和氯仿(5.0ml)。溶液在室温搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。向残留物加入草酸(0.10g)，混合物用乙醇重结晶，得到2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑草酸盐(0.70g)。
m.p.112℃(烧结)参考实施例9向1-(二乙氧基)甲基咪唑(260g)在四氢呋喃(5升)中的溶液中在-45℃下滴加入1.6M的正丁基锂在己烷(1升)中的溶液。30分钟后，在相同温度下向混合物滴加正丁基碘(294g)。反应混合物在室温搅拌过夜然后蒸发。向残留物加乙醚(2升)，用10%HCl萃取该溶液。水溶液用10%NaOH溶液碱化，然后用氯仿萃取。洗涤有机层，干燥并蒸发。向粗产品(204g)，三乙胺(170g)和氯仿(2升)在冰冷却下滴加二甲基氨磺酰氯(200g)在氯仿(200ml)中的溶液。混合物在室温搅拌过夜，以盐水洗涤，干燥，蒸发。并蒸馏纯化粗产品，得2-正丁基-1-二甲基氨磺酰基咪唑(249.4g)。
b.p.124℃(1mmHg)参考实施例10用与参考实施例9相同的方法处理1-(二乙氧基)甲基咪唑和正丙基锂，得到2-正丙基-1-二甲基氨磺酰基咪唑。
b.p.141-143℃(3mmHg)参考实施例11在0℃下向搅拌的2-乙基咪唑(100g)和三乙胺(115g)在氯仿(800ml)中的溶液加入二甲基氨磺酰氯(153g)在氯仿(200ml)中的溶液。混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物加水(1.5升)，然后分离有机层并浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(1升)并水洗，然后用Na2SO4干燥并浓缩。蒸馏得到1-二甲基氨磺酰基-2-乙基咪唑(182g)，为无色液体。
b.p.139-142℃(5mmHg)NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，2.89(6H，s)，6.94(1H，d)，7.23(1H，d)参考实施例12在-78℃向上述产品(53g)在四氢呋喃(1升)中的溶液中加入1.6M的正丁基锂在己烷(185ml)中的溶液。在-78℃搅拌溶液1小时，向其中加入1-叔丁氧基羰基氮丙啶(52g)在四氢呋喃(300ml)中的溶液，再向其中加入乙醚合三氟化硼(147g)。在-78℃再搅拌反应混合物2小时，然后倒入冰冷却的饱和K2CO3水溶液(2升)中。蒸去剩余的四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取水层，水洗并用Na2SO4干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得到1-二甲基氨磺酰基-2-乙基-5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)]乙基咪唑(67g)，为黄色油状物。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，1.43(9H，s)，2.87(6H，s)，6.72(1H，s)参考实施例13上述产物(67g)在10%HCl(600ml)中的溶液回流2小时。减压蒸去溶剂，将所得油状黑色残留物溶于乙酸(300ml)中。加入NaOAc(62g)和邻苯二甲酸酐(34g)后，反应混合物回流过夜。减压浓缩反应混合物，将残留物在丙酮(300ml)中研制，得到粗的2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)咪唑(26g)，为白色粉末。该产物用于下面的反应，无需进一步纯化。
参考实施例14在-60℃下向上述产物(6.56g)和2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基溴(16.3g)在四氢呋喃(100ml)二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入正丁基氯化钾(3.01g)。在5小时内让反应混合物缓慢暖至室温，然后倒入盐水(2升)中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;己烷/乙酸乙酯)纯化，得2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(10.69g)，为白色泡沫状物，系以其富马酸盐表示特性。
m.p.173-174℃NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，t)，2.35(2H，q)，2.73(2H，t)，3.78(2H，t)，4.99(2H，s)
参考实施例15在0℃向上述产物(10.69g)在乙醇(150ml)和四氢呋喃(90ml)中的溶液中加入水合肼(6.25g)。反应混合物在室温搅拌过夜，用硅藻土垫过滤并蒸发。用0.5N NaOH溶液(300ml)处理残留物并用氯仿萃取。用No2SO4干燥有机层并浓缩得到粗的2-乙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(7.48g)，为泡沫状物。使用该产物无需进一步纯化。
参考实施例16在-60℃下向2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)咪唑(9.00g)和2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基甲基溴(13.93g)在四氢呋喃(150ml)和二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中加入正丁基氯化钾(4.12g)。在4小时内让反应混合物缓慢暖至室温，然后倒入水(100ml)中。减压除去四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后蒸发得油状残留物。用硅胶柱色谱法(溶剂己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑(9.39g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.25(9H，s)，5.02(2H，s)，6.64(1H，s)参考实施例17用与参考实施例15相同的方法处理参考实施例16所得化合物，得到2-乙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(叔丁氧羰基)联苯-4-基]甲基咪唑。
FAB-MS(m/s)406(M 1)，211(碱)NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，1.29(3H，t)，5.06(2H，s)，6.60(1H，s)
参考实施例18用与参考实施例12相同的方法处理2-正丁基-1-二甲氨磺酰基咪唑(46.0g)，得2-正丁基-1-二甲氨磺酰基-5-[2′-(叔丁氧基羰基)氨乙基]咪唑(69g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.43(9H，s)，2.86(6H，s)参考实施例19用与参考实施例15相同的方法处理2-正丁基-1-二甲氨磺酰基-5-[2′-(叔丁氧基羰基)氨乙基]咪唑(15.3g)，得2-正丁基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)咪唑(64g)。
m.p.114-117℃NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，2.66(2H，t)，2.97(2H，t)，3.95(2H，t)，6.67(1H，s)参考实施例20用与参考实施例14相同的方法处理参考实施例19所得的化合物，得2-正丁基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t)，4.81(2H，s)参考实施例21将2-正丁基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基唑唑(96.0g)，水合肼(44.7g)和乙醇(1.3升)的混合物在室温搅拌过夜，然后用硅藻土垫过滤并蒸发。用5%NaOH溶液(200ml)处理残留物并用氯仿萃取。干燥有机层并浓缩得到粗的2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(84.0g)。向上述产物(84.0g)在甲醇中的溶液中加入24%的HCl甲醇溶液(200ml)，并蒸发混合物。向残留物加水(2升)，并用乙醚洗涤混合物。浓缩水层得到盐酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(52.8g)，为泡沫状物。
NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t)，2.92(2H，t)5.41(2H，s)参考实施例22用与参考实施例12相同的方法处理2-正丙基-1-二甲氨磺酰基咪唑(20.0g)得2-正丙基-1-二甲氨磺酰-5-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)咪唑(24.4g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t)，1.43(9H，s)，2.86(6H，s)，6.71(1H，s)参考实施例23用与参考实施例15相同的方法处理参考实施例22所得的产物，得到2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)咪唑。
m.p.137-139℃NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，3.95(2H，t)，6.68(1H，s)参考实施例24在-60℃向2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)咪唑(10.0g)，2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基甲基溴(13.5g)，四氢呋喃(150ml)和二甲基甲酰胺(15ml)的混合物中加入正丁基氯化钾(4.16g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液。使混合物缓慢暖至室温，然后用水终止反应。用乙酸乙酯萃取混合物，洗涤有机层，干燥并蒸馏。用草酸从乙醇/乙醚重结晶粗产物，得到2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑草酸盐(15.6g)。
m.p.128-131℃NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.19(9H，s)，5.30(2H，s)参考实施例25在室温下向2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑(15.5g)和乙酸(150ml)的混合物中加入水合肼(8.45g)。混合物搅拌过夜，滤去沉淀。蒸发滤液，将残留物溶于氯仿并用3%NaOH溶液和盐水洗涤。干燥有机层并蒸馏，得到粗的2-正丙基-4-氨乙基-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑(10.0g)。该化合物用于下一步，不必进一步纯化。
本发明的效果本发明的咪唑并吡啶衍生物[Ⅰ]及其药物上可接受的盐显示出优异的抗血管紧张肽Ⅱ的活性，用于预防和/或治疗高血压。例如，当用自发高血压大白鼠以3mg/kg剂量口服本发明的期望化合物[Ⅰ]来测定降压活性时，与作为对照组的口服净化水的鼠相比较，可观测到明显的降压活性。而且，本发明的化合物[Ⅰ]及其药物上可接受的盐显示出低毒性，因而，它们具有作为药物的高度安全性。
权利要求
1.一种式[Ⅰ]的咪唑并吡啶衍生物
其中R1是氢原子或低级烷基基团；R2是氢原子，低级烷基磺酰基基团或式
的基团，其中Z是氧原子或两个氢原子，而R°是ⅰ)取代或未取代低级烷基基团，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元单杂环基团，ⅳ)取代或未取代的苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)取代或未取代的氨基基团或ⅶ)低级链烯基基团，R3是羧基基团或低级烷氧基碳基基团；和环A是取代的未取代的苯环，或其药物上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其特征在于，其中R0是ⅰ)低级烷基基团，它可任选地被1到2个选自苯基基团，卤苯基基团，羧基基团，低级烷氧羰基基团，氰基基团，苄氧羰基基团，低级烷硫基基团，低级烷基羰基氨基基团，苯甲酰基基团和低级烷基羰基基团的基团取代，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元杂环基团，它选自吡啶基基团，呋喃基基团和噻吩基基团，ⅳ)苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)二(低级烷基)氨基基团或ⅶ)低级烯基基团;和环A是苯基基团，它是被选自被护或非被护四唑基基团，羧基基团和低级烷氧基羰基基团的基团取代的。
3.如权利要求1和2任何之一的化合物，其特征在于，其中Z是氧原子;和环A是被选自四唑基基团，羧基基团和低级烷氧基羰基基团的基团取代的苯基基团。
4.如权利要求1、2和3的任何一个的化合物，其特征在于，其中R1的低级烷基基团。
5.如权利要求1、2、3和4任何之一的化合物，其特征在于，其中R1是低级烷基基团;R2是低级烷基羰基基团;和环A是被选自四唑基基团和羧基基团的基团取代的苯基基团。
6.如权利要求5的化合物，其特征在于，其中环A是四唑基取代的苯基基团;和R3是羧基基团。
7.2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸或其药物上可接受的盐。
8.2-正丁基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸或其药物上可接受的盐。
9.2-正丁基-5-丙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸和其药物上可接受的盐。
10.一种制备[Ⅰ]的化合物的方法
其中R1是氢原子或低级烷基基团;R2是氢原子，低级烷基磺酰基基团或式
的基团，其中Z是氧原子或两个氢原子，而R0是ⅰ)取代或未取代低级烷基基团，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元单杂环基团，ⅳ)取代或未取代的苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)取代或未取代的氨基基团，或ⅶ)低级链烯基基团，R3是羧基基团或低级烷氧基碳基基团;和环A是取代的或未取代的苯环，或其药物上可接受的盐，它包括将式[Ⅱ]
的化合物，其中记号定义同前，或其盐与式[Ⅲ]
的化合物反应，其中环A定义同前而X1是活性残基，如果必要，然后将产物转变成其药物上可接受的盐。
11.一种制备式[Ⅰ-a]的咪唑并吡啶衍生物的方法
其中R1是氢原子或低级烷基基团;R3是羧基基团或低级烷氧基羰基基团;和环A是取代的或未取代的苯基基团，或其药物上可接受的盐，它包括将式[Ⅳ]
的化合物，其中符号定义同前，或其盐，与式[Ⅴ];的化合物，其中R3定义同前，或其盐反应，如果必要，然后将产物转化成其药物上可接受的盐。
12.一种制备式[Ⅰ-b]的咪唑衍生物
其中R1是氢原子或低基烷基基团;R21是低级烷基磺酰基基团或式
的基团，其中Z是氧原子或两个氢原子，而R0是ⅰ)取代或未取代的低级烷基基团，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元单杂环基团，ⅳ)取代或未取代的苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)取代的或未取代的氨基基团或ⅶ)低级链烯基基团;R3是羧基基团或低级烷氧基羰基基团;和环A是取代的或未取代的苯基基团，或其药物上可接受的盐的方法，它包括将式[Ⅰ-a]的化合物
其中R1，R3和环A定义同前，或其盐与式[Ⅵ]的化合物其中R21定义同前，而X2是羟基基团，其盐或活性衍生物反应，如果必要，随后将产物转化成其药物上可接受的盐。
13.一种制备式[Ⅰ-e]的咪唑并吡啶衍生物
其中R1是氢原子或低级烷基基团;R24是羧基低级烷基羰基基团;R3是羧基基团或低级烷氧羰基基团;和环A是取代的或未取代的苯基基团，或其药物上可接受的盐的方法，它包括将式[Ⅰ-d]的化合物
其中R1，R3和环A定义同前，而R23是低级烷氧基羰基低级烷基羰基基团，或其盐进行水解，如果必要，随后将产物转变成其药物上可接受的盐。
14.如权利要求10、11、12和13任何之一的方法，其特征在于，它包括，当环A是被保护四唑基取代的苯基基团时，除去保护该四唑基基团的保护基团，如果必要，随后将产物转变成其药物上可接受的盐。
15.一种药物组合物，它包括治疗有效量的权利要求1给出化合物与药物上可接受的载体或稀释剂的混合物。
全文摘要
一种式(I)的咪唑并吡啶衍生物，其中R
文档编号C07D471/04GK1070912SQ9211059
公开日1993年4月14日 申请日期1992年9月10日 优先权日1991年9月10日
发明者本间靖, 关根康雄, 野村纯宏, 内藤一秋, 成田宽 申请人:田边制药株式会社
技术领域：
本发明涉及具有降血压活性的新颖的咪唑并吡啶衍生物，及其制备方法。
血管紧张肽Ⅱ是生物活性肽，包括八种氨基酸，主要在肺循环过程中它通过血管紧张肽转变酶由血管紧张肽Ⅰ的特定转变而产生。所述血管紧张肽Ⅱ使血管平滑肌收缩，也促进肾上腺皮质中的醛甾酮的分泌，血管紧张肽Ⅱ由此来增高血压。因而，众所周知，血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂可用于治疗高血压。
基于上述作用机理，已经知道了一些降血压剂，例如2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝咪唑等(参考欧洲专利公开253310A号)，但这些传统的降压剂都是具有单环核，即咪唑核的化合物。
本发明的一个目的是提供新颖的稠环型咪唑并吡啶衍生物及其药物上可接受的盐，它具有有效力的抑制血管紧张肽活性并用作降血压剂。本发明的另一目的是提供制备该咪唑并吡啶衍生物的方法。
本发明涉及以下式(Ⅰ)的咪唑并吡啶衍生物，及其药物上可接受的加成盐，并进一步涉及其制备方法。
其中R1是氢原子或低级烷基基团;R2是氢原子，低级烷基磺酰基基团或式
的基团，其中Z是氧原子或两个氢原子，而R0是ⅰ)取代或未取代低级烷基基团，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元单杂环基团，ⅳ)取代或未取代的苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)取代或未取代的氨基基团，或ⅶ)低级链烯基基团;R3是羧基基团或低级烷氧基羰基基团;和环A是取代的或未取代的苯环。
本发明的化合物[Ⅰ]的优选的例子是式[Ⅰ]的化合物，其中R0是ⅰ)低级烷基基团，它可任选地被1到2个选自苯基基团，卤代苯基基团，羧基基团，低级烷氧羰基基团，氰基基团，苄氧基羰基基团，低级烷硫基基团，低级烷基羰基氨基基团，苯甲酰基基团，和低级烷基羰基基团的基团取代，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元杂环基团，它选自吡啶基基团，呋喃基基团和噻吩基基团，ⅳ)苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)二(低级烷基)氨基基团或ⅶ)低级链烯基基团，和环A是苯基基团，它是被选自被保护或未被保护四唑基基团，羧基基团和低级烷氧基羰基基团的基团所取代。
当环A是被保护的四唑基取代苯环时，四唑基基团的保护基团包括，例如，三苯甲基基团，三低级烷基甲硅烷基基团，氰基低级烷基基团，低级烷氧基苄基基团等等。
就其优秀药学活性而言的优选的化合物[Ⅰ]是式[Ⅰ]的化合物，其中R1是低级烷基基团;R2是氢原子，低级烷基羰基基团，羧基低级烷基羰基基团，苯基羰基基团或噻吩基羰基基团;R3是羧基基团或低级烷氧羰基基团;和环A是苯基基团，它是被选自四唑基基团，羧基基团和低级烷氧基羰基基团的基团所取代。
作为药物的更好的化合物是式[Ⅰ]的化合物，其中R1是低级烷基基团;R2是低级烷基羰基基团;R3是羧基基团;且环A是四唑基取代的苯基基团。
本发明的化合物[Ⅰ]可以游离碱或其药物上可接受的盐的形式用作药物。药物上可接受的盐是，例如，碱金属盐(如钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(如钙盐，镁盐等)，重金属盐(如锌盐等)，和有机胺盐(如铵盐，三乙胺盐，吡啶盐，乙醇胺盐，碱性氨基酸盐等)。这些盐可在适当的溶剂中用相应的无机或有机碱处理化合物[Ⅰ]而容易地制得。
本发明的化合物[Ⅰ]由于其不对称碳原子可以两种光学活性异构体的形式存在，并且本发明也包括这些光学活性异构体及其混合物。
本发明的化合物[Ⅰ]及其药物上可接受的盐可口服或非肠胃给药，也可以与适于口服或非肠胃给药的药学上可接受的赋形剂混合的药物制剂形式使用。药物制剂可以是固态的如片剂，胶囊剂，粉剂等，或液态的如溶液，悬浮液，乳液等等。当非肠胃给药时，可以注射制剂的形式使用。
本发明的化合物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐的每日剂量依年龄，体重，病人条件和疾病的严重性而不同，但当口服时，通常为0.01到10mg/kg，较好是0.03到5mg/kg，当非肠胃给药时，通常为0.002到1mg/kg，较好为0.01到0.3mg/kg。
根据本发明，化合物[Ⅰ]可通过式[Ⅱ]
的化合物，其中符号定义同前，或其盐与式[Ⅲ]
的化合物，其中X1是活性残基，环A定义同前，或其盐反应制备。
在本发明的化合物[Ⅰ]中，式[Ⅰ-a]
的化合物，其中符号定义同前，可通过式[Ⅳ]
的化合物，其中符号定义同前，或其盐，与式[Ⅴ]R3-CHO[Ⅴ]的化合物，其中R3定义同前，或其盐反应制备。
更进一步，式[Ⅰ-b]
的化合物，其中R21是低级烷基磺酰基基团或式
的基团，其中Z是氧原子或两个氢原子，而R0是ⅰ)取代或未取代的低级烷基基团，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元单杂环基团，ⅳ)取代或未取代的苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)取代的或未取代的氨基基团或ⅶ)低级链烯基基团，其它符号定义同前，可通过式[Ⅰ-a]的化合物或其盐与化合物[Ⅵ]
其中X2是羟基基团，而R21定义同前，其盐或反应基反应制备。
化合物[Ⅱ]与化合物[Ⅲ]的反应在碱金属氢化物或碱金属烷氧化物存在下，或在酸受体存在下进行。化合物[Ⅲ]的反应基(X1)的合适的例子是，例如，卤原子等。
当反应在碱金属氢化物或碱金属烷氧化物存在下进行时，碱金属氢化物包括，例如，氢化钠，氢化钾等，碱金属烷氧化物包括，例如，甲氧基钠，乙氧基钠，正丁氧基钾等等。反应较好是在适当的溶剂中，在冷却或加热下，例如，在-30℃到50℃，更好是-10℃到室温下进行。溶剂包括，例如，二低级烷基甲酰胺，二低级烷基亚砜，二低级烷基乙酰胺，低级链烷醇，等等。
当反应在酸受体存在下进行时，酸受体包括，例如，碱金属碳酸盐等。反应在适当的溶剂中在冷却下或加热下，例如在-10℃到100℃下进行。溶剂包括，例如，丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，等等。
在反应中，化合物[Ⅰ]能被以两种位置异构体的混合物的形式得到，它们是由化合物[Ⅱ]与化合物[Ⅲ]在化合物[Ⅱ]的咪唑并吡啶环的1-或3-位反应而制得。在这种情况下，所得位置异构体混合物形式的化合物[Ⅰ]可用常规的硅胶柱色谱法和重结晶法分离。
化合物[Ⅳ]化合物[Ⅴ]的反应可在或不在酸或碱存在下进行。酸包括，例如，无机酸如盐酸，硫酸，磷酸等，而碱包括，例如，无机碱如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，等等。反应在适当的溶剂中在冷却或加热，例如10℃到100℃，较好是从室温到所用溶剂的沸点温度下进行。溶剂包括，例如，水，低级醇，或四氢呋喃，二噁烷，或水和其它这些溶剂之一的混合物。
化合物[Ⅰ-a]和化合物[Ⅵ]的反应可按常规方法进行。例如，反应在碱或缩合剂存在下进行。在反应中，化合物[Ⅵ]也可以以其酸酐，或其活性衍生物，即，化合物[Ⅵ]的X2是卤原子等，的形式使用。而且，当式[Ⅵ]的R21是乙酰乙酰基时，化合物[Ⅵ]可以是其酸酐，即双烯酮的形式。
当反应在碱存在下进行时，碱可以是任何常用的碱，较好包括，例如，有机碱如三低级烷基胺，吡啶，4-二低级烷基氨基吡啶，等等，或无机碱如碱金属碳酸氢盐，碱金属碳酸盐，碱金属氢氧化钠，等等。反应在适当的溶剂中在冷却或加热下，例如，在-30℃到100℃，较好是在-10℃到所用溶剂的沸点下进行。溶剂包括例如，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，或这些溶剂之一与水的混合物。
当反应在缩合剂存在下进行时，缩合剂包括，例如，二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺，苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟代磷酸盐，等等。另外，化合物如羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺等，可用作助催化剂。反应在适当的溶剂中在冷却下或加热下，例如，在-10℃到80℃，较好在室温下进行。溶剂包括，例如，二氯甲烷，氯仿，二低级烷基甲酰胺，乙腈，四氢呋喃，等等。
上述所列的化合物[Ⅰ]，如果需要的话可相互转变，例如，化合物[Ⅰ]其中R2是羧基低级烷基羰基基团，即式[Ⅰ-e]
的化合物，其中R24是羧基低级烷基羰基基团，而其它符号定义同前，可将由式[Ⅰ-d]
的化合物，其中R23是低级烷氧基羰基低级烷基羰基基团，而其它符号定义同前，或其盐经水解制得。
化合物[Ⅰ-d]的水解可按常规方法进行。例如，反应较好在适当的溶剂在冷却或加热下，例如，0℃到100℃，更好是20℃到50℃，在碱(如碱金属氢氧化物等)存在下进行。溶剂包括，例如，低级链烷醇，或低级链烷醇与水混合物。
在上述反应中，每种起始化合物均可以游离碱或其盐的形式使用。化合物[Ⅰ-a]和[Ⅰ-d]的盐是，例如，碱金属盐，碱土金属盐，重金属盐，有机胺盐，无机或有机酸盐，等等。化合物[Ⅱ]的盐是，例如，盐酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，等等。化合物[Ⅳ]的盐是，例如，盐酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，等等。化合物[Ⅴ]的盐是，例如，当R3是羧基基团时是碱金属盐等。化合物[Ⅵ]的盐是，例如，当R21是吡啶基羰基时是盐酸盐等。
当化合物[Ⅰ]是以外消旋混合物的形式得到的时，外消旋化合物[Ⅰ]可以容易地用常规方法光学析分。
当化合物[Ⅰ]是式[Ⅰ]的化合物，其中环A是被保护的四唑基取代的苯基基团时，对所述羰基基团和/或对所述四唑基基团的保护基团可用常规方法容易地除去。
起始化合物[Ⅱ]可由日本专利第一次公开(特开)第167687/1986号或日本专利第一次公开(特开)第101062/1990号揭示的方法制备。
起始化合物[Ⅳ]可由化合物[Ⅶ]
其中R6和R7分别是氢原子或对氨基的保护基团，而R1定义同前，与化合物[Ⅲ]在与化合物[Ⅱ]与化合物[Ⅲ]的反应相同的条件下进行反应制得，当R6和/或R7是对氨基的保护基团时，随后除去保护基团。
在本说明书中，低级烷基基团和低级烷氧基基团表示具有1到6个碳原子，较好是1到4个碳原子。
通过下面的实施例和参考实施例更详细地阐述本发明，但不应当认为本发明仅限于它。
实施例1将5-二苯乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.60g)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(60%油分散物，176mg)。混合物在0℃搅拌20分钟，向其中加入[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基溴(2.40g)，混合物在冰冷却下搅拌1小时，进一步在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，向残留物中加入氯仿和水。干燥有机层，蒸去溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/甲醇＝100∶1)纯化得5-二苯乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(430mg)，为无色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)852(M H)，792，610，567，244NMR(CDCl3)δ3.56(3H，s)，5.12(2H，ABq)结果，得到5-二苯基乙酰基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基]联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.17g)，为无色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)852(M H)，792，610，567，244NMR(CDCl3)δ3.79(3H，s)，4.81(2H，s)实施例2向5-二苯乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(400mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入18%盐酸-甲醇(5ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，蒸去溶剂，所得残留物溶于甲醇(5ml)，用1N氢氧化钠水溶液(5ml)调节至pH10-12，再在室温下搅拌3小时。用乙醚萃取除去三苯甲烷，减压蒸馏水层。所得残留物溶于少量水中，用非离子吸附树脂(商品名;HP-20日本Mitsubishi Kasei Corporation制造)柱色谱法纯化并冷冻干燥得以下化合物。
5-二苯乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸二钠盐(170mg)。
IR(Nujol;cm-1)1630实施例3盐酸2-正丁基-4-(2-氨基乙基)-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(8.09g)，水合二羟乙酸(1.73g)，1N NaOH水溶液(53ml)和二噁烷(50ml)的混合物在50℃搅拌两天。用盐酸酸化反应溶液，并减压蒸发。残留物溶于甲醇(100ml)，并将混合物冷至-30℃，向其中滴加亚硫酰氯(12.4g)。加完后，在60℃搅拌混合物2天。减压蒸发混合物除去溶剂。用NaHCO3水溶液中和混合物，用氯仿萃取。干燥萃取液，减压蒸发，所得油状产物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝15∶1)纯化，得2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(3.74g)，为粉末。
FAB-MS(m/z)472(M H)(碱)NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，3.72(3H，s)，5.20(2H，s)实施例4向实施例3得到的化合物(296mg)，三乙胺(317mg)和氯仿(10ml)的混合物中在冰冷却下滴加在氯仿(1ml)中的乙酰氯(148mg)。混合物在室温下搅拌2小时，洗涤反应溶液，干燥并蒸去溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝30∶1)纯化得5-乙酰基-2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(158mg)。
FAB-MS(m/z)514(M H)，119(碱)NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，2.16(3H，s)，3.78(3H，s)实施例5实施例3得到的化合物(361mg)，二氯甲烷(10ml)，三乙胺(85mg)，苯甲酸(103mg)，盐酸N-羟基苯并三唑(114mg)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(162mg)的混合物在室温下搅拌过液。洗涤反应溶液，干燥并蒸去溶剂。所得油状残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝20∶1)纯化得2-丁基-5-苯甲酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(297mg)。
FAB-MS(m/z)576(M H)，105(碱)NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t)，3.79(3H，s)
实施例6实施例3得到的化合物(483mg)和噻吩-2-羧酸(158mg)用与实施例5相同的方法处理得2-正丁基-5-(2-噻吩基)羰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(300mg)。
FAB-MS(m/z)582(M H)，111(碱)NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，3.73(3H，s)实施例7将实施例3得到的化合物(2.98g)，1N NaOH水溶液(14ml)和甲醇(30ml)的混合物在室温下搅拌过夜，蒸去溶剂。
用甲醇水溶液重结晶残留物并收集得2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸(2.11g)。
m.p.216-217℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，4.37(1H，s)，5.17(1H，d)，6.01(1H，d)实施例8实施例4得到的化合物(142mg)，1N NaOH水溶液(0.60ml)和甲醇(5ml)的混合物在室温下搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂。所得残留物用非离子型吸附树脂(商品名;HP-20，日本Mitsubishi Kasei Corporation制造)柱色谱法纯化，冷冻干燥得2-正丁基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸二钠盐(100mg)。
m.p.＞265℃IR(Nujol;cm-11620实施例9-10用本与实施例8相同的方法处理实施例5-6得到的化合物得以下列于表1的化合物。
(Tet1H-四唑-5-基基团)
实施例11(1)向2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(3.66g)和甲醇(30ml)的混合物中加入9%盐酸-甲醇液(50ml)，混合物在室温下搅拌40分钟。减压蒸发混合物除去溶剂，向残留物中加水。用乙酸乙酯洗涤混合物，减压蒸馏水层，进一步用甲苯共沸蒸馏处理，得粗的盐酸2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(2.68g)。
(2)用与实施例3相同的方法处理上述化合物(2.15g)，得2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(0.76g)，为泡沫状物。
FAB-MS(m/z)458(M H)，207(碱)NMR(DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，3.84(3H，s)，5.06(2H，ABq)实施例12盐酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基咪唑(1.80g)用与实施例3相同的办法处理，得粗的2-正丁基-3-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.70g)。
实施例13向实施例12得到的化合物(1.70g)和吡啶(20ml)的混合物中加入乙酸酐(5ml)，并将混合物搅拌过夜。蒸去溶剂，向所得残留物加氯仿，洗涤混合物，干燥，蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝10∶1)纯化，得2-正丁基-5-乙酰基-3-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(0.47g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，2.21(3H，s)，3.46(3H，s)，3.64(3H，s)，5.33(2H，ABq)实施例14盐酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(0.278g)，二羟基乙酸乙酯(0.179g)和乙醇(5ml)的混合物回流三天。向混合物中加入氯仿，洗涤混合物，干燥并蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝10∶1)纯化，得2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.136g)，为泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，1.35(3H，t)，5.08(2H，ABq)
实施例15向2-正丁基-4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基咪唑(2.02g)和氯仿(50ml)的混合物中加入三氟乙酸(25ml)，混合物在室温搅拌30分钟。减压蒸发混合物除去溶剂，向残留物加入四氢呋喃(30ml)，水(1ml)和NaHCO3(1.13g)，搅拌混合物。向混合物加入氯仿，干燥混合物，减压蒸去溶剂。向残留物加入二羟乙酸乙酯水合物(0.570g)和乙酸(40ml)，混合物回流15分钟。减压蒸去溶剂，所得残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝20∶1)纯化得2-正丁基-3-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.551g)，为泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.23(3H，t)，3.65(3H，s)5.24(2H，ABq)实施例16-31实施例3，11和15得到的化合物用与实施例4或5相同的方法处理，得以下列于表2和3的化合物。
表2
Tet1H-四唑-5-基基团表3
Tet1H-四唑-5-基基团实施例32向实施例3得到的化合物(0.50g)和甲醇(10ml)的混合物中加入双烯酮(0.20g)，混合物在室温搅拌2小时。混合物减压蒸去溶剂，向残留物加入氯仿。洗涤混合物，干燥并减压蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1)纯化，得2-正丁基-5-乙酰乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(0.29g)，为泡沫。
FAB-MS(m/z)556(M 1)，207(碱)NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，2.22(3H，s)，3.74(3H，s)实施例33向实施例16得到的化合物(0.131g)和甲醇(2ml)的混合物中加入0.5M NaHCO3水溶液(0.53ml)。过5分钟后，混合物减压蒸去溶剂，残留物用非离子吸附树脂(商品名;HP-20，日本Mitsubishi Kasei Corporation制造)柱色谱法纯化并冷冻干燥，得2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯钠盐(0.089g)，为粉末。
m.p.＞196℃NMR(DMSO-d6)δ0.83-0.92(3H，m)，1.92和2.12(3H，s)，3.27和3.32(3H，s)实施例34-37用与实施例33相同的方法处理实施例4、20、21和24得到的化合物，得以下列于表4的化合物。
表4
(Tet1H-四唑-5-基基团)
实施例38-46用与实施例8相同的方法处理实施例13、16、20-25和27得到的化合物，得到以下列于表5的化合物。
表5
＊实施例42的化合物是三钠盐Tet1H-四唑-5-基基团实施例47(1)向2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(2.0g)，三乙胺(0.69g)和氯仿(20ml)的混合物中加入三苯甲基氯(1.43g)，混合物在室温搅拌30分钟。洗涤反应溶液，干燥，并减压蒸发。所得残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;乙酸乙酯/正己烷)纯化，得2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.29g)，为针状。
m.p.124-126℃(分解)(2)用HPLC(商品名;Chiralcel OD，日本Daical Chemical Zndustries，Ltd.制造)柱色谱法(溶剂∶正己烷/乙醇＝7∶3)分离光学活性异构体以光学拆分上述产物，得分离的( )-异构体和(-)-异构体。
( )-异构体[α]D-25.2°(C＝0.5，氯仿，25℃)(-)-异构体[α]D-22.8°(C＝0.5，氯仿，25℃)实施例48向( )-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(395mg)的四氢呋喃(4ml)的混合物中在冰冷却下加入90%甲酸(8ml)，混合物在室温下搅拌30分钟，减压蒸去溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/甲醇)纯化，得( )-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(270mg)，为泡沫状物。D 70.4°(C＝0.5，氯仿，20℃)实施例49(-)将-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯用与实施例48相同的方法处理得到(-)-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯，为泡沫状物。D-70.8°(C＝0.5，氯仿，25℃)实施例502-正丙基-5-(2-氨乙基)-3-[2′-(1-三苯甲-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(1.01g)溶于四氢呋喃(10ml)中，向其中加入水合二羟乙酸乙酯(195mg)，混合物在室温搅拌过夜。再在50℃加热30分钟，冷却后，向混合物加入7%盐酸-甲醇溶液(3ml)和氯仿(10ml)，回流20分钟。混合物减压蒸发除去溶剂，所得残留物溶于氯仿(30ml)。向混合物中加入乙酸酐(290mg)和在水(20ml)中的NaCHO3(1.2g)，混合物在室温搅拌过夜。混合物用柠檬酸酸化，并用氯仿萃取。水洗萃取液，干燥，蒸发。向残留物加入富马酸(100mg)和乙醇(35ml)，混合物回流5小时。然后，减压蒸馏反应混合物，用甲醇/乙醚重结晶混合物，得2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酸1/2富马酸盐(728mg)。
m.p.184-185℃产率80%实施例51向2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(21.95g)和四氢呋喃(200ml)的混合物中在5℃加入水合二羟乙酸乙酯(4.25g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。混合物在室温搅拌过夜，回流30分钟。在室温向混合物加入8%HCl乙醇溶液(100ml)。反应混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残留物溶于氯仿并用饱和NaHCO3溶液和盐水充分洗涤。干燥有机层并蒸发。将该草酸盐在乙醇中重结晶得2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯草酸盐(10.84g)。
m.p.140-142℃NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，4.95(1H，s)5.29(2H，brs)游离羧酸NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t)，3.98(1H，s)5.09(2H，q)
实施例52-59用与实施例4或5相同的方法处理实施例11得到的化合物和相应的起始化合物，得以下表6和表7列出的化合物。
表6
(Tet1H-四唑-5-基基团)
表7
(Tet1H-四唑-5-基基团)
实施例60用与实施例32相同的方法用乙醇代替甲醇处理2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.00g)，得2-正丙基-5-乙酰乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.00g)，为白色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，2.22(3H，s)，3.61(2H，ABq)，5.30(2H，ABq)，5.36(1H，s)实施例61在冰冷却下向2-正丙基-5-乙酰乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(200mg)，MgCl2(34mg)，吡啶(58μl)和乙腈(2ml)的混合物中加入苯甲酰氯(42μl)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用氯仿(50ml)稀释。用10%HCl和盐水洗涤溶液，干燥，蒸馏得粗产物(266mg)，为油状物。将上述产物(260mg)与在乙醇(5.0ml)中的10%HCl(1.0ml)回流1小时。反应混合物用氯仿(30ml)稀释，用盐水洗涤，干燥，然后蒸发。用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/乙醇)纯化，得2-正丙基-5-苯甲酰基乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(144mg)，为白色泡沫。
FAB-MS(m/z)618(MH )，207(碱)NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t)，4.00-4.28(5H，m)，5.30(2H，s)，5.40(1H，s)实施例62在室温下向2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑(10.0g)和四氢呋喃(100ml)的混合物中加入水合二羟乙酸乙酯(2.90g)在四氢呋喃中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，再回流30分钟，蒸发。残留物溶于氯仿中，用2%HCl溶液，饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤溶液。干燥有机层并蒸馏。粗产物与草酸在乙醇-乙醚中重结晶，得2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯草酸盐(8.45g)。
m.p.166-168℃NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.25(9H，s)，5.10(1H，s)，5.40(2H，s)实施例63将实施例62得到的化合物(1.00g)悬浮于氯仿中。用饱和NaHCO3和盐水洗涤悬浮液，用MgSO4干燥并蒸发。向粗产物(0.75g)，乙氧基羰基乙酸(0.33g)和二氯甲烷(10ml)中在室温加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(0.48g)。将反应混合物搅拌1小时，并用10%柠檬酸溶液，饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥有机层并蒸发。粗产物用硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿/乙酸乙酯)纯化，得2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4-羧酸乙酯(0.70g)。
FAB-MS(m/z)618(MH )，211(碱)NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，1.28(9H，s)，3.57(2H，s)，5.37(2H，ABq)实施例64在室温下向实施例62得到的化合物(1.00g)，NaHCO3(1.41g)，氯仿(20ml)和水(10ml)的混合物中加入乙酸酐(516mg)。混合物搅拌过夜。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，蒸馏。用硅胶柱色谱法(溶剂∶氯仿/甲醇＝20∶1)得到2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.90g)为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)546(MH )，211(碱)NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.28(9H，s)，5.37(2H，ABq)，6.02(1H，s)实施例65
用与实施例64相同的方法，只是用丙酰氯(0.23g)代替乙酸酐处理实施例62得到的化合物(1.0g)，得2-正丙基-5-丙酰基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.82g)，为白色泡沫。
FAB-MS(m/z)560(MH )，211(碱)NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.12(3H，t)，1.18(3H，t)，1.29(9H，s)实施例66用与实施例64相同的方法，只是用氯甲酸乙酯(0.27g)代替乙酸酐处理实施例62所得的化合物(1.00g)，得到2-正丙基-5-乙氯基羰基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.82g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)576(MH )，211(碱)NMR(CDCl3)δ0.95，0.96(3H，t)，1.12-1.31(15H，m)，5.22-5.60(3H，m)实施例67将2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(657mg)，三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤反应混合物，干燥，蒸发。粗产物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得到2-正丙基-3-(2′-羧酸联苯-4-基)甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(516mg)。
FAB-MS(m/z)562(MH )，211(碱)NMR(CDCl3)δ0.76(3H，t)，3.35(2H，s)，5.34(2H，ABq)实施例68-70
用与实施例67相同的方法处理实施例64到66得到的化合物得以下列于表8的化合物。
表8
实施例71将2-乙基-4-(2-氨乙基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(7.48g)溶于四氢呋喃(60ml)中，向其中加入水合二羟乙酸乙酯(1.56g)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后回流1小时。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化得2-乙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(5.54g)，为泡沫状物表现成它的草酸盐的特性。
m.p.142-146℃NMR(DMSO-d6)δ4.93(1H，s)，5.23(2H，s)实施例722-乙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.94g)，丙二酸单乙酯(0.74g)，盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.80g)，三乙胺(1.40g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室温搅拌过夜。水洗反应混合物，用Na2SO4干燥，然后蒸发。残留物溶于乙醇(30ml)，加入富马酸(2.00g)，并将溶液回流3小时。蒸去溶剂，用饱和NaHCO3溶液处理残留物，然后用氯仿萃取。干燥有机层并蒸馏。用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-乙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.07g)，为泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ5.29(2H，s)，5.48(1H，s)，6.92(2H，d)，7.10(2H，d)实施例732-乙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.51g)，乙酸酐(0.44g)，NaHCO3(1.09g)，氯仿(18ml)和水(18ml)的混合物在室温搅拌过夜。用氯仿萃取水层，并将合并的有机层用柠檬酸水溶液和盐水洗涤，干燥，蒸馏。向残留物(1.46g)加入富马酸(1.2g)和乙醇(20ml)，混合物回流4小时，然后蒸发。残留物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。干燥有机层并蒸发。用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-乙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.76g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)500(M 1碱)，207NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，2.16(3H，s)，5.30(2H，s)，5.45(1H，s)实施例74向2-乙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑(5.30g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入水合二羟乙酸乙酯(1.67g)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后回流两小时。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-乙基-3-[2′-(叔丁氧羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(5.90g)，为黄色油状物。
FAB-MS(m/z)490(M 1)，211(碱)，NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)，1.28(9H，s)，1.31(3H，t)，4.36(1H，s)实施例752-乙基-3-[2′-叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.26g)，乙酸酐(0.94g)，NaHCO3(2.23g)，氯仿(18ml)和水(18ml)的混合物在室温搅拌过夜。分离有机层，盐水洗涤，干燥，蒸馏。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-乙基-5-乙酰基-3-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.10g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)532(M 1)，211(碱)NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t)，1.28(9H，s)，2.22(3H，t)，6.05(1H，s)实施例76将2-乙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.72g)，丙二酸单乙酯(0.94g)，盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.02g)，三乙胺(1.78g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。水洗反应混合物，用Na2SO4干燥然后蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-乙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.57g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，1.28(9H，s)，5.35(2H，q)，6.00(1H，s)实施例77向上述产物(2.05g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟乙酸(6ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发。残留物溶于氯仿并用饱和NaHCO3溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩得到粗产物，用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得到2-乙基-3-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.17g)，为白色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.16(3H，s)，1.27(3H，t)，5.33(2H，q)，6.00(1H，s)实施例78用与实施例67相同的方法处理实施例75得到的化合物(2.05g)，得2-乙基-5-乙酰基-3-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.53g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)476(MH 1)，211(碱)NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t)，2.20(3H，s)，6.00(1H，s)，6.95(2H，d)实施例79将2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.20g)，K2CO3(0.082g)，烯丙基溴(0.057g)和四氢呋喃(2ml)的混合物在室温搅拌过夜。向混合物加入氯仿，洗涤混合物，干燥并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-正丙基-5-烯丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.128g)。
FAB-MS(m/z)544(M 1)，211(碱)NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.19(3H，t)，1.30(9H，s)，4.25(1H，s)实施例80向2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.65g)，K2CO3(0.533g)和二甲基甲酰胺(6ml)的混合物加入苄基溴(0.33g)。混合物在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释。水洗溶液，干燥，并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得2-正丙基-5-苄基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.49g)。
FAB-MS(m/z)594(M 1)，91(碱)NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.16(3H，t)，1.28(9H，s)，4.22(1H，s)实施例81
用与实施例67相同的方法处理实施例79得到的化合物，得2-正丙基-5-烯丙基-3-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯。
FAB-MS(m/z)488(M 1)，43(碱)NMR(CDCl3)δ0.74(3H，t)，1.18(3H，t)，4.34(1H，s)实施例82用与实施例67相同的方法处理实施例80得到的化合物，得2-正丙基-5-苄基-3-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯。
FAB-MS(m/z)538(M 1)，91(碱)NMR(CDCl3)δ0.77(3H，t)，1.09(3H，t)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，4.18(1H，s)实施例832-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(6.92g)，水合二羟乙酸乙酯(1.30g)和四氢呋喃(70ml)的混合物在室温搅拌过夜。蒸发混合物，残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/乙醇)纯化，)得2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(5.32g)，为泡沫状物。
FAB-MS(m/z)714(M 1)，243(碱)NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.21(3H，t)，1.92(brs)，4.17(1H，s)，5.10(2H，ABq)实施例842-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.00g)，K2CO3(1.16g)，乙基溴(0.61g)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，水洗溶液，干燥并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得5-乙基-2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.12g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)742(M 1)，243(碱)NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，0.97(3H，t)，1.15(3H，t)，4.15(1H，s)实施例852-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.00g)，K2CO3(1.16g)，苄基溴(0.72g)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在冰冷却下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，水洗溶液，干燥并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯)纯化，得-5-苄基-2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.50g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)804(M 1)，243(碱)NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.13(3H，t)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，4.13(1H，s)实施例865-乙基-2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.10g)，富马酸(1.2g)和乙醇(20ml)的混合物回流1小时。蒸发混合物，残留物溶于氯仿，用饱和NaHCO3和盐水洗涤混合物，干燥并蒸馏。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得5-乙基-2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.65g)，为白色泡沫状物。
FAB-MS(m/z)500(M 1)，43(碱)NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，0.99(3H，t)，1.05(3H，t)，4.05(1H，s)实施例87用与实施例86相同的方法处理实施例85所得的化合物，得到5-苄基-2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯。
FAB-MS(m/z)562(M 1)，91(碱)NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.03(3H，t)，3.54(1H，d)，3.68(1H，d)，4.02(1H，s)实施例88-102用与实施例8相同的方法处理实施例52到56、59、68到70、73、78、81、82、86和87所得的化合物，得到以下列于表9到12中的化合物。
表9
(Tet1H-四唑-5-基基团)
Tet1H-四唑-5-基基团
Tet1H-四唑-5-基基团实施例103向2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(50.0g)在甲醇(500ml)中的溶液在冰冷却下加入4N NaOH水溶液(50ml)。混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发。残留物从乙醇重结晶，得2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸二钠盐(44.3g)。
m.p.＞300℃FAB-MS(m/z)552(M Na)，530(M 1)，177(碱)NMR(D2O)δ0.81-0.93(3H，m)，1.67，2.02(3H，每个s)，4.53，5.44(1H，每个s)参考实施例1用与实施例5相同的方法处理4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯，得5-二苯基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯，为淡黄色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ3.68(3H，s)，6.07(1H，s)参考实施例2(1)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]咪唑(78.1g)溶于乙腈(500ml)中，并向其中加入甲氧基氯甲烷(22.2g)。混合物在室温搅拌过夜，倒入10%Na2CO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。洗涤萃取液，干燥并蒸馏，得5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-1-甲氧基甲基咪唑(54.4g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.27(3H，s)，5.20(2H，s)(2)将上述化合物55g)溶于四氢呋喃(1.5升)，混合物冷却至-40℃。向混合物滴加1.6M正丁基锂/正己烷溶液(150ml)，混合物搅拌30分钟。向混合物加入六甲基磷酰胺(150ml)，再加入正丁基锂(137ml)，在-30℃向混合物滴加正丁基碘(37.5g)。将混合物搅拌10分钟，用氯化铵水溶液终止反应。向反应混合物加入乙酸乙酯，收集有机层，洗涤，干燥并蒸去溶剂。所得油状残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/乙酸乙酯/甲醇＝32∶8∶1)纯化，得5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基-1-甲氧基甲基咪唑(44.8g)，为油状。
NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.44(9H，s)，3.27(3H，s)，5.09(2H，s)(3)将上述化合物(80.7g)，氯甲酸乙酯(84.5g)和氯仿(1.3升)的混合物回流2.5小时，并蒸去溶剂。向残留物加入乙醇(300ml)和10%NaOH水溶液(200ml)，混合物在冰冷却下搅拌20分钟。蒸去溶剂，向残留物加入氯仿和水。将氯仿层干燥并蒸发。所得残留物从异丙醚重结晶，得4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基咪唑(50.3g)。
m.p.118-120℃(4)用与实施例1相同的处理方法上述化合物，得到4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.43(9H，s)，4.85(2H，s)(5)上述化合物(15.2g)，10%HCl(40ml)和甲醇(60ml)的混合物回流1小时。反应完成后，混合物蒸去甲醇，洗涤水层并减压浓缩至干。所得残留物经与干甲苯共沸蒸馏，得粗的盐酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(9.7g)，为酱色状物。
FAB-MS(m/z)402(M H)(碱)NMR(DMSO-d3)δ0.84(3H，t)，1.43(9H，s)，5.40(2H，s)参考实施例3
(1)2-丙基-4-羟甲基咪唑(2.61g)加入到亚硫酰氯(4.5ml)中，混合物在50℃加热2小时。蒸去溶剂，将残留物溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，并将混合物滴加到氰化钠(5.47g)在二甲基甲酰胺(120ml)中的溶液中。混合物在室温下搅拌过夜，蒸去溶剂。向所得残留物加乙酸乙酯，洗涤混合物，干燥并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂乙酸乙酯)纯化，得到2-正丙基-4-氰基甲基咪唑(3.08g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，3.67(2H，d)(2)将上述产物(3.08g)溶于乙酸(30ml)中，向其中加入10%HCl(10ml)。混合物用氧化铂作催化剂催化加氢。反应完成后，过滤除去氧化铂，减压蒸发滤液，得盐酸2-正丙基组胺(4.83g)。
(3)上述化合物(4.83g)，邻苯二甲酸酐(3.04g)，乙酸钠(6.10g)和乙酸(50ml)的混合物回流19小时。减压蒸发该混合物，向所得残留物加水。用NaHCO3中和混合物，并用氯仿萃取。干燥萃取液，蒸发，所得残留物用硅胶柱色谱法(溶剂∶氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)咪唑。
m.p.137-139℃NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，3.95(2H，t)，7.6，7，86(4H，m)参考实施例4以实施例如同样的方法处理参考实施例子所得的化合物，得2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-〔2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基咪唑为泡沫状物NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)4.82(2H，s).
参考实施例5向参考实施例4所得化合物(4.11g)和乙醇(100ml)的混合物中加10%水合肼(2ml)，混合物在室温下搅拌5小时。反应完毕后，向反应混合物加入氯仿，洗涤混合物，干燥并蒸发，得粗2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(3.68g)，为油状。
参考实施例6用与实施例1相同的方法处理4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基咪唑(3.0g)和4′-溴甲基二苯基-2-羧酸甲酯(3.75g)，得到2-正丁基-4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-[2′-甲氧基羰基联苯-4-基]甲基咪唑(2.65g)，为油状物。
EI-MS(m/z)491(M )，225(碱)NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t)，3.66(3H，s)，5.02(2H，s)参考实施例7将参考实施例6所得的化合物，10%HCl(40ml)和甲醇(60ml)的混合物回流1小时。反应完毕后，混合物蒸去甲醇，洗涤水层并减压浓缩至干。所得残余物经与干甲苯共沸蒸馏得粗盐酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-(2′-甲氧基羰基联苯-4-基)甲基咪唑。
参考实施例8
丁脒(5.0g)和K2CO3(11.4g)悬浮在乙腈(100℃-90℃加热。在搅拌下向混合物中滴加1-酮(10.0g)在乙腈(200ml)中的溶液，，滤去不溶物，浓缩滤液。所得残留4干燥，蒸馏。向残留物加入富马酸，到2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基9.9g)。
酸酯(13.7g)悬浮于乙酸乙酯/水中，向其中g)，得到2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)咪唑(9.24g)。向该产物(9，24g)和4-(2′-氰基苯基)苄基溴(9.3g)在四氢呋喃(150ml)和二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中在50℃滴加叔丁基氧化钾(3.84g)在四氢呋喃中的溶液。将混合物冷却至20℃，搅拌2小时。用NH4Cl水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取混合物，水洗乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，蒸发得到无色油状产物(15.3g)。将该产物溶于乙醇中，向其中加入草酸，用乙醇重结晶产物，得2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基咪唑草酸盐(13.44g)。
m.p.162-166℃NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t)，2.60-3.10(4H，m)，5.34(2H，s)(3)2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基咪唑(0.5g)和三丁基叠氮化锡(0.70g)的混合物在110℃加热过夜。向反应混合物加8%HCl乙醇溶液(5ml)，在室温下搅拌溶液30分钟，然后蒸发。将残留物溶于水(30ml)，用乙醚洗涤溶液。用NaHCO3中和水层，并用氯仿萃取。干燥氯仿溶液，蒸馏。向残留物(575mg)加入三苯基氯甲烷(0.38g)，三乙胺(0.20ml)和氯仿(5.0ml)。溶液在室温搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。向残留物加入草酸(0.10g)，混合物用乙醇重结晶，得到2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑草酸盐(0.70g)。
m.p.112℃(烧结)参考实施例9向1-(二乙氧基)甲基咪唑(260g)在四氢呋喃(5升)中的溶液中在-45℃下滴加入1.6M的正丁基锂在己烷(1升)中的溶液。30分钟后，在相同温度下向混合物滴加正丁基碘(294g)。反应混合物在室温搅拌过夜然后蒸发。向残留物加乙醚(2升)，用10%HCl萃取该溶液。水溶液用10%NaOH溶液碱化，然后用氯仿萃取。洗涤有机层，干燥并蒸发。向粗产品(204g)，三乙胺(170g)和氯仿(2升)在冰冷却下滴加二甲基氨磺酰氯(200g)在氯仿(200ml)中的溶液。混合物在室温搅拌过夜，以盐水洗涤，干燥，蒸发。并蒸馏纯化粗产品，得2-正丁基-1-二甲基氨磺酰基咪唑(249.4g)。
b.p.124℃(1mmHg)参考实施例10用与参考实施例9相同的方法处理1-(二乙氧基)甲基咪唑和正丙基锂，得到2-正丙基-1-二甲基氨磺酰基咪唑。
b.p.141-143℃(3mmHg)参考实施例11在0℃下向搅拌的2-乙基咪唑(100g)和三乙胺(115g)在氯仿(800ml)中的溶液加入二甲基氨磺酰氯(153g)在氯仿(200ml)中的溶液。混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物加水(1.5升)，然后分离有机层并浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(1升)并水洗，然后用Na2SO4干燥并浓缩。蒸馏得到1-二甲基氨磺酰基-2-乙基咪唑(182g)，为无色液体。
b.p.139-142℃(5mmHg)NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，2.89(6H，s)，6.94(1H，d)，7.23(1H，d)参考实施例12在-78℃向上述产品(53g)在四氢呋喃(1升)中的溶液中加入1.6M的正丁基锂在己烷(185ml)中的溶液。在-78℃搅拌溶液1小时，向其中加入1-叔丁氧基羰基氮丙啶(52g)在四氢呋喃(300ml)中的溶液，再向其中加入乙醚合三氟化硼(147g)。在-78℃再搅拌反应混合物2小时，然后倒入冰冷却的饱和K2CO3水溶液(2升)中。蒸去剩余的四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取水层，水洗并用Na2SO4干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(溶剂氯仿/甲醇)纯化，得到1-二甲基氨磺酰基-2-乙基-5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)]乙基咪唑(67g)，为黄色油状物。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，1.43(9H，s)，2.87(6H，s)，6.72(1H，s)参考实施例13上述产物(67g)在10%HCl(600ml)中的溶液回流2小时。减压蒸去溶剂，将所得油状黑色残留物溶于乙酸(300ml)中。加入NaOAc(62g)和邻苯二甲酸酐(34g)后，反应混合物回流过夜。减压浓缩反应混合物，将残留物在丙酮(300ml)中研制，得到粗的2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)咪唑(26g)，为白色粉末。该产物用于下面的反应，无需进一步纯化。
参考实施例14在-60℃下向上述产物(6.56g)和2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基溴(16.3g)在四氢呋喃(100ml)二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入正丁基氯化钾(3.01g)。在5小时内让反应混合物缓慢暖至室温，然后倒入盐水(2升)中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，残留物用硅胶柱色谱法(溶剂;己烷/乙酸乙酯)纯化，得2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(10.69g)，为白色泡沫状物，系以其富马酸盐表示特性。
m.p.173-174℃NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，t)，2.35(2H，q)，2.73(2H，t)，3.78(2H，t)，4.99(2H，s)
参考实施例15在0℃向上述产物(10.69g)在乙醇(150ml)和四氢呋喃(90ml)中的溶液中加入水合肼(6.25g)。反应混合物在室温搅拌过夜，用硅藻土垫过滤并蒸发。用0.5N NaOH溶液(300ml)处理残留物并用氯仿萃取。用No2SO4干燥有机层并浓缩得到粗的2-乙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(7.48g)，为泡沫状物。使用该产物无需进一步纯化。
参考实施例16在-60℃下向2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)咪唑(9.00g)和2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基甲基溴(13.93g)在四氢呋喃(150ml)和二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中加入正丁基氯化钾(4.12g)。在4小时内让反应混合物缓慢暖至室温，然后倒入水(100ml)中。减压除去四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后蒸发得油状残留物。用硅胶柱色谱法(溶剂己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑(9.39g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.25(9H，s)，5.02(2H，s)，6.64(1H，s)参考实施例17用与参考实施例15相同的方法处理参考实施例16所得化合物，得到2-乙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(叔丁氧羰基)联苯-4-基]甲基咪唑。
FAB-MS(m/s)406(M 1)，211(碱)NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，1.29(3H，t)，5.06(2H，s)，6.60(1H，s)
参考实施例18用与参考实施例12相同的方法处理2-正丁基-1-二甲氨磺酰基咪唑(46.0g)，得2-正丁基-1-二甲氨磺酰基-5-[2′-(叔丁氧基羰基)氨乙基]咪唑(69g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.43(9H，s)，2.86(6H，s)参考实施例19用与参考实施例15相同的方法处理2-正丁基-1-二甲氨磺酰基-5-[2′-(叔丁氧基羰基)氨乙基]咪唑(15.3g)，得2-正丁基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)咪唑(64g)。
m.p.114-117℃NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，2.66(2H，t)，2.97(2H，t)，3.95(2H，t)，6.67(1H，s)参考实施例20用与参考实施例14相同的方法处理参考实施例19所得的化合物，得2-正丁基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t)，4.81(2H，s)参考实施例21将2-正丁基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基唑唑(96.0g)，水合肼(44.7g)和乙醇(1.3升)的混合物在室温搅拌过夜，然后用硅藻土垫过滤并蒸发。用5%NaOH溶液(200ml)处理残留物并用氯仿萃取。干燥有机层并浓缩得到粗的2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(84.0g)。向上述产物(84.0g)在甲醇中的溶液中加入24%的HCl甲醇溶液(200ml)，并蒸发混合物。向残留物加水(2升)，并用乙醚洗涤混合物。浓缩水层得到盐酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑(52.8g)，为泡沫状物。
NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t)，2.92(2H，t)5.41(2H，s)参考实施例22用与参考实施例12相同的方法处理2-正丙基-1-二甲氨磺酰基咪唑(20.0g)得2-正丙基-1-二甲氨磺酰-5-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)咪唑(24.4g)，为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t)，1.43(9H，s)，2.86(6H，s)，6.71(1H，s)参考实施例23用与参考实施例15相同的方法处理参考实施例22所得的产物，得到2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)咪唑。
m.p.137-139℃NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，3.95(2H，t)，6.68(1H，s)参考实施例24在-60℃向2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)咪唑(10.0g)，2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基甲基溴(13.5g)，四氢呋喃(150ml)和二甲基甲酰胺(15ml)的混合物中加入正丁基氯化钾(4.16g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液。使混合物缓慢暖至室温，然后用水终止反应。用乙酸乙酯萃取混合物，洗涤有机层，干燥并蒸馏。用草酸从乙醇/乙醚重结晶粗产物，得到2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑草酸盐(15.6g)。
m.p.128-131℃NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.19(9H，s)，5.30(2H，s)参考实施例25在室温下向2-正丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑(15.5g)和乙酸(150ml)的混合物中加入水合肼(8.45g)。混合物搅拌过夜，滤去沉淀。蒸发滤液，将残留物溶于氯仿并用3%NaOH溶液和盐水洗涤。干燥有机层并蒸馏，得到粗的2-正丙基-4-氨乙基-1-[2′-(叔丁氧基羰基)联苯-4-基]甲基咪唑(10.0g)。该化合物用于下一步，不必进一步纯化。
本发明的效果本发明的咪唑并吡啶衍生物[Ⅰ]及其药物上可接受的盐显示出优异的抗血管紧张肽Ⅱ的活性，用于预防和/或治疗高血压。例如，当用自发高血压大白鼠以3mg/kg剂量口服本发明的期望化合物[Ⅰ]来测定降压活性时，与作为对照组的口服净化水的鼠相比较，可观测到明显的降压活性。而且，本发明的化合物[Ⅰ]及其药物上可接受的盐显示出低毒性，因而，它们具有作为药物的高度安全性。
权利要求
1.一种式[Ⅰ]的咪唑并吡啶衍生物
其中R1是氢原子或低级烷基基团；R2是氢原子，低级烷基磺酰基基团或式
的基团，其中Z是氧原子或两个氢原子，而R°是ⅰ)取代或未取代低级烷基基团，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元单杂环基团，ⅳ)取代或未取代的苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)取代或未取代的氨基基团或ⅶ)低级链烯基基团，R3是羧基基团或低级烷氧基碳基基团；和环A是取代的未取代的苯环，或其药物上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其特征在于，其中R0是ⅰ)低级烷基基团，它可任选地被1到2个选自苯基基团，卤苯基基团，羧基基团，低级烷氧羰基基团，氰基基团，苄氧羰基基团，低级烷硫基基团，低级烷基羰基氨基基团，苯甲酰基基团和低级烷基羰基基团的基团取代，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元杂环基团，它选自吡啶基基团，呋喃基基团和噻吩基基团，ⅳ)苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)二(低级烷基)氨基基团或ⅶ)低级烯基基团;和环A是苯基基团，它是被选自被护或非被护四唑基基团，羧基基团和低级烷氧基羰基基团的基团取代的。
3.如权利要求1和2任何之一的化合物，其特征在于，其中Z是氧原子;和环A是被选自四唑基基团，羧基基团和低级烷氧基羰基基团的基团取代的苯基基团。
4.如权利要求1、2和3的任何一个的化合物，其特征在于，其中R1的低级烷基基团。
5.如权利要求1、2、3和4任何之一的化合物，其特征在于，其中R1是低级烷基基团;R2是低级烷基羰基基团;和环A是被选自四唑基基团和羧基基团的基团取代的苯基基团。
6.如权利要求5的化合物，其特征在于，其中环A是四唑基取代的苯基基团;和R3是羧基基团。
7.2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸或其药物上可接受的盐。
8.2-正丁基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸或其药物上可接受的盐。
9.2-正丁基-5-丙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸和其药物上可接受的盐。
10.一种制备[Ⅰ]的化合物的方法
其中R1是氢原子或低级烷基基团;R2是氢原子，低级烷基磺酰基基团或式
的基团，其中Z是氧原子或两个氢原子，而R0是ⅰ)取代或未取代低级烷基基团，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元单杂环基团，ⅳ)取代或未取代的苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)取代或未取代的氨基基团，或ⅶ)低级链烯基基团，R3是羧基基团或低级烷氧基碳基基团;和环A是取代的或未取代的苯环，或其药物上可接受的盐，它包括将式[Ⅱ]
的化合物，其中记号定义同前，或其盐与式[Ⅲ]
的化合物反应，其中环A定义同前而X1是活性残基，如果必要，然后将产物转变成其药物上可接受的盐。
11.一种制备式[Ⅰ-a]的咪唑并吡啶衍生物的方法
其中R1是氢原子或低级烷基基团;R3是羧基基团或低级烷氧基羰基基团;和环A是取代的或未取代的苯基基团，或其药物上可接受的盐，它包括将式[Ⅳ]
的化合物，其中符号定义同前，或其盐，与式[Ⅴ];的化合物，其中R3定义同前，或其盐反应，如果必要，然后将产物转化成其药物上可接受的盐。
12.一种制备式[Ⅰ-b]的咪唑衍生物
其中R1是氢原子或低基烷基基团;R21是低级烷基磺酰基基团或式
的基团，其中Z是氧原子或两个氢原子，而R0是ⅰ)取代或未取代的低级烷基基团，ⅱ)低级烷氧基基团，ⅲ)5-或6-元单杂环基团，ⅳ)取代或未取代的苯基基团，ⅴ)氢原子，ⅵ)取代的或未取代的氨基基团或ⅶ)低级链烯基基团;R3是羧基基团或低级烷氧基羰基基团;和环A是取代的或未取代的苯基基团，或其药物上可接受的盐的方法，它包括将式[Ⅰ-a]的化合物
其中R1，R3和环A定义同前，或其盐与式[Ⅵ]的化合物其中R21定义同前，而X2是羟基基团，其盐或活性衍生物反应，如果必要，随后将产物转化成其药物上可接受的盐。
13.一种制备式[Ⅰ-e]的咪唑并吡啶衍生物
其中R1是氢原子或低级烷基基团;R24是羧基低级烷基羰基基团;R3是羧基基团或低级烷氧羰基基团;和环A是取代的或未取代的苯基基团，或其药物上可接受的盐的方法，它包括将式[Ⅰ-d]的化合物
其中R1，R3和环A定义同前，而R23是低级烷氧基羰基低级烷基羰基基团，或其盐进行水解，如果必要，随后将产物转变成其药物上可接受的盐。
14.如权利要求10、11、12和13任何之一的方法，其特征在于，它包括，当环A是被保护四唑基取代的苯基基团时，除去保护该四唑基基团的保护基团，如果必要，随后将产物转变成其药物上可接受的盐。
15.一种药物组合物，它包括治疗有效量的权利要求1给出化合物与药物上可接受的载体或稀释剂的混合物。
全文摘要
一种式(I)的咪唑并吡啶衍生物，其中R
文档编号C07D471/04GK1070912SQ9211059
公开日1993年4月14日 申请日期1992年9月10日 优先权日1991年9月10日
发明者本间靖, 关根康雄, 野村纯宏, 内藤一秋, 成田宽 申请人:田边制药株式会社
再多了解一些
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