专利名称：稠合杂环酮衍生物,它们的制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的稠合杂环酮及其盐，这些化合物可作为药物，更具体地说作为胆碱酯酶抑制剂，特别是作为老年性痴呆、早老性痴呆等病的治疗或/和预防药剂。
随着老龄人口的增加，人们提书了各种对老年性痴呆有治疗或/和预防作用的化合物。其中，发现天然存在的胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱，对老年性痴呆有治疗或/和预防作用(Internatronal Journal of Clinical Pharmocology，Therapy and Toxiccology，Vol.29.No.1，P.23-37(1991)etc)。然而毒扁豆碱有诸如短效和高毒之类的缺点。
另一方面，提出了各种杂环化合物作为合成药(例如在EP-A-0，378，207，USP4，849，431和USP4，895，841中叙述了有含氮杂环的胆碱酯酶抑制剂和在JPAS52(1977)-72829和JPAS55(1980)-9070)叙述了有类似于上述胆碱酯酶化学结构的抗抑郁或抗焦虑药)。
更具体地说，在EP-A-0，378，207，公开了下式所示的环胺类化合物或其盐
其中B表示任选取代的饱和或不饱和5员到7员氮杂环基团;A代表一个键或可任选地用烃基、氧代或羟基取代的亚链烷基或链烯基;
表示单键或双键(条件是，当A代表一个键时，
代表单键);R2和R3各自独立地代表H或任选取代的烃基(条件是它们不能同时为H)或可与相邻氮原子一起形成的环胺基;n表示0，1或2;P表示1或2，其中特别是下面的化合物
在USP4，849，431中公开了下式所示的哌啶衍生物或其药用盐，
其中R1表示来自下列一组化合物的单价基团任选取代的苯，吡啶，吡嗪，吲哚，蒽醌，喹啉，任选取代的邻苯二甲酰亚胺，高邻苯二甲酰亚胺，吡啶二甲酰亚胺，N-氧代吡啶，吡嗪二甲酰亚胺，萘二甲酰亚胺，任选取代的喹唑啉二酮，1，8-萘二甲酰亚胺，双环〔2，2，2〕辛-5-烯-2，3-二甲酰亚胺和1，2，4，5-苯四甲酰二亚胺;X代表式-(CH2)m-所示基团(其中m表示0到7的整数)，式-O(CH2)n-所示基团，-S(CH2)n-所示基团，-NH(CH2)n-所示基团，-SO2NH(CH2)n-所示基团，-NH-CO-(CH2)n-所示基团，-NH(CH2)n-CO-所示基团，式-CO-NR3-(CH2)n-所示基团(在X的定义中，在上述式中n表示1到0的整数和R3表示低级烷基或苄基)，式-O-CH2CH2CH(CH3)-所示基团，式-O-CH2CH2CH＝所示基团或式-O-CH2CH(OH)CH2-所示基团;
代表H，低级烷基，任选取代的苄基，苯甲酰基，吡啶基，2-羟基乙基，吡啶基甲基，或下式所示基团
(其中Z代表卤素)，特别是下面的化合物
在USP4，895，841中，公开了下式环胺类衍生物或其药用盐
其中J代表(a)任选取代的如下基团;(1)苯基，(2)吡啶基，(3)吡嗪基，(4)喹啉基，(5)环己基，(6)喹喔啉或(7)呋喃基，(b)选自如下一组用苯基任选取代的一价或二价基团(1)2，3-二氢化茚基，(2)2，3-二氢-1-茚酮基，(3)茚基，(4)茚酮基，(5)茚二酮基，(6)四氢萘酮基，(7)苯并吡喃酮基，(8)2，3-二氢化茚醇基，(9)下式所示的基团，
(c)出自环酰胺基化合物的单价基团，(d)低级烷基，或(e)式R1-CH＝CH-所示基团(其中R1代表H或低级烷氧羰基);B代表式-(C(R2)H)n-，-CO-(C(R2)H)n-，-NR2-(C(R2)H)n-所示基团(其中R2代表氢，低级烷基，酰基，低级烷基磺酰基，任选取代的苯基或苄基)，式CO-NR4-(C(R2)H)n-所示基团(其中R4代表H，低级烷基或苯基)，式-CH＝CH＝(C(R2)H)n-，-O-COO-(C(R2)H)n-，-O-CO-NH-(C(R2)H)n-，-NH-CO-(C(R2)H)n-，-CH2-CO-NH-(C(R2)H)n-，-CO-NH(C(R2)H)n-，-C(OH)H-(C(R2)H)n-所示的基团(上式中n表示0或1到10的整数，R2在式-(C(R2)H)n-所示的亚烷基中代表H或甲基，所述的亚烷基是未取代的或有1个或多个甲基)，式＝(CH-CH＝CH)b-(其中b表示1到3的整数，式＝CH-(CH2)c-(其中c表示1到9的整数)，式＝(CH-CH)d＝(其中d表示0或1到5的整数)，式-CO-CH＝CH-CH2-，式-C(CH3)H-CO-NH-CH2，式-CH＝CH-CO-NH-(CH2)2-，式-NH-，式-O-，式-S-，所示的基团，二烷胺基烷羰基或低级烷氧羰基，T代表N或C，Q代表N，C或式＞N→O所示基团，K代表M，任选取代的苯基，用苯基任选取代的芳烷基，用苯基任意取代的肉桂基，低级烷基，吡啶甲基，环烷基烷基，金刚烷甲基，呋喃甲基，环烷基，低级烷氧羰基或酰基，q表示1到3的整数和
表示单键或双键。实施方案是下式化合物
在USP4，064，255中公开了含下式所示的化合物或其药用盐的药物组合物
其中R代表氢，C1-4烷基或芳烷基(其烷基部分有1个或两个碳原子);X代表氢或卤素，烷基烷氧基或硫代烷基，每个可任选有1到4个碳原子，三氟甲基，硝基，羟基或未取代胺基或用1个或两个烷基或酰基或烷基磺酰基取代的胺基;A代表基团-CO-或-CH2-，n表示0，1或2。该组合物用于治疗由5-羟色胺系统失调引起的疾病。在USP4，208，417中，公开了下式所示的吲哚衍生物
其中R代表H，C1-4烷基或芳烷基(其烷基部分有1个或2个碳原子);X代表H或卤素，烷基，烷氧基或硫代烷基(其烷基部分有1到4个碳原子);A代表-CO-或-CH2-;n表示1或2，这些衍生物是对3H标记的安定结合部位有亲合力的药用活性化合物此外，在WO91/03243中，公开了下式所示的化合物或其药用盐
其中m表示0到3;n表示0到3;m和n不能同时为0;P表示0到3;X代表O，S，SO，SO2，NR6，CR7R8，CO或CHOH;R1，R3和R7各自代表H，C1-5烷基，卤素，NR10R11，OH，COOH，C2-6羰烷氧基，CN，Ar，C1-5烷氧基或C1-5硫代烷基;R2，R4和R8各自代表H，C1-5烷基，C2-6羰烷氧基，CN，C1-5烷氧基或Ar1;当X是O，S，SO，SO2或NR6时，R1，R2，R2和R4不是C1-5烷氧基，C1-5硫代烷基，NR10R11或OH;R5代表H，烷基，卤素，OH或链烯基;R6代表H，C1-5烷基或Ar1;Ar和Ar1分别代表萘基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基或苯基，这些基团可任选地用C1-3烷基，C1-3烷氧基，有1到7个卤素原子的C1-3卤代烷基，SH，S(O)t-C1-3烷基(t表示1，2或3)，C2-6二烷基胺基，卤素，C1-3烷基胺基，NH2，CN，NO2，SO3H，四唑基，COOH，C2-6羰烷氧基，CONH2，SO2NO2，COR9，CONR12R13，SO2NR12R13，Ar2，OAr2，或SAr2;Ar2代表萘基或苯基，这些基团可任选地用C1-3烷基，有1到7个卤素原子C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，卤素或C1-3硫代烷基取代;R9，R10，R11，R12和R13分别代表H，C1-5烷基或苯基，R10和R11可以一起形成C3-6亚烷基链;R12和R13可以一起形成C3-6GOG烷基链;a或b表示双链或单键且两者不同时为双键，它们可以用来治疗病理或药物诱发的精神病或运动障碍。
另一方面，制备了各种含氧，含硫稠合酮衍生物，并公开了它们的生物活性和药理作用。然而，作为胆碱酯酶抑制剂和治疗或/和预防老年性痴呆的药物并没有公开。
更具体地说，在Chem.Abstr.，107，190332h(1987)中，公开了下式所示的化合物
(其中R＝Ac，COEt，COPr，COCHMe2，CO(CH2)2Cl，CO(CH2)3cl，COCH2NMe2，CO(CH2)2NMe2，CO(CH2)3NMe2，和它们的盐，或R＝COCH＝CHPh，X＝CH2或0，n＝1，2或3)，该化合物有抗炎作用。在Chem.Abstr.，89，36594y(1978)中，公开了下式化合物
(其中R1＝H，Me;n＝2，3)，该化合物有引起痉挛作用，降低动脉血压作用和局部麻醉作用。
在Chem.Abstr.，87，152125d(1977)，公开了下式所示的有抗抑郁作用的化合物
其中R1＝H，Me;R2＝H，cl，Me;R3＝H，F，Me，OMe，Cl;n＝1，2，3;Z＝O，OH，H(化合物Ⅰ)或R2＝H，Cl;R4＝H，Me;NR5＝NMe2，吗啉代，哌啶基(化合物Ⅱ)。
在EP-163，537中，公开了下式所示的有松弛肌肉作用的化合物
(其中R＝4-环烷基苯基，3，4-亚甲基二氧代苯基，2，3-二氢-5-苯并呋喃基;R1＝烷基，环烷基，环戊基甲基;R2＝任选取代的吡咯烷基，哌啶基，六氢-1H-氮杂
基，八氢-1-吖辛因基。
在Chem.Abstr.，91，211631y(1979)中，公开了下式所示的化合物，它作为野靛碱衍生物，一种有抗胆碱能作用的生物碱而被合成
(其中R＝H，Me)和在Helvetica Chemica Acta，51，1616(1968)中，公开了作为含氮稠合杂酮衍生物由下式(A)和(B)所示的化合物
作为合成由下式(C)所示的链烷酸胺，一种作用于交感神经系统的药剂
当代，老年性痴呆不断增加，因而需要开发较已知的对老年性痴呆症的治疗和/或预防作用的化合物有更强作用和更长效、更低毒的优良的治疗和/或预防药剂。
本发明成功地合成有特定化学结构和稠合杂环基的新型化合物，并发现这些化合物有出乎意料的良好的胆碱酯酶抑制作用和单胺再摄入的抑制作用，因而可用作治疗和/或预防老年性痴呆的药剂。更具体地说本发明涉及(1)下式(Ⅰ)的稠合杂环酮衍生物或其盐
其中R1代表H，任取代的烃基或任选取代的酰基;环A代表可进一步任选取代的苯环;n表示1到10的整数;R2，R3和R4各自代表H或任选取代的烃基;R3和R4可与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基;R2可以在n的重复中彼此不同;k表示0到3的整数;m表示1到8的整数;条件是当k＝0和m＝2，n表示不小于2的整数。
(2)制备化合物(Ⅰ)或其盐的方法，该方法为式〔Ⅱ〕化合物或其盐与式〔Ⅲ〕化合物反应，
其中Y代表离去基团;R1，环A，R2，n，k和m定义同上
其中R3和R4定义同上。
(3)制备式〔Ⅵ〕所示的化合物或其盐的方法
其中R1，R2，R4，环A，k和m定义同上，R5代表H或任选取代的烃基，和R6代表H或任选取代的烃基，该方法包括式〔Ⅵ〕化合物或其盐和式〔Ⅴ〕化合物或其盐与式〔Ⅲ〕化合物或其盐反应
式〔Ⅳ〕中R1，R5，环A，k和m定义同上，
其中R6的定义同上，
R3和R4定义同上。
(4)式〔Ⅱ〕化合物或其盐
其中Y，R1，环A，R2，n，k和m定义同上，(5)胆碱酯酶抑制剂，它含有式〔Ⅶ〕所示的稠合杂环酮衍生物或其盐
其中X1代表R1-N(其中R1代表H，任选取代的烃基或任选取代的酰基)，O或S;环A代表可进一步任选取代的苯环;n表示1到10的整数;R2，R3和R4各自代表H或任选取代的烃基;R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基;R2在n的重复中可彼此不同;k表示0到3的整数;和m表示1到8的整数。
(6)治疗和/或预防老年性痴呆症的药剂，它含化合物〔Ⅶ〕或其盐。
本发明的化合物〔Ⅰ〕或其盐是新型化合物，其结构特征在于含杂原子(O，S或N)稠合在苯环上的杂环是饱和的且取代基
连在苯环上的碳原子上，基于这些特征，这些化合物显示了对老年性痴呆有极优良的治疗和/或预防作用。
在上述结构式中，R1代表氢，任选取代的烃基或任选取代的酰基。
R2代表H或任选取代的烃基且R2在n的重复中可以不同。
R3和R4代表H或任选取代的烃基和它们可以与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基。
R5和R6代表H或任意取代的烃基。
上述R1，R2，R3，R4，R5和R6所述的“任选取代的烃基”的“烃基”的实例包括链状或环状或它们的组合型的C1-18烃基。链状烃基的例如包括直链或支链C1-11烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等)，直链或支链的C2-4链烯基(例如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基等)和直链或支链C2-4链炔基(例如，炔丙基，2-丁炔基等)。环烃基例如包括C3-7单环烷基(例如环丁基，环戊基，环己基等)，C8-14桥环饱和烃基(例如，双环〔3.2.1〕-2-辛基，双环〔3.3.1〕-2-壬基，1-金刚烷基等)，C6-14芳基(例如，苯基，萘基等)等等。
由链状和环状基团组成的烃基的实例包括C7-18芳烷基(苯基-C1-12烷基或萘基-C1-8烷基如苯甲基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，苯戊基，苯己基或α-萘甲基，二苯基-C1-3烷基如二苯基甲基或二苯基乙基)，C6-14芳基-C2-12链烯基(苯基-C2-12链烯基，苯基-C2-12-链烯基，例如苯乙烯基，肉桂基，4-苯基-2-丁烯基或4-苯基-3-丁烯基)，C6-14芳基-C2-12链炔基(苯基-C2-12链炔基如苯基乙炔基，3-苯基-2-丙炔基或3-苯基-1-丙炔基)，C3-7环烷基-C1-6烷基(例如环丙甲基，环丁甲基，环戊甲基，环己甲基，环庚甲基，环丙乙基，环丁乙基，环戊乙基，环己乙基，环庚乙基，环丙丙基，环丁丙基，环戊丙基，环己丙基，环庚丙基，环丙丁基，环丁丁基，环戊丁基，环己丁基，环庚丁基，环丙戊基，环丁戊基，环戊戊基，环己戊基，环庚戊基，环丙己基，环丁己基，环戊己基，环己己基，环庚己基等)。
由R1，R2，R3，R4，R5和R6表示的“任选取代烃基”的“烃基”的优选实例包括直链或支链C1-11烷基，特别是直链或支链C1-7烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等)或C7-18芳烷基，特别是C7-10芳烷基(例如苯基-C1-4烷基如苯甲基，苯乙基和苯丙基)。
由R1，R2，R3，R4，R5和R6表示的烃基可任选地有取代基，且这类取代基可以使用通常适宜用作烃取代基的取代基。更具体地说，作为前面提及的C1-11烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7单环环烷基和C8-14桥环饱和烃基的取代可以有1到5个选自下列的基团卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基等)，氨基，一或二-C1-4烷基胺基(例如甲胺基，乙胺基，丙胺基，二甲胺基，二乙胺基等)，5员到7员环胺基(例如，哌啶基，吗啉代，等)，C1-4-烷基-羰基胺基(例如乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基等)，C1-4烷基磺酰胺基9例如甲基磺酰胺基，乙基磺酰胺基等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基等)，羧基，C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基)，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基胺基甲酰基(例如，甲基胺基甲酰基，乙基胺基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基等)，C1-4亚烷二氧基(例如亚甲二氧基等)，5员或6员杂环基或其含1到3个选自N，S和O而非碳原子的杂原子稠合环，它可用C1-4烷基取代(例如，吡啶基，吡啶烷基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，氢萘基，噻唑基，苯并噻唑基，苯并噻唑基，呋喃基，呋喃烷基，苯硫基等)。
由R1，R2，R3，R4，R5和R6所示的C6-14芳基可有的取代基的实例包括C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等)，卤原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基等)，氨基，一或二-C1-4烷基胺基(例如，甲氨基，乙胺基，丙胺基，二甲胺基，二乙胺基等)，5员到7员环胺基(例如吡咯烷基，哌啶基，吗啉代等)，C1-4烷基-羰基胺基(例如，乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基等)，C7-18芳烷氧基(例如，苯甲氧基，苯乙氧基等)，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷胺基羰氧基(例如甲基胺基羰氧基，乙基胺基羰氧基，二甲基胺基羰氧基，二乙基胺基羰氧基等)，C1-4烷基磺酰胺基(例如，甲基磺酰胺基，乙基磺酰胺基，丙基磺酰胺基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丁氧羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，C3-7环烷羰基(例如环己羰基等)，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基胺基甲酰基(例如甲基胺基甲酰基，乙基胺基甲酰基，丙基胺基甲酰基，丁基氨基甲酰基，二乙基胺基甲酰基，二丁基胺基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基等)，C3-7环烷基磺酰基(例如环戊基磺酰基，环己基磺酰基等)，C1-4亚烷基二氧基(例如亚甲二氧基等)以及苯基，萘基，一或二苯基-C1-3烷基(例如苄基，二苯基甲基等)，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄基羰基，苯基-C1-4烷基胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基，苯基-C1-4烷基磺酰胺基或苯基磺酰氨基，它们可以有1到4个取代基，取代基可选自C1-4烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基等，C1-4烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，卤素如氯，溴，碘，羟基，苄氧基，氨基，如上所述的一或二-C1-4烷基胺基，硝基，如上所述的C1-6烷基-羰基，苯甲酰基等。可对这些C6-14进行任选取代的取代基数目适宜的约为1到5。
作为C7-18芳烷基，C6-14芳基-C2-12链烯基，C6-14芳基-C2-12链炔基，C3-7环烷基-C1-6烷基可以任选的取代基有例如类似于上述的C6-14芳基可有的取代基。C7-18芳烷基，C6-14芳基-C2-12链烯基，C6-14芳基-C2-12链炔基，C3-7环烷基-C1-6烷基可以任选地有的取代基数目为1到5。
R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基。作为“任选取代的杂环基”的“杂环基”是例如诸如含除碳原子和1个氮原子外，任选地可含1到3个杂原子，例如氮、氧或硫原子之类的杂环基，特别是3到13员杂环基。实际上，常用饱和单环，非共轭不饱和单环，不饱和单环，不饱和单环，多环和桥联杂环基。
饱和单环杂环基的实例包括5到9员饱和单环杂环基如吡咯烷基，哌啶烷基(piperidnyl)六亚甲亚胺基，七亚甲亚胺基，噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，咪唑烷基，哌嗪基，高哌嗪基。
非共轭不饱和单环或不饱和单环杂环基的实例包括5到9员环基例如吡咯基，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基，1，2，3，6-四氢吡啶基，2-噁唑烷酮基，2-噻唑烷酮基，咪唑基，吡唑基和1，4，5，6-四氢嘧啶基。
多环杂环基的实例包括2，3-二氢-1H-吲哚基，1，2，3，4-四氢喹啉基，2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
基，2，3-二氢-1H-异吲哚基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
基，2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
基，1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因基，1，2，3，4，5，6-六氢-2-苯并吖辛因基，1，2，3，4，5，6-六氢-3-苯并吖辛因基，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1-benzazonyl，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-2-benzazonyl，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-3-benzazonyl，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-4-benzazonyl，β-咔啉基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吲哚基，3H-3-苯并氮杂
基，3，4-二氢喹啉基，苯并咪唑基，1，4-苯并二氮杂
等。
桥联杂环基的实例包括1，8-二氮杂螺〔4.5〕癸基，2，8-二氮杂螺〔4.5〕癸基，1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸基，1，5，9-三氮杂螺〔5.5〕十一烷基，1-氧代-3，9-二氮杂螺〔5.5〕十一烷基，7-氮杂双环〔2.2.1〕庚基，8-氮杂双环〔3.2.1〕辛基，9-氮杂双环〔3.3.1〕壬<p>(其中R＝H，Me)和在Helvetica Chemica Acta，51，1616(1968)中，公开了作为含氮稠合杂酮衍生物由下式(A)和(B)所示的化合物
作为合成由下式(C)所示的链烷酸胺，一种作用于交感神经系统的药剂
当代，老年性痴呆不断增加，因而需要开发较已知的对老年性痴呆症的治疗和/或预防作用的化合物有更强作用和更长效、更低-氧代-ω-(四氢苯并氮杂
基)C1-6烷基(例如1-氧代-1-(四氢苯并氮杂
)甲基，2-氧代-2-(甲氢苯并氮杂
基)乙基，3-氧代-3-(四氢苯并氮杂
)丙基等)，任选取代的苯甲酰基(此外，作为取代基;使用1到3个选自下列的取代基C1-4烷基，例如甲基，乙基等，卤素，例如氟，氯，溴，等，C1-4烷氧基，例如甲氧基，乙氧基等，一或二-C1-4烷基胺基，例如甲基胺基，二甲基胺基等，5到7员环胺基，例如哌啶子基，吗啉代等，硝基，羟基，等;它们的实际例子是苯甲酰基，4-氟苯甲酰基，3，4-二甲氧基苯甲酰基等)，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷胺基甲酰基(例如，甲基胺基甲酰基，乙基胺基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基等)，氧代基，上述的“杂环基”和饱和杂环基(例如吡啶基，吡啶烷基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，氢萘基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，噻吩基等)。其中甲酰基，C1-4烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基等)，羟基，氧代，吡啶烷基，任选取代的苯甲酰基(例如用氟、氯、溴等卤素任选取代苯甲酰基)，ω-氧代-ω(四氢苯并氮杂
基)C1-6烷基(例如，1-氧代-1-(四氢苯并氮杂卓基)甲基，2-氧代-2-(四氢苯并氮杂
基)乙基，3-氧代-3-(四氢苯并氮杂
基)丙基等)和参阅上述R1，R2，R3，R4，R5和R6的任选取代的烃基是优选的。其中作为在R1，R2，R3，R4，R5和R6和任选取代的烃基经常使用例如或者直链或支链C1-11烷基，特别是直链或支链C1-7烷基(例如甲基，乙基，正戊基，正己基等)或C7-18芳烷基(例如苯基-C1-12烷基如苯甲基，苯乙基，苯丙基，苯己基等，萘基-C1-8烷基如α-萘甲基等，二苯基-C1-8烷基如二苯基甲基等)，特别是C7-10芳烷基(例如苯甲基，苯乙基，苯丙基等)，这些烷基和芳烷基必要时有卤素(例如氟，氯，溴等)，羟基，C1-4亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基等)作为由R1表示的“任选取代酰基”的“酰基”，使用例如羧酸酰基(例如甲酰基，C1-8烷基-羰基或C6-14芳基-羰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基等)，磺酸酰基(例如C1-7烷基磺酰基或C6-14芳基磺酰基如甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，丙烷磺酰基，苯磺酰基，对-甲苯磺酰基等)，膦酸酰基(例如C1-7烷基膦酰基或C6-14芳基膦酰基如甲烷膦酰基，乙烷膦酰基，丙烷膦酰基，苯膦酰基等)，取代的氧羰基(例如C1-8烷氧羰基或C7-18芳烷氧-羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基等)，杂环羰基其中杂环是含1到3个选自除碳原子外的N，S和O的5或6员杂环(例如吡啶基羰基，吡咯基羰基，喹啉基羰基等)，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基胺基甲酰基(例如甲基胺基甲酰基，乙基胺基甲酰基等)等等。其中上述的C1-8烷基-羰基或C1-8烷氧羰基是优选的。
作为取代基的这些酰基可使用1到3个，优选1到2个选自下列的取代基;卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，氨基，一或二-C1-6烷基胺基(例如甲胺基，乙胺基，丙胺基，己胺基，二甲胺基，二乙胺基等)和C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基等)。
环A所表示的苯环除了有下式所示的取代基外
还可有其它取代基，且这类取代基，使用例如在上述R1，R2，R3，R4，R5和R6的C6-14芳基所涉及的取代基，其个数为1到3个。这类苯环可任选的取代基的实例尤其包括卤素如氟，氯等，卤代-C1-3烷基如三氟甲基等，C1-3烷基如甲基等，和C1-3烷氧基如甲氧基等。特别优选的是氟。
符号n表示1到10的整数，条件是k＝0或m＝2时，n大于1。优选n从2到10，特别是2到8。k表示0到3的整数，m表示1到8的整数。换句话说，下式环
可以是4到14员环。
X1代表R1-N＜(R1定义同上)，氧或硫原子。
优选的R1的实例包括H，直链或支链C1-11烃基，它可用上述取代基(例如直链或支链C1-11烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基等，直链或支链C2-4链烯基如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基等，直链或支链C2-4链炔基如炔丙基，2-丁炔基等)取代，C7-18芳烷基，它可用上述取代基(例如苯甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，苯乙基，苯丙基，α-萘甲基等)取代，甲酰基，C1-8烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基等)，C6-14芳基-羰基(例如苯酰基)，C1-8烷氧基-羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基等)，杂环羰基(例如吡啶基羰基等)，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基-胺基甲酰基(例如甲基胺基甲酰基，乙基胺基甲酰基等)等;特别是H，直链或支链C1-4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基等)，苯基-C1-3烷基，它可用1到3个选自下列的取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基和C7-18芳烷氧基(例如苯甲氧基，(4-甲氧苯基)甲氧基，苯乙氧基，苯丙氧基等)，萘基-C1-3烷基(例如α-萘甲基等)，C1-4烷基-羰基(例如乙酰基，丁酰基等)，苯氧羰基，C1-4烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基等)，等等。R1更优选的例子包括H，C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基等)，C1-4烷基-羰基(例如乙酰基)，苯基-C1-3烷基，它可用C1-4烷氧基取代(例如苯甲基，(4-甲氧苯基)甲基，苯乙基等);更特别的是C1-4烷基如异丁基等或苯基-C1-3烷基，它可用C1-4烷氧基如甲氧基等取代(例如苯甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，苯乙基)。
作为R2，R5和R6优选为H，直链或支链C1-3烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基)，苯基等;特别是H。
至于R3和R4，优选的是，其中之一代表H或直链或支链C1-4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基)，另一个代表直链或支链C1-4烷基，苯基-C1-3烷基(例如苯甲基，苯乙基，苯丙基)或萘基-C1-3烷基(例如α-萘甲基)。和R3和R4的每一个也可优选为可用羟基取代的直链或支链C1-4烷基(例如甲基，乙基，2羟基乙基等)或苯基-C1-3烷基，它可用1到3个卤原子如氟，氯，溴等取代(例如苯甲基，苯乙基，2-氯苯甲基等)。
R3和R4与相邻氮原子一起形成杂环也是优选的。优选的例子包括任选取代的吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
基，2，3，4，5-甲氢-1H-2-苯并氮杂卓基，2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
基，1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸基等。杂环基的取代基的较优选实例包括甲酰基，C1-4烷基-羰基(例如乙酰基)，羟基，氧代，吡啶基，任选取代的苯甲酰基(例如可用1到3个卤原子如氟，氯，溴等取代的苯甲酰基)，任选取代的直链或支链C1-7烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，正己基，它们可用1到3个下列取代基取代羟基，5或员杂环基(含1到3个选自除碳原子之外的N，S和/或O如吡啶基，呋喃基，4-噻唑基，2-甲基-4-噻唑基等)，任选取代的苯基(例如可用1到3个下列取代基取代卤素(例如氟，氯，溴等)，羟基，C1-4亚烷基二氧基(例如亚甲二氧基等)等等)，任选取代的C7-18芳烷基(例如苯基-C1-12烷基如苯甲基，苯乙基，苯丙基，苯己基等，α-萘甲基，二苯基-C1-8烷基如二苯基甲基等，它们可用1到3个取代基如卤素(例如氟，氯，溴等)，羟基，C1-4亚烷基二氧基(例如亚甲二氧基等)等取代)，ω-氧代-ω-(四氢苯并氮杂
基)C1-6烷基(例如1-氧代-1-(四氢苯并氮杂
基)甲基，2-氧代-2-(四氢苯并氮杂
基)乙基，3-氧代-3-(四氢苯并氮杂
基)丙基等)，取代基数目为1或2，优选为1。作R3和R4最优选的实例是与相邻氮原子一起形成4-(苯甲基)-1-哌嗪基或4-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕-1-哌嗪基。
环A所示的苯环优选未取代的。
对于k和m，优选k m表示2到6的整数，即下式基团
形成5到9员环，此外，对于k和m的组合，优选为当k为0，m是2，3，4或5;当k是1，m是1，2或3;和当k是2，m是2。更具体地说，优选为下式所示的含氮稠合杂环
包括2，3-二氢-1H-吲哚，1，2，3，4-四氢喹啉，2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓，2，3，-二氢-1H-异吲哚，1，2，3，4-四氢异喹啉，2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
，2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
，1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因，1，2，3，4，5，6-六氢-2-苯并吖辛因，1，2，3，4，5，6-六氢-3-苯并吖辛因，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1-苯并吖辛因，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-2-苯并吖辛因，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-3-苯并吖辛因，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-4-苯并吖辛因等，特别是2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
，2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
，2，3-二氢-1H-吲哚等。
在由下式表示的上述分子式中的稠合杂环基团
包括下式所示的含氮稠合杂环
其中R1定义同上。在上述分子式中，优选的R1的实例包括H，C1-4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基等)，苯基-C1-3烷基，它可被C1-4烷氧基取代(例如苯甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，苯乙基，苯丙基等)或C1-3烷基-羰基(例如乙酰基等)等。
至于n，当下式基团
不形成杂环时，优选为3到8的整数，当形成杂环时，优选为2到5的整数。
作为X1，优选为R1-N。
更具体地说，属于式〔Ⅰ〕化合物或其盐的下列化合物和其盐是优选的。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
在上表中，Ac代表乙酸基，Ph代表苯基。
用作本发明中化合物〔Ⅰ〕和〔Ⅶ〕的盐，最优先考虑生理上可接受的酸加合盐，这些盐的实例包括一些无机酸盐(如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸盐)以及一些有机酸盐(如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸盐)，而且当本发明中化合物〔Ⅰ〕和〔Ⅶ〕具有如-COOH这样的酸根时，它们可与无机碱(如碱金属或碱土金属盐象钠、钠、钙、镁等，氨盐)或有机碱(如三-C1-3烷基胺，象三乙胺)形成盐等。
下面将阐述本发明中化合物〔Ⅰ〕或其盐的制备方法。
下述方法不仅适用于化合物〔Ⅰ〕本身的制备，也适用于它们的盐的制备，在所有阐述中这些化合均简称为化合物〔Ⅰ〕。
化合物〔Ⅰ〕的制备方法例如可将分子式为〔Ⅱ〕的化合物或其盐与分子式为Ⅲ的化合物或其盐反应。分子式Ⅱ和Ⅲ的结构如下
式中的每个符号所代表的含义均与前面相同。
在分子式〔Ⅱ〕中，Y所表示的离去基团，采用例如卤素原子(如氯、溴、碘等)、C1-6烷基磺酰氧(如甲磺酰基、乙磺酰氧等)、C6-10芳基磺酰氧(如苯磺酰氧、对甲苯磺酰氧等)等，其中，较佳的是卤素原子，确切地说是氯、溴等。
所用的化合物〔Ⅱ〕和〔Ⅲ〕的盐最好是由例如一些无机酸(如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)制成，或是由一些有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)制成。而且当本发明中的化合物〔Ⅱ〕和〔Ⅲ〕具有一个如-COOH这样的酸根时，它们可以与无机碱(如碱金属或碱土金属象钠、钾、钙、镁等，氨)，或有机碱(如三-C1-3烷基胺象三乙胺等)形成盐。
在本发明中，相对于1mol化合物〔Ⅱ〕或其盐化合物〔Ⅲ〕或其盐所用的量的范围通常是1.0到50mol，较好的是1.0到10mol。该反应所用的温度的范围从0℃到120℃，所用的时间的范围通常从10分钟到48小时，较好的是从2到16小时。
尽管本发明可以在无溶剂存在下进行，但在需要时也可以使用溶剂，只要不妨碍反应的进行，可以采用任一种溶剂，例如用低级醇类象甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等，醚类象二噁烷、乙醚、四氢呋喃等，芳烃象甲苯、苯、二甲苯等，酰胺类象二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等，酯类象乙酸乙酯、乙酸丁酯等。所用溶剂量的范围通常是1mmol化合物〔Ⅱ〕或其盐用0.5到100ml较好的是从5到20ml。
若需要的话，本发明也可在碱存在下进行，所用的碱的实例包括一些无机碱象碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠等，以及一些有机碱象吡啶、二甲胺基吡啶、三乙胺等。碱的用量范围根据化合物〔Ⅲ〕或其盐的摩尔数等量或过量，通常是它的1.0到5倍，较好的是1.0到1.5倍。
也可以在反应系统中加入如下的一个碘化物以促进反应(例如碘化钠，碘化钾，碘化锂)。碘化物的用量范围通常是对于1mol化合物Ⅱ或其盐用1到5mol，优选为1.0到1.5mol。
化合物〔Ⅰ〕或它的盐，其中R1代表一个任选取代的烃基或一个任选取代的酰基，它的制备方法可用例如将R1为H(R＝H)的化合物〔Ⅰ〕或其盐与一个具有下述分子式的化合物或其盐反应
式中R1表示一个任选取代的烃基或一个任选取代的酰基，Y2表示一个离去基团。
化合物〔Ⅷ〕的盐的实例包括一些无机酸盐(例如盐酸、磷酸、氢省酸、硫酸盐)，或一些有机酸盐(如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸盐)，而且，当本发明中的化合物〔Ⅷ〕具有象-COOH这样的酸根时，化合物〔Ⅷ〕可以是一个无机碱盐的形式(如碱金属或碱土金属象钠、钾、钙、镁等，氨)，或者是一个有机碱盐的形式(如三-C1-3烷基胺象三乙胺等)。
所用的Y2代表的离去基团是由例如一个卤素原子(如氯、溴、碘)、C1-C6烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基)、C6-C10芳基磺酰基(如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)等制成，优选卤素原子。
所用的用R1表示的任选取代的烃基是由例如上面曾提到的用R1表示的任选取代的烃基，所用的以R1表示的任选取代的酰基也是由例如上面曾提及的以R1表示的任选取代的酰基。
而且，化合物〔Ⅰ〕(R＝H)或它的盐的制备也可以用常用的水解方法，将R1代表任选取代的酰基化合物〔Ⅰ〕或它的盐用一个酸或碱来水解。
原料化合物〔Ⅱ〕或它的盐可用下述方法制备，即将一个用下式表示的化合物或它的盐
(式中每个符号所表示的含义同前所述)与一个分子式为〔Ⅹ〕的化合物反应
式中每个符号所表示的含义同前所述。
所用的化合物〔Ⅸ〕的盐是由例如一种无机酸的盐(如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)或是是一种有机酸的盐(如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)制成的，而且，当本发明中的化合物〔Ⅸ〕具有如-COOH这样的酸根时，化合物〔Ⅸ〕能够与一种无机碱(如碱金属或碱土金属象钠、钾、钙、镁等，氨)或有机碱(如三-C1-3烷基胺象三乙胺等)形成盐。
以Y1表示作为离去基团的可以是由例如卤素原子(如氯、溴、碘)、C1-6烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧，乙磺酰氧)、C6-10芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基)等制成，优先考虑卤素原子。
化合物〔Ⅸ〕或它的盐的制备方法可以按照本身已知的方法或其它类似的方法，例如按照J.Org.Chem.34，2235(1969)或J.Org.Chem.54，5574(1989)或Tetrahedron Lett.35，3023(1979)和Bull.Chem.Soc.Jpn.56，2300(1983)中所述的方法。
化合物〔Ⅹ〕的制备可采用已知的方法或一种其它的类似方法。
化合物〔Ⅸ〕或它的盐可以与化合物〔Ⅹ〕进行反应，其中化合物〔Ⅸ〕与化合物〔Ⅹ〕的摩尔比通常是例如1到20倍，较好的是1到5倍，反应是在例如一种路易斯酸的存在下进行。
该反应可以不用溶剂，若需要的话，也可在溶剂中进行，在化学反应中常采用的任何一种溶剂均可使用，只要它不阻碍反应的进行，例如可用的有机溶剂包括烃类(如戊烷，己烷、苯、甲苯、硝基苯等)，卤代烃类(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳等)，醚类(如乙醚，四氢呋喃，二 烷，二甲氧基乙烷等)，硝基烷烃(如硝基甲烷，丙腈等)以及二硫化碳，优先考虑二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，硝基苯和二硫化碳。溶剂的用量范围通常是1mmol化合物〔Ⅸ〕或它的盐对应0.5到100ml，较好的是5到20ml。
反应温度的范围通常是从-30℃到150℃，较好的是从20℃到100℃。反应时间的范围是0.5到72小时，较好的是1到16小时。
在这个反应中所用的路易斯酸是由例如氯化铝，氯化锌，氯化钛，四氯化锡，三氟化硼，二氯化铁，三氯化铁，五氯化锑，三氯化铋，氯化银，氢氟酸，硫酸，多磷酸等制成，其中较好的是氯化铝和类似化合物。路易斯酸的用量范围通常是对于1mol化合物〔Ⅸ〕或它的盐用1到10mol，较好的是2到10mol。
在上述反应中，被引入到化合物〔Ⅸ〕中的化合物〔Ⅹ〕
的位置可以是在环A的任何可以进行取代反应的位置，例如，当化合物〔Ⅸ〕或它的盐的骨架是1，2，3，4-四氢喹啉(所提供的环A未被取代)时，化合物〔Ⅹ〕的基团主要是被引入到6位，同时，也可以被制备并分离在其它任何位(5-位，7-位，8-位)上有引入基团的这样的化合物。
上述方法得到的化合物〔Ⅱ〕或它的盐可用常规方法进行分离和精制，例如浓缩，调节pH值，相转移，溶剂萃取，分馏，精馏，结晶，重结晶和色层分离的方法，但作为物料可以不必分离，以反应混合物的状态进入下一步反应。
原料化合物〔Ⅲ〕或其盐可以用本身已知的方法或其它类似的方法来制备。
化合物〔Ⅷ〕或其盐可以用本身已知的方法或其它类似的方法来制备。
另外，对于化合物〔Ⅰ〕中，其中n为2的化合物，即下式的化合物或其盐
式中的每个符号代表的含义同前所述，它的制备方法是将下式化合物或其盐
(式中每个符号代表的含义同前所述)与下式表示的化合物
(式中R6的定义同前所述)和下式表示的化合物或它的盐
(式中的每个符号代表的含义同前所述)进行反应。
所用的化合物〔Ⅳ〕和盐是由下述物质构成，例如一些无机酸的盐(如盐酸，磷酸，氢溴酸，硫酸)或一些有机酸的盐(如乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸)，而且当本发明中的化合物〔Ⅳ〕可以具有如-COOH这样的酸根时，化合物〔Ⅳ〕可以是以一种无机碱盐的形式(如碱金属或碱土金属象钠、钾、钙、镁等，氨)或是有机碱盐的形式(如三-C1-3烷基胺象三乙胺等)。
该反应基本上可按Organic Reaction，Vol.1，P303到341中所述的曼尼期反应相同的方法实施，更确切地说，该反应的实施是例如将化合物〔Ⅴ〕和化合物〔Ⅲ〕或它的盐与化合物〔Ⅳ〕或它的盐进行反应，反应物的比例是1当量的后者通常相应于0.9到10当量的前者，较好的是1.0到3.0当量。虽然该反应进行的温度范围通常是从室温到加热条件(10到150℃)，但较好的温度范围是从80℃到120℃。反应时间范围通常是1到48小时，较好的是2到24小时。该反应可以在无溶剂存在下或在溶剂中进行，在曼尼期反应中通用的任一种溶剂，只要不阻碍反应的进行，均可用作反应溶剂，例如醇类象乙醇就通常被采用，溶剂的用量范围通常是1mmol化合物〔Ⅳ〕或它的盐相应用0.5到200ml溶剂，较好的是5到40ml。若需要的话，该反应也可以在一种无机酸象盐酸存在下进行，所用的酸一般是根据化合物〔Ⅳ〕或它的盐的催化量(1当量化合物〔Ⅳ〕或它的盐用0.001到0.05当量酸)，但是当反应中所用化合物〔Ⅲ〕或〔Ⅳ〕不是盐的形式时，最好是用过量的酸，以使这些化合物能够形成盐。
化合物〔Ⅳ〕或其盐和化合物〔Ⅴ〕的制备可以按照本身已知的方法或其它类似的方法进行。
此外，化合物〔Ⅰ〕或它的盐也可以由下述方法制备先将例如一个下式表示的化合物或它的盐的酯基(COOR2)进行水解，
式中每个符号代表的含义同前所述，该化合物是按前述方法得到的，然后将反应混合物进行脱羧处理，水解反应和脱羧反应均可按与已知方法相同的方式进行。
而且化合物〔Ⅰ〕或它的盐也可用下述方法制备例如将R1为羧酸酰基的化合物用常规方法进行还原处理，在该反应中，最好在必要时将化合物〔Ⅰ〕或它的盐(R1＝羧酸酰基)中的官能团(如酮)以缩醛的形式保护起来，例如缩乙二醇或任何其它的醇类(如甲醇，乙醇等)，然后，将被保护的化合物经还原反应处理，最后反应混合物用酸或碱或加热处理除去保护基团。
在上面提及的每种反应中，当原料化合物具有作为取代基的氨基、羧基、羟基等基团时，这些基团均可用在肽化学中常用的这样的保护基团进行保护，需要时，可在反应后除去这些保护基团，得到目标化合物。
用作氨基保护基团的是指例如甲酰，任选取代的C1-6烷基羰基(如乙酰基，乙基羰基等)，苯甲酰基，C1-6烷氧基羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基等)，苯氧羰基(如苯氧羰基等)、C7-15芳烷氧基羰基(如苄氧羰基，芴氧羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基等，用来构成取代基的是卤素原子(如氟，氯，溴，碘等)、C1-6烷基羰基(如甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)、硝基，其中这些取代基的数量从1到3。用来构成羧基保护基团的例如是一种任选取代的C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等。在这些用作取代基的是卤素原子(如氟，氯，溴，碘等)、甲酰基、C1-6烷基羰基(如甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)、硝基等，并且这些取代基数是从1到3。用来构成羟基保护基团的例如是一种任选的C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(如苄基等)、甲酰基、C1-6烷羰基(如乙酰基，乙基羰基等)、苯氧基羰基、C7-10芳烷氧基羰基(如乙酰基，乙基羰基等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等。在这些基团上的取代基是卤素原子(如氟，氯，溴，碘等)、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基、硝基等，并且这些取代基数为1到4。
用来除去这些保护基团的方法可以按照已知的方法或其它类似的方法，例如这些方法包括用一种酸，一种碱，还原反应，紫外照射，肼，苯肼，N-甲基二硫代甲酸钠，四丁基氟化铵，乙酸钯等来处理。
另外，本发明中的化合物〔Ⅶ〕或它的盐也可采用与上面提及的化合物〔Ⅰ〕或它的盐制备方法基本相同的方法来制备，只是所用的化合物中，例如原料化合物(Ⅱ)、〔Ⅳ〕、〔Ⅸ〕或其盐中的基团
上述方法得到的化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅷ〕或其盐可用常规方法分离并提纯，象重结晶法，蒸馏法，薄层色谱法等。当上述得到的化合物〔Ⅰ〕和〔Ⅶ〕是游离形式时，它们可用已知的常规方法或其它类似的方法生成盐，反之，若化合物〔Ⅰ〕或〔Ⅶ〕是以盐的形式得到的，它也可以按照常规方法或其它类似的方法转化成游离态化合或任一种其它盐。
化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅶ〕或其盐还包括由于不对称碳原子存在引起的立体异构体，这些异构体可用常规的光学离析法拆分成相应的光活性化合物。
本发明中的化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅶ〕或其盐可作用于哺乳动物的中枢神经系统，具有很强的胆碱酯酶抑制作用，对人和动物(如小鼠等)体内由各种遗忘症引起的行为显示了很好的抗遗忘症效用，而且本发明中的化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅶ〕或其盐具有单胺(如去甲肾上腺素，5-羟色胺等)再摄入的抑制作用，并对人和动物(如小鼠等)显示了很好的抗抑郁症作用。
本发明中的化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅶ〕或其盐的显著优点是，可将周围神经系统和中枢神经系统产生的作用分开，与毒扁豆碱相比，在具有抗遗忘症和抗抑郁症的剂量时，不会引起周围神经系统的作用例如痉挛，流涎，腹泻等，或者只有极微小的作用。而且，它们的特点还在于药效持久，低毒，口服法可产生很高的药效。本发明的化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅶ〕或其盐急性毒性不少于100mg/kg，因此本发明的化合物可作为安全服药剂量用于改善哺乳动物(包括人类)的大脑功能。
本发明的化合物可对一些疾病有效，包括老年性痴呆、早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、运动机能亢进和躁狂症，本发明的化合物可用于预防和治疗这些疾病，而且本发明的化合物还可用于治疗和预防抑郁症、hypobulia、躁狂抑郁性精神病和自发行为病症等，这些是与上述所提疾病有关的症状。
本发明的化合物通常是与药用载体或赋形剂一起配制，它们可以给人或其它哺乳动物口服或非经口服用，这样的药物制剂可以是口服药(如粉末，片剂，粒剂或胶囊)或非口服药(如栓剂，针剂)，这些药物组合物可按已知方法配制，另外用药剂量取决于所治疗疾病的症状当。给一个普通成人(体重60kg)口服时，它的范围是每天约0.01mg到50mg，较好的是0.1到30mg，最好是0.5到10mg。
用下述的制备实施例、参考实施例、配方实施例和实验实施例将比较具体地说明本发明的方法，但是这并不意味着本发明仅仅局限于这个范围内。
在实验实施例和参考实施例中，除非另外特指，柱色层分离法的洗脱过程是用TLC的方法(薄层色谱)观测下进行的，在TLC观测中，所用的TLC板是由Merck制造的60F254，用作柱色谱洗脱剂的溶剂也作展开剂使用，用紫外检测器检测，作为辅助检测手段，在TLC板上的斑点是用48%HBr喷射，加热使水解，再用茚三酮试剂喷射并再加热，当变为红-紫红色时可认为阳性反应，含有目标化合物的部分收集起来，除非另外特指，色谱柱所用的硅胶为Merck Kieselgel 60(70到230目)。
附带说明一下，名词“环境温度”或“室温”一般是指常用的温度范围从5℃到40℃，名词“大气压”指的是一个大气压左右。
另外，除非另外指出，%均表示重量百分比。
参考实施例14-氯-1-(3-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-1-丁酮
在30ml二氯甲烷中溶解3.79g3-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
，向该溶液中加入3.38g4-氯丁酰氯和4.00g氯化铝，混合物在室温下(20℃)搅拌2小时，将反应后的混合物倒入50ml冰水中，分离出有机层，将其依次用50ml0.5N氢氧化钠水溶液和50ml纯水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂后留下5.40g油状剩余物，将剩余物用硅胶色谱柱的方法提纯精制(展开剂∶乙酸乙酯-二氯甲烷1∶1(V/V))，得2.92g标题化合物，为无色晶体，m.p.103-106℃。
C16H20ClNO2的元素分析计算值C，65.41;H，6.86;N，4.77实测值C，65.33;H，6.91;N，4.69参考实施例2按与参考实施例1基本相同的方法进行反应，得到的化合物列于表35中
参考实施例37-乙酰-3(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
将7.36g2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
和10.37g碳酸钾加入到75ml乙醇中，向混合物中滴加8.38g溴苄，在冰浴下10分钟加完，然后在25℃下搅拌2小时，蒸出溶剂，向剩余物中加入100ml纯水和100ml二氯甲烷，分出有机相后经硫酸钠干燥，然后蒸出溶剂，留下晶状剩余物。
将该剩余物溶解在20ml甲醇中，向其加入19ml4N甲醇盐酸，然后蒸出甲醇，剩余物悬浮于100ml乙酸乙酯中，过滤收集得到的晶体，用30ml乙酸乙酯洗涤晶体，将其在减压下干燥得到11.94g3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐。
将10.95g上面得到的化合物溶解在80ml1，2-二氯甲烷中，向其中加入10.67g氯化铝和4.71g乙酰氯，然后将混合物在回流下搅拌30分钟，反应混合物倒入150ml冰水中，然后将水层的pH值调至10，再加入150ml二氯甲烷，分出有机相并经硫酸钠干燥，然后蒸出溶剂剩下13.0g的油状剩余物，该剩余物用硅胶色谱法提纯精制(展开剂∶乙酸乙酯-二氯甲烷1∶2)，得到10.44g标题化合物，为无色晶体，m.p.89-91℃。
C19H21NO的元素分析计算值C，81.68;H，7.58;N，5.01实测值C，81.49;H，7.61;N，4.86参考实施例4β-(1-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并-8-氮杂
基)-β-氧代丙酸乙酯
(1)向18.9g1-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
在20ml二硫化碳中的溶液中在室温下先加入30.8g氯化铝，然后逐渐加入7.8ml乙酰氯，该混合物在回流下加热16小时，将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，剩余物用色谱法提纯精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝5∶1(V/V))，得到13.5g浅黄色晶体，用乙醚重结晶后得到12.4g1，8-二乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
，为无色晶体，m.p.105-108℃。
C14H17NO2的元素分析计算值C，72.70;H，7.41;N，6.06
实测值C，72.82;H，7.36;N，6.00(2)在氮气保护下，向3.83g碳酸二乙酯和1.04g氢化钠(无油)在50ml四氢呋喃中的回流液滴加5g1，8-二乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
在50ml四氢呋喃中的溶液，该混合物加热回流3小时，然后将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，剩余物用色层法进行提纯精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝5∶1(V/V))，得到3.5g标题化合物，为无色油状物。
C17H21NO4的元素分析计算值C，67.31;H，6.98;N，4.62实测值C，67.14;H，6.83;N，4.63参考实施例5按与参考实施例1基本相同的方法，可以得到表36所列的化合物
表36
参考实施例61-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-2-丙烯-1-酮盐酸盐
将1.28g3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐溶于30ml1，2-二氯乙烷中，在室温下，向该溶液加入2.1g氯化铝和0.66ml3-氯丙酰氯，然后将混合物搅拌2小时，反应混合物倒入50ml冰水中，然后用40%的氢氧化钠溶液将水溶液的pH值调至不低于9，再用50ml二氯甲烷萃取，有机层用50ml纯水洗涤，然后将其用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂，得到油状剩余物，用二氯甲烷-乙醚重结晶，得到0.83g标题化合物，为浅黄色晶体，m.p.120-123℃。
C14H17NO.HCl.H2O的元素分析计算值C，62.33;H，7.47;N，5.19实测值C，62.53;H，7.65;N，5.13参考实施例7按与参考实施例1基本相同的方法，可以得到表37所示的化合物
参考实施例84-溴-1-(3-甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-2-苯基-1-丁酮
将2.93g在参考实施例7中得到的化合物No.1溶于50ml二甲基甲酰胺中，向其加入0.29g60%氢化钠，在室温下将混合物搅拌30分钟，然后加入4.33ml1，2-二溴乙烷，再将混合物进一步搅拌5小时，将反应混合物倒入150ml纯水中，用150ml乙酸乙酯进行萃取，有机相用每次150ml的饱和食盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥后，减压下蒸出溶剂，剩下油状剩余物，该油状剩余物经硅胶色谱柱(150g)处理，用二氯甲烷-乙酸乙酯(4∶1)洗提，得到1.05g标题化合物，为无色油状物。
C21H22BrNO2的元素分析计算值C，63.01;H，5.54;N，3.50实测值C，63.07;H，5.62;N，3.53参考实施例9用在参考实施例7中得到的化合物，按与参考实施例8基本相同的方法，可以得到表38所示的化合物
制备实施例11-(3-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-4-(1-哌啶基)-1-丁酮
将1.50g哌啶和20mgKI加入到一个2.64g参考实施例1得到的化合物在50ml甲苯中的溶液里，在回流下将混合物搅拌12小时，反应混合物冷却后，再加入50ml纯水，分出有机相，将溶剂蒸出后剩下油状物，该剩余物用氧化铝色层法提纯精制(展开剂乙酸乙酯)得到2.15g标题化合物，为无色粉末。
C21H30N2O2的元素分析计算值C，73.65;H，8.83;N，8.18实测值C，73.60;H，8.74;N，8.09制备实施例21-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-4-(1-哌啶基)-1-丁酮二盐酸盐
将21ml浓盐酸加入到2.10g制备实施例1得到的化合物中，将混合物回流加热16小时，减压蒸出过量的浓盐酸，将50ml水加入到剩余物中，混合物用50ml二氯甲烷洗涤，水层用氢氧化钠水溶液调成碱性，用二氯甲烷进行萃取，萃取液无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，剩下1.80g油状物。
向1.80g上述油状物和1.30g碳酸钾在20ml乙醇中的悬浮液内滴加0.97g溴苄在5ml乙醇中的溶液，在室温下搅拌混合物4小时，减压蒸去溶剂，将30ml加入到剩余物中，用二氯甲烷萃取该混合物，萃取液经无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得到1.37g游离形式的标题化合物，为无色粉末，m.p.90-92℃。将1.0g这样得到的游离化合物溶解在甲醇中，向其加入1.5ml4N甲醇盐酸，减压蒸去溶剂，得到固体物，将其用甲醇-乙酸乙酯重结晶，可得到0.93g标题化合物，为无色晶体，m.p.210-215℃(分解)。
C26H34N2O.2HCl的元素分析计算值C，67.38;H，7.83;N，6.04实测值C，67.12;H，7.81;N，6.00制备实施例3用参考实施例2得到的化合物，按制备实施例1的方法可以得到表39所示的化合物
制备实施例4用制备实施例3得到的化合物，按制备实施例2的方法，可得到表40所示的化合物
制备实施例51-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1-H-3-苯并-7-氮杂
基〕-3-(1-哌啶基)-1-丙酮二盐酸盐
将0.7ml浓盐酸加入到一个1.40g参考实施例3得到的化合物、1.22g哌啶盐酸、1.5g多聚甲醛在50ml乙醇中的溶液里，回流下将混合物搅拌24小时，蒸出溶剂，将50ml乙酸乙酯和50ml纯水加入到残留物中，分出水层，将其pH值调到不低于10，然后用50ml乙酸乙酯萃取，萃陛液经无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，剩下2.15g油状剩余物。
用氧化铝色层法将剩余物精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.4g油状物，将油状物溶解在15ml甲醇中，加入2.0ml4N甲醇盐酸，蒸出溶剂，用乙醇-乙酸乙酯重结晶晶状剩余物，得到1.05g标题化合物，为无色晶体，m.p.163-165℃。
C25H32N2O.2HCl的元素分析计算值C，66.81;H，7.62;N，6.23实测值C，66.65;H，7.64;N，6.17制备实施例6
用参考实施例3得到的化合物，按制备实施例5的方法，可以得到表41所示的化合物
制备实施例77-〔N-乙基-N-(苯甲基)胺基〕-1-(2，3，4，5-四氢-1-H-1-苯并-8-氮杂
基)-1-庚酮富马酸盐
(1)将1.7gβ-(1-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并-8-氮杂
基)-β-氧代丙酸乙酯、2.6g1，5-二溴戊烷、0.93g碳酸钾和50ml丙酮的混合物加热回流16小时，反应混合物冷却后，将得到的液体过滤，蒸出滤液中的溶剂，剩余物用色谱柱提纯精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝10∶1(V/V))，得到1.8gβ-(1-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并-8-氮杂
基)-α-(5-溴戊基)-β-氧代丙酸乙酯，为粘性油状物。
C22H30BrNO4的元素分析计算值C，58.41;H，6.68;N，3.10实测值C，58.26;H，6.63;N，3.04(2)将0.5g(1)中得到的化合物和0.3gN-乙基苄胺在10ml甲苯中的溶液加热回流24小时，反应后的混合物冷却后，过滤得到的液体，将滤液中的溶剂蒸出，向剩余物中加30ml浓盐酸，混合物加热回流24小时后，减压蒸去过量体积的浓盐酸，将5%氢氧化钠溶液加入到剩余物中，用二氯甲烷进行萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，剩余物用色谱柱法提纯精制(展开剂∶乙酸乙酯-甲醇＝20∶1(V/V))，得到55mg无色油状产物，将其用16mg(1当量)富马酸处理得到60mg标题化合物，为非晶形粉末。
C26H36N2O.C4H4O4计算值C，70.84;H，7.93;N，5.51实测值C，70.59;H，8.04;N，5.47制备实施例81-(3-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-2-(1-哌啶基)-1-乙酮盐酸盐
将1.50g在参考实施例2中得到的1-(3-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-2-氯-1-乙酮溶于10ml二氯甲烷中，向其加入1.7ml哌啶，在室温下将该混合物搅拌1小时，反应混合物倒入碳酸钾溶液中，用二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥后，将溶剂蒸出，留下一油状物，用5ml甲醇溶解该剩余物，向其加入1.7ml4N甲醇盐酸，然后蒸出溶剂，剩下1.50g标题化合物，为无色粉末。
C19H26N2O2.HCl的元素分析计算值C，65.04;H，7.76;N，7.98实测值C，64.92;H，7.81;N，7.87制备实施例91-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-2-(1-哌啶基)-1-乙酮二盐酸盐
将20ml浓盐酸加入到1.40g在制备实施例8中得到的化合物里，在回流下搅拌该混合物13小时，反应混合物冷却至25℃，加入50ml纯水，用50ml二氯甲烷洗涤混合物，水层用氢氧化钠溶液调成碱性，用50ml二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，得到1.15g油状物。
向0.50g上述油状产物和0.31g碳酸钾在10ml乙醇中生成的悬浮液中滴加0.3g溴苄在5ml乙醇中形成的溶液，在室温下将混合物搅拌16小时，蒸出溶剂，加入20ml二氯甲烷和20ml纯水，分出有机相，经无水硫酸镁干燥后蒸出溶剂，用10ml甲醇溶解剩余物，加入1.1ml4N甲醇盐酸，然后蒸出溶剂，剩下的固体，用甲醇-乙酸乙酯重结晶得到0.2g标题化合物，为无色晶，m.p.236-239℃(分解)。
C24H30N2O.2HCl的元素分析计算值C，66.20;H，7.41;N，6.43实测值C，66.11;H，7.39;N，6.38制备实施例10用参考实施例1或参考实施例5的化合物，按制备实施例1的方法可得到表42、表43、表44和表45所列的化合物
制备实施例113-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并-8-氮杂
基)-1-丙酮三盐酸盐
将2.0g制备实施例10中的化合物No.2溶于100ml6N盐酸中，将该溶液加热回流16小时，减压蒸出盐酸，剩余物用水溶解后，用5%氢氧化钠溶液中和，再用二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，剩余物用柱色层法提纯精制(展开剂∶乙酸乙酯-甲醇＝40∶1(V/V))，得到1.2g原料化合物(游离碱)和0.3g标题化合物(游离碱)，将标题化合物(游离碱)(0.3g)用三当量盐酸处理，得到0.35g标题化合物(三盐酸盐)，为无色粉末，m.p.145-149℃。
C24H31N3O.3HCl的元素分析计算值C，59.20;H，7.04;N，8.63实测值C，59.04;H，7.20;N，8.53制备实施例121-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-4-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丁酮三盐酸盐
将50ml浓盐酸加入到2.17g1-(3-乙酰-1-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂卓基)-4-(苯甲基-1-哌嗪基〕-1-丁酮中，即在制备实施例10中的化合物No.17中，回流下将混合物搅拌24小时，减压下蒸出过量体积浓盐酸，向剩余物中加50ml水，混合物用50ml二氯甲烷洗涤，水层用氢氧化钠溶液调成碱性，用二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂得到2.0g油状产物。
上述的油状产物用甲醇溶解，向其加入4.5ml4N甲醇盐酸，蒸出溶剂后留下无色晶体，该晶体用50ml乙酸乙酯-乙醚(1∶1)制成悬浮液，然后过滤收集晶体，得到2.1g标题化合物，为无色晶体，m.p.201-204℃。
C25H33N3O.3HCl.H2O的元素分析计算值C，57.86;H，7.38;N，8.10实测值C，57.46;H，7.36;N，8.28制备实施例13用制备实施例10中得到的化合物，按制备实施例11的方法(方法A)或制备实施例12的方法(方法B)，可以得到表46所列化合物
制备实施例14采用制备实施例13中的化合物，按制备实施例1的方法，可得到表47-51所列化合物
制备实施例153-二苯基胺基-1-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-1-丙酮盐酸盐
将0.63ml三乙胺加入到0.98g参考实施例5的化合物No.5在30ml1，2-二氯乙烷的溶液里，在室温下将混合物搅拌1小时，向其中加入0.56g二苯胺，然后加热回流72小时，将反应混合物冷却至室温，然后倒入50ml纯水中，向混合物加入1N氢氧化钠水溶液，将水层的pH值调至不低于12，然后用二氯甲烷萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，留下一油状产物。该油状产物用硅胶色谱柱法提纯精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝4∶1(V/V))，得到0.30g标题化合物的游离碱，将该游离碱加入到4N甲醇盐酸中，然后蒸出溶剂，剩余物用乙醚-己烷捣碎，得到0.25g标题化合物，为无定形粉末。
C32H32N2O.HCl.H2O的元素分析计算值C，74.62;H，6.85;N，5.44实测值C，74.29;H，6.91;N，5.40
制备实施例161-(1-乙酰-2，3-二氢-1H-5-吲哚基)-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮二盐酸盐
向一个0.7g制备实施例13的化合物No.6在40ml二氯甲烷中的溶液里滴加0.2g乙酐，在室温下搅拌该混合物2小时，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，剩余物用乙醚重结晶，得到0.54g标题化合物的游离碱，为浅黄色晶体，m.p.107-109℃。
将4N甲醇盐酸(2当量)加入到0.35g上述的游离碱中，然后蒸出溶剂，得到0.35g标题化合物，为晶形粉末，m.p.216-218℃。
C24H29N3O2.2HCl.2H2O的元素分析计算值C，57.60;H，7.05;N，8.40实测值C，57.47;H，6.86;N，8.26制备实施例17用制备实施例13的化合物，按制备实施例16的方法可得到表52所列化合物
制备实施例181-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂 基)-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮三盐酸盐
将0.50g在参考实施例6中得到的化合物悬浮在30ml乙醇中，在室温下向其中加入0.55g碳酸钾和0.42ml1-苄基哌嗪，搅拌混合物3小时，再加入50ml二氯甲烷和50ml纯水，分出有机相，用30ml纯水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到0.2g油状物，油状物用氧化铝色层法提纯精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝4∶1(V/V))，得到0.17g油状物，向该油状物中加入3当量甲醇盐酸，然后蒸出甲醇，得到0.2g标题化合物，为非晶形粉末。
C25H33N3O.2HCl.3H2O的元素分析计算值C，55.92;H，7.51;N，7.83实测值C，56.01;H，7.78;N，7.83制备实施例191-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-2-苯基-4-(1-哌啶基)-1-丁酮二盐酸盐
将0.92g(2mmol)由参考实施例9得到的化合物No.1溶于20ml二氯甲烷，向该溶液加入0.99ml(10mmol)哌啶，室温下将混合物搅拌一天，反应混合物用20ml1N氢氧化钠溶液和20ml纯水洗涤，然后经硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱法提纯精制(展开剂∶乙酸乙酯-甲醇(4∶1)〕，得到0.53g游离的标题化合物，为油状物。
向该油状物中加入4N甲醇盐酸(2当量)，然后减压蒸去溶剂，得到0.58g标题化合物，为吸湿性非晶形粉末。
C32H38N2O.2HCl.H2O的元素分析计算值C，68.93;H，7.59;N，5.02实测值C，69.01;H，7.55;N，5.05制备实施例20按与制备实施例19基本相同的方法，用参考实施例8或参考实施例9得到的化合物，可以得到表53所列化合物
配方实施例1(1)3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂 基〕-1-丙酮三盐酸盐(表17中的化合物编号1，制备实施例6) 1g(2)乳糖 197g(3)玉米淀粉 50g(4)硬脂酸镁 2g将(1)，(2)和20g玉米淀粉掺混，混合物用由15g玉米淀粉和25ml水制成的浆料造粒。向该颗粒中加入15g玉米淀粉和(4)，将得到的组合物压成2000片片剂，每片直径3mm且含(1)0.5mg。
配方实施例2(1)3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-1-丙酮三盐酸盐(表17中化合物编号1，制备实施例6) 2g(2)乳糖 197g(3)玉米淀粉 50g(4)硬脂酸镁 2g将(1)，(2)和20g玉米淀粉掺混，混合物用由15g玉米淀粉和25ml水制成的浆料造粒。向该颗粒中加入15g玉米淀粉和(4)，将得到的混合物压制成2000片片剂，每片直径3mm且含(1)1.0mg。
实验例1本发明化合物对胆碱酯酶抑制活性用(乙酰基-〔3H〕-乙酰胆碱来评价。更具体地说，使用雄性Wister大鼠大脑皮层匀浆的S1部分作为胆碱酯酶源，加入作为基质的(乙酰基〔3H〕-乙酰胆碱酯酶和作为试验样品的本发明化合物。将混合物保温30分钟，然后终止反应，向其中加入甲苯基制闪烁体，然后将混合振荡。反应产物〔3H〕-乙酸被转移到甲苯层，用液体闪烁计数器计数来测定胆碱酯酶活性。
试验化合物对胆碱酯酶的抑制活性用50%抑制浓度(IC50)表示。毒扁豆碱对胆碱酯酶抑制活性也用相同方法测定。结果示出在表54。
表54中的结果表明本发明的化合物较毒扁豆碱有更好的胆碱酯酶抑制活性。
实验例2利用〔3H〕-去甲肾上腺素(NE)和〔3H〕-5-羟色胺(5-HT)研究本发明化合物对单胺摄入量的作用。大鼠用断头法杀死。除去大脑皮层和海马并在含有0.32M蔗糖的10-15体积(W/V)的冰冷介质中均浆化。粗突触制剂(P2)于4℃下在1000xg下进行10分钟和20000xg下进行30分钟差分离心分离后进行分离。将突触膜悬浮在Krebs-Ringer碳酸氢盐(KRB)溶液(116mM NaCl，4.8mM KCl，1.3mM CaCl2，1.2mM MgSO4，1.2mM NaH2PO4，25mM NaHCO3，0.1mM EDTA-2Na，11.1mM葡萄糖，0.11mM抗环血酸，0.01mM优降宁)中。将突触膜悬浮液(900μl)在37℃下用溶在DMSO溶液中的试验化合物预保温5分钟。反应通过加入100μl〔3H〕-NE(终浓度为11nm)或〔3H〕-5-HT(终浓度为10nm)来引发。5分钟后，通过加入4ml冰冷KRB使反应停止，将反应混合物经WhatmanGF/B过滤。滤液用4mlKRB洗涤两次，用液体闪烁体数出结合的放射性范围。丙咪嗪和去郁敏用作阳性对照。所有化合物在10-8，10-7，10-6和10-5M下试验。结果示出在表55中
表55示出的结果表明与对照化合物(如去郁敏或丙咪嗪)比较，本发明化合物有更好的单胺再摄入抑制活性。
本发明化合物有优良的胆碱酯酶抑制活性和单胺再摄入抑制活性，可用作老年性痴呆症的治疗/预防药物。
权利要求
1.式[Ⅰ]化合物或其药用盐
其中R1代表H，任选取代的烃基或任选取代的酰基；环A代表可进一步任选取代的苯环；n表示1到10的整数；R2，R3和R4各自代表H或任选取代的烃基；R3和R4可与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基；R2可以在n的重复中彼此不同；k表示0到3的整数；m表示1到8的整数；条件是当k=0和m=2，n表示不小于2的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R1是(1)氢原子(2)直链或支链的C1-11烷基，C2-4链烯基或C2-4链炔基，它们可以被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(3)C3-7单环环烷基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(4)C8-14桥环饱和烃基，它可被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(5)苯基或萘基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C7-18芳烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷基取代胺基羰基氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-7环烷基磺酰基和苯基，萘基，一或二-苯基-C1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C1-4烷基-胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C1-4烷基-羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基，苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，它可被1到4个选自下列一组取代基取代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，一或二-C1-4烷基取代胺基，硝基，C1-6烷基-羰基和苯甲酰基，(6)C7-18芳烷基，C6-14芳基-C2-12链烯基，C6-14芳基-C2-12链炔基或C3-7环烷基-C1-6烷基，它们可被1到5个选自如下一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C7-18芳烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷基取代胺基羰基氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-7环烷基磺酰基和苯基，萘基，一或二-苯基-C1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C1-4烷基-胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C1-4烷基-羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基，苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，它可被1到4个选自下列一组取代基取代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，一或二-C1-4烷基取代胺基，硝基，C1-6烷基-羰基和苯甲酰基，(7)C1-8烷基-羰基或C6-14芳基-羰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(8)C1-7烷基磺酰基或C6-14芳基磺酰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(9)C1-7烷基膦酰基或C6-14芳基膦酰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(10)C1-8烷氧基-羰基或C7-18芳烷氧基-羰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(11)杂环-羰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(12)氨基甲酰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(13)一或二-C1-4烷基-氨基甲酰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，或(14)甲酰基;R2，R3和R4各自为(1′)氢原子，(2′)直链或支链的C1-11烷基，C2-4链烯基或C2-4链炔基，它们可以被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(3′)C3-7单环环烷基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基 甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(4′)C8-14桥环饱和烃基，它可被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(5′)苯基或萘基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C7-18芳烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷基取代胺基羰基氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-7环烷基磺酰基和苯基，萘基，一或二-苯基-C1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C1-4烷基-胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C1-4烷基-羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基，苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，它可被1到4个选自下列一组取代基取代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，一或二-C1-4烷基取代胺基，硝基，C1-6烷基-羰基和苯甲酰基，(6′)C7-18芳烷基，C6-14芳基-C2-12链烯基，C6-14芳基-C2-12链炔基或C3-7环烷基-C1-6烷基，它们可被1到5个选自如下一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C7-18其烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷基取代胺基羰基氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-7环烷基磺酰基和苯基，萘基，一或二-苯基-C1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C1-4烷基-胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C1-4烷基-羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基，苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，它可被1到4个选自下列一组取代基取代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，一或二-C1-4烷基取代胺基，硝基，C1-6烷基-羰基和苯甲酰基，R3和R4与相邻氮原子一起形成3到13员杂环基，该杂环基除了碳原子和1个氮原子外，有1到3个氮，氧和/或硫原子作为杂原子，它可被1到5个选自下列的取代基取代(1″)直链或支链的C1-11烷基，C2-4链烯基或C2-4链炔基，它们可以被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(2″)C3-7单环环烷基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(3″)C8-14桥环饱和烃基，它可被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(4″)苯基或萘基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C7-18其烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷基取代胺基羰基氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C 3-7 环烷基磺酰基和苯基，萘基，一或二-苯基-C 1-3 烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C 1-4 烷基-胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C 1-4 烷基-羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C 1-4 烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C 1-4 烷基亚硫酰基，苯基-C 1-4 烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，它可被1到4个选自下列一组取代基取代C 1-4 烷基，C 1-4 烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，一或二-C 1-4 烷基取代胺基，硝基，C 1-6 烷基-羰基和苯甲酰基，(5″)C 7-18 芳烷基，C 6-14 芳基-C 2-12 链烯基，C 6-14 芳基-C 2-12 链炔基或C 3-7 环烷基-C 1-6 烷基，它们可被1到5个选自如下一组取代基取代C 1-4 烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C 1-4 烷氧基，C 1-4 烷硫基，氨基，一或二-C 1-4 烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C 1-4 烷基-羰基氨基，C 7-18 芳烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C 1-4 烷基取代胺基羰基氧基，C 1-4 烷基磺酰氨基，C 1-4 烷氧基-羰基，羧基，C 1-6 烷基羰基，C 3-7 环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C 1-4 烷基取胺基甲酰基，C 1-6 烷基磺酰
Ⅰa式中R1，R2，R3和R4的定义同权利要求1或4中的定义，其特征是R2′R3′N-甘氨酸(C1-6)烷基或(C1-6)烷基(C4-8)环烷基酯的相应对映体(其中R2′和R3′的定义同权利要求1)被转化，条件是，当R2，R3是氢时，反应后，经酸或碱催化水解除去通式为Ⅲ的环。
6.权利要求1或4的方法，其特征是合成权利要求1规定的通式Ⅰ的反式-β-内酰胺，其中R1是甲基，R4是苯基，R2，R3是甲基或R2，R3是乙基或R2，R3与氮原子一起连接成2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基或者R2，R3是氢或R2，R3是三甲基硅烷基或R2是甲基，R3是苯基或R1是苄基，R4是苯基和R2，R3是乙基或R2，R3与氮原子连成2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基，或R2，R3是氢或R1是氢，R4是苯乙炔基和R2，R3是乙基或R1是氢，R4是三甲基硅烷基乙炔基和R2，R3是乙基或R2，R3与氮原子一起连成2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基或R2，R3是氢或R2是甲基，R3是苯基或R1是三甲基硅烷基，或氢，R4是苯基和R2，R3是乙基或R2，R3与氮原子一起连成2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基或R2，R3是氢。
7.权利要求1，3或4规定的方法，其中M是锌或铝。
8.权利要求3，4，5，6或7规定的方法，其中，碱金属碱是二异丙基氨锂。
9.权利要求7规定的方法，其中M是锌。
10.权利要求2规定的方法，其中R2，R3是乙基，M是锌，X，Y是乙基，P是锂，W是卤素，n是2。
11.按照权利要求5制备(3S，4S)-1-甲基-3-二乙氨基-4-苯基-2-氮杂环丁烷酮(通式Ⅰa中，R2，R3是乙基，R1是甲基，R4是苯基)，其特征是，在二异丙基氨化锂和二氯化锌存在下，纯对映体的N，N-二乙基甘氨酸
酯被N-(亚苄基)甲胺转化。
3.权利要求1的化合物，其中R1是(ⅰ)氢原子，(ⅱ)可用羟基取代的C1-4烷基，(ⅲ)C2-4链炔基，(ⅳ)可用1到3个选自下列一组取代基取代的苯基-C1-3烷基卤素，硝基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基和苯基甲氧基，(ⅴ)甲酰基，(ⅵ)C1-4烷基-羰基，(ⅶ)苯甲酰基，(ⅷ)C1-4烷氧基-羰基，(ⅸ)吡啶基羰基，或(ⅹ)一或二-C1-4烷基胺基甲酰基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是(ⅰ)H，(ⅱ)直链或支链C1-4烷基，(ⅲ)苯基-C1-3烷基，它可用1到3个选自下列一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基和C7-18芳烷氧基，(ⅳ)萘基-C1-3烷基，(ⅴ)C1-3烷基-羰基，(ⅵ)苯氧羰基或(ⅶ)C1-4烷氧基-羰基。
5.权利要求1的化合物，其中R1是(ⅰ)H，(ⅱ)直链或支链C1-4烷基，(ⅲ)C1-4烷基-羰基或(ⅳ)可被C1-4烷氧基取代的苯基-C1-3烷基。
6.权利要求1的化合物，其中k m是2到6的整数。
7.权利要求1的化合物，其中k是0到2的整数，m是2到5的整数。
8.权利要求1的化合物，其中在式〔Ⅰ〕的基团
R1是(ⅰ)H，(ⅱ)直链或支链C1-4烷基，(ⅲ)C1-3烷基-羰基或(ⅳ)可被C1-4烷氧基取代的苯基-C1-3烷基。
9.权利要求1的化合物，其中环A是苯环。
10.权利要求1的化合物，其中n是1到6的整数。
11.权利要求1的化合物，其中R2是氢原子或苯基。
12.权利要求1的化合物，其中R2是H。
13.权利要求1的化合物，其中R3和R4各自为(ⅰ)可被羟基取代的C1-4烷基，(ⅱ)苯基，或(ⅲ)可被卤原子取代的苯基-C1-3烷基或R3和R4与相邻氮原子一起形成(ⅰ′)可被苯基-C1-3烷基，羟基或氧基取代的哌啶基，(ⅱ′)4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕-8-癸基，(ⅲ′)1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基(ⅳ′)吡咯烷基，(ⅴ′)吗啉基，(ⅵ′)可被苯基-C1-3烷基取代的高哌嗪基或(ⅶ′)可被下列基团取代的哌嗪基(1)苯基-C1-3烷基，它可被卤原子，C1-4烷氧基或C1-4亚烷基二氧基取代，(2)吡啶基，(3)可被卤原子取代苯甲酰基，(4)C1-4烷基，它可被下列基团取代羟基，3-氧代-3-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氢杂
基〕丙基，吡啶基，呋喃基或2-甲基-4-噻唑基，(5)甲酰基，(6)C1-6烷基-羰基，(7)苯基，它可被卤原子取代，(8)羟基或(9)二苯基-C1-3烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R3和R4之一是H或直链或支链C1-4烷基，另一个是直链或支链C1-4烷基，苯基-C1-3烷基或萘基-C1-3烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R3和R4与相邻氮原子一起可形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或1，2，3，4-四氢喹啉基，它们可被1到2个选自下列基团取代(1)甲酰基，(2)C1-4烷基-羰基，(3)羟基，(4)氧代，(5)吡啶基，(6)可被1到3个卤原子取代的苯甲酰基，(7)直链或支链C1-7烷基，它可被1到3个下列基团取代羟基，吡啶基，呋喃基，4-噻唑基和2-甲基-4-噻唑基，(8)苯基，它可被1到3个选自卤素，羟基和C1-4亚烷基二氧基取代，(9)C7-18芳烷基，它可被1到3个选自卤素，羟基和C1-4亚烷基二氧基取代和(10)ω-氧代-ω-(四氢苯并氮杂
基)C1-6烷基。
16.权利要求1的化合物，其中R3和R4与相邻氮原子一起可形成4-(苯甲基)-1-哌嗪基或4-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕-1-哌嗪基。
17.权利要求1的化合物，当下式基团
不形成杂环基时，n为3到8的整数，当形成杂环基时，n为2到5的整数。
18.权利要求1的化合物，它是下式化合物或其药用盐
其中R1a是(ⅰ)C1-4烷基或(ⅱ)苯基-C1-3烷基，它可被C1-4烷氧基取代。
19.权利要求1的化合物，它是1-〔3-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂卓基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
20.权利要求1的化合物，它是1-〔3-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
21.权利要求1的化合物，它是1-〔3-(2-甲基丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
22.权利要求1的化合物，它是1-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
23.权利要求1的化合物，它是1-〔1-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-5-吲哚基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
24.权利要求1的化合物，它是1-〔2-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并-8-氮杂
基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
25.权利要求1的化合物，它是3-〔4-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕-1-哌嗪基〕-1-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-1-丙酮或其药用盐。
26.式〔Ⅱ〕化合物或其盐
其中Y是离去基团;R1，环A，R2，n，k和m定义同权利要求1。
27.制备式〔Ⅰ〕化合物或其药用盐的方法
其中R1代表H，任选取代的烃基或任选取代的酰基;环A代表可进一步任选取代的苯环;n表示1到10的整数;R2，R3和R4各自代表H或任选取代的烃基，R3和R4可与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基;R2可以在n的重复中彼此不同;k表示0到3的整数;m表示1到8的整数;条件是当k＝0和m＝2，n表示不小于2的整数，该方法包括式〔Ⅱ〕化合物或其盐与式〔Ⅲ〕化合物反应，
其中Y代表离去基团;R1，环A，R2，n，k和m定义同上
其中R3和R4定义同上。
28.制备式〔Ⅵ〕化合物或其药用盐的方法
其中R1是H，任选取代的烃基或任选取代的酰基;环A是必要时可进一步取代的苯环;R3和R4各自为H或任选取代的烃基;R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基;k是0到3的整数和m是1到8的整数;条件是当k＝0和m＝2时，n是不小于2的整数，R5是H或任选取代的烃基和R6是H或任选取代的烃基，该方法包括式〔Ⅳ〕化合物或其盐和式〔Ⅴ〕化合物或其盐与式〔Ⅲ〕化合物或其盐反应
其中R1，R5，环A，k和m定义同上，其中R6定义同上，
其中R3和R4定义同上。
29.胆碱酯酶抑制剂，它含式〔Ⅶ〕化合物或其药用盐
其中X1代表R1-N(其中R1代表H，任选取代的烃基或任选取代的酰基)，O或S;环A代表可进一步任选取代的苯环;n表示1到10的整数;R2，R3和R4各自代表H或任选取代的烃基;R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基;R2在n的重复中可彼此不同;k表示0到3的整数;和m表示1到8的整数。
30.用于由于乙酰基胆碱酯酶活性而引起的疾病的药物组合物，该组合物含有抑制胆碱酯酶有效量的权利要求1所述的式〔Ⅰ〕化合物或其药用盐和药用载体。
31.用于由于乙酰基胆碱酯酶活性而引起的疾病的药物组合物，该组合物含有抑制胆碱酯酶有效量的权利要求29所述的式〔Ⅶ〕化合物或其药用盐和药用载体。
32.权利要求30所述的药物组合物，其中疾病是老年性痴呆症和/或早老性痴呆症。
33.权利要求31所述的药物组合物，其中疾病是老年性痴呆症和/或早老性痴呆症。
34.治疗由于乙酰基胆碱酯酶活性引起的疾病的方法，该方法是将有效治疗量的式〔Ⅶ〕化合物或其药用盐与药用载体一起给药给患有这类疾病哺乳类
其中X1是R1-N(R1是H，任选取代的烃基或任选取代的酰基)，O或S;环A是可任选进一步取代的苯环;n是1到10的整数;R2，R3和R4各自是H或任选取代的杂环基;R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基，R2在n的重复中可彼此不同;k是0到3的整数;和m是1到8的整数。
35.权利要求34所述疾病的治疗方法，其中疾病是老年性痴呆症和/或早老性痴呆症。
36.式〔Ⅶ〕化合物或其药用盐作为一个组分在制备胆碱酯酶抑制剂中的的应用
其中X1是R1-N(R1是H，任选取代的烃基或任选取代的酰基)，O或S;环A是可任选进一步取代的苯环;n是1到10的整数;R2，R3和R4各自是H或任选取代的杂环基;R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基，R2在n的重复中可彼此不同;k是0到3的整数;和m是1到8的整数。
全文摘要
本发明涉及具有优良的胆碱酯酶抑制作用和单胺再摄入抑制作用，因而用作老年性痴呆症治疗/预防药物的式(Ⅰ)化合物或其药用允许的盐。其中各基团的定义详见说明书。
文档编号C07D417/12GK1078969SQ93102438
公开日1993年12月1日 申请日期1993年3月9日 优先权日1992年3月9日
发明者后藤义一, 宫本政臣, 石原雄二 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及新型的稠合杂环酮及其盐，这些化合物可作为药物，更具体地说作为胆碱酯酶抑制剂，特别是作为老年性痴呆、早老性痴呆等病的治疗或/和预防药剂。
随着老龄人口的增加，人们提书了各种对老年性痴呆有治疗或/和预防作用的化合物。其中，发现天然存在的胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱，对老年性痴呆有治疗或/和预防作用(Internatronal Journal of Clinical Pharmocology，Therapy and Toxiccology，Vol.29.No.1，P.23-37(1991)etc)。然而毒扁豆碱有诸如短效和高毒之类的缺点。
另一方面，提出了各种杂环化合物作为合成药(例如在EP-A-0，378，207，USP4，849，431和USP4，895，841中叙述了有含氮杂环的胆碱酯酶抑制剂和在JPAS52(1977)-72829和JPAS55(1980)-9070)叙述了有类似于上述胆碱酯酶化学结构的抗抑郁或抗焦虑药)。
更具体地说，在EP-A-0，378，207，公开了下式所示的环胺类化合物或其盐
其中B表示任选取代的饱和或不饱和5员到7员氮杂环基团;A代表一个键或可任选地用烃基、氧代或羟基取代的亚链烷基或链烯基;
表示单键或双键(条件是，当A代表一个键时，
代表单键);R2和R3各自独立地代表H或任选取代的烃基(条件是它们不能同时为H)或可与相邻氮原子一起形成的环胺基;n表示0，1或2;P表示1或2，其中特别是下面的化合物
在USP4，849，431中公开了下式所示的哌啶衍生物或其药用盐，
其中R1表示来自下列一组化合物的单价基团任选取代的苯，吡啶，吡嗪，吲哚，蒽醌，喹啉，任选取代的邻苯二甲酰亚胺，高邻苯二甲酰亚胺，吡啶二甲酰亚胺，N-氧代吡啶，吡嗪二甲酰亚胺，萘二甲酰亚胺，任选取代的喹唑啉二酮，1，8-萘二甲酰亚胺，双环〔2，2，2〕辛-5-烯-2，3-二甲酰亚胺和1，2，4，5-苯四甲酰二亚胺;X代表式-(CH2)m-所示基团(其中m表示0到7的整数)，式-O(CH2)n-所示基团，-S(CH2)n-所示基团，-NH(CH2)n-所示基团，-SO2NH(CH2)n-所示基团，-NH-CO-(CH2)n-所示基团，-NH(CH2)n-CO-所示基团，式-CO-NR3-(CH2)n-所示基团(在X的定义中，在上述式中n表示1到0的整数和R3表示低级烷基或苄基)，式-O-CH2CH2CH(CH3)-所示基团，式-O-CH2CH2CH＝所示基团或式-O-CH2CH(OH)CH2-所示基团;
代表H，低级烷基，任选取代的苄基，苯甲酰基，吡啶基，2-羟基乙基，吡啶基甲基，或下式所示基团
(其中Z代表卤素)，特别是下面的化合物
在USP4，895，841中，公开了下式环胺类衍生物或其药用盐
其中J代表(a)任选取代的如下基团;(1)苯基，(2)吡啶基，(3)吡嗪基，(4)喹啉基，(5)环己基，(6)喹喔啉或(7)呋喃基，(b)选自如下一组用苯基任选取代的一价或二价基团(1)2，3-二氢化茚基，(2)2，3-二氢-1-茚酮基，(3)茚基，(4)茚酮基，(5)茚二酮基，(6)四氢萘酮基，(7)苯并吡喃酮基，(8)2，3-二氢化茚醇基，(9)下式所示的基团，
(c)出自环酰胺基化合物的单价基团，(d)低级烷基，或(e)式R1-CH＝CH-所示基团(其中R1代表H或低级烷氧羰基);B代表式-(C(R2)H)n-，-CO-(C(R2)H)n-，-NR2-(C(R2)H)n-所示基团(其中R2代表氢，低级烷基，酰基，低级烷基磺酰基，任选取代的苯基或苄基)，式CO-NR4-(C(R2)H)n-所示基团(其中R4代表H，低级烷基或苯基)，式-CH＝CH＝(C(R2)H)n-，-O-COO-(C(R2)H)n-，-O-CO-NH-(C(R2)H)n-，-NH-CO-(C(R2)H)n-，-CH2-CO-NH-(C(R2)H)n-，-CO-NH(C(R2)H)n-，-C(OH)H-(C(R2)H)n-所示的基团(上式中n表示0或1到10的整数，R2在式-(C(R2)H)n-所示的亚烷基中代表H或甲基，所述的亚烷基是未取代的或有1个或多个甲基)，式＝(CH-CH＝CH)b-(其中b表示1到3的整数，式＝CH-(CH2)c-(其中c表示1到9的整数)，式＝(CH-CH)d＝(其中d表示0或1到5的整数)，式-CO-CH＝CH-CH2-，式-C(CH3)H-CO-NH-CH2，式-CH＝CH-CO-NH-(CH2)2-，式-NH-，式-O-，式-S-，所示的基团，二烷胺基烷羰基或低级烷氧羰基，T代表N或C，Q代表N，C或式＞N→O所示基团，K代表M，任选取代的苯基，用苯基任选取代的芳烷基，用苯基任意取代的肉桂基，低级烷基，吡啶甲基，环烷基烷基，金刚烷甲基，呋喃甲基，环烷基，低级烷氧羰基或酰基，q表示1到3的整数和
表示单键或双键。实施方案是下式化合物
在USP4，064，255中公开了含下式所示的化合物或其药用盐的药物组合物
其中R代表氢，C1-4烷基或芳烷基(其烷基部分有1个或两个碳原子);X代表氢或卤素，烷基烷氧基或硫代烷基，每个可任选有1到4个碳原子，三氟甲基，硝基，羟基或未取代胺基或用1个或两个烷基或酰基或烷基磺酰基取代的胺基;A代表基团-CO-或-CH2-，n表示0，1或2。该组合物用于治疗由5-羟色胺系统失调引起的疾病。在USP4，208，417中，公开了下式所示的吲哚衍生物
其中R代表H，C1-4烷基或芳烷基(其烷基部分有1个或2个碳原子);X代表H或卤素，烷基，烷氧基或硫代烷基(其烷基部分有1到4个碳原子);A代表-CO-或-CH2-;n表示1或2，这些衍生物是对3H标记的安定结合部位有亲合力的药用活性化合物此外，在WO91/03243中，公开了下式所示的化合物或其药用盐
其中m表示0到3;n表示0到3;m和n不能同时为0;P表示0到3;X代表O，S，SO，SO2，NR6，CR7R8，CO或CHOH;R1，R3和R7各自代表H，C1-5烷基，卤素，NR10R11，OH，COOH，C2-6羰烷氧基，CN，Ar，C1-5烷氧基或C1-5硫代烷基;R2，R4和R8各自代表H，C1-5烷基，C2-6羰烷氧基，CN，C1-5烷氧基或Ar1;当X是O，S，SO，SO2或NR6时，R1，R2，R2和R4不是C1-5烷氧基，C1-5硫代烷基，NR10R11或OH;R5代表H，烷基，卤素，OH或链烯基;R6代表H，C1-5烷基或Ar1;Ar和Ar1分别代表萘基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基或苯基，这些基团可任选地用C1-3烷基，C1-3烷氧基，有1到7个卤素原子的C1-3卤代烷基，SH，S(O)t-C1-3烷基(t表示1，2或3)，C2-6二烷基胺基，卤素，C1-3烷基胺基，NH2，CN，NO2，SO3H，四唑基，COOH，C2-6羰烷氧基，CONH2，SO2NO2，COR9，CONR12R13，SO2NR12R13，Ar2，OAr2，或SAr2;Ar2代表萘基或苯基，这些基团可任选地用C1-3烷基，有1到7个卤素原子C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，卤素或C1-3硫代烷基取代;R9，R10，R11，R12和R13分别代表H，C1-5烷基或苯基，R10和R11可以一起形成C3-6亚烷基链;R12和R13可以一起形成C3-6GOG烷基链;a或b表示双链或单键且两者不同时为双键，它们可以用来治疗病理或药物诱发的精神病或运动障碍。
另一方面，制备了各种含氧，含硫稠合酮衍生物，并公开了它们的生物活性和药理作用。然而，作为胆碱酯酶抑制剂和治疗或/和预防老年性痴呆的药物并没有公开。
更具体地说，在Chem.Abstr.，107，190332h(1987)中，公开了下式所示的化合物
(其中R＝Ac，COEt，COPr，COCHMe2，CO(CH2)2Cl，CO(CH2)3cl，COCH2NMe2，CO(CH2)2NMe2，CO(CH2)3NMe2，和它们的盐，或R＝COCH＝CHPh，X＝CH2或0，n＝1，2或3)，该化合物有抗炎作用。在Chem.Abstr.，89，36594y(1978)中，公开了下式化合物
(其中R1＝H，Me;n＝2，3)，该化合物有引起痉挛作用，降低动脉血压作用和局部麻醉作用。
在Chem.Abstr.，87，152125d(1977)，公开了下式所示的有抗抑郁作用的化合物
其中R1＝H，Me;R2＝H，cl，Me;R3＝H，F，Me，OMe，Cl;n＝1，2，3;Z＝O，OH，H(化合物Ⅰ)或R2＝H，Cl;R4＝H，Me;NR5＝NMe2，吗啉代，哌啶基(化合物Ⅱ)。
在EP-163，537中，公开了下式所示的有松弛肌肉作用的化合物
(其中R＝4-环烷基苯基，3，4-亚甲基二氧代苯基，2，3-二氢-5-苯并呋喃基;R1＝烷基，环烷基，环戊基甲基;R2＝任选取代的吡咯烷基，哌啶基，六氢-1H-氮杂
基，八氢-1-吖辛因基。
在Chem.Abstr.，91，211631y(1979)中，公开了下式所示的化合物，它作为野靛碱衍生物，一种有抗胆碱能作用的生物碱而被合成
(其中R＝H，Me)和在Helvetica Chemica Acta，51，1616(1968)中，公开了作为含氮稠合杂酮衍生物由下式(A)和(B)所示的化合物
作为合成由下式(C)所示的链烷酸胺，一种作用于交感神经系统的药剂
当代，老年性痴呆不断增加，因而需要开发较已知的对老年性痴呆症的治疗和/或预防作用的化合物有更强作用和更长效、更低毒的优良的治疗和/或预防药剂。
本发明成功地合成有特定化学结构和稠合杂环基的新型化合物，并发现这些化合物有出乎意料的良好的胆碱酯酶抑制作用和单胺再摄入的抑制作用，因而可用作治疗和/或预防老年性痴呆的药剂。更具体地说本发明涉及(1)下式(Ⅰ)的稠合杂环酮衍生物或其盐
其中R1代表H，任取代的烃基或任选取代的酰基;环A代表可进一步任选取代的苯环;n表示1到10的整数;R2，R3和R4各自代表H或任选取代的烃基;R3和R4可与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基;R2可以在n的重复中彼此不同;k表示0到3的整数;m表示1到8的整数;条件是当k＝0和m＝2，n表示不小于2的整数。
(2)制备化合物(Ⅰ)或其盐的方法，该方法为式〔Ⅱ〕化合物或其盐与式〔Ⅲ〕化合物反应，
其中Y代表离去基团;R1，环A，R2，n，k和m定义同上
其中R3和R4定义同上。
(3)制备式〔Ⅵ〕所示的化合物或其盐的方法
其中R1，R2，R4，环A，k和m定义同上，R5代表H或任选取代的烃基，和R6代表H或任选取代的烃基，该方法包括式〔Ⅵ〕化合物或其盐和式〔Ⅴ〕化合物或其盐与式〔Ⅲ〕化合物或其盐反应
式〔Ⅳ〕中R1，R5，环A，k和m定义同上，
其中R6的定义同上，
R3和R4定义同上。
(4)式〔Ⅱ〕化合物或其盐
其中Y，R1，环A，R2，n，k和m定义同上，(5)胆碱酯酶抑制剂，它含有式〔Ⅶ〕所示的稠合杂环酮衍生物或其盐
其中X1代表R1-N(其中R1代表H，任选取代的烃基或任选取代的酰基)，O或S;环A代表可进一步任选取代的苯环;n表示1到10的整数;R2，R3和R4各自代表H或任选取代的烃基;R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基;R2在n的重复中可彼此不同;k表示0到3的整数;和m表示1到8的整数。
(6)治疗和/或预防老年性痴呆症的药剂，它含化合物〔Ⅶ〕或其盐。
本发明的化合物〔Ⅰ〕或其盐是新型化合物，其结构特征在于含杂原子(O，S或N)稠合在苯环上的杂环是饱和的且取代基
连在苯环上的碳原子上，基于这些特征，这些化合物显示了对老年性痴呆有极优良的治疗和/或预防作用。
在上述结构式中，R1代表氢，任选取代的烃基或任选取代的酰基。
R2代表H或任选取代的烃基且R2在n的重复中可以不同。
R3和R4代表H或任选取代的烃基和它们可以与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基。
R5和R6代表H或任意取代的烃基。
上述R1，R2，R3，R4，R5和R6所述的“任选取代的烃基”的“烃基”的实例包括链状或环状或它们的组合型的C1-18烃基。链状烃基的例如包括直链或支链C1-11烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等)，直链或支链的C2-4链烯基(例如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基等)和直链或支链C2-4链炔基(例如，炔丙基，2-丁炔基等)。环烃基例如包括C3-7单环烷基(例如环丁基，环戊基，环己基等)，C8-14桥环饱和烃基(例如，双环〔3.2.1〕-2-辛基，双环〔3.3.1〕-2-壬基，1-金刚烷基等)，C6-14芳基(例如，苯基，萘基等)等等。
由链状和环状基团组成的烃基的实例包括C7-18芳烷基(苯基-C1-12烷基或萘基-C1-8烷基如苯甲基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，苯戊基，苯己基或α-萘甲基，二苯基-C1-3烷基如二苯基甲基或二苯基乙基)，C6-14芳基-C2-12链烯基(苯基-C2-12链烯基，苯基-C2-12-链烯基，例如苯乙烯基，肉桂基，4-苯基-2-丁烯基或4-苯基-3-丁烯基)，C6-14芳基-C2-12链炔基(苯基-C2-12链炔基如苯基乙炔基，3-苯基-2-丙炔基或3-苯基-1-丙炔基)，C3-7环烷基-C1-6烷基(例如环丙甲基，环丁甲基，环戊甲基，环己甲基，环庚甲基，环丙乙基，环丁乙基，环戊乙基，环己乙基，环庚乙基，环丙丙基，环丁丙基，环戊丙基，环己丙基，环庚丙基，环丙丁基，环丁丁基，环戊丁基，环己丁基，环庚丁基，环丙戊基，环丁戊基，环戊戊基，环己戊基，环庚戊基，环丙己基，环丁己基，环戊己基，环己己基，环庚己基等)。
由R1，R2，R3，R4，R5和R6表示的“任选取代烃基”的“烃基”的优选实例包括直链或支链C1-11烷基，特别是直链或支链C1-7烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等)或C7-18芳烷基，特别是C7-10芳烷基(例如苯基-C1-4烷基如苯甲基，苯乙基和苯丙基)。
由R1，R2，R3，R4，R5和R6表示的烃基可任选地有取代基，且这类取代基可以使用通常适宜用作烃取代基的取代基。更具体地说，作为前面提及的C1-11烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7单环环烷基和C8-14桥环饱和烃基的取代可以有1到5个选自下列的基团卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基等)，氨基，一或二-C1-4烷基胺基(例如甲胺基，乙胺基，丙胺基，二甲胺基，二乙胺基等)，5员到7员环胺基(例如，哌啶基，吗啉代，等)，C1-4-烷基-羰基胺基(例如乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基等)，C1-4烷基磺酰胺基9例如甲基磺酰胺基，乙基磺酰胺基等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基等)，羧基，C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基)，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基胺基甲酰基(例如，甲基胺基甲酰基，乙基胺基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基等)，C1-4亚烷二氧基(例如亚甲二氧基等)，5员或6员杂环基或其含1到3个选自N，S和O而非碳原子的杂原子稠合环，它可用C1-4烷基取代(例如，吡啶基，吡啶烷基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，氢萘基，噻唑基，苯并噻唑基，苯并噻唑基，呋喃基，呋喃烷基，苯硫基等)。
由R1，R2，R3，R4，R5和R6所示的C6-14芳基可有的取代基的实例包括C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等)，卤原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基等)，氨基，一或二-C1-4烷基胺基(例如，甲氨基，乙胺基，丙胺基，二甲胺基，二乙胺基等)，5员到7员环胺基(例如吡咯烷基，哌啶基，吗啉代等)，C1-4烷基-羰基胺基(例如，乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基等)，C7-18芳烷氧基(例如，苯甲氧基，苯乙氧基等)，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷胺基羰氧基(例如甲基胺基羰氧基，乙基胺基羰氧基，二甲基胺基羰氧基，二乙基胺基羰氧基等)，C1-4烷基磺酰胺基(例如，甲基磺酰胺基，乙基磺酰胺基，丙基磺酰胺基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丁氧羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，C3-7环烷羰基(例如环己羰基等)，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基胺基甲酰基(例如甲基胺基甲酰基，乙基胺基甲酰基，丙基胺基甲酰基，丁基氨基甲酰基，二乙基胺基甲酰基，二丁基胺基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基等)，C3-7环烷基磺酰基(例如环戊基磺酰基，环己基磺酰基等)，C1-4亚烷基二氧基(例如亚甲二氧基等)以及苯基，萘基，一或二苯基-C1-3烷基(例如苄基，二苯基甲基等)，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄基羰基，苯基-C1-4烷基胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C1-4烷基羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基，苯基-C1-4烷基磺酰胺基或苯基磺酰氨基，它们可以有1到4个取代基，取代基可选自C1-4烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基等，C1-4烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，卤素如氯，溴，碘，羟基，苄氧基，氨基，如上所述的一或二-C1-4烷基胺基，硝基，如上所述的C1-6烷基-羰基，苯甲酰基等。可对这些C6-14进行任选取代的取代基数目适宜的约为1到5。
作为C7-18芳烷基，C6-14芳基-C2-12链烯基，C6-14芳基-C2-12链炔基，C3-7环烷基-C1-6烷基可以任选的取代基有例如类似于上述的C6-14芳基可有的取代基。C7-18芳烷基，C6-14芳基-C2-12链烯基，C6-14芳基-C2-12链炔基，C3-7环烷基-C1-6烷基可以任选地有的取代基数目为1到5。
R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基。作为“任选取代的杂环基”的“杂环基”是例如诸如含除碳原子和1个氮原子外，任选地可含1到3个杂原子，例如氮、氧或硫原子之类的杂环基，特别是3到13员杂环基。实际上，常用饱和单环，非共轭不饱和单环，不饱和单环，不饱和单环，多环和桥联杂环基。
饱和单环杂环基的实例包括5到9员饱和单环杂环基如吡咯烷基，哌啶烷基(piperidnyl)六亚甲亚胺基，七亚甲亚胺基，噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，咪唑烷基，哌嗪基，高哌嗪基。
非共轭不饱和单环或不饱和单环杂环基的实例包括5到9员环基例如吡咯基，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基，1，2，3，6-四氢吡啶基，2-噁唑烷酮基，2-噻唑烷酮基，咪唑基，吡唑基和1，4，5，6-四氢嘧啶基。
多环杂环基的实例包括2，3-二氢-1H-吲哚基，1，2，3，4-四氢喹啉基，2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
基，2，3-二氢-1H-异吲哚基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
基，2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
基，1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因基，1，2，3，4，5，6-六氢-2-苯并吖辛因基，1，2，3，4，5，6-六氢-3-苯并吖辛因基，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1-benzazonyl，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-2-benzazonyl，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-3-benzazonyl，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-4-benzazonyl，β-咔啉基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吲哚基，3H-3-苯并氮杂
基，3，4-二氢喹啉基，苯并咪唑基，1，4-苯并二氮杂
等。
桥联杂环基的实例包括1，8-二氮杂螺〔4.5〕癸基，2，8-二氮杂螺〔4.5〕癸基，1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸基，1，5，9-三氮杂螺〔5.5〕十一烷基，1-氧代-3，9-二氮杂螺〔5.5〕十一烷基，7-氮杂双环〔2.2.1〕庚基，8-氮杂双环〔3.2.1〕辛基，9-氮杂双环〔3.3.1〕壬<p>(其中R＝H，Me)和在Helvetica Chemica Acta，51，1616(1968)中，公开了作为含氮稠合杂酮衍生物由下式(A)和(B)所示的化合物
作为合成由下式(C)所示的链烷酸胺，一种作用于交感神经系统的药剂
当代，老年性痴呆不断增加，因而需要开发较已知的对老年性痴呆症的治疗和/或预防作用的化合物有更强作用和更长效、更低-氧代-ω-(四氢苯并氮杂
基)C1-6烷基(例如1-氧代-1-(四氢苯并氮杂
)甲基，2-氧代-2-(甲氢苯并氮杂
基)乙基，3-氧代-3-(四氢苯并氮杂
)丙基等)，任选取代的苯甲酰基(此外，作为取代基;使用1到3个选自下列的取代基C1-4烷基，例如甲基，乙基等，卤素，例如氟，氯，溴，等，C1-4烷氧基，例如甲氧基，乙氧基等，一或二-C1-4烷基胺基，例如甲基胺基，二甲基胺基等，5到7员环胺基，例如哌啶子基，吗啉代等，硝基，羟基，等;它们的实际例子是苯甲酰基，4-氟苯甲酰基，3，4-二甲氧基苯甲酰基等)，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷胺基甲酰基(例如，甲基胺基甲酰基，乙基胺基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基等)，氧代基，上述的“杂环基”和饱和杂环基(例如吡啶基，吡啶烷基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，氢萘基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，噻吩基等)。其中甲酰基，C1-4烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基等)，羟基，氧代，吡啶烷基，任选取代的苯甲酰基(例如用氟、氯、溴等卤素任选取代苯甲酰基)，ω-氧代-ω(四氢苯并氮杂
基)C1-6烷基(例如，1-氧代-1-(四氢苯并氮杂卓基)甲基，2-氧代-2-(四氢苯并氮杂
基)乙基，3-氧代-3-(四氢苯并氮杂
基)丙基等)和参阅上述R1，R2，R3，R4，R5和R6的任选取代的烃基是优选的。其中作为在R1，R2，R3，R4，R5和R6和任选取代的烃基经常使用例如或者直链或支链C1-11烷基，特别是直链或支链C1-7烷基(例如甲基，乙基，正戊基，正己基等)或C7-18芳烷基(例如苯基-C1-12烷基如苯甲基，苯乙基，苯丙基，苯己基等，萘基-C1-8烷基如α-萘甲基等，二苯基-C1-8烷基如二苯基甲基等)，特别是C7-10芳烷基(例如苯甲基，苯乙基，苯丙基等)，这些烷基和芳烷基必要时有卤素(例如氟，氯，溴等)，羟基，C1-4亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基等)作为由R1表示的“任选取代酰基”的“酰基”，使用例如羧酸酰基(例如甲酰基，C1-8烷基-羰基或C6-14芳基-羰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基等)，磺酸酰基(例如C1-7烷基磺酰基或C6-14芳基磺酰基如甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，丙烷磺酰基，苯磺酰基，对-甲苯磺酰基等)，膦酸酰基(例如C1-7烷基膦酰基或C6-14芳基膦酰基如甲烷膦酰基，乙烷膦酰基，丙烷膦酰基，苯膦酰基等)，取代的氧羰基(例如C1-8烷氧羰基或C7-18芳烷氧-羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基等)，杂环羰基其中杂环是含1到3个选自除碳原子外的N，S和O的5或6员杂环(例如吡啶基羰基，吡咯基羰基，喹啉基羰基等)，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基胺基甲酰基(例如甲基胺基甲酰基，乙基胺基甲酰基等)等等。其中上述的C1-8烷基-羰基或C1-8烷氧羰基是优选的。
作为取代基的这些酰基可使用1到3个，优选1到2个选自下列的取代基;卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，氨基，一或二-C1-6烷基胺基(例如甲胺基，乙胺基，丙胺基，己胺基，二甲胺基，二乙胺基等)和C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基等)。
环A所表示的苯环除了有下式所示的取代基外
还可有其它取代基，且这类取代基，使用例如在上述R1，R2，R3，R4，R5和R6的C6-14芳基所涉及的取代基，其个数为1到3个。这类苯环可任选的取代基的实例尤其包括卤素如氟，氯等，卤代-C1-3烷基如三氟甲基等，C1-3烷基如甲基等，和C1-3烷氧基如甲氧基等。特别优选的是氟。
符号n表示1到10的整数，条件是k＝0或m＝2时，n大于1。优选n从2到10，特别是2到8。k表示0到3的整数，m表示1到8的整数。换句话说，下式环
可以是4到14员环。
X1代表R1-N＜(R1定义同上)，氧或硫原子。
优选的R1的实例包括H，直链或支链C1-11烃基，它可用上述取代基(例如直链或支链C1-11烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基等，直链或支链C2-4链烯基如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基等，直链或支链C2-4链炔基如炔丙基，2-丁炔基等)取代，C7-18芳烷基，它可用上述取代基(例如苯甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，苯乙基，苯丙基，α-萘甲基等)取代，甲酰基，C1-8烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基等)，C6-14芳基-羰基(例如苯酰基)，C1-8烷氧基-羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基等)，杂环羰基(例如吡啶基羰基等)，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基-胺基甲酰基(例如甲基胺基甲酰基，乙基胺基甲酰基等)等;特别是H，直链或支链C1-4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基等)，苯基-C1-3烷基，它可用1到3个选自下列的取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基和C7-18芳烷氧基(例如苯甲氧基，(4-甲氧苯基)甲氧基，苯乙氧基，苯丙氧基等)，萘基-C1-3烷基(例如α-萘甲基等)，C1-4烷基-羰基(例如乙酰基，丁酰基等)，苯氧羰基，C1-4烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基等)，等等。R1更优选的例子包括H，C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基等)，C1-4烷基-羰基(例如乙酰基)，苯基-C1-3烷基，它可用C1-4烷氧基取代(例如苯甲基，(4-甲氧苯基)甲基，苯乙基等);更特别的是C1-4烷基如异丁基等或苯基-C1-3烷基，它可用C1-4烷氧基如甲氧基等取代(例如苯甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，苯乙基)。
作为R2，R5和R6优选为H，直链或支链C1-3烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基)，苯基等;特别是H。
至于R3和R4，优选的是，其中之一代表H或直链或支链C1-4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基)，另一个代表直链或支链C1-4烷基，苯基-C1-3烷基(例如苯甲基，苯乙基，苯丙基)或萘基-C1-3烷基(例如α-萘甲基)。和R3和R4的每一个也可优选为可用羟基取代的直链或支链C1-4烷基(例如甲基，乙基，2羟基乙基等)或苯基-C1-3烷基，它可用1到3个卤原子如氟，氯，溴等取代(例如苯甲基，苯乙基，2-氯苯甲基等)。
R3和R4与相邻氮原子一起形成杂环也是优选的。优选的例子包括任选取代的吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
基，2，3，4，5-甲氢-1H-2-苯并氮杂卓基，2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
基，1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸基等。杂环基的取代基的较优选实例包括甲酰基，C1-4烷基-羰基(例如乙酰基)，羟基，氧代，吡啶基，任选取代的苯甲酰基(例如可用1到3个卤原子如氟，氯，溴等取代的苯甲酰基)，任选取代的直链或支链C1-7烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，正己基，它们可用1到3个下列取代基取代羟基，5或员杂环基(含1到3个选自除碳原子之外的N，S和/或O如吡啶基，呋喃基，4-噻唑基，2-甲基-4-噻唑基等)，任选取代的苯基(例如可用1到3个下列取代基取代卤素(例如氟，氯，溴等)，羟基，C1-4亚烷基二氧基(例如亚甲二氧基等)等等)，任选取代的C7-18芳烷基(例如苯基-C1-12烷基如苯甲基，苯乙基，苯丙基，苯己基等，α-萘甲基，二苯基-C1-8烷基如二苯基甲基等，它们可用1到3个取代基如卤素(例如氟，氯，溴等)，羟基，C1-4亚烷基二氧基(例如亚甲二氧基等)等取代)，ω-氧代-ω-(四氢苯并氮杂
基)C1-6烷基(例如1-氧代-1-(四氢苯并氮杂
基)甲基，2-氧代-2-(四氢苯并氮杂
基)乙基，3-氧代-3-(四氢苯并氮杂
基)丙基等)，取代基数目为1或2，优选为1。作R3和R4最优选的实例是与相邻氮原子一起形成4-(苯甲基)-1-哌嗪基或4-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕-1-哌嗪基。
环A所示的苯环优选未取代的。
对于k和m，优选k m表示2到6的整数，即下式基团
形成5到9员环，此外，对于k和m的组合，优选为当k为0，m是2，3，4或5;当k是1，m是1，2或3;和当k是2，m是2。更具体地说，优选为下式所示的含氮稠合杂环
包括2，3-二氢-1H-吲哚，1，2，3，4-四氢喹啉，2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓，2，3，-二氢-1H-异吲哚，1，2，3，4-四氢异喹啉，2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
，2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
，1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因，1，2，3，4，5，6-六氢-2-苯并吖辛因，1，2，3，4，5，6-六氢-3-苯并吖辛因，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1-苯并吖辛因，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-2-苯并吖辛因，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-3-苯并吖辛因，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-4-苯并吖辛因等，特别是2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
，2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
，2，3-二氢-1H-吲哚等。
在由下式表示的上述分子式中的稠合杂环基团
包括下式所示的含氮稠合杂环
其中R1定义同上。在上述分子式中，优选的R1的实例包括H，C1-4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基等)，苯基-C1-3烷基，它可被C1-4烷氧基取代(例如苯甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，苯乙基，苯丙基等)或C1-3烷基-羰基(例如乙酰基等)等。
至于n，当下式基团
不形成杂环时，优选为3到8的整数，当形成杂环时，优选为2到5的整数。
作为X1，优选为R1-N。
更具体地说，属于式〔Ⅰ〕化合物或其盐的下列化合物和其盐是优选的。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
在上表中，Ac代表乙酸基，Ph代表苯基。
用作本发明中化合物〔Ⅰ〕和〔Ⅶ〕的盐，最优先考虑生理上可接受的酸加合盐，这些盐的实例包括一些无机酸盐(如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸盐)以及一些有机酸盐(如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸盐)，而且当本发明中化合物〔Ⅰ〕和〔Ⅶ〕具有如-COOH这样的酸根时，它们可与无机碱(如碱金属或碱土金属盐象钠、钠、钙、镁等，氨盐)或有机碱(如三-C1-3烷基胺，象三乙胺)形成盐等。
下面将阐述本发明中化合物〔Ⅰ〕或其盐的制备方法。
下述方法不仅适用于化合物〔Ⅰ〕本身的制备，也适用于它们的盐的制备，在所有阐述中这些化合均简称为化合物〔Ⅰ〕。
化合物〔Ⅰ〕的制备方法例如可将分子式为〔Ⅱ〕的化合物或其盐与分子式为Ⅲ的化合物或其盐反应。分子式Ⅱ和Ⅲ的结构如下
式中的每个符号所代表的含义均与前面相同。
在分子式〔Ⅱ〕中，Y所表示的离去基团，采用例如卤素原子(如氯、溴、碘等)、C1-6烷基磺酰氧(如甲磺酰基、乙磺酰氧等)、C6-10芳基磺酰氧(如苯磺酰氧、对甲苯磺酰氧等)等，其中，较佳的是卤素原子，确切地说是氯、溴等。
所用的化合物〔Ⅱ〕和〔Ⅲ〕的盐最好是由例如一些无机酸(如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)制成，或是由一些有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)制成。而且当本发明中的化合物〔Ⅱ〕和〔Ⅲ〕具有一个如-COOH这样的酸根时，它们可以与无机碱(如碱金属或碱土金属象钠、钾、钙、镁等，氨)，或有机碱(如三-C1-3烷基胺象三乙胺等)形成盐。
在本发明中，相对于1mol化合物〔Ⅱ〕或其盐化合物〔Ⅲ〕或其盐所用的量的范围通常是1.0到50mol，较好的是1.0到10mol。该反应所用的温度的范围从0℃到120℃，所用的时间的范围通常从10分钟到48小时，较好的是从2到16小时。
尽管本发明可以在无溶剂存在下进行，但在需要时也可以使用溶剂，只要不妨碍反应的进行，可以采用任一种溶剂，例如用低级醇类象甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等，醚类象二噁烷、乙醚、四氢呋喃等，芳烃象甲苯、苯、二甲苯等，酰胺类象二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等，酯类象乙酸乙酯、乙酸丁酯等。所用溶剂量的范围通常是1mmol化合物〔Ⅱ〕或其盐用0.5到100ml较好的是从5到20ml。
若需要的话，本发明也可在碱存在下进行，所用的碱的实例包括一些无机碱象碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠等，以及一些有机碱象吡啶、二甲胺基吡啶、三乙胺等。碱的用量范围根据化合物〔Ⅲ〕或其盐的摩尔数等量或过量，通常是它的1.0到5倍，较好的是1.0到1.5倍。
也可以在反应系统中加入如下的一个碘化物以促进反应(例如碘化钠，碘化钾，碘化锂)。碘化物的用量范围通常是对于1mol化合物Ⅱ或其盐用1到5mol，优选为1.0到1.5mol。
化合物〔Ⅰ〕或它的盐，其中R1代表一个任选取代的烃基或一个任选取代的酰基，它的制备方法可用例如将R1为H(R＝H)的化合物〔Ⅰ〕或其盐与一个具有下述分子式的化合物或其盐反应
式中R1表示一个任选取代的烃基或一个任选取代的酰基，Y2表示一个离去基团。
化合物〔Ⅷ〕的盐的实例包括一些无机酸盐(例如盐酸、磷酸、氢省酸、硫酸盐)，或一些有机酸盐(如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸盐)，而且，当本发明中的化合物〔Ⅷ〕具有象-COOH这样的酸根时，化合物〔Ⅷ〕可以是一个无机碱盐的形式(如碱金属或碱土金属象钠、钾、钙、镁等，氨)，或者是一个有机碱盐的形式(如三-C1-3烷基胺象三乙胺等)。
所用的Y2代表的离去基团是由例如一个卤素原子(如氯、溴、碘)、C1-C6烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基)、C6-C10芳基磺酰基(如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)等制成，优选卤素原子。
所用的用R1表示的任选取代的烃基是由例如上面曾提到的用R1表示的任选取代的烃基，所用的以R1表示的任选取代的酰基也是由例如上面曾提及的以R1表示的任选取代的酰基。
而且，化合物〔Ⅰ〕(R＝H)或它的盐的制备也可以用常用的水解方法，将R1代表任选取代的酰基化合物〔Ⅰ〕或它的盐用一个酸或碱来水解。
原料化合物〔Ⅱ〕或它的盐可用下述方法制备，即将一个用下式表示的化合物或它的盐
(式中每个符号所表示的含义同前所述)与一个分子式为〔Ⅹ〕的化合物反应
式中每个符号所表示的含义同前所述。
所用的化合物〔Ⅸ〕的盐是由例如一种无机酸的盐(如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)或是是一种有机酸的盐(如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)制成的，而且，当本发明中的化合物〔Ⅸ〕具有如-COOH这样的酸根时，化合物〔Ⅸ〕能够与一种无机碱(如碱金属或碱土金属象钠、钾、钙、镁等，氨)或有机碱(如三-C1-3烷基胺象三乙胺等)形成盐。
以Y1表示作为离去基团的可以是由例如卤素原子(如氯、溴、碘)、C1-6烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧，乙磺酰氧)、C6-10芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基)等制成，优先考虑卤素原子。
化合物〔Ⅸ〕或它的盐的制备方法可以按照本身已知的方法或其它类似的方法，例如按照J.Org.Chem.34，2235(1969)或J.Org.Chem.54，5574(1989)或Tetrahedron Lett.35，3023(1979)和Bull.Chem.Soc.Jpn.56，2300(1983)中所述的方法。
化合物〔Ⅹ〕的制备可采用已知的方法或一种其它的类似方法。
化合物〔Ⅸ〕或它的盐可以与化合物〔Ⅹ〕进行反应，其中化合物〔Ⅸ〕与化合物〔Ⅹ〕的摩尔比通常是例如1到20倍，较好的是1到5倍，反应是在例如一种路易斯酸的存在下进行。
该反应可以不用溶剂，若需要的话，也可在溶剂中进行，在化学反应中常采用的任何一种溶剂均可使用，只要它不阻碍反应的进行，例如可用的有机溶剂包括烃类(如戊烷，己烷、苯、甲苯、硝基苯等)，卤代烃类(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳等)，醚类(如乙醚，四氢呋喃，二 烷，二甲氧基乙烷等)，硝基烷烃(如硝基甲烷，丙腈等)以及二硫化碳，优先考虑二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，硝基苯和二硫化碳。溶剂的用量范围通常是1mmol化合物〔Ⅸ〕或它的盐对应0.5到100ml，较好的是5到20ml。
反应温度的范围通常是从-30℃到150℃，较好的是从20℃到100℃。反应时间的范围是0.5到72小时，较好的是1到16小时。
在这个反应中所用的路易斯酸是由例如氯化铝，氯化锌，氯化钛，四氯化锡，三氟化硼，二氯化铁，三氯化铁，五氯化锑，三氯化铋，氯化银，氢氟酸，硫酸，多磷酸等制成，其中较好的是氯化铝和类似化合物。路易斯酸的用量范围通常是对于1mol化合物〔Ⅸ〕或它的盐用1到10mol，较好的是2到10mol。
在上述反应中，被引入到化合物〔Ⅸ〕中的化合物〔Ⅹ〕
的位置可以是在环A的任何可以进行取代反应的位置，例如，当化合物〔Ⅸ〕或它的盐的骨架是1，2，3，4-四氢喹啉(所提供的环A未被取代)时，化合物〔Ⅹ〕的基团主要是被引入到6位，同时，也可以被制备并分离在其它任何位(5-位，7-位，8-位)上有引入基团的这样的化合物。
上述方法得到的化合物〔Ⅱ〕或它的盐可用常规方法进行分离和精制，例如浓缩，调节pH值，相转移，溶剂萃取，分馏，精馏，结晶，重结晶和色层分离的方法，但作为物料可以不必分离，以反应混合物的状态进入下一步反应。
原料化合物〔Ⅲ〕或其盐可以用本身已知的方法或其它类似的方法来制备。
化合物〔Ⅷ〕或其盐可以用本身已知的方法或其它类似的方法来制备。
另外，对于化合物〔Ⅰ〕中，其中n为2的化合物，即下式的化合物或其盐
式中的每个符号代表的含义同前所述，它的制备方法是将下式化合物或其盐
(式中每个符号代表的含义同前所述)与下式表示的化合物
(式中R6的定义同前所述)和下式表示的化合物或它的盐
(式中的每个符号代表的含义同前所述)进行反应。
所用的化合物〔Ⅳ〕和盐是由下述物质构成，例如一些无机酸的盐(如盐酸，磷酸，氢溴酸，硫酸)或一些有机酸的盐(如乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸)，而且当本发明中的化合物〔Ⅳ〕可以具有如-COOH这样的酸根时，化合物〔Ⅳ〕可以是以一种无机碱盐的形式(如碱金属或碱土金属象钠、钾、钙、镁等，氨)或是有机碱盐的形式(如三-C1-3烷基胺象三乙胺等)。
该反应基本上可按Organic Reaction，Vol.1，P303到341中所述的曼尼期反应相同的方法实施，更确切地说，该反应的实施是例如将化合物〔Ⅴ〕和化合物〔Ⅲ〕或它的盐与化合物〔Ⅳ〕或它的盐进行反应，反应物的比例是1当量的后者通常相应于0.9到10当量的前者，较好的是1.0到3.0当量。虽然该反应进行的温度范围通常是从室温到加热条件(10到150℃)，但较好的温度范围是从80℃到120℃。反应时间范围通常是1到48小时，较好的是2到24小时。该反应可以在无溶剂存在下或在溶剂中进行，在曼尼期反应中通用的任一种溶剂，只要不阻碍反应的进行，均可用作反应溶剂，例如醇类象乙醇就通常被采用，溶剂的用量范围通常是1mmol化合物〔Ⅳ〕或它的盐相应用0.5到200ml溶剂，较好的是5到40ml。若需要的话，该反应也可以在一种无机酸象盐酸存在下进行，所用的酸一般是根据化合物〔Ⅳ〕或它的盐的催化量(1当量化合物〔Ⅳ〕或它的盐用0.001到0.05当量酸)，但是当反应中所用化合物〔Ⅲ〕或〔Ⅳ〕不是盐的形式时，最好是用过量的酸，以使这些化合物能够形成盐。
化合物〔Ⅳ〕或其盐和化合物〔Ⅴ〕的制备可以按照本身已知的方法或其它类似的方法进行。
此外，化合物〔Ⅰ〕或它的盐也可以由下述方法制备先将例如一个下式表示的化合物或它的盐的酯基(COOR2)进行水解，
式中每个符号代表的含义同前所述，该化合物是按前述方法得到的，然后将反应混合物进行脱羧处理，水解反应和脱羧反应均可按与已知方法相同的方式进行。
而且化合物〔Ⅰ〕或它的盐也可用下述方法制备例如将R1为羧酸酰基的化合物用常规方法进行还原处理，在该反应中，最好在必要时将化合物〔Ⅰ〕或它的盐(R1＝羧酸酰基)中的官能团(如酮)以缩醛的形式保护起来，例如缩乙二醇或任何其它的醇类(如甲醇，乙醇等)，然后，将被保护的化合物经还原反应处理，最后反应混合物用酸或碱或加热处理除去保护基团。
在上面提及的每种反应中，当原料化合物具有作为取代基的氨基、羧基、羟基等基团时，这些基团均可用在肽化学中常用的这样的保护基团进行保护，需要时，可在反应后除去这些保护基团，得到目标化合物。
用作氨基保护基团的是指例如甲酰，任选取代的C1-6烷基羰基(如乙酰基，乙基羰基等)，苯甲酰基，C1-6烷氧基羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基等)，苯氧羰基(如苯氧羰基等)、C7-15芳烷氧基羰基(如苄氧羰基，芴氧羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基等，用来构成取代基的是卤素原子(如氟，氯，溴，碘等)、C1-6烷基羰基(如甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)、硝基，其中这些取代基的数量从1到3。用来构成羧基保护基团的例如是一种任选取代的C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等。在这些用作取代基的是卤素原子(如氟，氯，溴，碘等)、甲酰基、C1-6烷基羰基(如甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)、硝基等，并且这些取代基数是从1到3。用来构成羟基保护基团的例如是一种任选的C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(如苄基等)、甲酰基、C1-6烷羰基(如乙酰基，乙基羰基等)、苯氧基羰基、C7-10芳烷氧基羰基(如乙酰基，乙基羰基等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等。在这些基团上的取代基是卤素原子(如氟，氯，溴，碘等)、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基、硝基等，并且这些取代基数为1到4。
用来除去这些保护基团的方法可以按照已知的方法或其它类似的方法，例如这些方法包括用一种酸，一种碱，还原反应，紫外照射，肼，苯肼，N-甲基二硫代甲酸钠，四丁基氟化铵，乙酸钯等来处理。
另外，本发明中的化合物〔Ⅶ〕或它的盐也可采用与上面提及的化合物〔Ⅰ〕或它的盐制备方法基本相同的方法来制备，只是所用的化合物中，例如原料化合物(Ⅱ)、〔Ⅳ〕、〔Ⅸ〕或其盐中的基团
上述方法得到的化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅷ〕或其盐可用常规方法分离并提纯，象重结晶法，蒸馏法，薄层色谱法等。当上述得到的化合物〔Ⅰ〕和〔Ⅶ〕是游离形式时，它们可用已知的常规方法或其它类似的方法生成盐，反之，若化合物〔Ⅰ〕或〔Ⅶ〕是以盐的形式得到的，它也可以按照常规方法或其它类似的方法转化成游离态化合或任一种其它盐。
化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅶ〕或其盐还包括由于不对称碳原子存在引起的立体异构体，这些异构体可用常规的光学离析法拆分成相应的光活性化合物。
本发明中的化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅶ〕或其盐可作用于哺乳动物的中枢神经系统，具有很强的胆碱酯酶抑制作用，对人和动物(如小鼠等)体内由各种遗忘症引起的行为显示了很好的抗遗忘症效用，而且本发明中的化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅶ〕或其盐具有单胺(如去甲肾上腺素，5-羟色胺等)再摄入的抑制作用，并对人和动物(如小鼠等)显示了很好的抗抑郁症作用。
本发明中的化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅶ〕或其盐的显著优点是，可将周围神经系统和中枢神经系统产生的作用分开，与毒扁豆碱相比，在具有抗遗忘症和抗抑郁症的剂量时，不会引起周围神经系统的作用例如痉挛，流涎，腹泻等，或者只有极微小的作用。而且，它们的特点还在于药效持久，低毒，口服法可产生很高的药效。本发明的化合物〔Ⅰ〕或其盐和化合物〔Ⅶ〕或其盐急性毒性不少于100mg/kg，因此本发明的化合物可作为安全服药剂量用于改善哺乳动物(包括人类)的大脑功能。
本发明的化合物可对一些疾病有效，包括老年性痴呆、早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、运动机能亢进和躁狂症，本发明的化合物可用于预防和治疗这些疾病，而且本发明的化合物还可用于治疗和预防抑郁症、hypobulia、躁狂抑郁性精神病和自发行为病症等，这些是与上述所提疾病有关的症状。
本发明的化合物通常是与药用载体或赋形剂一起配制，它们可以给人或其它哺乳动物口服或非经口服用，这样的药物制剂可以是口服药(如粉末，片剂，粒剂或胶囊)或非口服药(如栓剂，针剂)，这些药物组合物可按已知方法配制，另外用药剂量取决于所治疗疾病的症状当。给一个普通成人(体重60kg)口服时，它的范围是每天约0.01mg到50mg，较好的是0.1到30mg，最好是0.5到10mg。
用下述的制备实施例、参考实施例、配方实施例和实验实施例将比较具体地说明本发明的方法，但是这并不意味着本发明仅仅局限于这个范围内。
在实验实施例和参考实施例中，除非另外特指，柱色层分离法的洗脱过程是用TLC的方法(薄层色谱)观测下进行的，在TLC观测中，所用的TLC板是由Merck制造的60F254，用作柱色谱洗脱剂的溶剂也作展开剂使用，用紫外检测器检测，作为辅助检测手段，在TLC板上的斑点是用48%HBr喷射，加热使水解，再用茚三酮试剂喷射并再加热，当变为红-紫红色时可认为阳性反应，含有目标化合物的部分收集起来，除非另外特指，色谱柱所用的硅胶为Merck Kieselgel 60(70到230目)。
附带说明一下，名词“环境温度”或“室温”一般是指常用的温度范围从5℃到40℃，名词“大气压”指的是一个大气压左右。
另外，除非另外指出，%均表示重量百分比。
参考实施例14-氯-1-(3-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-1-丁酮
在30ml二氯甲烷中溶解3.79g3-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
，向该溶液中加入3.38g4-氯丁酰氯和4.00g氯化铝，混合物在室温下(20℃)搅拌2小时，将反应后的混合物倒入50ml冰水中，分离出有机层，将其依次用50ml0.5N氢氧化钠水溶液和50ml纯水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂后留下5.40g油状剩余物，将剩余物用硅胶色谱柱的方法提纯精制(展开剂∶乙酸乙酯-二氯甲烷1∶1(V/V))，得2.92g标题化合物，为无色晶体，m.p.103-106℃。
C16H20ClNO2的元素分析计算值C，65.41;H，6.86;N，4.77实测值C，65.33;H，6.91;N，4.69参考实施例2按与参考实施例1基本相同的方法进行反应，得到的化合物列于表35中
参考实施例37-乙酰-3(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
将7.36g2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
和10.37g碳酸钾加入到75ml乙醇中，向混合物中滴加8.38g溴苄，在冰浴下10分钟加完，然后在25℃下搅拌2小时，蒸出溶剂，向剩余物中加入100ml纯水和100ml二氯甲烷，分出有机相后经硫酸钠干燥，然后蒸出溶剂，留下晶状剩余物。
将该剩余物溶解在20ml甲醇中，向其加入19ml4N甲醇盐酸，然后蒸出甲醇，剩余物悬浮于100ml乙酸乙酯中，过滤收集得到的晶体，用30ml乙酸乙酯洗涤晶体，将其在减压下干燥得到11.94g3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐。
将10.95g上面得到的化合物溶解在80ml1，2-二氯甲烷中，向其中加入10.67g氯化铝和4.71g乙酰氯，然后将混合物在回流下搅拌30分钟，反应混合物倒入150ml冰水中，然后将水层的pH值调至10，再加入150ml二氯甲烷，分出有机相并经硫酸钠干燥，然后蒸出溶剂剩下13.0g的油状剩余物，该剩余物用硅胶色谱法提纯精制(展开剂∶乙酸乙酯-二氯甲烷1∶2)，得到10.44g标题化合物，为无色晶体，m.p.89-91℃。
C19H21NO的元素分析计算值C，81.68;H，7.58;N，5.01实测值C，81.49;H，7.61;N，4.86参考实施例4β-(1-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并-8-氮杂
基)-β-氧代丙酸乙酯
(1)向18.9g1-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
在20ml二硫化碳中的溶液中在室温下先加入30.8g氯化铝，然后逐渐加入7.8ml乙酰氯，该混合物在回流下加热16小时，将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，剩余物用色谱法提纯精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝5∶1(V/V))，得到13.5g浅黄色晶体，用乙醚重结晶后得到12.4g1，8-二乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
，为无色晶体，m.p.105-108℃。
C14H17NO2的元素分析计算值C，72.70;H，7.41;N，6.06
实测值C，72.82;H，7.36;N，6.00(2)在氮气保护下，向3.83g碳酸二乙酯和1.04g氢化钠(无油)在50ml四氢呋喃中的回流液滴加5g1，8-二乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
在50ml四氢呋喃中的溶液，该混合物加热回流3小时，然后将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，剩余物用色层法进行提纯精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝5∶1(V/V))，得到3.5g标题化合物，为无色油状物。
C17H21NO4的元素分析计算值C，67.31;H，6.98;N，4.62实测值C，67.14;H，6.83;N，4.63参考实施例5按与参考实施例1基本相同的方法，可以得到表36所列的化合物
表36
参考实施例61-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-2-丙烯-1-酮盐酸盐
将1.28g3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
盐酸盐溶于30ml1，2-二氯乙烷中，在室温下，向该溶液加入2.1g氯化铝和0.66ml3-氯丙酰氯，然后将混合物搅拌2小时，反应混合物倒入50ml冰水中，然后用40%的氢氧化钠溶液将水溶液的pH值调至不低于9，再用50ml二氯甲烷萃取，有机层用50ml纯水洗涤，然后将其用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂，得到油状剩余物，用二氯甲烷-乙醚重结晶，得到0.83g标题化合物，为浅黄色晶体，m.p.120-123℃。
C14H17NO.HCl.H2O的元素分析计算值C，62.33;H，7.47;N，5.19实测值C，62.53;H，7.65;N，5.13参考实施例7按与参考实施例1基本相同的方法，可以得到表37所示的化合物
参考实施例84-溴-1-(3-甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-2-苯基-1-丁酮
将2.93g在参考实施例7中得到的化合物No.1溶于50ml二甲基甲酰胺中，向其加入0.29g60%氢化钠，在室温下将混合物搅拌30分钟，然后加入4.33ml1，2-二溴乙烷，再将混合物进一步搅拌5小时，将反应混合物倒入150ml纯水中，用150ml乙酸乙酯进行萃取，有机相用每次150ml的饱和食盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥后，减压下蒸出溶剂，剩下油状剩余物，该油状剩余物经硅胶色谱柱(150g)处理，用二氯甲烷-乙酸乙酯(4∶1)洗提，得到1.05g标题化合物，为无色油状物。
C21H22BrNO2的元素分析计算值C，63.01;H，5.54;N，3.50实测值C，63.07;H，5.62;N，3.53参考实施例9用在参考实施例7中得到的化合物，按与参考实施例8基本相同的方法，可以得到表38所示的化合物
制备实施例11-(3-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-4-(1-哌啶基)-1-丁酮
将1.50g哌啶和20mgKI加入到一个2.64g参考实施例1得到的化合物在50ml甲苯中的溶液里，在回流下将混合物搅拌12小时，反应混合物冷却后，再加入50ml纯水，分出有机相，将溶剂蒸出后剩下油状物，该剩余物用氧化铝色层法提纯精制(展开剂乙酸乙酯)得到2.15g标题化合物，为无色粉末。
C21H30N2O2的元素分析计算值C，73.65;H，8.83;N，8.18实测值C，73.60;H，8.74;N，8.09制备实施例21-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-4-(1-哌啶基)-1-丁酮二盐酸盐
将21ml浓盐酸加入到2.10g制备实施例1得到的化合物中，将混合物回流加热16小时，减压蒸出过量的浓盐酸，将50ml水加入到剩余物中，混合物用50ml二氯甲烷洗涤，水层用氢氧化钠水溶液调成碱性，用二氯甲烷进行萃取，萃取液无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，剩下1.80g油状物。
向1.80g上述油状物和1.30g碳酸钾在20ml乙醇中的悬浮液内滴加0.97g溴苄在5ml乙醇中的溶液，在室温下搅拌混合物4小时，减压蒸去溶剂，将30ml加入到剩余物中，用二氯甲烷萃取该混合物，萃取液经无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得到1.37g游离形式的标题化合物，为无色粉末，m.p.90-92℃。将1.0g这样得到的游离化合物溶解在甲醇中，向其加入1.5ml4N甲醇盐酸，减压蒸去溶剂，得到固体物，将其用甲醇-乙酸乙酯重结晶，可得到0.93g标题化合物，为无色晶体，m.p.210-215℃(分解)。
C26H34N2O.2HCl的元素分析计算值C，67.38;H，7.83;N，6.04实测值C，67.12;H，7.81;N，6.00制备实施例3用参考实施例2得到的化合物，按制备实施例1的方法可以得到表39所示的化合物
制备实施例4用制备实施例3得到的化合物，按制备实施例2的方法，可得到表40所示的化合物
制备实施例51-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1-H-3-苯并-7-氮杂
基〕-3-(1-哌啶基)-1-丙酮二盐酸盐
将0.7ml浓盐酸加入到一个1.40g参考实施例3得到的化合物、1.22g哌啶盐酸、1.5g多聚甲醛在50ml乙醇中的溶液里，回流下将混合物搅拌24小时，蒸出溶剂，将50ml乙酸乙酯和50ml纯水加入到残留物中，分出水层，将其pH值调到不低于10，然后用50ml乙酸乙酯萃取，萃陛液经无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，剩下2.15g油状剩余物。
用氧化铝色层法将剩余物精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.4g油状物，将油状物溶解在15ml甲醇中，加入2.0ml4N甲醇盐酸，蒸出溶剂，用乙醇-乙酸乙酯重结晶晶状剩余物，得到1.05g标题化合物，为无色晶体，m.p.163-165℃。
C25H32N2O.2HCl的元素分析计算值C，66.81;H，7.62;N，6.23实测值C，66.65;H，7.64;N，6.17制备实施例6
用参考实施例3得到的化合物，按制备实施例5的方法，可以得到表41所示的化合物
制备实施例77-〔N-乙基-N-(苯甲基)胺基〕-1-(2，3，4，5-四氢-1-H-1-苯并-8-氮杂
基)-1-庚酮富马酸盐
(1)将1.7gβ-(1-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并-8-氮杂
基)-β-氧代丙酸乙酯、2.6g1，5-二溴戊烷、0.93g碳酸钾和50ml丙酮的混合物加热回流16小时，反应混合物冷却后，将得到的液体过滤，蒸出滤液中的溶剂，剩余物用色谱柱提纯精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝10∶1(V/V))，得到1.8gβ-(1-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并-8-氮杂
基)-α-(5-溴戊基)-β-氧代丙酸乙酯，为粘性油状物。
C22H30BrNO4的元素分析计算值C，58.41;H，6.68;N，3.10实测值C，58.26;H，6.63;N，3.04(2)将0.5g(1)中得到的化合物和0.3gN-乙基苄胺在10ml甲苯中的溶液加热回流24小时，反应后的混合物冷却后，过滤得到的液体，将滤液中的溶剂蒸出，向剩余物中加30ml浓盐酸，混合物加热回流24小时后，减压蒸去过量体积的浓盐酸，将5%氢氧化钠溶液加入到剩余物中，用二氯甲烷进行萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，剩余物用色谱柱法提纯精制(展开剂∶乙酸乙酯-甲醇＝20∶1(V/V))，得到55mg无色油状产物，将其用16mg(1当量)富马酸处理得到60mg标题化合物，为非晶形粉末。
C26H36N2O.C4H4O4计算值C，70.84;H，7.93;N，5.51实测值C，70.59;H，8.04;N，5.47制备实施例81-(3-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-2-(1-哌啶基)-1-乙酮盐酸盐
将1.50g在参考实施例2中得到的1-(3-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-2-氯-1-乙酮溶于10ml二氯甲烷中，向其加入1.7ml哌啶，在室温下将该混合物搅拌1小时，反应混合物倒入碳酸钾溶液中，用二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥后，将溶剂蒸出，留下一油状物，用5ml甲醇溶解该剩余物，向其加入1.7ml4N甲醇盐酸，然后蒸出溶剂，剩下1.50g标题化合物，为无色粉末。
C19H26N2O2.HCl的元素分析计算值C，65.04;H，7.76;N，7.98实测值C，64.92;H，7.81;N，7.87制备实施例91-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-2-(1-哌啶基)-1-乙酮二盐酸盐
将20ml浓盐酸加入到1.40g在制备实施例8中得到的化合物里，在回流下搅拌该混合物13小时，反应混合物冷却至25℃，加入50ml纯水，用50ml二氯甲烷洗涤混合物，水层用氢氧化钠溶液调成碱性，用50ml二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，得到1.15g油状物。
向0.50g上述油状产物和0.31g碳酸钾在10ml乙醇中生成的悬浮液中滴加0.3g溴苄在5ml乙醇中形成的溶液，在室温下将混合物搅拌16小时，蒸出溶剂，加入20ml二氯甲烷和20ml纯水，分出有机相，经无水硫酸镁干燥后蒸出溶剂，用10ml甲醇溶解剩余物，加入1.1ml4N甲醇盐酸，然后蒸出溶剂，剩下的固体，用甲醇-乙酸乙酯重结晶得到0.2g标题化合物，为无色晶，m.p.236-239℃(分解)。
C24H30N2O.2HCl的元素分析计算值C，66.20;H，7.41;N，6.43实测值C，66.11;H，7.39;N，6.38制备实施例10用参考实施例1或参考实施例5的化合物，按制备实施例1的方法可得到表42、表43、表44和表45所列的化合物
制备实施例113-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并-8-氮杂
基)-1-丙酮三盐酸盐
将2.0g制备实施例10中的化合物No.2溶于100ml6N盐酸中，将该溶液加热回流16小时，减压蒸出盐酸，剩余物用水溶解后，用5%氢氧化钠溶液中和，再用二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，剩余物用柱色层法提纯精制(展开剂∶乙酸乙酯-甲醇＝40∶1(V/V))，得到1.2g原料化合物(游离碱)和0.3g标题化合物(游离碱)，将标题化合物(游离碱)(0.3g)用三当量盐酸处理，得到0.35g标题化合物(三盐酸盐)，为无色粉末，m.p.145-149℃。
C24H31N3O.3HCl的元素分析计算值C，59.20;H，7.04;N，8.63实测值C，59.04;H，7.20;N，8.53制备实施例121-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基)-4-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丁酮三盐酸盐
将50ml浓盐酸加入到2.17g1-(3-乙酰-1-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂卓基)-4-(苯甲基-1-哌嗪基〕-1-丁酮中，即在制备实施例10中的化合物No.17中，回流下将混合物搅拌24小时，减压下蒸出过量体积浓盐酸，向剩余物中加50ml水，混合物用50ml二氯甲烷洗涤，水层用氢氧化钠溶液调成碱性，用二氯甲烷进行萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂得到2.0g油状产物。
上述的油状产物用甲醇溶解，向其加入4.5ml4N甲醇盐酸，蒸出溶剂后留下无色晶体，该晶体用50ml乙酸乙酯-乙醚(1∶1)制成悬浮液，然后过滤收集晶体，得到2.1g标题化合物，为无色晶体，m.p.201-204℃。
C25H33N3O.3HCl.H2O的元素分析计算值C，57.86;H，7.38;N，8.10实测值C，57.46;H，7.36;N，8.28制备实施例13用制备实施例10中得到的化合物，按制备实施例11的方法(方法A)或制备实施例12的方法(方法B)，可以得到表46所列化合物
制备实施例14采用制备实施例13中的化合物，按制备实施例1的方法，可得到表47-51所列化合物
制备实施例153-二苯基胺基-1-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-1-丙酮盐酸盐
将0.63ml三乙胺加入到0.98g参考实施例5的化合物No.5在30ml1，2-二氯乙烷的溶液里，在室温下将混合物搅拌1小时，向其中加入0.56g二苯胺，然后加热回流72小时，将反应混合物冷却至室温，然后倒入50ml纯水中，向混合物加入1N氢氧化钠水溶液，将水层的pH值调至不低于12，然后用二氯甲烷萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，留下一油状产物。该油状产物用硅胶色谱柱法提纯精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝4∶1(V/V))，得到0.30g标题化合物的游离碱，将该游离碱加入到4N甲醇盐酸中，然后蒸出溶剂，剩余物用乙醚-己烷捣碎，得到0.25g标题化合物，为无定形粉末。
C32H32N2O.HCl.H2O的元素分析计算值C，74.62;H，6.85;N，5.44实测值C，74.29;H，6.91;N，5.40
制备实施例161-(1-乙酰-2，3-二氢-1H-5-吲哚基)-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮二盐酸盐
向一个0.7g制备实施例13的化合物No.6在40ml二氯甲烷中的溶液里滴加0.2g乙酐，在室温下搅拌该混合物2小时，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，剩余物用乙醚重结晶，得到0.54g标题化合物的游离碱，为浅黄色晶体，m.p.107-109℃。
将4N甲醇盐酸(2当量)加入到0.35g上述的游离碱中，然后蒸出溶剂，得到0.35g标题化合物，为晶形粉末，m.p.216-218℃。
C24H29N3O2.2HCl.2H2O的元素分析计算值C，57.60;H，7.05;N，8.40实测值C，57.47;H，6.86;N，8.26制备实施例17用制备实施例13的化合物，按制备实施例16的方法可得到表52所列化合物
制备实施例181-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂 基)-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮三盐酸盐
将0.50g在参考实施例6中得到的化合物悬浮在30ml乙醇中，在室温下向其中加入0.55g碳酸钾和0.42ml1-苄基哌嗪，搅拌混合物3小时，再加入50ml二氯甲烷和50ml纯水，分出有机相，用30ml纯水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到0.2g油状物，油状物用氧化铝色层法提纯精制(展开剂∶二氯甲烷-乙酸乙酯＝4∶1(V/V))，得到0.17g油状物，向该油状物中加入3当量甲醇盐酸，然后蒸出甲醇，得到0.2g标题化合物，为非晶形粉末。
C25H33N3O.2HCl.3H2O的元素分析计算值C，55.92;H，7.51;N，7.83实测值C，56.01;H，7.78;N，7.83制备实施例191-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-2-苯基-4-(1-哌啶基)-1-丁酮二盐酸盐
将0.92g(2mmol)由参考实施例9得到的化合物No.1溶于20ml二氯甲烷，向该溶液加入0.99ml(10mmol)哌啶，室温下将混合物搅拌一天，反应混合物用20ml1N氢氧化钠溶液和20ml纯水洗涤，然后经硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱法提纯精制(展开剂∶乙酸乙酯-甲醇(4∶1)〕，得到0.53g游离的标题化合物，为油状物。
向该油状物中加入4N甲醇盐酸(2当量)，然后减压蒸去溶剂，得到0.58g标题化合物，为吸湿性非晶形粉末。
C32H38N2O.2HCl.H2O的元素分析计算值C，68.93;H，7.59;N，5.02实测值C，69.01;H，7.55;N，5.05制备实施例20按与制备实施例19基本相同的方法，用参考实施例8或参考实施例9得到的化合物，可以得到表53所列化合物
配方实施例1(1)3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂 基〕-1-丙酮三盐酸盐(表17中的化合物编号1，制备实施例6) 1g(2)乳糖 197g(3)玉米淀粉 50g(4)硬脂酸镁 2g将(1)，(2)和20g玉米淀粉掺混，混合物用由15g玉米淀粉和25ml水制成的浆料造粒。向该颗粒中加入15g玉米淀粉和(4)，将得到的组合物压成2000片片剂，每片直径3mm且含(1)0.5mg。
配方实施例2(1)3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-1-丙酮三盐酸盐(表17中化合物编号1，制备实施例6) 2g(2)乳糖 197g(3)玉米淀粉 50g(4)硬脂酸镁 2g将(1)，(2)和20g玉米淀粉掺混，混合物用由15g玉米淀粉和25ml水制成的浆料造粒。向该颗粒中加入15g玉米淀粉和(4)，将得到的混合物压制成2000片片剂，每片直径3mm且含(1)1.0mg。
实验例1本发明化合物对胆碱酯酶抑制活性用(乙酰基-〔3H〕-乙酰胆碱来评价。更具体地说，使用雄性Wister大鼠大脑皮层匀浆的S1部分作为胆碱酯酶源，加入作为基质的(乙酰基〔3H〕-乙酰胆碱酯酶和作为试验样品的本发明化合物。将混合物保温30分钟，然后终止反应，向其中加入甲苯基制闪烁体，然后将混合振荡。反应产物〔3H〕-乙酸被转移到甲苯层，用液体闪烁计数器计数来测定胆碱酯酶活性。
试验化合物对胆碱酯酶的抑制活性用50%抑制浓度(IC50)表示。毒扁豆碱对胆碱酯酶抑制活性也用相同方法测定。结果示出在表54。
表54中的结果表明本发明的化合物较毒扁豆碱有更好的胆碱酯酶抑制活性。
实验例2利用〔3H〕-去甲肾上腺素(NE)和〔3H〕-5-羟色胺(5-HT)研究本发明化合物对单胺摄入量的作用。大鼠用断头法杀死。除去大脑皮层和海马并在含有0.32M蔗糖的10-15体积(W/V)的冰冷介质中均浆化。粗突触制剂(P2)于4℃下在1000xg下进行10分钟和20000xg下进行30分钟差分离心分离后进行分离。将突触膜悬浮在Krebs-Ringer碳酸氢盐(KRB)溶液(116mM NaCl，4.8mM KCl，1.3mM CaCl2，1.2mM MgSO4，1.2mM NaH2PO4，25mM NaHCO3，0.1mM EDTA-2Na，11.1mM葡萄糖，0.11mM抗环血酸，0.01mM优降宁)中。将突触膜悬浮液(900μl)在37℃下用溶在DMSO溶液中的试验化合物预保温5分钟。反应通过加入100μl〔3H〕-NE(终浓度为11nm)或〔3H〕-5-HT(终浓度为10nm)来引发。5分钟后，通过加入4ml冰冷KRB使反应停止，将反应混合物经WhatmanGF/B过滤。滤液用4mlKRB洗涤两次，用液体闪烁体数出结合的放射性范围。丙咪嗪和去郁敏用作阳性对照。所有化合物在10-8，10-7，10-6和10-5M下试验。结果示出在表55中
表55示出的结果表明与对照化合物(如去郁敏或丙咪嗪)比较，本发明化合物有更好的单胺再摄入抑制活性。
本发明化合物有优良的胆碱酯酶抑制活性和单胺再摄入抑制活性，可用作老年性痴呆症的治疗/预防药物。
权利要求
1.式[Ⅰ]化合物或其药用盐
其中R1代表H，任选取代的烃基或任选取代的酰基；环A代表可进一步任选取代的苯环；n表示1到10的整数；R2，R3和R4各自代表H或任选取代的烃基；R3和R4可与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基；R2可以在n的重复中彼此不同；k表示0到3的整数；m表示1到8的整数；条件是当k=0和m=2，n表示不小于2的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R1是(1)氢原子(2)直链或支链的C1-11烷基，C2-4链烯基或C2-4链炔基，它们可以被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(3)C3-7单环环烷基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(4)C8-14桥环饱和烃基，它可被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(5)苯基或萘基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C7-18芳烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷基取代胺基羰基氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-7环烷基磺酰基和苯基，萘基，一或二-苯基-C1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C1-4烷基-胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C1-4烷基-羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基，苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，它可被1到4个选自下列一组取代基取代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，一或二-C1-4烷基取代胺基，硝基，C1-6烷基-羰基和苯甲酰基，(6)C7-18芳烷基，C6-14芳基-C2-12链烯基，C6-14芳基-C2-12链炔基或C3-7环烷基-C1-6烷基，它们可被1到5个选自如下一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C7-18芳烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷基取代胺基羰基氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-7环烷基磺酰基和苯基，萘基，一或二-苯基-C1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C1-4烷基-胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C1-4烷基-羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基，苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，它可被1到4个选自下列一组取代基取代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，一或二-C1-4烷基取代胺基，硝基，C1-6烷基-羰基和苯甲酰基，(7)C1-8烷基-羰基或C6-14芳基-羰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(8)C1-7烷基磺酰基或C6-14芳基磺酰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(9)C1-7烷基膦酰基或C6-14芳基膦酰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(10)C1-8烷氧基-羰基或C7-18芳烷氧基-羰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(11)杂环-羰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(12)氨基甲酰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，(13)一或二-C1-4烷基-氨基甲酰基，它可被1到3个选自下列的取代基取代卤素，氨基，一或二-C1-6烷基取代胺基和C1-4烷氧基，或(14)甲酰基;R2，R3和R4各自为(1′)氢原子，(2′)直链或支链的C1-11烷基，C2-4链烯基或C2-4链炔基，它们可以被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(3′)C3-7单环环烷基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基 甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(4′)C8-14桥环饱和烃基，它可被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(5′)苯基或萘基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C7-18芳烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷基取代胺基羰基氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-7环烷基磺酰基和苯基，萘基，一或二-苯基-C1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C1-4烷基-胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C1-4烷基-羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基，苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，它可被1到4个选自下列一组取代基取代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，一或二-C1-4烷基取代胺基，硝基，C1-6烷基-羰基和苯甲酰基，(6′)C7-18芳烷基，C6-14芳基-C2-12链烯基，C6-14芳基-C2-12链炔基或C3-7环烷基-C1-6烷基，它们可被1到5个选自如下一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C7-18其烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷基取代胺基羰基氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-7环烷基磺酰基和苯基，萘基，一或二-苯基-C1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C1-4烷基-胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C1-4烷基-羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚硫酰基，苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，它可被1到4个选自下列一组取代基取代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，一或二-C1-4烷基取代胺基，硝基，C1-6烷基-羰基和苯甲酰基，R3和R4与相邻氮原子一起形成3到13员杂环基，该杂环基除了碳原子和1个氮原子外，有1到3个氮，氧和/或硫原子作为杂原子，它可被1到5个选自下列的取代基取代(1″)直链或支链的C1-11烷基，C2-4链烯基或C2-4链炔基，它们可以被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(2″)C3-7单环环烷基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(3″)C8-14桥环饱和烃基，它可被1到5个选自下列一组取代基取代卤原子，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代的胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-4亚烷基二氧基和杂环基，(4″)苯基或萘基，它可被1到5个选自如下一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，一或二-C1-4烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C1-4烷基-羰基氨基，C7-18其烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C1-4烷基取代胺基羰基氧基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷氧基-羰基，羧基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C1-4烷基取代胺基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C 3-7 环烷基磺酰基和苯基，萘基，一或二-苯基-C 1-3 烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C 1-4 烷基-胺基甲酰基，苯基胺基甲酰基，苯基-C 1-4 烷基-羰基胺基，苯甲酰胺基，苯基-C 1-4 烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C 1-4 烷基亚硫酰基，苯基-C 1-4 烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，它可被1到4个选自下列一组取代基取代C 1-4 烷基，C 1-4 烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，一或二-C 1-4 烷基取代胺基，硝基，C 1-6 烷基-羰基和苯甲酰基，(5″)C 7-18 芳烷基，C 6-14 芳基-C 2-12 链烯基，C 6-14 芳基-C 2-12 链炔基或C 3-7 环烷基-C 1-6 烷基，它们可被1到5个选自如下一组取代基取代C 1-4 烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C 1-4 烷氧基，C 1-4 烷硫基，氨基，一或二-C 1-4 烷基取代的胺基，5到7员环胺基，C 1-4 烷基-羰基氨基，C 7-18 芳烷氧基，氨基羰基氧基，一或二-C 1-4 烷基取代胺基羰基氧基，C 1-4 烷基磺酰氨基，C 1-4 烷氧基-羰基，羧基，C 1-6 烷基羰基，C 3-7 环烷基-羰基，氨基甲酰基，一或二-C 1-4 烷基取胺基甲酰基，C 1-6 烷基磺酰
Ⅰa式中R1，R2，R3和R4的定义同权利要求1或4中的定义，其特征是R2′R3′N-甘氨酸(C1-6)烷基或(C1-6)烷基(C4-8)环烷基酯的相应对映体(其中R2′和R3′的定义同权利要求1)被转化，条件是，当R2，R3是氢时，反应后，经酸或碱催化水解除去通式为Ⅲ的环。
6.权利要求1或4的方法，其特征是合成权利要求1规定的通式Ⅰ的反式-β-内酰胺，其中R1是甲基，R4是苯基，R2，R3是甲基或R2，R3是乙基或R2，R3与氮原子一起连接成2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基或者R2，R3是氢或R2，R3是三甲基硅烷基或R2是甲基，R3是苯基或R1是苄基，R4是苯基和R2，R3是乙基或R2，R3与氮原子连成2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基，或R2，R3是氢或R1是氢，R4是苯乙炔基和R2，R3是乙基或R1是氢，R4是三甲基硅烷基乙炔基和R2，R3是乙基或R2，R3与氮原子一起连成2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基或R2，R3是氢或R2是甲基，R3是苯基或R1是三甲基硅烷基，或氢，R4是苯基和R2，R3是乙基或R2，R3与氮原子一起连成2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基或R2，R3是氢。
7.权利要求1，3或4规定的方法，其中M是锌或铝。
8.权利要求3，4，5，6或7规定的方法，其中，碱金属碱是二异丙基氨锂。
9.权利要求7规定的方法，其中M是锌。
10.权利要求2规定的方法，其中R2，R3是乙基，M是锌，X，Y是乙基，P是锂，W是卤素，n是2。
11.按照权利要求5制备(3S，4S)-1-甲基-3-二乙氨基-4-苯基-2-氮杂环丁烷酮(通式Ⅰa中，R2，R3是乙基，R1是甲基，R4是苯基)，其特征是，在二异丙基氨化锂和二氯化锌存在下，纯对映体的N，N-二乙基甘氨酸
酯被N-(亚苄基)甲胺转化。
3.权利要求1的化合物，其中R1是(ⅰ)氢原子，(ⅱ)可用羟基取代的C1-4烷基，(ⅲ)C2-4链炔基，(ⅳ)可用1到3个选自下列一组取代基取代的苯基-C1-3烷基卤素，硝基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基和苯基甲氧基，(ⅴ)甲酰基，(ⅵ)C1-4烷基-羰基，(ⅶ)苯甲酰基，(ⅷ)C1-4烷氧基-羰基，(ⅸ)吡啶基羰基，或(ⅹ)一或二-C1-4烷基胺基甲酰基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是(ⅰ)H，(ⅱ)直链或支链C1-4烷基，(ⅲ)苯基-C1-3烷基，它可用1到3个选自下列一组取代基取代C1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基和C7-18芳烷氧基，(ⅳ)萘基-C1-3烷基，(ⅴ)C1-3烷基-羰基，(ⅵ)苯氧羰基或(ⅶ)C1-4烷氧基-羰基。
5.权利要求1的化合物，其中R1是(ⅰ)H，(ⅱ)直链或支链C1-4烷基，(ⅲ)C1-4烷基-羰基或(ⅳ)可被C1-4烷氧基取代的苯基-C1-3烷基。
6.权利要求1的化合物，其中k m是2到6的整数。
7.权利要求1的化合物，其中k是0到2的整数，m是2到5的整数。
8.权利要求1的化合物，其中在式〔Ⅰ〕的基团
R1是(ⅰ)H，(ⅱ)直链或支链C1-4烷基，(ⅲ)C1-3烷基-羰基或(ⅳ)可被C1-4烷氧基取代的苯基-C1-3烷基。
9.权利要求1的化合物，其中环A是苯环。
10.权利要求1的化合物，其中n是1到6的整数。
11.权利要求1的化合物，其中R2是氢原子或苯基。
12.权利要求1的化合物，其中R2是H。
13.权利要求1的化合物，其中R3和R4各自为(ⅰ)可被羟基取代的C1-4烷基，(ⅱ)苯基，或(ⅲ)可被卤原子取代的苯基-C1-3烷基或R3和R4与相邻氮原子一起形成(ⅰ′)可被苯基-C1-3烷基，羟基或氧基取代的哌啶基，(ⅱ′)4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕-8-癸基，(ⅲ′)1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基(ⅳ′)吡咯烷基，(ⅴ′)吗啉基，(ⅵ′)可被苯基-C1-3烷基取代的高哌嗪基或(ⅶ′)可被下列基团取代的哌嗪基(1)苯基-C1-3烷基，它可被卤原子，C1-4烷氧基或C1-4亚烷基二氧基取代，(2)吡啶基，(3)可被卤原子取代苯甲酰基，(4)C1-4烷基，它可被下列基团取代羟基，3-氧代-3-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氢杂
基〕丙基，吡啶基，呋喃基或2-甲基-4-噻唑基，(5)甲酰基，(6)C1-6烷基-羰基，(7)苯基，它可被卤原子取代，(8)羟基或(9)二苯基-C1-3烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R3和R4之一是H或直链或支链C1-4烷基，另一个是直链或支链C1-4烷基，苯基-C1-3烷基或萘基-C1-3烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R3和R4与相邻氮原子一起可形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或1，2，3，4-四氢喹啉基，它们可被1到2个选自下列基团取代(1)甲酰基，(2)C1-4烷基-羰基，(3)羟基，(4)氧代，(5)吡啶基，(6)可被1到3个卤原子取代的苯甲酰基，(7)直链或支链C1-7烷基，它可被1到3个下列基团取代羟基，吡啶基，呋喃基，4-噻唑基和2-甲基-4-噻唑基，(8)苯基，它可被1到3个选自卤素，羟基和C1-4亚烷基二氧基取代，(9)C7-18芳烷基，它可被1到3个选自卤素，羟基和C1-4亚烷基二氧基取代和(10)ω-氧代-ω-(四氢苯并氮杂
基)C1-6烷基。
16.权利要求1的化合物，其中R3和R4与相邻氮原子一起可形成4-(苯甲基)-1-哌嗪基或4-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕-1-哌嗪基。
17.权利要求1的化合物，当下式基团
不形成杂环基时，n为3到8的整数，当形成杂环基时，n为2到5的整数。
18.权利要求1的化合物，它是下式化合物或其药用盐
其中R1a是(ⅰ)C1-4烷基或(ⅱ)苯基-C1-3烷基，它可被C1-4烷氧基取代。
19.权利要求1的化合物，它是1-〔3-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂卓基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
20.权利要求1的化合物，它是1-〔3-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
21.权利要求1的化合物，它是1-〔3-(2-甲基丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
22.权利要求1的化合物，它是1-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
23.权利要求1的化合物，它是1-〔1-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-5-吲哚基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
24.权利要求1的化合物，它是1-〔2-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并-8-氮杂
基〕-3-〔4-(苯甲基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮或其药用盐。
25.权利要求1的化合物，它是3-〔4-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕-1-哌嗪基〕-1-〔3-(苯甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并-7-氮杂
基〕-1-丙酮或其药用盐。
26.式〔Ⅱ〕化合物或其盐
其中Y是离去基团;R1，环A，R2，n，k和m定义同权利要求1。
27.制备式〔Ⅰ〕化合物或其药用盐的方法
其中R1代表H，任选取代的烃基或任选取代的酰基;环A代表可进一步任选取代的苯环;n表示1到10的整数;R2，R3和R4各自代表H或任选取代的烃基，R3和R4可与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基;R2可以在n的重复中彼此不同;k表示0到3的整数;m表示1到8的整数;条件是当k＝0和m＝2，n表示不小于2的整数，该方法包括式〔Ⅱ〕化合物或其盐与式〔Ⅲ〕化合物反应，
其中Y代表离去基团;R1，环A，R2，n，k和m定义同上
其中R3和R4定义同上。
28.制备式〔Ⅵ〕化合物或其药用盐的方法
其中R1是H，任选取代的烃基或任选取代的酰基;环A是必要时可进一步取代的苯环;R3和R4各自为H或任选取代的烃基;R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基;k是0到3的整数和m是1到8的整数;条件是当k＝0和m＝2时，n是不小于2的整数，R5是H或任选取代的烃基和R6是H或任选取代的烃基，该方法包括式〔Ⅳ〕化合物或其盐和式〔Ⅴ〕化合物或其盐与式〔Ⅲ〕化合物或其盐反应
其中R1，R5，环A，k和m定义同上，其中R6定义同上，
其中R3和R4定义同上。
29.胆碱酯酶抑制剂，它含式〔Ⅶ〕化合物或其药用盐
其中X1代表R1-N(其中R1代表H，任选取代的烃基或任选取代的酰基)，O或S;环A代表可进一步任选取代的苯环;n表示1到10的整数;R2，R3和R4各自代表H或任选取代的烃基;R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基;R2在n的重复中可彼此不同;k表示0到3的整数;和m表示1到8的整数。
30.用于由于乙酰基胆碱酯酶活性而引起的疾病的药物组合物，该组合物含有抑制胆碱酯酶有效量的权利要求1所述的式〔Ⅰ〕化合物或其药用盐和药用载体。
31.用于由于乙酰基胆碱酯酶活性而引起的疾病的药物组合物，该组合物含有抑制胆碱酯酶有效量的权利要求29所述的式〔Ⅶ〕化合物或其药用盐和药用载体。
32.权利要求30所述的药物组合物，其中疾病是老年性痴呆症和/或早老性痴呆症。
33.权利要求31所述的药物组合物，其中疾病是老年性痴呆症和/或早老性痴呆症。
34.治疗由于乙酰基胆碱酯酶活性引起的疾病的方法，该方法是将有效治疗量的式〔Ⅶ〕化合物或其药用盐与药用载体一起给药给患有这类疾病哺乳类
其中X1是R1-N(R1是H，任选取代的烃基或任选取代的酰基)，O或S;环A是可任选进一步取代的苯环;n是1到10的整数;R2，R3和R4各自是H或任选取代的杂环基;R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基，R2在n的重复中可彼此不同;k是0到3的整数;和m是1到8的整数。
35.权利要求34所述疾病的治疗方法，其中疾病是老年性痴呆症和/或早老性痴呆症。
36.式〔Ⅶ〕化合物或其药用盐作为一个组分在制备胆碱酯酶抑制剂中的的应用
其中X1是R1-N(R1是H，任选取代的烃基或任选取代的酰基)，O或S;环A是可任选进一步取代的苯环;n是1到10的整数;R2，R3和R4各自是H或任选取代的杂环基;R3和R4可与相邻氮原子一起形成任选取代的杂环基，R2在n的重复中可彼此不同;k是0到3的整数;和m是1到8的整数。
全文摘要
本发明涉及具有优良的胆碱酯酶抑制作用和单胺再摄入抑制作用，因而用作老年性痴呆症治疗/预防药物的式(Ⅰ)化合物或其药用允许的盐。其中各基团的定义详见说明书。
文档编号C07D417/12GK1078969SQ93102438
公开日1993年12月1日 申请日期1993年3月9日 优先权日1992年3月9日
发明者后藤义一, 宫本政臣, 石原雄二 申请人:武田药品工业株式会社
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