专利名称：取代的苯乙酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的苯乙酰胺，其制备方法及其在药物中的用途，特别是用作抗高血压剂和抗动脉粥样硬化剂。
已知一种蛋白水解酶即血管紧张肽原酶在体内由血管紧张肽原切下十肽血管紧张肽Ⅰ，而血管紧张肽Ⅰ本身在肺、肾或其他组织中降解为高血压八肽血管紧张肽Ⅱ。在使血压升高的意义上血管紧张肽Ⅱ的各种效应协同地发挥作用，例如，血管收缩、肾中Na 潴留、肾上腺中醛甾酮的分泌、及交感神经系统的紧张性增强。
此外，血管紧张肽Ⅱ具有促进细胞生长和繁殖的性质，例如，心肌细胞和平滑肌细胞，这些细胞在各种疾病状态(如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全)下生长速度加快并能繁殖。
除了抑制血管紧张肽原酶活性，介入血管紧张肽原酶/血管紧张肽体系(RAS)的一个可能的起始点是抑制血管紧张肽转化酶(ACE)的活性，以及阻断血管紧张肽Ⅱ受体。
此外，具有AII拮抗作用的杂环化合物被公开在EP 407，102;EP 399，731;EP 399，732和EP 324，347中。
本发明涉及通式(Ⅰ)的取代的苯乙酰胺及其盐
其中，A代表直链或支链烷基或烯基，每个基团具有至多8个碳原子，或代表具有3至8个碳原子的环烷基，B代表氢、卤素或具有至多5个碳原子的全氟烷基，D代表下式基团-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中，R3代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中R12代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基任意取代的苄基或苯基，a和b相同或不同，代表数字0、1或2，R7代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、或羟基保护基，R8和R10相同或不同，代表氢、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、具有3至8个碳原子的环烷基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基、氰基或羧基，L代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被具有3至8个碳原子的环烷基或被苯基任意取代，或代表具有3至12个碳原子的环烷基，该环烷基被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基任意取代，R1代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，或通过苯基键接的苯并稠合杂环，但四唑基除外，该杂环被相同或不同的取代基任意取代至多三次，取代基选自硝基、氰基、卤素、羟基、三氟甲基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、苯氧基、苄氧基、苯氧羰基和苄氧羰基，或代表下式的基团
其中R13代表被任意取代至多三次的苯基，取代基为相同或不同的选自卤素、羟基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1、2、3或4，R14代表氢、三氟甲基、羧基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或基团-CO-NH2，或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，R15代表具有3至8个碳原子的环烷基或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成具有3至8个碳原子的饱和碳环，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被任意取代至多三次，取代基为相同或不同的选自羟基、羧基、三氟甲基、卤素、硝基和氰基的取代基，各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或苯基或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，上述苯基及杂环本身可以被取代至多二次，取代基为相同或不同的卤素、硝基、氰基或羟基取代基，或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或烷基被式-CO-NR20R21基团任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定义，它们与R5和R6相同或不同，或R20和R21与氮原子一起形成5至7员饱和或不饱和杂环，它具有至多2个选自S、N和O的另外的杂原子，或者R16和/或R19代表各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羟基、羧基或式-CO-NR20R21基团，其中R20和R21具有上述定义，或者R1和R2与氮原子一起形成5至7员饱和或不饱和杂环，它具有至多2个选自S、N和O的另外的杂原子。
本发明的通式(Ⅰ)化合物也可以以其盐的形式存在。本文所说的盐通常是与有机或无机碱或酸形成的盐。
在本发明范围内优选生理上可接受的盐。杂环基取代的苯乙酸衍生物的生理上可接受的盐，可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的盐有，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸盐。
生理上可接受的盐还可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的实例是钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及由氨或有机胺衍生的铵盐，有机胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。
本发明化合物可以立体异构形式存在，这些异构形式或者互为镜像(对映异构体)，或者不互为镜像(非对映异构体)。本发明涉及对映异构体或非对映异构体或其各自的混合物。外消旋形式可以象非对映异构体一样按照已知方法拆分为立体异构一致的组分[参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]。
杂环或苯并稠合杂环一般指5至7员，优选5至6员饱和或不饱和环，该环可以含有至多2个氧、硫和/或氮原子作为杂原子。优选具有1个氧、硫和/或至多2个氮原子的5和6员环。下述基团为优选基团噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并呋喃基或苯并[b]二氧戊环基。优选吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基或苯并[b]二氧戊环基。
在上述定义范围内，羟基保护基代表下列保护基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、苄基、三苯基甲基(三苯甲游基)、一甲氧基三苯甲游基(MMTr)、二甲氧基三苯甲游基(DMTr)、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氢吡喃基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。优选乙酰基。
优选的通式(Ⅰ)化合物是各取代基定义如下的化合物及其盐A代表各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，B代表氢、氟、氯、溴或具有至多4个碳原子的全氟烷基，D代表下式的基团-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中R12代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、或被具有至多4个碳原子的直链或支链烷基任意取代的苄基或苯基，a和b相同或不同，代表数字0或1，
R7代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或乙酰基，R8和R10相同或不同，代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，L代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基任意取代，或代表被具有至多4个碳原子的直链或支链烷基任意取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，R1代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，R2代表吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、喹啉基、二氢苯并吡喃基或二氢苯并呋喃基，这些基团被相同或不同的取代基任意取代至多二次，取代基选自硝基、氰基、氟、氯、溴、羟基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基和苄氧基，或者代表下式基团
其中R13代表被任意取代至多二次的苯基，取代基为相同或不同的选自氟、氯、溴、羟基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1、2或3，R14代表氢、三氟甲基、羧基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或基团-CO-NH2、吡啶基或吗啉基，R15代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成环戊基或环己基环，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被任意取代至多二次，取代基为相同或不同的选自羟基、羧基、三氟甲基、氟、氯和溴的取代基;各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基;或可以被氟、氯或羟基任意取代的苯基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、喹啉基、二氢苯并吡喃基或二氢苯并呋喃基，或烷基可以被式-CO-NR20R21基团任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定义，它们与R6和R6相同或不同;或R20和R21与氮原子一起形成吗啉环，或者R16和/或R19代表各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羟基、羧基或式-CO-NR20R21基团，
其中R20和R21具有上述定义，或者R1和R2与氮原子一起形成吗啉或哌啶环。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物是各取代基定义如下的化合物及其盐A代表各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或代表环丙基、环戊基或环己基，B代表氢、氟、氯或具有至多2个碳原子的全氟烷基，D代表下式基团-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中R12代表甲基、乙基、苄基、对甲苯基、或苯基，
a和b相同或不同，代表数字0或1，R7代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R8和R10相同或不同，代表环丙基、环己基或苯基，R9和R11相同或不同，代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，L代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被环丙基、环戊基、环己基、环庚基或苯基任意取代，或代表环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，R1代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R2代表吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，或者代表下式的基团
其中R13代表被任意取代的苯基，取代基选自氟、羟基、三氟甲基，或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1或2，R14代表氢、三氟甲基、羧基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或基团-CO-NH2，或吡啶基，R15代表环戊基、环己基或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成环戊基或环己基环，
R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被任意取代，取代基选自羟基、羧基、三氟甲基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或基团-CO-NH2，或苯基或吡啶基，或者代表各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羟基或羧基。
此外，现已发现本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于在惰性溶剂中，如果需要在碱存在下并在保护气氛下，首先使通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)的咪唑化合物反应，得到通式(Ⅳ)化合物，
其中E和L具有上述定义，W代表典型的离去基团，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，优选溴，Y代表C1-C6烷基
其中，A、B和D具有上述定义
其中，A、B、D、E、L和Y具有上述定义如果需要，在预先进行水解和/或活化反应之后，在惰性溶剂中，若需要在碱和/或助剂如脱水剂的存在下，接着用通式(Ⅴ)的胺将式(Ⅳ)化合物酰胺化，
其中，R1和R2具有上述定义如果需要，可以通过常规方法引入取代基A、B、D和E，例如，通过还原、氧化、烷基化或水解反应，或者将这些取代基转化为其他基团，如果需要，将异构体分离，在制备盐的情况下，与适当的碱或酸反应。
本发明的方法可以通过下列反应式来举例说明
用于该方法的适宜的溶剂是在该反应条件下保持不变的常用有机溶剂。这些溶剂优选包括醚，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚;或烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏份;或卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
通常可用于本发明方法中的碱是无机或有机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡;碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱土金属碳酸盐，如碳酸钙;或碱金属或碱土金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾;或有机胺(三(C1-C6)烷基胺)，如三乙胺;或杂环化合物，如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。也可以使用碱金属如钠或其氢化物如氢化钠作为碱。优选氢化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶和叔丁醇钾、DBU或DABCO。
通常，碱的用量为每摩尔式(Ⅲ)化合物0.05摩尔至10摩尔，优选1摩尔至2摩尔。
本发明的方法通常在-30℃至 100℃，优选-10℃至 60℃的温度下进行。
本发明的方法一般在常压下进行。但也可以在高压或低压(例如在0.5至5巴)下进行。
用于水解反应的适宜的碱是常用无机碱，优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠;或碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。特别优选使用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
用于水解反应的适宜的溶剂是水或常用于水解反应的有机溶剂，优选包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇;或醚，如四氢呋喃或二噁烷;或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用上述溶剂的混合物。
水解也可以用酸来进行，如用三氟乙酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，优选三氟乙酸。
水解一般在0℃至 100℃，优选 20℃至 80℃的温度下进行。
水解反应一般在常压下进行。但也可以在低压或高压(例如0.5至5巴)下进行。
进行水解反应时，碱的用量一般为每摩尔酯1至3摩尔，优选1至1.5摩尔。特别优选使用摩尔量的反应物。
进行该反应时，第一步得到本发明化合物的羧酸酯中间体，可以将其分离。用常用的无机酸处理该羧酸酯，得到本发明的酸。所用的酸优选包括，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。在这种情况下，在羧酸的制备中已经证明，最好是在第二步中不分离羧酸酯而酸化水解反应的碱性反应混合物。然后可按常规方法将酸分离。在碱性杂环化合物的情况下，通过用上述酸处理羧酸酯溶液，也能得到杂环化合物与无机酸的盐。
通式(Ⅳ)化合物的酰胺化反应通常是在一种上述溶剂中进行，优选四氢呋喃或二氯甲烷。
酰胺化反应可以任意地通过酰基卤[(Ⅳ)Y＝卤素]的活化步骤来进行，该酰基卤可以通过相应的酸与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反应来制备。
酰胺化反应一般在-20℃至 80℃，优选-10℃至 30℃的温度下，在常压下进行。
除了上述碱外，用于该反应的适宜的碱优选为三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
碱的用量为每摩尔通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物0.5摩尔至10摩尔，优选1摩尔至5摩尔。
用于酰胺化反应的酸结合剂为碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;或有机碱，如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、或双环脒，如1，5-二氮杂双环[3.4.0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮杂双环[3.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。优选碳酸钾。
适宜的脱水剂为碳化二亚胺，如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐;或羰基化合物，如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-磺酸盐;或丙烷膦酸酐;或氯甲酸异丁基酯;或苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐;或二苯基膦酰胺;或甲磺酰氯。如果需要则有碱存在，如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺及N-羟基琥珀酰亚胺[参见J.C.Sheehan，S.L.Ledis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973);F.E.Frerman等人，J.Biol.Chem.225，507(1982)和N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)]。
酸结合剂和脱水剂的用量通常为每摩尔相应的羧酸0.5至3摩尔，优选1至1.5摩尔。
取代基A、B、D和E的上述衍生作用通常是按照文献的已知方法进行的，下面将举例说明(a)醛或烷氧羰基化合物还原为醇;(b)双键的还原;(c)烷基化a)使烷氧羰基化合物或醛还原为相应醇的反应通常是用氢化物，如氢化铝锂或硼氢化钠，优选氢化铝锂，在惰性溶剂中，如醚、烃或醇或其混合物，优选在醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或醇如乙醇中，在醛的情况下优选用乙醚中的硼氢化钠，在0℃至 150℃，优选 20℃至 100℃的温度下，在常压下进行。
双键的还原通常是用氢气在催化剂存在下，在0℃至 150℃，优选 25℃至 100℃的温度下通过氢化进行的。催化剂的实例有铂或氧化铂、铑、钌、氯化三(三苯基膦)合铑或钯/炭，优选钯/炭。
b)用于氢化反应的适宜的溶剂是质子性溶剂，如甲醇、乙醇;以及/或非质子性溶剂，如四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二噁烷或乙酸乙酯。
氢化反应在1至300大气压，优选1至20大气压的压力下进行。
c)烷基化反应通常是在上述的一种溶剂中用烷化剂进行，如用C1-C8烷基卤、磺酸酯、或硫酸的取代或未取代C1-C6二烷基或C1-C10二芳基酯，优选碘甲烷、对甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
某些通式(Ⅱ)化合物是已知的，而且可以通过下列方法制备，例如在惰性溶剂中，如果需要在碱存在下，首先用通式(Ⅶ)化合物使通式(Ⅵ)化合物烷基化，
其中，L具有上述定义，Z代表卤素，优选溴;
在第二步中，通过常用的方法进行甲基的溴化，如果需要，在催化剂的存在下进行。
烷基化反应通常在上述的一种溶剂，优选二甲基甲酰胺中，在0℃至 70℃，优选0℃至 30℃的温度下及常压下进行。
溴化反应的适宜起始剂(催化剂)是，例如，偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰，优选偶氮二异丁腈，起始剂的用量为每摩尔通式(Ⅵ)化合物0.01摩尔至0.1摩尔，优选0.01摩尔至0.05摩尔。
通式(Ⅵ)化合物本身是已知的，或者可以通过已知方法制备[参见J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，(9)，1706-1707;J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，(2)，167-168]。
通式(Ⅶ)化合物本身是已知的[参见Beilstein 5，19/5，24/5，29]，或可以按常用的方法由相应的醇或环烯烃制备。
通式(Ⅲ)化合物本身也是已知的[参见例如Beilstein 25，163;23.45;US 4，355，040]，或可以按常用的方法制备。
作为实际的代表性物质，通式(Ⅳ)化合物是新的并能通过上述方法制备。
通式(Ⅴ)的胺是已知的，或可以通过已知方法制备[参见例如Beilstein 11/104，R.V.Vitzgert，Uspekhi，Khimii 32，3(1963);Russian Chem.Rev.32，1(1969);Beilstein 4，87]。
本发明的通式(Ⅰ)化合物具有出人意料的有用药理作用谱。
本发明化合物具有特异性AII拮抗作用，因为它们竞争性地抑制血管紧张肽Ⅱ与受体的结合。它们抑制了血管紧张肽Ⅱ的血管收缩作用和醛甾酮分泌刺激作用。此外，它们还抑制平滑肌细胞的繁殖。
因此，本发明化合物可用于药物中以治疗动脉高血压和动脉粥样硬化。此外，它们还可用于治疗冠心病、心机能不全、大脑功能紊乱、大脑局部缺血疾病、外周循环紊乱、肾和肾上腺机能障碍、呼吸道的支气管痉挛及血管疾病、钠潴留及浮肿。
抑制兴奋剂诱导的收缩的试验将任一性别的家兔在颈部击昏并放血，或者在某些情况下用戊巴比妥钠(约60-80mg/kg，静脉注射)麻醉，并开胸将其处死。取出胸主动脉，去掉粘连的结缔组织，将其分割成1.5毫米宽的环形小段，并在约3.5g的起始负载下将其分别转移到10mL器官浴中，该器官浴含有充有5%二氧化碳-95%氧气的Krebs-Henseleit营养液，该营养液的温度控制在37℃，其组成如下119mmol/l NaCl;2.5mmol/l CaCl2×2H2O;1.2mmol/l KH2PO4;10mmol/l葡萄糖;4.8mmol/l KCl;1.4mmol/l MgSO4×7H2O和25mmol/l NaHCO3。
通过桥式放大器(ifd Mülheim或DSM Aalen)借助Statham UC2传感器等长测定收缩，通过模拟/数字转换器(System 570，Keithley Munich)使其数字化并进行评价。每小时一次记录兴奋剂剂量应答曲线(DRC)。对每个DRC，以4分钟间隔对器官浴施用3或4个不同的浓度。在DRC完成和随后的洗涤循环(在每种情况下以约5秒/分用上述营养液洗涤16次)之后，接着是28分钟的搅拌或保温阶段，此过程中收缩通常又达到初始值。
在正常情况下，用第3条DRC的高度作为在进一步的操作中评价待测试验化合物的参照量，并在后面的DRC中每一情况下在保温时间开始时在器官浴中加入剂量递增的试验化合物。在此情况下每个主动脉环全天用同样的兴奋剂刺激。
兴奋剂及其标准浓度(每单剂量的使用体积＝100μl)
KCl 22.7;32.7;42.7;52.7 mmol/l1-去甲肾上腺素 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6g/ml5-羟色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5g/ml甲氧胺 10-7;10-6;10-5g/ml血管紧张肽II 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7g/ml为计算IC50(试验化合物产生50%抑制率的浓度)，在每种情况下的效果都以第三个即次最大兴奋剂浓度为基准。
本发明化合物以依赖于剂量的方式抑制血管紧张肽Ⅱ诱导的离体家兔主动脉的收缩。由钾去极化或其他兴奋剂诱导的收缩并未被抑制，或者只在高浓度时有很弱的抑制。
表A家兔离体主动脉环体外血管收缩的抑制抑制由AII诱导的收缩的IC50(摩尔/升)实施例号: IC50[nM]7 540020 240对输注血管紧张肽II的大鼠血压的测定将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠(Moellegard，Copenhagen，Denmark)用戊硫巴比妥钠(100mg/kg，腹膜注射麻醉。进行气管造口术之后，将用于测量血压的导管插入股动脉，将输注血管紧张肽Ⅱ的导管和施用化合物的导管插入股静脉。在施用神经节阻断剂安血定(5mg/kg，静脉注射)之后，开始输注血管紧张肽Ⅱ(0.3μg/kg/分)。血压值达到稳定水平后立即施用试验化合物，或者静脉给药，或者以在0.5%Tylose中的悬浮液或溶液形式给药。在化合物作用下血压的变化列于表中，以平均值±标准偏差表示。在清醒高血压大鼠中抗高血压活性的测定用由于手术而诱发了单侧肾动脉狭窄的清醒大鼠来试验本发明化合物的口服抗高血压活性。为此目的，用内径为0.18mm的银钳将右肾动脉缩紧。在这种类型的高血压中，手术后前六星期内血浆血管紧张肽原酶活性增加。用“尾套”施用化合物后，在指定的时间间隔内以无血方式对这些动物的动脉血压进行测量。通过胃管以各种剂量胃内(口服)施用Tylose悬浮液形式的试验化合物。在临床上适用的剂量下，本发明化合物降低了高血压大鼠的动脉血压。
此外，本发明化合物以依赖于浓度的方式抑制放射性血管紧张肽Ⅱ的特异性结合。
本发明化合物与牛肾上腺皮质的膜部分上血管紧张肽Ⅱ受体的相互作用借助于Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B.)将新摘出的仔细去掉了髓质的牛肾上腺皮质(ACs)在蔗糖溶液(0.32M)中捣碎，得到粗膜匀浆液，以两次离心步骤将其部分纯化，得到膜部分。
用放射性血管紧张肽Ⅱ在0.25ml的试验溶液中对部分纯化的牛ACs膜部分进行受体结合试验，试验溶液含有部分纯化的膜(50-80μg)、3H-血管紧张肽Ⅱ(3-5nM)、试验缓冲液(50 mM Tris，pH 7.2，5 mM MgCl2，0.25% BSA)以及试验化合物。在室温保温60分钟后，通过润湿的玻璃纤维滤膜(Whatman GF/C)分离未结合放射性的样品，将蛋白用冰冷的缓冲液(50 mM Tris/HCl，pH 7.4，5%PEG 6000)洗涤后，通过分光光度法在闪烁液中测定结合的放射性。用计算机程序对原始数据进行分析得到Ki和/或IC50值(Ki对所用放射性校正后的IC50值;IC50值试验化合物对放射配体的特异性结合产生50%抑制率时的浓度)。
实施例7Ki＝320nM实施例13Ki＝380nM本发明化合物抑制平滑肌细胞繁殖的试验为测定化合物的抗繁殖作用，使用通过介质移出技术[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]由大鼠主动脉得到的平滑肌细胞。将细胞接种在适当的培养皿(一般为96孔板)中，在5% CO2中在培养基199中于37℃培养2-3天，该培养基含有7.5�S和7.5%NCS、2mM L-谷氨酰胺和15 mM HEPES，pH 7.4。然后通过血清缺乏使细胞同步化2-3天，再用血清或其他因子刺激其生长。同时加入试验化合物。16-20小时后加入1μCi3H-胸苷。再过4小时后测定该物质结合到细胞中可用TCA沉淀的DNA中的量。
为了测定由加入10�S引起的胸苷结合量的半最大抑制率(IC50)，将化合物依次稀释到10-6M至10-9M。
实施例29 IC50＝32nM实施例30 IC50＝6.7nM可以按照已知方法，用惰性无毒的可药用赋形剂或溶剂，将新的活性化合物转化为常用的制剂，如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液。在这种情况中，治疗活性化合物在每种情况下的浓度可以是混合物总重量的约0.5%至90%，即足以达到指定剂量范围的量。
这些制剂是通过例如用溶剂和/或赋形剂使活性化合物分散来制备的，如果需要，可以使用浮化剂和/或分散剂，也可以使用有机溶剂作为助溶剂，例如用水作稀释剂时。
按常规方法给药，优选口服或肠胃外给药，特别是经舌给药或静脉内给药。
在肠胃外给药的情况下，可以使用活性化合物在适当液体赋形剂中的溶液。
通常，已证明在静脉内给药的情况下，为达到有效的结果给药剂量为每千克体重约0.001至1mg，优选0.01至0.5mg，在口服给药的情况下，剂量为每千克体重约0.01至20mg，优选0.1至10mg。
尽管如此，也可能需要偏离上述剂量，这主要取决于体重或给药途径、对药物的个体反应、制剂性质以及给药时间或间隔。因此，在某些情况下，用低于上述最小剂量的剂量便足够了，而在另一些情况下，必须超过上述剂量的上限。当给药剂量较大时，可以将在一天内的剂量分成几个单剂量。
起始化合物实施例Ⅰ4-甲基苯基乙酸叔丁基酯
将450g(3mol)4-甲基苯乙酸、1.13l(12mol)叔丁醇和90g(0.74mol)二甲氨基吡啶溶于2l二氯甲烷中。加入溶在400ml二氯甲烷中的680g(3.3mol)二环己基碳二亚胺之后，将混合物在25℃下搅拌20小时。抽滤出沉淀的尿素并用200ml二氯甲烷洗涤，有机相用500ml 2N盐酸和水洗涤两次。将有机相浓缩并蒸馏。
产量408g(为理论产量的66%)沸点73-78℃/0.2mm实施例Ⅱ2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯
在0℃没有湿气的条件下，将33.5g(0.3mol)叔丁醇钾加入100ml DMF中，滴加51.6g(0.25mol)4-甲基苯基乙酸叔丁基酯的250ml DMF溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟，在5-15℃滴加32.2ml(0.3mol)环戊基溴的150ml DMF溶液，混合物在25℃搅拌20小时。浓缩后，使残余物在水/乙醚之间分配，醚相经硫酸钠干燥并浓缩。结晶出产物。
产量67g(为理论产量的97.5%)凝固点51-53℃
实施例Ⅲ2-(4-溴甲基苯基)-2-环戊基乙酸叔丁基酯
将27.4g(0.1mol)2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯溶于200ml四氯化碳中，将此溶液加热至沸腾。加入0.82g偶氮二异丁腈后，分批加入18.7g(0.105mol)N-溴代琥珀酰亚胺，然后使混合物回流1小时，冷却到0℃，滤出琥珀酰亚胺。将滤液浓缩后，沉淀出产物。用石油醚(40/60)洗涤并干燥。
产量20g(为理论产量的57%)凝固点73-76℃实施例Ⅳ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酸叔丁基酯
在保护性气氛下，将1.6g(0.053mol)氢化钠(80%)悬浮于50ml DMF中，在0℃滴加10g(0.053mol)2-丁基-5-甲酰基-4-氯咪唑(按EP 324，377制备)的100ml DMF溶液，然后将混合物在0℃搅拌15分钟，滴加18.9g(0.053mol)2-(4-溴甲基苯基)-2-环戊基乙酸叔丁基酯的100ml DMF溶液。在0℃下将混合物搅拌2小时，蒸出溶剂，残余物溶于乙醚，滤出固体，浓缩后，残余物通过硅胶60色谱(用二氯甲烷)纯化。
产量16.2g(为理论产量的66.7%)凝固点101-102℃实施例Ⅴ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酸
在25℃下将2.3g(5mmol)实施例Ⅳ的化合物在5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中搅拌5小时。浓缩后，粗产物通过硅胶60色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶5)洗脱。
产量1.8g(为理论产量的87.6%)
凝固点95-98℃制备实施例实施例1N-(1-[苯并[b]二氧戊环-5-基]-2-羟基丙基)-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酰胺
将1.00g(2.5mmol)实施例Ⅴ的化合物溶于30ml THF中，并在-30℃用0.70ml(5.0mmol)三乙胺和0.21ml(2.75mmol)甲磺酰氯处理，混合物搅拌30分钟。加入305mg(2.5mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶和544mg(3.0mmol)5-(1-氨基-2-羟乙基)苯并[b]二氧戊环的10ml THF溶液后，将混合物在23℃下搅拌20小时，然后用35ml水、0.4ml乙酸和35ml乙酸乙酯处理，分出各相，每次用34ml乙酸乙酯中和3次。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，所得残余物通过硅胶60(Merck，石油醚/乙酸乙酯，先为2∶1后为1∶1)色谱纯化。
产量572mg(1.0mmol)Rf＝0.24(石油醚/乙酸乙酯1∶1)
实施例21-L-苯乙基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酰胺
在室温搅拌下，将在20ml二氯甲烷中的1g 2-[4-(2-丁基-4-氯)-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酸，用574mg 1-羟基苯并三唑处理，然后冷却到0℃，用773mg二环己基碳二亚胺处理。用三乙胺使混合物呈碱性，并在0℃下滴加365mg L-苯乙胺的10ml二氯甲烷溶液。1小时后，将混合物温热至室温，再搅拌18小时。进行后处理时，用水萃取，水相用二氯甲烷振荡两次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用100g硅胶60以二氯甲烷/甲醇(98∶2)为洗脱剂进行色谱纯化。
产量622mg(为理论产量的49%)Rf＝0.94(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)实施例31-L-苯乙基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酰胺
在室温下，将在10ml乙醇中的270mg实施例2的化合物用20mg硼氢化钠处理，混合物搅拌30分钟。用水处理后，用1N乙酸(pH 4-5)酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用7g硅胶60以乙酸乙酯/石油醚40-60(7∶3)为洗脱剂进行色谱纯化。
产量69mg(为理论产量的27%)Rf＝0.73(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)按照与实施例1、2和3类似的方法制备表1、2和3中所列的化合物。
流动相混合物A＝石油醚∶乙酸乙酯 1∶1B＝二氯甲烷∶甲醇 50∶1C＝二氯甲烷∶甲醇 5∶1D＝石油醚∶乙酸乙酯 1∶4E＝二氯甲烷∶甲醇 9∶1F＝石油醚∶乙酸乙酯 7∶3G＝二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸 9∶1∶0.1H＝石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2I＝二氯甲烷∶甲醇＝10∶1J＝二氯甲烷∶甲醇＝20∶1异构体类型的定义4dia＝当分子内有两个不对称中心时4个可能的非对映体的混合物dia A/rac＝具有较大Rf值的外消旋非对映体dia B/rac＝具有较小Rf值的外消旋非对映体dia A/ent＝具有较小Rf值的非对映体(一种对映体)dia B/ent＝具有较小Rf值的非对映体(一种对映体)2dia /ent＝两个对映纯的非对映体的混合物rac＝外消旋体ent＝对映体
权利要求
1.通式(Ⅰ)的取代的苯乙酰胺及其盐
其中A代表各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或代表具有3至8个碳原子的环烷基，B代表氢、卤素或具有至多5个碳原子的全氟烷基，D代表下式基团-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中R12代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基任意取代的苄基或苯基，a和b相同或不同，代表数字0、1或2，R7代表氢，或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、或羟基保护基，R8和R10相同或不同，代表氢、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、具有3至8个碳原子的环烷基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氢、或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷基羰基、氰基或羧基，L代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被具有3至8个碳原子的环烷基或被苯基任意地取代，或代表具有3至12个碳原子的环烷基，该环烷基被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基任意地取代，R1代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，或通过苯基键接的苯并稠合杂环，但四唑基除外，该杂环被相同或不同的取代基任意取代至多三次，取代基选自硝基、氰基、卤素、羟基、三氟甲基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、苯氧基、苄氧基、苯氧羰基及苄氧羰基，或代表下式基团
其中，R13代表被任意取代至多三次的苯基，取代基为相同或不同的选自卤素、羟基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1、2、3或4，R14代表氢、三氟甲基、羧基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或-CO-NH2基团，或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，R15代表具有3至8个碳原子的环烷基，或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成具有3至8个碳原子的饱和碳环，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基，或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被任意取代至多三次，取代基为相同或不同的选自羟基、羧基、三氟甲基、卤素、硝基和氰基和氰基的取代基；各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基；或苯基或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，上述苯基及杂环本身可以被取代至多二次，取代基为相同或<p>先在HCl乙醇溶液中使(2)熟化，然后在三乙胺/四氢呋喃中中和，生成(3);</p><p>
使(3)与(4)化合，在酯水解以后生成(5)。</p><p>当R1是吡啶时，用Pd/C在乙酸中使(5)选择性氢化。</p><p>
本发明的合成法使用了廉价的原料，并采用Mitsunobu反应以高收率和简单的纯化方法生成醚。而先有技术的反应采用有潜在危害的NaH/DMF混合物以低收率生成醚，需要一个色谱纯化步骤。</p><p>本发明最好是制备如下化合物的高效合成法</p>R3代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中R12代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、或被具有至多4个碳原子的直链或支链烷基任意取代的苄基或苯基，a和b相同或不同，代表数字0或1，R7代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或乙酰基，R8和R10相同或不同，代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，L代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基任意取代，或代表被具有至多4个碳原子的直链或支链烷基任意取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，R1代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，R2代表吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、喹啉基、二氢苯并吡喃基或二氢苯并呋喃基，这些基团被相同或不同的取代基任意取代至多二次，取代基选自硝基、氰基、氟、氯、溴、羟基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基或苄氧基，或者代表下式基团
其中，R13代表被任意取代至多二次的苯基，取代基为相同或不同的选自氟、氯、溴、羟基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1、2或3，R14代表氢、三氟甲基、羧基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、或-CO-NH2基团、吡啶基或吗啉基，R15代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成环戊基或环己基环，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被任意取代至多二次，取代基为相同或不同的选自羟基、羧基、三氟甲基、氟、氯和溴的取代基;各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基;或可以被氟、氯或羟基任意取代的苯基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、喹啉基、二氢苯并吡喃基或二氢苯并呋喃基，或烷基可以被式-CO-NR20R21基团任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定义，并且与R5和R6相同或不同;或R20和R21与氮原子一起形成吗啉环，或者R16和/或R19代表各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羟基、羧基或式-CO-NR20R21基团，其中R20和R21具有上述定义，或者R1和R2与氮原子一起形成吗啉或哌啶环。
3.根据权利要求1的取代的苯乙酰胺及其盐，其中，A代表各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或代表环丙基、环戊基或环己基，B代表氢、氟、氯或具有至多2个碳原子的全氟烷基，D代表下式基团-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中，R12代表甲基、乙基、苄基、对甲苯基或苯基，a和b相同或不同，代表数字0或1，R7代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R8和R10相同或不同，代表环丙基、环己基或苯基，R9和R11相同或不同，代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，L代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被环丙基、环戊基、环己基、环庚基或苯基任意取代，或代表环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，R1代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R2代表吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，或者代表下式基团
其中R13代表被任意取代的苯基，取代基为氟、羟基、三氟甲基，或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1或2，R14代表氢、三氟甲基、羧基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基、或-CO-NH2基团、或吡啶基，R15代表环戊基、环己基或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成环戊基或环己基环，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被任意取代，取代基为羟基、羧基、三氟甲基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或-CO-NH2基团，或苯基或吡啶基，或者代表各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羟基或羧基。
4.权利要求1的取代的苯乙酰胺在治疗中的应用。
5.权利要求1的取代的苯乙酰胺的制备方法，其特征在于，在惰性溶剂中，如果需要在碱存在下并在保护性气氛下，首先使通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)的咪唑反应，，得到通式(Ⅳ)化合物;
其中，E和L具有上述定义，W代表典型的离去基团，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，优选溴，Y代表C1-C6烷基，
其中，A、B和D具有权利要求1所述定义
其中，A、B、D、E、L和Y具有权利要求1所述定义，如果需要，在预先进行水解和/或活化反应之后，在惰性溶剂中，若需要在碱和/或助剂如脱水剂的存在下，接着用通式(Ⅴ)的胺将式(Ⅳ)化合物酰胺化其中，R1和R2具有权利要求1所述定义，如果需要，通过常规方法引入取代基A、B、D和E，例如通过还原、氧化、烷基化或水解反应，或者将这些取代基转化为其他基团，如果需要，将异构体分离，在制备盐的情况下，与适当的碱或酸反应。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，酰胺化反应在-20℃至 80℃的温度下进行。
7.药物，该药物含有至少一种权利要求1的取代的苯乙酰胺。
8.权利要求7的药物在治疗高血压和动脉粥样硬化中的应用。
9.权利要求7药物的制备方法，其特征在于，将取代的苯乙酸衍生物转化为适宜的给药形式，如果需要，借助常用的助剂和赋形剂。
10.权利要求1的取代的苯乙酸衍生物在药物制备中的应用。
全文摘要
取代的苯乙酰胺可以通过适当取代的苯乙酸与咪唑的反应及接着的酰胺化反应来制备。取代的苯乙酸衍生物可以用于药物来治疗高血压和动脉粥样硬化。
文档编号C07D233/68GK1076443SQ93102258
公开日1993年9月22日 申请日期1993年3月13日 优先权日1992年3月13日
发明者U·E·米勒, M·米勒-格里曼, J·德雷塞尔, P·费, R·汉科, W·胡布什, T·克雷默, M·博克, S·卡茨达, S·沃尔费尔, O·亚尔金诺格鲁, A·克诺尔, J·-P·施塔什 申请人:拜尔公司
技术领域：
本发明涉及取代的苯乙酰胺，其制备方法及其在药物中的用途，特别是用作抗高血压剂和抗动脉粥样硬化剂。
已知一种蛋白水解酶即血管紧张肽原酶在体内由血管紧张肽原切下十肽血管紧张肽Ⅰ，而血管紧张肽Ⅰ本身在肺、肾或其他组织中降解为高血压八肽血管紧张肽Ⅱ。在使血压升高的意义上血管紧张肽Ⅱ的各种效应协同地发挥作用，例如，血管收缩、肾中Na 潴留、肾上腺中醛甾酮的分泌、及交感神经系统的紧张性增强。
此外，血管紧张肽Ⅱ具有促进细胞生长和繁殖的性质，例如，心肌细胞和平滑肌细胞，这些细胞在各种疾病状态(如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全)下生长速度加快并能繁殖。
除了抑制血管紧张肽原酶活性，介入血管紧张肽原酶/血管紧张肽体系(RAS)的一个可能的起始点是抑制血管紧张肽转化酶(ACE)的活性，以及阻断血管紧张肽Ⅱ受体。
此外，具有AII拮抗作用的杂环化合物被公开在EP 407，102;EP 399，731;EP 399，732和EP 324，347中。
本发明涉及通式(Ⅰ)的取代的苯乙酰胺及其盐
其中，A代表直链或支链烷基或烯基，每个基团具有至多8个碳原子，或代表具有3至8个碳原子的环烷基，B代表氢、卤素或具有至多5个碳原子的全氟烷基，D代表下式基团-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中，R3代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中R12代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基任意取代的苄基或苯基，a和b相同或不同，代表数字0、1或2，R7代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、或羟基保护基，R8和R10相同或不同，代表氢、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、具有3至8个碳原子的环烷基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基、氰基或羧基，L代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被具有3至8个碳原子的环烷基或被苯基任意取代，或代表具有3至12个碳原子的环烷基，该环烷基被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基任意取代，R1代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，或通过苯基键接的苯并稠合杂环，但四唑基除外，该杂环被相同或不同的取代基任意取代至多三次，取代基选自硝基、氰基、卤素、羟基、三氟甲基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、苯氧基、苄氧基、苯氧羰基和苄氧羰基，或代表下式的基团
其中R13代表被任意取代至多三次的苯基，取代基为相同或不同的选自卤素、羟基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1、2、3或4，R14代表氢、三氟甲基、羧基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或基团-CO-NH2，或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，R15代表具有3至8个碳原子的环烷基或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成具有3至8个碳原子的饱和碳环，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被任意取代至多三次，取代基为相同或不同的选自羟基、羧基、三氟甲基、卤素、硝基和氰基的取代基，各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或苯基或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，上述苯基及杂环本身可以被取代至多二次，取代基为相同或不同的卤素、硝基、氰基或羟基取代基，或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或烷基被式-CO-NR20R21基团任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定义，它们与R5和R6相同或不同，或R20和R21与氮原子一起形成5至7员饱和或不饱和杂环，它具有至多2个选自S、N和O的另外的杂原子，或者R16和/或R19代表各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羟基、羧基或式-CO-NR20R21基团，其中R20和R21具有上述定义，或者R1和R2与氮原子一起形成5至7员饱和或不饱和杂环，它具有至多2个选自S、N和O的另外的杂原子。
本发明的通式(Ⅰ)化合物也可以以其盐的形式存在。本文所说的盐通常是与有机或无机碱或酸形成的盐。
在本发明范围内优选生理上可接受的盐。杂环基取代的苯乙酸衍生物的生理上可接受的盐，可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的盐有，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸盐。
生理上可接受的盐还可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的实例是钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及由氨或有机胺衍生的铵盐，有机胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。
本发明化合物可以立体异构形式存在，这些异构形式或者互为镜像(对映异构体)，或者不互为镜像(非对映异构体)。本发明涉及对映异构体或非对映异构体或其各自的混合物。外消旋形式可以象非对映异构体一样按照已知方法拆分为立体异构一致的组分[参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]。
杂环或苯并稠合杂环一般指5至7员，优选5至6员饱和或不饱和环，该环可以含有至多2个氧、硫和/或氮原子作为杂原子。优选具有1个氧、硫和/或至多2个氮原子的5和6员环。下述基团为优选基团噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并呋喃基或苯并[b]二氧戊环基。优选吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基或苯并[b]二氧戊环基。
在上述定义范围内，羟基保护基代表下列保护基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、苄基、三苯基甲基(三苯甲游基)、一甲氧基三苯甲游基(MMTr)、二甲氧基三苯甲游基(DMTr)、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氢吡喃基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。优选乙酰基。
优选的通式(Ⅰ)化合物是各取代基定义如下的化合物及其盐A代表各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，B代表氢、氟、氯、溴或具有至多4个碳原子的全氟烷基，D代表下式的基团-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中R12代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、或被具有至多4个碳原子的直链或支链烷基任意取代的苄基或苯基，a和b相同或不同，代表数字0或1，
R7代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或乙酰基，R8和R10相同或不同，代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，L代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基任意取代，或代表被具有至多4个碳原子的直链或支链烷基任意取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，R1代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，R2代表吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、喹啉基、二氢苯并吡喃基或二氢苯并呋喃基，这些基团被相同或不同的取代基任意取代至多二次，取代基选自硝基、氰基、氟、氯、溴、羟基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基和苄氧基，或者代表下式基团
其中R13代表被任意取代至多二次的苯基，取代基为相同或不同的选自氟、氯、溴、羟基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1、2或3，R14代表氢、三氟甲基、羧基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或基团-CO-NH2、吡啶基或吗啉基，R15代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成环戊基或环己基环，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被任意取代至多二次，取代基为相同或不同的选自羟基、羧基、三氟甲基、氟、氯和溴的取代基;各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基;或可以被氟、氯或羟基任意取代的苯基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、喹啉基、二氢苯并吡喃基或二氢苯并呋喃基，或烷基可以被式-CO-NR20R21基团任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定义，它们与R6和R6相同或不同;或R20和R21与氮原子一起形成吗啉环，或者R16和/或R19代表各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羟基、羧基或式-CO-NR20R21基团，
其中R20和R21具有上述定义，或者R1和R2与氮原子一起形成吗啉或哌啶环。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物是各取代基定义如下的化合物及其盐A代表各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或代表环丙基、环戊基或环己基，B代表氢、氟、氯或具有至多2个碳原子的全氟烷基，D代表下式基团-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中R12代表甲基、乙基、苄基、对甲苯基、或苯基，
a和b相同或不同，代表数字0或1，R7代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R8和R10相同或不同，代表环丙基、环己基或苯基，R9和R11相同或不同，代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，L代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被环丙基、环戊基、环己基、环庚基或苯基任意取代，或代表环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，R1代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R2代表吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，或者代表下式的基团
其中R13代表被任意取代的苯基，取代基选自氟、羟基、三氟甲基，或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1或2，R14代表氢、三氟甲基、羧基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或基团-CO-NH2，或吡啶基，R15代表环戊基、环己基或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成环戊基或环己基环，
R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被任意取代，取代基选自羟基、羧基、三氟甲基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或基团-CO-NH2，或苯基或吡啶基，或者代表各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羟基或羧基。
此外，现已发现本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于在惰性溶剂中，如果需要在碱存在下并在保护气氛下，首先使通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)的咪唑化合物反应，得到通式(Ⅳ)化合物，
其中E和L具有上述定义，W代表典型的离去基团，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，优选溴，Y代表C1-C6烷基
其中，A、B和D具有上述定义
其中，A、B、D、E、L和Y具有上述定义如果需要，在预先进行水解和/或活化反应之后，在惰性溶剂中，若需要在碱和/或助剂如脱水剂的存在下，接着用通式(Ⅴ)的胺将式(Ⅳ)化合物酰胺化，
其中，R1和R2具有上述定义如果需要，可以通过常规方法引入取代基A、B、D和E，例如，通过还原、氧化、烷基化或水解反应，或者将这些取代基转化为其他基团，如果需要，将异构体分离，在制备盐的情况下，与适当的碱或酸反应。
本发明的方法可以通过下列反应式来举例说明
用于该方法的适宜的溶剂是在该反应条件下保持不变的常用有机溶剂。这些溶剂优选包括醚，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚;或烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏份;或卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
通常可用于本发明方法中的碱是无机或有机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡;碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱土金属碳酸盐，如碳酸钙;或碱金属或碱土金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾;或有机胺(三(C1-C6)烷基胺)，如三乙胺;或杂环化合物，如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。也可以使用碱金属如钠或其氢化物如氢化钠作为碱。优选氢化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶和叔丁醇钾、DBU或DABCO。
通常，碱的用量为每摩尔式(Ⅲ)化合物0.05摩尔至10摩尔，优选1摩尔至2摩尔。
本发明的方法通常在-30℃至 100℃，优选-10℃至 60℃的温度下进行。
本发明的方法一般在常压下进行。但也可以在高压或低压(例如在0.5至5巴)下进行。
用于水解反应的适宜的碱是常用无机碱，优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠;或碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。特别优选使用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
用于水解反应的适宜的溶剂是水或常用于水解反应的有机溶剂，优选包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇;或醚，如四氢呋喃或二噁烷;或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用上述溶剂的混合物。
水解也可以用酸来进行，如用三氟乙酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，优选三氟乙酸。
水解一般在0℃至 100℃，优选 20℃至 80℃的温度下进行。
水解反应一般在常压下进行。但也可以在低压或高压(例如0.5至5巴)下进行。
进行水解反应时，碱的用量一般为每摩尔酯1至3摩尔，优选1至1.5摩尔。特别优选使用摩尔量的反应物。
进行该反应时，第一步得到本发明化合物的羧酸酯中间体，可以将其分离。用常用的无机酸处理该羧酸酯，得到本发明的酸。所用的酸优选包括，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。在这种情况下，在羧酸的制备中已经证明，最好是在第二步中不分离羧酸酯而酸化水解反应的碱性反应混合物。然后可按常规方法将酸分离。在碱性杂环化合物的情况下，通过用上述酸处理羧酸酯溶液，也能得到杂环化合物与无机酸的盐。
通式(Ⅳ)化合物的酰胺化反应通常是在一种上述溶剂中进行，优选四氢呋喃或二氯甲烷。
酰胺化反应可以任意地通过酰基卤[(Ⅳ)Y＝卤素]的活化步骤来进行，该酰基卤可以通过相应的酸与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反应来制备。
酰胺化反应一般在-20℃至 80℃，优选-10℃至 30℃的温度下，在常压下进行。
除了上述碱外，用于该反应的适宜的碱优选为三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
碱的用量为每摩尔通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物0.5摩尔至10摩尔，优选1摩尔至5摩尔。
用于酰胺化反应的酸结合剂为碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;或有机碱，如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、或双环脒，如1，5-二氮杂双环[3.4.0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮杂双环[3.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。优选碳酸钾。
适宜的脱水剂为碳化二亚胺，如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐;或羰基化合物，如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-磺酸盐;或丙烷膦酸酐;或氯甲酸异丁基酯;或苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐;或二苯基膦酰胺;或甲磺酰氯。如果需要则有碱存在，如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺及N-羟基琥珀酰亚胺[参见J.C.Sheehan，S.L.Ledis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973);F.E.Frerman等人，J.Biol.Chem.225，507(1982)和N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)]。
酸结合剂和脱水剂的用量通常为每摩尔相应的羧酸0.5至3摩尔，优选1至1.5摩尔。
取代基A、B、D和E的上述衍生作用通常是按照文献的已知方法进行的，下面将举例说明(a)醛或烷氧羰基化合物还原为醇;(b)双键的还原;(c)烷基化a)使烷氧羰基化合物或醛还原为相应醇的反应通常是用氢化物，如氢化铝锂或硼氢化钠，优选氢化铝锂，在惰性溶剂中，如醚、烃或醇或其混合物，优选在醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或醇如乙醇中，在醛的情况下优选用乙醚中的硼氢化钠，在0℃至 150℃，优选 20℃至 100℃的温度下，在常压下进行。
双键的还原通常是用氢气在催化剂存在下，在0℃至 150℃，优选 25℃至 100℃的温度下通过氢化进行的。催化剂的实例有铂或氧化铂、铑、钌、氯化三(三苯基膦)合铑或钯/炭，优选钯/炭。
b)用于氢化反应的适宜的溶剂是质子性溶剂，如甲醇、乙醇;以及/或非质子性溶剂，如四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二噁烷或乙酸乙酯。
氢化反应在1至300大气压，优选1至20大气压的压力下进行。
c)烷基化反应通常是在上述的一种溶剂中用烷化剂进行，如用C1-C8烷基卤、磺酸酯、或硫酸的取代或未取代C1-C6二烷基或C1-C10二芳基酯，优选碘甲烷、对甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
某些通式(Ⅱ)化合物是已知的，而且可以通过下列方法制备，例如在惰性溶剂中，如果需要在碱存在下，首先用通式(Ⅶ)化合物使通式(Ⅵ)化合物烷基化，
其中，L具有上述定义，Z代表卤素，优选溴;
在第二步中，通过常用的方法进行甲基的溴化，如果需要，在催化剂的存在下进行。
烷基化反应通常在上述的一种溶剂，优选二甲基甲酰胺中，在0℃至 70℃，优选0℃至 30℃的温度下及常压下进行。
溴化反应的适宜起始剂(催化剂)是，例如，偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰，优选偶氮二异丁腈，起始剂的用量为每摩尔通式(Ⅵ)化合物0.01摩尔至0.1摩尔，优选0.01摩尔至0.05摩尔。
通式(Ⅵ)化合物本身是已知的，或者可以通过已知方法制备[参见J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，(9)，1706-1707;J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，(2)，167-168]。
通式(Ⅶ)化合物本身是已知的[参见Beilstein 5，19/5，24/5，29]，或可以按常用的方法由相应的醇或环烯烃制备。
通式(Ⅲ)化合物本身也是已知的[参见例如Beilstein 25，163;23.45;US 4，355，040]，或可以按常用的方法制备。
作为实际的代表性物质，通式(Ⅳ)化合物是新的并能通过上述方法制备。
通式(Ⅴ)的胺是已知的，或可以通过已知方法制备[参见例如Beilstein 11/104，R.V.Vitzgert，Uspekhi，Khimii 32，3(1963);Russian Chem.Rev.32，1(1969);Beilstein 4，87]。
本发明的通式(Ⅰ)化合物具有出人意料的有用药理作用谱。
本发明化合物具有特异性AII拮抗作用，因为它们竞争性地抑制血管紧张肽Ⅱ与受体的结合。它们抑制了血管紧张肽Ⅱ的血管收缩作用和醛甾酮分泌刺激作用。此外，它们还抑制平滑肌细胞的繁殖。
因此，本发明化合物可用于药物中以治疗动脉高血压和动脉粥样硬化。此外，它们还可用于治疗冠心病、心机能不全、大脑功能紊乱、大脑局部缺血疾病、外周循环紊乱、肾和肾上腺机能障碍、呼吸道的支气管痉挛及血管疾病、钠潴留及浮肿。
抑制兴奋剂诱导的收缩的试验将任一性别的家兔在颈部击昏并放血，或者在某些情况下用戊巴比妥钠(约60-80mg/kg，静脉注射)麻醉，并开胸将其处死。取出胸主动脉，去掉粘连的结缔组织，将其分割成1.5毫米宽的环形小段，并在约3.5g的起始负载下将其分别转移到10mL器官浴中，该器官浴含有充有5%二氧化碳-95%氧气的Krebs-Henseleit营养液，该营养液的温度控制在37℃，其组成如下119mmol/l NaCl;2.5mmol/l CaCl2×2H2O;1.2mmol/l KH2PO4;10mmol/l葡萄糖;4.8mmol/l KCl;1.4mmol/l MgSO4×7H2O和25mmol/l NaHCO3。
通过桥式放大器(ifd Mülheim或DSM Aalen)借助Statham UC2传感器等长测定收缩，通过模拟/数字转换器(System 570，Keithley Munich)使其数字化并进行评价。每小时一次记录兴奋剂剂量应答曲线(DRC)。对每个DRC，以4分钟间隔对器官浴施用3或4个不同的浓度。在DRC完成和随后的洗涤循环(在每种情况下以约5秒/分用上述营养液洗涤16次)之后，接着是28分钟的搅拌或保温阶段，此过程中收缩通常又达到初始值。
在正常情况下，用第3条DRC的高度作为在进一步的操作中评价待测试验化合物的参照量，并在后面的DRC中每一情况下在保温时间开始时在器官浴中加入剂量递增的试验化合物。在此情况下每个主动脉环全天用同样的兴奋剂刺激。
兴奋剂及其标准浓度(每单剂量的使用体积＝100μl)
KCl 22.7;32.7;42.7;52.7 mmol/l1-去甲肾上腺素 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6g/ml5-羟色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5g/ml甲氧胺 10-7;10-6;10-5g/ml血管紧张肽II 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7g/ml为计算IC50(试验化合物产生50%抑制率的浓度)，在每种情况下的效果都以第三个即次最大兴奋剂浓度为基准。
本发明化合物以依赖于剂量的方式抑制血管紧张肽Ⅱ诱导的离体家兔主动脉的收缩。由钾去极化或其他兴奋剂诱导的收缩并未被抑制，或者只在高浓度时有很弱的抑制。
表A家兔离体主动脉环体外血管收缩的抑制抑制由AII诱导的收缩的IC50(摩尔/升)实施例号: IC50[nM]7 540020 240对输注血管紧张肽II的大鼠血压的测定将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠(Moellegard，Copenhagen，Denmark)用戊硫巴比妥钠(100mg/kg，腹膜注射麻醉。进行气管造口术之后，将用于测量血压的导管插入股动脉，将输注血管紧张肽Ⅱ的导管和施用化合物的导管插入股静脉。在施用神经节阻断剂安血定(5mg/kg，静脉注射)之后，开始输注血管紧张肽Ⅱ(0.3μg/kg/分)。血压值达到稳定水平后立即施用试验化合物，或者静脉给药，或者以在0.5%Tylose中的悬浮液或溶液形式给药。在化合物作用下血压的变化列于表中，以平均值±标准偏差表示。在清醒高血压大鼠中抗高血压活性的测定用由于手术而诱发了单侧肾动脉狭窄的清醒大鼠来试验本发明化合物的口服抗高血压活性。为此目的，用内径为0.18mm的银钳将右肾动脉缩紧。在这种类型的高血压中，手术后前六星期内血浆血管紧张肽原酶活性增加。用“尾套”施用化合物后，在指定的时间间隔内以无血方式对这些动物的动脉血压进行测量。通过胃管以各种剂量胃内(口服)施用Tylose悬浮液形式的试验化合物。在临床上适用的剂量下，本发明化合物降低了高血压大鼠的动脉血压。
此外，本发明化合物以依赖于浓度的方式抑制放射性血管紧张肽Ⅱ的特异性结合。
本发明化合物与牛肾上腺皮质的膜部分上血管紧张肽Ⅱ受体的相互作用借助于Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B.)将新摘出的仔细去掉了髓质的牛肾上腺皮质(ACs)在蔗糖溶液(0.32M)中捣碎，得到粗膜匀浆液，以两次离心步骤将其部分纯化，得到膜部分。
用放射性血管紧张肽Ⅱ在0.25ml的试验溶液中对部分纯化的牛ACs膜部分进行受体结合试验，试验溶液含有部分纯化的膜(50-80μg)、3H-血管紧张肽Ⅱ(3-5nM)、试验缓冲液(50 mM Tris，pH 7.2，5 mM MgCl2，0.25% BSA)以及试验化合物。在室温保温60分钟后，通过润湿的玻璃纤维滤膜(Whatman GF/C)分离未结合放射性的样品，将蛋白用冰冷的缓冲液(50 mM Tris/HCl，pH 7.4，5%PEG 6000)洗涤后，通过分光光度法在闪烁液中测定结合的放射性。用计算机程序对原始数据进行分析得到Ki和/或IC50值(Ki对所用放射性校正后的IC50值;IC50值试验化合物对放射配体的特异性结合产生50%抑制率时的浓度)。
实施例7Ki＝320nM实施例13Ki＝380nM本发明化合物抑制平滑肌细胞繁殖的试验为测定化合物的抗繁殖作用，使用通过介质移出技术[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]由大鼠主动脉得到的平滑肌细胞。将细胞接种在适当的培养皿(一般为96孔板)中，在5% CO2中在培养基199中于37℃培养2-3天，该培养基含有7.5�S和7.5%NCS、2mM L-谷氨酰胺和15 mM HEPES，pH 7.4。然后通过血清缺乏使细胞同步化2-3天，再用血清或其他因子刺激其生长。同时加入试验化合物。16-20小时后加入1μCi3H-胸苷。再过4小时后测定该物质结合到细胞中可用TCA沉淀的DNA中的量。
为了测定由加入10�S引起的胸苷结合量的半最大抑制率(IC50)，将化合物依次稀释到10-6M至10-9M。
实施例29 IC50＝32nM实施例30 IC50＝6.7nM可以按照已知方法，用惰性无毒的可药用赋形剂或溶剂，将新的活性化合物转化为常用的制剂，如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液。在这种情况中，治疗活性化合物在每种情况下的浓度可以是混合物总重量的约0.5%至90%，即足以达到指定剂量范围的量。
这些制剂是通过例如用溶剂和/或赋形剂使活性化合物分散来制备的，如果需要，可以使用浮化剂和/或分散剂，也可以使用有机溶剂作为助溶剂，例如用水作稀释剂时。
按常规方法给药，优选口服或肠胃外给药，特别是经舌给药或静脉内给药。
在肠胃外给药的情况下，可以使用活性化合物在适当液体赋形剂中的溶液。
通常，已证明在静脉内给药的情况下，为达到有效的结果给药剂量为每千克体重约0.001至1mg，优选0.01至0.5mg，在口服给药的情况下，剂量为每千克体重约0.01至20mg，优选0.1至10mg。
尽管如此，也可能需要偏离上述剂量，这主要取决于体重或给药途径、对药物的个体反应、制剂性质以及给药时间或间隔。因此，在某些情况下，用低于上述最小剂量的剂量便足够了，而在另一些情况下，必须超过上述剂量的上限。当给药剂量较大时，可以将在一天内的剂量分成几个单剂量。
起始化合物实施例Ⅰ4-甲基苯基乙酸叔丁基酯
将450g(3mol)4-甲基苯乙酸、1.13l(12mol)叔丁醇和90g(0.74mol)二甲氨基吡啶溶于2l二氯甲烷中。加入溶在400ml二氯甲烷中的680g(3.3mol)二环己基碳二亚胺之后，将混合物在25℃下搅拌20小时。抽滤出沉淀的尿素并用200ml二氯甲烷洗涤，有机相用500ml 2N盐酸和水洗涤两次。将有机相浓缩并蒸馏。
产量408g(为理论产量的66%)沸点73-78℃/0.2mm实施例Ⅱ2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯
在0℃没有湿气的条件下，将33.5g(0.3mol)叔丁醇钾加入100ml DMF中，滴加51.6g(0.25mol)4-甲基苯基乙酸叔丁基酯的250ml DMF溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟，在5-15℃滴加32.2ml(0.3mol)环戊基溴的150ml DMF溶液，混合物在25℃搅拌20小时。浓缩后，使残余物在水/乙醚之间分配，醚相经硫酸钠干燥并浓缩。结晶出产物。
产量67g(为理论产量的97.5%)凝固点51-53℃
实施例Ⅲ2-(4-溴甲基苯基)-2-环戊基乙酸叔丁基酯
将27.4g(0.1mol)2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯溶于200ml四氯化碳中，将此溶液加热至沸腾。加入0.82g偶氮二异丁腈后，分批加入18.7g(0.105mol)N-溴代琥珀酰亚胺，然后使混合物回流1小时，冷却到0℃，滤出琥珀酰亚胺。将滤液浓缩后，沉淀出产物。用石油醚(40/60)洗涤并干燥。
产量20g(为理论产量的57%)凝固点73-76℃实施例Ⅳ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酸叔丁基酯
在保护性气氛下，将1.6g(0.053mol)氢化钠(80%)悬浮于50ml DMF中，在0℃滴加10g(0.053mol)2-丁基-5-甲酰基-4-氯咪唑(按EP 324，377制备)的100ml DMF溶液，然后将混合物在0℃搅拌15分钟，滴加18.9g(0.053mol)2-(4-溴甲基苯基)-2-环戊基乙酸叔丁基酯的100ml DMF溶液。在0℃下将混合物搅拌2小时，蒸出溶剂，残余物溶于乙醚，滤出固体，浓缩后，残余物通过硅胶60色谱(用二氯甲烷)纯化。
产量16.2g(为理论产量的66.7%)凝固点101-102℃实施例Ⅴ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酸
在25℃下将2.3g(5mmol)实施例Ⅳ的化合物在5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中搅拌5小时。浓缩后，粗产物通过硅胶60色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶5)洗脱。
产量1.8g(为理论产量的87.6%)
凝固点95-98℃制备实施例实施例1N-(1-[苯并[b]二氧戊环-5-基]-2-羟基丙基)-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酰胺
将1.00g(2.5mmol)实施例Ⅴ的化合物溶于30ml THF中，并在-30℃用0.70ml(5.0mmol)三乙胺和0.21ml(2.75mmol)甲磺酰氯处理，混合物搅拌30分钟。加入305mg(2.5mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶和544mg(3.0mmol)5-(1-氨基-2-羟乙基)苯并[b]二氧戊环的10ml THF溶液后，将混合物在23℃下搅拌20小时，然后用35ml水、0.4ml乙酸和35ml乙酸乙酯处理，分出各相，每次用34ml乙酸乙酯中和3次。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，所得残余物通过硅胶60(Merck，石油醚/乙酸乙酯，先为2∶1后为1∶1)色谱纯化。
产量572mg(1.0mmol)Rf＝0.24(石油醚/乙酸乙酯1∶1)
实施例21-L-苯乙基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酰胺
在室温搅拌下，将在20ml二氯甲烷中的1g 2-[4-(2-丁基-4-氯)-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酸，用574mg 1-羟基苯并三唑处理，然后冷却到0℃，用773mg二环己基碳二亚胺处理。用三乙胺使混合物呈碱性，并在0℃下滴加365mg L-苯乙胺的10ml二氯甲烷溶液。1小时后，将混合物温热至室温，再搅拌18小时。进行后处理时，用水萃取，水相用二氯甲烷振荡两次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用100g硅胶60以二氯甲烷/甲醇(98∶2)为洗脱剂进行色谱纯化。
产量622mg(为理论产量的49%)Rf＝0.94(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)实施例31-L-苯乙基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-环戊基乙酰胺
在室温下，将在10ml乙醇中的270mg实施例2的化合物用20mg硼氢化钠处理，混合物搅拌30分钟。用水处理后，用1N乙酸(pH 4-5)酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用7g硅胶60以乙酸乙酯/石油醚40-60(7∶3)为洗脱剂进行色谱纯化。
产量69mg(为理论产量的27%)Rf＝0.73(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)按照与实施例1、2和3类似的方法制备表1、2和3中所列的化合物。
流动相混合物A＝石油醚∶乙酸乙酯 1∶1B＝二氯甲烷∶甲醇 50∶1C＝二氯甲烷∶甲醇 5∶1D＝石油醚∶乙酸乙酯 1∶4E＝二氯甲烷∶甲醇 9∶1F＝石油醚∶乙酸乙酯 7∶3G＝二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸 9∶1∶0.1H＝石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2I＝二氯甲烷∶甲醇＝10∶1J＝二氯甲烷∶甲醇＝20∶1异构体类型的定义4dia＝当分子内有两个不对称中心时4个可能的非对映体的混合物dia A/rac＝具有较大Rf值的外消旋非对映体dia B/rac＝具有较小Rf值的外消旋非对映体dia A/ent＝具有较小Rf值的非对映体(一种对映体)dia B/ent＝具有较小Rf值的非对映体(一种对映体)2dia /ent＝两个对映纯的非对映体的混合物rac＝外消旋体ent＝对映体
权利要求
1.通式(Ⅰ)的取代的苯乙酰胺及其盐
其中A代表各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或代表具有3至8个碳原子的环烷基，B代表氢、卤素或具有至多5个碳原子的全氟烷基，D代表下式基团-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中R12代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基任意取代的苄基或苯基，a和b相同或不同，代表数字0、1或2，R7代表氢，或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、或羟基保护基，R8和R10相同或不同，代表氢、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、具有3至8个碳原子的环烷基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氢、或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷基羰基、氰基或羧基，L代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被具有3至8个碳原子的环烷基或被苯基任意地取代，或代表具有3至12个碳原子的环烷基，该环烷基被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基任意地取代，R1代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，或通过苯基键接的苯并稠合杂环，但四唑基除外，该杂环被相同或不同的取代基任意取代至多三次，取代基选自硝基、氰基、卤素、羟基、三氟甲基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、苯氧基、苄氧基、苯氧羰基及苄氧羰基，或代表下式基团
其中，R13代表被任意取代至多三次的苯基，取代基为相同或不同的选自卤素、羟基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1、2、3或4，R14代表氢、三氟甲基、羧基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或-CO-NH2基团，或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，R15代表具有3至8个碳原子的环烷基，或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成具有3至8个碳原子的饱和碳环，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基，或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被任意取代至多三次，取代基为相同或不同的选自羟基、羧基、三氟甲基、卤素、硝基和氰基和氰基的取代基；各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基；或苯基或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，上述苯基及杂环本身可以被取代至多二次，取代基为相同或<p>先在HCl乙醇溶液中使(2)熟化，然后在三乙胺/四氢呋喃中中和，生成(3);</p><p>
使(3)与(4)化合，在酯水解以后生成(5)。</p><p>当R1是吡啶时，用Pd/C在乙酸中使(5)选择性氢化。</p><p>
本发明的合成法使用了廉价的原料，并采用Mitsunobu反应以高收率和简单的纯化方法生成醚。而先有技术的反应采用有潜在危害的NaH/DMF混合物以低收率生成醚，需要一个色谱纯化步骤。</p><p>本发明最好是制备如下化合物的高效合成法</p>R3代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中R12代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、或被具有至多4个碳原子的直链或支链烷基任意取代的苄基或苯基，a和b相同或不同，代表数字0或1，R7代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或乙酰基，R8和R10相同或不同，代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，L代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基任意取代，或代表被具有至多4个碳原子的直链或支链烷基任意取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，R1代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，R2代表吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、喹啉基、二氢苯并吡喃基或二氢苯并呋喃基，这些基团被相同或不同的取代基任意取代至多二次，取代基选自硝基、氰基、氟、氯、溴、羟基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基或苄氧基，或者代表下式基团
其中，R13代表被任意取代至多二次的苯基，取代基为相同或不同的选自氟、氯、溴、羟基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1、2或3，R14代表氢、三氟甲基、羧基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、或-CO-NH2基团、吡啶基或吗啉基，R15代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成环戊基或环己基环，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被任意取代至多二次，取代基为相同或不同的选自羟基、羧基、三氟甲基、氟、氯和溴的取代基;各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基;或可以被氟、氯或羟基任意取代的苯基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、喹啉基、二氢苯并吡喃基或二氢苯并呋喃基，或烷基可以被式-CO-NR20R21基团任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定义，并且与R5和R6相同或不同;或R20和R21与氮原子一起形成吗啉环，或者R16和/或R19代表各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羟基、羧基或式-CO-NR20R21基团，其中R20和R21具有上述定义，或者R1和R2与氮原子一起形成吗啉或哌啶环。
3.根据权利要求1的取代的苯乙酰胺及其盐，其中，A代表各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或代表环丙基、环戊基或环己基，B代表氢、氟、氯或具有至多2个碳原子的全氟烷基，D代表下式基团-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R5具有上述定义，而R6代表式-SO2R12基团，其中，R12代表甲基、乙基、苄基、对甲苯基或苯基，a和b相同或不同，代表数字0或1，R7代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R8和R10相同或不同，代表环丙基、环己基或苯基，R9和R11相同或不同，代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，L代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被环丙基、环戊基、环己基、环庚基或苯基任意取代，或代表环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，R1代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R2代表吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，或者代表下式基团
其中R13代表被任意取代的苯基，取代基为氟、羟基、三氟甲基，或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表数字0、1或2，R14代表氢、三氟甲基、羧基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基、或-CO-NH2基团、或吡啶基，R15代表环戊基、环己基或苯并[b]二氧戊环基，R17和R18一起形成环戊基或环己基环，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被任意取代，取代基为羟基、羧基、三氟甲基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或-CO-NH2基团，或苯基或吡啶基，或者代表各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羟基或羧基。
4.权利要求1的取代的苯乙酰胺在治疗中的应用。
5.权利要求1的取代的苯乙酰胺的制备方法，其特征在于，在惰性溶剂中，如果需要在碱存在下并在保护性气氛下，首先使通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)的咪唑反应，，得到通式(Ⅳ)化合物;
其中，E和L具有上述定义，W代表典型的离去基团，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，优选溴，Y代表C1-C6烷基，
其中，A、B和D具有权利要求1所述定义
其中，A、B、D、E、L和Y具有权利要求1所述定义，如果需要，在预先进行水解和/或活化反应之后，在惰性溶剂中，若需要在碱和/或助剂如脱水剂的存在下，接着用通式(Ⅴ)的胺将式(Ⅳ)化合物酰胺化其中，R1和R2具有权利要求1所述定义，如果需要，通过常规方法引入取代基A、B、D和E，例如通过还原、氧化、烷基化或水解反应，或者将这些取代基转化为其他基团，如果需要，将异构体分离，在制备盐的情况下，与适当的碱或酸反应。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，酰胺化反应在-20℃至 80℃的温度下进行。
7.药物，该药物含有至少一种权利要求1的取代的苯乙酰胺。
8.权利要求7的药物在治疗高血压和动脉粥样硬化中的应用。
9.权利要求7药物的制备方法，其特征在于，将取代的苯乙酸衍生物转化为适宜的给药形式，如果需要，借助常用的助剂和赋形剂。
10.权利要求1的取代的苯乙酸衍生物在药物制备中的应用。
全文摘要
取代的苯乙酰胺可以通过适当取代的苯乙酸与咪唑的反应及接着的酰胺化反应来制备。取代的苯乙酸衍生物可以用于药物来治疗高血压和动脉粥样硬化。
文档编号C07D233/68GK1076443SQ93102258
公开日1993年9月22日 申请日期1993年3月13日 优先权日1992年3月13日
发明者U·E·米勒, M·米勒-格里曼, J·德雷塞尔, P·费, R·汉科, W·胡布什, T·克雷默, M·博克, S·卡茨达, S·沃尔费尔, O·亚尔金诺格鲁, A·克诺尔, J·-P·施塔什 申请人:拜尔公司
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