专利名称：无盐、无水3-异噻唑酮化合物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-异噻唑酮的制备，特别涉及含有很少或不含盐(“无盐”)、含有很少或不含水(“无水”)的3-异噻唑酮的制备方法。
在美国专利3523121和3761488中公开了下式的3-异噻唑酮
其中Y是1至10个碳原子的烷基或取代的烷基;2至10个碳原子的未取代的或被卤素取代的烯基或炔基;多至10个碳原子的芳烷基或被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的芳烷基;X是氢或(C1-C2)烷基;X1是氢、氯、或(C1-C2)烷基。
这些3-异噻唑酮作为杀微生物剂是众所周知的，并被广泛用于工业和家庭中，由于3-异噻唑酮在水溶液中一般是不稳定的，所以通常都需混入稳定的二价金属盐，如美国专利3870795和4087878中所述。
在一些使用过程中，如胶乳剂的保存中，这些金属稳定盐会产生一些问题，它们可能降低这些体系的性能和价值。
这些金属稳定盐的另外一个问题是在某些体系中它们可能引起腐蚀。例如，氯化物盐对许多金属有腐蚀作用，应尽可能地避免它们的存在。在水处理体系中，阳离子和阴离子的低含量是很重要的，消除这类盐是合乎需要的。在塑料制品的稳定作用中，盐会促使光学性质变坏和/或增强吸水性和浊度。
在一些化妆品配方中，消除无机盐，特别是硝酸盐也是很重要的。
在一般制备异噻唑酮的现有技术方法中，生成的是异噻唑酮盐酸盐(异噻唑酮·HCl)。在美国专利3849430和欧洲专利95907中描述了一种制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮混合物的方法，在该方法的氯代/环化步骤中生成了异噻唑酮·HCl，该方法中或将一个二(或三)硫代二酰胺环化，或将巯基酰胺环化
然后将氯代产物的浆液过滤，将异噻唑酮·HCl滤饼洗涤并再制成浆液或溶于相同或不同的溶剂中。在水溶液体系中，再加入中和试剂如氧化镁或氧化钙生成异噻唑酮游离碱和氯化物盐
在美国专利4824957中提到某些有机胺可作为非水有机介质中的中和剂，这些有机胺生成了有机胺的氢卤化物盐，是中和盐付产物。中和异噻唑酮氢卤化物盐所需的有机胺量很难测定，因此中和终点不能准确地控制。中和后过量的有机胺残留于异噻唑酮游离碱的有机溶剂溶液中而污染最终产物溶液，而且还可能与异噻唑酮游离碱发生化学反应生成其它的付产物。另外，如果将这种异噻唑酮游离碱制成用硝酸盐稳定的水溶液，这些残余胺还可能成为亚硝胺污染的来源。
在中和反应中形成的异噻唑酮游离碱和胺的盐酸盐(胺·HCl)可通过滤除异噻唑酮游离碱溶液中的固体盐而被分离开，但是，胺·HCl在溶剂中是微溶的，以至可以看得出来，因此最终的异噻唑酮产物不可能完全无盐。
现有技术中没有一种方法能制备基本上纯的、无盐和无水的异噻唑酮。
本发明的目的是提供一种制备高纯度和高产率的无盐异噻唑酮的方法，另一个目的是制备纯的、无盐和无水的异噻唑酮。
这些目的和其它那些经下文描述将显而易见的目的可通过本发明来实现。本发明包括制备下式3-异噻唑酮的方法
其中
Y选自1至10个碳原子的烷基或取代的烷基;2至10个碳原子的未取代的或被卤素取代的烯基或炔基;和多至10个碳原子以下的芳烷基或被卤素、低级烷基、或低级烷氧基取代的芳烷基;
X是氢或(C1-C2)烷基;
X1是氢、氯或(C1-C2)烷基;
包括以下步骤(a)无水氨与下式的异噻唑酮盐反应
其中Z是氯、溴、硫酸根或氟磺酸根;
当Z是氯、溴或氟磺酸根时m是1，而当Z是硫酸根时m是2;和(b)从获得的异噻唑酮游离碱中分离出生成的(NH4)mZ。
优选的Y是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、辛基、羟甲基、氯甲基、氯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯乙基、2-(4-氯代苯基)乙基、4-苯基丁基，等等。
优选的Z是氯或溴，最优选的是氯。
术语“低级”烷基、低级烷氧基等表示其烷基或烷氧基部分含有1至2个碳原子。
在本方法中使用有机溶剂溶解或悬浮盐不是必须的，但是优选的。
本发明方法包括使式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的有机溶剂混合物与足够量的无水氨接触，中和存在的HmZ，生成异噻唑酮游离碱和不溶性的(NH4)mZ盐，然后从混合物中分离出(NH4)mZ盐。应该这样选择有机溶剂，使得异噻唑酮游离碱能基本上溶于其中，而(NH4)mZ盐基本上不溶于其中。词语“基本上可溶解”的意思是指异噻唑酮游离碱应充分溶解于所用溶剂中，以使在分离出(NH4)mZ盐后可再得到＞95%的异噻唑酮游离碱。词语“基本上不可溶解”的意思是指(NH4)mZ应充分地不溶解于所用溶剂或溶剂混合物中，以使在分离出的异噻唑酮游离碱中含有＜0.5%的(NH4)mZ盐，最好是＜0.1%。
优选的溶剂也可用作前面的制备式Ⅰ的卤化/环化步骤中的溶剂。用于中和作用的合适的溶剂包括乙醇、二元醇、二元醇醚、芳香烃、氯代芳香烃、脂肪烃、氯代脂肪烃和乙酸酯。较优选的是乙酸酯，特别是乙酸乙酯和丁酯。
用于溶解或悬浮盐的优选有机溶剂选自(C1-C5)烷基醇、(C2-C8)亚烷基二元醇、(C3-C10)亚烷基二元醇醚、(C6)芳香烃、(C1-C2)烷基取代的芳香烃、氯取代的(C6)芳香烃、氯代的(C1-C2)烷基取代的芳香烃、(C6-C8)链烷烃、氯取代的(C1-C3)链烷烃和乙酸的(C1-C4)烷基酯。
特别优选的一组溶剂选自1，2-亚乙基二醇、1，2-亚丙基二醇、1，3-丁二醇、二(1，2-亚丙基)二醇(dipropyleneglycol)、1，2-亚乙基二醇丁基醚、甲苯、一氯代苯、庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯。
在中和过程中，向式Ⅰ化合物盐的溶液或悬浮液中加入的氨量应少于或正好等于中和此盐所必需的化学计算量。应避免过量的氨以防止其与异噻唑酮游离碱反应，使产率降低，生成付产物而降低纯度，以及颜色加深。我们已经发现，通过监测被中和的式Ⅰ化合物溶液上部空间的氨蒸汽我们能够避免过量的氨。最好使用一个氨气敏感探测器或湿润的石蕊试纸准确地控制中和作用中所使用的氨量，以便所有的HmZ一但都被中和后，在异噻唑酮游离碱溶液中几乎没有或没有过量氨的累积。
可用于异噻唑酮·HZ中和步骤中但不能用于前面的卤代/环化步骤中的溶剂是醇，如甲醇;二元醇，如1，2-亚乙基二醇、1，3-丁二醇、二(1，2-亚丙基)二醇和1，2-亚丙基二醇;以及二醇醚，如1，2-亚乙基二醇和二甘醇的甲基和丁基醚。最终的异噻唑酮游离碱可以在这些溶剂中配制，从而可消除中和作用后所需的溶剂去除步骤(通过真空汽提或蒸馏)。这些溶剂还可以与用于卤代/环化步骤的溶剂结合使用，即以混合物的形式使用。随着中和作用中选择的醇、二元醇或二醇醚，可以发现在异噻唑酮游离碱溶液中间(NH4)mZ盐的浓度大于预期的浓度，这些(NH4)mZ盐的浓度可通过以下手段降至可以接受的量，即在所选择的溶剂如二(1，2-亚丙基)二醇中配制最终的异噻唑酮游离碱，然后过滤。
其它强酸盐例如(异噻唑酮)2·H2SO4或(异噻唑酮)·HFSO3盐可以用无水氨中和，生成异噻唑酮游离碱和不溶性的硫酸铵或氟磺酸铵。
除了使用本发明的方法获得高纯度的无盐无水的通式异噻唑酮和异噻唑酮混合物外，还可使用本发明改变最初存在于式Ⅰ混合物中的两种或多种异噻唑酮的比例。例如，(5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮)m·HmZ的3/1混合物可以使用氨仅部分地中和，然后分离出异噻唑酮游离碱(滤除剩留的式Ⅰ化合物和(NH4)mZ盐后)。由于异噻唑酮游离碱的碱性不同，通过这个过程获得的异噻唑酮游离碱中相对于2-甲基-3-异噻唑酮，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮被富集了。当待中和的式Ⅰ盐的起始混合物中存在不同碱性的异噻唑酮时，可以使用本发明的方法进行这一富集过程。实际上，人们可以用本发明的方法从5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的混合物中得到5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮高富集的混合物。剩留的式Ⅰ化合物可再用另外的氨处理，释放出异噻唑酮游离碱，从而得到2-甲基-3-异噻唑酮高富集的混合物。
由前面的公开内容和以下实施例可以看到，本发明的方法提供了一种独特的、新的、实用的和非常有利的制备基本上无水和无盐的异噻唑酮游离碱的方法。较好的异噻唑酮含有少于大约0.1%的水和少于大约0.1%的(NH4)mZ，以异噻唑酮的重量为基准。
以下实施例说明了本发明的方法，它们仅仅是说明，并不是对本发明范围的限制。
实施例15-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的3∶1混合物的制备本实施例说明了用乙酸乙酯作为氯代/环化作用和中和作用二步反应的溶剂并用无水氨作为中和剂;该氯代/环化步骤根据美国专利3849430和欧洲专利95907的方法进行。氯代/环化作用和中和作用两步骤中使用相同溶剂。
步骤1N-甲基-3-巯基丙酰胺(MMPA)的氯代将一个顶部搅拌器、温度计、氯气入口管、28%的MMPA的乙酸乙酯溶液入口管和联有碱洗气器的冷凝器安装到一个1升的带有底部取出装置的套锅上。将乙酸乙酯加入到锅中，在1～3小时的时间内向乙酸乙酯尾料中同时加入氯气和28%的MMPA溶液，同时保持良好的搅拌和温度控制。将获得的异噻唑酮·HCl盐的氯代产物浆液过滤，得到异噻唑酮·HCl滤饼，该异噻唑酮·HCl滤饼用乙酸乙酯彻底洗涤，得到高纯度的异噻唑酮·HCl盐混合物(通过HPLC和HCl分析为99.9%，73.5%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/26.5%的2-甲基-3-异噻唑酮或2.8∶1的比率)。
步骤2异噻唑酮·HCl盐的中和作用用新的乙酸乙酯将异噻唑酮·HCl盐的混合物制成浆液(25%的固体)并在10～22℃的温度下逐渐将无水氨通过此浆液直至在容器的顶部空间用氨气敏感探测器能够检测到游离的氨。在顶部空间的气体中检测出游离氨之前，异噻唑酮·HCl盐混合物吸收了22.3g的氨。然后用一真空布氏漏斗将得到的异噻唑酮游离碱溶液中的氯化铵浆液过滤，并用新的乙酸乙酯将滤饼彻底洗涤。
步骤3汽提溶剂将滤液和乙酸乙酯的洗涤液合并，并于减压(40℃/20mmHg至50℃/2mmHg)下汽提，得到176.8g高纯度的异噻唑酮游离碱产物76.4%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/23.4%的2-甲基-3-异噻唑酮(比率为3.3∶1)，纯度99.8%(＜0.1%的NH4Cl)，以起始的MMPA为基准总产率为84.2mole%。
步骤45-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的二(1，2-亚丙基)二醇(DPG)液的配制将上述高纯度的异噻唑酮游离碱混合物溶解于适当量的DPG中，得到5%的异噻唑酮(活性成分)的DPG溶液。
然后将含有5%活性成分的配制液以30-100ppm(活性成分)的浓度加到各种胶乳乳剂中，只要能极好地防止生物污染而在胶乳中不引起任何凝胶生成。
实施例25-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的3∶97混合物的制备用相似于实施例1步骤1的方法，获得纯度为98.2%的异噻唑酮·HCl盐，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为2∶98。
接着用实施例1步骤2的方法，用氨中和异噻唑酮·HCl盐，得到纯度为98.2%的异噻唑酮游离碱(5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为3∶97，＜0.1%的NH4Cl)，总摩尔产率为86.4%。
实施例35-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的92∶8的混合物制备步骤1MMPA的氯代用实施例1步骤1的方法，获得纯度为99.9%的异噻唑酮·HCl盐(91%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/9%的2-甲基-3-异噻唑酮或比例为10.1∶1)，用HPLC和HCl分析。
步骤2异噻唑酮的中和该步重复实施例1的步骤2，得到181g的异噻唑酮游离碱(99.5%，＜0.1%的NH4Cl)，比例为92%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/8%的2-甲基-3-异噻唑酮(11.4∶1)。以起始MMPA为基准，总的异噻唑酮产率为82mole%。
实施例4使用甲苯溶剂制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮混合物除了用甲苯代替乙酸乙酯溶剂外重复实施例1的步骤1，得到纯度仅为89%的异噻唑酮·HCl(5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为3.7∶1)。
接着用实施例1步骤2的方法，用氨中和异噻唑酮·HCl盐，生成纯度为88%(＜0.1%的NH4Cl)的异噻唑酮游离碱，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为4.4∶1。
实施例5使用乙酸丁酯(BuOAc)溶剂制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮混合物除了用BuOAc代表乙酸乙酯溶剂外，重复实施例1的步骤1，得到纯度为99%的异噻唑酮·HCl(5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为3.9∶1)。
接着用实施例1步骤2的方法，用氨中和异噻唑酮·HCl盐，生成纯度＞99%的异噻唑酮游离碱，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为4.7∶1(＜0.5%的NH4Cl)。
实施例65-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的4∶1混合物的制备本实施例说明了进行本发明方法时仅在氯代/环化步骤中用乙酸乙酯作溶剂，而在用无水氨的中和步骤中用二元醇和乙酸乙酯的混合物作共溶剂。
得到纯度为98.3%的异噻唑酮·HCl，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为4∶1。
步骤2异噻唑酮·HCl盐的中和作用用126.6g乙酸乙酯和85.8g二(1，2-亚丙基)二醇(DPG)将异噻唑酮·HCl湿滤饼(68.4g)制成浆液。然后令氨气通过混合物将搅拌着的浆液中和，直至在顶部空间检测到游离氨为止(中和作用需要5.5g的氨)。然后将获得的异噻唑酮游离碱和氯化铵浆液过滤，并用新的乙酸乙酯彻底洗涤。
步骤3溶剂的汽提将滤液和乙酸乙酯洗涤液合并，并向其中加入12.1g原甲酸三乙酯稳定剂。然后在50℃/20至5mmHg的条件下将乙酸乙酯从该混合物中汽提掉，得到132.3g的DPG液体混合物，其中含有26.4%5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮，6.6%2-甲基-3-异噻唑酮(4/1比例)，＜0.5%的NH4Cl。
步骤45-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的DPG液的配制加入150.5g的DPG将上述溶液进一步稀释并过滤，得到最终为15.2%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的DPG配制液。
实施例72-辛基-3-异噻唑酮的制备本实施例说明了实施本发明方法时在氯代/环化作用和中和作用两步骤中均使用乙酸丁酯作溶剂，并使用无水氨作为中和剂。
步骤1N-辛基-3-巯基丙酰胺(OMPA)的氯代将一个顶部搅拌器、温度计、氯气入口管、28%的OMPA的乙酸丁酯溶液入口管和联有碱洗气器的冷凝器安装到一个1升的带有底部取出装置的套锅上。将乙酸丁酯加入锅中，在1-2小时的时间内向乙酸丁酯尾料中同时加入氯气和28%的OMPA溶液，同时保持良好的搅拌和温度控制。将获得的2-辛基-3-异噻唑酮·HCl的氯代产物浆液过滤，得到2-辛基-3-异噻唑酮·HCl滤饼，用乙酸乙酯将该2-辛基-3-异噻唑酮·HCl滤饼彻底洗涤，得到高纯度的2-辛基-3-异噻唑酮·HCl盐。将部分2-辛基-3-异噻唑酮·HCl干燥，并用GC(气相色谱法)对2-辛基-3-异噻唑酮进行分析，用电势滴定法对HCl进行分析，分别为85.3%和14.5%，总的2-辛基-3-异噻唑酮·HCl的纯度达99.8%。
步骤22-辛基-3-异噻唑酮·HCl盐的中和作用用新的乙酸丁酯将2-辛基-3-异噻唑酮·HCl盐制成浆液(25%固体)并令无水氨逐渐通过该浆液(保持在10-22℃)直至用湿润的石蕊指示试纸或氨气敏感探测器在容器的顶部空间检测到游离氨为止。然后用真空布氏漏斗将获得的2-辛基-3-异噻唑酮和氯化铵的浆液过滤，并用新的乙酸丁酯将滤饼彻底洗涤。
步骤3溶剂的汽提将滤液和乙酸丁酯洗涤液合并，并在减压下汽提，得到高纯度(＞99%)的2-辛基-3-异噻唑酮游离碱产物，＜0.5%的NH4Cl。
步骤42-辛基-3-异噻唑酮的1，2-亚丙基二醇液的配制将2-辛基-3-异噻唑酮(266g)溶解于1，2-亚丙基二醇(312g)中，得到活性成分为46%的溶液。将该配制液加入到商业丙烯酸胶乳涂料配方中，这将使涂料显示出良好的贮存稳定性，能抗御细菌的侵袭，并且还将显示良好的阻止涂于外表面的涂料发霉的性能。
实施例8用氨对异噻唑酮·HCl盐的部分中和本实施例描述了获得两种异噻唑酮的混合物其比例不同于它们存在于起始的异噻唑酮·HCl混合物中的比例的方法。
10℃时，用完全中和5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮·HCl盐所需的理论氨值的95%的氨量部分中和于400g乙酸乙酯中的95g 5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮·HCl和2-甲基-3-异噻唑酮·HCl的混合物(比例为75.4∶24.6)。用真空布氏漏斗过滤所得的浆液，其中氯化铵和异噻唑酮·HCl盐混合物是固体，异噻唑酮游离碱于溶液中，然后用乙酸乙酯洗涤滤饼。
在真空(50℃/20mmHg)下，将合并的滤液汽提，得到55.3g基本上是5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮(96.1%)的游离碱，其中仅有少量的2-甲基-3-异噻唑酮(1.1%)。
将上述NH4Cl/异噻唑酮·HCl盐混合物的湿滤饼用275g乙酸乙酯制成浆液，并将其完全中和，在反应器顶部空间测到NH3之前，反应物吸收了2.8gNH3。用真空布氏漏斗将获得的浆液过滤并洗涤。于真空(50℃/20mmHg)下将滤液汽提，得到23.9g含有5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的游离碱混合物(比例为25∶75)。
对比实施例实施例9和10实施例9和10说明了施用现有技术方法用三乙胺(TEA)和吡啶(PYR)作为中和剂。存在的2%或更高的胺·HCl盐(TEA·HCl或PYR·HCl)杂质与实施例1-7中的＜0.5%的氯化铵杂质相比，使用这些有机胺时，最终产物的纯度降低。
实施例9(对比例)用三乙胺(TEA)制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的4/1混合物用383.5g乙酸乙酯将按照实施例6的步骤1获得的异噻唑酮·HCl湿滤饼样品(83.2g)制成浆液，并向搅拌着的异噻唑酮·HCl温滤饼的浆液中滴加43g的TEA，同时保持温度在8-12℃。中和结束时，使获得的浆液温热至23℃，并用布氏漏斗过滤。用300g乙酸乙酯洗涤TEA·HCl固体，将滤液和洗涤液合并，并于50℃、20至5mmHg的条件下将溶剂汽提掉，得到57.0g异噻唑酮游离碱，含有78.3%5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/19.8%2-甲基-3-异噻唑酮/2.0%TEA·HCl。
实施例10(对比例)用吡啶(PYR)制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的4/1混合物用410g乙酸乙酯将按照实施例6的步骤1获得的异噻唑酮·HCl湿滤饼样品(74.4g)制成浆液，并向搅拌着的异噻唑酮·HCl湿滤饼浆液中滴加29.3g的PYR，同时保持温度在10℃。中和结束时，使获得的浆液温热至25℃并分成两等份。然后将一份浆液(246g)用布氏漏斗过滤，用250g的乙酸乙酯洗涤PYR·HCl固体。将滤液和洗涤液合并，并于50℃、20至5mmHg的条件下将溶剂汽提掉，得到26.2g的异噻唑酮游离碱，含有77.6%5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/19.4%2-甲基-3-异噻唑酮/2.5%PYR·HCl。将第二份浆液(244g)用另外的4.4g PYR处理，然后用布氏漏斗过滤，用250g的乙酸乙酯洗涤PYR·HCl固体。将滤液和洗涤液合并，并于50℃、20至5mmHg条件下将溶剂汽提掉，得到25.0g的异噻唑酮游离碱，含有74.3%5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/20.0%2-甲基-3-异噻唑酮/4.4%PYR·HCl。
权利要求
1.一种制备下式3-异噻唑酮的方法
其中Y选自1至10个碳原子的烷基或取代的烷基；2至10个碳原子的未取代的或被卤素取代的烯基或炔基；以及多至10个碳原子的芳烷基或被卤素、低级烷基、或低级烷氧基取代的芳烷基；X是氢或(C1-C2)烷基；X1是氢、氯或(C1-C2)烷基；该方法包括(a)无水氨与下式的异噻唑酮盐反应，
其中Z是氯、溴、硫酸根或氟磺酸根；当Z是氯、溴或氟磺酸根时。m是1；当Z是硫酸根时，m是2；和(b)从获得的异噻唑酮游离碱中分离出生成的(NH4)mZ。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的盐被溶解于或悬浮于有机溶剂中。
3.根据权利要求2的方法，其中所述的溶剂选自下列溶剂醇、二元醇、二元醇醚、乙酸酯、脂肪烃、氯代脂肪烃、芳香烃和氯代芳香烃。
4.根据权利要求2的方法，其中所述的溶剂选自下列溶剂(C1-C5)烷基醇、(C2-C8)亚烷基二醇、(C3-C10)亚烷基二醇醚、(C6)芳香烃、(C1-C2)烷基取代的芳香烃、氯取代的(C6)芳香烃、氯代的(C1-C2)烷基取代的芳香烃、(C6-C8)链烷烃、氯取代的(C1-C3)链烷烃和乙酸的(C1-C4)烷基酯。
5.根据权利要求4的方法，其中的溶剂选自下列溶剂1，2-亚乙基二醇、1，2-亚丙基二醇、1，3-丁基二醇、二(1，2-亚丙基)二醇、1，2-亚乙基二醇丁基醚、甲苯、一氯代苯、庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯。
6.根据权利要求1的方法，其中所述氨的加入量为足够中和所述盐的量。
7.根据权利要求6的方法，其中将所述盐溶解或悬浮于有机溶剂中，为了要确定何时已加够了有效量的氨在反应过程中监测获得的溶液或悬浮液的顶部空间。
8.根据权利要求1的方法，还进一步包括避免超过了中和所述盐所需的过量的氨。
9.根据权利要求2的方法，还进一步包括避免超过了中和所述盐所需量的过量的氨。
10.根据权利要求1的方法，还进一步包括为了要不完全中和所述的盐，用低于化学计算量的氨与所述的盐进行反应。
11.根据权利要求1的方法，其中取代基Y是(C1-C8)烷基。
12.根据权利要求11的方法，其中Y是正辛基，X1是氢，X是氢。
13.根据权利要求11的方法，其中Y是甲基，X1是氢，X是氢。
14.根据权利要求11的方法，其中Y是甲基，X1是氯，X是氢。
15.根据权利要求9的方法，其中所述获得的异噻唑酮游离碱是5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的混合物。
16.根据权利要求15的方法，其中所述的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的比例约为92∶8至3∶97。
17.根据权利要求1的方法，其中所述的异噻唑酮游离碱以异噻唑酮的重量为基准含有低于大约0.5%的(NH4)mZ。
18.根据权利要求1的方法，其中得到的异噻唑酮游离碱以异噻唑酮的重量为基准含有低于大约0.1%的(NH4)mZ。
19.根据权利要求1的方法，其中所述获得的异噻唑酮游离碱基本上是无水的。
20.根据权利要求19的方法，其中所述的异噻唑酮以异噻唑酮的重量为基准含有低于大约0.1%的水和低于大约0.1%的(NH4)mZ。
21.根据权利要求2的方法，其中m是1，Z是氯或溴。
全文摘要
公开了一种制备下式3-异噻唑酮的方法，其中各基团如说明书所示。
文档编号C07D275/02GK1054977SQ91100890
公开日1991年10月2日 申请日期1991年1月7日 优先权日1990年1月12日
发明者拉墨施·巴路海·比地嘎拉, 罗伯特·阿尔瓦·伍德勒夫, 芭利·杰克·本代尔, 诺曼·安德鲁·雷斯特 申请人:罗姆和哈斯公司
技术领域：
本发明涉及3-异噻唑酮的制备，特别涉及含有很少或不含盐(“无盐”)、含有很少或不含水(“无水”)的3-异噻唑酮的制备方法。
在美国专利3523121和3761488中公开了下式的3-异噻唑酮
其中Y是1至10个碳原子的烷基或取代的烷基;2至10个碳原子的未取代的或被卤素取代的烯基或炔基;多至10个碳原子的芳烷基或被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的芳烷基;X是氢或(C1-C2)烷基;X1是氢、氯、或(C1-C2)烷基。
这些3-异噻唑酮作为杀微生物剂是众所周知的，并被广泛用于工业和家庭中，由于3-异噻唑酮在水溶液中一般是不稳定的，所以通常都需混入稳定的二价金属盐，如美国专利3870795和4087878中所述。
在一些使用过程中，如胶乳剂的保存中，这些金属稳定盐会产生一些问题，它们可能降低这些体系的性能和价值。
这些金属稳定盐的另外一个问题是在某些体系中它们可能引起腐蚀。例如，氯化物盐对许多金属有腐蚀作用，应尽可能地避免它们的存在。在水处理体系中，阳离子和阴离子的低含量是很重要的，消除这类盐是合乎需要的。在塑料制品的稳定作用中，盐会促使光学性质变坏和/或增强吸水性和浊度。
在一些化妆品配方中，消除无机盐，特别是硝酸盐也是很重要的。
在一般制备异噻唑酮的现有技术方法中，生成的是异噻唑酮盐酸盐(异噻唑酮·HCl)。在美国专利3849430和欧洲专利95907中描述了一种制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮混合物的方法，在该方法的氯代/环化步骤中生成了异噻唑酮·HCl，该方法中或将一个二(或三)硫代二酰胺环化，或将巯基酰胺环化
然后将氯代产物的浆液过滤，将异噻唑酮·HCl滤饼洗涤并再制成浆液或溶于相同或不同的溶剂中。在水溶液体系中，再加入中和试剂如氧化镁或氧化钙生成异噻唑酮游离碱和氯化物盐
在美国专利4824957中提到某些有机胺可作为非水有机介质中的中和剂，这些有机胺生成了有机胺的氢卤化物盐，是中和盐付产物。中和异噻唑酮氢卤化物盐所需的有机胺量很难测定，因此中和终点不能准确地控制。中和后过量的有机胺残留于异噻唑酮游离碱的有机溶剂溶液中而污染最终产物溶液，而且还可能与异噻唑酮游离碱发生化学反应生成其它的付产物。另外，如果将这种异噻唑酮游离碱制成用硝酸盐稳定的水溶液，这些残余胺还可能成为亚硝胺污染的来源。
在中和反应中形成的异噻唑酮游离碱和胺的盐酸盐(胺·HCl)可通过滤除异噻唑酮游离碱溶液中的固体盐而被分离开，但是，胺·HCl在溶剂中是微溶的，以至可以看得出来，因此最终的异噻唑酮产物不可能完全无盐。
现有技术中没有一种方法能制备基本上纯的、无盐和无水的异噻唑酮。
本发明的目的是提供一种制备高纯度和高产率的无盐异噻唑酮的方法，另一个目的是制备纯的、无盐和无水的异噻唑酮。
这些目的和其它那些经下文描述将显而易见的目的可通过本发明来实现。本发明包括制备下式3-异噻唑酮的方法
其中
Y选自1至10个碳原子的烷基或取代的烷基;2至10个碳原子的未取代的或被卤素取代的烯基或炔基;和多至10个碳原子以下的芳烷基或被卤素、低级烷基、或低级烷氧基取代的芳烷基;
X是氢或(C1-C2)烷基;
X1是氢、氯或(C1-C2)烷基;
包括以下步骤(a)无水氨与下式的异噻唑酮盐反应
其中Z是氯、溴、硫酸根或氟磺酸根;
当Z是氯、溴或氟磺酸根时m是1，而当Z是硫酸根时m是2;和(b)从获得的异噻唑酮游离碱中分离出生成的(NH4)mZ。
优选的Y是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、辛基、羟甲基、氯甲基、氯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯乙基、2-(4-氯代苯基)乙基、4-苯基丁基，等等。
优选的Z是氯或溴，最优选的是氯。
术语“低级”烷基、低级烷氧基等表示其烷基或烷氧基部分含有1至2个碳原子。
在本方法中使用有机溶剂溶解或悬浮盐不是必须的，但是优选的。
本发明方法包括使式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的有机溶剂混合物与足够量的无水氨接触，中和存在的HmZ，生成异噻唑酮游离碱和不溶性的(NH4)mZ盐，然后从混合物中分离出(NH4)mZ盐。应该这样选择有机溶剂，使得异噻唑酮游离碱能基本上溶于其中，而(NH4)mZ盐基本上不溶于其中。词语“基本上可溶解”的意思是指异噻唑酮游离碱应充分溶解于所用溶剂中，以使在分离出(NH4)mZ盐后可再得到＞95%的异噻唑酮游离碱。词语“基本上不可溶解”的意思是指(NH4)mZ应充分地不溶解于所用溶剂或溶剂混合物中，以使在分离出的异噻唑酮游离碱中含有＜0.5%的(NH4)mZ盐，最好是＜0.1%。
优选的溶剂也可用作前面的制备式Ⅰ的卤化/环化步骤中的溶剂。用于中和作用的合适的溶剂包括乙醇、二元醇、二元醇醚、芳香烃、氯代芳香烃、脂肪烃、氯代脂肪烃和乙酸酯。较优选的是乙酸酯，特别是乙酸乙酯和丁酯。
用于溶解或悬浮盐的优选有机溶剂选自(C1-C5)烷基醇、(C2-C8)亚烷基二元醇、(C3-C10)亚烷基二元醇醚、(C6)芳香烃、(C1-C2)烷基取代的芳香烃、氯取代的(C6)芳香烃、氯代的(C1-C2)烷基取代的芳香烃、(C6-C8)链烷烃、氯取代的(C1-C3)链烷烃和乙酸的(C1-C4)烷基酯。
特别优选的一组溶剂选自1，2-亚乙基二醇、1，2-亚丙基二醇、1，3-丁二醇、二(1，2-亚丙基)二醇(dipropyleneglycol)、1，2-亚乙基二醇丁基醚、甲苯、一氯代苯、庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯。
在中和过程中，向式Ⅰ化合物盐的溶液或悬浮液中加入的氨量应少于或正好等于中和此盐所必需的化学计算量。应避免过量的氨以防止其与异噻唑酮游离碱反应，使产率降低，生成付产物而降低纯度，以及颜色加深。我们已经发现，通过监测被中和的式Ⅰ化合物溶液上部空间的氨蒸汽我们能够避免过量的氨。最好使用一个氨气敏感探测器或湿润的石蕊试纸准确地控制中和作用中所使用的氨量，以便所有的HmZ一但都被中和后，在异噻唑酮游离碱溶液中几乎没有或没有过量氨的累积。
可用于异噻唑酮·HZ中和步骤中但不能用于前面的卤代/环化步骤中的溶剂是醇，如甲醇;二元醇，如1，2-亚乙基二醇、1，3-丁二醇、二(1，2-亚丙基)二醇和1，2-亚丙基二醇;以及二醇醚，如1，2-亚乙基二醇和二甘醇的甲基和丁基醚。最终的异噻唑酮游离碱可以在这些溶剂中配制，从而可消除中和作用后所需的溶剂去除步骤(通过真空汽提或蒸馏)。这些溶剂还可以与用于卤代/环化步骤的溶剂结合使用，即以混合物的形式使用。随着中和作用中选择的醇、二元醇或二醇醚，可以发现在异噻唑酮游离碱溶液中间(NH4)mZ盐的浓度大于预期的浓度，这些(NH4)mZ盐的浓度可通过以下手段降至可以接受的量，即在所选择的溶剂如二(1，2-亚丙基)二醇中配制最终的异噻唑酮游离碱，然后过滤。
其它强酸盐例如(异噻唑酮)2·H2SO4或(异噻唑酮)·HFSO3盐可以用无水氨中和，生成异噻唑酮游离碱和不溶性的硫酸铵或氟磺酸铵。
除了使用本发明的方法获得高纯度的无盐无水的通式异噻唑酮和异噻唑酮混合物外，还可使用本发明改变最初存在于式Ⅰ混合物中的两种或多种异噻唑酮的比例。例如，(5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮)m·HmZ的3/1混合物可以使用氨仅部分地中和，然后分离出异噻唑酮游离碱(滤除剩留的式Ⅰ化合物和(NH4)mZ盐后)。由于异噻唑酮游离碱的碱性不同，通过这个过程获得的异噻唑酮游离碱中相对于2-甲基-3-异噻唑酮，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮被富集了。当待中和的式Ⅰ盐的起始混合物中存在不同碱性的异噻唑酮时，可以使用本发明的方法进行这一富集过程。实际上，人们可以用本发明的方法从5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的混合物中得到5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮高富集的混合物。剩留的式Ⅰ化合物可再用另外的氨处理，释放出异噻唑酮游离碱，从而得到2-甲基-3-异噻唑酮高富集的混合物。
由前面的公开内容和以下实施例可以看到，本发明的方法提供了一种独特的、新的、实用的和非常有利的制备基本上无水和无盐的异噻唑酮游离碱的方法。较好的异噻唑酮含有少于大约0.1%的水和少于大约0.1%的(NH4)mZ，以异噻唑酮的重量为基准。
以下实施例说明了本发明的方法，它们仅仅是说明，并不是对本发明范围的限制。
实施例15-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的3∶1混合物的制备本实施例说明了用乙酸乙酯作为氯代/环化作用和中和作用二步反应的溶剂并用无水氨作为中和剂;该氯代/环化步骤根据美国专利3849430和欧洲专利95907的方法进行。氯代/环化作用和中和作用两步骤中使用相同溶剂。
步骤1N-甲基-3-巯基丙酰胺(MMPA)的氯代将一个顶部搅拌器、温度计、氯气入口管、28%的MMPA的乙酸乙酯溶液入口管和联有碱洗气器的冷凝器安装到一个1升的带有底部取出装置的套锅上。将乙酸乙酯加入到锅中，在1～3小时的时间内向乙酸乙酯尾料中同时加入氯气和28%的MMPA溶液，同时保持良好的搅拌和温度控制。将获得的异噻唑酮·HCl盐的氯代产物浆液过滤，得到异噻唑酮·HCl滤饼，该异噻唑酮·HCl滤饼用乙酸乙酯彻底洗涤，得到高纯度的异噻唑酮·HCl盐混合物(通过HPLC和HCl分析为99.9%，73.5%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/26.5%的2-甲基-3-异噻唑酮或2.8∶1的比率)。
步骤2异噻唑酮·HCl盐的中和作用用新的乙酸乙酯将异噻唑酮·HCl盐的混合物制成浆液(25%的固体)并在10～22℃的温度下逐渐将无水氨通过此浆液直至在容器的顶部空间用氨气敏感探测器能够检测到游离的氨。在顶部空间的气体中检测出游离氨之前，异噻唑酮·HCl盐混合物吸收了22.3g的氨。然后用一真空布氏漏斗将得到的异噻唑酮游离碱溶液中的氯化铵浆液过滤，并用新的乙酸乙酯将滤饼彻底洗涤。
步骤3汽提溶剂将滤液和乙酸乙酯的洗涤液合并，并于减压(40℃/20mmHg至50℃/2mmHg)下汽提，得到176.8g高纯度的异噻唑酮游离碱产物76.4%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/23.4%的2-甲基-3-异噻唑酮(比率为3.3∶1)，纯度99.8%(＜0.1%的NH4Cl)，以起始的MMPA为基准总产率为84.2mole%。
步骤45-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的二(1，2-亚丙基)二醇(DPG)液的配制将上述高纯度的异噻唑酮游离碱混合物溶解于适当量的DPG中，得到5%的异噻唑酮(活性成分)的DPG溶液。
然后将含有5%活性成分的配制液以30-100ppm(活性成分)的浓度加到各种胶乳乳剂中，只要能极好地防止生物污染而在胶乳中不引起任何凝胶生成。
实施例25-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的3∶97混合物的制备用相似于实施例1步骤1的方法，获得纯度为98.2%的异噻唑酮·HCl盐，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为2∶98。
接着用实施例1步骤2的方法，用氨中和异噻唑酮·HCl盐，得到纯度为98.2%的异噻唑酮游离碱(5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为3∶97，＜0.1%的NH4Cl)，总摩尔产率为86.4%。
实施例35-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的92∶8的混合物制备步骤1MMPA的氯代用实施例1步骤1的方法，获得纯度为99.9%的异噻唑酮·HCl盐(91%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/9%的2-甲基-3-异噻唑酮或比例为10.1∶1)，用HPLC和HCl分析。
步骤2异噻唑酮的中和该步重复实施例1的步骤2，得到181g的异噻唑酮游离碱(99.5%，＜0.1%的NH4Cl)，比例为92%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/8%的2-甲基-3-异噻唑酮(11.4∶1)。以起始MMPA为基准，总的异噻唑酮产率为82mole%。
实施例4使用甲苯溶剂制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮混合物除了用甲苯代替乙酸乙酯溶剂外重复实施例1的步骤1，得到纯度仅为89%的异噻唑酮·HCl(5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为3.7∶1)。
接着用实施例1步骤2的方法，用氨中和异噻唑酮·HCl盐，生成纯度为88%(＜0.1%的NH4Cl)的异噻唑酮游离碱，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为4.4∶1。
实施例5使用乙酸丁酯(BuOAc)溶剂制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮混合物除了用BuOAc代表乙酸乙酯溶剂外，重复实施例1的步骤1，得到纯度为99%的异噻唑酮·HCl(5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为3.9∶1)。
接着用实施例1步骤2的方法，用氨中和异噻唑酮·HCl盐，生成纯度＞99%的异噻唑酮游离碱，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为4.7∶1(＜0.5%的NH4Cl)。
实施例65-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的4∶1混合物的制备本实施例说明了进行本发明方法时仅在氯代/环化步骤中用乙酸乙酯作溶剂，而在用无水氨的中和步骤中用二元醇和乙酸乙酯的混合物作共溶剂。
得到纯度为98.3%的异噻唑酮·HCl，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为4∶1。
步骤2异噻唑酮·HCl盐的中和作用用126.6g乙酸乙酯和85.8g二(1，2-亚丙基)二醇(DPG)将异噻唑酮·HCl湿滤饼(68.4g)制成浆液。然后令氨气通过混合物将搅拌着的浆液中和，直至在顶部空间检测到游离氨为止(中和作用需要5.5g的氨)。然后将获得的异噻唑酮游离碱和氯化铵浆液过滤，并用新的乙酸乙酯彻底洗涤。
步骤3溶剂的汽提将滤液和乙酸乙酯洗涤液合并，并向其中加入12.1g原甲酸三乙酯稳定剂。然后在50℃/20至5mmHg的条件下将乙酸乙酯从该混合物中汽提掉，得到132.3g的DPG液体混合物，其中含有26.4%5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮，6.6%2-甲基-3-异噻唑酮(4/1比例)，＜0.5%的NH4Cl。
步骤45-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的DPG液的配制加入150.5g的DPG将上述溶液进一步稀释并过滤，得到最终为15.2%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的DPG配制液。
实施例72-辛基-3-异噻唑酮的制备本实施例说明了实施本发明方法时在氯代/环化作用和中和作用两步骤中均使用乙酸丁酯作溶剂，并使用无水氨作为中和剂。
步骤1N-辛基-3-巯基丙酰胺(OMPA)的氯代将一个顶部搅拌器、温度计、氯气入口管、28%的OMPA的乙酸丁酯溶液入口管和联有碱洗气器的冷凝器安装到一个1升的带有底部取出装置的套锅上。将乙酸丁酯加入锅中，在1-2小时的时间内向乙酸丁酯尾料中同时加入氯气和28%的OMPA溶液，同时保持良好的搅拌和温度控制。将获得的2-辛基-3-异噻唑酮·HCl的氯代产物浆液过滤，得到2-辛基-3-异噻唑酮·HCl滤饼，用乙酸乙酯将该2-辛基-3-异噻唑酮·HCl滤饼彻底洗涤，得到高纯度的2-辛基-3-异噻唑酮·HCl盐。将部分2-辛基-3-异噻唑酮·HCl干燥，并用GC(气相色谱法)对2-辛基-3-异噻唑酮进行分析，用电势滴定法对HCl进行分析，分别为85.3%和14.5%，总的2-辛基-3-异噻唑酮·HCl的纯度达99.8%。
步骤22-辛基-3-异噻唑酮·HCl盐的中和作用用新的乙酸丁酯将2-辛基-3-异噻唑酮·HCl盐制成浆液(25%固体)并令无水氨逐渐通过该浆液(保持在10-22℃)直至用湿润的石蕊指示试纸或氨气敏感探测器在容器的顶部空间检测到游离氨为止。然后用真空布氏漏斗将获得的2-辛基-3-异噻唑酮和氯化铵的浆液过滤，并用新的乙酸丁酯将滤饼彻底洗涤。
步骤3溶剂的汽提将滤液和乙酸丁酯洗涤液合并，并在减压下汽提，得到高纯度(＞99%)的2-辛基-3-异噻唑酮游离碱产物，＜0.5%的NH4Cl。
步骤42-辛基-3-异噻唑酮的1，2-亚丙基二醇液的配制将2-辛基-3-异噻唑酮(266g)溶解于1，2-亚丙基二醇(312g)中，得到活性成分为46%的溶液。将该配制液加入到商业丙烯酸胶乳涂料配方中，这将使涂料显示出良好的贮存稳定性，能抗御细菌的侵袭，并且还将显示良好的阻止涂于外表面的涂料发霉的性能。
实施例8用氨对异噻唑酮·HCl盐的部分中和本实施例描述了获得两种异噻唑酮的混合物其比例不同于它们存在于起始的异噻唑酮·HCl混合物中的比例的方法。
10℃时，用完全中和5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮·HCl盐所需的理论氨值的95%的氨量部分中和于400g乙酸乙酯中的95g 5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮·HCl和2-甲基-3-异噻唑酮·HCl的混合物(比例为75.4∶24.6)。用真空布氏漏斗过滤所得的浆液，其中氯化铵和异噻唑酮·HCl盐混合物是固体，异噻唑酮游离碱于溶液中，然后用乙酸乙酯洗涤滤饼。
在真空(50℃/20mmHg)下，将合并的滤液汽提，得到55.3g基本上是5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮(96.1%)的游离碱，其中仅有少量的2-甲基-3-异噻唑酮(1.1%)。
将上述NH4Cl/异噻唑酮·HCl盐混合物的湿滤饼用275g乙酸乙酯制成浆液，并将其完全中和，在反应器顶部空间测到NH3之前，反应物吸收了2.8gNH3。用真空布氏漏斗将获得的浆液过滤并洗涤。于真空(50℃/20mmHg)下将滤液汽提，得到23.9g含有5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的游离碱混合物(比例为25∶75)。
对比实施例实施例9和10实施例9和10说明了施用现有技术方法用三乙胺(TEA)和吡啶(PYR)作为中和剂。存在的2%或更高的胺·HCl盐(TEA·HCl或PYR·HCl)杂质与实施例1-7中的＜0.5%的氯化铵杂质相比，使用这些有机胺时，最终产物的纯度降低。
实施例9(对比例)用三乙胺(TEA)制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的4/1混合物用383.5g乙酸乙酯将按照实施例6的步骤1获得的异噻唑酮·HCl湿滤饼样品(83.2g)制成浆液，并向搅拌着的异噻唑酮·HCl温滤饼的浆液中滴加43g的TEA，同时保持温度在8-12℃。中和结束时，使获得的浆液温热至23℃，并用布氏漏斗过滤。用300g乙酸乙酯洗涤TEA·HCl固体，将滤液和洗涤液合并，并于50℃、20至5mmHg的条件下将溶剂汽提掉，得到57.0g异噻唑酮游离碱，含有78.3%5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/19.8%2-甲基-3-异噻唑酮/2.0%TEA·HCl。
实施例10(对比例)用吡啶(PYR)制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的4/1混合物用410g乙酸乙酯将按照实施例6的步骤1获得的异噻唑酮·HCl湿滤饼样品(74.4g)制成浆液，并向搅拌着的异噻唑酮·HCl湿滤饼浆液中滴加29.3g的PYR，同时保持温度在10℃。中和结束时，使获得的浆液温热至25℃并分成两等份。然后将一份浆液(246g)用布氏漏斗过滤，用250g的乙酸乙酯洗涤PYR·HCl固体。将滤液和洗涤液合并，并于50℃、20至5mmHg的条件下将溶剂汽提掉，得到26.2g的异噻唑酮游离碱，含有77.6%5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/19.4%2-甲基-3-异噻唑酮/2.5%PYR·HCl。将第二份浆液(244g)用另外的4.4g PYR处理，然后用布氏漏斗过滤，用250g的乙酸乙酯洗涤PYR·HCl固体。将滤液和洗涤液合并，并于50℃、20至5mmHg条件下将溶剂汽提掉，得到25.0g的异噻唑酮游离碱，含有74.3%5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/20.0%2-甲基-3-异噻唑酮/4.4%PYR·HCl。
权利要求
1.一种制备下式3-异噻唑酮的方法
其中Y选自1至10个碳原子的烷基或取代的烷基；2至10个碳原子的未取代的或被卤素取代的烯基或炔基；以及多至10个碳原子的芳烷基或被卤素、低级烷基、或低级烷氧基取代的芳烷基；X是氢或(C1-C2)烷基；X1是氢、氯或(C1-C2)烷基；该方法包括(a)无水氨与下式的异噻唑酮盐反应，
其中Z是氯、溴、硫酸根或氟磺酸根；当Z是氯、溴或氟磺酸根时。m是1；当Z是硫酸根时，m是2；和(b)从获得的异噻唑酮游离碱中分离出生成的(NH4)mZ。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的盐被溶解于或悬浮于有机溶剂中。
3.根据权利要求2的方法，其中所述的溶剂选自下列溶剂醇、二元醇、二元醇醚、乙酸酯、脂肪烃、氯代脂肪烃、芳香烃和氯代芳香烃。
4.根据权利要求2的方法，其中所述的溶剂选自下列溶剂(C1-C5)烷基醇、(C2-C8)亚烷基二醇、(C3-C10)亚烷基二醇醚、(C6)芳香烃、(C1-C2)烷基取代的芳香烃、氯取代的(C6)芳香烃、氯代的(C1-C2)烷基取代的芳香烃、(C6-C8)链烷烃、氯取代的(C1-C3)链烷烃和乙酸的(C1-C4)烷基酯。
5.根据权利要求4的方法，其中的溶剂选自下列溶剂1，2-亚乙基二醇、1，2-亚丙基二醇、1，3-丁基二醇、二(1，2-亚丙基)二醇、1，2-亚乙基二醇丁基醚、甲苯、一氯代苯、庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯。
6.根据权利要求1的方法，其中所述氨的加入量为足够中和所述盐的量。
7.根据权利要求6的方法，其中将所述盐溶解或悬浮于有机溶剂中，为了要确定何时已加够了有效量的氨在反应过程中监测获得的溶液或悬浮液的顶部空间。
8.根据权利要求1的方法，还进一步包括避免超过了中和所述盐所需的过量的氨。
9.根据权利要求2的方法，还进一步包括避免超过了中和所述盐所需量的过量的氨。
10.根据权利要求1的方法，还进一步包括为了要不完全中和所述的盐，用低于化学计算量的氨与所述的盐进行反应。
11.根据权利要求1的方法，其中取代基Y是(C1-C8)烷基。
12.根据权利要求11的方法，其中Y是正辛基，X1是氢，X是氢。
13.根据权利要求11的方法，其中Y是甲基，X1是氢，X是氢。
14.根据权利要求11的方法，其中Y是甲基，X1是氯，X是氢。
15.根据权利要求9的方法，其中所述获得的异噻唑酮游离碱是5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的混合物。
16.根据权利要求15的方法，其中所述的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的比例约为92∶8至3∶97。
17.根据权利要求1的方法，其中所述的异噻唑酮游离碱以异噻唑酮的重量为基准含有低于大约0.5%的(NH4)mZ。
18.根据权利要求1的方法，其中得到的异噻唑酮游离碱以异噻唑酮的重量为基准含有低于大约0.1%的(NH4)mZ。
19.根据权利要求1的方法，其中所述获得的异噻唑酮游离碱基本上是无水的。
20.根据权利要求19的方法，其中所述的异噻唑酮以异噻唑酮的重量为基准含有低于大约0.1%的水和低于大约0.1%的(NH4)mZ。
21.根据权利要求2的方法，其中m是1，Z是氯或溴。
全文摘要
公开了一种制备下式3-异噻唑酮的方法，其中各基团如说明书所示。
文档编号C07D275/02GK1054977SQ91100890
公开日1991年10月2日 申请日期1991年1月7日 优先权日1990年1月12日
发明者拉墨施·巴路海·比地嘎拉, 罗伯特·阿尔瓦·伍德勒夫, 芭利·杰克·本代尔, 诺曼·安德鲁·雷斯特 申请人:罗姆和哈斯公司
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。