专利名称：制备3－丙烯基头孢菌素dmf溶剂化物的方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的制备3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法。本发明尤其涉及一种改进的制备式(I)的头孢丙烯(cefprozil)DMF溶剂化物的方法。
式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物可用于制备式(XIV)的头孢丙烯。
发明背景头孢丙烯的化学命名是(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸。该物质是一种口服有效的头孢菌素类抗生素，其对革兰氏阳性和革兰氏阴性有机体都具有广谱抗菌活性，并在美国专利No.4,520,022中公开。
美国专利No.4,694,079公开了一种如下述方案1中所示的制备头孢丙烯DMF溶剂化物的方法
方案-1由此方法获得的头孢丙烯的收率只有65％。
美国专利No.5,608,055公开了一种通过在不含卤素的溶剂中酰化7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸或其衍生物从而制备7-α-氨酰基-头孢菌素的方法。该方法中的收率非常低。
美国专利No.5,869,648和No.6,136,967公开了一种制备头孢丙烯的方法，包括i)通过耗尽7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物中的7-氨基-3-{(E)-1-丙烯-1-基}-3-头孢烯-4-羧酸制备(Z)-异构体富集的7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(APCA)a)通过在一种溶剂或溶剂混合物中形成APCA盐酸盐，然后回收富集的Z-异构体，再任选通过调节pH值将该盐酸盐转化为E构型数量减少的游离酸，或者形成一种APCA盐并将该盐转化为E构型数量减少的APCA，或者将APCA溶液进行吸附色谱分离，然后
ii)酰化步骤(i)中获得的处于游离酸或盐形式的(Z)-异构体富集的7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸中处于环系7位上的氨基，从而获得头孢丙烯。该专利公开了不同的APCA盐以及利用这些盐制备头孢丙烯。公开了的盐有锂、钠、钾、铵、环己胺、二环己胺的盐。色谱分离或进一步纯化之前产物的Z/E比率为85/15。纯化之后Z-异构体的比率增加到大于90％。
公开的方法之一利用了吸附色谱分离异构体，该方法不易在工业规模上实施。其它方法利用进一步结晶获得富集的(Z)异构体，这些方法需要使用大量的溶剂。
使用现有技术中描述的所有方法都不可能得到高异构体纯度。通过所有方法得到的产物都有很高的(E)异构体含量。因此，我们将我们的研究集中于确定一种方法，该方法制得的产物具有高异构体纯度。
发明目的本发明的主要目的是提供一种改进的制备式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法。
本发明的另一目的是提供一种稳定的制备(Z)-异构体富集的式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法。
本发明的又一目的是提供一种稳定的使用卤代溶剂高纯度高收率地制备式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法。
本发明的又一目的是提供一种稳定的制备式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法，该方法避免了在方法中任何阶段使用吸附色谱或重结晶法而且便于在工业规模上操作。
本发明的又一目的是提供一种用式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物制备头孢丙烯的方法。
发明概述因此，本发明提供一种改进的制备式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物的方法，
包括以下步骤(i)在溶剂和碱金属碘化物存在下，用三苯膦将式(VII)的化合物(其中R1表示羧基保护基团)转化为式(VIII)的化合物，(ii)在溶剂存在下，在-10℃至30℃的温度范围内使用氯化锂使式(VIII)的化合物与乙醛反应，制备式(IX)的化合物(其中R1定义如上)，(iii)在溶剂存在下，在10℃至50℃的温度范围内使用酸使式(IX)的化合物的羧基保护基团脱酯化，制得式(X)的化合物，(iv)将式(X)的化合物转化为式(XI)的化合物(其中M 表示在碱和溶剂存在下形成盐的抗衡离子)，(v)利用常规方法，中和式(XI)的化合物，随后酶促水解，制备式(V)的APCA，(vi)在卤代溶剂存在下，用三甲基甲硅烷基氯和六甲基二硅氮烷的混合物甲硅烷基化式(V)的APCA，制备甲硅烷基化的式(XII)的APCA，和(vii)在卤代溶剂和碱存在下，在-70℃至10℃的温度范围内使式(XII)的APCA的甲硅烷基化衍生物与式(XIII)的混合酸酐(其中R2表示烷基、苯基、苄基或环烷基，R3表示甲基、乙基或异丙基)缩合，制备式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物。
该方法如方案-2所示
方案-2发明详述在本发明的一个实施方案中，由R1表示的羧基保护基团选自(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等；对甲氧基苄基，对硝基苄基，邻氯苄基，二苯甲基等。
在本发明的又一实施方案中，步骤(i)中所用的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、水等或它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，步骤(i)中所用的碱金属碘化物选自碘化钠、碘化锂或碘化钾。
在本发明的一个实施方案中，进行步骤(ii)中与乙醛的反应所用的溶剂是如DMF、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙腈等或它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，优选在0-5℃的温度范围内进行步骤(ii)中与乙醛的反应。
在本发明的又一实施方案中，用苯酚、苯酚/三氟乙酸、苯甲醚/三氟乙酸、甲酸进行步骤(iii)中的脱酯化作用，所用的溶剂是如二氯甲烷、乙酸乙酯、水等或它们的混合物。
在本发明的又一实施方案中，步骤(iv)中的转化是在选自水、丙酮、DMF、THF、DMAc、DMSO、卤代烷烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4、CHCl3等或它们的混合物)的溶剂存在下，利用碱(如无机碱，如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵；或有机碱，如叔丁基胺、苄胺、二苄胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、环己胺、苯并噻唑等)进行的。
在本发明的一个实施方案中，进行步骤(v)中的中和作用所用的溶剂是如乙酸乙酯、水等或它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，用氨进行步骤(v)中的中和作用。
在本发明的一个实施方案中，用PenG-酰胺酶进行步骤(v)中的酶促水解。
在本发明的又一实施方案中，在卤代溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4、CHCl3等)存在下进行步骤(vi)中的甲硅烷基化作用。
在本发明的又一实施方案中，在卤代溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4、CHCl3等)和碱(如三乙胺、N-甲基吗啉、二乙胺等)存在下进行步骤(vii)中的缩合作用。
在本发明另一实施方案中，提供了一种通过已知方法由式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物制备式(XIV)的头孢丙烯的方法。
在本发明的又一实施方案中，式(XIII)的混合酸酐是在溶剂(选自二氯甲烷/二甲基乙酰胺、1，2-二氯乙烷/二甲基乙酰胺、二氯甲烷/DMF、1，2-二氯乙烷/DMF等混合物)和催化剂(如N-甲基吗啉)存在下由式(XV)的Dane盐 其中R3表示甲基、乙基或异丙基，Y 是钠或钾与式(XVI)的氯甲酸酯制得的， 其中R2表示烷基、苯基、苄基或环烷基。
在本发明的又一实施方案中，提供了一种式(XI)的中间体， 其中M 表示形成盐的抗衡离子。
在本发明的又一实施方案中，由M 表示的抗衡离子选自钠、钾、锂、铵叔丁胺、苄胺、二苄胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、苯并噻唑等。
得到的是(Z)异构体富集的式(XI)的化合物。用该化合物作为制备式(I)的化合物的中间体，我们能够实现制备富集(Z)异构体的式(I)的化合物。
使用HMDS和三甲基甲硅烷基氯的混合物作为甲硅烷基化剂的好处是反应较快而形成杂质较少。
本发明仅通过例证的方式提供下述实施例，其不应被认为用来限制本发明的范围。
实施例1步骤(i)制备7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)将NaI(32.3g，0.2155mol)、三苯膦(56.6g，0.2157mol)和水(600ml)加入到7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VII)(100g，0.2053mol)在二氯甲烷(600ml)中的悬浮液中。将混合物在32-35℃氮气氛下搅拌90分钟。分离有机层，加入1NNaOH(217ml)。将生成的红棕色混合物在30-32℃搅拌20分钟。分离有机层并用水(500ml)洗涤，随后用20％w/w NaCl水溶液(500ml)洗涤。用新鲜的二氯甲烷将有机层稀释至1000ml。在二氯甲烷中的标题化合物(VIII)就这样用于下一步反应。
步骤(ii)制备7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(IX)将步骤(i)中获得的7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)在二氯甲烷(1000ml)中的溶液加入到氯化锂(26.2g，0.618mol)在干DMF(100ml)中的冷悬浮液中。将生成的溶液冷却到0-5℃。在0-5℃将乙醛(139ml，2.46mol)加入到上述混合物中。将反应混合物在0-5℃搅拌18个小时，然后加水(400ml)并在10-15℃下搅拌10分钟。分离有机层，在真空下浓缩，然后洗涤。在30℃将IPA(800ml)加入到该浓缩液中并搅拌，获得式(IX)的沉淀物。加水(900ml)，然后过滤制得标题化合物(产量86g，纯度92.6％，Z/E比率92.4/7.5，通过HPLC测定)。
步骤(iii)制备7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸(X)将步骤(ii)中获得的7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(50g)溶解于苯酚(50ml)和三氟乙酸(TFA)(14.5g)中。将反应混合物在30-35℃搅拌4-5小时，然后在20℃转移到水(250ml)和乙酸乙酯(250ml)的混合物中。用2N NaOH溶液调节pH值到8.0。分离有机层，并用乙酸乙酯(50ml)萃取水层。合并的水层用活性炭脱色，然后过滤。用15％硫酸调节滤液的pH值到2.0-2.5并搅拌30分钟。经过滤和水(2×50ml)洗制得标题化合物(产量(湿)74g，纯度97.6％，Z/E比率90.0/10.0，通过HPLC测定)。
步骤(iv)制备7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸二环己基胺盐(XI)将前述步骤(iii)中获得的7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(5g)溶解于丙酮(80ml)和水(40ml)中。向该溶液中加入二环己胺(2.5g)、搅拌并经由抽滤，再用乙酸乙酯(10ml)洗涤从而制得标题化合物(产量2.5g，纯度99.6％，Z/E比率93.7/6.3，通过HPLC测定)。
步骤(v)制备7-氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(V)将根据步骤(iv)中描述的方法制备的7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸二环己胺盐(100g)溶于乙酸乙酯(1.61t)和水(1.01t)中。用15％硫酸调节生成的淤浆的pH值到2.0。分离各层。向乙酸乙酯层中加入水(1.01t)并用10％氨水溶液调节pH值到8.0。分离各层并用乙酸丁酯(250ml)洗涤水层。向水层中加入PenG-酰胺酶(48g，基于干重)。用5％氨水将pH值保持在7.8-8.0之间4-5小时。通过过滤分离PenG-酰胺酶并用活性炭处理滤液。将炭滤出并在30℃用1∶1 HCL溶液调节滤液的pH值到3.5。将沉淀搅拌、过滤、水洗(2×60ml)并干燥，制得标题化合物(产量39g，纯度99.2％，Z/E比率92.3/7.7)。
步骤(vi)b制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)在30℃在二氯甲烷(250ml)中搅拌根据步骤(v)中描述的方法制备的7-氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(V)(50g，0.2081mol)。加入四甲基甲硅烷基氯(17.3g，0.1594mol)和六甲基二硅氮烷(25.75g，0.1594mol)并在30-35℃搅拌2小时，就地形成化合物(XII)。然后将其冷却至-10℃。
同时，将对羟基苯基甘氨酸Dane盐(67.4g，0.2223mol)在二氯甲烷(350ml)中搅拌并冷却至-10℃。加入DMF(120ml)并进一步冷却至-45℃。加入N-甲基吗啉(0.5ml)和氯甲酸乙酯(24.8g，0.2285mol)并在-40℃至-45℃搅拌1.5小时形成化合物(XIII)。
将化合物(XII)的冷混合物在-60℃加入到化合物(XIII)中。将生成的淤浆在-40℃至-45℃搅拌1.5小时。在-45℃加入1∶1 HCl(55ml)和水(100ml)。逐渐地将温度升高到5℃并搅拌10分钟。分离水层，用1∶1 HCl溶液(10ml)萃取有机层，将合并的水层冷却至0-5℃。加入DMF(600ml)和IPA(300ml)并在0-5℃搅拌10分钟，然后过滤。使滤液升温至30℃，迅速加入三乙胺，在30-35℃调节pH值到6。在0-5℃搅拌淤浆1小时。过滤沉淀物，用IPA(80ml)洗涤，随后用丙酮(300ml)洗涤。将湿产物风干制得标题化合物(产量110.4g，纯度97.69，水分含量3.4％，Z/E比率92.3/7.7)。
步骤(vii)制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸一水合物(XIV)将(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)(110g)在30℃在水(160ml)中搅拌40分钟。通过过滤收集粗制化合物并用水(30ml)洗涤，随后用丙酮(30ml)洗涤。湿的粗产物在室温真空干燥从而制得干燥产物，随后将该产物在15℃在水(140ml)中搅拌，用1∶1 HCl调节pH值到1.0获得澄清溶液。然后在15-20℃下用10％氨水溶液重新调节pH值到5.0。将沉淀物冷却至2-5℃，搅拌1.5小时，过滤并用水(30ml)洗涤，随后用丙酮(30ml)洗涤，然后在室温真空干燥从而制得标题产物(产量65g，纯度98.96％，水分含量5.5％，Z/E比率91.5/8.5)。
实施例2步骤(i)制备7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)将碘化钠(3.1g，0.0207mol)和三苯膦(5.9g，0.0226mol)加入到7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VII)(10g，0.0205mol)在丙酮(50ml)中搅拌的悬浮液中。将混合物在30-32℃搅拌1.5小时。生成的混合物在真空中浓缩从而获得残留油。向该浓缩液中加入二氯甲烷(50ML)，然后向生成的溶液中加入2NNaOH溶液(20ml)并在30-32℃搅拌20分钟。将有机层分离并用水(25ml)哦洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，制得在二氯甲烷中的标题化合物(VIII)。
步骤(ii)制备7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(IX)将根据步骤(i)中描述的方法获得的7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)在二氯甲烷(1000ml)中的溶液加入到氯化锂(26.2g，0.6179mol)在干DMF(100ml)中的冷悬浮液中。将生成的溶液冷却到0-5℃。在0-5℃将乙醛(139ml，2.48mol)加入到上述混合物中。将反应混合物在0-5℃搅拌18小时，然后加水(400ml)并在10-15℃搅拌10分钟。分离有机层，真空浓缩，然后洗涤。在30℃将IPA(800ml)加入到该浓缩液中并搅拌，获得式(IX)的沉淀物。加水(900ml)然后过滤得到标题化合物(产量86g，纯度93％，Z/E比率92.2/7.8)。
步骤(iii)制备7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸二环己基胺盐(XI)将上述步骤(ii)中获得的7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢-4-烯羧酸4-甲氧基苄基酯(50g)溶解于苯酚(50ml)和TFA(14.25g)中，并在30-35℃搅拌3-4小时。将该混合物加入到水(250ml)和乙酸乙酯(250ml)的冷混合物中，用2N NaOH溶液在20-22℃调节pH值到8.0。分离水层并加入乙酸乙酯(400ml)，然后用15％w/v硫酸调节pH值到2.0-2.3。分离上层乙酸乙酯层并向其中加入水(300ml)和丙酮(50ml)。逐滴加入二环己基胺并调节pH值到5.0。随后搅拌生成的沉淀物，过滤，用乙酸乙酯(50ml)洗涤并干燥，制得标题化合物(产量(干)35g，纯度99.6％，Z/E比率94.6/5.4)。
步骤(iv)制备7-氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸(V)将根据步骤(iii)中描述的方法制备的7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸二环己基胺盐(100g)溶于乙酸乙酯(1.61t)和水(1.01t)中。用15％硫酸调节生成的淤浆的pH值到2.0。分离各层。向乙酸乙酯层中加水(1.01t)并用10％氨水溶液调节pH到8.0。分离各层并用乙酸丁酯(250ml)洗涤水层。向该水层中加入PenG-酰胺酶(48g，基于干重)。利用5％氨水使pH保持在7.8-8.0之间4-5小时。通过过滤分离PenG-酰胺酶并用活性炭处理滤液。将炭滤出然后用1∶1HCl溶液在30℃调节滤液pH到3.5。搅拌沉淀物，过滤然后水(2×60ml)洗，干燥，制得标题化合物(产量39g，纯度98.2％，Z/E比率93.6/6.4)。
步骤(v)制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)在30℃在二氯甲烷(250ml)中搅拌根据步骤(iv)中描述的方法制备的7-氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(V)(50g，0.2081mol)。加入四甲基甲硅烷基氯(17.3g，0.1594mol)和六甲基二硅氮烷(25.75g，0.1594mol)并在30-35℃搅拌2小时，就地形成化合物(XII)。然后将其冷却至-10℃。
同时，将对羟基苯基甘氨酸Dane盐(67.4g，0.2223mol)在二氯甲烷(350ml)中搅拌并冷却至-10℃。加入DMF(120ml)并进一步冷却至-45℃。加入N-甲基吗啉(0.5ml)和氯甲酸甲酯(21.59g，0.2285mol)并在-40℃至-45℃下搅拌1.5小时从而形成化合物(XIII)。
将化合物(XII)的冷混合物在-60℃下加入到化合物(XIII)中。将生成的淤浆在-40℃至-45℃搅拌1.5小时。在-45℃加入1∶1 HCl(55ml)和水(100ml)。逐渐地将温度升高到5℃并搅拌10分钟。分离水层，用1∶1 HCl溶液(10ml)萃取有机层并将混合的水层冷却至0-5℃。加入DMF(600ml)和IPA(300ml)并在0-5℃搅拌10分钟然后过滤。使滤液升温至30℃，迅速加入三乙胺，在30-35℃调节pH值到6。在0-5℃搅拌淤浆1小时。过滤沉淀物并用IPA(80ml)洗涤，随后用丙酮(300ml)洗涤。将湿产物风干制得标题化合物(产量110.4g，水分含量3.4％，纯度97.4％，Z/E比率91.8/8.2)。
步骤(vi)制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸一水合物(XIV)将(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)(110g)在30℃在水(160ml)中搅拌40分钟。通过过滤收集粗制化合物并用水(30ml)洗涤，随后用丙酮(30ml)洗涤。湿的粗产物在室温真空干燥从而制得干燥产物，随后将其在15℃在水(140ml)中搅拌，用1∶1 HCl调节pH值到1.0获得澄清溶液。然后在15-20℃用10％氨水溶液重新调节pH值到5.0。将沉淀物冷却至2-5℃，搅拌1.5小时，过滤并用水(30ml)洗涤，随后用丙酮(30ml)洗涤，然后在室温真空干燥制得标题产物(产量65g，水分含量5.5％，纯度98.45％，Z/E比率91.3/8.7)。
实施例3步骤(i)
制备7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)将NaI(32.3g，0.2155mol)、三苯膦(56.6g，0.2155mol)和水(600ml)加入到7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄酯(VII)(100g，0.2053mol)在二氯甲烷(600ml)中的悬浮液中。将混合物在32-35℃氮气氛下搅拌90分钟。分离有机层并加入1NNaOH(217ml)。将生成的红棕色混合物在30-32℃搅拌20分钟。分离有机层并用水(500ml)洗涤，随后用20％w/w NaCl水溶液(500ml)洗涤。用新鲜的二氯甲烷将有机层稀释至1000ml。在二氯甲烷中的标题化合物(VIII)就这样用于下一步反应。
步骤(ii)制备7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(IX)向上述步骤(i)中获得的7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)在二氯甲烷(500ml)中的冷溶液中加入氯化锂(13.1g，0.3089mol)和干DMF(50ml)。将生成的溶液冷却到0-5℃。在0-5℃将乙醛(69.5ml，1.24mol)加入到上述混合物中。将反应混合物在0-5℃搅拌18小时，然后加水(200ml)并在10-15℃搅拌10分钟。分离有机层，真空浓缩并洗涤。在30℃将IPA(400ml)加入到该浓缩液中并搅拌，获得式(IX)的沉淀物。加水(450ml)然后过滤制得标题化合物(产量44.6g，纯度93.7％，Z/E比率92.2/7.8)。
步骤(iii)制备7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸环己基胺盐(XI)将上述步骤(ii)中获得的7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(20g)溶解于苯酚(20ml)和TFA(5.7g)中，并在30-35℃搅拌3-4小时。将该混合物加入到水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)的冷混合物中，在20-22℃用2N NaOH溶液调节pH值到8.0。分离水层，加入乙酸乙酯(140ml)，然后用15％w/v硫酸调节pH值到2.0-2.3。分离上层乙酸乙酯层并向其中加入水(25ml)和丙酮(50ml)。逐滴加入环己基胺并调节pH值到5.5。随后搅拌生成的沉淀物，过滤，用乙酸乙酯(20ml)洗涤，然后干燥制得标题化合物(产量(干)8.2g，纯度99.68％，Z/E比率93.1/6.9)。
步骤(iv)制备7-氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸(V)将根据步骤(iii)中描述的方法制备的7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸环己基胺盐(100g)溶于乙酸乙酯(1.61t)和水(1.01t)中。用15％硫酸调节生成的淤浆的pH值到2.0。分离各层。向乙酸乙酯层中加水(1.01t)并用10％氨水溶液调节pH到8.0。分离各层。用乙酸丁酯(250ml)洗涤水层。向该水层中加入PenG-酰胺酶(48g，基于干重)。用5％氨水使pH保持在7.8-8.0之间4-5小时。通过过滤分离PenG-酰胺酶并用活性炭处理滤液。将炭滤出然后在30℃下用1∶1 HCl溶液调节滤液pH到3.5。搅拌沉淀物，过滤然后水(2×60ml)洗，干燥制得标题化合物(产量39g)。
步骤(v)制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)将7-氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(V)(50g，0.2081mol)在30℃在二氯甲烷(250ml)中搅拌。加入四甲基甲硅烷基氯(17.3g，0.1594mol)和六甲基二硅氮烷(25.75g，0.1594mol)并在30-35℃搅拌2小时，就地形成化合物(XII)。然后将其冷却至-10℃。
同时，将在二氯甲烷(350ml)中的对羟基苯基甘氨酸Dane盐(67.4g，0.2223mol)搅拌并冷却至-10℃。加入DMF(120ml)并进一步冷却至-45℃。加入N-甲基吗啉(0.5ml)和氯甲酸乙酯(24.8g，0.2285mol)并在-40℃至-45℃下搅拌1.5小时从而形成化合物(XIII)。
将化合物(XII)的冷混合物在-60℃加入到化合物(XIII)中。在-40℃至-45℃下搅拌生成的淤浆1.5小时。在-45℃加入1∶1 HCl(55ml)和水(100ml)。将温度逐渐升高到5℃并搅拌10分钟。分离水层，用1∶1 HCl溶液(10ml)萃取有机层并将混合的水层冷却至0-5℃。加入DMF(600ml)和IPA(300ml)并在0-5℃搅拌10分钟然后过滤。使滤液升温至30℃，迅速加入三乙胺，在30-35℃调节pH值到6。在0-5℃下搅拌淤浆1小时。过滤沉淀物并用IPA(80ml)洗涤，随后用丙酮(300ml)洗涤。将湿产物风干制得标题化合物(产量110.4g，水分含量3.4％)。
步骤(vi)制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸一水合物(XIV)将(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)(110g)在30℃在水(160ml)中搅拌40分钟。通过过滤收集粗制化合物并用水(30ml)随后用丙酮(30ml)洗涤。湿的粗产物在室温真空干燥制得干燥产物，随后将其在15℃在水(140ml)中搅拌，用1∶1 HCl调节pH值到1.0获得澄清溶液。然后在15-20℃用10％氨水溶液重新调整pH值到5.0。将沉淀物冷却至2-5℃，搅拌1.5小时，过滤并用水(30ml)洗涤，随后用丙酮(30ml)洗涤，然后在室温真空干燥制得标题产物(产量65g，纯度99.1％，水分含量5.5％)。
权利要求
1.一种改进的制备式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物的方法， 包括以下步骤(i)在溶剂存在下，在-10℃至30℃的温度范围内使用氯化锂使式(VIII)的化合物 与乙醛反应，制备式(IX)的化合物， 其中R1如前述定义，(ii)在溶剂存在下，在10℃至50℃的温度范围内使用酸使式(IX)的化合物的羧基保护基团脱酯化，制得式(X)的化合物， (iii)将式(X)的化合物转化为式(XI)的化合物， 其中M 表示在碱和溶剂存在下形成盐的抗衡离子，(iv)使用常规方法，中和式(XI)的化合物，随后酶促水解，制备式(V)的APCA， (v)在卤代溶剂存在下，用三甲基甲硅烷基氯和六甲基二硅氮烷的混合物甲硅烷基化式(V)的APCA，制备式(XII)的甲硅烷基化的APCA， (vi)在卤代溶剂和碱的存在下，在-70℃至10℃的温度范围内，使式(XII)的APCA的甲硅烷基化衍生物与式(XIII)的混合酸酐缩合，制备式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物， 其中R2表示烷基、苯基、苄基或环烷基，R3表示甲基、乙基或异丙基。
2.如权利要求1所述的方法，其中由R1表示的羧基保护基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、邻氯苄基、二苯甲基等。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中与乙醛反应所用的溶剂选自DMF、异丙醇、二氯甲烷、乙腈等或它们的混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中的脱酯化作用所用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、水等或它们的混合物。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中的脱酯化作用是使用苯酚/三氟乙酸、苯甲醚/三氟乙酸、甲酸，使用溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、水或它们的混合物进行的。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中所用的溶剂选自水、丙酮、DMF、THF、DMAc、DMSO、诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4、CHCl3的卤代烷烃或它们的混合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵或选自叔丁基胺、苄胺、二苄胺、三乙胺、二乙胺、二环己胺、环己胺或苯并噻唑的有机碱。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中所用的卤代溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4或CHCl3。
9.如权利要求1所述方法，其中步骤(vi)中所用的卤代溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4或CHCl3。
10.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vi)中所用的碱选自三乙胺、N-甲基吗啉或二乙胺。
11.式(XI)的中间体， 其中M 表示一种形成盐的抗衡离子。
12.如权利要求11所述的中间体，其中由M 表示的抗衡离子选自钠、锂、钾、铵、叔丁基胺、苄胺、二苄胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、环己胺或苯并噻吩。
13.一种由前述任一权利要求所述方法制备的式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物制备式(XIV)的头孢丙烯的方法
全文摘要
本发明涉及一种改进的制备3－丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法，本发明尤其涉及一种改进的制备式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物的方法，所述头孢丙烯DMF溶剂化物可用于制备式(XIV)的头孢丙烯。
文档编号C07D501/12GK1694888SQ02829831
公开日2005年11月9日 申请日期2002年12月18日 优先权日2002年10月30日
发明者P·B·德什潘德, B·P·卡丹格勒, K·古鲁萨米, R·A·孔达 申请人:幽兰化学医药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种改进的制备3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法。本发明尤其涉及一种改进的制备式(I)的头孢丙烯(cefprozil)DMF溶剂化物的方法。
式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物可用于制备式(XIV)的头孢丙烯。
发明背景头孢丙烯的化学命名是(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸。该物质是一种口服有效的头孢菌素类抗生素，其对革兰氏阳性和革兰氏阴性有机体都具有广谱抗菌活性，并在美国专利No.4,520,022中公开。
美国专利No.4,694,079公开了一种如下述方案1中所示的制备头孢丙烯DMF溶剂化物的方法
方案-1由此方法获得的头孢丙烯的收率只有65％。
美国专利No.5,608,055公开了一种通过在不含卤素的溶剂中酰化7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸或其衍生物从而制备7-α-氨酰基-头孢菌素的方法。该方法中的收率非常低。
美国专利No.5,869,648和No.6,136,967公开了一种制备头孢丙烯的方法，包括i)通过耗尽7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物中的7-氨基-3-{(E)-1-丙烯-1-基}-3-头孢烯-4-羧酸制备(Z)-异构体富集的7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(APCA)a)通过在一种溶剂或溶剂混合物中形成APCA盐酸盐，然后回收富集的Z-异构体，再任选通过调节pH值将该盐酸盐转化为E构型数量减少的游离酸，或者形成一种APCA盐并将该盐转化为E构型数量减少的APCA，或者将APCA溶液进行吸附色谱分离，然后
ii)酰化步骤(i)中获得的处于游离酸或盐形式的(Z)-异构体富集的7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸中处于环系7位上的氨基，从而获得头孢丙烯。该专利公开了不同的APCA盐以及利用这些盐制备头孢丙烯。公开了的盐有锂、钠、钾、铵、环己胺、二环己胺的盐。色谱分离或进一步纯化之前产物的Z/E比率为85/15。纯化之后Z-异构体的比率增加到大于90％。
公开的方法之一利用了吸附色谱分离异构体，该方法不易在工业规模上实施。其它方法利用进一步结晶获得富集的(Z)异构体，这些方法需要使用大量的溶剂。
使用现有技术中描述的所有方法都不可能得到高异构体纯度。通过所有方法得到的产物都有很高的(E)异构体含量。因此，我们将我们的研究集中于确定一种方法，该方法制得的产物具有高异构体纯度。
发明目的本发明的主要目的是提供一种改进的制备式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法。
本发明的另一目的是提供一种稳定的制备(Z)-异构体富集的式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法。
本发明的又一目的是提供一种稳定的使用卤代溶剂高纯度高收率地制备式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法。
本发明的又一目的是提供一种稳定的制备式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法，该方法避免了在方法中任何阶段使用吸附色谱或重结晶法而且便于在工业规模上操作。
本发明的又一目的是提供一种用式(I)的3-丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物制备头孢丙烯的方法。
发明概述因此，本发明提供一种改进的制备式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物的方法，
包括以下步骤(i)在溶剂和碱金属碘化物存在下，用三苯膦将式(VII)的化合物(其中R1表示羧基保护基团)转化为式(VIII)的化合物，(ii)在溶剂存在下，在-10℃至30℃的温度范围内使用氯化锂使式(VIII)的化合物与乙醛反应，制备式(IX)的化合物(其中R1定义如上)，(iii)在溶剂存在下，在10℃至50℃的温度范围内使用酸使式(IX)的化合物的羧基保护基团脱酯化，制得式(X)的化合物，(iv)将式(X)的化合物转化为式(XI)的化合物(其中M 表示在碱和溶剂存在下形成盐的抗衡离子)，(v)利用常规方法，中和式(XI)的化合物，随后酶促水解，制备式(V)的APCA，(vi)在卤代溶剂存在下，用三甲基甲硅烷基氯和六甲基二硅氮烷的混合物甲硅烷基化式(V)的APCA，制备甲硅烷基化的式(XII)的APCA，和(vii)在卤代溶剂和碱存在下，在-70℃至10℃的温度范围内使式(XII)的APCA的甲硅烷基化衍生物与式(XIII)的混合酸酐(其中R2表示烷基、苯基、苄基或环烷基，R3表示甲基、乙基或异丙基)缩合，制备式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物。
该方法如方案-2所示
方案-2发明详述在本发明的一个实施方案中，由R1表示的羧基保护基团选自(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等；对甲氧基苄基，对硝基苄基，邻氯苄基，二苯甲基等。
在本发明的又一实施方案中，步骤(i)中所用的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、水等或它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，步骤(i)中所用的碱金属碘化物选自碘化钠、碘化锂或碘化钾。
在本发明的一个实施方案中，进行步骤(ii)中与乙醛的反应所用的溶剂是如DMF、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙腈等或它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，优选在0-5℃的温度范围内进行步骤(ii)中与乙醛的反应。
在本发明的又一实施方案中，用苯酚、苯酚/三氟乙酸、苯甲醚/三氟乙酸、甲酸进行步骤(iii)中的脱酯化作用，所用的溶剂是如二氯甲烷、乙酸乙酯、水等或它们的混合物。
在本发明的又一实施方案中，步骤(iv)中的转化是在选自水、丙酮、DMF、THF、DMAc、DMSO、卤代烷烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4、CHCl3等或它们的混合物)的溶剂存在下，利用碱(如无机碱，如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵；或有机碱，如叔丁基胺、苄胺、二苄胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、环己胺、苯并噻唑等)进行的。
在本发明的一个实施方案中，进行步骤(v)中的中和作用所用的溶剂是如乙酸乙酯、水等或它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，用氨进行步骤(v)中的中和作用。
在本发明的一个实施方案中，用PenG-酰胺酶进行步骤(v)中的酶促水解。
在本发明的又一实施方案中，在卤代溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4、CHCl3等)存在下进行步骤(vi)中的甲硅烷基化作用。
在本发明的又一实施方案中，在卤代溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4、CHCl3等)和碱(如三乙胺、N-甲基吗啉、二乙胺等)存在下进行步骤(vii)中的缩合作用。
在本发明另一实施方案中，提供了一种通过已知方法由式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物制备式(XIV)的头孢丙烯的方法。
在本发明的又一实施方案中，式(XIII)的混合酸酐是在溶剂(选自二氯甲烷/二甲基乙酰胺、1，2-二氯乙烷/二甲基乙酰胺、二氯甲烷/DMF、1，2-二氯乙烷/DMF等混合物)和催化剂(如N-甲基吗啉)存在下由式(XV)的Dane盐 其中R3表示甲基、乙基或异丙基，Y 是钠或钾与式(XVI)的氯甲酸酯制得的， 其中R2表示烷基、苯基、苄基或环烷基。
在本发明的又一实施方案中，提供了一种式(XI)的中间体， 其中M 表示形成盐的抗衡离子。
在本发明的又一实施方案中，由M 表示的抗衡离子选自钠、钾、锂、铵叔丁胺、苄胺、二苄胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、苯并噻唑等。
得到的是(Z)异构体富集的式(XI)的化合物。用该化合物作为制备式(I)的化合物的中间体，我们能够实现制备富集(Z)异构体的式(I)的化合物。
使用HMDS和三甲基甲硅烷基氯的混合物作为甲硅烷基化剂的好处是反应较快而形成杂质较少。
本发明仅通过例证的方式提供下述实施例，其不应被认为用来限制本发明的范围。
实施例1步骤(i)制备7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)将NaI(32.3g，0.2155mol)、三苯膦(56.6g，0.2157mol)和水(600ml)加入到7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VII)(100g，0.2053mol)在二氯甲烷(600ml)中的悬浮液中。将混合物在32-35℃氮气氛下搅拌90分钟。分离有机层，加入1NNaOH(217ml)。将生成的红棕色混合物在30-32℃搅拌20分钟。分离有机层并用水(500ml)洗涤，随后用20％w/w NaCl水溶液(500ml)洗涤。用新鲜的二氯甲烷将有机层稀释至1000ml。在二氯甲烷中的标题化合物(VIII)就这样用于下一步反应。
步骤(ii)制备7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(IX)将步骤(i)中获得的7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)在二氯甲烷(1000ml)中的溶液加入到氯化锂(26.2g，0.618mol)在干DMF(100ml)中的冷悬浮液中。将生成的溶液冷却到0-5℃。在0-5℃将乙醛(139ml，2.46mol)加入到上述混合物中。将反应混合物在0-5℃搅拌18个小时，然后加水(400ml)并在10-15℃下搅拌10分钟。分离有机层，在真空下浓缩，然后洗涤。在30℃将IPA(800ml)加入到该浓缩液中并搅拌，获得式(IX)的沉淀物。加水(900ml)，然后过滤制得标题化合物(产量86g，纯度92.6％，Z/E比率92.4/7.5，通过HPLC测定)。
步骤(iii)制备7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸(X)将步骤(ii)中获得的7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(50g)溶解于苯酚(50ml)和三氟乙酸(TFA)(14.5g)中。将反应混合物在30-35℃搅拌4-5小时，然后在20℃转移到水(250ml)和乙酸乙酯(250ml)的混合物中。用2N NaOH溶液调节pH值到8.0。分离有机层，并用乙酸乙酯(50ml)萃取水层。合并的水层用活性炭脱色，然后过滤。用15％硫酸调节滤液的pH值到2.0-2.5并搅拌30分钟。经过滤和水(2×50ml)洗制得标题化合物(产量(湿)74g，纯度97.6％，Z/E比率90.0/10.0，通过HPLC测定)。
步骤(iv)制备7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸二环己基胺盐(XI)将前述步骤(iii)中获得的7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(5g)溶解于丙酮(80ml)和水(40ml)中。向该溶液中加入二环己胺(2.5g)、搅拌并经由抽滤，再用乙酸乙酯(10ml)洗涤从而制得标题化合物(产量2.5g，纯度99.6％，Z/E比率93.7/6.3，通过HPLC测定)。
步骤(v)制备7-氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(V)将根据步骤(iv)中描述的方法制备的7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸二环己胺盐(100g)溶于乙酸乙酯(1.61t)和水(1.01t)中。用15％硫酸调节生成的淤浆的pH值到2.0。分离各层。向乙酸乙酯层中加入水(1.01t)并用10％氨水溶液调节pH值到8.0。分离各层并用乙酸丁酯(250ml)洗涤水层。向水层中加入PenG-酰胺酶(48g，基于干重)。用5％氨水将pH值保持在7.8-8.0之间4-5小时。通过过滤分离PenG-酰胺酶并用活性炭处理滤液。将炭滤出并在30℃用1∶1 HCL溶液调节滤液的pH值到3.5。将沉淀搅拌、过滤、水洗(2×60ml)并干燥，制得标题化合物(产量39g，纯度99.2％，Z/E比率92.3/7.7)。
步骤(vi)b制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)在30℃在二氯甲烷(250ml)中搅拌根据步骤(v)中描述的方法制备的7-氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(V)(50g，0.2081mol)。加入四甲基甲硅烷基氯(17.3g，0.1594mol)和六甲基二硅氮烷(25.75g，0.1594mol)并在30-35℃搅拌2小时，就地形成化合物(XII)。然后将其冷却至-10℃。
同时，将对羟基苯基甘氨酸Dane盐(67.4g，0.2223mol)在二氯甲烷(350ml)中搅拌并冷却至-10℃。加入DMF(120ml)并进一步冷却至-45℃。加入N-甲基吗啉(0.5ml)和氯甲酸乙酯(24.8g，0.2285mol)并在-40℃至-45℃搅拌1.5小时形成化合物(XIII)。
将化合物(XII)的冷混合物在-60℃加入到化合物(XIII)中。将生成的淤浆在-40℃至-45℃搅拌1.5小时。在-45℃加入1∶1 HCl(55ml)和水(100ml)。逐渐地将温度升高到5℃并搅拌10分钟。分离水层，用1∶1 HCl溶液(10ml)萃取有机层，将合并的水层冷却至0-5℃。加入DMF(600ml)和IPA(300ml)并在0-5℃搅拌10分钟，然后过滤。使滤液升温至30℃，迅速加入三乙胺，在30-35℃调节pH值到6。在0-5℃搅拌淤浆1小时。过滤沉淀物，用IPA(80ml)洗涤，随后用丙酮(300ml)洗涤。将湿产物风干制得标题化合物(产量110.4g，纯度97.69，水分含量3.4％，Z/E比率92.3/7.7)。
步骤(vii)制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸一水合物(XIV)将(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)(110g)在30℃在水(160ml)中搅拌40分钟。通过过滤收集粗制化合物并用水(30ml)洗涤，随后用丙酮(30ml)洗涤。湿的粗产物在室温真空干燥从而制得干燥产物，随后将该产物在15℃在水(140ml)中搅拌，用1∶1 HCl调节pH值到1.0获得澄清溶液。然后在15-20℃下用10％氨水溶液重新调节pH值到5.0。将沉淀物冷却至2-5℃，搅拌1.5小时，过滤并用水(30ml)洗涤，随后用丙酮(30ml)洗涤，然后在室温真空干燥从而制得标题产物(产量65g，纯度98.96％，水分含量5.5％，Z/E比率91.5/8.5)。
实施例2步骤(i)制备7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)将碘化钠(3.1g，0.0207mol)和三苯膦(5.9g，0.0226mol)加入到7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VII)(10g，0.0205mol)在丙酮(50ml)中搅拌的悬浮液中。将混合物在30-32℃搅拌1.5小时。生成的混合物在真空中浓缩从而获得残留油。向该浓缩液中加入二氯甲烷(50ML)，然后向生成的溶液中加入2NNaOH溶液(20ml)并在30-32℃搅拌20分钟。将有机层分离并用水(25ml)哦洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，制得在二氯甲烷中的标题化合物(VIII)。
步骤(ii)制备7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(IX)将根据步骤(i)中描述的方法获得的7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)在二氯甲烷(1000ml)中的溶液加入到氯化锂(26.2g，0.6179mol)在干DMF(100ml)中的冷悬浮液中。将生成的溶液冷却到0-5℃。在0-5℃将乙醛(139ml，2.48mol)加入到上述混合物中。将反应混合物在0-5℃搅拌18小时，然后加水(400ml)并在10-15℃搅拌10分钟。分离有机层，真空浓缩，然后洗涤。在30℃将IPA(800ml)加入到该浓缩液中并搅拌，获得式(IX)的沉淀物。加水(900ml)然后过滤得到标题化合物(产量86g，纯度93％，Z/E比率92.2/7.8)。
步骤(iii)制备7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸二环己基胺盐(XI)将上述步骤(ii)中获得的7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢-4-烯羧酸4-甲氧基苄基酯(50g)溶解于苯酚(50ml)和TFA(14.25g)中，并在30-35℃搅拌3-4小时。将该混合物加入到水(250ml)和乙酸乙酯(250ml)的冷混合物中，用2N NaOH溶液在20-22℃调节pH值到8.0。分离水层并加入乙酸乙酯(400ml)，然后用15％w/v硫酸调节pH值到2.0-2.3。分离上层乙酸乙酯层并向其中加入水(300ml)和丙酮(50ml)。逐滴加入二环己基胺并调节pH值到5.0。随后搅拌生成的沉淀物，过滤，用乙酸乙酯(50ml)洗涤并干燥，制得标题化合物(产量(干)35g，纯度99.6％，Z/E比率94.6/5.4)。
步骤(iv)制备7-氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸(V)将根据步骤(iii)中描述的方法制备的7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸二环己基胺盐(100g)溶于乙酸乙酯(1.61t)和水(1.01t)中。用15％硫酸调节生成的淤浆的pH值到2.0。分离各层。向乙酸乙酯层中加水(1.01t)并用10％氨水溶液调节pH到8.0。分离各层并用乙酸丁酯(250ml)洗涤水层。向该水层中加入PenG-酰胺酶(48g，基于干重)。利用5％氨水使pH保持在7.8-8.0之间4-5小时。通过过滤分离PenG-酰胺酶并用活性炭处理滤液。将炭滤出然后用1∶1HCl溶液在30℃调节滤液pH到3.5。搅拌沉淀物，过滤然后水(2×60ml)洗，干燥，制得标题化合物(产量39g，纯度98.2％，Z/E比率93.6/6.4)。
步骤(v)制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)在30℃在二氯甲烷(250ml)中搅拌根据步骤(iv)中描述的方法制备的7-氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(V)(50g，0.2081mol)。加入四甲基甲硅烷基氯(17.3g，0.1594mol)和六甲基二硅氮烷(25.75g，0.1594mol)并在30-35℃搅拌2小时，就地形成化合物(XII)。然后将其冷却至-10℃。
同时，将对羟基苯基甘氨酸Dane盐(67.4g，0.2223mol)在二氯甲烷(350ml)中搅拌并冷却至-10℃。加入DMF(120ml)并进一步冷却至-45℃。加入N-甲基吗啉(0.5ml)和氯甲酸甲酯(21.59g，0.2285mol)并在-40℃至-45℃下搅拌1.5小时从而形成化合物(XIII)。
将化合物(XII)的冷混合物在-60℃下加入到化合物(XIII)中。将生成的淤浆在-40℃至-45℃搅拌1.5小时。在-45℃加入1∶1 HCl(55ml)和水(100ml)。逐渐地将温度升高到5℃并搅拌10分钟。分离水层，用1∶1 HCl溶液(10ml)萃取有机层并将混合的水层冷却至0-5℃。加入DMF(600ml)和IPA(300ml)并在0-5℃搅拌10分钟然后过滤。使滤液升温至30℃，迅速加入三乙胺，在30-35℃调节pH值到6。在0-5℃搅拌淤浆1小时。过滤沉淀物并用IPA(80ml)洗涤，随后用丙酮(300ml)洗涤。将湿产物风干制得标题化合物(产量110.4g，水分含量3.4％，纯度97.4％，Z/E比率91.8/8.2)。
步骤(vi)制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸一水合物(XIV)将(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)(110g)在30℃在水(160ml)中搅拌40分钟。通过过滤收集粗制化合物并用水(30ml)洗涤，随后用丙酮(30ml)洗涤。湿的粗产物在室温真空干燥从而制得干燥产物，随后将其在15℃在水(140ml)中搅拌，用1∶1 HCl调节pH值到1.0获得澄清溶液。然后在15-20℃用10％氨水溶液重新调节pH值到5.0。将沉淀物冷却至2-5℃，搅拌1.5小时，过滤并用水(30ml)洗涤，随后用丙酮(30ml)洗涤，然后在室温真空干燥制得标题产物(产量65g，水分含量5.5％，纯度98.45％，Z/E比率91.3/8.7)。
实施例3步骤(i)
制备7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)将NaI(32.3g，0.2155mol)、三苯膦(56.6g，0.2155mol)和水(600ml)加入到7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄酯(VII)(100g，0.2053mol)在二氯甲烷(600ml)中的悬浮液中。将混合物在32-35℃氮气氛下搅拌90分钟。分离有机层并加入1NNaOH(217ml)。将生成的红棕色混合物在30-32℃搅拌20分钟。分离有机层并用水(500ml)洗涤，随后用20％w/w NaCl水溶液(500ml)洗涤。用新鲜的二氯甲烷将有机层稀释至1000ml。在二氯甲烷中的标题化合物(VIII)就这样用于下一步反应。
步骤(ii)制备7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(IX)向上述步骤(i)中获得的7-苯乙酰氨基-3-[(三苯基正膦亚基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(VIII)在二氯甲烷(500ml)中的冷溶液中加入氯化锂(13.1g，0.3089mol)和干DMF(50ml)。将生成的溶液冷却到0-5℃。在0-5℃将乙醛(69.5ml，1.24mol)加入到上述混合物中。将反应混合物在0-5℃搅拌18小时，然后加水(200ml)并在10-15℃搅拌10分钟。分离有机层，真空浓缩并洗涤。在30℃将IPA(400ml)加入到该浓缩液中并搅拌，获得式(IX)的沉淀物。加水(450ml)然后过滤制得标题化合物(产量44.6g，纯度93.7％，Z/E比率92.2/7.8)。
步骤(iii)制备7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸环己基胺盐(XI)将上述步骤(ii)中获得的7-苯乙酰氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(20g)溶解于苯酚(20ml)和TFA(5.7g)中，并在30-35℃搅拌3-4小时。将该混合物加入到水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)的冷混合物中，在20-22℃用2N NaOH溶液调节pH值到8.0。分离水层，加入乙酸乙酯(140ml)，然后用15％w/v硫酸调节pH值到2.0-2.3。分离上层乙酸乙酯层并向其中加入水(25ml)和丙酮(50ml)。逐滴加入环己基胺并调节pH值到5.5。随后搅拌生成的沉淀物，过滤，用乙酸乙酯(20ml)洗涤，然后干燥制得标题化合物(产量(干)8.2g，纯度99.68％，Z/E比率93.1/6.9)。
步骤(iv)制备7-氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸(V)将根据步骤(iii)中描述的方法制备的7-苯乙酰氨基-3-[(Z/E)-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸环己基胺盐(100g)溶于乙酸乙酯(1.61t)和水(1.01t)中。用15％硫酸调节生成的淤浆的pH值到2.0。分离各层。向乙酸乙酯层中加水(1.01t)并用10％氨水溶液调节pH到8.0。分离各层。用乙酸丁酯(250ml)洗涤水层。向该水层中加入PenG-酰胺酶(48g，基于干重)。用5％氨水使pH保持在7.8-8.0之间4-5小时。通过过滤分离PenG-酰胺酶并用活性炭处理滤液。将炭滤出然后在30℃下用1∶1 HCl溶液调节滤液pH到3.5。搅拌沉淀物，过滤然后水(2×60ml)洗，干燥制得标题化合物(产量39g)。
步骤(v)制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)将7-氨基-3-((Z/E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(V)(50g，0.2081mol)在30℃在二氯甲烷(250ml)中搅拌。加入四甲基甲硅烷基氯(17.3g，0.1594mol)和六甲基二硅氮烷(25.75g，0.1594mol)并在30-35℃搅拌2小时，就地形成化合物(XII)。然后将其冷却至-10℃。
同时，将在二氯甲烷(350ml)中的对羟基苯基甘氨酸Dane盐(67.4g，0.2223mol)搅拌并冷却至-10℃。加入DMF(120ml)并进一步冷却至-45℃。加入N-甲基吗啉(0.5ml)和氯甲酸乙酯(24.8g，0.2285mol)并在-40℃至-45℃下搅拌1.5小时从而形成化合物(XIII)。
将化合物(XII)的冷混合物在-60℃加入到化合物(XIII)中。在-40℃至-45℃下搅拌生成的淤浆1.5小时。在-45℃加入1∶1 HCl(55ml)和水(100ml)。将温度逐渐升高到5℃并搅拌10分钟。分离水层，用1∶1 HCl溶液(10ml)萃取有机层并将混合的水层冷却至0-5℃。加入DMF(600ml)和IPA(300ml)并在0-5℃搅拌10分钟然后过滤。使滤液升温至30℃，迅速加入三乙胺，在30-35℃调节pH值到6。在0-5℃下搅拌淤浆1小时。过滤沉淀物并用IPA(80ml)洗涤，随后用丙酮(300ml)洗涤。将湿产物风干制得标题化合物(产量110.4g，水分含量3.4％)。
步骤(vi)制备(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸一水合物(XIV)将(6R，7R)-7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸DMF溶剂化物(I)(110g)在30℃在水(160ml)中搅拌40分钟。通过过滤收集粗制化合物并用水(30ml)随后用丙酮(30ml)洗涤。湿的粗产物在室温真空干燥制得干燥产物，随后将其在15℃在水(140ml)中搅拌，用1∶1 HCl调节pH值到1.0获得澄清溶液。然后在15-20℃用10％氨水溶液重新调整pH值到5.0。将沉淀物冷却至2-5℃，搅拌1.5小时，过滤并用水(30ml)洗涤，随后用丙酮(30ml)洗涤，然后在室温真空干燥制得标题产物(产量65g，纯度99.1％，水分含量5.5％)。
权利要求
1.一种改进的制备式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物的方法， 包括以下步骤(i)在溶剂存在下，在-10℃至30℃的温度范围内使用氯化锂使式(VIII)的化合物 与乙醛反应，制备式(IX)的化合物， 其中R1如前述定义，(ii)在溶剂存在下，在10℃至50℃的温度范围内使用酸使式(IX)的化合物的羧基保护基团脱酯化，制得式(X)的化合物， (iii)将式(X)的化合物转化为式(XI)的化合物， 其中M 表示在碱和溶剂存在下形成盐的抗衡离子，(iv)使用常规方法，中和式(XI)的化合物，随后酶促水解，制备式(V)的APCA， (v)在卤代溶剂存在下，用三甲基甲硅烷基氯和六甲基二硅氮烷的混合物甲硅烷基化式(V)的APCA，制备式(XII)的甲硅烷基化的APCA， (vi)在卤代溶剂和碱的存在下，在-70℃至10℃的温度范围内，使式(XII)的APCA的甲硅烷基化衍生物与式(XIII)的混合酸酐缩合，制备式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物， 其中R2表示烷基、苯基、苄基或环烷基，R3表示甲基、乙基或异丙基。
2.如权利要求1所述的方法，其中由R1表示的羧基保护基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、邻氯苄基、二苯甲基等。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中与乙醛反应所用的溶剂选自DMF、异丙醇、二氯甲烷、乙腈等或它们的混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中的脱酯化作用所用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、水等或它们的混合物。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中的脱酯化作用是使用苯酚/三氟乙酸、苯甲醚/三氟乙酸、甲酸，使用溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、水或它们的混合物进行的。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中所用的溶剂选自水、丙酮、DMF、THF、DMAc、DMSO、诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4、CHCl3的卤代烷烃或它们的混合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵或选自叔丁基胺、苄胺、二苄胺、三乙胺、二乙胺、二环己胺、环己胺或苯并噻唑的有机碱。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中所用的卤代溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4或CHCl3。
9.如权利要求1所述方法，其中步骤(vi)中所用的卤代溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、CCl4或CHCl3。
10.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vi)中所用的碱选自三乙胺、N-甲基吗啉或二乙胺。
11.式(XI)的中间体， 其中M 表示一种形成盐的抗衡离子。
12.如权利要求11所述的中间体，其中由M 表示的抗衡离子选自钠、锂、钾、铵、叔丁基胺、苄胺、二苄胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、环己胺或苯并噻吩。
13.一种由前述任一权利要求所述方法制备的式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物制备式(XIV)的头孢丙烯的方法
全文摘要
本发明涉及一种改进的制备3－丙烯基头孢菌素DMF溶剂化物的方法，本发明尤其涉及一种改进的制备式(I)的头孢丙烯DMF溶剂化物的方法，所述头孢丙烯DMF溶剂化物可用于制备式(XIV)的头孢丙烯。
文档编号C07D501/12GK1694888SQ02829831
公开日2005年11月9日 申请日期2002年12月18日 优先权日2002年10月30日
发明者P·B·德什潘德, B·P·卡丹格勒, K·古鲁萨米, R·A·孔达 申请人:幽兰化学医药有限公司
再多了解一些
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