一种左乙拉西坦的制备方法与流程

1.本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法，属于药物合成技术领域。


背景技术：

2.左乙拉西坦是ucb制药公司研发的一种新型的抗癫痫药物，其化学名称为(s)
‑2‑
(2
‑
氧代
‑1‑
吡咯烷)丁酰胺，英文名为：(s)
‑2‑
(2
‑
oxopyrrol idin
‑1‑
yl)butananide，分子式：c8h
14
n2o2，分子量为170.21，其化学结构式如下所示：
[0003][0004]
对于上述手性药物左乙拉西坦的合成，目前主要采用化学拆分法、不对称氢化催化或以氨基酸为原料的合成路线来完成。如目前对于手性药物左乙拉西坦的合成主要有以(s)
‑2‑
氨基丁酸、4
‑
氯丁酰氯反应，三乙胺做缚酸剂，再经氨基化反应得到左乙拉西坦，还有的是通过以2
‑
吡咯烷酮为起始原料来合成，以2
‑
吡咯烷酮和2
‑
溴丁酸乙酯进行反应，再转化成混酐活化羧基，最后得到左乙拉西坦，该反应路线条件苛刻，且手性选择性差，需要拆分处理，不适合工业化生产。
[0005]
还有的通过以2
‑
溴丁酰胺为原料与2
‑
吡咯烷酮进行亲核取代反应，但是，其需要采用强碱甲醇钠进行催化，很难解决消旋问题，产物形成消旋现象，产物的收率较低，且手性纯度不够，仍需要进行拆分等处理。


技术实现要素：

[0006]
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种左乙拉西坦的制备方法，解决的问题是如何实现采用新的催化体系和路线进行反应，具有产物高收率和手性纯度，且安全性高。
[0007]
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
[0008]
缚酸剂存在下，在催化量的手性binol衍生磷酸配体的催化作用下将2
‑
卤代丁酰胺与2
‑
吡咯烷酮进行反应，得到左乙拉西坦，所述2
‑
卤代丁酰胺选自2
‑
氯丁酰胺或2
‑
溴丁酰胺。
[0009]
通过采用2
‑
卤代丁酰胺与2
‑
吡咯烷酮为原料，在手性binol衍生磷酸配体的作用下，在反应过程中能够使手性binol衍生磷酸配体自身含有的手性基团通过催化作用将自身的手性结构传递给目标产物的手性，且采用上述手性binol衍生磷酸配体具有双功能催化的特性，以及p原子本身还处于一环状结构，不能旋转，具有立体构型突出的特点，从而使能够有效的形成高手性选择性的左乙拉西坦，具有手性转化率高的特性，实现高收率和高
纯度的效果。同时，通过对催化体系和原料选择进行改进后，相当于提供了一种新的反应路线，能够直接实现“一锅法”反应，具有更好的可操作性，有利于减少中转过程的杂质产生和物料的浪费，更好的实现具有高纯度和收率的效果；采用的原料具有低毒和反应操作安全的特性，也能够更有效的减少对环境的污染和降低工业化生产过程中人员中毒的风险。
[0010]
在上述左乙拉西坦的制备方法中，所述手性binol衍生磷酸配体中的ar采用芳基，如ph基、苄基、取代苄基、卤代苯基等。作为优选，所述手性binol衍生磷酸配体的结构式如下式ⅳ所示：
[0011][0012]
式ⅳ中，ar基团为3，5
‑
二甲氧基苯甲基。3,3
’‑
位的取代基采用如3，5
‑
二甲氧基苯甲基的芳基取代，能对产物的手性选择起着主要的决定作用，能够使具有高手性选择性，且其手性配体的体积较大，在反应过程中与反应物形成中间过渡态时，由于空间效应的作用，具有高反应活化能和高手性选择性，从而实现高手性纯度的左乙拉西坦产物，反应结束后，无需后续的拆分处理，大大的简化了生产操作。
[0013]
上述左乙拉西坦的制备方法中，作为优选，所述手性binol衍生磷酸配体的加入量为2
‑
卤代丁酰胺的质量的1.0％～3.0％。能够使反应具有更好的产物收率，产物收率达到90％以上。
[0014]
上述左乙拉西坦的制备方法中，作为优选，所述反应在非水溶性有机溶剂中进行，且所述非水溶性有机溶剂沸点大于100℃。采用相对较高的沸点，能够使反应有效且均匀的进行，更有利于避免杂质的产生，作为更进一步的优选，所述非水溶性有机溶剂选自甲苯和/或二甲苯。最好采用甲苯作为溶剂。可以使反应在回流状态下进行。
[0015]
上述左乙拉西坦的制备方法中，缚酸剂最好采用无机碱，能够更有效的除去反应过程中形成的无机酸，通过中和反应形成无机盐。作为优选，所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或几种。用于除去反应体系中形成的小分子酸，使反应更有利于进行，提高反应的效率和产物收率的效果。
[0016]
上述左乙拉西坦的制备方法中，作为优选，所述反应在100℃～130℃的条件下进行。保证反应充分进行，提高反应效率。
[0017]
上述左乙拉西坦的制备方法中，对于反应原料的用量可按照反应的摩尔当量加入即可。为了更好的利用和减少原料的浪费，以及避免原料过多带入产物而影响产物的纯度质量，作为优选，所述2
‑
吡咯烷酮与2
‑
卤代丁酰胺的摩尔比为1：1.0～1.3。
[0018]
上述左乙拉西坦的制备方法中，作为优选，所述反应结束后，还包括将反应液降温后加入水进行搅拌，再静置、分层，收集有机层，蒸馏除去溶剂后，加入良性溶剂进行析晶处理，得到相应的产物左乙拉西坦。为了更好的除去反应过程中形成的盐，进一步的除去杂质，更进一步的保证产物的纯度质量。上述的加水进行洗涤至反应液ph值在7～8的范围内，
这里的良性溶剂最好采用醇类溶剂，如乙醇、甲醇等。加入良性溶剂升温至溶清后，缓慢降温后进行析晶。
[0019]
上述左乙拉西坦的制备方法中，作为优选，所述良性溶剂选自甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种。充分保证析晶，且溶剂易于回收，有利于减少生产成本。
[0020]
本发明的左乙拉西坦的制备方法，可通过以下反应方程式表示(以2
‑
氯丁酰胺为例)：
[0021][0022]
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0023]
1.本发明能够有效的形成高手性选择性的左乙拉西坦，具有手性转化率高的特性，实现产物高收率和高手性纯度的效果，收率达到85％以上，手性纯度达到99％以上；且采用的原料具有低毒和反应操作安全的特性，也能够更有效的减少对环境的污染和降低工业化生产过程中人员中毒的风险。
[0024]
2.通过对催化体系和原料进行改进后，反应路线简单，能够直接实现“一锅法”反应，更有效的使具体更好的可操作性，有利于减少中转过程的杂质产生和浪费，更好的实现具有高纯度和收率的效果。
具体实施方式
[0025]
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
[0026]
实施例1
[0027]
本实施例的手性binol衍生磷酸配体的结构式如下式ⅳ所示：
[0028][0029]
式ⅳ中，ar基团为3，5
‑
二甲氧基苯甲基；
[0030]
向洁净的反应器中依次加入原料2
‑
吡咯烷酮20g(0.235mo l)、甲苯120g和氢氧化钾13.2g(0.24mo l)，常温下搅拌2h，然后，加入2
‑
氯丁酰胺30.0g(0.247mo l)和式ⅳ所示手性binol衍生磷酸配体催化剂0.3g，再缓慢升温至回流状态，控制温度在回流状态下进行保温反应12h，反应结束后降温至40℃，加入水50g，搅拌5m i n，静置分层，收集有机层，有机层用50g水洗至ph＝7～8，水层用10g甲苯提取一次，合并有机层，有机层进行减压蒸馏除
去溶剂至干，然后，再加入甲醇40g，升温至溶清状态后，缓慢降温至5℃～10℃进行充分析晶2h，抽滤，烘干，得相应的产物左乙拉西坦，干重36.5g，收率91.2％，手性纯度99.5％。
[0031]
实施例2
[0032]
本实施例的手性binol衍生磷酸配体的结构式如下式ⅳ所示：
[0033][0034]
式ⅳ中，ar基团为3，5
‑
二甲氧基苯甲基；
[0035]
向洁净的反应器中依次加入原料2
‑
吡咯烷酮20g(0.235mo l)、甲苯120g和氢氧化钾13.2g(0.24mo l)，常温下搅拌2h之后加入2
‑
氯丁酰胺34.3g(0.28mo l)和式ⅳ所示手性binol衍生磷酸配体催化剂0.6g，再缓慢升温至回流状态，控制温度在回流状态下进行保温反应14h，反应结束后降温至40℃，加入水50g，搅拌5m i n，静置分层，收集有机层，有机层用50g水洗至ph＝7
‑
8，水层用10g甲苯提取一次并收集有机层，合并收集的有机层，且对有机层进行减压蒸馏除去溶剂至干，然后，再加入甲醇60g，升温至溶清状态后，缓慢降温至5℃～10℃进行充分析晶2h，抽滤，烘干，得相应的产物左乙拉西坦，干重36.2g，收率90.5％，手性纯度99.4％。
[0036]
实施例3
[0037]
本实施例的手性binol衍生磷酸配体的结构式如下式ⅳ所示：
[0038][0039]
式ⅳ中，ar基团为3，5
‑
二甲氧基苯甲基；
[0040]
向洁净的反应器中依次加入原料2
‑
吡咯烷酮20.0g(0.235mo l)、甲苯120g和氢氧化钠10.4g(0.26mo l)，常温下搅拌1.5h之后加入2
‑
氯丁酰胺37g(0.31mo l)和式ⅳ所示手性binol衍生磷酸配体催化剂0.4g，缓慢升温至回流状态，控制温度在回流状态下进行保温反应14h，反应结束后降温至40℃，加入水50g，搅拌5m i n，静置分层，收集有机层，有机层用50g水洗至ph＝7～8，水层用10g甲苯提取一次并收集有机层，合并有机层，对有机层进行减压蒸馏除去溶剂至干，然后，再加入乙醇60g，升温至溶清状态后缓慢降温至5～10℃进行充分析晶2h，抽滤，烘干，得最终产物左乙拉西坦，干重37.5g，收率93.7％，手性纯度99.5％。
[0041]
实施例4
[0042]
本实施例的手性binol衍生磷酸配体的结构式如下式ⅳ所示：
[0043][0044]
式ⅳ中，ar基团为3，5
‑
二甲氧基苯甲基；
[0045]
向洁净的反应器中依次加入原料2
‑
吡咯烷酮20.0g(0.235mo l)、甲苯120g和氢氧化钠10.4g(0.26mo l)，常温下搅拌2h之后加入2
‑
氯丁酰胺31.4g(0.26mo l)和式ⅳ所示手性binol衍生磷酸配体催化剂0.2g，缓慢升温至回流状态，控制温度在回流状态下进行保温反应13h，反应结束后降温至40℃，加入水50g，搅拌5m i n，静置分层，收集有机层，有机层用50g水洗至ph＝7～8，水层用10g甲苯提取一次并收集有机层，合并有机层，对有机层进行减压蒸馏除去溶剂至干，然后，再加入乙醇70g，升温至溶清状态后缓慢降温至8～10℃进行充分析晶2h，抽滤，烘干，得最终产物左乙拉西坦，干重36.3g，收率90.7％，手性纯度99.0％。
[0046]
实施例5
[0047]
本实施例的手性binol衍生磷酸配体的结构式如下式ⅳ所示：
[0048][0049]
式ⅳ中，ar基团为苄基；
[0050]
向洁净的反应器中依次加入原料2
‑
吡咯烷酮20.0g(0.235mo l)、甲苯120g和氢氧化钠10.4g(0.26mo l)，常温下搅拌1.5h之后加入2
‑
氯丁酰胺37g(0.31mo l)和式ⅳ所示手性binol衍生磷酸配体催化剂0.4g，缓慢升温至回流状态，控制温度在回流状态下进行保温反应14h，反应结束后降温至40℃，加入水50g，搅拌5m i n，静置分层，收集有机层，有机层用50g水洗至ph＝7～8，水层用10g甲苯提取一次并收集有机层，合并有机层，对有机层进行减压蒸馏除去溶剂至干，然后，再加入乙醇60g，升温至溶清状态后缓慢降温至5～10℃进行充分析晶2h，抽滤，烘干，得最终产物左乙拉西坦，干重36.8g，收率92％，手性纯度99.3％。
[0051]
实施例6
[0052]
本实施例的手性binol衍生磷酸配体的结构式如下式ⅳ所示：
[0053][0054]
式ⅳ中，ar基团为3，5
‑
二甲氧基苯甲基；
[0055]
向洁净的反应器中依次加入原料2
‑
吡咯烷酮20.0g(0.235mo l)、甲苯120g和氢氧化钠10.4g(0.26mo l)，常温下搅拌1.5h之后加入2
‑
溴丁酰胺51.5g(0.31mo l)和式ⅳ所示手性binol衍生磷酸配体催化剂0.5g，缓慢升温至回流状态，控制温度在回流状态下进行保温反应16h，反应结束后降温至40℃，加入水50g，搅拌5m i n，静置分层，收集有机层，有机层用50g水洗至ph＝7～8，水层用10g甲苯提取一次并收集有机层，合并有机层，对有机层进行减压蒸馏除去溶剂至干，然后，再加入甲醇60g，升温至溶清状态后缓慢降温至5～10℃进行充分析晶2h，抽滤，烘干，得最终产物左乙拉西坦，干重36.5g，收率91.2％，手性纯度99.0％。
[0056]
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
[0057]
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。