萘普生中间体的电氧化制备方法与流程

本发明涉及化合物的制备方法，具体是萘普生的关键中间体——6-甲氧基-2-萘乙酮酸酯的电氧化制备新方法。

背景技术：

larionov等[chem.sci.,2020,11,9101.]选择2-溴-6-甲氧基萘与mg反应生成格氏试剂，接着与氯乙二酸单乙酯反应制备6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯，随后与bme3和p(ome)3反应，最后lioh作用下水解，制备得到非甾体抗炎药——萘普生。

6-甲氧基-2-萘乙酮酸酯制备方法报导较少，制备方法归纳如下：

kazuhiko等[tetrahedron:asymmetry,2005,16,3807–3813.]选择2-溴-6-甲氧基萘在mg作用下与草酸二乙酯在－78℃下反应，制备6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯，收率98％。

2-溴-6-甲氧基萘的格氏试剂的制备和反应要求在绝对无水无氧条件下进行，且需要超低温(－78℃)反应；工业化生产上有难度。

kozlowski等[org.lett.2012,14,760-763；j.org.chem.2013,78,717-722.]选择2-溴-6-甲氧基萘经中间体——2-(6-甲氧基萘基)-2-硝基乙酸乙酯在tbaf作用下制备6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯，收率70％。

2-(6-甲氧基萘基)-2-硝基乙酸乙酯的制备使用的试剂和催化剂贵，反应条件苛刻；2-(6-甲氧基萘基)-2-硝基乙酸乙酯制备6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯要采用氟化合物，实验室的小试需要在手套箱中进行操作。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供化学结构式ⅰ所示6-甲氧基-2-萘乙酮酸酯电氧化制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

r选自：甲基、乙基，c3-c4直链烷基或c3-c4支链烷基；

本发明的目的进一步提供式ⅰ所示的6-甲氧基-2-萘乙酮酸酯优选：

电氧化制备方法是在非隔膜式电解槽中，装上阳极工作电极和阴极，以6-甲氧基-2-萘乙酸酯、邻苯二甲酰亚胺衍生物、有机溶剂、碱和电解质为电解液；在一定温度下，恒电流电解一定的时间，电氧化反应得到6-甲氧基-2-萘乙酮酸酯。

电解槽的阳极工作电极选自：碳毡电极、铂网电极或石墨电极；优选：碳毡电极；阳极工作电极电流密度选自：5ma/cm²～20ma/cm²；电解槽的阴极选自：铂网或泡沫镍；优选：铂网。

恒电流选自：10ma～40ma；

电解温度选自：15℃～65℃；

电解时间选自：4h～10h；

电解液中的有机溶剂选自：乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环中的任意一种或几种；优选：乙腈。

碱选自：吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶；优选：吡啶、2,6-二甲基吡啶。

邻苯二甲酰亚胺衍生物选自：n-羟基邻苯二甲酰亚胺、n-羟基-4-溴邻苯二甲酰亚胺、n-羟基-4-氯邻苯二甲酰亚胺、n-羟基-4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺或n-羟基四氯邻苯二甲酰亚胺；优选：n-羟基邻苯二甲酰亚胺；邻苯二甲酰亚胺衍生物的浓度选自：0.01mol/l～0.1mol/l。

电解质选自：n-bu4npf6、liclo4、四丁基高氯酸铵或四丁基四氟硼酸铵；电解质浓度选自：0.02mol/l～0.1mol/l；优选：四丁基高氯酸铵。

优选的，所述电解液中6-甲氧基-2-萘乙酸酯的浓度选自：8g/l～40g/l。

进一步优选，所述电解液的配制方法为：6-甲氧基-2-萘乙酸酯溶解于有机溶剂和水中得到有机溶液，所述的有机溶液与所述的n-羟基邻苯二甲酰亚胺和吡啶以摩尔比1∶1∶1混合，得到混合溶液。

本发明的目的第二方面是提供了一种如结构式ⅱ所示萘普生的制备新方法，其特征在于它的制备反应如下：

r选自：甲基、乙基，c3-c4直链烷基或c3-c4支链烷基。

本发明的有益技术效果为：

(1)氧化反应中无需有毒或危险的氧化剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。

(2)在电氧化过程中，通过改变恒电流密度，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率中间体。

(3)在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

6-甲氧基-2-萘乙酮酸甲酯的电氧化制备

电解槽的阳极为碳毡(10×10×2mm³)，阴极为铂网(10×10×2mm³)；在电解槽中加入磁力搅拌子，115mg(0.5mmol)6-甲氧基-2-萘乙酸甲酯，163mg(1.0mmol)n-羟基邻苯二甲酰亚胺和342mg(1mmol)四丁基高氯酸铵，加入10ml乙腈和2ml水溶解，加入80mg(1mmol)吡啶，20℃下，恒电流10ma电解8h，反应液经旋蒸，乙酸乙酯溶解，水洗三次，用无水硫酸钠干燥有机层，旋蒸得到110mg6-甲氧基-2-萘乙酮酸甲酯；收率90％；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.51～7.19(m，6h，萘环)，4.05(s，3h，och3)，3.99(s，3h，cooch3)。

实施例2

6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯的电氧化制备

电解槽的阳极为碳毡(10×10×2mm³)，阴极为铂网(10×10×2mm³)；在电解槽中加入磁力搅拌子，122mg(0.5mmol)6-甲氧基-2-萘乙酸乙酯，163mg(1.0mmol)n-羟基邻苯二甲酰亚胺和342mg(1mmol)四丁基高氯酸铵，加入10ml乙腈和2ml水溶解，加入80mg(1mmol)吡啶，50℃下，恒电流10ma电解4h，反应液经旋蒸，乙酸乙酯溶解，水洗三次，用无水硫酸钠干燥有机层，旋蒸得到117mg6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯；收率91％；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.51～7.18(m，6h，萘环)，4.47(q，j＝7.2hz，2h，och2)，4.05(s，3h，och3)，1.45(t，j＝7.2hz，3h，ch3)。

实施例3

6-甲氧基-2-萘乙酮酸甲酯的电氧化制备

电解槽的阳极为碳毡(10×10×2mm³)，阴极为铂网(10×10×2mm³)，槽中加入磁力搅拌子；0.5mmol(0.122g)6-甲氧基-2-萘乙酸甲酯，1.0mmol(0.163g)n-羟基邻苯二甲酰亚胺0.15mmol2,6-二甲基吡啶和1mmol(0.342g)四丁基高氯酸铵加入电解槽中，9.5ml乙腈和0.5ml水溶解，60℃氧气氛围下恒电流5ma电解，当槽电压达到3.0v时停止反应，反应液经减压蒸馏干燥，乙酸乙酯溶解，水洗三次，用无水硫酸钠干燥有机层，得到0.111g6-甲氧基-2-萘乙酮酸甲酯；收率86％；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.51～7.18(m，6h，萘环)，4.05(s，3h，och3)，3.99(s，3h，cooch3)。

实施例4

6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯的电氧化制备

电解槽的阳极为碳毡(10×10×2mm³)，阴极为铂网(10×10×2mm³)，槽中加入磁力搅拌子；0.5mmol(0.129g)6-甲氧基-2-萘乙酸乙酯，1.0mmol(0.163g)n-羟基邻苯二甲酰亚胺0.15mmol2,6-二甲基吡啶和1mmol(0.342g)四丁基高氯酸铵加入电解槽中，9.5ml乙腈和0.5ml水溶解，60℃氧气氛围下恒电流5ma电解，当槽电压达到3.0v时停止反应，反应液经减压蒸馏干燥，乙酸乙酯溶解，水洗三次，用无水硫酸钠干燥有机层，得到0.117g6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯；收率86％；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.46～7.14(m，6h，萘环)，4.49(q，j＝7.0hz，2h，cooch2)，3.94(s，3h，och3)，1.45(t，j＝7.0hz，3h，ch3)。

实施例5(对照实验1)

6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯的制备

按文献[org.lett.2012,14,760-763]方法制备：在手套箱内，向干燥的微波瓶中加入9.8mg(9.5μmol)pd2(dba)3·chcl3，16.1mgt-buxphos(38μmol)和88.0mg(0.427mmol)碳酸氢铯；接着加入0.48ml硝基乙酸乙酯甲苯溶液(0.38mmol,0.8moftoluene)和额外的1.42ml甲苯，从手套箱去除，用注射器加入134.0mg(0.570mmol)2-溴-6-甲氧基萘，80℃下搅拌18h。冷却1ml乙酸乙酯稀释，2ml1m盐酸调节ph，乙酸乙酯萃取，柱层析得83.5mg2-(6-甲氧基萘基)-2-硝基乙酸乙酯,收率76％。

按文献[j.org.chem.2013,78,717-722]方法制备：0.3m2-(6-甲氧基萘基)-2-硝基乙酸乙酯thf溶液，加入5mol％四丁基氟化铵和12.5当量kf。反应混合物冷却至0℃，加入2.5当量mei。将混合物加热到室温，搅拌16h，再加1ml(5m)稀盐酸。水层用et2o(3×2ml)萃取，na2so4干燥，真空浓缩得6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯。经柱色谱(v乙酸乙酯/v己烷＝2∶98～5∶95)得到6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯，收率70％。

实施例6

萘普生的制备(6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯的应用)

按文献[chem.sci.,2020,11,9101]方法制备：51.6mg(0.2mmol)6-甲氧基-2-萘乙酮酸乙酯，30mg(0.24mmol)p(ome3)，0.3mlme3b和1.7ml四氢呋喃混合均匀，50℃下搅拌16h。接着加入2.0ml甲醇、82mg(2mmol)lioh·h2o和1.0ml水，室温搅拌12h。再加入1m盐酸调ph1；乙酸乙酯(3×10ml)萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(v乙酸乙酯/v己烷＝30∶70)得28mg萘普生，收率60％。

实施例7

萘普生的制备(6-甲氧基-2-萘乙酮酸甲酯的应用)

按文献[chem.sci.,2020,11,9101]方法制备：48.8mg(0.2mmol)6-甲氧基-2-萘乙酮酸甲酯，30mg(0.24mmol)p(ome3)，0.3mlme3b和1.7ml四氢呋喃混合均匀，50℃搅拌16h。加入2.0ml甲醇、82mg(2mmol)lioh·h2o和1.0ml水，室温搅拌12h。再加入1m盐酸调ph1。乙酸乙酯(3×10ml)萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(v乙酸乙酯/v己烷＝30∶70)得28mg萘普生，收率60％。

在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。