用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器的制作方法

1.本技术属于医药技术领域，涉及一种检测仪器，尤其涉及一种用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的检测仪器，特别是涉及一种用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器。


背景技术：

2.吸入制剂是一种通过肺部给药的特殊剂型，通过局部给药的方式可以快速、直接地进入肺部发挥药效，降低了给药剂量，提高了药物疗效。呼吸系统疾病作为我国第二大疾病，意味着吸入制剂有巨大的市场空间。随着越来越多的企业涉足吸入制剂的研发，吸入制剂有望成为下一个投资热点。
3.吸入制剂是药物经特殊的给药装置直接进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的一种药物剂型。由于肺部的生理特点，也就决定了吸入制剂通过肺部达到给药目的所具备的特点和优势。首先对于肺部疾病而言，吸入制剂是一种局部的给药方式，其优势是可以快速、直接地提高药效，降低了给药剂量，减少了药物的不良反应。其次因为肺部具备巨大的肺表面积、易通透的肺泡上皮层以及丰富的血管网，并且肺内的化学降解和酶降解活性低，利于蛋白、核酸类等生物活性大分子给药，所以吸入制剂也适用于全身作用的药物如胰岛素、疫苗、生长激素等。
4.呼吸系统疾病是全球第二大疾病，包括急性呼吸系统疾病和慢性呼吸系统疾病。其中急性呼吸系统疾病是指由流感，细菌性肺炎以及呼吸道病毒引起的呼吸系统疾病，主要为肺炎和急性上呼吸道感染；慢性呼吸系统疾病则包括哮喘以及慢性阻塞性肺疾病（asthma/copd）。在全球哮喘和慢阻肺用药市场中，常见的给药方式包括静脉注射、吸入、口服等，其中吸入剂型占比约为80%。与静脉注射相比，吸入制剂机械损伤少，操作方便患者依从性更好；与口服制剂相比，吸入制剂的生物利用度更高，可直接作用于肺部，避免了肝脏的首过效应。
5.吸入制剂根据其装置的区别可分为干粉吸入剂（dpi）、气雾剂（mdi）、雾化吸入溶液（neb）以及喷雾剂，其中喷雾剂以鼻喷剂为主，市场占比较小。
6.干粉吸入剂是将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入粉末药物。
7.气雾剂是将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出。
8.雾化吸入溶液是含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置，使用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入。
9.目前国内应用最广泛的是雾化吸入溶液，但干粉吸入剂因为其使用方便、相容性好是未来吸入制剂发展的主要方向。干粉吸入剂的配套装置又可以分为三种类型，分别为胶囊型、泡囊型以及储库型。
10.哮喘和慢阻肺患者用药以吸入性糖皮质激素和支气管舒张剂为主，其中哮喘以吸
入性糖皮质激素为首选；慢阻肺以支气管舒张剂为首选。故吸入制剂按药物活性又可分为五大类：1）糖皮质激素（ics）属抗炎药代表药物：布地奈德、氟替卡松、倍氯米松、糠酸莫米松、环索奈德等；2）β2受体激动剂属支气管舒张药物，包括短效（saba）代表药物：沙丁胺醇和长效（laba）代表药物：沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗等；3）抗胆碱药物抗炎药，包括短效（sama）代表药物：异丙托溴铵和长效（lama)代表药物：噻托溴铵、格隆溴铵；4）抗组胺药抗炎药：色甘酸钠和氯雷他定；白三烯受体拮抗剂（ltra）抗炎药:孟鲁司特和扎鲁司特；5)复合制剂，代表药物：信必可（布地奈德 福莫特罗）、舒利迭（沙美特罗 氟替卡松）。
11.在我国，吸入制剂用药格局排名前四为：布地奈德占比45%，布地奈德福莫特罗占比15%，沙美特罗替卡松11%，噻托溴铵10%。
12.吸入制剂的技术壁垒主要体现在于，需要做到精确分配剂量，递送药物到吸入气流，其性能取决于药粉、处方和吸入装置等复杂因素。1）药物粒度：药物颗粒的大小直接影响肺部沉积率，以dpi为例，空气动力学粒径范围在 1
‑
5μm 时能够到达最有效吸收部位的外周气道；大于 5μm 的粒子通常沉积在口腔或咽喉，小于 0.5μm 的粒子则会随布朗运动继续前行。除了粒径、结晶度、粒子形状、表面积和形态等都会影响粒子间的相互作用力。2）处方设计：主药与辅料的配比会影响到吸入制剂的均一性和稳定性。3）装置设计：吸入制剂是一个药品与装置相互配合的产品，通常是一个药物一个装置。装置的设计要确保连续给药的持续性、准确度和稳定性。并且要尽可能降低装置的使用难度，做到低水平重复。
13.总体上讲，吸入制剂技术评价的最重要指标在于药物经吸入途径到达呼吸道和肺部进而沉积的量。影响药物在呼吸道及肺部沉积的因素很多，其中重要因素之一为气雾的雾滴（粒）分布。目前吸入制剂雾滴（粒）分布的测定方法有显微镜法、激光衍射径测定法、飞行时间空气行动力学粒径分布测定法和惯性撞击器法是目前吸入制剂体外雾滴粒分布测定较经典的方法，也是各国药典评价吸入制剂雾滴粒分布推荐使用的方法。雾滴(粒)分布和微细粒子剂量是评价吸入制剂质量的重要参数。吸入制剂的雾滴(粒)大小，在生产过程中可以采用合适的显微镜法或光阻、光散射及光衍射法进行测定；但产品的雾滴(粒)分布，则应采用雾滴(粒)的空气动力学直径分布来表示。
14.《中国药典》2020年版四部第“0951、吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”节记载了一种双级撞击器，用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性。然而，本技术的发明人发现，使用该药典结构的双级撞击器在测定吸入粉雾剂时结果波动较大，即重复试验的精密度(rsd)难以令人满意。因此，提供一种具有更高测定精密度的双级撞击器，以用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性，尤其是用于测定吸入粉雾剂的微细粒子空气动力学特性，是本领域技术人员迫切期待的。


技术实现要素：

15.本实用新型的目的在于提供一种更高测定精密度的双级撞击器，以用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性，尤其是用于测定吸入粉雾剂的微细粒子空气动力学特性。本技术人出人预料的发现，使用本技术设计的双级撞击器，能够获得令人期待的效果，本技术基于此类发现而得以完成。
16.为此，本技术提供了一种用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征在于包括：
17.吸嘴适配器，其用于连接吸入制剂的吸入装置；
18.模拟喉部，其由改进的50ml圆底烧瓶制成，入口为29/32磨口管，出口为24/29磨口塞；
19.模拟颈部；
20.一级分布瓶，其由24/29磨口100ml圆底烧瓶制成，出口为14/23磨口管；
21.连接管，其上端由14口磨口塞与一级分布瓶连接；
22.出口三通管，其侧面出口为14口磨口塞，上端连接内含垫圈的塑料螺帽使连接管与出口三通管密封，下端出口为24/29磨口塞；
23.喷头，其由聚丙烯材料制成，底部有4个直径为1.85mm
±
0.125mm的喷孔，喷孔中心有一直径为2mm，高度为2mm的凸出物；
24.二级分布瓶，其为24/29磨口250ml锥形瓶，
25.其中，
26.模拟颈部的上磨口与模拟喉部通过24/29磨口密封连接，模拟颈部的下磨口与一级分布瓶通过24/29磨口密封连接，自模拟颈部下磨口引出的玻管垂直向下延伸到一级分布瓶内，玻管的下沿距一级分布瓶的瓶底的距离为15mm，玻管的下端呈一倾斜30度角的斜坡出口(而非如药典那样呈水平的出口)，且斜坡面背离一级分布瓶的出口；
27.在二级分布瓶中，喷头底部的凸出物与瓶底恰好相接触；
28.测定时，各部位紧密连接，整个装置处在一个竖直的平面上，使模拟颈部与连接管平行，并保持装置稳定。
29.本技术的双级撞击器，其由《中国药典》2020年版四部第“0951、吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”节记载了一种双级撞击器改进而来，除了将模拟颈部下端玻管改为斜坡出口设计之外，无其它改动，包括结构和尺寸均未改动。因此，《中国药典》2020年版四部第“0951、吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”节记载了的双级撞击器，其通过引用并入本文。
30.根据本技术的用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征在于：模拟喉部的入口方向纵深为95mm。
31.根据本技术的用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征在于：模拟喉部的出口方向纵深为107mm。
32.根据本技术的用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征在于：模拟喉部的入口方向与出口方向相互垂直。
33.根据本技术的用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征在于：在模拟喉部与一级分布瓶之间的部分，模拟颈部的长度为40mm。
34.根据本技术的用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征在于：自模拟颈部下磨口引出的玻管的长度为63mm。
35.根据本技术的用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征在于：一级分布瓶的入口垂直朝上，而出口与该入口之间呈45度角斜向上方。
36.根据本技术的用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征在于：一级分布瓶的出口距瓶圆体的距离为45mm。
37.根据本技术的用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征
在于：连接管自一级分布瓶引出后至40mm处拐45度角弯转至垂直向下延伸，经由出口三通管伸至二级分布瓶内，并在下端形成长度为33mm的内径缩小的部分。
38.根据本技术的用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征在于：喷头经由软胶管与连接管的下端连接，调整软胶管的长度使喷头底部的凸出物与二级分布瓶的瓶底恰好相接触。
39.根据本技术的用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征在于：出口三通管上沿至二级分布瓶上沿的长度为53mm。
40.本技术任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
41.本技术所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本技术不一致时，以本技术的表述为准。此外，本技术使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本技术所表述的含义为准。
42.在本技术中，表示方向的术语，可以结合说明书描述和附图来理解，尤其是，在本技术中，表示方位的术语前、后、左、右、上、下、头、尾、首、末等等，是相对于模拟颈部垂直向下的方向而言的，其余方位术语据此理解。
43.本技术通过上述设计，获得了如本文所述优异技术效果。
附图说明
44.图1是《中国药典》2020年版四部第“0951、吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”节记载的双级撞击器的设计。
45.图2是本技术双级撞击器的一种设计，其与图1药典双级撞击器之间的区别在于玻管下端斜坡出口的设计。本技术双级撞击器的各种部件的附图标记汇总如下：吸嘴适配器1、模拟喉部2、模拟颈部3、一级分布瓶4、连接管5、出口三通管6、喷头7、二级分布瓶8、玻管9、斜坡出口10、软胶管11。
具体实施方式
46.通过下面的实施例可以对本技术进行进一步的描述，然而，本技术的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本技术的精神和范围的前提下，可以对本技术进行各种变化和修饰。本技术对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本技术目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本技术仍然在此作尽可能详细描述。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
47.结合附图来进一步对本技术进行描述。图1是《中国药典》2020年版四部第“0951、吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”节记载的双级撞击器的设计，本技术在进行效果比较试验时，使用该药典标准的双级撞击器作为对照，其在本文中亦可称为“药典双级撞
击器”。图2是本技术双级撞击器的一种设计，其与图1药典双级撞击器之间的区别在于玻管下端斜坡出口的设计。
48.如图2所示，本技术提供了一种用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器，其特征在于包括：
49.吸嘴适配器1，其用于连接吸入制剂的吸入装置；
50.模拟喉部2，其由改进的50ml圆底烧瓶制成，入口为29/32磨口管，出口为24/29磨口塞；
51.模拟颈部3；
52.一级分布瓶4，其由24/29磨口100ml圆底烧瓶制成，出口为14/23磨口管；
53.连接管5，其上端由14口磨口塞与一级分布瓶4连接；
54.出口三通管6，其侧面出口为14口磨口塞，上端连接内含垫圈的塑料螺帽使连接管5与出口三通管6密封，下端出口为24/29磨口塞；
55.喷头7，其由聚丙烯材料制成，底部有4个直径为1.85mm
±
0.125mm的喷孔，喷孔中心有一直径为2mm，高度为2mm的凸出物；
56.二级分布瓶8，其为24/29磨口250ml锥形瓶，
57.其中，
58.模拟颈部3的上磨口与模拟喉部2通过24/29磨口密封连接，模拟颈部3的下磨口与一级分布瓶4通过24/29磨口密封连接，自模拟颈部3下磨口引出的玻管9垂直向下延伸到一级分布瓶4内，玻管9的下沿距一级分布瓶4的瓶底的距离为15mm，玻管9的下端呈一倾斜30度角的斜坡出口10(而非如药典那样呈水平的出口)，且斜坡面背离一级分布瓶4的出口；
59.在二级分布瓶8中，喷头7底部的凸出物与瓶底恰好相接触；
60.测定时，各部位紧密连接，整个装置处在一个竖直的平面上，使模拟颈部3与连接管5平行，并保持装置稳定。
61.在本技术用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器的一个实施方式中，模拟喉部2的入口方向纵深为95mm。
62.在本技术用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器的一个实施方式中，模拟喉部2的出口方向纵深为107mm。
63.在本技术用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器的一个实施方式中，模拟喉部2的入口方向与出口方向相互垂直。
64.在本技术用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器的一个实施方式中，在模拟喉部2与一级分布瓶4之间的部分，模拟颈部3的长度为40mm。
65.在本技术用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器的一个实施方式中，自模拟颈部3下磨口引出的玻管9的长度为63mm。
66.在本技术用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器的一个实施方式中，一级分布瓶4的入口垂直朝上，而出口与该入口之间呈45度角斜向上方。
67.在本技术用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器的一个实施方式中，一级分布瓶4的出口距瓶圆体的距离为45mm。
68.在本技术用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器的一个实施方式中，连接管5自一级分布瓶4引出后至40mm处拐45度角弯转至垂直向下延伸，经由出口
三通管6伸至二级分布瓶8内，并在下端形成长度为33mm的内径缩小的部分。
69.在本技术用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器的一个实施方式中，喷头7经由软胶管11与连接管5的下端连接，调整软胶管11的长度使喷头7底部的凸出物与二级分布瓶8的瓶底恰好相接触。
70.在本技术用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器的一个实施方式中，出口三通管6上沿至二级分布瓶8上沿的长度为53mm。
71.在本技术的一个实施方式中，提供的用于测定吸入制剂微细粒子空气动力学特性的双级撞击器(其可称为“实施例a双级撞击器”)，其特征在于包括：
72.吸嘴适配器1，其用于连接吸入制剂的吸入装置；
73.模拟喉部2，其由改进的50ml圆底烧瓶制成，入口为29/32磨口管，出口为24/29磨口塞；
74.模拟颈部3；
75.一级分布瓶4，其由24/29磨口100ml圆底烧瓶制成，出口为14/23磨口管；
76.连接管5，其上端由14口磨口塞与一级分布瓶4连接；
77.出口三通管6，其侧面出口为14口磨口塞，上端连接内含垫圈的塑料螺帽使连接管5与出口三通管6密封，下端出口为24/29磨口塞；
78.喷头7，其由聚丙烯材料制成，底部有4个直径为1.85mm
±
0.125mm的喷孔，喷孔中心有一直径为2mm，高度为2mm的凸出物；
79.二级分布瓶8，其为24/29磨口250ml锥形瓶，
80.其中，
81.模拟颈部3的上磨口与模拟喉部2通过24/29磨口密封连接，模拟颈部3的下磨口与一级分布瓶4通过24/29磨口密封连接，自模拟颈部3下磨口引出的玻管9垂直向下延伸到一级分布瓶4内，玻管9的下沿距一级分布瓶4的瓶底的距离为15mm，玻管9的下端呈一倾斜30度角的斜坡出口10(而非如药典那样呈水平的出口)，且斜坡面背离一级分布瓶4的出口；
82.在二级分布瓶8中，喷头7底部的凸出物与瓶底恰好相接触；
83.测定时，各部位紧密连接，整个装置处在一个竖直的平面上，使模拟颈部3与连接管5平行，并保持装置稳定；
84.模拟喉部2的入口方向纵深为95mm；
85.模拟喉部2的出口方向纵深为107mm；
86.模拟喉部2的入口方向与出口方向相互垂直；
87.在模拟喉部2与一级分布瓶4之间的部分，模拟颈部3的长度为40mm；
88.自模拟颈部3下磨口引出的玻管9的长度为63mm；
89.一级分布瓶4的入口垂直朝上，而出口与该入口之间呈45度角斜向上方；
90.一级分布瓶4的出口距瓶圆体的距离为45mm；
91.连接管5自一级分布瓶4引出后至40mm处拐45度角弯转至垂直向下延伸，经由出口三通管6伸至二级分布瓶8内，并在下端形成长度为33mm的内径缩小的部分；
92.喷头7经由软胶管11与连接管5的下端连接，调整软胶管11的长度使喷头7底部的凸出物与二级分布瓶8的瓶底恰好相接触；
93.出口三通管6上沿至二级分布瓶8上沿的长度为53mm。
94.试验例1：
95.装置的安装：照图2安装本技术的实施例a双级撞击器，另照图1安装药典双级撞击器。于室温下进行操作。在第一级分布瓶d中，加入各品种项下规定的溶剂7ml作为吸收液，在第二级分布瓶h中加入各品种项下规定的溶剂30ml作为接受液，连接仪器各部件，使二级分布瓶的喷头g的凸出物与瓶底恰好相接触。用铁夹固定二级分布瓶，并保持各部位紧密连接，整个装置应处在一个竖直的平面上，使c与e平行，保持装置稳定。出口f与真空泵相接，打开泵电源，调节装置入口处的气体流量为60l/min
±
5l/min。
96.操作规范：按照药品说明书操作。开启真空泵，吸入装置经适宜吸嘴适配器与模拟喉部b呈水平紧密相接，10秒后取下吸入装置。除另有规定外，重复上述操作，直至完成规定吸次。最后一吸后，等待10秒，关闭真空泵。抽吸次数应尽可能少，通常不超过10次，抽吸的次数应能保证测定结果的准确性和精密度。
97.测试和结果：照《中国药典》2020年版二部第170页收载的“丙酸倍氯米松吸入粉雾剂”项下的“细微粒子剂量”测定方法，分别使用实施例a双级撞击器和药典双级撞击器进行测定一批次的丙酸倍氯米松吸入粉雾剂市售品，每种双级撞击器分别测定8次，计算两种装置8次测定结果的精密度rsd，结果，实施例a双级撞击器的rsd=0.22%，而药典双级撞击器的rsd=1.27%，现有技术装置的精密度显著地比本技术设计的精密度更差。另外，照《中国药典》2020年版二部第1586页收载的“硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂”项下的“细微粒子剂量”测定方法，分别使用实施例a双级撞击器和药典双级撞击器进行测定一批次的硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂市售品，每种双级撞击器分别测定8次，计算两种装置8次测定结果的精密度rsd，结果，实施例a双级撞击器的rsd=0.18%，而药典双级撞击器的rsd=1.03%，现有技术装置的精密度显著地比本技术设计的精密度更差。
98.虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。