一种β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的合成方法与流程

一种
β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯的合成方法
技术领域
1.本发明涉及饲料添加剂技术领域，更具体地，涉及一种β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯的合成方法。


背景技术：

2.β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯又名阿朴酯，属于类胡萝卜素家族中的一员，在饲料工业中广泛用于肉禽，尤其是肉鸡的皮肤、脚胫、脂肪的着色以及禽类蛋黄的着色，在食品工业中主要用于食用油脂、人造奶油、果酱、果冻及其饮品类产品的着色。阿朴酯是化学合成的一种类胡萝卜素，其合成路线主要包括以下两种：
3.一、公开号为gb1137429a的英国专利文献与公开号为us5773635a的美国专利文献报道的(c15 c10 c5)路线：
4.该路线在合成c25醛的过程中会产生10～15％的β
‑
胡萝卜素，β
‑
胡萝卜素与c25醛的性质相似，需要反复结晶才能除掉，后处理困难且繁琐。
5.二、公开号为us3989785a的美国专利文献报道的(c20 c10)路线：
6.该路线用到的原料c20三苯基磷盐需要用维生素a制备，原料成本太贵，经济价值不大。
7.因此，有必要设计新的合成路线。


技术实现要素：

8.有鉴于此，本发明为克服上述现有技术所述的至少一种不足，提供一种β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯的合成方法，解决现有阿朴酯合成路线后处理难、原料成本高的问题。
9.为了解决上述存在的技术问题，本发明采用下述技术方案：
10.一种β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯的合成方法，其合成路线为：
11.其中，所述化合物1为2,7
‑
二甲基
‑
2,4,6
‑
辛三烯二醛(简称c10双醛)；所述化合物
2为原甲酸三甲酯；所述化合物3为乙烯基醚(r＝烷基)；所述化合物4为c15三苯基磷盐(x＝br或cl)；所述化合物5为乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦；所述化合物i为8,8
‑
二甲氧基
‑
2,7
‑
二甲基
‑
2,4,6
‑
辛三烯醛；所述化合物ii为2,7
‑
二甲基
‑8‑
甲氧基
‑
2,4,6
‑
癸三烯
‑1‑
醛
‑
10
‑
缩醛；所述化合物iii为12
’‑
甲氧基
‑
β
‑
阿朴
‑
10
’‑
胡萝卜素缩醛；所述化合物iv为β
‑
阿朴
‑
10
’‑
胡萝卜素醛(简称c27醛)；所述化合物v为β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯(简称阿朴酯)。
12.该合成方法包括如下步骤：
13.一、化合物i的合成
14.将c10双醛溶解在溶媒1中，然后加原甲酸三甲酯，并用催化量的酸催化剂进行催化反应，反应结束后用碱中和掉酸催化剂，加水洗涤，然后减压回收溶媒1，再加入乙醇回流，冷却，过滤掉未参加反应的c10双醛，母液回收乙醇，得到化合物i。
15.其中，所述c10双醛与原甲酸三甲酯的摩尔比为1：0.5～1，优选1：0.5～0.7；所述溶媒1为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯，优选二氯甲烷；所述酸催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或硝酸，优选三氟乙酸或对甲苯磺酸；所述碱为甲醇钠或乙醇钠。
16.二、化合物ii的合成
17.将化合物i溶解在溶媒2中，然后加乙烯基醚，冷却到
‑
25～
‑
5℃，然后加入催化量的路易斯酸进行催化反应，反应结束后加水洗涤，减压回收溶媒2，得到化合物ii。
18.其中，所述化合物i与乙烯基醚的摩尔比为1：0.9～1.2，优选1：1；所述乙烯基醚为乙烯基甲醚或乙烯基乙醚，优选乙烯基乙醚；所述溶媒2为二氯甲烷、甲苯、石油醚、正己烷或环己烷，优选甲苯；所述路易斯酸为氯化锌、氯化铁或三氟化硼，优选三氟化硼；所述反应的温度优选
‑
20～
‑
15℃。
19.三、化合物iii的合成
20.将化合物ii溶解在溶媒3中，然后加c15三苯基磷盐，冷却到
‑
15～0℃，然后滴加碱液，反应结束后回收溶媒3，再加入二氯甲烷溶解、水洗，得到化合物iii。
21.其中，所述化合物ii与c15三苯基磷盐的摩尔比为1：1.0～1.5，优选1：1.2；所述c15三苯基磷盐与碱的摩尔比为1：1～1.5，优选1：1.1；所述碱液为15～30wt％甲醇钠的甲醇溶液或10～18wt％乙醇钠的乙醇溶液；所述溶媒3为乙醇或甲醇；所述反应的温度优选
‑
5～
‑
10℃。
22.四、化合物iv的合成
23.在化合物iii的二氯甲烷溶液中加入酸的水溶液，脱甲氧基和醛基保护基团，反应结束后分水层，回收二氯甲烷，再加入乙醇回流，冷却、过滤、干燥，得到紫红色的化合物iv。
24.其中，所述酸的水溶液为0.5～15wt％硫酸、三氟乙酸、硝酸或盐酸的水溶液；所述二氯甲烷与酸的水溶液的体积比为1：1～3。
25.五、化合物v的合成
26.将化合物iv与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦加入到溶媒4中，然后回流，回流结束后冷却到35～45℃，过滤、干燥，得到β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯。
27.其中，所述化合物iv与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的摩尔比为1：1～1.25；所述溶媒4为乙醇、甲苯或环己烷，优选乙醇。
28.本发明设计了c10 c2
→
c12，c12 c15
→
c27，c27 c3
→
c30合成β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯的路线，该路线中，作为反应物的c10双醛、乙烯基醚(r＝烷基)、c15三苯基磷盐(x
＝br或cl)和乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦来源丰富且廉价，无需用到原料成本高昂的维生素a，合成过程纯化步骤少、操作简单，因此，本合成路线工业化难度低、容易实现规模化生产，有利于降低β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯的生产成本。
29.本发明与现有技术相比较有如下有益效果：1.纯化步骤少，操作简单；2.原料来源丰富，廉价；3.工业化难度不大，容易实现规模化生产。
具体实施方式
30.本发明设计了c10 c2
→
c12，c12 c15
→
c27，c27 c3
→
c30合成β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯的路线，如下：素酸乙酯的路线，如下：
31.为了让本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。实施例1
32.按照上述路线合成β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯的方法包括如下步骤：
33.s1.合成化合物i
34.将16.4g(0.1摩尔)c10双醛溶解在120ml二氯甲烷中，然后加7.42g(0.07摩尔)原甲酸三甲酯，0.3克的对甲苯磺酸催化反应，维持反应温度在30～35℃反应，用液相跟踪反应，产物含量半小时增加量在0.3％～0.5％之间即为终点，然后加0.1g甲醇钠中和反应，用40ml
×
2水洗，再减压回收二氯甲烷，回收毕，加入200ml无水乙醇回流半小时，冷却到室温，过滤得到4.1g未参加反应的c10双醛，母液回收乙醇得到化合物i，按照实际消耗的c10双醛(实际投料
‑
回收的原料)计算收率，得到14.3克目标产物，含量96.6％，收率90.8％。1h
‑
nmr(300mhz,cdcl3):10.12(1h,
‑
cho),6.10～7.62(4h,
‑
ch＝),4.35(1h,ch),3.21(6h,
‑
och3),1.96(烯链甲基氢)。
35.s2.合成化合物ii
36.取21.74g(含量96.6％，0.1摩尔)步骤s1得到的化合物i溶解在150ml甲苯中，然后加7.2g(0.1摩尔)乙烯基乙醚，冷却到
‑
20～
‑
15℃，然后加入0.2克三氟化硼催化反应，tlc跟踪反应，反应结束后加水洗，减压回收溶媒，得到粗品化合物ii 29.2g，液相分析含量为89.7％，收率92.9％。1h
‑
nmr(300mhz,cdcl3):10.10(1h,
‑
cho),6.25～7.52(4h,
‑
ch＝),4.32(1h,缩醛碳氢),1.12(3h,
‑
o
‑
ch2ch*3)；3.51(1h,叔碳氢)；3.40(2h,
‑
o
‑
ch*2ch3),3.21(6h,
‑
och3),1.95(2h,
‑
ch2‑
),1.82(烯链甲基氢)。
37.s3.合成化合物iii
38.取31.4g(含量89.7％，0.1摩尔)步骤s2得到的化合物ii溶解在280ml甲醇中，然后65.46g(0.12摩尔)溴化c15三苯基磷盐，冷却到
‑
5～
‑
10℃，然后滴加27.36克浓度为30wt％的甲醇钠的甲醇溶液，滴加1个小时，然后继续保温反应，tlc跟踪反应，反应结束后回收甲醇，再加入200ml二氯甲烷溶解、50ml
×
3水洗，得到化合物iii，未经纯化直接进入下一步。
1
h
‑
nmr(300mhz,cdcl3):1.00(6h,c(ch3)2),1.68(3h,环甲基氢),1.46(2h,
‑
ch2‑
),1.60(2h,
‑
ch2‑
),1.98(2h,
‑
ch2‑
),1.83(9h,
‑
ch3),6.25～6.82(9h,
‑
ch＝),4.32(1h,缩醛碳氢),1.10(3h,
‑
o
‑
ch2ch*3)；3.51(1h,叔碳氢)；3.40(2h,
‑
o
‑
ch*2ch3),3.21(6h,
‑
och3),1.95(2h,
‑
ch2‑
)。
39.s4.合成化合物iv
40.向步骤s3得到的化合物iii的二氯甲烷溶液中加入浓度5wt％的三氟乙酸水溶液250ml，在回流下充分搅拌反应3小时，反应结束后分水层，回收二氯甲烷，再加入250ml乙醇回流，冷却、过滤、干燥得到紫红色的化合物iv(c27醛)30.1g，液相含量97.3％，以化合物ii为基准计算收率为80％。1h
‑
nmr(300mhz,cdcl3):1.01(6h,c(ch3)2),1.68(3h,环甲基氢),1.46(2h,
‑
ch2‑
),1.60(2h,
‑
ch2‑
),1.98(2h,
‑
ch2‑
),1.83(9h,
‑
ch3),6.25～6.88(11h,
‑
ch＝),9.85(1h,
‑
cho)。
41.s5.合成化合物v
42.取37.7g(0.1摩尔)c27醛与43.4g(0.12摩尔)乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦加入到250ml乙醇中加热回流2小时，回流结束后冷却到35～45℃，过滤、干燥得到β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯38.2g，含量96.1％，收率83％。1h
‑
nmr(300mhz,cdcl3):1.01(6h,c(ch3)2),1.68(3h,环甲基氢),1.46(2h,
‑
ch2
‑
),1.60(2h,
‑
ch2‑
),1.98(2h,
‑
ch2‑
),1.83(12h,
‑
ch3),6.25～6.88(12h,
‑
ch＝),1.10(3h,
‑
o
‑
ch2ch*3)；3.40(2h,
‑
o
‑
ch*2ch3)。实施例2
43.s1.合成化合物i
44.将16.4g(0.1摩尔)c10双醛溶解在120ml二氯甲烷中，然后加5.3g(0.05摩尔)原甲酸三甲酯，0.3克的对甲苯磺酸催化反应，维持反应温度在30～35℃反应，用液相跟踪反应，产物含量半小时增加量在0.3％～0.5％之间即为终点，然后加0.1g甲醇钠中和反应，用40ml
×
2水洗，再减压回收二氯甲烷，回收毕，加入200ml无水乙醇回流半小时，冷却到室温，过滤得到8.6g未参加反应的c10双醛，母液回收乙醇得到化合物i，按照实际消耗的c10双醛(实际投料
‑
回收的原料)计算收率，得到9.3克目标产物，含量96.2％，收率93.1％。
45.s2.合成化合物ii
46.取21.74g(含量96.6％，0.1摩尔)步骤s1得到的化合物i溶解在150ml甲苯中，然后加6.48g(0.09摩尔)乙烯基乙醚，冷却到
‑
20～
‑
15℃，然后加入0.2克三氟化硼催化反应，tlc跟踪反应，反应结束后加水洗，减压回收溶媒，得到粗品化合物ii 28.8g，液相分析含量为87.7％，收率91.8％。
47.s3.合成化合物iii
48.取31.4g(含量89.7％，0.1摩尔)步骤s2得到的化合物ii溶解在280ml甲醇中，然后54.55g(0.1摩尔)溴化c15三苯基磷盐，冷却到
‑
5～
‑
10℃，然后滴加44.57克浓度20wt％的甲醇钠的甲醇溶液，滴加1个小时，然后继续保温反应，tlc跟踪反应，反应结束后回收甲醇，再加入200ml二氯甲烷溶解、50ml
×
3水洗，得到化合物iii，未经纯化直接进入下一步。
49.s4.合成化合物iv
50.向步骤s3得到的化合物iii的二氯甲烷溶液中加入浓度0.5wt％的三氟乙酸水溶液200ml，在回流下充分搅拌反应3小时，反应结束后分水层，回收二氯甲烷，再加入250ml乙醇回流，冷却、过滤、干燥得到紫红色的化合物iv(c27醛)28.6g，液相含量97.1％，以化合物ii为基准计算收率为76％。
51.s5.合成化合物v
52.取37.7g(0.1摩尔)c27醛与36.17g(0.1摩尔)乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦加入到250ml乙醇中加热回流2小时，回流结束后冷却到35～45℃，过滤、干燥得到β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯36.4g，含量96.1％，收率79％。实施例3
53.s1.合成化合物i
54.将16.4g(0.1摩尔)c10双醛溶解在120ml二氯甲烷中，然后加10.6g(0.1摩尔)原甲酸三甲酯，0.3克的对甲苯磺酸催化反应，维持反应温度在30～35℃反应，用液相跟踪反应，产物含量半小时增加量在0.3％～0.5％之间即为终点，然后加0.1g甲醇钠中和反应，用40ml
×
2水洗，再减压回收二氯甲烷，回收毕，加入200ml无水乙醇回流半小时，冷却到室温，
过滤得到10g未参加反应的c10双醛，母液回收乙醇得到化合物i，按照实际消耗的c10双醛(实际投料
‑
回收的原料)计算收率，得到7.1克目标产物，含量96.5％，收率86.8％。
55.s2.合成化合物ii
56.取21.74g(含量96.6％，0.1摩尔)步骤s1得到的化合物i溶解在150ml甲苯中，然后加8.64g(0.12摩尔)乙烯基乙醚，冷却到
‑
20～
‑
15℃，然后加入0.2克三氟化硼催化反应，tlc跟踪反应，反应结束后加水洗，减压回收溶媒，得到粗品化合物ii 30.2g，液相分析含量为79.4.％，收率85％。
57.s3.合成化合物iii
58.取31.4g(含量89.7％，0.1摩尔)步骤s2得到的化合物ii溶解在280ml甲醇中，然后81.825g(0.15摩尔)溴化c15三苯基磷盐，冷却到
‑
5～
‑
10℃，然后滴加81.036克浓度为15wt％的甲醇钠的甲醇溶液，滴加1个小时，然后继续保温反应，tlc跟踪反应，反应结束后回收甲醇，再加入200ml二氯甲烷溶解、50ml
×
3水洗，得到化合物iii，未经纯化直接进入下一步。
59.s4.合成化合物iv
60.向步骤s3得到的化合物iii的二氯甲烷溶液中加入浓度15wt％的三氟乙酸水溶液600ml，在回流下充分搅拌反应3小时，反应结束后分水层，回收二氯甲烷，再加入250ml乙醇回流，冷却、过滤、干燥得到紫红色的化合物iv(c27醛)28.6g，液相含量97％，以化合物ii为基准计算收率为76％。
61.s5.合成化合物v
62.取37.7g(0.1摩尔)c27醛与45.2g(0.125摩尔)乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦加入到250ml乙醇中加热回流2小时，回流结束后冷却到35～45℃，过滤、干燥得到β
‑
阿朴
‑8’‑
胡萝卜素酸乙酯37.28g，含量96.2％，收率83％。实施例4
63.本实施例考察不同溶媒1对合成化合物i收率的影响。除了分别选用氯仿、乙酸乙酯、甲苯替代二氯甲烷外，其他条件同实施例1。结果如下表：溶媒1二氯甲烷氯仿乙酸乙酯甲苯目标产物质量14.3克13.6克10克12克目标产物含量96.6％95％82％96％目标产物收率90.8％86.478％76.2％实施例5
64.本实施例考察不同酸催化剂对合成化合物i收率的影响。除了分别选用硫酸、三氟乙酸、硝酸替代对甲苯磺酸外，其他条件同实施例1。结果如下表：酸催化剂对甲苯磺酸硫酸三氟乙酸硝酸目标产物质量14.3克14.7克12克7克目标产物含量96.6％97.3％95.5％97％目标产物收率90.8％93.3％76.2％44.4％实施例6
65.本实施例考察不同碱对合成化合物i收率的影响。除了选用乙醇钠替代甲醇钠外，其他条件同实施例1。最终得到14.5克目标产物，含量97％，收率92.1％。实施例7
66.本实施例考察不同乙烯基醚对合成化合物ii收率的影响。除了选用乙烯基甲醚替代乙烯基乙醚外，其他条件同实施例1。最终得到粗品化合物ii 27.5g，液相分析含量为90.7％，收率93.1％。实施例8
67.本实施例考察不同溶媒2对合成化合物ii收率的影响。除了分别选用二氯甲烷、石油醚、正己烷、环己烷替代甲苯外，其他条件同实施例1。结果如下表：溶媒2甲苯二氯甲烷石油醚正己烷环己烷目标产物质量29.2克29克28.4克27克27.2克目标产物含量89.7％85％88％89.1％86.6％目标产物收率92.9％87.488.6％85.3％83.5％实施例9
68.本实施例考察不同路易斯酸对合成化合物ii收率的影响。除了分别选用、氯化锌、氯化铁替代三氟化硼外，其他条件同实施例1。结果如下表：路易斯酸三氟化硼氯化锌氯化铁目标产物质量29.2克29.1克28.8克目标产物含量89.7％81.1％85.2％目标产物收率92.9％83.7％87.1％实施例10
69.本实施例考察不同碱液对合成化合物iii收率的影响。除了分别选用浓度15wt％甲醇钠的甲醇溶液、浓度10wt％乙醇钠的乙醇溶液、浓度18wt％乙醇钠的乙醇溶液替代浓度30wt％甲醇钠的甲醇溶液外，其他条件同实施例1。结果如下表：实施例11
70.本实施例考察不同溶媒3对合成化合物iii收率的影响。除了选用乙醇替代甲醇外，其他条件同实施例1。最终得到的化合物23克，含量96.6％，收率61.1％。实施例12
71.本实施例考察不同酸的水溶液对合成化合物iv收率的影响。除了分别选用硫酸、硝酸、盐酸的水溶液替代三氟乙酸的水溶液外，其他条件同实施例1。结果如下表：硝酸、盐酸的水溶液替代三氟乙酸的水溶液外，其他条件同实施例1。结果如下表：实施例13
72.本实施例考察不同溶媒4对合成化合物v收率的影响。除了分别选用甲苯、环己烷替代乙醇外，其他条件同实施例1。结果如下表：溶媒4乙醇甲苯环己烷目标产物质量38.2克32.6克33.4克目标产物含量96.1％95.8％95.3％目标产物收率83％70.8％72.6％
73.显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。