专利名称：吲哚和二氢喹啉类钾离子通道开启剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有钾离子通道激活活性的新化合物，而这些化合物可用作例如心血管疾病治疗剂。
本发明公开了具有钾离子通道激活活性，因而可用作例如心血管病治疗剂的新化合物。这些化合物具有下列通式
式中X是-O-，
，或单键;
R1和R7独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、CONR2、卤素，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基;
R2是氢、羟基、
烷基;
R3、R3′、R4和R4′分别独立地选自氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4(或R3′和R4′)与和它们相连的碳原子一起形成5至7元环;其前提是如果R3和/或R4不是氢，那么R3′和R4′各自为氢;
R5是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、(环烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONR2、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
、卤素、氨基、取代的氨基、O-烷基、OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基;
R6选自H、烷基、OH、O-烷基、氨基、取代的氨基、NHCOR、CN和NO2，其中，R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基;
R8是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、O-R、CN、NO2、CF3、卤素、S-烷基、COR、COOR、NRCO烷基、OCO烷基，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基;
m是0或1;
n是1、2或3。
本发明最广义的方面涉及前述通式Ⅰ的吲哚和二氢喹啉衍生物、使用这些化合物的组合物和方法。式Ⅰ化合物可以用作心血管病治疗剂。优选的化合物是立体化学为4R构型，并且其R1或R7为COR、COOR、CONHR、CONR2的那些化合物，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
用于限定各个符号的术语“烷基”意指最多含有8个碳原子，优选为1-5个碳原子的直链或支链饱和烃基。同样，术语“烷氧基”和“烷硫基”意指连接在氧或硫上的上述烷基。
术语“烯基”意指含有2-8个碳原子(优选3-5个碳原子)和一个双键的直链或支链烃基。术语“炔基”意指含有2-8个碳原子(优选3-5个碳原子)和一个叁键的直链或支链烃基。
术语“环烷基”意指4-7个碳原子的饱和碳环，最优选的是环戊基和环己基。
术语“卤素”意指氯、溴和氟。
术语“卤代烷基”意指由氯、溴或氟置换了其中一个或多个氢原子的上述烷基，例如，三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氯乙基、氯甲基、溴甲基等，优选三氟甲基。
术语“芳基”意指苯基、1-萘基、2-萘基;或一取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所说取代基是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中烷基是1-4个碳原子的烷基)、-N(烷基)2(其中烷基是1-4个碳原子的烷基)、-CF3，-OCHF2，
，
(其中，R11是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、卤素、羟基或CF3)、-OCH2-环烷基、或-S-CH2-环烷基;二取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所说取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、CF3、硝基、氨基和OCHF2。
优选的芳基包括未取代的苯基和单取代的苯基，其中，所说取代基是硝基、卤素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
术语“杂环”意指含有1个或2个氧和硫原子和/或1至4个氮原子的5或6原子全饱和或不饱和环，其前提是在该环中杂原子总数为4或小于4。通过可成键碳原子连接该杂环。优选的单环杂环基包括2-和3-噻吩基;2-和3-呋喃基;2-、3-和4-吡啶基;咪唑基。术语“杂环”还包括一些双环，其中以上限定的含有氧、硫和氮原子的5或6元环与苯环稠合，该双环通过可成键碳原子连接。优选的双环杂环基团包括4、5、6或7-吲哚基;4、5、6或7-异吲哚基;5、6、7或8-喹啉基;5、6、7或8-异喹啉基;4、5、6或7-苯并噻唑基;4、5、6或7-苯并噁唑基;4、5、6或7-苯并咪唑基;4、5、6或7-苯并噁二唑基;4、5、6或7-苯并呋咱基。
术语杂环还包括下述单环和双环，其中，有一个可成键碳原子由下述基团取代，这些基团是1至4碳的低级烷基、1-4碳的低级烷硫基、1-4碳的低级烷氧基、卤素、硝基、酮基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中烷基是1-4碳的烷基)、-N(烷基)2(其中烷基是1-4碳的烷基)、CF3、或OCHF2;或者是其中2或3个可成键碳原子带有取代基的上述单环和双环，所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、CF3、硝基、羟基、氨基和OCHF2。
术语“取代的氨基”意指式-NZ1Z2基团，式中Z1是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基，Z2是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基，或者，Z1和Z2与它们所连接的氮原子一起构成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳烷基-1-哌嗪基、由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、或1-氮杂
基。
由下述反应可以制得式中R2是羟基的式Ⅰ化合物在溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在碱(如碳酸钾)存在下，由式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应。
除了所需要的产物Ⅰ外，经常得到式Ⅳ烯
按照下述文献方法，可以制得式中Ⅹ是氧的式Ⅱ环氧化物，所述文献例如J.M.Evans，C.S.Fake，T.C.Hamilton，R.H.Payser和E.A.Watts，J.Med.Chem.，26，1582，1983，和J.Med.Chem.，29，2194，1986;R.W.Lang，P.F.Wenk，Helvetica Chimica Acta.，71，596，1988;EP 0，205，292 A2(1986)，WO 87/07607.
采用EP 168-619-A所述方法可以制得式中X是CH2的式Ⅱ环氧化物。
采用EP 321-175和D.R.Buckle等人在J.Med.Chem.，34，919(1991)中所述的方法，可以制得式中X是单键的式Ⅱ化合物。
式Ⅲ化合物可从市场购得，也可按标准方法制得。
采用已知方法可以制得其中R2不是羟基的本发明化合物。例如，在碱类催化剂(如吡啶或三乙胺)存在下，用式V酰氯酰化式中R2是OH的式Ⅰ醇，可以制得式中R2是OCO烷基的化合物。
将式Ⅳ烯催化氢化，可以制得式中R2是氢的式Ⅰ化合物。
优选的化合物是式中各基团定义如下的化合物R1是-CN或-COOR;
R2是羟基或氢;
R3和R4各自为烷基;
R5是选自CN、NO2或CF3的吸电子基团;
R6是氢、烷基、O-烷基、氨基;
R7是氢或-COOR;
R8是氢或卤素;
m是0或1。
最优选的化合物是下述化合物，式中R1是-CN、H或-COOCH3;
R2是反式羟基;
R3和R4各自为甲基;
R5是-CN或-NO2;
R6是氢;
R7是氢或-COOCH3;
R8是氢;
m是0。
本发明化合物可以在其苯并吡喃环的2-4位碳上形成不对称中心。另外，所有的R也可含有不对称碳。因此，式Ⅰ化合物可以非对映体或其混合物的形式存在。上述方法可以利用外消旋体、对映体或非对映体作为起始原料。当制备非对映体产物时，可按惯用的色谱法或分级结晶法将它们分离。
式Ⅰ化合物及其可药用盐具有钾离子通道激活剂的作用。因此，本发明化合物可用作抗心律不齐剂和抗局部缺血剂。
已发现，式Ⅰ化合物是特别有用的抗局部缺血剂，即，这些化合物可用于治疗下述局部缺血病，如心肌缺血、脑缺血、下肢局部缺血等。意外的是，发现这些化合物是“选择性”抗局部缺血剂，即，在健康组织中它们很少有或没有血管舒张活性，并且对血压影响极小或没有影响。因此，这意味着在治疗心脏局部缺血时，这些化合物不大可能引起冠状动脉改道、严重的高血压和冠状动脉灌流不足。极小或没有血管舒张活性就意味着这些化合物的IC50值(大鼠主动脉)大于钾离子通道激活剂cromakalim。“选择性”抗局部缺血剂的IC50值(大鼠主动脉)一般大于cromakalim IC50值×10(即，仅为后者血管舒张作用的十分之一)，优选者的IC50值＞cromakalim IC50值×50。
因此，服用含有一种本发明化合物(或其组合)的组合物可以缓解高血压哺乳动物(如人类)宿主的局部缺血状况。按每天每千克体重约0.001-100mg，优选每天每千克体重约0.1至约25mg计算的单一剂量(优选分成2至4次的日剂量)适于用来缓解局部缺血状况。该物质优选口服给药，但是也可以采用胃肠道外途径(如皮下、肌内或静脉)给药，或者采用任何其他方便的给药系统，例如，吸入或鼻内溶液或经皮给药。上述剂量还适于其他的心血管病和非心血管病使用。
由于本发明化合物具有钾离子通道激活活性，这些化合物还可用于治疗心血管疾病和任何与平滑肌收缩有关的疾病。例如，本发明化合物可用于治疗充血性心衰，治疗外周血管疾病(如雷诺氏病)，治疗肺性高血压，用作抗心绞痛剂、抗纤维化剂、血栓溶解剂，并且还可用于限制心肌梗塞。
另外，预计本发明化合物可用于治疗中枢神经系统疾病(如帕金森氏病，作为抗震颤剂用于治疗癫痫)、肾衰、尿失禁、作为抗腹泻剂、治疗子痫前期、痛经、早产、以及用于促进毛发生长(例如，用于治疗雄型秃发(male pattern baldress)，并且还可用作抗哮喘剂。
本发明化合物还可与下述药物一起配伍制剂利尿剂，例如，氯噻嗪、双氢克尿塞、氢氟噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯甲噻嗪、多噻嗪或苄噻嗪、以及利尿酸，fricrynafen、氯噻酮、速尿、musolimine、丁苯氧酸、氨苯喋啶、氨氯吡脒、安体舒通、以及上述化合物的盐;血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂，例如，甲巯丙脯酸、zofenopril、fozinopril、enalapril、ceranopril、cilazopril、delopril、pentopril、quinapril、ramipril、lisinopril、以及上述化合物的盐;血栓溶解剂，例如，组织纤维蛋白溶酶原激活剂( PA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原、甲氧苯酰化纤维蛋白溶酶原链激酶激活剂复合体(APSAC，Eminaze，Beecham Laboratoriez);或者钙离子通道阻断剂，例如，硝苯吡啶或硫氮 酮。如果按固定剂量配制的话，上述配伍产物中本发明化合物的剂量范围在前述之内，而另一个药物活性成份的剂量则在其本身的推荐剂量范围之内。
因此，可按前文所述将式Ⅰ化合物及其配伍品配制成组合物，例如，用于口服的片剂、胶囊剂或酏剂;用于胃肠道外给药的灭菌溶液或混悬液。上述式Ⅰ化合物及其配伍品也可经皮或通过鼻吸入液的形式给药。根据公认制药实践的要求，在单位剂型中，将约10至500mg的式Ⅰ化合物与下述生理上可以接受的物质混合载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等等。在这些组合物或制剂中活性物质的量应达到上述范围内的合适剂量。
下列实施例进一步描述本发明，但是，本发明并不局限于本文给出的细节。
实施例1反式-4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈将6-氰基-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(1.5g，7.5mmol)(按Evans等＜J.Med.Chem.，26，1582(1983)＞和＜J.Med.Chem.，29，2194(1986)＞所述方法制得)、3-氰基吲哚(1.46g，9.75mmol)和细研碎的碳酸钾(2.6g，18.75mmol)在二甲基甲酰胺(5.0ml)中的反应混合物在100℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤。依次用水、1N盐酸、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤滤液。用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得到无色固体。该固体经闪式层析纯化(用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱)，得到4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈(1.45g)，为无色固体，m.p.192-193℃，(二氯甲烷-异丙醚)1H NMR(CDCl3)δ7.72(m，1H)，7.6(s，1H)，7.40(dd，J＝8.2和1.8Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.1(m，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，5.88(s，1H)，1.55(s，6H);13C NMR(CDCl3)156.8，135.6，135.3，134.9，134.4，129.9，129.5，127.3，126.6，124.8，123.0，120.1，119.0，118.2，114.8，111.3，104.5，88.7，78.6，27.9ppm.
元素分析计算值 C21H15N3OC，77.52;H，4.65;N，12.91;
实测值C，77.35;H，4.65;N，12.82.
进一步洗脱该柱，得到标题化合物(极性更强)(110mg)，m.p.175-180℃;1H NMR(CDCl3)δ7.9-6.5(复合峰m，8H)，5.6，5.2(双峰，J＝8Hz，1H)，4.15，4.05(宽单峰，1H)，3.15，3.05(宽单峰，1H)，1.45，1.35(单峰，各为3H)。NMR表明由于在溶液中存在有2个旋转异构体而造成信号倍增。
元素分析计算值 C21H17N3O2·0.3H2OC，72.32;H，5.09;N，12.05;
实测值C，72.56;H，4.98;N，11.81.
实施例2反式-1-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯于0℃，在氩气氛中，将氢化钠(476mg，60%油分散体，11.92mmol)分次加到6-氰基-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(2.0g，9.95mmole)(按Evans等人＜J.Med.Chem.，26，1582(1983)＞和＜J.Med.Chem.，29，2194(1986)＞的方法制备)和吲哚-2-甲酸乙酯(2.25g，11.9mmol)在二甲基甲酰胺(10.0ml)中的溶液中。加完之后，使该反应混合物温热至室温，然后在90℃加热16小时，在冰浴中冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释。在所得溶液中加入1N盐酸直到pH为5左右。分离有机层，用乙酸乙酯反提水层。合并有机提取液，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，在0℃下用新鲜制备的重氮甲烷处理在二氯甲烷-甲醇(90∶10)中的残余物。使该反应混合物温热至室温，搅拌1小时。加入几滴乙酸以分解过量的重氮甲烷(直到反应混合物变成无色为止)，蒸除溶剂，得到棕色油状物。后者经闪式层析纯化(二氯甲烷)，得到极性较弱的1-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.6g)。进一步洗脱，得到极性较强的标题化合物(380mg)，为无色固体，m.p.197-200℃(异丙醚) IR(KBr)2227，1710，1489，1207cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ7.7(m，2H)，7.47，7.41(s，1H)，7.15(m，3H)，7.0，6.85(d，J＝10Hz，1H)，6.6(m，1H)，5.75(d，J＝5.8Hz，1H)，4.5，4.2(m，2H)，3.9，3.5(s，3H)，1.48，1.45(s，3H)，1.37，1.27(s，3H)(由于溶液中含有旋转异构体而引起信号倍增);13C NMR(DMSO-d6)162.1，156.2，136.3，133.3，131.9，129.8，126.9，124.7，123.4，123.2，120.6，118.5，112.5，111.0，103.3，81.25，68.84，54.8，51.9，26.5，18.25ppm.由于极少量的旋转异构体出现下述峰132.5，125.2，123.0，122.3，121.0，117.8，113.2，71.4，56.2，51.6，26.8，22.8，18.7ppm.
元素分析计算值 E C22H20N2O4·0.2H2OC，69.49;H，5.41;N，7.37;
实测值C，69.71;H，5.44;N，7.15.
实施例3反式-1-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯在氩气氛中，将细研碎的碳酸钾(1.93g，14.0mmol)加到6-氰基-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(1.15g，5.71mmol)(按Evans等人＜J.Med.Chem.，26，1582(1983)＞和＜J.Med.Chem.，29，2194(1986)＞的方法制备)和吲哚-3-甲酸甲酯(1.0g，5.71mmol)在二甲基甲酰胺(5.0ml)中的溶液中。将该反应混合物在90℃加热4小时，冷却至环境温度。用乙酸乙酯稀释，过滤，依次用水、10%柠檬酸、盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到无色泡沫状物。后者经闪式层析纯化(含有5%乙酸乙酯的己烷)，得到1-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(990mg)，m.p.177-180℃(乙醚-己烷)1H NMR(DMSO-d6)δ8.3(s，1H)，8.21(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.8和2.4Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.18(d，8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝1.7Hz，1H)，6.42(s，1H)，3.93(s，3H)，1.68(s，6H);13C NMR(DMSO-d6)164.5，156.9，136.9，135.5，135.2，130.9，128.7，126.7，126.3，123.8，122.7，121.4，119.8，118.8，118.4，111.6，108.4，103.7，79.3，51.3，27.9ppm;IR(KBr)2224，1705，1207cm-1.
元素分析计算值 C22H18N2O3C，73.73;H，5.06;N，7.82;
实测值C，73.63;H，5.00;N，7.71.
进一步洗脱该柱得到极性更强的标题化合物，m.p.211-213℃(异丙醚);IR(KBr)2225，1693，1537，1489cm-1。
元素分析计算值 C22H20N2O4C，70.20;H，5.36;N，7.44;
实测值C，70.27;H，5.38;N，7.36.
1H NMR和13C NMR表明该化合物是旋转异构体的混合物。
实施例41-(6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈用等重量的氢氧化钯催化剂处理4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈(25mg，按实施例1制备)在甲醇/乙酸乙酯(3∶1)中的溶液，在55psi的氢气氛中振荡2天，中途补加催化剂，得到所要化合物和原料的混合物(53∶30)，其中含有少量的副产物。用相同的方法处理另外250mg原料。在C-18柱上进行制备性反相层析，从合并后的反应混合物中纯化所要产物，用85%含有0.1%三氟乙酸的甲醇水(90∶10)及15%含有0.1%三氟乙酸的甲醇水(10∶90)洗脱，流速为49ml/分钟，注入量为75mg。浓缩含有产物的级份以除去甲醇，用乙酸乙酯提取两次。依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机提取液，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到50mg残余物。最后用己烷研制(倾析)，得到标题化合物(45mg)，m.p.175-178℃1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.88(m，1H)，7.48-7.65(m，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.10-7.30(m，1H)，6.95-7.05(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ157.8，134.0，133.8，133.7，133.6，132.2，124.7，123.1，120.8，120.7，119.6，118.6，115.4，111.0，110.9，104.3，77.4，51.0，39.4，29.7，24.7.
元素分析计算值 C21H17N3O·0.25H2OC，75.98;H，5.32，N，12.66;
实测值C，76.22;H，5.19;N，12.42.
权利要求
1.式I化合物I
式中X是
，或单键；R1和R7独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、ON、NO2、COR、COOR、CONHR、CONR2、卤素，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基；R2是氢、羟基、
烷基；R3、R3′、R4和R4′分别独立地选自氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4(或R3′和R4′)与和它们相连的碳原子一起形成5至7元环；其前提是如果R3和/或R4不是氢，那么R3′和R4′各自为氢；R5是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、(环烷基)烷基、-ON、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONR2、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
、卤素、氨基、取代的氨基、O-烷基、OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基；R6选自H、烷基、OH、O-烷基、氨基、取代的氨基、NHCOR、CN和NO2，其中，R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基；R8是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、O-R、CN、NO2、CF3、卤素、S-烷基、COR、COOR、NRCO烷基、OCO烷基，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基；m是0或1；n是1、2或3。
2.按照权利要求1的化合物，式中R1是-CN或-COOR;R2是羟基或氢;R3和R4各自为烷基;R5是选自CN、NO2或CF3的吸电子基团;R6是氢、烷基、O-烷基、氨基;R7是氢或-COOR;R8是氢或卤素;m是0或1。
3.按照权利要求1的化合物，式中R1是-CN、H或-COOCH3;R2是反式羟基;R3和R4各自为甲基;R5是-CN或-NO2;R6是氢;R7是氢或-COOCH3;R8是氢;m是0。
4.按照权利要求1的化合物，其名称是反式-4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈。
5.按照权利要求1的化合物，其名称为反式-1-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。
6.按照权利要求1的化合物，其名称为反式-1-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。
7.按照权利要求1的化合物，其名称为1-(6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈。
全文摘要
公开了式I所示新化合物，式中X、R
文档编号C07D215/06GK1065865SQ92102948
公开日1992年11月4日 申请日期1992年4月15日 优先权日1991年4月15日
发明者K·阿特瓦特, G·C·罗夫尼亚克 申请人:E·R·斯奎布父子公司
技术领域：
本发明涉及具有钾离子通道激活活性的新化合物，而这些化合物可用作例如心血管疾病治疗剂。
本发明公开了具有钾离子通道激活活性，因而可用作例如心血管病治疗剂的新化合物。这些化合物具有下列通式
式中X是-O-，
，或单键;
R1和R7独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、CONR2、卤素，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基;
R2是氢、羟基、
烷基;
R3、R3′、R4和R4′分别独立地选自氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4(或R3′和R4′)与和它们相连的碳原子一起形成5至7元环;其前提是如果R3和/或R4不是氢，那么R3′和R4′各自为氢;
R5是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、(环烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONR2、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
、卤素、氨基、取代的氨基、O-烷基、OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基;
R6选自H、烷基、OH、O-烷基、氨基、取代的氨基、NHCOR、CN和NO2，其中，R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基;
R8是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、O-R、CN、NO2、CF3、卤素、S-烷基、COR、COOR、NRCO烷基、OCO烷基，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基;
m是0或1;
n是1、2或3。
本发明最广义的方面涉及前述通式Ⅰ的吲哚和二氢喹啉衍生物、使用这些化合物的组合物和方法。式Ⅰ化合物可以用作心血管病治疗剂。优选的化合物是立体化学为4R构型，并且其R1或R7为COR、COOR、CONHR、CONR2的那些化合物，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
用于限定各个符号的术语“烷基”意指最多含有8个碳原子，优选为1-5个碳原子的直链或支链饱和烃基。同样，术语“烷氧基”和“烷硫基”意指连接在氧或硫上的上述烷基。
术语“烯基”意指含有2-8个碳原子(优选3-5个碳原子)和一个双键的直链或支链烃基。术语“炔基”意指含有2-8个碳原子(优选3-5个碳原子)和一个叁键的直链或支链烃基。
术语“环烷基”意指4-7个碳原子的饱和碳环，最优选的是环戊基和环己基。
术语“卤素”意指氯、溴和氟。
术语“卤代烷基”意指由氯、溴或氟置换了其中一个或多个氢原子的上述烷基，例如，三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氯乙基、氯甲基、溴甲基等，优选三氟甲基。
术语“芳基”意指苯基、1-萘基、2-萘基;或一取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所说取代基是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中烷基是1-4个碳原子的烷基)、-N(烷基)2(其中烷基是1-4个碳原子的烷基)、-CF3，-OCHF2，
，
(其中，R11是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、卤素、羟基或CF3)、-OCH2-环烷基、或-S-CH2-环烷基;二取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所说取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、CF3、硝基、氨基和OCHF2。
优选的芳基包括未取代的苯基和单取代的苯基，其中，所说取代基是硝基、卤素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
术语“杂环”意指含有1个或2个氧和硫原子和/或1至4个氮原子的5或6原子全饱和或不饱和环，其前提是在该环中杂原子总数为4或小于4。通过可成键碳原子连接该杂环。优选的单环杂环基包括2-和3-噻吩基;2-和3-呋喃基;2-、3-和4-吡啶基;咪唑基。术语“杂环”还包括一些双环，其中以上限定的含有氧、硫和氮原子的5或6元环与苯环稠合，该双环通过可成键碳原子连接。优选的双环杂环基团包括4、5、6或7-吲哚基;4、5、6或7-异吲哚基;5、6、7或8-喹啉基;5、6、7或8-异喹啉基;4、5、6或7-苯并噻唑基;4、5、6或7-苯并噁唑基;4、5、6或7-苯并咪唑基;4、5、6或7-苯并噁二唑基;4、5、6或7-苯并呋咱基。
术语杂环还包括下述单环和双环，其中，有一个可成键碳原子由下述基团取代，这些基团是1至4碳的低级烷基、1-4碳的低级烷硫基、1-4碳的低级烷氧基、卤素、硝基、酮基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中烷基是1-4碳的烷基)、-N(烷基)2(其中烷基是1-4碳的烷基)、CF3、或OCHF2;或者是其中2或3个可成键碳原子带有取代基的上述单环和双环，所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、CF3、硝基、羟基、氨基和OCHF2。
术语“取代的氨基”意指式-NZ1Z2基团，式中Z1是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基，Z2是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基，或者，Z1和Z2与它们所连接的氮原子一起构成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳烷基-1-哌嗪基、由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、或1-氮杂
基。
由下述反应可以制得式中R2是羟基的式Ⅰ化合物在溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在碱(如碳酸钾)存在下，由式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应。
除了所需要的产物Ⅰ外，经常得到式Ⅳ烯
按照下述文献方法，可以制得式中Ⅹ是氧的式Ⅱ环氧化物，所述文献例如J.M.Evans，C.S.Fake，T.C.Hamilton，R.H.Payser和E.A.Watts，J.Med.Chem.，26，1582，1983，和J.Med.Chem.，29，2194，1986;R.W.Lang，P.F.Wenk，Helvetica Chimica Acta.，71，596，1988;EP 0，205，292 A2(1986)，WO 87/07607.
采用EP 168-619-A所述方法可以制得式中X是CH2的式Ⅱ环氧化物。
采用EP 321-175和D.R.Buckle等人在J.Med.Chem.，34，919(1991)中所述的方法，可以制得式中X是单键的式Ⅱ化合物。
式Ⅲ化合物可从市场购得，也可按标准方法制得。
采用已知方法可以制得其中R2不是羟基的本发明化合物。例如，在碱类催化剂(如吡啶或三乙胺)存在下，用式V酰氯酰化式中R2是OH的式Ⅰ醇，可以制得式中R2是OCO烷基的化合物。
将式Ⅳ烯催化氢化，可以制得式中R2是氢的式Ⅰ化合物。
优选的化合物是式中各基团定义如下的化合物R1是-CN或-COOR;
R2是羟基或氢;
R3和R4各自为烷基;
R5是选自CN、NO2或CF3的吸电子基团;
R6是氢、烷基、O-烷基、氨基;
R7是氢或-COOR;
R8是氢或卤素;
m是0或1。
最优选的化合物是下述化合物，式中R1是-CN、H或-COOCH3;
R2是反式羟基;
R3和R4各自为甲基;
R5是-CN或-NO2;
R6是氢;
R7是氢或-COOCH3;
R8是氢;
m是0。
本发明化合物可以在其苯并吡喃环的2-4位碳上形成不对称中心。另外，所有的R也可含有不对称碳。因此，式Ⅰ化合物可以非对映体或其混合物的形式存在。上述方法可以利用外消旋体、对映体或非对映体作为起始原料。当制备非对映体产物时，可按惯用的色谱法或分级结晶法将它们分离。
式Ⅰ化合物及其可药用盐具有钾离子通道激活剂的作用。因此，本发明化合物可用作抗心律不齐剂和抗局部缺血剂。
已发现，式Ⅰ化合物是特别有用的抗局部缺血剂，即，这些化合物可用于治疗下述局部缺血病，如心肌缺血、脑缺血、下肢局部缺血等。意外的是，发现这些化合物是“选择性”抗局部缺血剂，即，在健康组织中它们很少有或没有血管舒张活性，并且对血压影响极小或没有影响。因此，这意味着在治疗心脏局部缺血时，这些化合物不大可能引起冠状动脉改道、严重的高血压和冠状动脉灌流不足。极小或没有血管舒张活性就意味着这些化合物的IC50值(大鼠主动脉)大于钾离子通道激活剂cromakalim。“选择性”抗局部缺血剂的IC50值(大鼠主动脉)一般大于cromakalim IC50值×10(即，仅为后者血管舒张作用的十分之一)，优选者的IC50值＞cromakalim IC50值×50。
因此，服用含有一种本发明化合物(或其组合)的组合物可以缓解高血压哺乳动物(如人类)宿主的局部缺血状况。按每天每千克体重约0.001-100mg，优选每天每千克体重约0.1至约25mg计算的单一剂量(优选分成2至4次的日剂量)适于用来缓解局部缺血状况。该物质优选口服给药，但是也可以采用胃肠道外途径(如皮下、肌内或静脉)给药，或者采用任何其他方便的给药系统，例如，吸入或鼻内溶液或经皮给药。上述剂量还适于其他的心血管病和非心血管病使用。
由于本发明化合物具有钾离子通道激活活性，这些化合物还可用于治疗心血管疾病和任何与平滑肌收缩有关的疾病。例如，本发明化合物可用于治疗充血性心衰，治疗外周血管疾病(如雷诺氏病)，治疗肺性高血压，用作抗心绞痛剂、抗纤维化剂、血栓溶解剂，并且还可用于限制心肌梗塞。
另外，预计本发明化合物可用于治疗中枢神经系统疾病(如帕金森氏病，作为抗震颤剂用于治疗癫痫)、肾衰、尿失禁、作为抗腹泻剂、治疗子痫前期、痛经、早产、以及用于促进毛发生长(例如，用于治疗雄型秃发(male pattern baldress)，并且还可用作抗哮喘剂。
本发明化合物还可与下述药物一起配伍制剂利尿剂，例如，氯噻嗪、双氢克尿塞、氢氟噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯甲噻嗪、多噻嗪或苄噻嗪、以及利尿酸，fricrynafen、氯噻酮、速尿、musolimine、丁苯氧酸、氨苯喋啶、氨氯吡脒、安体舒通、以及上述化合物的盐;血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂，例如，甲巯丙脯酸、zofenopril、fozinopril、enalapril、ceranopril、cilazopril、delopril、pentopril、quinapril、ramipril、lisinopril、以及上述化合物的盐;血栓溶解剂，例如，组织纤维蛋白溶酶原激活剂( PA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原、甲氧苯酰化纤维蛋白溶酶原链激酶激活剂复合体(APSAC，Eminaze，Beecham Laboratoriez);或者钙离子通道阻断剂，例如，硝苯吡啶或硫氮 酮。如果按固定剂量配制的话，上述配伍产物中本发明化合物的剂量范围在前述之内，而另一个药物活性成份的剂量则在其本身的推荐剂量范围之内。
因此，可按前文所述将式Ⅰ化合物及其配伍品配制成组合物，例如，用于口服的片剂、胶囊剂或酏剂;用于胃肠道外给药的灭菌溶液或混悬液。上述式Ⅰ化合物及其配伍品也可经皮或通过鼻吸入液的形式给药。根据公认制药实践的要求，在单位剂型中，将约10至500mg的式Ⅰ化合物与下述生理上可以接受的物质混合载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等等。在这些组合物或制剂中活性物质的量应达到上述范围内的合适剂量。
下列实施例进一步描述本发明，但是，本发明并不局限于本文给出的细节。
实施例1反式-4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈将6-氰基-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(1.5g，7.5mmol)(按Evans等＜J.Med.Chem.，26，1582(1983)＞和＜J.Med.Chem.，29，2194(1986)＞所述方法制得)、3-氰基吲哚(1.46g，9.75mmol)和细研碎的碳酸钾(2.6g，18.75mmol)在二甲基甲酰胺(5.0ml)中的反应混合物在100℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤。依次用水、1N盐酸、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤滤液。用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得到无色固体。该固体经闪式层析纯化(用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱)，得到4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈(1.45g)，为无色固体，m.p.192-193℃，(二氯甲烷-异丙醚)1H NMR(CDCl3)δ7.72(m，1H)，7.6(s，1H)，7.40(dd，J＝8.2和1.8Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.1(m，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，5.88(s，1H)，1.55(s，6H);13C NMR(CDCl3)156.8，135.6，135.3，134.9，134.4，129.9，129.5，127.3，126.6，124.8，123.0，120.1，119.0，118.2，114.8，111.3，104.5，88.7，78.6，27.9ppm.
元素分析计算值 C21H15N3OC，77.52;H，4.65;N，12.91;
实测值C，77.35;H，4.65;N，12.82.
进一步洗脱该柱，得到标题化合物(极性更强)(110mg)，m.p.175-180℃;1H NMR(CDCl3)δ7.9-6.5(复合峰m，8H)，5.6，5.2(双峰，J＝8Hz，1H)，4.15，4.05(宽单峰，1H)，3.15，3.05(宽单峰，1H)，1.45，1.35(单峰，各为3H)。NMR表明由于在溶液中存在有2个旋转异构体而造成信号倍增。
元素分析计算值 C21H17N3O2·0.3H2OC，72.32;H，5.09;N，12.05;
实测值C，72.56;H，4.98;N，11.81.
实施例2反式-1-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯于0℃，在氩气氛中，将氢化钠(476mg，60%油分散体，11.92mmol)分次加到6-氰基-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(2.0g，9.95mmole)(按Evans等人＜J.Med.Chem.，26，1582(1983)＞和＜J.Med.Chem.，29，2194(1986)＞的方法制备)和吲哚-2-甲酸乙酯(2.25g，11.9mmol)在二甲基甲酰胺(10.0ml)中的溶液中。加完之后，使该反应混合物温热至室温，然后在90℃加热16小时，在冰浴中冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释。在所得溶液中加入1N盐酸直到pH为5左右。分离有机层，用乙酸乙酯反提水层。合并有机提取液，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，在0℃下用新鲜制备的重氮甲烷处理在二氯甲烷-甲醇(90∶10)中的残余物。使该反应混合物温热至室温，搅拌1小时。加入几滴乙酸以分解过量的重氮甲烷(直到反应混合物变成无色为止)，蒸除溶剂，得到棕色油状物。后者经闪式层析纯化(二氯甲烷)，得到极性较弱的1-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.6g)。进一步洗脱，得到极性较强的标题化合物(380mg)，为无色固体，m.p.197-200℃(异丙醚) IR(KBr)2227，1710，1489，1207cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ7.7(m，2H)，7.47，7.41(s，1H)，7.15(m，3H)，7.0，6.85(d，J＝10Hz，1H)，6.6(m，1H)，5.75(d，J＝5.8Hz，1H)，4.5，4.2(m，2H)，3.9，3.5(s，3H)，1.48，1.45(s，3H)，1.37，1.27(s，3H)(由于溶液中含有旋转异构体而引起信号倍增);13C NMR(DMSO-d6)162.1，156.2，136.3，133.3，131.9，129.8，126.9，124.7，123.4，123.2，120.6，118.5，112.5，111.0，103.3，81.25，68.84，54.8，51.9，26.5，18.25ppm.由于极少量的旋转异构体出现下述峰132.5，125.2，123.0，122.3，121.0，117.8，113.2，71.4，56.2，51.6，26.8，22.8，18.7ppm.
元素分析计算值 E C22H20N2O4·0.2H2OC，69.49;H，5.41;N，7.37;
实测值C，69.71;H，5.44;N，7.15.
实施例3反式-1-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯在氩气氛中，将细研碎的碳酸钾(1.93g，14.0mmol)加到6-氰基-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(1.15g，5.71mmol)(按Evans等人＜J.Med.Chem.，26，1582(1983)＞和＜J.Med.Chem.，29，2194(1986)＞的方法制备)和吲哚-3-甲酸甲酯(1.0g，5.71mmol)在二甲基甲酰胺(5.0ml)中的溶液中。将该反应混合物在90℃加热4小时，冷却至环境温度。用乙酸乙酯稀释，过滤，依次用水、10%柠檬酸、盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到无色泡沫状物。后者经闪式层析纯化(含有5%乙酸乙酯的己烷)，得到1-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(990mg)，m.p.177-180℃(乙醚-己烷)1H NMR(DMSO-d6)δ8.3(s，1H)，8.21(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.8和2.4Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.18(d，8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝1.7Hz，1H)，6.42(s，1H)，3.93(s，3H)，1.68(s，6H);13C NMR(DMSO-d6)164.5，156.9，136.9，135.5，135.2，130.9，128.7，126.7，126.3，123.8，122.7，121.4，119.8，118.8，118.4，111.6，108.4，103.7，79.3，51.3，27.9ppm;IR(KBr)2224，1705，1207cm-1.
元素分析计算值 C22H18N2O3C，73.73;H，5.06;N，7.82;
实测值C，73.63;H，5.00;N，7.71.
进一步洗脱该柱得到极性更强的标题化合物，m.p.211-213℃(异丙醚);IR(KBr)2225，1693，1537，1489cm-1。
元素分析计算值 C22H20N2O4C，70.20;H，5.36;N，7.44;
实测值C，70.27;H，5.38;N，7.36.
1H NMR和13C NMR表明该化合物是旋转异构体的混合物。
实施例41-(6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈用等重量的氢氧化钯催化剂处理4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈(25mg，按实施例1制备)在甲醇/乙酸乙酯(3∶1)中的溶液，在55psi的氢气氛中振荡2天，中途补加催化剂，得到所要化合物和原料的混合物(53∶30)，其中含有少量的副产物。用相同的方法处理另外250mg原料。在C-18柱上进行制备性反相层析，从合并后的反应混合物中纯化所要产物，用85%含有0.1%三氟乙酸的甲醇水(90∶10)及15%含有0.1%三氟乙酸的甲醇水(10∶90)洗脱，流速为49ml/分钟，注入量为75mg。浓缩含有产物的级份以除去甲醇，用乙酸乙酯提取两次。依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机提取液，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到50mg残余物。最后用己烷研制(倾析)，得到标题化合物(45mg)，m.p.175-178℃1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.88(m，1H)，7.48-7.65(m，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.10-7.30(m，1H)，6.95-7.05(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ157.8，134.0，133.8，133.7，133.6，132.2，124.7，123.1，120.8，120.7，119.6，118.6，115.4，111.0，110.9，104.3，77.4，51.0，39.4，29.7，24.7.
元素分析计算值 C21H17N3O·0.25H2OC，75.98;H，5.32，N，12.66;
实测值C，76.22;H，5.19;N，12.42.
权利要求
1.式I化合物I
式中X是
，或单键；R1和R7独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、ON、NO2、COR、COOR、CONHR、CONR2、卤素，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基；R2是氢、羟基、
烷基；R3、R3′、R4和R4′分别独立地选自氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4(或R3′和R4′)与和它们相连的碳原子一起形成5至7元环；其前提是如果R3和/或R4不是氢，那么R3′和R4′各自为氢；R5是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、(环烷基)烷基、-ON、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONR2、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
、卤素、氨基、取代的氨基、O-烷基、OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基；R6选自H、烷基、OH、O-烷基、氨基、取代的氨基、NHCOR、CN和NO2，其中，R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基；R8是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、O-R、CN、NO2、CF3、卤素、S-烷基、COR、COOR、NRCO烷基、OCO烷基，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或(环烷基)烷基；m是0或1；n是1、2或3。
2.按照权利要求1的化合物，式中R1是-CN或-COOR;R2是羟基或氢;R3和R4各自为烷基;R5是选自CN、NO2或CF3的吸电子基团;R6是氢、烷基、O-烷基、氨基;R7是氢或-COOR;R8是氢或卤素;m是0或1。
3.按照权利要求1的化合物，式中R1是-CN、H或-COOCH3;R2是反式羟基;R3和R4各自为甲基;R5是-CN或-NO2;R6是氢;R7是氢或-COOCH3;R8是氢;m是0。
4.按照权利要求1的化合物，其名称是反式-4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈。
5.按照权利要求1的化合物，其名称为反式-1-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。
6.按照权利要求1的化合物，其名称为反式-1-(6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。
7.按照权利要求1的化合物，其名称为1-(6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈。
全文摘要
公开了式I所示新化合物，式中X、R
文档编号C07D215/06GK1065865SQ92102948
公开日1992年11月4日 申请日期1992年4月15日 优先权日1991年4月15日
发明者K·阿特瓦特, G·C·罗夫尼亚克 申请人:E·R·斯奎布父子公司
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