环缩酚酸肽pf1022衍生物的制作方法

专利名称：环缩酚酸肽pf1022衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有一种环—四缩酚酸肽共同骨架结构的PF1022的新衍生物，它是一种环缩酚酸肽，并具有抗蠕虫活性，特别是具有优良的抗蠕虫活性；也涉及含有该衍生物的抗蠕虫剂，本发明的新PF1022衍生物对寄生在动物体的蠕虫具有优良的抗蠕虫活性，由此可用作抗蠕虫剂。
PF1022物质是在研究抗家禽蛔虫的抗蠕虫化合物过程中发现的一种环缩酚酸肽[见日本专利申请公开(kokai)号HEI 3—35796，欧洲专利申请公开号0382173A2和“J.Antibiotics”，45，692(1992)]。此外，PF1022菌株(以FERM BP—2671保藏于布达佩斯条约规定下的Fsukua—shi的生物科学和人体技术国际研究院)产生的，并且是用下列式(A)表示的一种环缩酚酸肽
PF1022物质是L—N—甲基亮氨酸[(CH3)2—CH—CH2—CH(NH—CH3)COOH]，D—乳酸[CH3—CH(OH)COOH]和D—苯基乳酸[C6H5—CH2—CH(OH)COOH]通过酯键和酰胺键形成的一种缩酚酸肽，并用下列化学式(A’)表示环—[L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac](A’)其中Meleu是用下列化学式表示的一个N—甲基亮氨酸残基 Lac是用下列化学式表示的一种乳酸 以及Phlac是用下列化学式表示的苯基乳酸 培养上述丝状真菌PF1022菌株，除可生产上述PF1022物质外，还可生产下列式(B)的PF1022B物质，式(C)的PF1022C物质，式(D)的PF1022D物质和式(E)的PF1022E物质。它们都具有抗蠕虫活性，并由本发明人全部分离出来[见日本专利申请号HEI3—163085，现在的日本专利申请公开(Kokai)号HEI 5—170749；但提到PF1022E的是日本专利申请HEI 4—279094(1992年10月19日申请但还没有公开)]。 PF 1022B物质 PF 1022C物质
PF 1022D物质 PF 1022E物质顺便说一下，PF1022E物质是一个至今还没有报道的新化合物。
上述PF 1022物质和PF 1022B到E物质都具有抗蠕虫活性，并具有显著的结构特点，即它们都有一个大的环—四缩酚酸肽结构作基本骨架，并且不仅有四个N—甲基和四个异丁基侧链，而且还有0—3个甲基和1—4个苄基侧链，并且它们的结构中含有八个不对称原子。在这组PE1022物质中的环缩酚酸肽骨架结构中，由4个酯键和4个酰胺键形成的一个24节环。可推测出这个结构在开发生物活性中起着重要的作用。
所谓的蠕虫感染不仅能对人和动物的健康有害，还对农业引起严重的损害。人们一直寻求一种具有抗蠕虫活性的新的和有用的物质以及这种抗蠕虫活性物质的有益的制备方法。本发明人对这种要求极大关注，并为制备和提供与PF 1022物质相关的新物质作了研究。
PF 1022物质是上述丝状真菌的一种发酵产物。Makoto Ohyama等人提出了一种全部合成制备PF 1022物质的方法，该方法包括如下列反应流程图(A)所示的步骤[见日本专利申请HEI 4—131139(申请日1992年5月22日)和日本专利申请公开HEI 5—320148(已公开1993年12月3日)]。反应流程图(A)
顺便提一下，作为到目前为止已知制备环缩酚酸肽的全部合成方法的一个例子，是“Agric.Biol.Chem.”43(5)，1079—1083(1979)所报道的方法，它是与恩镰刀菌素C的全部合成相关的方法。
为了提供与PF 1022物质具有共同的环—四缩酚酸肽骨架结构但却具有优于PF 1022物质的抗蠕虫活性的新环缩酚酸肽，本发明人已进行了各种研究。结果已经发现，通过在温和的反应条件且有铑催化剂存在下，氢化PF 1022物质或PF 1022B物质或PF 1022E物质的多苄基中的一个或多个苯基形成环己基，或者通过取代反应来化学改变苯基都能够合成一系列PF 1022物质的新衍生物或相关产物。也发现按照总合成方法能制备PF 1022物质的一系列新衍生物，这种全合成方法是将L—N—甲基亮氨酸(L—Meleu)或L—亮氨酸与α—羟基羧酸，特别是D—或L—乳酸衍生物，(它们可以在其β—碳原子上带有取代基)结合，然后通过酯链缩合亮氨酸化合物的羧基和乳酸化合物的α-羟基，通过一个酰胺键缩合所得到的酯化产物的羧基与亮氨酸化合物的氨基，按需要继续进一步缩合已缩合的产物，由此合成一个链状四缩酚酸酞，然后环化这个四缩酚酸肽。
如上所述本发明人所合成的一系列PF 1022的新衍生物一般能用下述式(1)来表示。用动物试验已经证实这些合成的新衍生物具有有用的抗蠕虫活性。
本发明的第一个方面是提供一种环缩酚酸肽，即用下列化学式表示的PF 1022的衍生物 其中(i)R2和R4各是环己甲基或苄基，R1和R3各是甲基或环己甲基或苄基，而X，Y，Z和Q各是甲基，此时要求R1，R2，R3和R4中至少一个是环己甲基，或者(ii)R1，R2，R3和R4各是含1到11个碳原子的直链或支链的烷基，它们可以相同也可以不同，和X，Y，Z和Q各是甲基，或(iii)R1和R3各是含1到11个碳原子的直链或支链的烷基，它们可以相同也可以不同，和R2和R4各是未取代的苄基，X，Y，Z和Q各是甲基，但此时要求当R1是甲基时R3不是甲基，或者(iv)R1，R2，R3各为含1到11个碳原子的支链或直链烷基，它们相互可以相同也可以不同，和R4是苄基的苯核上有取代基或无取代基的苄基，而X，Y，Z和Q各是甲基，或者(v)当R2和R4二者都是苄基时R1和R3二者都是甲基，且X、Y、Z和Q中至少一个是氢，但其余的都是甲基，或者(vi)R1，R3，X、Y、Z和Q都是甲基，R2是苄基苯核上有取代基或无取代基的苄基，R4是苄基苯核上有取代基的苄基。
实施本发明的最佳方案作为优选实施方案，上述式(I)的PF 1022新衍生物其中包括用下述式(I—i—a)表示的PF 1022物质的氢化衍生物；如下述式(l—i—b)表示的PF 1022B物质的氢化衍生物；下述式(I—ii0的环缩酚酸肽，下述式(I—iii)的环缩酚酸肽，下述式(I—iv)的环缩酚酸肽，下述式(I—v)的环缩酚酸肽，下述式(I—vi—a)的环缩酚酸肽以及下述式(I—vi—b)的环缩酚酸肽。
(1)如下式表示的pH 1022物质的氢化衍生物 其中R2a和R4a各是环己甲基或苄基，但要求R2a和R4a中至少一个是环己甲基。
(2)如下式表示的PF 1022B物质的氢化衍生物 其中R1b，R2b，R3b和R4b各是环己甲基或苄基，但要求R1b，R2b，R3b和R4b中至少一个是环己甲基。
(3)用下式表示的环缩酚酸肽 其中R1c，R2c，R3c和R4c各是含1到11个碳原子的，尤其是含1到6个碳原子的直链或支链烷基，它们可以相同也可以不同。
(4)用下式表示的环缩酚酸肽 其中R1d和R3d各是含1到11个碳原子，尤其是含1到6个碳原子的直链或支链烷基，它们可以相同或不同，但要求R1d和R3d不同时为甲基。
(5)用下式表示的环缩酚酸肽 其中R1c，R2c和R3c各是含1到11个碳原子，尤其是含1到6个碳原子的直链或直链烷基，它们可以相同或不同，G，L和M分别表示氢或取代基，特别是卤原子，羟基，烷氧基，低级链烯基氧基，苯基—低级烷氧基，烷基羰基氧基，四氢吡喃基氧基或三苯甲氧基。
(6)用下式表示的环缩酚酸肽 其中Xa，Ya，Za和Qa中至少一个是氢，其余都为甲基；优选当Ya和Qa是氢时Xa和Za为甲基，或者当Ya和Qa为甲基时Xa和Za是氢。
(7)用下式表示环缩酚酸肽 其中G’，L’的M’分别表示取代基，特别是卤原子，羟基，烷氧基，低级链烯氧基，苯基—低级烷氧基，烷基羰基氧基，四氢吡喃基氧基，或三苯甲氧基。
(8)用下式表示的环缩酚酸肽 其中G1，L1和M1分别表示取代基，特别是卤原子，羟基，烷氧基，低级链烯氧基，苯基—低级烷基，烷基羰基氧基，四氢吡喃氧基或三苯甲氧基。
下列表1列出了本发明第一方面的式(I)PF 1022衍生物的例子。表1中，每个例号对应于本文后面将要描述的制备例中相应化合物的例号。
表1中，Me表示甲基，Bn为苄基，ChxyMe为环己甲基，i—Pr为异丙基，n—Bu为正丁基，Sec—Bu为仲丁基而i—Bu为异丁基。
表1 实施例 物质编号 R1R2R3R4X Y Z Q1&2 PF1022-AHHMe ChxyMe Me Bn Me MeMeMe1 PF1022-ADHMe ChxyMe Me ChxyMe Me MeMeMe1 PF1022-BTHChxyMe ChxyMe ChxyMe ChxyMe Me MeMeMe
表1(续-1)实施例 物质编号R1R2R3R4X Y Z Q3PF1022-002Me Me Me Me MeMeMeMe13PF1022-209Me i-Pr Me i-PrMeMeMeMe15PF1022-217Men-C16H13Men-C6H13MeMeMeMe9PF1022-203i-PrBn i-PrBn MeMeMeMe10PF1022-205sec-Bu Bn sec-Bu Bn MeMeMeMe11PF1022-207n-BuBn n-BuBn MeMeMeMe12PF1022-225Me Bn n-BuBn MeMeMeMe14PF1022-216Men-C6H13Me Bn MeMeMeMe16PF1022-218Me Bn Me Bn MeH MeH17PF1022-219Me Bn Me Bn H MeH Me4PF1022-003Me Bn Me i-BuMeMeMeMe
表1 (续-2)实施例 物质编号 R1R2R3R4X Y Z Q6 PF1022E Me BnMe 对-羟基-苄基 Me Me Me Me5 PF1022-005Me BnMe 对-甲氧基- Me Me Me Me苄基7 PF1022-201Me 对-苄基- Me 对-苄基- Me Me Me Me氧苄基氧苄基8 PF1022-202Me 对-羟基-苄基 Me 对-羟基-苄基 Me Me Me Me18 PF1022-215Me BnMe 对-叔-丁氧基 Me Me Me Me-苄基19 PF1022-006Me BnMe 对-硬脂酰氧Me Me Me Me苄基20 PF1022-011 Me BnMe 3，5-二-碘-Me Me Me Me4-羟基苄基21 PF1022-012 Me BnMe 3，5-二-碘-Me Me Me Me4-甲氧基苄基表1(续3)实施例 物质编号 R1R2R3R4X Y Z Q22 PF1022-013 MeBnMe对-异丁氧基羰基氧基MeMeMeMe苄基23 PF1022-016 MeBnMe对-乙氧基苄基 MeMeMeMe24 PF1022-018 MeBnMe对-正-丙氧基苄基 MeMeMeMe25 PF1022-019 MeBnMe对-异丙氧基苄基MeMeMeMe26 PF1022-020 MeBnMe对-烷氧基苄基 MeMeMeMe27 PF1022-021 MeBnMe对-正-丁氧基苄基 MeMeMeMe28 PF1022-022 MeBnMe对-苄基氧基苄基MeMeMeMe29 PF1022-023 MeBnMe3，5-二氯-4- MeMeMeMe羟基苄基表1(续4)实施例 物质编号R1R2R3R4X Y Z Q30 PF1022-025MeBnMe3，5-二溴-4- Me MeMeMe羟基苄基31 PF1022-026MeBnMe3，5-二溴-4- Me MeMeMe甲氧基苄基32 PF1022-029MeBnMe对-正-辛氧基-苄基 Me MeMeMe33 PF1022-224MeBnMe对-四氢吡喃氧基苄基Me MeMeMe34 PF1022-223MeBnMe对-三苯甲氧基苄基 Me MeMeMe
表1中，实施例1的物质(物质编号PF 1022—AHH，—ADH和—BTH)是用通式(I—i—a)或(I—i—b)表示的衍生物的例子，而实施例13和15的物质(物质编号PF 1022—209和—217)是用通式(I—ii)表示的衍生物的例子。实施例9，10，11和12的物质(物质编号PF 1022—203，—205，—207和—225)是用通式(I—iii)表示的衍生物的例子。实施例14的物质(物质编号PF 1022—216)是用通式(I—iv)表示的衍生物的例子。实施例16和17的物质(物质编号PF 1022—218和—219)是用通式(I—v)表示的衍生物的例子。实施例7和8的物质(物质编号PF 1022—201和—202)是用通式(I—vi—a)表示的衍生物的例子。而且，实施例5，6和18—34的物质(物质编号为PF 1022—005，PF 1022E，PF1022—215，—006，—011，—012，—)13，—016，—018，—019，—020，—021，—022，—023，—025，—026，—029，—224和—223)是用通式(I—vi—b)表示的衍生物的例子。
本文下面将描述制备本发明的通式(I)的PF1022衍生物的方法。
(a)用氢化法制备PF 1022物质和PF 1022B物质用发酵法制得的PF 1022物质或PF 1022B物质作起始物分别合成本发明通式(I)的衍生物中的通式为(I—i—a)或(I—i—b)的氢化衍生物或氢—衍生物。
人们一般认为化学改良，特别是氢化苯环如苯基比其它反应如作为亲电子取代反用的硝化反应或酰化反应更难。一般在高温和高压下进行广泛的氢化，把苯基还原为环己基。PF 1022物质具有天然产生的复杂化学结构。可以推测如果PF 1022物质在高温高压和常规条件下进行氢化，也会有因水解而发生的降解反应。在温和反应条件下氢化的方法，即在常温常压下进行的氢化对有效还原PF1022物质中的苯基是最理想的。从这个观点出发，本发明人已对各种还原催化剂的使用进行了研究。结果发现铑催化剂最适合于氢化PF 1022物质的支链苄基中的苯基形成环己基。
氢化PF 1022来制备本发明通式(I—i—a)或(I—i—b)的衍生物步骤中可以使用的还原催化剂的例子有铑，铑—载体催化剂如铑—碳和铑—矾土，和阳离子铑的络合物如三(三苯基膦)铑。在使用中，优选铑—碳催化剂。这个氢化过程能够尽可能降低对催化还原的氢压和加热程度，但是为了缩短反应时间和抑制副产物的产生，升高压力和加热到一定程度也是允许的。为了使反应平稳地进行，需要把起始物溶于惰性溶剂如甲醇，乙醇或乙酸乙酯中，然后搅拌所得到的溶液进行反应。
反应向用已知方法例如过滤，柱层析或用惰性溶剂部分结晶法进行目标产物(I—i—a)或(I—i—b)的分离(b)用完全合成法制备用一种完全合成法制备本发明的通式为(I)的衍生物，也就是，提供下列化合物(1)，(2)，(3)，(4)，(5)和(6)，通过一个酯键或一个酰胺键在适当结合中连续缩合。所用的起始物如下化合物(1)N—甲基—L—亮氨酸(结构式(CH3)2—CH—CH2—CH(NH—CH3)COOH，缩写H—L—Melen—OH)化合物(2)L—亮氨酸(结构式(CH3)2—CH—CH2—CH(NH2)COOH，缩写H—L—Len—OH)化合物(3)在其β—碳原子上引入一个所需取代基的D—或L—α—羟基羧酸，优选，D—或L—乳酸或乳酸，分别用下列式子表示D—或L—R1—CH(OH)COOH顺便说一下， 基团在下文将缩写为A1。化合物(4)D—或L—α—羟基羧酸，用下式表示D—或L—R2—CH(OH)COOH顺便说一下， 基团在下文将缩写为A2。化合物(5)D—或L—α—羟基羧酸，用下式表示D—或L—R3—CH(OH)COOH顺便说一下， 基团在下文将缩写为A3。化合物(6)D—或L—α—羟基羧酸，用下式表示D—或L—R4—CH(OH)COOH顺便说一下，基团 将在下文缩写为A4。
在上述化学式中，R1，R2，R3和R4具有与前文给出的通式(I)所定义的R1，R2，R3和R4的相同含义。
在完全合成工艺中的第一个步骤中，化合物(1)或(2)的羧基与化合物(3)，(4)，(5)或(6)的α—羟基反应。把下列分别在一端具有氨基和另一端具有羧基的四个化合物(7)—(10)制成含有酯键的初级缩合物。
化合物(7)H—L—MeLeu(或Leu)—D—A1—OH化合物(8)H—L-MeLeu(或Leu)—D—A2—OH化合物(9)H—L—MeLeu(或Leu)—D—A3—OH化合物(10)H—L—MeLeu(或Leu)—D—A4—OH在完全合成工艺的第二和随后步骤中，通过酰胺键以适当结合把化合物(7)—(10)中的两个相互缩合，由此以下述的反应流程图B或C的图示顺序合成制备化合物(11)，化合物(12)，化合物(13)和化合物(14)，或者以本文后面给出的反应流程图D所图示的顺序合成制得化合物(15)。通过—个酰胺键环化一端有氨基而另一端有羧基的链状化合物(13)或化合物(15)，制得通式为(I)的环状PF 1022衍生物。
化合物(11)H—L—MeLeu(或Leu)—D—A1—L—Meleu(或Leu)—D—A2—OH，化合物(12)H—L—MeLeu(或Leu)—D—A1—L-Meleu(或Leu)—D—A2—L—MeLeu(或Leu)—D—A3—OH化合物(13)H—L—MeLeu(或Leu)—D—A1—L—Meleu(或Leu)—D—A2—L—MeLeu(或Leu)—D—A3—L—MeLeu(或Leu)—D—A4—OH化合物(14)H—L—MeLeu(或Leu)—D—A3—L—Meleu(或Leu)—D—A4—OH化合物(15)H—[L—MeLeu(或Leu)—D—A1—L—Meleu(或Leu)—D—A2]—OH反应流程图B 反应流程图c
例如，当用乳酸作为各个化合物(3)，(4)，(5)和(6)时，就能获得通式为(I)的这样一种衍生物，其中R1，R2，R3和R4分别为甲基。当用2—羟基异戊酸作为各个化合物(3)，(4)，(5)和(6)时，就获得通式为(1)的这样一种衍生物，其中R1，R2，R3和R4分别是异丙基。当用2—羟基—己酸作为各个化合物(3)，(4)，(5)和(6)时，就能获得式(I)的这样一种衍生物，其中R1，R2，R3和R4分别是一个正丁基。当用2—羟基—3—甲基戊酸作为各个化合物(3)，(4)，(5)和(6)时，就能获得式(I)的这样一种衍生物，其中R1，R2，R3和R4分别为仲丁基。当用2—羟基—4—甲基—正戊酸作为各个化合物(3)，(4)，(5)和(6)时，就能得到式(I)的这样一种衍生物，其中R1，R2，R3和R4别为异丁基。例如，当使用2—羟基辛酸作为化合物(4)时，就能得到式(I)这样一种衍生物，其中R2为n—C6H13。当使用苯基乳酸和对—羟基苯基乳酸分别作为化合物(4)和(6)时，就能得到式(I)的这样一种衍生物，其中R2和R4分别为苄基和对—羟基苄基。
—般，将相应的α—氨基酸与硝酸钠反应，将其氨基转化为重氮基(—N2)，然后经酸处理将重氮基转化为羟基来制备作为化合物(4)，(5)或(6)的α—羟基羧酸。
当具有通式(I)的PF 1022衍生物的R1和R3相同而R2和R4也相同时，也就是说，当起始化合物(3)的R1和化合物(5)的R3相同而起始化合物(4)的R2和化合物(6)的R4相同时，唯一必要的是把化合物(3)和(4)作为起始α—羟基羧酸按照完全合成的方法制备这样一种PF 1022衍生物。按照下述反应流程图D详述的顺序，用亮氨酸化合物(1)或(2)与化合物(3)或(4)结合，通过酯化作用将基缩合，通过形成酰胺键分别制备中间产物(7)和(8)，借助化合物(11)生产链状化合物(15)，然后将化合物(15)环化来制备这种PF 1022的目标衍生物(I)(其中R1＝R3，而R2＝R4)。反应流程图D
在通式为(I)的PF 1022衍生物和作为起始物的α—羟基羧酸化合物(3)—(6)中，R1，R2，R3和R4各是一个C1—C11的烷基。这类烷基的具体例子有甲基，乙基，丙基(特别是，正丙基，异丙基)，丁基(特别是，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，戊基(特别是，正戊基，异戊基，仲戊基，1，2—二甲丙基，新戊基，1—乙基丙基，1，1—二甲基丙基)，己基，庚基，辛基，壬基和癸基。优选C1—C6的低级烷基。
在通式为(I)的化合物或化合物(3)，(4)，(5)或(6)中，当R1，R2，R3和R4各为一个取代的或未取代的苯基或苄基时，另—方面，这些取代的具体例子有苯基；邻—，间—和对—羟基苯基；邻—，间—和对—(C1—C10)烷基苯基；邻—，间—和对—(C1—C10)烷基苯基；邻—，间—和对—卤代(F，Cl，Br，I)苯基。其它例子有苄基；邻—，间—和对—羟基苄基，邻—，间—和对—(C1－10)烷基苄基；邻—，间—和对—(C1－10)烷氧基苄基；和邻—，间—和对—卤代(F、Cl、Br、I)苄基。在苄基苯核上亚取代数为1—4。
按照本发明完全合成法制备通式(I)表示的PF 1022衍生物的方法将在本文后面用上述的反应流程图(B)或(C)来进行描述。概括为，第一步骤通过酯键分别把化合物(1)或(2)与化合物(3)；化合物(1)或(2)与化合物(4)；化合物(1)或(2)与化合物(5)；和化合物(1)或(2)与化合物(6)缩合来制备化合物(7)，(8)，(9)和(10)。
同时，使用氨基保护的亮氨酸化合物(1)或(2)和α—羧基保护的化合物(3)，(4)，(5)和(6)，也就是α—羧基—保护的α—羟基羧酸。作为酯键缩合的方法，需要在缩合剂存在下，使用各具有其游离形式α—羟基的化合物(3)—(6)进行缩合。当羧基保护的化合物(3)，(4)，(5)或(6)是D—异构体时，它的缩合是在DCC和一种附加剂(一种在普通成肽反应中不发生外消旋作用的试剂，如N—羟基丁二酰亚胺，N—羟基苯并三唑等)存在下进行的。另一方面，当羧基保护的化合物(3)，(4)，(5)或(6)是L—异构体时，在转化化合物(3)，(4)，(5)或(6)的α—羟基的构象时进行缩合。因为Cohen氏反应不引起外消旋作用，所以用它作缩合方法是最理想的。
而且，通过酯键把氨基保护的亮氨酸化合物(1)或(2)与一个反应衍生物在羧基保护的化合物(3)，(4)，(5)和(6)的α-OH基处进行缩合。在这种方法中，当α—羧基保护的化合物(3)，(4)，(5)或(6)是D—异构体时，最好该化合物已进行了用氯原子，溴原子等取代α—羟基的反应。当合物是L—异构体时，最好把α—羟基转化成一个磺酸酯如甲苯磺酸酯，甲基磺酸酯等。
按照上述缩合方法，制备了酯型化合物(7)，(8)，(9)或(10)，其中羰基和氨基均已被保护。在制备以上化合物(7)—(10)所用的起始物化合物(1)或(2)和化合物(3)—(6)中引入的每个保护基应当优选是可除去的。
这类羧基保护基的例子包括在酸水解或还原条件下能除去的那些基团，如叔丁基，苄基，对甲氧基苄基，二苯甲基，和三苯甲基，和中性条件下可除去的那些基团如烯丙基。
氨基保护基的例子包括酸水解或还原条件下可除去的那些基团，如苄基氧基羰基，叔丁氧基羰基，对甲氧基苄氧基羰基和甲酰基；和中性条件下可除去的以及肽化学中常用的那些基团，如芳氧基羰基。
必须从这样获得的各个保护的酯型化合物(7)，(8)，(9)和(10)中分别并优选除去羧基保护基和氨基保护基。当该羧基保护基在还原条件下可除去时，必须选择一个酸水解条件下可除去的氨基保护基作该氨基保护基。相反情况也是可行的。当该氨基保护基在中性条件下可除去时，例如，是一个芳氧基羰基，必须选择一个在酸水解条件下可除去的羧基保护基作该羧基保护基。相反情况也是可行的。
就除去羧基保护基或氨基保护基的方法而言，当该保护基在酸水解条件下可除去时，用三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸等处理它。最优选用三氟乙酸处理。当它在还原条件下可除去时，在用钯催化剂的还原条件下处理是最好的。当保护基在中性条件下可除去时，如，是芳基，芳氧基羰基等，在零价钯催化剂存在下把它与2—乙基己酸钯反应来脱去保护。
在下一个步骤中，如反应流程图B中所示，通过酰胺键缩合脱去保护的化合物(7)和脱去保护的化合物(8)来制备化合物(11)。如上所述，当在化合物(8)和(7)之间进行缩合时，可能在化合物(7)的氨基和化合物(8)的羧基之间或者在化合物(8)的氨基和化合物(7)的羧基之间形成一个酰胺键。由化合物(7)和(8)缩合得到的化合物(11)与化合物(9)进一步缩合。这里可能在化合物(11)的氨基和化合物(9)的羧基之间或在化合物(9)的氨基和化合物(11)的羧基之间形成一个酰胺键。由化合物(11)和(9)缩合得到的化合物(12)然后与化合物(10)缩合。在这个缩合步骤中，可能在化合物(12)的氨基和化合物(10)的羧基之间或者在化合物(10)的氨基和化合物(12)的羧基之间形成一个酰胺键。结果，制得了化合物(13)。
在上述各个缩合步骤中，保护基的除去和重新引入是按形成一个所需酰胺键的要求适当进行的。
如反应流程图C中所述，化合物(9)也能与化合物(10)缩合。在这种情况下，可能在化合物(9)的氨基和化合物(10)的羧基之间或者在化合物(10)的氨基和化合物(9)的羧基之间形成了一个酰胺键。由化合物(8)和(7)缩合已得到的化合物(11)能够与由化合物(9)和(10)缩合已得到的化合物(14)缩合。在这种情况下，可能在化合物(11)的氨基和化合物(14)的羧基之间或者在化合物(14)的氨基和化合物(11)的羧基之间形成一个酰胺键。如反应流程图D中所述，用一个酰胺键把两个化合物(11)的分连在一起制成化合物(15)。
用这样得到的化合物(13)或化合物(15)的分子内闭环制成通式为(I)的衍生物。用二环己基碳二亚胺(DDC)或1)—(3—二甲基氨基—丙基)—3—乙基碳二亚胺(EDCI)和一种添加剂[N—羟基丁二酰亚胺(HOSU)，1—羟基苯并三唑(HOBt)等]一起处理化合物(13)或化合物(15)形成闭环。
在上述闭环反应中使用的溶剂例子有醚类溶剂如乙醚，四氢呋喃(THF)和1，4—二噁烷，以及质子惰性溶剂如N，N—二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈，和氯仿。优选四氢呋喃和N，N—二甲基甲酰胺的混合溶剂。在0—50℃，优选20—30℃进行闭环反应。
如上所述的完全合成方法适合于制备本发明通式为(I)衍生物中式(I—ii)，(I—iii)，(I—iv)和(I—v)的衍生物。(c)把取代基引入PF 1022或PF 1022E物质的制备按照已知的化学方法，用各种取代基取代苄基(即PF 1022物质的侧链)苯环(苯基)上的氢或者取代对羟苯甲基(具体说是，苄基)(即PF 1022E物质的侧链)的酚羟基中的氢来制备通式为(I)的新衍生物中式(I—vi—a)和(I—vi—b)的衍生物[参见日本专利申请HEI 4—279094(未公开)，和将在实施例6中随后描述的合成例]。
可以引入到苯环(即PF 1022物质的苄基苯核)或PF 1022E物质的苄基酚羟基中的取代基例子有直链或支链烷基，链烯基，炔基，取代或未取代的苄基，二苯甲基，三苯甲基和酰基。特别优选烷醇基(alkanoyl)，氨基甲酰基，甲氧基甲基，甲基硫代甲基，和四氢吡喃基。可取代苯环上氢的取代基例子有卤原子，以及象普通亲电子取代芳香环上的氢的取代基。
在一种惰性溶剂中用醚化作用，酰化作用，氨基甲酰化作用等进行上述引入取代基的反应。通过与二唑甲烷或双苯二唑甲烷反应，在酸性催化剂存在下与异丁烷或二氢吡喃反应，或者与烷基卤化物，链烯基卤化物，炔基卤化物，苄基卤化物，取代的苄基卤化物或三苯甲基氯化物(具体说是三苯甲基氯)反应可进行酯化。在一种有机碱如三乙胺或一种无机碱如碳酸钾存在下，与酰基卤或氯甲酸烷基酯反应进行酰化。大多数已知的改性酚羟基的反应均可如此应用。对亲电子取代反应敏感的对位酚羟基，也能使用卤化或其它已知的亲电子取代。
本发明通式为(I)的衍生物即，化学式为(I—i—a)，(I—i—b)，(I—ii)，(I—iii)，(I—iv)，(I—v)，(I—vi—a)和(I—vi—b)的衍生物都具有有用的抗蠕虫活性，并对哺乳动物显示了较低的急性毒性。
把本发明的PF 1022的新衍生物与制药学上可接受的无机酸如盐酸，硫酸或磷酸，或者与制药学上可接受的有机酸如醋酸，丙酸，柠檬酸或甲磺酸反应能将其转化为它们的酸加成盐。此外，将本发明PF 1022衍生物或其盐与一种制药学上可接受的固体或液体载体混合能将其配制成抗蠕虫组合物。
所以，本发明的第二方面是提供一种抗蠕虫组合物，其特征在于该组合物含有一种用通式(I)表示的新的环缩酚酸肽或其盐作为活性成分。
本发明通式为(I)的新衍生物或者含有该衍生物的组合物能够对动物口服给药或非肠道给药例如直肠给药。经过一个适当的初期试验，根据所要消除寄生物的种类，所治疗的宿主动物种类和各种其它因素。可以确定该衍生物的剂量作为一般原则，当口服时，例如消除家禽回肠，建议以0.05mg/kg或更大的剂量，优选0.2mg到3mg/kg口服式(I)化合物，它对寄生物具有抗虫活性。
用与PF 1022物质所使用的完全相同的方法把本发明式(I)化合物配制成一种抗蠕虫组合物，这种方法在已公开的日本专利申请HEI 3—35796或欧洲专利申请公开号0382173A2中进行了描述。
能使用本发明PF 1022的式(I)衍生物作为抗蠕虫药的动物例子包括家畜，家禽，试验动物和宠物，如猪、牛、马、兔、绵羊，山羊，家禽，鸭，火鸡，鼠，小白鼠，荷兰猪，猴子，狗，猫和小鸟。在这些动物上能说明问题的寄生虫包括牛和羊上的寄生虫如螺旋形捻转血矛线虫，属于胃线虫属的捻转血矛线虫，小毛虫，属于古柏线虫属的线虫。属于结节线虫属的小结虫，端盘吸虫(amphisomes)，肠道绦虫(Moniezia benedeni)，肺蠕虫和肝吸虫；猪上的寄生虫如蛔虫，鞭虫和结虫；狗身上的寄生虫如蛔虫，钩虫、鞭虫和犬恶丝虫；在猫身上的寄生虫，如蛔虫和Spirometra mansoni；和鸡身上的寄生虫如蛔虫，毛虫和盲虫。本发明的化合物对消除人体内的寄生虫如蛔虫，蛲虫，钩虫(十二指肠钩虫，Ancylostoma ceylanicum，Necator ameri-canus)，定向发虫，类圆线虫和鞭虫也是有效的。
本发明PF 1022的新衍生物也能用于防治寄生虫传染。用于治疗时，该衍生物可口服或非胃肠道给药。当口服时，把该衍生物的液体制剂用一个胃管等强制给药，或将其与每日饲料或饮用水混合后服用，或者将其以适合于口服的普通剂量形式如片剂，胶囊，颗粒，大药丸，粉末或软胶囊服用。当非胃肠道给药时，它可以皮下，肌肉内，静脉内，腹膜内给药或者经相似的途径注射以花生油，豆油等的水不溶制剂形式或甘油，聚乙二醇等水溶制剂形式制成的式(I)衍生物。
为预防寄生虫传染，常用的一种措施是口服PF 1022衍生物与每天食物的混合物。尽管对以预防为目的的服药时间没有限定，但在大多数情况下，雏鸡服药2个月左右，猪服药5个月左右。
根据接受治疗动物的种类，寄生虫的类型和给药方式的不同本发明PF 1022衍生物的剂量也有所不同。例如，用一根胃导管口服液体制剂去除家禽蛔虫时，以0.05mg/kg或更多剂量给药。作为预防使用，以1ppm或更高浓度，优选5到10ppm的浓度把该衍生物与饲料混和连续给药。
而且，对动物来说，可以把存在于液状载体中的本发明PF 1022衍生物的溶液或悬浮液以皮下或肌肉内注射等方式给药。对于非肠道给药，可使用有植物油如花生油或豆油的非水制剂。含有水溶性载体如甘油或聚乙二醇的含水非肠道制剂也能用来非肠道给药。这些制剂一般含有0.1到10wt％的本发明化合物。即使给小鼠以300mg/kg的剂量口服本发明的PF 1022衍生物，能得到正常的体重增长而没有任何异常。这表明该物质的毒性较低。
下列试验将描述本发明式(I)PF 1022衍生物的抗蠕虫活性。
实验1鸡蛔虫去除试验用已经人工传染了鸡蛔虫并用粪便观察方法确认已受传染的鸡(每组三只鸡)作试验动物。服用各试验物质时，按每只鸡的体重(kg)精确计算的剂量称量试验物质，并将其悬浮于含羧甲基纤维素的水中，用一根胃管把所得到的悬浮液以单剂量单位口腔给药。给药后，每天计数鸡排出的虫数。给药后七天，处死鸡并进行解剖，计数在鸡肠道内存留的虫数。按下列计算式计算杀虫百分比 下面表2中总结了试验结果。每个试验物质用上面表1所示的相应物质编号表示。表2(续)
表2(续)<
<p>试验2对线虫的体内抗虫活性试验分别用蛇形毛园线虫(本文以下缩写为“T”)和捻转血矛线虫(本文以下缩写为“T”)人工传染给每只羊，按羊体重(mg)精确计算的剂量称量试验物质，并将其以明胶胶囊形式给每只羊口服。
定量记录给药前后羊粪中排出的寄生虫卵数来测定抗虫功效的程度。用定级数0，1，2或2评价抗虫功效。当无抗虫活性时把抗虫功效定为“0’级，当观察到排出的寄生虫卵时为“2”级，当观察到寄生虫卵的排出停止时为“3”级，也就是，寄生虫已被完全消灭。
表3显示了对上述两种类型的羊寄生虫的抗虫活性的试验结果。
表3
试验3按照下列方法测试特定PF 1022衍生物对鼠肠道线虫的抗虫功效。
把16只雄性Wistar鼠分成八组(每组两只)，给每只鼠皮下注入2000个巴西日园线虫幼虫。注入后七天，分别给每组小鼠以每只鼠10mg/kg的用量非肠道强迫使用作为试验物质的PF 1022，PF1022E，PF 1022—002，PF 1022—003，PF 1022—209，PF 1022—218和PF 1022—219。在给药时，把各试验物质(8mg)溶于0.2ml的二甲亚砜，然后用蒸馏水稀释所得到的溶液得到2ml的悬浮液。给药后十天，解剖每只小鼠并记录寄生在小肠上的成虫数。
表4显示了试验结果，包括八组小鼠中每只小鼠的存留虫的平均数和每组试验物质的功效百分比与传染对照组的功效百分率。PF1022显示的功效百分比为80％，而PF 1022—003和PF 1022—209分别显示的功效百分率为66.1％和59.3％。
表4各衍生物对巴西日园线虫传染的小鼠的抗虫作用表4
>
下列实施例将详细描述本发明式(I)的新衍生物的制备，其中的缩写具有下列含义Bn苄基Boc叔丁氧基羰基BH二苯甲基(二苯甲基)Cbz苄氧羰基All烯丙基(1—丙烯基)THP四氢吡喃基Tr三苯甲基(三苯甲基)TYR酪氨酸残基 TYRA对—羟基苯基乳酸残基 Lac乳酸残基 Phlac苯基乳酸残基
MeleuN—甲基亮氨酸残基 Leu亮氨酸残基 LEUA从亮氨酸合成的2—羟基—4—甲基—正戊酸残基 norLeu正亮氨酸 norLEAU2—羟基—L—己酸残基 isoLEAU2—羟基—3—甲基-L—戊酸残基
VALA2—羟基异戊酸残基 OctA2—羟基辛酸残基 HOBt1—羟基苯并三唑BOP—ClN，N—双(2—氧代—3—恶唑烷基)磷酸氯化物DCC双环己基碳二亚胺EDCI1—(3—二甲基氨丙基)3—乙基碳二亚胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃DMFN，N—二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜NMMN—甲基吗啉DEAD偶氮二甲酸二乙酯在下列实施例1—2中详细说明氢化制备方法。
实施例1
PF 1022和PF 1022B物质氢化产物的制备把2.20g PF 1022和PF 1022B物质的混和物加入70ml乙醇和30ml乙酸乙酯中，使前者溶于后者。再把1.0g 5％铑—碳催化剂加入到所得到的溶液，在氢气1个大气压下搅拌上述反应混合物使其进行催化还原。开始搅拌后22小时，也就是说，当消耗了222ml氢时，停止搅拌并从反应混合物中滤除催化剂。减压浓缩滤液，由此得到一种无色树脂状残余物。将其溶于10L的己烷—乙酸乙酯(1∶1)混合溶剂，然后将所得到的溶液在装有1kg硅胶(“硅胶60”，Merck&amp; Co的产品)的硅胶柱上进行色谱层析分离。用0.9L己烷—乙酸乙酯(2∶1)1.0L的己烷—乙酸乙酯(3∶2)和4.0L己烷—乙酸乙酯(1∶1)作洗脱剂进行洗脱，收集下列四个馏分的洗出液馏分1(0.7L)其中含有部分PF 1022的氢化产物；馏分2(0.9L)其中含有PF 1022的氢化产物；馏分3(0.9L)其中含有部分PF 1022的氢化产物；和馏分4(1.5L)其中含有部分PF 1022的氢化产物和起始物PF1022的混合物。
(1)减压浓缩馏分2得到一种无色残余物。把10ml水加到残余物，然后搅拌5小时。过滤收集这样沉淀的晶体(448mg)。
在这种物质的NMR谱(CD3OD中)中，没有发现芳基氢原子的峰。而且，在EI质谱中，可看到在960，905处的分子离子峰(M )和在864处的片段峰。在其UV光谱(甲醇液)中，对PF 1022物质来说在263.6nm和257.6nm处已观察到的最大吸收已经消失。所以发现该物质是十二氢—PF 1022，即通式为(I—i—a)的化合物(物质编号PF 1022—ADH)，其中R2a和R4a分别是环己甲基。
分子式C52H88H4O12旋光率[α]D—56.6°(C＝0.15，甲醇)1H—NMR谱(在氚—甲醇中)，δ(ppm)0.84-1.0827H(m)1.17-2.0838H(m)1.42 3H(d，J＝6.8)2.87 3H(s) 2.973H(s)3.07 3H(s) 3.173H(s)4.81 1H(dd，J＝4.1，10.4)5.19 1H(q，J＝6.8)5.29 1H(dd，J＝4.1，11.5)5.43-5.665H(m)(2)减压浓缩馏分3获得一种无色残余物，把20ml己烷和0.5ml甲醇加到该残余物中。静置所得到的混合物，由此沉淀出无色晶体。过滤收集到457mg晶体。计算这样得到的物质，从其NMR谱(CD3OD中)发现它含有5个芳环氢。而且，在UV谱上，看到263.6和257.8nm处的最大吸收变弱。另一方面，在EI质谱中，该物质在954(M )，899和858处有分子离子峰。已发现该物质是六氢—PF1022(物质编号PF 1022—AHH)，即，通式为(I—i—a)的化合物，其中R2a是苄基，R4a是环己甲基。
分子式C52H82N4O12旋光率[α]D—79.6°(C＝0.15，甲醇)1H—NMR谱(氚—甲醇中)，δ(ppm)
0.75-1.07 27H(m)1.20-2.07 28H(m)2.84，2.89，2.92，2.95，3.00，3.07，3.1812H(each s，conformer)3.05-3.22 2H(m)4.75-4.82 1H(m)5.14-5.32 2H(m)5.36-5.85 5H(m)7.25-7.34 5H(m)(3)浓缩馏分1并将所得到的残余物溶于一种溶剂中。如上所述，在一只硅胶柱上把所得到的溶液进行色谱层析，然后用己烷—乙酸乙酯(1∶1)洗脱。从流出液馏分中，得到PF 1022B物质的氢化产物，鉴别出这样得到的固体是式(1—i—b)的氢化产物(物质编号PF 1022—BTH)，其中PF 1022B物质的四个苄基已还原为四个环己甲基。
实施例2 十二氢—PF1022的制备把30ml乙醇和250mg 5％的钯—碳加入500mg的pH 1022物质中，然后在1个大气压下的氢气中催化还原两天。在确认氢的消耗停止后，终止反应。用C盐作过滤助剂从反应混和物中滤除催化剂。减压浓缩滤液。向所得的残余物加入水和少量甲醇和异丙醚，然后搅拌。过滤收得沉淀的晶体499mg。
已鉴定所得物为十二氢PF 1022(即，PF 1022—ADH)。顺便说一下，在硅胶板上的薄层层析(洗脱己烷—乙酸乙酯，1∶1)结果中，没有鉴别出起始物PF 1022或六氢PF 1022的残余物。
下列实施例3—4和6—17将详细说明用完全合成法制备式(I-ii)—(I—v)的衍生物。
实施例3环—(L—meLeu—D—Lac—)4(编号PF 1022—002)的合成a. Boc—L—MeLeu—D—Lac—OH的合成把1.065g(2.54mmo1)的Boc—L—MeLeu—D—Lac—OBn溶于10ml甲醇中，然后再加入128mg 10％Pd—C。在氢气流下把所得到的混合物催化反应(脱苄基)。过滤所得的反应混合物。然后，浓缩滤液，由此得制800mg目标化合物(产率99％)。所得化合物不用纯化，用于下一步反应。
b.H—L—MeLeu—D—Lac—OBn的合成把1.065g(2.68mmol)的Boc—L—Meleu—D—Lac—OBn溶于5ml二氯甲烷中，然后冷却到5℃。在相同温度下把2ml TFA加到所得到的溶液中，然后室温下反应30分钟(去除Boc)。浓缩所得到的反应混合物并将浓缩物溶于50ml的乙酸乙酯中。用一种碳酸氢钠的饱和水溶液和一种氯化钠的饱和水溶液洗涤所得到的溶液，然后在硫酸钠上干燥。从干燥溶液中蒸去溶剂得到822mg化合物(产率100％)。这样获得的化合物不用纯化，用于下一个反应中。
C.Boc—(—L—MeLeu—D—Lac)2—OBn把800mg(2.54mmol)的步骤a)中合成的化合物和822mg(2.68mmol)的步骤b)中合成的化合物溶于10ml THF中。向所得到的溶液中加入542mg HOBt，0.3ml的NMM和0.86g的DCC，然后在4℃下缩合两天(形成酰胺键)。从所得的反应混合物中滤除不溶物，向滤液中加入50ml乙酸乙酯和30ml己烷。用一种5％硫酸氢钾水溶液、一种碳酸氢钠的饱和水溶液和一种氯化钠的饱和水溶液洗涤所得到的溶液，然后在硫酸钠上干燥。从干燥过的溶液中蒸去溶剂后，把残余物在硅胶柱上进行色谱层析(氯仿乙酸乙酯，501)来进行目标化合物的分离和纯化。这样，获得1.20g标题化合物(产率78％)。[α]D21-44.7°(c＝0.12，CHCl3)EI-MS m/s607(M )1H-NMR(CDCl3)δ0.88(d，3H，J＝6.4Hz)，0.92(d，3H，J＝6.4Hz)，0.93(d，6H，J＝6.4Hz)，1.44 and 1.46(eachs，9H)，1.51(d，3H，J＝6.4Hz)，1.53(d，3H，J＝6.4Hz)，1.40-1.84(m，6H)，2.81，2.83，2.93 and 2.95(each s，6H)，4.74 and 4.93(dd and t，J＝4，11Hz，and J＝8Hz)，5.10(q，1H，J＝6.4Hz)，5.12(q，1H，J＝12.2Hz)，5.20(d，1H，J＝12.2Hz)，5.25-5.36(m，2H)，7.30-7.39(m，5H).
d.Boc—(—L—MeLeu—D—Lac—)2—OH的合成用与实施例3的步骤a)的相似方法，使595mg(0.98mmol)的Boc—(—L—MeLeu—D—Lac)2—OBn进行催化还原以脱去苄基，由此获得505mg标题化合物(产率100％)。这样所得化合物不用纯化，用于下一步骤。
e.H—(—L—MeLeu—D—Lac—)2—OBn的合成用与实施例3的步骤b)的相似方法，使634mg(1.04mmol)的Boc—(—L—MeLeu—D—Lac—)2—OBn进行脱—Boc反应，由此获得526mg标题化合物(产率为100％)。这样所得的化合物不用纯化，直接用于下一步骤。
t.Boc—(—L—Meleu—D—Lac—)4—OBn把505mg(0.98mmol)的步骤d)中合成的化合物和526mg(1.04mmol)的步骤e)中合成的化合物溶于6ml的THF中。向所得到的溶液中加入204mg HOBt，0.11ml的NMM和0.33g的DCC，然后在4℃下进行缩合反应24小时。把所得反应混合物进行与实施例3步骤C)中的相似处理，由此获得832mg的标题化合物(产率83％)。[α]D21-58.3°(c＝0.28，CHCl3)EI-Ms m/z1005(M )1H-NMR(CDCl3)δ0.86-1.03(10d，24H，J＝6.4 and 6.7Hz)，1.45 and 1.46(each s，9H)，1.38-1.58(m，16H)，1.64-1.85(m，8H)，2.83-3.11(each s，12H)，4.45-4.56 and4.74(m and dd，1H，J＝4.1 and 11.1)，4.94(t，0.5H，J＝8.1Hz)，5.10(q，1H，J＝7.1Hz)，5.12(d，1H，J＝12.2Hz)，5.20(d，1H，J＝12.2Hz)，5.13-5.40(m，5.5H)，7.30-7.39(m，5H).
g.环—(—L—MeLeu—D—Lac—)4的合成用与实施例3步骤b)的相似方法，把813mg(0.89mmol)的Boc—(—L—Meleu—D—Lac—)4—OBn与TFA反应脱去保护。所得反应混合物再进行相似后处理，并把所得粗品进行与实施例3步骤d)相似的催化还原和后处理。
把所得的氨基酸衍生物H(L—Meleu—D—Lac)4—OH溶于200nl THF中，然后加入0.55g HOBt和0.18ml的NMM。把所得混合物加入到0.60g氯化钾，1.55g氯化铯和1.56g EDCl·HCl的DMF(200ml)—THF(400ml)悬浮液中，然后反应5天进行闭环反应。
向所得到的反应混合物中加入150ml的乙酸乙酯，然后用80ml的水，80ml的碳酸氢钠饱和水溶液，80ml的5％硫酸氢钾饱和水溶液和80ml氯化钠饱和水溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。从干燥过的溶液中除去溶剂。把残余物在硅胶柱上进行色谱层析(氯仿∶乙酸乙酯＝5∶→1∶1)来分离和纯化目标化合物，由此获得559mg的标题化合物(产率为86％)。D21-68.2°(C＝0.15，甲醇)m.p.168-170℃FAB-MS m/z797(M )1H-NMR(CDCl3)δ0.85 and 0.95(each d，6H，J＝6.6Hz)，0.89 and 0.98(each d，6H，J＝6.8Hz)，0.91 and0.98(each d，6H，J＝6.8Hz)，1.01 and 1.07(each d，6H，J＝6.6Hz)，0.99(d，3H，J＝6.8Hz)，1.36-1.51(m，3H，J＝6.4Hz)，1.55-1.65(m，1H)，1.42(d，3H，J＝6.8Hz)，1.44(d，3H，J＝6.8)，1.45(d，3H，J＝6.8Hz)，1.67-1.99(m，8H)，2.85(s，3H)，2.96(s，3H)，3.07(s，3H)，3.16(s，3H)，4.78(dd，1H，J＝4.3 and 11.1Hz)，5.19(q，1H，J＝6.8Hz)，5.29(dd，1H，J＝5.6 and 10.4Hz)，5.44(dd，1H，J＝5.4 and 11.1Hz)，5.48(dd，1H，J＝5.8 and10.0Hz)，5.58(q，1H，J＝6.8Hz)，5.64(q，1H，J＝6.8Hz)，5.69(q，1H，J＝6.8Hz).
实施例 4环—(—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—Meleu—D—Lac—L—Meleu—D—LEUA)(编号PF 1022—003)的合成a.合成Boc—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLea—D—Lac—OBn把1.85g(3mmol)的用与实施例3步骤a)中相似方法合成的Boc—L—MeLeu—D—PhLac—OH和1.016g(3.3mmol)实施例3步骤b)中合成的H—L—MeLeu—D—Lac—OBn溶于15ml THF中，然后在冰冷却下加入1.5ml吡啶，535mg(3.6mmol)HOBt和817mg(3.6mmol)的DCC。所得到的混合物反应15小时，由此通过酰胺键缩合反应物。从反应混合物中除去不溶物，然后按照实施例3步骤c)所述进行后处理。随后从该溶液中除去溶剂，把所得到的残余物在硅胶柱上进行色谱层析(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)来分离和纯化，由此获得1.37g标题化合物(产率67％)。这样得到的化合物不需进一步纯化，用于下—步反应。
b.合成H—L—MeLeu—D—Phlac—L—MeLeu—D—Lac—OBn用与实施例3步骤e)相似的方法，从1.37g(2mmol)上述步骤a)所得到的保护性化合物中获得1.15g标题化合物(产率98％)。该化合物不进一步纯化，用于下一步反应。
c.Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—Meleu—D—Lac—OBn的合成用与实施例4步骤a)的相似方法，通过一个酰胺键把1.15g(1.97mmol)实施例4步骤b)合成的H—L—MeLeu—D—Phlac—L—MeLeu—D—Lac—OBn和720mg(1.97mmol)实施例3步骤a)合成的Boc—L—MeLeu—D—Lac—OBn相互缩合，由此获得1.30g标题化合物(产率75％)。不需进一步纯化该化合物，直接用于下一步反应。
d.H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—D—Lac—OBn的合成用与实施例3步骤e)相似的方法，处理1.30g(1.47mmol)上述步骤c)所得到的保护性化合物来除去Boc，由此获得1.28g标题化合物。不进一步纯化该化合物，直接用于下一步反应。
e.Boc—L—MeLeu—D—LEUA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—Phlac—L—MeLeu—D—Lac—OBn的合成用与实施例4步骤a)相似的方法，把1.28g(1.47mmol)上述实施例4步骤d)所合成的粗品H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—OBn和590mg(1.64mmol)与实施例3步骤b)相似方法合成的Boc—L—MeLeu—D—LEUA—OH相互缩合，由此获得1.2g的标题化合物(产率73％)。不进一步纯化该化合物，直接用于下一步反应。f.环—(—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—LEUA—)的合成用与实施例3步骤g)相似的方法，使1.2g(1.07mmol)实施例4步骤e)所合成的化合物进行脱保护和闭环反应，由此获得433mg的标题化合物(产率44％)。D21-66.2°(C＝0.15，甲醇)FAB-MS m/s915(M )1H-NMR(CD3OD)δ0.81 and 0.85(each d，6H，J＝6.4Hz)，
0.86 and 0.95(each d，6H，J＝6.6Hz)，0.89 and 0.98(eachd，6H，J＝6.8Hz)，0.91 and 0.98(each d，6H，J＝6.8Hz)，1.01 and 1.07(each d，6H，J＝6.6Hz)，0.99(d，3H，J＝6.8Hz)，1.36-1.65(m，6H)，1.44(d，3H，J＝6.8Hz)，1.45(d，3H，J＝6.8Hz)，1.67-1.99(m，8H)，2.85(s，3H)，2.96(s，3H)，3.07(s，2H)，3.16(s，3H)，4.78(dd，1H，J＝4.3and 11.1Hz)，5.19(q，1H，J＝6.8Hz)，5.29(dd，1H，J＝5.6and 10.4Hz)，5.44(dd，1H，J＝5.4 and 11.1Hz)，5.48(dd，1H，J＝5.8 and 10.0Hz)，5.58(q，1H，J＝6.8Hz)，5.64(q，1H，J＝6.8Hz)，5.69(q，1H，J＝6.8Hz)，7.23-7.34(5H，m)。
实施例5环—(—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—TYRA(OMe)(编号PF1022—005)的合成把99.2mg(0.103mmol)的PF 1022E物质—也能表达为“环—(—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—TYRA)”一溶于3ml THF中，然后用冰冷却。在氮气流下，把所得到的溶液加入0.02ml(0.32mmol)的甲基碘中，再加入9mg(溶于60％油中，0.23mmol)的氢化钠，然后反应40分钟(来邻位甲基化)。在所得到的反应混合物中加入20ml乙酸乙酯，然后用10ml氯化钠饱和溶液洗涤，并在硫酸镁上干燥。从该溶液中除去溶剂后，把所得到的残余物进行制备性TLC(氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)来进行分离和纯化，由此得到88.4mg的标题化合物(产率88％)。D21—104°(C＝0.13，甲醇)m.p.103—105℃(由MeOH—H2O—AcOEt重结晶)FAB-MS m/z979(M )1H-NMR(CD3OD)δ0.78-1.05(each d，27H，J＝6.4-7.0Hz)，1.38(d，3H，J＝7.0Hz)，1.3-1.5(m，4H)，1.5-1.9(m，8H)，2.81(s，3H)，2.88(s，3H)，2.90(s，3H)，2.99(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝8.0 and 13.2Hz)，3.09(dd，1H，J＝7.8 and13.2Hz)，3.17(dd，1H，J＝7.3 and 13.2Hz)，3.18(dd，1H，J＝7.2 and 13.2Hz)，3.30(s，3H)，4.78(dd，1H，J＝4.3 and11.1Hz)，5.19(q，1H，J＝6.8Hz)，5.29(dd，1H，J＝5.6 and10.4Hz)，5.44(dd，1H，J＝5.4 and 11.1Hz)，5.48(dd，1H，J＝5.8 and 10.0Hz)，5.58(q，1H，J＝6.8Hz)，5.64(q，1H，J＝6.8Hz)，5.69(q，1H，J＝6.8Hz)，6.80(d，2H，J＝8.3Hz)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24-7.34(5H，m).实施例6PF 1022物质，即也可表达为“环—(—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—pHLac)”的合成a.Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—OBn在14ml的THF溶解1.40g的Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—OH，1.16g的H—L—MeLeu—D—Lac—MeLeu—D—PhLac—OBn和247mg的HOBT在冰冷却下在所得到的溶液中加入410mg DCC，然后室温搅拌过夜(来进行缩合反应)。滤除这样产生的沉淀后，浓缩滤液。把50ml的乙酸乙酯加入残余物中。用5％的亚硫酸钠溶液，碳酸氢钠的饱和水溶液和氯化钠的饱和水溶液连续洗涤所得到的混合物，并用无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液，并在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)对残余物进行分离和纯化，由此获得1.16g的无色油状标题化合物(产率46.0％)。
b.H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—OBn在11ml二氯甲烷中溶解Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—OBn(1.10g)。在冰冷却下把4ml TFA加入所得到的溶液中，然后室温下搅拌一小时。把少量甲苯加入所得到的反应混合物中，然后浓缩。把乙酸乙酯(50ml)加入到浓缩物中，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液和水连续洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，浓缩滤液，保留该残余物用于下一步反应。
c.H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—OH在10ml甲醇和1ml水的混合液中，溶解1.05g H—L-MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—OBn。在氮气中，把100mg 10％的Pd—C加入所得到的溶液中，然后常压室温下用氢催化氢化5小时。用Hyflo Sup-per Cel，滤除催化剂，并浓缩滤液。该残余物用于下一步反应。
d.环—(—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA—L—MeLeu-D—Lac—L—Mekeu—D—PhLac)(即，PF 1022E物质)在800ml THF和240ml DMF的液体混合物中，加入477mg的氯化锂，840mg的氯化钾，610mg的氯化钠，1.75g的氯化铯和4.1g的ED Cl·HCl。再向所得到混合物中，加入1.01g的H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—OH，720mg的HOBt和0.24ml的NMM的120ml THF溶液，然后搅拌过夜。蒸去溶剂后，把450ml的乙酸乙酯和220ml的水加入所得到的残余物中。使所得到的混合物分为两层。用碳酸氢钠的饱和水溶液，5％亚硫酸钠溶液和氯化钠的饱和水溶液连续洗涤所得到的有机层，然后在无水硫酸镁上干燥，并过滤该有机溶液。
然后浓缩滤液，在硅胶柱上用色谱层析法(氯仿∶乙酸忆酯＝3∶1)纯化所得到的残余物，再在甲硅烷基化硅胶柱(CH3CN—H2O＝85∶15)，由此得到324mg的白色粉末状标题化合物(产率33％)。D25—100℃(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(CD3OD)δ0.78-1.00(m，24H，δ-Me(MeLeu))，1.04，1.05，1.38，1.39(each d，total 6H，β-Me(Lac))，1.28-1.90(m，12H，β-CH2，τ-H(MeLeu))，2.82-3.00(m，12H，NMe)，2.93-3.20(m，4H，β-CH2，(TYRA，PhLac))，4.76-5.81(m，8H，α-H)，each 2H，J＝8.4，aromatic(TYRA))，7.24MS(EI)M ＝964实施例7环—(L-MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn))2(编号PF1022—201)的合成a.邻苄氧基—L—苯基乳酸(H—L—TYRA(OBn)—OH，即 在75ml 1，4—二恶烷和50ml水的混和液中，悬浮5.46g邻苄基—L—酪氨酸(H—L—TYR(OBn)—OH)。在冰冷却下向所得到的悬浮液中加入25ml 2.4N盐酸，使后者溶于前者中。向所得到的溶液中，加入4.14g硝酸钠水溶液，再加入75ml二恶烷，15ml水和10ml2N盐酸，然后反应30分钟(重氮化酪氨酸的氨基)，向所得到的反应混合物中加入1.38g硝酸钠水溶液和10ml 2N盐酸，然后室温下反应2小时(把重氮基转化为羟基)。
向所得到的反应混合物中加入200ml乙酸乙酯。使所得到的混和物分为两层。再用乙酸乙酯萃取得到的水层。把乙酸乙酯提取液与有机层合并，然后用每份50ml 30％氯化钠水溶液洗涤两次，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩，由此得到1.33g标题化合物(产率24.3％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝2.78(ddd，2H，J＝0，4，0.8，1.4，4.4，β-CH2)，4.08(q，1H，J＝0.4，0.8，α-H)，5.06(s，2H，CH2Ph)，7.01(d×2，4H，J＝0.8，C6H4)，7.41(m，5H，Ph)b.H—L—TYRA(OBn)—OK(邻苄基—L—苯基乳酸钾)的合成在5.5ml甲醇和7.65ml氯仿的混和液中，加热溶解1.10g的H—L—TYRA(OBn)—OH，然后加入2—乙基己酸钾的乙酸乙酯溶液(1g/10ml)。当开始出现沉淀时，再向所得到溶液中加入15ml的乙酸乙酯，然后搅拌17小时。过滤收集这样得到的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，由此获得950mg的标题化合物(产率76.6％)。
CH—L—TYRA(OBn)—O—All(邻苄基—L—苯基乳酸烯丙酯)在15ml DMF中冰冷却下溶解2.5g H—L—TYRA(OBn)—OK和0.34g碳酸氢钠。向所得到的溶液中加入0.91ml的烯丙基碘，它们在相同温度下反应12小时。向反应混和物中加入75ml乙酸乙酯，然后用50ml水洗涤一次，用每份50ml 30％氯化钠水溶液洗涤两次，在无水硫酸镁上干燥，再浓缩。在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化所得到的残余物，由此获得2.15g的标题化合物(产率86.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝3.00(ddd，2H，J＝0.5，0.7，1.4，4.1，β-CH2)，4.43(q，1H，J＝0.4，0.7，α-H)，4.64(m，2H，CH2(allyl))，5.03(s，2H，CH2Ph)，5.32(m，2H，CH2(Allyl))，5.90(m，1H，CH(allyl))，7.02(d×2，4H，J＝0.9，C6H4)，7.37(m，5H，Ph)d.Boc—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—O—All的合成在8ml THF中溶解1.71g Boc—L—MeLeu—OH和1.75g三苯膦。在冰冷却下向所得到的溶液中滴加2.08g H—L—TYRA(OBn)—O—All和1.09mlDEAD的4mlTHF溶液，然后在相同温度下反应16小时(通过酯键进行缩合)。浓缩所得到的反应混合物，并在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化残余物，由此获得3.51g的标题化合物(产率98.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91(s×2，6H，δ-CH3(Me-Leu))，1.47(s×2，9H，CH3(Boc))，1.38-1.64(m，3H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，2.72(d，3H，J＝1.24，N-CH3)，3.10(m，2H，β-CH2(TYRA))，4.59(m，2H，CH2(allyl))，4.7-5.0(m，1H，α-H(MeLeu))，5.03(s，2H，CH2Ph)，5.17-5.32(m，3H，α-H(TYRA)，CH2(allyl))，5.83(m，1H，CH(allyl))，7.02(d×2，4H，J＝0.8，C6H4)，7.36(m，5H，Ph)e.H—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—O—All的合成在15ml的TFA中，溶解3.49g的Boc—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—O—All，然后在20℃反应20分钟(除去Boc)。浓缩所得的反应溶液。把甲苯加入浓缩物中，共沸除去TFA。把残余物溶于50ml乙酸乙酯。分别用50ml 7％碳酸氢钠水溶液，水和30％的氯化钠水溶液连续洗涤所得到的溶液，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩，由此得到2.68g标题化合物(94.4％)。所得到的产物用于下一步反应。
f.Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—O—All的合成在20ml THF和2ml的吡啶混合液中，溶解1.98g H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—O—All和2.47g Boc—L—MeLeu—D—Lac—OH。在冰冷却下把0.96g HOBt和1.13g DDC加入所得到的溶液中，然后在相同温度下搅拌16.5小时。滤除沉淀后，浓缩滤液。在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化所得到的残余物，由此获得2.58g标题化合物(产率77.4％)。
g.H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—O—All的合成在6.5ml的二氯甲烷中，溶解1.2g Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—Meleu—D—TYRA(OBn)—O—All。在冰冷却下向所得到的溶液中滴加TFA(6.45ml)，然后搅拌20分钟。减压浓缩反应混和物。把甲苯加入浓缩物中，并共沸除去TFA。把残余物溶于乙酸乙酯中。用7％碳酸氢钠的水溶液，水和30％氯化钠水溶液连续洗涤所得到的溶液，在无水硫酸镁上干燥，然后浓缩，由此获得1.05g标题化合物(产率94.0％)。这样提供该产物用于下一步反应。
h.Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—OH的合成在6.5ml二氯甲烷中，溶解1.2g Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—O—All，然后加入44mg三苯膦。在氮气中向所得到的溶液中加入8.7mg四(三苯膦)钯，使反者溶于前者。向所得到的溶液中加入0.87mg的2N2—乙基己酸钾，然后搅拌5分钟。浓缩反应混和物，并且用乙酸乙酯溶解残余物。用盐酸酸化所得到的溶液。再将酸化的溶液用水和30％氯化钠水溶液连续洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩，由此获得标题化合物。这样提供所得产物用于下一步反应。
i.Boc—(—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)2—O—All的合成在16ml的四氢呋喃中，溶解1.51g Boc-L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—OH，1.04g的H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—O—All，260mg HOBt和0.27ml的三乙胺。在冰冷却下向所得到的溶液中加入428mg DCC，然后搅拌13小时(进行缩合)。滤除所得到的沉淀物，然后浓缩滤液。用乙酸乙酯溶解残余物。将所得到的溶液用5％硫酸氢钾，7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液连续洗涤所得到的溶液，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。把残余物在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，由此获得950mg标题化合物(产率44.4％)。
j.Boc—(L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)2—O—BH的合成在4.75ml二氯甲烷中溶解950mg Boc—(L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)2—O—All。向所得到的溶液中加入18mg三苯膦，然后在氮气中加入4mg四(三苯膦)钯。把它们完全溶解后，向所得到的溶液中加入0.36ml 2N2—乙基己酸钾，然后搅拌5分钟。
用2N盐酸酸化所得到的反应混合物，然后用水和30％氯化钠水溶液连续洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。接着滤除无水硫酸钠，向所得到的滤液中加入196mg二苯重氮甲烷的乙酸乙酯溶液。浓缩所得到的混和物，并在硅胶柱上用色谱层析法(苯∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残余物，由此得到1.08g标题化合物(产率100％)。
k.Boc—(L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)2—OH的合成在5.4ml二氯甲烷中溶解900mg Boc—(L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)2—O—BH。在冰冷却下把2.7mlFFA滴加到所得到的溶液中，然后在相同温度下反应1.5小时。减压浓缩反应混合物。把甲苯加入浓缩物中，并且共沸除去TFA，由此获得1.12g标题化合物。提供这样获得的化合物用于下一步反应。
1.环—(L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)2)(编号PF 1022—201)的合成向263mg氯化锂，362mg氯化钠，463mg氯化钾，1.04g氯化铯，1.19g EDCl、HCl，650ml THF和190ml的DMF混合物中加入734mgH—(L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)2—OH，419gmg HOBt和0.2ml NMM的100ml THF溶液。室温下搅拌所得到的混合物36小时。
浓缩反应混合物。然后用200ml乙酸乙酯溶解残余物。用水，7％碳酸氢钠水溶液，5％硫酸氢钾水溶液和30％氯化钠水溶液各200ml连续洗涤所得到的溶液，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。把残余物在硅胶柱上用色谱层析法(氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，由此获得436mg标题化合物(产率60.5％)。D20—84.5°(c＝1.0，甲醇)1H-NMR(CD3OD)δ0.82-1.05(m，27H，δ-CH3(MeLeu)，β-CH3(Lac))，1.38(d，3H，J＝0.7，β-CH3(Lac))，1.40-1.90(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，2.82，2.86，2.91，2.99(each s，12H，N-CH3)，2.90-3.20(m，4H，β-CH2(TYRA))，5.05(s，4H，CH2Ph)，4.70-5.82(m，8H，α-H(MeLeu，TYRA，Lac))，7.08(d×2，8H，J＝0.9，C6H4)，7.35(m，10H，Ph)实施例8环—(L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA)2(编号PF1022—202)的合成在3ml甲醇中溶解271mg环—(L—Meleu—D—Lac—L—Meleu—D—TYRA(OBn))2。向所得到的溶液中加27mg 10％Pd/C进行催化氢化。大约在开始催化氢化后30分钟，出现白色沉淀物。把所形成的沉淀物溶于0.75ml THF中并，向其中加少量醋酸。把所得到的溶液再进行氢化22小时。向反应混合物中加入27mg 10％Pd/C，并再继续氢化30小时。滤除催化剂后，减压浓缩滤液。把残余物在硅胶柱上用色谱层析法(氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)进行纯化，由此获得142mg白色粉末状标题化合物(产率63.0％)。D20—110°(c＝0.1，甲醇)1H-NMR(CD3OD)δ＝0.83-1.06(m，27H，δ-CH3(MeLeu)，β-CH3(Lac))，1.38(d，3H，J＝0.6，β-CH3(Lac))，1.39-1.95(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，2.82，2.86，2.92，2.99(each s，12H，N-CH3)，2.70-3.15(m，4H，β-CH2(TYRA))，4.70-5.80(m，8H，α-H(MeLeu，TYRA，Lac))，6.91(d×2，8H，J＝0.9，C6H4)实施例9环—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—PhLac)2((编号PF 1022—203)的合成a.L—2—羟基异戊酸向170ml水，170ml醋酸和40ml 1，4—二恶烷的液体混合液中加入23.4g(0.2mol)L—缬氨酸，然后加热到40℃使缬氨酸溶解于所述液体中。向所得到的溶液中，滴加41.4g硝酸钠的50毫升水溶液。搅拌所得到的混合物，并在室温下反应3小时。在冰冷却下，向所得到的反应混合物中加入300ml氯化钠饱和溶液和750ml乙酸乙酯的混合液。使所得到的混合物分成两层。用每份100ml的乙酸乙酯萃取四次所得到的水层。在无水硫酸镁上干燥所合并的有机层。滤除硫酸镁，并减压浓缩滤液，由此得到标题化合物。
b.L—2—羟基异戊酸二苯甲酯(H—L—VALA—O—BH)把乙酸乙酯(300ml)加到步骤a)所得到的化合物使后者溶于前者。向所得到的溶液中滴加二苯基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液(38.8g/400ml)，然后室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入醋酸(30ml)，然后用每份300ml碳酸氢钠的饱和溶液洗涤三次。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后过滤。减压浓缩滤液，并在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化所得到的残余物，由此获得28.3g油状标题化合物(产率49.7％)。1H-NMR(CD3OD)δ＝0.76(d，3H，J＝7.0，Me)，1.02(d，3H，J＝7.0，Me)，2.67(d，J＝6.2，OH)，6.96(s，1H，CHPh2)，7.25-7.40(m，10H，Ph)c.L—2—(对—甲苯磺酰氧基)异戊酸二苯甲酯在270ml二氯甲烷中溶解26.8g(94mmol)步骤b)所得到的化合物。向所得到的溶液中加入57.2g甲苯磺酰氯化物和32.4ml吡啶，然后室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入二氯甲烷和水(每种250ml)。使所得到的混合物分成两层。用2％碳酸氢钠水溶液，200ml水和200ml水连续洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。从有机层中滤除硫酸镁。减压浓缩滤液，然后在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残余物，由此获得29.5g淡黄色晶体的标题化合物(产率69.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.37(s，3H，CH3C6H4SO2)，6.79(s，1H，CHPh2)，7.18(d，2H，J＝8.4，CH3C6H4SO2)，7.22-7.35(m，10H，Ph)，7.70(d，2H，J＝8.4，CH3C6H4SO2)d.Boc—L—MeLeu—D—VALA—OBH在20ml DMSO中，加热到50℃下溶解4.90g(20mmol)Boc—L—MeLeu—OH和13.2g上述步骤C所得到的化合物(甲苯磺酰酯)，然后缓慢加入5.52g碳酸钾。搅拌所得到的混合物，并在50℃下反应4.5小时(酯化)。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水(各50ml)。使所得到的混合物分成两层。再用50ml乙酸乙酯萃取所得到的水层。用10％氯化钠水溶液洗涤合并的有机层(提取液)，然后在无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，然后在硅胶柱上用色谱层析法(氯仿∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化所得到残余物，由此获得3.75g淡黄色晶体标题化合物(产率36.6％)。[α]D-57.1°(c＝0.15，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.46(s，9H，t-Bu)，2.72(d，3H，NMe)，6.91(s，1H，CHPh2)，7.26-7.34(m，10H，Ph)e.Boc-L-MeLeu-D-VALA-OH在30ml甲醇和3ml水的混合液中溶解3.0g(5.86mmol)上述步骤d)所得到的化合物。在氮气中向所得到的溶液加入300mg 10％Pd—C，然后室温1大气压下用氢气催化氢化5小时(除去二苯甲基，BH)。用Hgflo Super Cel滤除催化剂，并浓缩滤液。这样提供浓缩物用于下一步反应。
fH—L—MeLeu—D—PhLac—OBn在5ml二氯甲烷中溶解4.51g(9.33mmol)的Boc—L—MeLeu—D—PhLac—OBn。在冰冷却下向所得到的溶液中加4ml TFA，然后室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入少量甲苯并浓缩。然后向浓缩物中加入乙酸乙酯(75ml)。用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤所得到的混合物，在无水硫酸镁上干燥，然后过滤。浓缩滤液，并提供这种残余物用于下一步反应。
g.Boc—L—MeLeu—D—VALA—L-MeLeu—D—Phlac—OBn在30ml THF和3ml吡啶混合液中溶解2.8g Boc—L—MeLeu—D—VALA—OH，2.47g H—L—MeLeu—D—Phlac—OBn和950mgHOBt。在冰冷却下向所得到溶液中加入1.452g DCC，然后室温下搅拌过夜。从反应混合物中滤除沉淀，并浓缩滤液。然后把乙酸乙酯(280ml)加入残余物中。用140ml 5％亚硫酸钠溶液，140ml碳酸氢钠饱和水溶液和140ml氯化钠饱和水溶液连续洗涤所得到的混和物，在无水硫酸镁上干燥，然后过滤，浓缩滤液。然后用硅胶柱用色谱层析法(甲苯→甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化所得到的浓缩物，由此，获得3.20g无色油状标题化合物(产率74.2％)。[α]D—38.5°(c＝0.5，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.82-1.08(m，18H，δ-Me(MeLeu)，γ-Me(VALA))，1.43，1.45(each s，9H，t-Bu)，2.85，2.86(eachs，each 3H，NMe)，7.16-7.36(m，10H，Ph)h.H-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn在2ml二氯甲烷中溶解1.1g(1.74mmol)Boc—L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Phlac—OBn。在冰冷却下向所得到的溶液中加入2ml TFA，然后室温下搅拌1.5小时。向反应混和物中加入少量甲苯，并将其浓缩。然后向浓缩物中加入乙酸乙酯(50ml)。用碳酸氢钠饱和水溶液和水连续洗涤所得到的混和物，在无水硫酸镁上干燥，然后过滤。浓缩滤液。直接提供含有标题化合物的浓缩物用于下一步反应。
i.Boc—L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Phlac—OH在10ml甲醇和1ml水的混和液中溶解1.1g(1.74mmol)Boc—L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Phlac—OBn。在氮气中向所得到的溶液中加入110mg 10％Pd—C，然后在室温常压下用氢气催化氢化2小时。用Hyflo Supper Cel滤除催化剂，并浓缩滤液，提供残余物用于下一步反应。
j.Boc—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Phlac)2—OBn在10mlTHF中溶解990mg L—Boc—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Phlac—OH，987mg H—L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Phlac—OBn和282mg HOBt。在冰冷却下，把431mg DCC加入所得到的溶液中，然后室温下搅拌过夜(进行缩合反应)。滤除沉淀物并浓缩滤液。把乙酸乙酯(30ml)加到浓缩物中，用5％亚硫酸钠溶液，碳酸氢钠的饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液连续洗涤所得到的混和物，在无水硫酸镁上干燥，然后过滤。浓缩滤液。然后在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化所得到的残余物，由此获得1.38g标题化合物(产率67％)。[α]D—63.9°(c＝0.1，CHCl3)k.H—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OBn在4ml二氯甲烷中溶解1.20g(1.02mmol)的Boc—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Phlac)2—OBn。在冰冷却下把2ml TFA加入到所得到的溶液中，然后室温下搅拌一小时。向反应混合物中加入少量甲苯并将其浓缩。然后向浓缩物中加入乙酸乙酯(30ml)。用一种碳酸氢钠饱和水溶液和水连续洗涤所得到的混合物，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液，并提供这样得到的残余物用于下一步反应中。
1.H—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Phlac)2—OH在10ml甲醇和1ml水的混和液中溶解1.15gH—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Phlac)2—OBn，然后在氮气中加入110mg 10％Pd—C。在室温常压下用氢气把所得的混合物催化氢化两小时。用Hyflo Supper Cel滤除催化剂并浓缩滤液。这样提供残余物用于下一步反应。
m.环—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Phlac)2(编号PF1022—203)向680ml THF和200ml DMF的混合液中加入390mg氯化锂，685mg氯化钾，537mg氯化钠，1.55g氯化铯和1.76g EDCI·HCl。再向所得到的混和物中加入910mg H—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Phlac)2—OH，620mg HOBt和0.2ml NMM的110ml THF溶液，然后室温下搅拌过夜(闭环反应)。
从反应混和物中滤除溶剂后，向残余物中加入230ml乙酸乙酯和110ml水。使所得到的混合物分为两层。用碳酸氢钠饱和水溶液，5％亚硫酸钠溶液和氯化钠饱和水溶液连续洗涤所得到的有机层，在无水硫酸镁上干燥，然后过滤。浓缩滤液。在硅胶上用色谱层析法纯化所得到的残余物，由此获得645mg无色粉末状标题化合物(产率56.5％)[α]D—71.6°(c＝0.2，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.79-1.01(m，36H，δ-CH3(MeLeu)，γ-CH3(VALA))，1.38(d，3H，J＝0.6，β-CH3(Lac))，1.53-2.05(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，β-H(VALA))，2.60，2.79，2.82，2.89，2.90，3.11(each s，12H，N-CH3)，
2.70-3.27(m，4H，β-CH2(PhLac)，4.36-5.98(m，8H，α-H(MeLeu，VALA，PhLac))，7.24-7.28(m，10H，Ph)MS(FD)M ＝1004实施例10环—(L—MeLeu—D—异LEUA—L—MeLeu—D—Phlac)2(编号PF 1022—205)的合成a.2—羟基—3—甲基—L—戊酸(H—L—iso LEUA—OH，即，CH3CH2CH(CH3)—CH(OH)COOH)在500ml 1N盐酸和50ml 1，4—二恶烷中在40℃加热溶解25g(0.2mol)L—异亮氨酸，然后冷却到室温。把硝酸钠溶液(39.5g/50ml)滴加到所得到的溶液中，室温下把它们搅拌5小时。把所得到的反应混合物加入冰冷却的300ml氯化钠饱和水溶液和750ml乙酸乙酯混合液中。使所得到的混合物分为两层。用每份100ml乙酸乙酯萃取水层四次。在无水硫酸镁上干燥合并的有机层。滤除硫酸镁后，减压浓缩滤液。这样提供该残余物用于下一步反应。
b.2—羟基—3—甲基—L—戊酸二苯甲酯(H—L—isoLEUA—OBH)。
在300ml乙酸乙酯中溶解上述步骤中得到的2—羟在—3—甲基—L—戊酸。向所得到的溶液中滴加二苯基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液(41.2g/60ml)，然后室温下搅拌过夜。把30ml醋酸加入所得到的反应混合物中，然后用每份300ml的碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后过滤。减压浓缩滤液。把所得到的残余物在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯20∶1)进行纯化，由此得到9.97g油状标题化合物(产率17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.82(t，3H，J＝7.3，δ-Me)，0.97(d，3H，J＝6.6，γ-Me)，1.19(m，2H，CH2)，1.90(m，1H，β-H)，2.70(d，1H，J＝5.90，OH)，4.2(m，1H，α-H)，7.0(s，1H，CHPh2)，7.26-7.40(m，10H，Ph)c.Boc—L—MeLeu—D—isoLEUA—OBH在30ml THF中溶解5.25g三苯膦和5.97g(20mmol)H—L—isoLEUA—OBH。向所得到的溶液中滴加5.89g Boc—L—MeLeu—OH和3.78ml DEAD的10ml THF溶液，然后室温下搅拌过夜。滤除沉淀并向残余物中加入300ml乙酸乙酯。用碳酸氢钠饱和水溶液，氯化钠饱和水溶液和水连续洗涤所得到的混和物。在无水硫酸镁上干燥。过滤后，浓缩滤液。把残余物在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝50∶1→10∶1)进行纯化，由此获得7.01克油状标题化合物(产率66.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44(s，9H，t-Bu)，4.8，5.1(each m，1H，α-H(MeLeu))，5.14(t，1H，α-H(isoLEUA))，6.96(s，1H，CHPh2)，7.26-7.37(m，10H，Ph)[α]D＝-13.8°(c＝0.55，CHCl3)d.Boc—L—MeLeu—D—isoLEUA—OH在50毫升甲醇和5毫升水的混和液中溶解5.26克(10mmol)的Boc—L—MeLeu—D—isoLEUA—OBH。在氮气中向所得到的溶液中加入530mg 10％的Pd—C，然后在室温常压下用氢气催化氢化5小时。用Hyflo Super Cel滤除催化剂并浓缩滤液。这样提供残余物用于下一步反应。e.H—L—MeLeu—D—PhLac—OBn在2ml二氯甲烷中溶解2.90克(6.0mmol)的Boe—L—MeLeu—D—PhLac—OBn。在冰冷却下向所得到的溶液中加入2ml TFA，然后室温下搅拌3小时。向反应混和物中加入少量甲苯并将其浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯(50ml)。用碳酸氢钠饱和水溶液和水连续洗涤所得到的混和物，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液，并提供所得到的残余物用于下一步反应。f.Boc—L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn在30ml THF中溶解2.93克的Boc—L—MeLeu—D—isoLEUA—OH，2.14g的H—L—MeLeu—D—PhLac—OBn和904mg HOBt。在冰冷却下向所得到的溶液中加入1.38g DCC，然后室温下搅拌过夜(缩合)。从反应混和物中滤出沉淀后，浓缩滤液。向残余物中加入100ml乙酸乙酯。用100ml 5％亚硫酸钠饱和水溶液，100ml碳酸氢钠饱和水溶液和100ml氯化钠饱和水溶液连续洗涤所得到的混和物，在无水硫酸镁上干燥并将其过滤。然后浓缩滤液。把所得到的残余物在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，由此获得1.80g无色油状标题化合物(产率47.9％)。
g.H—L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn在2ml二氯甲烷中溶解875mg(1.2mmol)Boc—L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn。在冰冷却下向所得到的溶液中加入2ml TFA，室温下搅拌1.5小时。把少量甲苯加入反应混和物并浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯(30ml)。用碳酸氢钠饱和水溶液和水连续洗涤所得到的混和物，在无水硫酸镁上干燥然后过滤。浓缩滤液提供所得到的残余物用于下一步反应。
h.Boe—L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OH在10ml甲醇和1ml水的混和液中溶解875mg(1.2mmol)Boc—L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn。在氮气中向所得到的溶液里加入85mg 10％Pd/C，在室温常压下用氢气催化氢化3小时。用Hyflo Super Cel滤除催化剂，并浓缩滤液。提供所得到的残余物用于下一步反应。
i.Boc—(L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OBn在10ml THF中溶解688mg Boc—L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OH，732mg H—L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn和194mg HOBt。在冰冷却下向所得到的溶液中加入297mg DCC，室温下搅拌过夜(缩合)。滤除沉淀后浓缩滤液，向残余物中加入乙酸乙酯(30ml)。用5％亚硫酸钠溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液连续洗涤所得到的混和物，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液，在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶→5∶1)纯化所得到的残余物，由此获得555mg无色油状标题化合物(产率37.3％)。
j.H—(L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OBn在2ml二氯甲烷中溶解555mg(0.45mmol)Boc—(L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OBn。在冰冷却下向所得到的溶液中加入2ml TFA，室温下搅拌一小时，向反应混和物中加入少量甲苯并浓缩。把乙酸乙酯(30ml)加入浓缩物中用碳酸氢钠饱和水溶液和水连续洗涤所得到的混和物，在无水硫酸镁上干燥并过滤。然后浓缩滤液，提供所得到的残余物用于下一步反应。
k.H—(L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OH在5ml甲醇和0.5ml水的混和液中溶解506mg H—(L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OBn。在氮气中把50mg10％Pd—C加入所得到的溶液中，在室温常压下用氢气催化氢化2小时。用Hyflo Super Cel滤除催化剂并浓缩滤液。提供所得到的残余物用于下一步反应。
1.环—(L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2(编号PF 1022—205)向400ml pHF和120ml DMF的混和液中加入216mg氯化锂，380mg氯化钾，298mg氯化钠，859mg氯化铯和977mg EDCI·HCL。在室温下向所得到的混和物中加入一种溶液，该溶液是用529mgH—[L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OH，345mg HOBt和0.11ml NMM溶于60ml THF中的方法事先获得的，然后搅拌过夜(闭环反应)。蒸去溶剂后把230ml的乙酸乙酯和110ml的水加入残余物中。使所得到的混和物分为两层。用碳酸氢钠饱和水溶液5％亚硫酸钠水溶液和氯化钠饱和水溶液连续洗涤所得到的有机层，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液，然后在硅胶柱上用色谱层析法(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)纯化，再用甲硅烷基化硅胶柱进行反相色谱层析(CH3CN∶H2O＝85∶15→90∶10)。冷冻干燥所纯化的产物，由此获得134mg白色粉未状标题化合物(产率29.0％)[α]D＝-74°(c＝0.37，MeOH)MS(FD)M ＝1032实施例11合成环—(L—MeLeu—D—isoLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2(编号PF 1022—207)a.2—羟基—L—己酸(缩写为H—L—norLEUA—OH，即，CH3—(CH2)3—CH(OH)COOH)在140ml 1N—HCl和10ml 1，4—二恶烷的混和液中溶解9.18g(70mmol)L—正亮氨酸。把亚硫酸钠水溶液(14.5g/20mol)滴加到所得到的溶液中，室温下搅拌3小时。冰冷却后，将所得到的反应混合物加入到200ml氯化钠饱和水溶液和400ml乙酸乙酯的混合液中。使所得到的混合物分为两层。用每次100ml乙酸乙酯萃取所得到的水层两次。在无水硫酸镁上干燥合并的有机层。滤除硫酸镁并减压浓缩滤液。提供所得到的浓缩物用于下一步反应。
b.2—羟基—L—己酸二苯甲酯(H—L—norLEUA—OBH)在90ml的乙酸乙酯中溶解2—羟基—L—己酸(H—L—nor-LEUA—OH)。把二苯重氮甲烷的乙酸乙酯溶液(15.1g/30ml)滴加到所得到溶液中，然后室温下搅拌过夜。用2N—HCl调反应混合物的pH为2，然后用碳酸氢钠饱和水溶液(各200ml)洗涤三次。在无水硫酸镁上干燥所得到的有机层并过滤。然后减压浓缩滤液。把残余物在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)进行纯化，由此获得11.35g淡黄色晶体的标题化合物(产率54.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(t，3H，J＝7.0，Me)，1.28-1.83(m，6H，β-，γ-，δ-CH2)，2.70(d，1H，J＝6.2，OH)，4.30(dd，1H，J＝2.9，6.2，α-H)，6.95(s，1H，CHPh2)，7.25-7.38(m，10H，Ph)
C.Boc—L—MeLeu—D—norLEUA—OBH在30ml THF中溶解3.98g三苯膦和5.37g H—L—norLEUA—OBH。向所得到的溶液中滴加3.68g Boc—L—MeLeu—OH和2.36mlDEAD的10ml THF溶液，然后室温下搅拌过夜。从缩合反应所得到的反应溶液中滤除沉淀。把乙酸乙酯(200ml)加入滤液。用碳酸氢钠饱和水溶液，氯化钠饱和水溶液和水连续洗涤所得到混和物，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液。把所得的残余物在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)进行纯化，由此获得7.5g油状标题化合物(产率95％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.82-0.94(m，9H，δ-Me(MeLeu)，ε-Me(norLEUA))，1.44(d，9H，t-Bu)，2.71(d，3H，NMe)，4.74-4.78，4.98-5.02(each m，1H，α-H(MeLeu))，5.11(t，1H，α-H(norLEUA))，6.96(s，1H，CHPh2)，7.26-7.37(m，10H，Ph)[α]D＝—9.4°(c＝0.55，CHCl3)d.Boc—L—MeLeu—D—norLEUA—OH在50ml甲醇和5ml水的混合液中溶解5.00g(9.52mmol)Boc—L—MeLeu—D—norLEUA—OBH。在氮气下向所得到的溶液中加入500mg 10％Pd—C，然后在室温常压下用氢气催化氢化2小时。用Hyflo Super Cell滤除催化剂并浓缩滤液。提供所得到的残余物用于下一步反应。
d.H—L—MeLeu—D—PhLac—OBn在2ml二氯甲烷中溶解2.41g(5.0mmol)Boc—L—MeLeu—D—PhLac—OBn。在冰冷却下向所得到的溶液中加入2ml TFA，然后室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入少量甲苯然后浓缩。把乙酸乙酯(50ml)加入浓缩物。用碳酸氢钠饱和水溶液和水连续洗涤所得到的混合物，在无水硫酸镁上干燥并过滤。然后浓缩滤液，并提供所得到的残余物用于下一步反应。
e.Boc—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn在30ml THF中溶解3.0g Boc—L—MeLeu—D—norLEUA—OH，2.19g H—L—MeLeu—D—PhLac—OBn和924mg HOBt。在冰冷却下向所得到的溶液中加入1.41g DCC，然后室温下搅拌过夜。滤除沉淀后，浓缩滤液。把100ml乙酸乙酯加入残余物中，用100ml 5％亚硫酸钠水溶液，100ml碳酸氢钠饱和水溶液和100ml氯化钠饱和水溶液连续洗涤所得到的混和物，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液。然后把所得到的残余物在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，由此获得2.17g无色油状标题化合物(产率52.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.83-0.98(m，15H，δ-Me(MeLeu)，ε-Me(norLEUA)，1.44(d，t-Bu)，2.80(m，6H，NMe)，7.13-7.36(m，10H，Ph)f.H—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn在2ml二氯甲烷中溶解985mg(1.36mmol)Boc—L—MeLeu—D—norLEUA—MeLeu—D—PhLac—OBn。在冰冷却下把TFA(2ml)加入所得到的溶液中，然后室温下搅拌30分钟。向反应混和物中加入少量甲苯，然后浓缩。把乙酸乙酯(30ml)加入浓缩物中，用碳酸氢钠饱和水溶液和水连续洗涤所得到的混合物，在无水硫酸镁上干燥并过滤，浓缩滤液，并提供所得到的残余物用于下一步反应。
g.Boc—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OH
在10ml甲醇和1ml水的混合液中溶解1.10g(1.52mmol)Boc—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn。在氮气下把110mg 10％Pd—C加入所得到的溶液中，然后在室温常压下用氢气催化氢化4小时。用Hyflo Super Cel滤除催化剂，并浓缩滤液。提供所得到的残余物用于下一步反应。
h.Boc—(L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OBn在10ml THF中溶解892mg Boc—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLae—OH，800mg L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn和220mg HOBt。在冰冷却下向所得到的溶液中加入337mg DCC，然后室温下搅拌过夜。滤除所形成的沉淀，并浓缩滤液。把乙酸乙酯(30ml)加入残余物中，用5％亚硫酸钠水溶液，碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液连续洗涤所得到的混合物，在无水硫酸镁上干燥，然后过滤。浓缩滤液后，把所得到的残余物在硅胶柱上用色谱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)进行纯化，由此获得920mg的无色油状标题化合物(产率54.5％)。[α]D＝—50.5°(c＝0.3，CHCl3)i.H—(L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OBn在2ml二氯甲烷中溶解920mg(0.74mmol)Boc—(L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OBn。在冰冷却下把1mlTFA加入所得到的溶液中，然后室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入少量甲苯然后浓缩，再加入30ml乙酸乙酯。用碳酸氢钠饱和水溶液和水连续洗涤所得到的混合物，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液，并提供所得到的残余物用于下一步反应。
j.H—(L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OH在10ml甲醇和1ml水的混合液中溶解850mg H—(L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OBn。在氮气下把10％Pd—C加入所得到的溶液，然后在室温常压下用氢气催化氢化2小时。用Hyflo Supper Cel滤除催化剂。然后浓缩滤液。提供残余物用于下一步反应。
k.环—(L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2(编号PF 1022—207)在500ml THF和150ml DMF的混合液中溶解270mg氯化钾，4.7g氯化钾，370g氯化钠，1.06g氯化铯和1.2g EDCI·HCl。向所得到的混和物中加入633mg的(L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)2—OH，426mg HOBt和0.13ml的NMM的80mlTHF溶液，然后室温下搅拌过夜。蒸除溶剂后，向残余物中加入150ml乙酸乙酯和80ml水。使所得到的混合物分为两层。用碳酸氢钠的饱和水溶液，5％亚硫酸钠水溶液和氯化钠的饱和溶液连续洗涤所获得的有机层，在无水硫酸镁上干燥，然后过滤。浓缩滤液。在硅胶上用色谱层析法(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)纯化所得到的残余物，由此获得274mg淡黄白色粉末的标题化合物(产率35.8％)。[α]D＝-57.2°(c＝0.1，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.79-1.04(m，30H，δ-Me(MeLeu)，ε-Me(norLEUA))，1.37-1.70(m，β-，γ-，δ-CH2(norLEUA)，β-CH2，γ-H(MeLeu))，2.72-3.20(m，12H，NMe)，4.88(d，4H，CH2-Ph)，5.09-5.92(m，8H，α-H)，7.27-7.31(m，10H，Ph)MS(FD)M ＝1032实施例12合成环—(L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac)(编号PF1022—225)a.Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn将1.02g Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—OH和0.98g H—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn溶于20ml二氯甲烷中。所得溶液在冰冷却下加入0.74ml二异丙基乙胺和0.52g BOP—Cl，随继在同温度下搅拌16小时(使之缩合)。反应混合物加入50ml二氯甲烷。然后将反应混合物以5％硫酸氢钾水溶液、7％碳酸氢钠水溶液以及20％氯化钠水溶液各50ml依次进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝6∶1→5∶1)纯化，即得到1.52g标题化合物，为白色粉末(产率80.5％)。[α]D20-58.1°(c＝0.21，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.70-1.00(m，27H，δ-Me(MeLeu)，ε-ME(norLEUA))，1.44(s，9H，t-Bu)，1.15-1.85(m，21H，β-Me(Lac)，β-CH2，γ-H(MeLeu)，β-CH2，γ-CH2，δ-CH2(norLEUA)，2.65-3.30(m，16H，N-Me，β-CH2(PhLac))，4.30-5.50(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(PhLac)，α-H(Lac)，α-H(norLEUA))，5.12(d，2H，J＝0.89，CH2Ph)，7.10-7.40(m，15H，Ph)b.H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn将1.48g Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OBn溶于6ml二氯甲烷中。在冰冷却下向所得溶液中滴加3ml TFA，随继在室温下反应30分钟(以除去Boc)。浓缩反应混合物，随继加入甲苯通过共沸而除去TFA。所得残渣溶于100ml乙酸乙酯。所得溶液以7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液各100ml依次进行洗涤，用无水硫酸镁充分干燥并减压浓缩，即得到1.37g化合物b，为一无色油状物。该油状物不需精制而用于下一步反应。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.82-0.99(m，27H，δ-Me(MeLeu)，ε-Me(norLEUA))，1.20-1.81(m，21H，β-Me(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-H(MeLeu)，β-CH2，γ-CH2，δ-CH2(norLEUA))，2.73-3.35(m，16H，N-Me，β-CH2(PhLac))，5.06-5.55(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(PhLac)，α-H(Lac)，α-H(norLEUA))，5.12(d，2H，J＝0.89，CH2Ph)，7.18-7.37(m，15H，Ph)c.H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OH将1.32g H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—Phlac—OBn溶于26ml甲醇中。在氮气环境中向所得溶液中加入0.13g 10％钯—碳和一滴乙酸，随继在室温和常压下加氢气进行催化加氢反应一小时。
然后滤去催化剂，浓缩滤液，即得到1.21g标题化合物，为白色粉末。该化合物不需精制而用于下一步反应。[α]D20-22.1°(c＝0.21，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.70-1.05(m，27H，δ-Me(MeLeu)，ε-ME(norLEUA))，1.15-1.85(m，21H，β-Me(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-H(MeLeu)，β-CH2，γ-CH2，δ-CH2(norLEUA)，2.40-3.15(m，16H，N-Me，β-CH2(PhLac))，5.05-5.70(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(PhLac)，α-H(Lac)，α-H(norLEUA))，7.25(m，10H，Ph)d.环—(L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac(编号PF1022—225)将1.18g H—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—norLEUA—L—MeLeu—D—PhLac—OH，0.79g HOBt和0.51ml NMM溶于165mlTHF中。所得溶液加入一混合物中，该混合物包括0.50g氯化锂、0.68g氯化钠、0.87g氯化钾、1.97氯化铯、2.24g EDCI—HCl、1060ml THF和307ml DMF，随继在室温下搅拌16小时(使之发生闭环反应)。浓缩反应混合物并将所得残渣溶于120ml乙酸乙酯中。所得溶液以7％碳酸氢钠水溶液、5％硫酸氢钾水溶液和20％氯化钠水溶液各120ml依次进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)，即得到0.95g标题化合物，为白色粉末(产率82.0％)。[α]D20-70.6°(c＝0.23，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.80-1.05(m，27H，δ-Me(MeLeu)，ε-Me(norLEUA))，1.23-1.76(m，21H，β-Me(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-H(MeLeu)，β-CH2，γ-CH2，δ-CH2(norLEUA)，2.67-3.15(m，16H，N-Me，β-CH2(PhLac))，5.00-5.70(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(PhLac)，α-H(Lac)，α-H实施例13合成环—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac)2(编号PF—1022—209)a.Boc—L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac—OBn将2.22g Boc—L—MeLeu—D—VALA—OH，2.22g H—L—MeLeu—D—Lac—OBn和1.04g HOBt溶于35ml THF中。所得溶液在冰冷却下加入1.59g DCC，随继在5℃下搅拌47小时。滤除如此形成的沉淀并将滤液浓缩。残渣溶于100ml乙酸乙酯。所得溶液以100ml 7％碳酸氢钠水溶液和100ml 30％氯化钠水溶液依次进行洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残渣经硅胶柱层析法纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)，即得到2.12g标题化合物。(产率52％)。[α]D20-50°(c＝0.17，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87-1.02(m，18H，δ-Me(Me-Leu)，γ-ME(VALA))，1.45(m，9H，t-Bu)，1.51(d，3H，β-Me(Lac))，1.41-1.74(m，7H，β-CH2，γ-H(Me-Leu)，β-H(VALA)，2.84(m，3H，NMe)，2.97(d，3H，NMe)，5.15(d，2H，CH2Ph)，5.01-5.23(m，4H，α-H(MeLeu)，α-H(VALA)，α-H(Lac))，7.35(s，5H，Ph)b.Boc—L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac—OH
将1.48g Boc—L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac—OBn在氮气环境中溶于15ml甲醇。向所得溶液中加入0.15g 10％Pd/C，随继在室温和常压下加氢气进行催化加氢反应一小时。使用Hyflo Super Cel滤去催化剂。将滤液浓缩，即得到标题化合物，为一无色油状物。该化合物不需精制而用于下一步反应。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90-0.98(m，18H，δ-Me(MeLeu)，γ-Me(VALA)，1.45(s，9H，t-Bu)，1.58(d，3H，β-Me(Lac))，2.81(s，3H，NMe)，3.06(d，3H，NMe)，4.91-5.30(m，4H，α-H(MeLeu)，α-H(VALA)，α-H(Lac))c.H—L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac—OBn将1.62g Boc—L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac—OBn溶于8ml二氯甲烷中。在冰冷却下向所得溶液中滴加2.4mlTFA，随继在室温下搅拌一小时。浓缩反应混合物，随继将甲苯加入残渣并共沸蒸馏出TFA和甲苯。所得残渣溶于80ml乙酸乙酯。所得溶液以80ml 7％碳酸氢钠水溶液和30％氯化钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，即得到标题化合物，为一无色油状物。该化合物不需精制而用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88-0.99(d×2，12H，δ-Me(MeLeu))，1.02(d，6H，γ-Me(VALA))，2.37(s3H，NMe)，3.01(d，3H，NMe)，5.20(d，2H，CH2Ph)，5.06-5.34(m，4H，α-H(MeLeu)，α-H(VALA)，α-H(Lac))，7.35(s，5H，Ph)d.Boc—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac)2—OBn在28ml THF中溶解1.12g Boc—L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac—OH，1.20g L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac—OBn，0.33g HOBt和0.30ml三乙胺。向所得溶液在冰冷却下加入0.55g DCC，随继在5℃下搅拌2天。滤除沉淀后，将滤液浓缩。然后将残渣用75ml乙酸乙酯溶解。所得溶液以75ml 5％硫酸氢钾水溶液、75ml 7％碳酸氢钠水溶液和75ml 30％氯化钠水溶液依次进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，即得到1.40g标题化合物，为白色晶体(产率64.0％)。D20-63.1°(c＝0.2，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87-0.95(m，24H，δ-Me(MeLeu))，1.00(d，12H，γ-Me(VALA)，1.45(d，9H，t-Bu)，1.44-1.53(d×2，6H，β-Me(Lac))，1.50-1.76(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，2.13(m，2H，β-H(VALA))，2.83-3.12(m，12H，NMe)，5.15(d，2H，CH2Ph)，5.02-5.33(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(VALA)，α-H(Lac))，7.36(s，5H，Ph)e.H—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac)2—OBn将1.30g Boc—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac)2—OBn溶于8ml二氯甲烷中。向所得溶液在冰冷却下滴加4ml TFA，随继在同温度下搅拌一小时。浓缩反应混合物，随继加入甲苯并共沸蒸馏出TFA和甲苯。这样所得残渣溶于65ml乙酸乙酯。所得混合物分别用65ml 7％碳酸氢钠水溶液和35ml 30％氯化钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，即得到标题化合物，为白色晶体。该化合物不需精制而用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87-1.04(m，36H，δ-Me(MeLeu)，γ-Me(VALA))，1.45(d×2，6H，β-Me(Lac))，1.70-1.80(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，2.15(m，2H，β-H(VALA)，2.92-3.16(m，12H，NMe)，5.17(d，2H，CH2Ph)，5.02-5.37(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(VALA)，α-H(Lac))，7.32(s，5H，Ph)f.H—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac)2—OH在氮气环境中将1.15g H—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac)2—OBn溶于12ml甲醇中。所得溶液加入0.12g 10％Pd/C，随继在室温和常压下加氢气进行催化加氢反应1.5小时。使用Hyflo Super Cel滤去催化剂。将滤液浓缩，即得到标题化合物，为一无色油状物。该化合物不需精制而用于下一步反应。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85-1.06(m，36H，δ-Me(MeLeu)，γ-Me(VALA))，1.45(d，6H，β-Me(Lac))，1.71-1.86(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，2.20(m，2H，β-H(VALA))，2.51-3.14(m，12H，NMe)，5.16-5.28(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(VALA)，α-H(Lac))g.环—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac)2在140ml THF中溶解1.0g H—(L—MeLeu—D—VALA—L—MeLeu—D—Lac)2，0.77g HOBt和0.51ml NMM。所得溶液加入一溶液，该溶液是由在900ml THF和260ml DMF混合液中分别溶解0.49g氯化锂，0.67g氯化钠，0.85g氯化钾，1.93g氯化铯和2.20gEDCI·HCl而制备的。所得混合物在室温下搅拌23小时。将所得反应混合物浓缩，并将残渣溶于100ml乙酸乙酯。所得溶液以100ml7％碳酸氢钠水溶液，100ml 5％硫酸氢钾水溶液和100ml 30％氯化钠水溶液依次进行洗涤，用无水硫酸镁充分干燥并浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)，即得到0.90g标题化合物(产率92％)。[α]D20-65.1°(c＝0.1，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86-1.08(m，36H，δ-Me(MeLeu)，γ-Me(VALA))，1.43(d，6H，β-Me(Lac))，1.60-2.30(m，14H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，β-H(VALA))，2.86-3.22(m，12H，NMe)，4.82-5.90(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(VALA)，α-H(Lac))实施例14合成环—(L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF 1022—216)a.H—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—OBn将993mg(1.45mmol)Boc—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—OBn溶于2ml二氯甲烷。所得溶液在冰冷却下加入2mlTFA，随继在室温下搅拌一小时。反应混合物加入少量甲苯并浓缩。然后将乙酸乙酯(25ml)加入浓缩液。所得混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，将残渣用于下一步反应。
b.Boc—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—OH在10ml甲醇和1ml水的混合液中溶解984mg(1.45mmol)Boc—L-MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—OBn(其中OctA代表上述的2—羟基辛酸残留物)。所得混合物在氮气环境中加入98mg10％Pd/C，随继在室温和常压下加氢气进行催化加氢反应3小时。使用Hyflo Supper Cel滤除催化剂并将滤液浓缩。残渣用于下一步反应。
c.Boe—L—MeLeu—D—OetA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—OBn在20ml THF中溶解845mg Boc—L—MeLeu—D—OCtA—L—MeLeu—D—Lac—OH，844mg H—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—OBn和235mg HOBt。所得溶液在冰冷却下加入359mgDCC，随继在室温下搅拌4小时。滤去沉淀后，将滤液浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯(100ml)。所得混合物以5％亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。然后将滤液浓缩。所得残渣置于硅胶柱上用色谱层析法纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)，即得到1.14g标题化合物，为一无色油状物(产率68.4％)。[α]D＝-45.7°(c＝0.1，MeOH)d.H—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—OBn将1.13g(O.984mmol)Boc—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—OBn溶于2ml二氯甲烷中。所得溶液在冰冷却下加入2ml TFA，随继在室温下搅拌30分钟。反应混合物加入少量甲苯并浓缩。向浓缩液中加乙酸乙酯(30ml)。所得混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩，残渣用于下一步反应。
e.H—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—MeLeu—D—Lac—OHH—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—OBn溶于10ml甲醇与1ml水的混合液中。所得溶液在氮气环境中加入114mg 10％Pd/C，随继在室温和常压下加氢气进行催化加氢反应2小时。使用Hyflo Super Cel滤除催化剂。然后将滤液浓缩。残渣用于下一步反应。
f.环—(L-MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—216)在650ml THF和195ml DMF混合液中加入417mg氯化锂，733mg氯化钾，575mg氯化钠，1.66g氯化铯和1.89g EDCI·HCl。所得混合物加入一溶液，该溶液是由预先在100ml THF中溶解865mgH—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—OH，664mg HOBt和0.22ml NMM而得到的，随继在室温下搅拌过夜。
从反应混合物中蒸馏出溶剂后，残渣加入400ml乙酸乙酯和400ml水。使反应混合物能分离为两层。这样得到的有机层依次以饱和碳酸氢钠水溶液，5％亚硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩。浓缩液用硅胶柱层析法(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶→4∶1)和反相甲硅烷化的硅胶柱层析法(MeCN∶H2O＝9∶1)进行纯化，即得到210mg标题化合物，为白色粉末。[α]D＝-73°(c＝0.17，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.80-1.05(m，27H，Me(OctA)，δ-Me(MeLeu))，1.29-1.37(m，8H，ζ-，ε-，δ-，γ-，CH2(OctA))，1.41(d，6H，β-Me(Lac))，1.68-1.85(m，14H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，β-CH2(OctA))，2.74-3.17(m，12H，NMe)，4.46-4.52，5.07-5.71(m，8H，α-H(MeLeu，OctA，Lac))，7.27(bs，5H，Ph)MS(FD)M ＝942实施例15合成环—(L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac)2(编号PF 1022—217)a.2—羟基—D—辛酸二苯甲酯(H—D—OctA—OBH)将1.68g 2—羟基—D—辛酸溶于25.5ml乙酸乙酯中。在室温下于1小时内向所得溶液中滴加二苯基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液(2.14g/19ml)，随继搅拌4小时。反应混合物加入0.63ml乙酸，随继搅拌3小时以分解过量的二苯基重氮甲烷。然后在冰冷却下用7％NaHCO3水溶液调整反应溶液的pH值为6.5。经此处理后的溶液能分离成两层。所得有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝100∶1→50∶1)，即得到3.27g标题化合物，为白色结晶(产率95.5％)。D20 22.0°(c＝0.28，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86(t，3H，Me)，1.23-1.42(m，8H，ζ-，ε-，δ-，γ-CH2)，1.62-1.86(m，2H，β-CH2)，2.75(d，1H，OH)，4.30(m，lH，α-H)，6.95(s，1H，CHPh2)，7.33(s，10H，Ph)b.Boc—L—MeLeu—D—OctA—OBH将2.46g Boc—L—MeLeu—OH溶于30ml吡啶中。所得溶液在冰冷却下加入3.27g H—D—OctA—OBH，1.62g HOBt和2.48g DCC，随继在同温度下搅拌37小时。滤去沉淀后，将滤液浓缩。残渣溶于150ml乙酸乙酯中。所得溶液以150ml 5％硫酸氢钾水溶液，150ml7％碳酸氢钠水溶液和150ml 5％氯化钠水溶液依次进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残渣用硅胶柱层析法纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝100∶1→50∶1)，即得到4.73g标题化合物，为一无色油状物(产率85.4％)。D20-8.5°(c＝0.84，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(t，3H，Me(OctA))，0.92(dd，6H，δ-Me(MeLeu))，1.23(m，8H，ζ-，ε-，δ-，γ-CH2(OctA))，1.44(d，9H，t-Bu)，2.72(d，3H，NMe)，4.74-5.02(dd×2，1H，α-H(MeLeu))，5.12(t，1H，OH(OctA))，6.90(s，1H，CHPh2)，7.32(s，10H，Ph)c.Boc—L—MeLeu—D—OctA—OH将4.66g Boc—L—MeLeu—D—OctA—OBH在氮气环境中溶于47ml甲醇。所得溶液加入0.47g 10％Pd/C和一滴乙酸，随继在室温和常压下加氢气进行催化加氢反应一小时。使用Hyflo Super Cel(滤去催化剂。将滤液浓缩，即得到标题化合物，为一无色油状物。该化合物不需精制而用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88(t，3H，Me(OctA))，0.95(t，6H，δ-Me(MeLeu))，1.28(m，8H，ζ-，ε-，δ-，γ-CH2(OctA))，1.45(d，9H，t-Bu)，2.81(s，3H，NMe)，4.80(dd×2，1H，α-H(MeLeu))，5.01(t，1H，α-H(OctA))d.Boc—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—OBn在50ml四氢呋喃中溶解3.26g Boc—L—MeLeu—D—OctA—OH，2.81g H—L—MeLeu—D—Lac—OBn和1.37g HOBt。所得溶液在冰冷却下加入2.08g DCC和2.7ml吡啶。随继在室温下搅拌40小时。滤去沉淀后，将滤液浓缩。残渣溶于300ml乙酸乙酯中。所得溶液以300ml 5％硫酸氢钾水溶液，300ml 7％碳酸氢钠水溶液和300ml20％氯化钠水溶液依次进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残渣用硅胶柱层析(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，即得到3.23g标题化合物，为白色结晶(产率56.8％)。D20-37.9°(c＝0.27，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87-1.01(m，15H，Me(OctA)，δ-Me(MeLeu)，1.28(m，8H，ζ-，ε-，δ-，γ-CH2(OctA)，1.45(d，9H，t-Bu)，1.51(d，3H，β-Me(Lac))，1.64-1.79(m，8H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，β-CH2(OctA))，2.87(d，3H，NMe)，2.95(d，3H，NMe)，5.07-5.34(m，6H，CH2Ph)，α-H(MeLeu)，α-H(OctA)，α-H(Lac)，7.38(s，5H，Ph)e.Boc—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—OH将990mg Boc—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—OBn在氮气环境中溶于10ml甲醇。所得溶液加入99mg 10％Pd/C和一滴乙酸，随继在室温和常压下加氢气进行催化加氢反应一小时。使用Hyflo Super Cel滤去催化剂。然后将滤液浓缩，即得到标题化合物，为一无色油状物。该化合物不需精制而用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.84-0.92(m，15H，Me(OctA)，δ-Me(MeLeu))，1.23(m，8H，ζ-，ε-，δ-，γ-CH2(OctA))，1.41(d，9H，t-Bu)，1.43(d，3H，β-Me(Lac))，1.62-1.72(m，8H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，β-CH2(OctA))，2.77(s，3H，NMe)，3.97(d，3H，NMe)，4.80-5.32(m，4H，α-H(MeLeu)，α-H(OctA)，α-H(Lac))f.H—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D-L—ac—OBn
将962.4mg Boc—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—OBn在氮气环境中溶于1.5ml TFA中。所得溶液在同温度下搅拌30分钟，随继在室温下进一步搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。然后将甲苯加入浓缩液，浓缩液共沸蒸馏除去TFA。所得残渣溶于75ml乙酸乙酯。所得溶液依次用75ml 7％碳酸氢钠水溶液和75ml 30％氯化钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，即得到标题化合物，为一无色油状物。该化合物不需精制而用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85-0.99(m，15H，Me(OctA)，δ-Me(MeLeu))，1.27(m，8H，ζ-，ε-，δ-，γ-CH2(OctA))，1.46(d，6H，β-Me(Lac))，1.66-1.82(m，8H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，β-CH2(OctA))，2.39(s，3H，NMe)，2.96(s，3H，NMe)，5.07-5.36(m，2H，CH2Ph)，α-H(MeLeu)，α-H(OctA)，α-H(Lac))，7.37(s，5H，Ph)g.Boc—(L—MeLeu-D—OctA—L—MeLeu—D—Lac)2—OBn在13ml THF中溶解857mg Boc—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—OH，819mg H—L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac—OBn，237mg HOBt和0.24ml吡啶。所得溶液在冰冷却下加入362mg DCC，随继在室温下搅拌16小时。滤除沉淀并浓缩滤液。残渣溶于75ml乙酸乙酯中。所得溶液以75ml 5％硫酸氢钾水溶液，75mg 7％碳酸氢钠水溶液和75ml 20％氯化钠水溶液依次进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残渣用硅胶柱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)进行纯化，即得到875mg标题化合物，为白色结晶(产率53.8％)。[α]D20-48.8°(c＝0.1，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85-1.01(m，30H，Me(OctA)，δ-Me(MeLeu))，1.28(bs，16H，ζ-，ε-，δ-，γ-CH2(OctA))，1.45(d，9H，t-Bu)，1.52(d，6H，β-Me(Lac))，1.72-1.77(m，16H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，β-CH2(OctA))，2.83-3.10(s，12H，N-Me)，5.14-5.30(m，10H，CH2Ph)，α-H(MeLeu)，α-H(OctA)，α-H(Lac))，7.36(s，5H，Ph)h.H—(L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac)2—OBn将870mg Boc—(L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac)2—OBn溶于4.4ml二氯甲烷。所得溶液在冰冷却下滴加26ml TFA，随继在室温下搅拌一小时。然后将反应混合物浓缩。浓缩液中加入甲苯，从而共沸蒸馏除去TFA。这样得到的残渣溶于50ml乙酸乙酯。所得溶液依次用50ml 7％碳酸氢钠水溶液和50ml 20％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，即得到标题化合物，为一无色油状物。该化合物不需精制而用于下一步反应。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86-1.01(m，30H，Me(OctA)，δ-Me(MeLeu))，1.26(d，16H，ζ-，ε-，δ-，γ-CH2(OctA))，1.41-1.77(m，22H，β-Me(Lac)，β-CH2，γ-H(MeLeu)，β-CH2(OctA))，2.93(s，6H，NMe)，3.10(d，6H，NMe)，5.20(d，2H，CH2Ph)，5.08-5.35(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(OctA)，α-H(Lac))，7.35(s，5H，Ph)i.H—(L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac)2—OH将794.0mg H—(L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac)2—OBn在氮气环境中溶于8ml甲醇中。向所得溶液中加入80mg 10％Pd/C和一滴乙酸，随继在室温和常压下加氢气进行催化加氢反应1.5小时。使用Hyflo Super Cel滤去催化剂。将滤液浓缩，即得到标题化合物，为一无色油状物。该化合物不需精制而用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88-1.06(m，30H，Me(OctA)，δ-CH3(MeLeu))，1.26(bs，16H，ζ-，ε-，δ-，γ-CH2(OctA))，1.46(d，6H，β-Me(Lac)，1.60-1.95(m，16H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，β-CH2(OctA))，3.02(t，6H，NMe)，3.08(d，6H，NMe)，4.50-5.44(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(OctA)，α-H(Lac))j.环—(L-MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac)2在140ml THF中溶解1.00g H—(L—MeLeu—D—OctA—L—MeLeu—D—Lac)2—OH，0.77g HOBt和0.51ml NMM。所得溶液加入一混合物，它包括0.49g氯化锂，0.67g氯化钠，0.85g氯化钾，1.93g氯化铯，2.20g EDCI·HCl，900ml THF和260ml DMF，随继在室温下搅拌23小时。将反应混合物浓缩后，残渣溶于100ml乙酸乙酯。所得溶液以100ml 7％碳酸氢钠水溶液，100ml 5％硫酸氢钾水溶液和100ml 30％氯化钠水溶液依次进行洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残渣用硅胶柱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，即得到0.90g标题化合物(产率92％)。[α]D20-46.3°(c＝0.1，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.84-1.06(m，30H，Me(OctA)，δ-Me(MeLeu))，1.29(bs，16H，ζ-，ε-，δ-，γ-CH2(OctA))，1.43(d，6H，β-Me(Lac)，1.68-1.85(m，16H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，β-CH2(OctA))，2.87(d，6H，NMe)，3.08(d，6H，NMe)，5.41-5.53(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(OctA)，α-H(Lac))实施例16环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac)2(编号PF1022—218)的合成a.Boc—L—Leu—D—Lac—OBH将5.13g(20毫摩尔)H—L—Lac—OBH和10.5g三苯膦溶解在30ml THF中。在冰冷却下，向所得的溶液滴入5.64g Boc—L—Leu—OH和6.08ml的DEAD的THF溶液，然后在室温下搅拌三天。浓缩反应混合物，过滤掉沉淀物，然后进一步浓缩。将300ml乙酸乙酯加入残余物中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，然后浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱(甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)层析法提纯。由此获得9.57g标题化合物，此为化学计算产量(9.57g)。
1H-NMRδ＝1.5(s，9H，t-Bu)，4.4(m，1H，CH)，4.9(d，1H，J＝6.3，CH)，5.2(d，2H，J＝4.9，CH2Ph)，7.26-7.30(m，10H，Ph)b.Boc—L—Leu—D—Lac—OH将9.56g(20.4毫摩尔)Boc—L—Leu—D—Lac—OH溶解在100ml甲醇和10ml水的液体混合物中，然后在氮气下加入956mg10％Pd—C。在室温常压下用氢气催化氢化所得混合物2小时。用Hyflo Super Cel过滤掉催化剂，浓缩滤液。残余物准备下一步反应使用。
c.Boc—L—Leu—D—Lac—OBn将5.0g Boc—L—Leu—D—Lac—OH溶解在35ml DMSO中。在35℃下将1.52ml苄基溴加入所得溶液。温度上升到40℃之后，将2.94g碳酸钾加入所得混合物中，然后在相同温度下搅拌5小时。将200ml乙酸乙酯加入反应混合物中，先后用水和10％氯化钠水溶液洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，在后浓缩滤液。所得的残余物通过硅胶柱层析法提纯。由此获得无色油状的标题化合物4.19g(收率100％)。
d.Boc—L—Leu—D—Lac—OH将4.0g(10.3毫摩尔)的Boc—L—Leu—D—Lac—OBn溶解在4ml二氯甲烷中。在冰冷下，将6ml TFA加入所得溶液中，然后在室温下搅拌三小时。向反应混合物中加入少量甲苯，然后浓缩。将200ml乙酸乙酯加入所得残余物。先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，浓缩滤液。残余物准备下一步反应使用。
e.Boc—L—MeLeu—D—PhLac—OH在60ml甲醇和6ml水的液体混合物中，溶解5.84g(12毫摩尔)Boc—L—MeLeu—D—PhLac—OBn。在氮气下，将584mg 10％的Pd—C加入所得溶液中，然后在室温常压下用氢气催化氢化4小时。用Hyflo Super Cel过滤掉催化剂，浓缩滤液。残余物准备下一步反应使用。
f.Boc—L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac—OBn将4.45g Boc—L—MeLeu—D—PhLac—OH，2.87g H—L—Leu—D—Lac—OBn和1.95g HOBt溶解在50ml THF中。将2.97g DCC在冰冷却下加入所得溶液中，然后在室温下搅拌三小时。过滤掉沉淀物，浓缩滤液。将100ml乙酸乙酯加入浓缩液中。先后用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱(甲苯∶乙酸乙酯＝50∶1→10∶1)层析法提纯。由此获得无色油状的标题化合物6.12g(收率90％)。
1H-NMRδ＝0.85-0.91(m，12H，Me×4)，1.45(s，9H，t-Bu)，2.8(s，3H，NMe)，5.07-5.18(m，2H，CH2Ph)，7.19-7.39(m，10H，Ph)g.H—L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac—OBn将2.68g(1.74毫摩尔)的Boc—L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac—OBn溶解在3ml二氯甲烷中。将3mlTFA在冰冷却下加入所得溶液中，然后在室温下搅拌三小时。向反应混合物中加入少量甲苯，然后浓缩。将(50ml)乙酸乙酯加入所得残余物中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，然后浓缩滤液。残余物准备下一步反应使用。
h.Boc—L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac—OH将2.68g(4毫摩尔)Boc—l—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac—OBn溶解在30ml甲醇和3ml水的液体混合物中。在氮气下，将268mg 10％Pd—C加入所得溶液中，然后在室温常压下用氢气催化氢化三小时。用Hyflo Super Cel过滤掉催化剂。残余物准备下一步反应使用。
i.Boc—(L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac)2—OBn将2.20g Boc—L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac—OH，2.18g H—L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac—OBn和649mgHOBt溶解在30ml THF中。在冰冷却下，将990mg DCC加入所得溶液，然后在室温下搅拌4小时。过滤掉沉淀物，浓缩滤液。向浓缩液中加乙酸乙酯(100ml)。先后用5％硫酸氢钠溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，浓缩滤液。向浓缩液中加入乙酸乙酯(100ml)。先后用5％硫酸氢钠溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)层析法提纯，由此获得无色油状的标题化合物3.18g(收率70.4％)。
j.H—(L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac)2—OBn将3.10g(2.75毫摩尔)Boc—(L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac)2—OBn溶解在6ml二氯甲烷中。在冰冷却下将5ml TFA加入所得溶液，然后在室温下搅拌一小时。向反应混合物中加少量甲苯，然后浓缩。将乙酸乙酯(100ml)加入所得残余物中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，然后浓缩滤液。残余物准备下一步反应使用。
k.H—(L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac)2—OH将3.06g H—(L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac)2—OBn溶解在30ml甲醇和30ml水的液体混合物中。在氮气下，将306mg10％Pd—C加入所得溶液中，然后在室温常压下用氢气催化氢化三小时。用Hyflo Super Cel过滤掉催化剂，浓缩滤液。所得的残余物准备下一步反应使用。
L.环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac)2(编号PF 1022—218)向1875ml THF和563ml DMF的液体混合物中加1.16g氯化锂，2.05g氯化钾，1.6g氯化钠，4.62g氯化铯和5.262g EDCI·HCl。在室温下向所得混合物中加一种溶液，它是将2.47g H—(L—MeLeu—D—PhLac—L—Leu—D—Lac)2—OH，1.85g HOBt和0.6ml NMM溶于300ml THF而单独制备的一种溶液。在室温下搅拌所得混合物过夜。蒸发掉溶剂后，向残余物中加400ml乙酸乙酯和400ml水。所得混合物分离成两层，这样所得的有机层先后用饱和碳酸氢钠水溶液，5％硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液，所得残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)层析法提纯，由此获得无色粉末状的标题化合物1.57mg。(收率62％)。[α]D＝-41°(c＝0.5，MeOH)1H-NMR(CD3OD)δ＝0.83-0.94(m，24H，δ-Me(MeLeu，Leu)，1.39-1.42(bd，6H，Me(Lac))，1.69-2.22(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu，Leu))，2.93-3.34(m，10H，N-Me(MeLeu)，CH2(PhLac)，3.74-3.77，4.52-4.58，4.80-4.85，5.10-5.31(m，8H，α-H(MeLeu，Leu，PhLac，Lac))，7.21-7.36(m，10H，Ph)MS(FD)M ＝920实施例17环—(L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac)2(编号PF1022—219)的合成a.Boc—L—Leu—D—PhLac—OBn将2.33g Boc—L—Leu—OH，2.30g H—D—PhLac—OBnt 1.34gHOBt溶解在30ml吡啶中。在冰冷却下将2.23g DCC加入所得溶液，搅拌混合物过夜。过滤掉沉淀物，将400ml乙酸乙酯加入滤液。用5％硫酸氢钾水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和5％氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤，然后浓缩滤液。然后通过硅胶柱(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)色层析法提纯所得残余物，由此获得油状标题化合物3.57g(收率84.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.69(d，3H，J＝6.5，Me)，0.78(d，3H，J＝6.5，Me)，1.43(s，9H，t-Bu)，2.35(s，1H，NH)，3.1-3.25(m，1H，CH)，4.36，4.81(m，1H，CH)，5.14(s，2H，CH2Ph)，7.13-7.40(m，10H，Ph)b.H-L-Leu-D-PhLac-OBn将3.14g(6.7毫摩尔)Boc—L—Leu—D—PhLac—OBn溶解在2ml二氯甲烷中。在冰冷却下将4mlTFA加入所得溶液中，然后在室温下搅拌二小时。向反应混合物中加少量甲苯，然后浓缩。将乙酸乙酯(50ml)加入所得残余物。先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，然后浓缩滤液。残余物准备下一步反应使用。
c.Boc—L—MeLeu—D—Lac—OH将2.85g(7毫摩尔)Boc—L—MeLeu—D—Lac—OBn溶解在30ml甲醇和3ml水的液体混合物中。在氮气下向所得溶液中加285mg 10％Pd—C，然后在室温常压下用氢气催化氢化15小时。用Hyflo Super Cel过滤掉催化剂。浓缩滤液，残余物准备下一步反应使用。
d.Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac—OBn将2.21g H—Leu—L-D—PhLac—OBn和948mg HOBt溶解在30ml THF中。在冰冷却下将1.73g DCC加入所得溶液，然后在室温下搅拌三小时。过滤掉沉淀物后，浓缩滤液。将乙酸乙酯(100ml)加入所得残余物中。先后用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤。然后浓缩滤液，通过硅胶柱(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)层析法提纯所得残余物，由此获得无色油状标题化合物6.38g(收率72.2％)。
e.H—L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac—OBn将1.55g(23.1毫摩尔)Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac—OBn溶解在3ml二氯甲烷中。在冰冷却下将3ml TFA加入所得溶液，然后在室温下搅拌三小时。向反应混合物中加少量甲苯，然后浓缩。将乙酸乙酯(50ml)加入所得残余物中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，然后浓缩滤液。残余物供下一步反应使用。
f.Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac—OH将1.61g(2.4毫摩尔)Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac—OBn溶解在15ml甲醇和1.5ml水的液体混合物中。在氮气下将160mg 10％Pd—C加入所得溶液中，然后在室温常压下用氢气催化氢化三小时。用Hyflo Super Cel过滤掉催化剂。残余物供下一步反应使用。
g.Boc—(L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac)2—OBn将1.25g Boc—L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac—OH，1.29g L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac—OBn和373mgHOBt溶解在20ml THF。在冰冷却下向所得溶液加569mg DCC，然后在室温下搅拌4小时。过滤掉沉淀物后，浓缩滤液。将乙酸乙酯(100ml)加入残余物中。先后用5％硫酸钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液连续洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，然后浓缩滤液。通过硅胶柱(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)层析法提纯所得残余物，由此获得无色油状标题化合物1.29g(收率49.7％)。
h.H—(L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac)2—OBn将1.28g(1.13毫摩尔)Boc—(L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac)2—OBn溶解在4ml二氯甲烷中。在冰冷却下将2ml TFA加入所得溶液，然后在室温下搅拌一小时。向反应混合物中加少量甲苯，然后浓缩。将乙酸乙酯(100ml)加入所得残余物，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水连续洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤，然后浓缩滤液，残余物供下一步反应使用。i.H—(L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac)2—OH将1.22g H—(L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac)2—OBn溶解在10ml甲醇和1ml水的液体混合物中。在氮气下向所得溶液中加122mg 10％Pd—C，然后在室温常压下用氢气催化氢化3小时。用Hyflo Super Cel过滤掉催化剂，浓缩滤液，残余物供下一步反应使用。
j.环—(L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac)2(编号PF1022—219)将446mg氯化锂，786mg氯化钾，615mg氯化钠，1.7g氯化铯和2.02g EDCI·HCl加入到750mlTHF和225ml DMF液体混合物中。向反应混合物中加一种溶液，它是将990mg H—(L—MeLeu—D—Lac—L—Leu—D—PhLac)2—OH，712mg HOBt和0.23ml NMM溶解于120ml THF中而制备的溶液。如此获得的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂后，将200ml乙酸乙酯和100ml水加入所得残余物中。所得的混合物分离成二层。所得的有机层先后用饱和碳酸氢钠水溶液，5％硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液连续洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩滤液。然后用硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)层析法提纯所得残余物，由此获得白色粉末状的标题化合物586mg(收率55.8％)。[α]D＝-94°(c＝0.48，MeOH)1H-NMR(CD3OD)δ＝0.86-0.99(m，24H，δ-Me(MeLeu，Leu)，1.34-1.37(bd，6H，Me(Lac))，1.70-2.27(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu，Leu))，3.18-3.31(m，10H，N-Me(MeLeu)，CH2(PhLac)，4.02-4.08，4.55-4.62，4.80-4.95，5.45-5.55(m，8H，α-H(MeLeu，Leu，PhLac，Lac))，7.12-7.22(m，10H，Ph)MS(FD)M ＝920通过加入取代基制备PF 1022衍生物的方法在下列实施例18—34中描述。实施例18环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(o—t—Bu)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF—1022—215)的制备将701mg环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA—L—MeLeu—D—Lac)(也就是，PF—1022E物质)溶解在含有二氯甲烷(10ml)的试管中，然后在-40℃下加入1.4ml异丁烯和0.11ml浓硫酸。密封试管后，使所得混合物的温度回升到室温。搅拌反应混合物2小时。冰冷却反应混合物，用0.6ml三乙胺将pH调到9.0，然后浓缩。将残余物溶于70ml乙酸乙酯，然后依次用70ml 5％硫酸氢钾水溶液和70ml％30％氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩。用硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)层析法提纯残余物，由此获得578mg标题化合物(收率77.6％)。[α]D20-92.0°(c＝0.1，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.80-1.05(m，24H，δ-Me(MeLeu))，1.32(d，9H，t-Bu)，1.40(d，6H，β-Me(Lac))，1.10-1.80(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，2.70-3.20(m，16H，NMe，β-CH2(PhLac))，5.30-5.80(m，8H，α-H(MeLeu)，α-H(PhLac)，α-H(Lac))，7.00(dd，4H，t-BuOC6H4)，7.26(d，5H，Ph)实施例19环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OCOC17H35)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF—1022—006)的制备将202mg PF1022E物质，105mg硬脂酸，59.2mg HOBt和O.05mlNMM溶解在1.8ml THF中，然后在冰冷却下加入82.3mgEDCI·HCl。在4℃下搅拌所得混合物24小时。用40ml乙酸乙酯和20ml己烷稀释反应混合物，然后依次用40ml水，40ml饱和碳酸氢钠水溶液和40ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用少量的硅胶层析过滤，经无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发掉溶剂。所得白色结晶粉末用硅胶柱(氯仿∶己烷＝1∶1→氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)层析法提纯，然后通过己烷—甲醇—水结晶，由此获得白色结晶标题化合物173mg(m.p.47—48℃，收率67.1％)。[α]D22-71°(c＝0.15，MeOH)1H-NMR(CD3OD)δ＝0.79-1.28(m，60H，C16H33CH2)，1.25-1.88(12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，1.38(d×2，3H，β-Me(Lac))，2.27-2.56(m，2H，α-H，C16H33CH2)，3.05-3.21(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA)，2.82-3.04(m，12H，NMe)，4.77-5.81(m，8H，α-H)，7.04-7.35(m，9H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1231实施例20环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(3，5—二碘)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—011)的制备将130mg乙酸钠加入5ml含203mg PF1022E物质的二氯甲烷溶液中。冰冷却所得混合物，然后加入210mg碘。冰冷却30分钟后，使反应混合物温度回升到室温。向反应混合物中加三乙胺(0.06ml)，然后在同一温度下搅拌2.5小时。向反应混合物中加3ml 10％硫代硫酸钠水溶液后，再加20ml水和30ml氯仿，使反应混合物分离成两层。水层用20ml乙酸乙酯和8ml己烷的液体混合物提取。对结合的有机层用少量硅胶层析过滤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂。用硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)层析法提纯残余物，由此获得标题化合物结晶109mg(m.p.124—126℃，收率42.4％)。[α]D20-92°(c＝0.08，MeOH)1H-NMR(CD3OD)δ＝0.78-1.08(m，27H，γ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac))，1.33-1.91(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，1.39(d×2，3H，β-Me(Lac))，2.82-3.04(m，12H，NMe)，2.91-
3.21(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA)，4.77-5.82(m，8H，α-H)，7.24-7.70(m，7H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1217实施例21环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(O—Me，3，5—di—I)—L—Meleu—D—Lac)(编号PF1022—012)的制备将70mg PF 1022E物质的3，5—二碘化物溶解在2ml THF中，然后在冰冷却下加0.02ml碘代甲烷和7mg 60％氢化钠。在0℃下搅拌所得混合物3.5小时。用20ml乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，通过少量硅胶层析过滤，并经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发掉溶剂。如此所得的残余物用硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)制备层析法提纯，由此获得白色粉末状的标题化合物43.8mg(m.p.108—110℃，收率61.9％)。[α]D20-98°(c＝0.11，MeOH)1H-NMR(CD3OD)δ＝0.79-1.08(m，27H，γ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac))，1.12-1.90(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，1.38，1.39(d×2，3H，β-Me(Lac))，2.81-3.14(m，12H，NMe)，4.76-5.82(m，8H，α-H)，7.24-7.81(m，7H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1231实施例22环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OCOO—isoNu)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022-013)的制备将263mg cbz—GABA(也就是，γ—氨基丁酸)溶解在5ml乙酸乙酯和5ml二氯甲烷的液体混合物中。在冰冷却下向所得溶液中加0.3ml三乙胺和0.15ml氯甲酸异丁酯，加入5分钟后，再将640mgPF 1022E加入所得混合物，然后在冰冷却下搅拌一小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释后，用50ml 5％硫酸氢钾水溶液洗涤一次，并用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，通过少量硅胶层析过滤，并经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发掉溶剂。如此获得的残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1→8∶1)层析法提纯，然后从醚—己烷中结晶，由此获得标题化合物晶体414mg(m.p.95—97℃，收率58.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.80-1.04(m，27H，γ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac))，1.00(d，6H，J＝6.7，γ-Me(isobutyl))，1.40(d×2，3H，β-Me(Lac))，1.42-1.79(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，2.05(m，1H，β-H(isobutyl))，2.72-3.06(m，12H，NMe)，3.05-3.18(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA)，4.02(d×2，2H，α-CH2(isobutyl))，4.48-5.71(m，8H，α-H)，7.08-7.14，7.21-7.40(m，9H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1065实施例23环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OEt)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—016)的制备将153mg PF 1022E物质溶解在4ml THF中，然后在冰冷却下加入0.02ml乙基碘和15mg 60％氢化钠。在0℃下搅拌所得混合物30分钟。反应混合物用30ml乙酸乙酯稀释后，用20％氯化钠水溶液和10ml 10％硫代硫酸钠水溶液的液体混合物洗涤，通过少量硅胶层析过滤，并经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发掉溶剂。如此获得的残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1→5∶1)层析法提纯后，用1，4—二恶烷冷冻干燥，由此获得158mg标题化合物。[α]D20-67°(c＝0.11，CHCl3)1H-NMR(CD3OD)δ＝0.78-1.05(m，27H，δ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac))，1.37(t，3H，Me(ethyl))，1.38(d×2，3H，β-Me(Lac))，1.46-1.90(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，2.81-3.00(m，12H，NMe)，3.01-3.20(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA))，4.00(q，2H，CH2(ethyl))，4.76-5.81(m，8H，α-H)，6.85-7.33(m，9H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝993实施例24环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(O—n—Pr)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—018)的制备将217mgPF 1022E物质溶解在8ml THF中，然后在冰冷却下加入0.2ml正丙基碘和27mg 60％氢化钠。在0℃下搅拌所得混合物2小时，然后在室温下搅拌4小时。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释后，用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，通过少量硅胶层析过滤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂。如此获得的残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝7∶1→3∶1)层析法提纯，然后用1，4—二恶烷冷冻干燥，由此获得107mg标题化合物(收率47％)。1H-NMR(CD3OD)δ＝0.78-1.11(m，30H，δ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac)，OCH2CH2CH3)，1.30-1.89(m，14H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，OCH2CH2CH3)，1.38，1.39(d×2，J＝7.0，3H，β-Me(Lac))，2.82-3.00(m，12H，NMe)，2.92-3.21(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA)，3.90，3.97(each t，2H，OCH2CH2CH3)，4.75-5.83(m，8H，α-H)，6.85-7.33(m，9H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1007实施例25环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(o—iso—Pr)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—019)的制备将206mg PF 1022E物质溶解在8ml THF中，然后在冰冷却下加入0.2ml异丙基碘和19mg 60％氢化钠。所得混合物在0℃下搅拌2小时后，在室温下搅拌4小时。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释后，用12ml饱和氯化钠水溶液和28ml 5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，通过少量硅胶层析过滤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂。如此获得的残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1→4∶1)层析法提纯后，用1，4—二恶烷冷冻干燥，由此获得108mg标题化合物(收率50％)。1H-NMR(CD3OD)δ＝0.78-1.06(m，27H，γ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac)，1.29，1.30(d×2，6H，Me(isopropyl)，1.38，
1.39(d×2，3H，β-Me(Lac))，1.45-1.89(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，2.82-3.00(m，12H，NMe)，2.91-3.21(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA)，4.55(m，1H，CH(iso-propyl))，4.74-5.82(m，8H，α-H)，6.84-7.34(m，9H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1007实施例26环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(o—All)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF 1022—020)的制备将206mg PF 1022E物质溶解在8ml THE中。然后在冰冷却下加入0.18ml烯丙基碘和20mg 60％氢化钠。在0℃下搅拌所得混合物一小时。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释后，用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，通过少量硅胶层析过滤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂。如此获得的残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝7∶1→4∶1)层析法提纯后，从醚—己烷中结晶，由此获得158mg标题化合物(收率73.8％)。1H-NMR(CD3OD)δ＝0.78-1.07(m，27H，γ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac)，1.30-1.90(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，1.38，1.39(d×2，3H，β-Me(Lac))，2.81-3.00(m，12H，NMe)，2.90-3.20(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA)，4.52(m，2H，allyl)，4.74-5.17，5.44-5.82(m，8H，α-H)，5.20-5.25，5.34-5.41，6.05(each m，each 1H，allyl)，6.88-7.35(m，9H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1005实施例27环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu
—D—TYRA(o—n—Bu)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—021)的制备将204mg PF 1022E物质溶解在8ml THF中，然后在冰冷却平加入0.24ml正丁基碘化物和16mg 60％氢化钠。所得混合物在0℃下搅拌一小时后，在室温下再搅拌一小时。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释后，用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，通过少量硅胶层析过滤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂。如此获得的残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1→4∶1)层析法提纯后，用1，4—二恶烷冷冻干燥，由此获得159mg标题化合物(收率73.7％)。
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.77-1.05(m，30H，δ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac)，Me(butyl))，1.28-1.9O(m，16H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，OCH2CH2CH2CH3)，1.38，1.39(d×2，3H，β-Me(Lac))，2.82-3.00(m，12H，NMe)，2.92-3.20(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA)，3.94(m，1H，OCH2CH2CH2CH3)，4.75-5.81(m，8H，α-H)，6.85-7.33(m，9H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1021实施例28环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(OBn)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—022)的制备将305mg PF1022E物质溶解在9ml THF中，然后在冰冷却下加入0.07ml苯甲基碘化物和28mg 60％氢化钠。所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释后，用40ml饱和氯化钠水溶液洗涤，通过少量硅胶层析过滤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂。如此获得的残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)层析法提纯后，用1，4—二恶烷和水的液体混合物冷冻干燥，由此获得320mg标题化合物(收率95.8％)。
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.78-1.06(m，27H，δ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac))，1.25-1.90(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，1.38，1.39(d×2，3H，β-Me(Lac))，2.82-3.00(m，12H，NMe)，2.86-3.20(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA))，4.74-4.78，5.17-5.82(m，8H，α-H)，5.05(s，2H，CH2Ph)，6.95-7.50(m，14H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1055实施例29环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(3，5—di—cl)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—023)的制备将301mg PF 1022E物质溶解在15ml二氯甲烷中，然后在冰冷却下加入0.22ml次氯酸正丁酯。在同一温度下搅拌所得混合物40分钟。将30ml 5％硫代硫酸钠的水溶液和30ml二氯甲烷加入反应混合物中，使反应混合物分离为二层。如此获得的有机层通过少量硅胶层析过滤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂。如此获得的残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1→4∶1)层析法提纯，由此获得120mg标题化合物(收率37.2％)。1H-NMR(CD3OD)δ＝0.78-1.07(m，27H，δ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac))，1.26-1.90(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，1.40，1.41(d×2，3H，β-Me(Lac))，2.80-3.18(m，12H，NMe)，
2.80-3.20(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA))，4.78-5.85(m，8H，α-H)，7.24-7.35(m，7H，aroma-tic)MS(FAB)(M＋H) ＝1033，1035实施例30环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(3，5—di—Br)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—025)的制备将406mg PF 1022E物质溶解在20ml二氯甲烷中。在冰冷却下向所得溶液中加0.12ml三乙胺和0.07ml溴，然后在0℃下搅拌20分钟。将40ml氯仿和30ml 5％硫代硫酸钠水溶液加入反应混合物中，使所得混合物分离为二层。如此获得的水层用20ml乙酸乙酯和10ml己烷的液体混合物提取。结合的有机层通过少量硅胶层析过滤后，经无水硫酸钠干燥。然后在减压下将溶剂蒸发掉。如此获得的残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶1)层析法提纯，由此获得420mg标题化合物(收率89.0％)。[α]D20-90°(c＝0.2，MeOH)1H-NMR(CD3OD)δ＝0.78-1.07(m，27H，δ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac))，1.38(d，J＝6.7，β-Me(Lac))，1.28-1.91(m，12H，β-CH2，γ-H(Me-Leu))，2.82-3.01(m，12H，NMe)，2.92-3.21(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA)，4.77-5.82(m，8H，α-H)，7.26-7.46(m，7H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1121，1123，1125实施例31环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu
—D—TYRA(3，5，—di—Br，o—Me)—L—Meleu—D—Lac)(编号PF1022—026)的制备将200mg PF 1022E物质的3，5—二溴化物溶解在8ml THF中，在冰冷却下向所得溶液加0.1ml碘代甲烷和16mg 60％氢化钠，然后在0℃下搅拌1.5小时。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释后，用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并通过少量硅胶层析过滤，经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发掉溶剂。如此获得的残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)层析法提纯，由此获得108mg标题化合物(收率53.1％)。
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.78-1.08(m，27H，δ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac))，1.28-1.90(m，12H，δ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac))，1.28-1.90(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，1.38，1.39(d×2，J＝6.7，β-Me(Lac))，2.81-3.13(m，12H，NMe)，2.90-3.20(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA))，4.77-5.82(m，8H，α-H)，7.24-7.59(m，7H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1135，1137，1139实施例32环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(o—Oct)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—029)的制备将253mg PF 1022E物质溶解在5ml THF中。在冰冷却下向所得溶液中加2.4ml辛基碘和23mg 60％氢化钠，然后在0℃下搅拌一小时。用40ml乙酸乙酯和10ml己烷稀释反应混合物后，用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，通过少量硅胶层析过滤并经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发掉溶剂。如此获得的残余物通过硅胶柱(氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1→5∶1)层析法提纯，由此获得199mg标题化合物(收率70.6％)。实施例33环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(O—THP)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—224)的制备将202mg PF 1022E物质溶解在5ml二氯甲烷中。向所得溶液中加4.5mg对—甲苯磺酸水合物和0.04ml 2，3—二氢吡喃，然后在室温下搅拌40分钟。向反应混合物中加0.01ml三乙胺，然后浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)层析法提纯，由此获得200mg标题化合物(收率91％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.79-1.05(m，27H，δ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac))，1.23-2.05(m，18H，β-CH2，γ-H(MeLeu)，OCH2(CH2)3(THP))，1.40(d，J＝6.7，β-Me(Lac))，2.72-3.01(s×10，12H，NMe)，3.02-3.18(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA)，3.57-3.62，3.85-3.91(m，each1H，OCH2CH2(THP))，4.47-5.70(m，9H，α-H，OCHO(THP))，6.94-6.99，7.11-7.15，7.21-7.31(m，9H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1049实施例34环—(L—MeLeu—D—PhLac—L—MeLeu—D—Lac—L—MeLeu—D—TYRA(O—Tr)—L—MeLeu—D—Lac)(编号PF1022—223)的制备将410mg PF 1022E物质溶解在16ml二氯甲烷中。向所得溶液加210mg三苯甲基氯，0.08ml三乙胺和16mg 4—二甲胺吡啶，然后在室温下搅拌24小时。反应混合物用8ml甲苯稀释，然后通过硅胶柱(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)层析法提纯，由此获得287mg标题化合物白色粉末(收率56％)。m.p.109-115℃(dec.)1H-NMR(CD3OD)δ＝0.78-1.05(m，27H，δ-Me(MeLeu)，β-Me(Lac))，1.24-1.80(m，12H，β-CH2，γ-H(MeLeu))，1.40(d，3H，J＝7，β-Me(Lac))，2.51-3.01(s×10，12H，NMe)，2.77-3.18(m，4H，β-CH2(PhLac，TYRA))，4.41-5.70(m，8H，α-H)，6.57-6.62，6.81-6.84，7.18-7.31，7.41-7.45(m，24H，aromatic)MS(FAB)(M＋H) ＝1207本发明提供的用通式(I)代表的PF基1022衍生物都对寄生于人体、家畜和宠物上的各种寄生虫具有驱虫作用。因此它们可用作预防和治疗寄生虫感染的驱虫药。
权利要求
1.一种环缩酚酸肽，称之为PF1022衍生物，用下面的通式表示 其中(i)R2和R4各是环己甲基或苄基，R1和R3各是甲基或环己甲基或苄基，和X，Y，Z和Q各是甲基，条件是R1，R2，R3和R4至少一个是环己甲基，或者(ii)R1，R2，R3和R4各是含1到11个碳原子的直链或支链烷基，它们可以相同或不同，而X，Y，Z和Q各是甲基，或者(iii)R1和R3各是含1至11个碳原子的直链或支链烷基，它们可以相同或不同，而R2和R4各是未取代的苄基，并且X，Y，Z和Q各是甲基，条件是R1是甲基时R3不是甲基，或者(iv)R1，R2和R3各是含1到11个碳原子的直链或支链的烷基，它们可以相同或不同，R4是苄基的苯核上具有或不具有取代基的苄基，和X，Y，Z和Q各是甲基，或者(v)当R2和R4各是苄基时R1和R3都是甲基，且至少X，Y，Z和Q中之一是氢，而基余的都是甲基，或者(vi)R1，R3，X，Y，Z和Q都是甲基，R2是苄基的苯核上具有或不具有取代基的苄基，R4是苄基的苯核上具有取代基的苄基。
2.按照权利要求1的衍生物，它是PF1022物质的氢化衍生物，用下列通式表示 其中R2a和R4a各是环己甲基或苄基，条件是R2a和R4a中至少一个是环己甲基。
3.按照权利要求1的衍生物，它是PF1022B物质的氢化衍生物，用下列通式表示 其中R1b，R2b，R3b和R4b各是环己甲基或苄基，但R1b，R2b，R3b，和R4b中至少一个是环己甲基。
4.按照权利要求1的衍生物，它是用下列通式表示的环缩酚酸肽 其中R1c，R2c，R3c和R4c各是含1到11个碳原子，尤其是含1到6个碳原子的直链或支链烷基，它们可以相同或不同。
5.按照权利要求1的衍生物，它是用下列通式表示的环缩酚酸肽 其中R1d和R3d各是含1到11个碳原子，尤其是含1到6个碳原子，的直链或支链烷基，它们可以相同或不同，但R1d和R3d不同时为甲基。
6.按照权利要求1的衍生物，它是用下列通式表示的环缩酚酸肽 其中R1c，R2c和R3c各是含1到11个碳原子，尤其是含1到6个碳原子，的支链或直链烷基，它们可以相同或不同，G，L和M分别表示氢或取代基，尤其是卤原子，羟基，烷氧基，低级链烯基氧基，苯基—低级烷氧基，烷基羰基氧基，四氢吡喃基氧基或三苯甲氧基。
7.按照权利要求1的衍生物，它是用下列通式表示的环缩酚酸肽 其中Xa，Ya，Za和Qa中至少一个是氢，而其余都是甲基；优选当Ya和Qa是氢时Xa和Za是甲基，或者当Ya和Qa是甲基时Xa和Za是氢。
8.按照权利要求1的衍生物，它是用下列通式表示的环缩酚酸肽 其中G’，L’的M’分别表示一个取代基，尤其是卤原子，羟基，烷氧基，低级链烯氧基，苯基—低级烷氧基，烷基羰基氧基，四氢吡喃基氧基，或三苯甲氧基。
9.按照权利要求1的衍生物，它是用下列通式表示的环缩酚酸肽 其中G’，L’和M’分别表示一个取代基，尤其是卤原子，羟基，烷氧基，低级链烯氧基，苯基一低级烷基，烷基基氧基，四氢吡喃氧基或三苯甲氧基。
10.一种环缩酚酸肽，用下列通式表示的PF10022E物质，
11.一种抗蠕虫组合物，其特征在于该组合物含有一种如权利要求1中所定义的用通式(I)来表示的新的环缩酚酸肽或其酸加成盐作为活性成分。
全文摘要
新的通式(I)PF1022衍生物-环缩酚酸肽(cyclodepsipeptides)，及其酸加成盐，它对寄生在人体、家畜和宠物的各种寄生蠕虫具有抗蠕虫活性。因此它可用作防治寄生虫传染的抗蠕虫剂。在式(I)中，R
文档编号C07D273/00GK1119437SQ94191522
公开日1996年3月27日 申请日期1994年2月18日 优先权日1993年2月19日
发明者大山真, 大石麻纪, 冈田裕美子, 鹫见信二郎, 村井安, 阪中治, 米田利夫, 饭沼胜春, 小山正夫, 高木诚之, 冈田忠昭, 柴原圣至 申请人:明治制果株式会社