用于抑制胆固醇生物合成的八氢萘肟衍生物，其制备方法和用途的制作方法

专利名称：用于抑制胆固醇生物合成的八氢萘肟衍生物，其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列新的八氢萘肟衍生物，这些八氢萘肟衍生物具有抑制胆固醇生物合成的能力。本发明还提供应用这些化合物的方法和组合物以及这些化合物的制备方法。
一些被通称为7-[取代1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸盐的化合物在现有技术中是已知的，其与本发明化合物最接近的化合物据认为是具有式(A)
的那些化合物(其中A、R、X和Y基本上与下文关于本发明化合物所下的定义相同)。特别是EP314435公开了这些化合物，并且比本文更为详细地叙述了该类化合物的发展和前体物。这些结构式(A)的化合物被我们认为是与本发明化合物最接近的化合物。这些现有技术的化合物象本发明的化合物一样具有抑制胆固醇生物合成的能力，因此可用于治疗和预防血胆固醇过多引起的各种疾病，例如动脉粥样硬化以及各种心脏疾病。
类似的其他类型的化合物，其与本发明的化合物也有某些相似之处，是在日本特许公开昭和60-123445(EP142146)和JournalofMedicinalChemistry32，197(1989)中描述的那些化合物。它们可以用式(B)和(C)表示
其中E表示结构式为-CH2CH2-、-CH＝CH-或-(CH2)3-的基团;A1表示氢原子或低级烷基;A2表示低级烷基;A3表示氢原子或甲基;以及A4、A5和A6，它们可以彼此相同或者彼此不同，各自表示氢原子、卤原子、低级烷基或未取代苯基。
相应于结构式(B)和(C)但在5-位以羟基取代5-氧代基团的化合物也是已知的。已经认识到这些化合物具有抑制胆固醇生物合成的能力，而且该抑制能力总是大于相应的5-氧代化合物的抑制能力。
现在我们出人预料地发现，相应于结构式(A)5-羟基化合物的5-氧代化合物比结构式(A)的5-羟基化合物具有明显大的胆固醇生物合成抑制活性。
因此本发明提供结构式(Ⅰ)的新化合物和其药物上可接受的盐和酯
其中R表示氢原子、甲基或羟基;
X表示具有1-10个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的烯基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有6-10个碳原子的芳基，芳烷基，其中具有1-6个碳原子的烷基被至少一个带6-10个碳原子的碳环芳基取代，或具有5或6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是选自氮、氧和碳原子的杂原子，所述的烷基和烯基或者未被取代、或者带有至少一个选自取代基A(下面定义)的取代基，并且所述的环烷基、芳基、芳烷基和杂环基或者未被取代或者带有至少一个选自取代基B(下面定义)的取代基;
A表示单键、具有1-10个碳原子的亚烷基、具有3-10个碳原子的亚烯基、具有3-10个碳原子的亚炔基或具有5-10个碳原子的亚二烯基，所述的亚烷基、亚烯基、亚炔基或亚二烯基或者未被取代或者带有至少一个选自取代基C(下面定义)的取代基;
Y表示氢原子，具有6-14个碳原子的芳基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有5或6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是选自氮、氧和硫杂原子的杂原子，或具有5或6个环原子并且与苯环稠合的杂环基，其中1-3个环原子是选自氮、氧和硫杂原子的杂原子，所述的芳基、环烷基和杂环基或者未被取代或者带有至少一个选自取代基D(下面定义)的取代基;
取代基A卤原子，羟基，具有1-4个碳原子的烷氧基，具有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基，氨基，羧基和保护的羧基;
取代基B
卤原子，羟基，具有1-4个碳原子的烷氧基，具有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基，氨基，羧基，被保护的羧基，具有1-5个碳原子的烷基和具有1-5个碳原子的卤代烷基;
取代基C卤原子，羟基，具有1-4个碳原子的烷氧基，具有6-14个碳原子的芳氧基，芳基烷氧基，具有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基，具有7-15个碳原子的芳香羧酸酰氧基，氨基，具有1-4个碳原子的烷基氨基，每个烷基具有1-4个碳原子的二烷基氨基，具有6-14个碳原子的芳氨基，每个芳基具有6-14个碳原子的二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，具有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基，具有7-15个碳原子的芳香羧酸酰氨基，羧基和被保护的羧基，其中所述芳氧基、芳烷氧基、芳香羧酸酰氧基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基和芳香羧酸酰氨基的芳基或者是未被取代或者带有至少一个选自取代基E(下面定义)的取代基，并且其中每个所述芳烷氧基、芳烷基氨基和二芳烷基氨基的芳烷基部分是被至少一个6-10碳原子芳基取代的具有1-6个碳原子的烷基;
取代基D卤原子，羟基，1-4个碳原子烷氧基，6-14碳原子的芳氧基，芳烷氧基，2-5碳原子脂族羧酸酰氧基，7-15碳原子芳香羧酸酰氧基，巯基，1-4碳原子烷硫基，6-14碳原子芳硫基，芳烷硫基，氨基，1-4碳原子烷基氨基，每个烷基具有1-4个碳原子的二烷基氨基，6-14碳原子芳氨基，每个芳基具有6-14个碳原子的二芳氨基，芳烷氨基，二芳烷氨基，2-5碳原子脂族羧酸酰氨基，7-15碳原子芳香羧酸酰氨基，硝基，氰基，羧基，被保护的羧基，1-5碳原子烷基以及具有1-5个碳原子并且被至少一个选自取代基F(下面定义)的取代基取代的烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基、芳香羧酸酰氧基、芳硫基、芳烷硫基、芳氨基、二芳氨基、芳烷氨基、二芳烷氨基和芳香羧酸酰氨基的芳基或者是未被取代或者带有至少一个选自取代基E(下面定义)的取代基，并且其中每个所述芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基和二芳烷氨基的芳烷基部分是被至少一个6-10碳原子的芳基取代的具有1-6个碳原子的烷基;
取代基E1-4碳原子烷基，羟基，卤原子，1-4碳原子烷氧基，羧基，被保护的羧基和氨基;
取代基F卤原子，羟基和2-5碳原子脂族羧酸酰氧基。
本发明还提供包括抑制胆固醇生物合成的药剂及与其相混合的药用可接受的载体或稀释剂的药物组合物，其中所述的药剂选自上述定义的结构式(Ⅰ)化合物及其药用可接受的盐和酯。
本发明还进一步提供治疗患有由于血液胆固醇不平衡引起的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括将有效量的抑制胆固醇生物合成的药剂给药于所述的哺乳动物，其中所述的药剂选自上述定义的结构式(Ⅰ)化合物及其药用可接受的盐和酯。
本发明还提供制备本发明化合物的方法，该内容在下文有详细叙述。
在上述结构式(Ⅰ)中，当X表示烷基时，它可以是具有1-10个碳原子、优选的是1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1，1-二甲基丙基、新戊基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基-1-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、辛基、1-甲基庚基、2-乙基己基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、癸基或3，7-二甲基辛基。这些基团或者未被取代或者被至少一个选自取代基A的取代基取代，取代基A已在上文定义并将在下文给出示例性说明。除了可取代位置的数目(例如在甲基中是3，在乙基中是5等等)或空间位阻会有限制外，对这些取代基的数目没有其他特别的限制。但是，通常优选的是1-4、更优选的是1-3个取代基。这一原则同样适用于其他没有具体取代基数目的取代基团。优选取代烷基的具体实例包括三氯甲基、三氟甲基、氯甲基、氟甲基、溴甲基、碘甲基、羟甲基、羧甲基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、氨基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羧基乙基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、2-丙氧乙基、2-丁氧乙基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、3-氯丙基、1-氟丙基、3-氟丙基、3-溴丙基、3-碘丙基、1，1-二氟丙基、3-羟基丙基、3-羧基丙基、3-甲氧羰基丙基、3-乙氧羰基丙基、1-乙氧羰基-1-甲基乙基、1-氨基-3-甲氧基羰基丙基、1-氟-1-甲基丙基、1-乙基-1-氟丙基、1-氨基-2-甲基丙基、4-羟基丁基、3-乙酰氧基-1，1-二甲基丙基、4-乙酰氧基-1-甲基丁基、3-羟基-1，1-二甲基丙基、4-乙氧羰基-1-甲基丁基、1-氯-1-甲基丙基和4-羟基-1，1-二甲基丁基。
当X表示烯基时，它可以是具有3-10个碳原子、优选的是3-7个碳原子的直链或支链烯基。例如，1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-己烯基、1-己烯基、5-庚烯基、2-辛烯基、4-辛烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、3-癸烯基或5-癸烯基。这些基团或者未被取代或者被至少一个选自取代基A的取代基取代，取代基A已在上文定义并将在下文举例说明。
当X表示环烷基时，它可以是具有3-10个碳原子、优选的是3-7个碳原子并且可以是单环或多环(如双环)的环烷基;在多环基情况下，它可是稠环或桥环烃基。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、冰片基、降冰片基和金刚烷基。在这些基团中，我们特别优选具有3-7个环碳原子的单环基，尤其是环丙基、环戊基和环己基。
当X表示芳基时，它可以是具有6-10个环碳原子、优选6或10个环碳原子的碳环芳基。例如苯基、1-萘基和2-萘基，优选苯基。这些基团或者未被取代或者被至少一个选自取代基B的取代基取代，取代基B已在上文定义并将在下文举例说明。优选的取代芳基的具体实例包括2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙酰氧基苯基、3-乙酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基和2，5-二甲基苯基。
当X表示芳烷基时，它可以是被至少一个上面定义的芳基取代的1-6个碳原子烷基。它优选的是具有总共7-12个碳原子，更优选的是具有7-9个碳原子;其烷基部分优选具有1-6个碳原子，更优选1-3个碳原子，最优选1或2个碳原子;其芳基部分优选具有6-10个碳原子，更优选6或10个碳原子，最优选苯基。它可含有1个或多个、优选1-3个、最优选1个这样的芳基。这些基团的实例包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、α-甲基苄基、α-萘甲基、β-萘甲基、苯乙基、3-苯基丙基、1，1-二甲基苄基、4-苯基丁基、1-甲基-3-苯基丙基、5-苯基戊基和6-苯基己基。这些基团或者未被取代或者被至少一个选自取代基B的取代基取代，取代基B定义如上并在下文举例说明。优选取代芳基的具体实例包括上述的未取代基团，其中苯基被一个在上面列举的与可以用X表示的取代芳基相应的取代芳基代替。
当X表示杂环基时，其含有5或6个环原子，其中1-3个是氧原子和/或硫原子和/或氮原子。当该基团含有1或2个杂原子时，杂原子可自由地选自氮、氧和硫杂原子。当该基的含有3个杂原子时，我们优选1、2或3个这些杂原子是氮原子，相应地2、1或0个杂原子是氧或硫原子。它可以是完全不饱和的杂环基，这些基团的实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡喃基、4-吡喃基、3-噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基和5-噁唑基。另一方面，它可以是完全或部分饱和的基团，例如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、1-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-哌嗪基、哌啶子基、2-哌啶基、吗啉代、3-吗啉基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、1，4-二噁烷-2-基、1，3-二噁烷-4-基或1，3-二噁烷-5-基。在这些基团中，我们优选含1-3个氧原子和/或硫原子和/或氮原子的5元和6元不饱和杂环基。
当X表示烷基或烯基时，这些基团可以被取代也可以不被取代，如果被取代时，取代基选自上述定义的取代基A。除了由可取代位置的数目和可能由空间位阻决定的限制以外，对X表示的烷基或烯基的取代基数目原则上没有限制。但是，通常应该有1-4个、优选1或2个这样的取代基。当有2个或多个这样的取代基时，它们彼此可以相同或不同，其实例包括下列基团和原子卤原子，如氯、溴、碘和氟原子;
羟基;
1-4碳原子烷氧基，如甲氧基和乙氧基;
C2-C5脂族羧酸酰氧基、尤其是C2-C5烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基和新戊酰氧基;
氨基;
羧基;以及被保护的羧基，其中保护基优选下面定义的基团。
羧基保护基在本领域中是众所周知的，专业人员在决定使用什么保护基时不存在什么困难。仅仅为了说明问题而言，这些基团的实例包括低级烷基(如具有1-4个碳原子的)，形成诸如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基的保护基;芳烷基(优选上面定义的可以用X表示的那些基团)，形成芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基和2-硝基苄氧基羰基;低级烯基和卤代烯基(如具有1-4个碳原子的)，形成烯基氧基羰基或卤代烯基氧基羰基，如烯丙氧基羰基和2-氯烯丙氧基羰基;低级卤代烷基(如具有1-4个碳原子的)，形成诸如2，2，2-三氯乙氧羰基和2，2，2-三溴乙氧羰基的卤代烷氧基羰基;以及三(取代)甲硅基烷基，其中取代基优选是1-4碳原子烷基和/或苯基并且其中的烷基具有1-4个碳原子，用来形成诸如2-(三甲基甲硅基)乙氧羰基的甲硅基烷氧基羰基。其他可使用的保护基作为可形成本发明化合物的酯的酯基团在下文中列出。当本文中涉及到“保护的羧基”时，例如有关取代基A、B、C、D和E中的时，所有的这些保护基都包括在内。
在这些取代基中，最优选的取代基是卤原子、羟基、2-5碳原子脂羧酸酰氧基、羧基和被保护的羧基;所有取代中最最优选的取代基是卤原子和羧基。
当X表示环烷基、芳基、芳烷基或杂环基时，这些基团可以被取代也可以不被取代;如果被取代，那么取代基选自上面定义的取代基B。除了由可取代位置的数目以及可能由空间位阻所要求的限制外，对X表示的任意环烷基、芳基、芳烷基或杂环基的取代基数目原则上没有限制。但是，通常应该有1-4个、优选1或2个这样的取代基。当有两个或多个这样的取代基时，它们彼此可以相同或不同，其实例包括下列基团和原子卤原子，如氯、溴、碘和氟原子;
羟基;
1-4碳原子烷氧基，如甲氧基和乙氧基;
C2-C5脂族羧酸酰氧基、尤其是C2-C5烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基和新戊酰氧基;
氨基;
羧基;
保护的羟基，其中保护基优选如上述取代基A保护基的定义，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、二苯基甲氧羰基、4-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、2-氯烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基和2-(三甲基甲硅基)乙氧羰基;
C1-C5烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和戊基;以及卤代C1-C5烷基，如三氟甲基。
在这些取代基中，最优选的取代基是卤原子、羟基、1-4碳原子烷氧基、C2-C5脂族羧酸酰氧基、C1-C5烷基和卤代C1-C5烷基;并且所有取代基中最优选的取代基是卤原子和卤代C1-C5烷基。
当A表示二价饱和非环烃基时，它可以是含有1-10碳原子、优选1-5碳原子亚烷基。该基团可以是直链或支链的，并且两个“自由”价键可以在同一个碳原子上(在这种情况下，该基团有时被称作“1，1-亚烷基”基团)或在不同的碳原子上。这些基团的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、亚乙基、1-甲基亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-二甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1-丙基亚乙基、1-乙基-2-甲基亚乙基、1-乙基-1，3-亚丙基、2-乙基-1，3-亚丙基、1，3-二甲基-1，3-亚丙基、1-甲基-1，4-亚丁基、2-甲基-1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1-丁基亚乙基、1-甲基-2-丙基亚乙基、1，2-二乙基亚乙基、1-甲基-1-丙基亚乙基、2-丙基三亚乙基、1-乙基-3-甲基-1，3-亚丙基、1-乙基-1，4-亚丁基、2-乙基-1，4-亚丁基、1，3-二甲基-1，4-亚丁基、1-甲基-1，5-亚戊基、2-甲基-1，5-亚戊基、3-甲基-1，5-亚戊基、1，6亚己基、1-戊基亚乙基、1-丁基-2-甲基亚乙基、1-乙基-2-丙基亚乙基、1-丁基-1，3-亚丙基、2-丁基-1，3-亚丙基、1，3-二乙基-1，3-亚丙基、1-甲基-3-丙基-1，3-亚丙基、1-丙基-1，4-亚丁基、2-丙基-1，4-亚丁基、1-乙基-4-甲基-1，4-亚丁基、3-乙基-1-甲基-1，4-亚丁基、1-乙基-1，5-亚戊基、3-乙基-1，5-亚戊基、1，3-二甲基-1，5-亚戊基、1-甲基-1，6-亚己基、3-甲基-1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1-己基亚乙基、1-甲基-2-戊基亚乙基、1-丁基-2-乙基亚乙基、1，2-二丙基亚乙基、1-戊基-1，3-亚丙基、2-戊基-1，3-亚丙基、1-丁基-3-甲基-1，3-亚丙基、1-丁基-2-甲基-1，3-亚丙基、1-乙基-3-丙基-1，3-亚丙基、1，2-二甲基-3-丙基-1，3-亚丙基、1-丁基-1，4-亚丁基、1-丙基-1，5-亚戊基、3-丙基-1，5-亚戊基、2-乙基-4-甲基-1，5-亚戊基、1-乙基-1，6-亚己基、3-乙基-1，6-亚己基、1，3-二甲基-1，6-亚己基、1-甲基-1，7-亚庚基、4-甲基-1，7-亚庚基、1，8-亚辛基和2，6-二甲基-1，8-亚辛基。
当A表示二价不饱和非环烃基时，它可以是具有3-10个碳原子、优选3-7个碳原子、最优选3-5个碳原子的亚烯基。该基团可以直链或支链的，并且两个“自由”价键可以在同一个碳原子上也可以在不同的碳原子上。这些基团的实例包括1，3-亚丙-2-烯基、2-甲基-1，3-亚丙-2-烯基、1，4-亚丁-2-烯基、1，4-亚丁-2-烯基、1，5-亚戊-2-烯基、1，5-亚戊-4-烯基、2-甲基-1，4-亚丁-2-烯基、1，6-亚己-2-烯基、1，7-亚庚-2-烯基、3-甲基-1，6-亚己-2-烯基、3-乙基-1，5-亚戊-2-烯基、2-甲基-1，6-亚己-3-烯基、1，8-亚辛-2-烯基、1，8-亚辛-4-烯基、3-甲基-1，7-亚庚-2-烯基、3，5-二甲基-1，6-亚己-2-烯基、1，9-亚壬-2-烯基、3-甲基-1，8-亚辛-2-烯基、3，5-二甲基-1，7-亚庚-3-烯基、1，10-亚癸-2-烯基和3，7-二甲基-1，8-亚辛-2-烯基。另外，它可以是具有5-10个碳原子、优选5-8个碳原子的亚二烯基。该基团可以是直链或支链的，并且两个“自由”键可以在同一个碳原子上也可以在不同的碳原子上。这些基团的实例包括1，5-亚戊-2，4-二烯基、1，6-亚己-2，4-二烯基、4-甲基-1，5-亚戊-2，4-二烯基、1，7-亚庚-2，4-二烯基、1，7-亚庚-2，6-二烯基、3-甲基-1，6-亚己-2，4-二烯基、1，8-亚辛-2，6-二烯基、3-甲基-1，7-亚庚-2，6-二烯基、2-甲基-1，7-亚庚-2，4-二烯基、1，9-亚壬-2，8-二烯基、3-甲基-1，8-亚辛-2，6-二烯基、1，10-亚癸-2，6-二烯基、1，10-亚癸-2，9-二烯基和3，7-二甲基-1，8-亚辛-2，6-二烯基。它还可以是具有3-10个碳原子、优选3-5个碳原子的亚炔基。该基团可以是直链的或支链的，并且两个“自由”价键可以在同一个碳原子上也可以在不同的碳原子上。这些基团的实例包括1，3-亚丙-2-炔基、1，4-亚丁-2-炔基、1，5-亚戊-2-炔基、1，6-亚己-2-炔基、4-甲基-1，5-亚戊-2-炔基、1，7-亚庚-2-炔基、1，8-亚辛-3-炔基和1，10-亚癸-4-炔基。
这些二价的饱和或不饱和非环烃基可以被取代或不被取代;如果被取代，取代基选自上述定义的取代基C。除了由可取代位置的数目和可能由空间位阻所施予的限制外，对任意这些基团的取代基数目原则上没有限制。但是，通常优选应该有1-4个，更优选1或2个这样的取代基。当有两个或多个这样的取代基时，它们彼此可以相同或不同，其实例包括下列基团和原子卤原子，如氯、溴、碘和氟原子;
羟基;
含有1-4个碳原子的烷氧基，如甲氧基和乙氧基;
含有6-14个碳原子芳氧基，如苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基，其中芳基部分可以是未被取代的或具有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的取代基，这些取代基彼此可以相同或不同，例如含有1-4碳原子的烷基、羟基、卤原子、C1-C4烷氧基、羧基、保护的羧基，如上述关于取代基A所示例的基团，以及氨基;这些基团的实例包括4-甲苯氧基、4-羟基苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-羧基苯氧基、4-甲氧基羰基苯氧基和4-氨基苯氧基;
芳烷氧基，其中烷氧基部分具有1-6个碳原子并且被至少一个具有6-10个、更优选6或10个环碳原子的芳基取代;通常我们优选碳原子总数为7-13、其中芳基部分优选为苯基以及烷基部分优选为C1-C3的芳烷氧基，如苄氧基或苯乙氧基;芳基部分可以是未取代的或具有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此可以相同或不同的取代基，如含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基，如上述关于取代基A示例的基团，以及氨基;这些基团的实例包括苄氧基、苯乙氧基、1-苯基乙氧基、4-甲基苄氧基、4-羟基苄氧基、4-氯苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-羧基苄氧基、4-甲氧羰基苄氧基和4-氨基苄氧基;
C2-C5脂族羧酸酰氧基、尤其是C2-C5烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基和新戊酰氧基;
C7-C15芳族羧酸酰氧基，特别是取代或未取代的苄酰氧基和萘酰氧基，其中芳基部分可以未被取代或具有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此可以相同或不同的取代基，如含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基，如上述关于A示例的基团，以及氨基;这些基团的实例包括苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基、4-甲基苯甲酰氧基、2-羟基苯甲酰氧基、4-羟基苯甲酰氧基、4-氯苯甲酰氧基、4-甲氧基苯甲酰氧基、4-羧基苯甲酰氧基、4-甲氧羰基苯甲酰氧基和4-氨基苯甲酰氧基;
氨基;
单-或二-C1-C4烷基取代的氨基，其中在二烷基氨基的情况下，两个烷基可以相同或不同，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、甲基丁基氨基和二乙氨基;
单-或二-C6-C14芳基取代的氨基，特别是取代或未取代的苯氨基和萘氨基，其中芳基部分可以是未被取代的也可以带有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此相同或不同的取代基，例如含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基，如上述关于取代基A示例的基团，以及氨基;这些基团的实例包括苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基、4-甲苯氨基、4-羟基苯氨基、4-氯苯氨基、4-甲氧基苯氨基、4-羧基苯氨基、4-甲氧羰基苯氨基和4-氨基苯氨基;
单-或二-芳烷基取代的氨基，其中芳烷基是被至少一个含有6-10个环碳原子的芳基取代的1-6个碳原子烷基，并且该芳烷基最优选具有总数7-9个碳原子;尤其是取代或未取代的苄氨基和苯乙氨基，其中芳基部分或者未取代或者带有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基，如上述关于取代基A示例的基团，以及氨基;这些基团的实例包括苄氨基、苯乙氨基、4-甲基苄氨基、4-羟基苄氨基、4-氯苄氨基、4-甲氧基苄氨基、4-羧基苄氨基、4-甲氧羰基苄氨基和4-氨基苄氨基;
C2-C5脂族羧酸酰基取代的氨基，尤其是C2-C5烷酰氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基和新戊酰氨基;
C7-C15芳族羧酸酰基取代的氨基，尤其是取代或未取代的苯甲酰氨基和萘甲酰氨基，其中芳基部分或者未被取代或者带有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4个碳原子烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基，保护的羧基，如上述关于取代基A示例的基团，以及氨基，这些基团的实例包括苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、4-甲基苯甲酰氨基、4-羟基苯甲酰氨基、4-氯苯甲酰氨基、4-甲氧基苯甲酰氨基、4-羧基苯甲酰氨基、4-甲氧羰基苯甲酰氨基和4-氨基苯甲酰氨基;
羧基;以及保护的羧基，其中保护基优选上述为取代基A定义的保护基，例如烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基;芳烷氧羰基，如苄氧羰基、二苯甲氧羰基、4-硝基苄氧羰基或2-硝基苄氧羰基;烯氧基羰基或卤代烯氧基羰基，如烯丙氧基羰基或2-氯烯丙氧基羰基;卤代烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基或2，2，2-三溴乙氧羰基;以及取代的甲硅烷基烷氧羰基，如2-(三甲基甲硅基)乙氧羰基。
在这些基团中，优选的基团是卤原子;羟基;含有1-4个碳原子的烷氧基;含有6-14个碳原子的芳氧基(其中芳基部分可带有1-3个彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、羧基、保护的羧基、以及氨基);C2-C5脂族羧酸酰氧基;氨基;单-和二-C1-C4烷基取代氨基;C2-C5脂族羧酸酰基取代的氨基;C7-C15芳族羧酸酰基取代的氨基(其中芳基部分带有1-3个彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、羧基、保护的羧基、以及氨基);羧基和保护的羧基;
更优选的基团是卤原子;羟基;含有1-4个碳原子的烷氧基;氨基;单-或二-C1-C4烷基取代的氨基;和C2-C5脂族羧酸酰基取代的氨基;以及最优选的基团是羟基和含有1-4个碳原子的烷氧基。
当Y表示芳基时，它可以是具有6-14个碳原子、优选6-10个环碳原子的芳基，其实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基和菲基，这些基团可以被取代也可以不被取代，如果被取代，侧具有至少一个选自取代基D的取代基，取代基D已在上文定义并在下文示例说明。在这些基团中，苯基和萘基是优选的，而苯基是最优选的。
其中n和R定义如上。
合适的碱包括金属氢氧化物或碳酸盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。
在存在溶剂的条件下进行此方法比较有利。合适的溶剂包括水和低级醇。
根据溶剂的性质(若溶剂存在)，反应宜在20℃-100℃之间进行。
式Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ和Ⅷ的化合物和化合物XY是公知的化合物，它们可通过公知方法的类似工序制备。
式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物是制备具有杀菌活性的通式(Ⅸ)的环戊烷衍生物有用的中间体，
其中n，R，R1和R2定义如上且A代表氮原子或CH基。某些式Ⅸ的化合物是共同未决专利申请GB-A2-2180236和EP-A2-0267778的主题物质。
EP-A2-0267778和GB-A1-2180236公开的化合物以两种立体异构形式存在，它们具有以下结构
此外，它可以是稠合的杂环基，其中含1-3个氧原子和/或硫原子和/或氮原子的5-或6-元饱和杂环基与苯环相稠合。该环系的杂环部分可以是完全不饱和的或部分不饱和的，并且该基团可被取代或不被取代。这些未取代基团的实例包括2-苯并呋喃基、2-2H-苯并吡喃基、2-苯并噻吩基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、2-二氢苯并呋喃基、2-苯并二氢吡喃基、1，4-苯并二噁烷-2-基、4-喹啉基和1-异喹啉基。
这些杂环基优选是具有1或2个氧原子和/或氮原子和/或硫原子的5-或6-元不饱和、饱和或稠和杂环基，最优选含有1或2个氧原子和/或氮原子和/或硫原子的5-或6-元饱和或不饱和杂环基。所有这些杂环基可被取代或不被取代，并且如果被取代的话，它们带有至少一个选自取代基D的取代基，取代基D如上文定义并在下文示例说明。
Y表示的这些芳基、环烷基和杂环基可被取代或不被取代;如果被取代，那么取代基选自上文定义的取代基D。除了由可取代位置的数目和可能由空间位阻所施予的限制外，这些基团上的取代基数目原则上没有限制。但通常优选应该有1-4个、更优选1或2个这样的取代基。当有2个或多个该取代基时，它们彼此可以相同或不同，其实例包括下列基团和原子
卤原子，如氯、溴、碘和氟原子;
羟基;
含有1-4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基;
含有6-14个碳原子的芳氧基，如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基，其中芳基部分可以是未被取代的或带有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羟基，例如上述关于取代基A示例的那些基团，以及氨基;这些基团的实例包括4-甲苯氧基、4-羟基苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、2-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-羧基苯氧基、4-甲氧羰基苯氧基和4-氨基苯氧基;
芳烷氧基，其中含有1-6个碳原子的烷氧基被至少一个具有6-10、优选6或10个环碳原子的芳基取代;芳烷氧基优选具有总数7-13个碳原子，其中芳基部分优选是苯基、烷基部分优选是C1-C3烷基，如苄氧基和苯乙氧基;芳基部分可以是未被取代的或带有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此相同或不同的取代基，这些取代的实例包括含有1-4碳原子的烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基，例如上述关于取代基A示例的基团，以及氨基;这些芳烷氧基的具体实例包括苄氧基、苯乙氧基、1-苯乙氧基、4-甲基苄氧基、4-羟基苄氧基、4-氯苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-羧基苄氧基、4-甲氧羰基苄氧基和4-氨基苄氧基;
C2-C5脂族羧酸酰氧基，尤其是C2-C5烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基和新戊酰氧基;
C7-C15芳族羧酸酰氧基，尤其是取代或未取代的苯甲酰氧基和萘甲酰氧基，其中芳基部分可以不被取代或带有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基，例如上述关于取代基A示例的基团，以及氨基;这些基团的实例包括苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基、4-甲基苯甲酰氧基、2-羟基苯甲酰氧基、4-羟基苯甲酰氧基、4-氯苯甲酰氧基、4-甲氧基苯甲酰氧基、4-羧基苯甲酰氧基、4-甲氧羰基苯甲酰氧基和4-氨基苯甲酰氧基;
巯基;
含有1-4个碳原子的烷硫基，如甲硫基和乙硫基;
含有6-14个碳原子的芳硫基，尤其是取代或未取代的苯硫基和萘硫基，其中芳基部分可以是未取代的或带有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基，例如上述关于取代基A示例的基团，以及氨基;这些基团的实例包括苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基、4-甲苯硫基、4-羟基苯硫基、4-氯苯硫基、4-甲氧基苯硫基、4-羧基苯硫基、4-甲氧羰基苯硫基和4-氨基苯硫基;
芳烷硫基，其中含有1-6个碳原子的烷硫基被至少一个具有6-10、优选6或10个环碳原子的芳基取代;芳烷硫基优选具有总数7-13个碳原子;特别优选取代或未取代的苄硫基和苯乙硫基;在这些基团中，芳基部分可以是未取代的或带有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此相同或不同的取代基;这些取代基的实例包括含有1-4个碳原子烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子烷氧基、羧基、保护的羧基，例如上述关于取代基A示例的基团，以及氨基;这些芳烷硫基的具体实例包括苄硫基、苯乙硫基、4-甲基苄硫基、4-羟基苄硫基、4-氯苄硫基、4-甲氧基苄硫基、4-羧基苄硫基、4-甲氧羰基苄硫基和4-氨基苄硫基;
氨基;
单-或二-C1-C4烷基取代的氨基，如甲氨基、二甲氨基、二乙氨基;
单-或二-C6-C14芳基取代的氨基，特别是取代或未取代的苯氨基和萘氨基，其中芳基部分可以是未被取代的或带有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基，例如上述关于取代基A示例的基团，以及氨基;这些基团的实例包括苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基、2-甲苯氨基、4-甲苯氨基、4-羟基苯氨基、4-氯苯氨基、4-甲氧基苯氨基、4-羧基苯氨基、4-甲氧羰基苯氧基和4-氨基苯氨基;
单-或二-芳烷基取代的氨基，其中芳烷基部分是被至少一个(优选只有一个)芳基取代基取代的含有1-6个碳原子的烷基;特别优选的是取代或未取代的苄氨基和苯乙氨基;并且其中的芳基部分可以是未被取代的或带有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此相同或不同的取代基;这些取代基的实例包括含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基，例如上述关于取代基A示例的基团，以及氨基;这些芳烷基氨基的具体实例包括苄氨基、苯乙氨基、4-甲基苄氨基、4-羟基苄氨基、4-氯苄氨基、4-甲氧基苄氨基、4-羧基苄氨基、4-甲氧羰基苄氨基和4-氨基苄氨基;
C2-C5脂族羧酸酰基取代的氨基，特别是C2-C5烷酰氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基和新戊酰氨基;
C7-C15芳族羧酸酰基取代的氨基，特别是取代或未取代的苯甲酰氨基和萘甲酰氨基，其中芳基部分可以是未被取代的或带有例如1-5个、优选1-3个选自取代基E的彼此相同或不同的取代基;如含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤原子、含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基，例如上述关于取代基A示例的基团，以及氨基;这些基团的实例包括苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、4-甲基苯甲酰氨基、4-羟基苯甲酰氨基、4-氯苯甲酰氨基、4-甲氧基苯甲酰氨基、4-羧基苯甲酰氨基、4-甲氧羰基苯甲酰氨基和4-氨基苯甲酰氨基;
硝基;
氰基;
羧基;
保护的羧基，其中保护基优选如上述为取代A定义的保护基，例如烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基;芳烷氧羰基，如苄氧羰基、二苯甲氧羰基、4-硝基苄氧羰基和2-硝基苄氧羰基;烯氧羰基和卤代烯氧羰基，如烯丙氧基羰基和2-氯烯丙氧基羰基;卤代烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基和2，2，2-三溴乙氧羰基;以及取代的甲硅烷基烷氧羰基，如2-(三甲基甲硅基)乙氧羰基;
直链或支链的C1-C5烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基;
直链或支链的卤代C1-C5烷基，如三氟甲基;
C1-C5羟烷基，如羟甲基和羟乙基;以及带有至少一个、并且优选仅有一个C2-C5脂族羧酸酰氧基取代基的C1-C5烷基;这些烷基的实例包括上述关于取代基B示例的基团，这些酰氧基的实例包括上述关于取代基A示例的基团;这些酰氧烷基的实例包括乙酰氧基甲基、1-和2-丙酰氧基乙基和5-丁酰氧基戊基。
在这些基团中我们优选卤原子;羟基;含有1-4个碳原子的烷氧基;含有6-14碳原子芳氧基(其中芳基部分可以是未取代的或者带有1-3个彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、羧基、保护的羧基和氨基取代基);含有7-13个碳原子的芳烷氧基(其中芳基部分可以是未取代的或带有1-3个彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、羧基、保护的羧基和氨基取代基);C2-C5脂族羧酸酰氧基;C7-C15芳族羧酸酰氧基(其中芳基部分可以是未取代的或带有1-3个彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、羧基、保护的羧基和氨基取代基);巯基;含有1-4个碳原子烷硫基;氨基;单-或二-C1-C4烷基取代的氨基;C2-C5脂族羧酸酰氨基;硝基;氰基;羧基;保护的羧基;C1-C5烷基;卤代C1-C5烷基;C1-C5羟烷基;以及C2-C5脂族羧酸酰氧基取代的C1-C5烷基。
在这些基团中更优选的取代基是卤原子;羟基;含有1-4个碳原子烷氧基;含有6-14个碳原子芳氧基(其中芳基部分可以是未被取代的或带有1-3个彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、羧基、保护的羧基和氨基取代基);含有1-13个碳原子的芳烷氧基(其中芳基部分可以是未被取代的或带有1-3个彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、羧基、保护的羧基和氨基取代基);氨基;单-或二-C1-C4烷基取代的氨基;C2-C5脂族羧酸酰氨基;硝基;氰基;羧基;保护的羧基;C1-C5烷基;C1-C5卤代烷基;C1-C5羟烷基;C2-C5脂族羧酸酰氧基取代的C1-C5烷基。
所有这些基团中最优选的基团是卤原子;羟基;含有1-4碳原子的烷氧基;氨基;单-或二-C1-C4烷基取代的氨基;C2-C5脂族羧酸酰氨基;硝基;C1-C5卤代烷基;和C1-C5羟烷基。
由于本发明的化合物必须含有至少一个羧基，这些化合物是酸并因此可形成盐和酯。对这些盐和酯的性质没有特殊的限制，但当它们用于治疗目的时，它们必须是“药物上可接受的”，本领域的技术熟练的人员都知道，所谓“药物上可接受的”是指它的与游离酸相比不降低活性(或没有不可接受的低活性)或者不提高毒性(或没有不可接受的高毒性)。当这些化合物用于非治疗目的时，如用作制备其他化合物的中间体，即使这些限制也不再适用了。
酯基的例子包括
含有1至20个碳原子的烷基，优选1至10个碳原子的烷基，较优选1至7个碳原子的烷基，最优选1至5个碳原子的烷基，例如上面举例说明的与可用X表示的烷基有关的烷基，和现有技术中熟知的高级烷基，例如十二烷基、十三烷基、十五烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基，但是最优选的是甲基、乙基和叔丁基;
含有3至7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基;
芳烷基，其中烷基部分含有1至3个碳原子，芳基部分是含有6至14个碳原子的碳环芳基，其可以是取代的或未取代的，如果是取代的，含有上面定义和举例说明的至少一个取代基D，而未取代基团是优选的;通常，我们优选含有总数7至9个碳原子的那些芳烷基;上述芳烷基的例子包括苄基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、二苯甲基、三苯甲基、双(O-硝基苯基)甲基、9-蒽甲基、2，4，6-三甲基苄基、4-溴苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、3-硝基苄基、4-甲氧基苄基和3，4-亚甲二氧苄基;
含有2至10个碳原子的烯基，优选3至10个碳原子的烯基，较优选3至5个碳原子的烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基和1-癸烯基，其中优选的是乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和丁烯基，最优选的是烯丙基和2-甲基烯丙基;
含有1至6个碳原子的卤代烷基，优选1至4个碳原子的卤代烷基，其中烷基部分是如上述定义和举例说明的有关烷基，卤原子是氯、氟、溴或碘，例如氯甲基、溴甲基、碘甲基、氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2-卤乙基(例如2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-碘乙基)、2，2-二溴乙基和2，2，2-三溴乙基;
取代的甲硅烷基烷基，其中烷基如上面定义和举例说明的，甲硅烷基含有最多3个选自含有1至6个碳原子的烷基和未取代的或含有至少一个选自上面定义和举例说明的取代基D的取代基的苯基的取代基，例如2-三甲基甲硅烷基乙基;
未取代或取代的苯基，优选用至少一个含有1至4个碳原子的烷基或酰氨基取代的苯基，例如苯基、甲苯基和苯甲酰氨基苯基;
苯甲酰甲基，可以未取代或带有至少一个上面定义和举例说明的取代基D，例如苯甲酰甲基或对溴苯甲酰甲基;
环状和无环萜烯基，例如香叶基、橙花基、里哪基、植基、
基(特别是间和对
基)、苧基、蒈基、蒎烷基、冰片基、降蒈烷基、降蒎烷基、降冰片基、
烯基、莰烯基和降冰片烯基;
烷氧基甲基，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子，优选含有1至4个碳原子，其本身可以被一个未取代的烷氧基取代，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和甲氧基乙氧基甲基;
脂族酰氧基烷基，其中酰基优选烷酰基，较优选含有2至6个碳原子的烷酰基，而烷基部分含有1至6个碳原子，优选含有1至4个碳原子，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-异丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基丙基、2-甲基-1-新戊酰氧基丙基、2-新戊酰氧基丙基、1-异丁酰氧基乙基、1-异丁酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-乙酰氧基-2-甲基丙基、1-丙酰氧基乙基、1-丙酰氧基丙基、2-乙酰氧基丙基和1-丁酰氧基乙基;
环烷基取代的脂族酰氧基烷基，其中酰基优选烷酰基，较优选含有2至6个碳原子的烷酰基，环烷基取代基含有3至7个碳原子，烷基部分含有1至6个碳原子，优选含有1至4个碳原子，例如(环己基乙酰氧基)甲基、1-(环己基乙酰氧基)乙基、1-(环己基乙酰氧基)丙基、2-甲基-1-(环己基乙酰氧基)丙基、(环戊基乙酰氧基)甲基、1-(环戊基乙酰氧基)乙基、1-(环戊基乙酰氧基)丙基和2-甲基-1-(环戊基乙酰氧基)丙基;
烷氧基羰氧基烷基，特别是1-(烷氧基羰氧基)乙基，其中烷氧基部分含有1至10个碳原子，优选含有1至6个碳原子，较优选含有1至4个碳原子，烷基部分含有1至6个碳原子，优选含有1至4个碳原子，例如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基、1-丙氧基羰氧基乙基、1-异丙氧基羰氧基乙基、1-丁氧基羰氧基乙基、1-异丁氧基羰氧基乙基、1-仲丁氧基羰氧基乙基、1-叔丁氧基羰氧基乙基、1-(1-乙基丙氧基羰氧基)乙基和1-(1，1-二丙基丁氧基羰氧基)乙基，和其他烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基都含有1至6个碳原子，优选含有1至4个碳原子，例如2-甲基-1-(异丙氧基羰氧基)丙基、2-(异丙氧基羰氧基)丙基、异丙氧基羰氧基甲基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基甲基和乙氧基羰氧基甲基;
环烷基羰氧基烷基和环烷氧基羰氧基烷基，其中环烷基含有3至10个碳原子，优选含有3-7个碳原子，是单环或多环的，并任意被至少一个(和优选一个)含有1至4个碳原子的烷基(例如选自上面举例说明的那些烷基)取代，和烷基部分含有1至6个碳原子，较优选含有1至4个碳原子(例如选自上面举例说明的那些烷基)，最优选甲基、乙基和丙基，例如1-甲基环己基羰氧基甲基、1-甲基环己氧基羰氧基甲基、环戊氧基羰氧基甲基、环戊基羰氧基甲基、1-环己氧基羰氧基乙基、1-环己基羰氧基乙基、1-环戊氧基羰氧基乙基、1-环戊基羰氧基乙基、1-环庚氧基羰氧基乙基、1-环庚基羰氧基乙基、1-甲基环戊基羰氧基甲基、1-甲基环戊氧基羰氧基甲基、2-甲基-1-(1-甲基环己基羰氧基)丙基、1-(1-甲基环己基羰氧基)丙基、2-(1-甲基环己基羰氧基)丙基、1-(环己基羰氧基)丙基、2-(环己基羰氧基)丙基、2-甲基-1-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基、1-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基、2-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基、1-(环戊基羰氧基)丙基、2-(环戊基羰氧基)丙基、1-(1-甲基环戊基羰氧基)乙基、1-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基、金刚烷氧基羰氧基甲基、金刚烷基羰氧基甲基、1-金刚烷氧基羰氧基乙基和1-金刚烷基羰氧基乙基;
环烷基烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基有一个环烷基取代基，环烷基取代基含有3至10个碳原子，优选含有3至7个碳原子，并是单环或多环的，例如环丙基甲氧基羰氧基甲基、环丁基甲氧基羰氧基甲基、环戊基甲氧基羰氧基甲基、环己基甲氧基羰氧基甲基、1-(环丙基甲氧基羰氧基)乙基、1-(环丁基甲氧基羰氧基)乙基、1-(环戊基甲氧基羰氧基)乙基和1-(环己基甲氧基羰氧基)乙基;
萜烯基羰氧基烷基和萜烯氧基羰氧基烷基，其中萜烯基如上面举例说明的，优选环状萜烯基，例如1-(
氧基羰氧基)乙基、1-(
基羰氧基)乙基、
氧基羰氧基甲基、
基羰氧基甲基、1-(3-蒎烷氧基羰氧基)乙基，1-(3-蒎烷基羰氧基)乙基、3-蒎烷氧基羰氧基甲基和3-蒎烷基羰氧基甲基;
5-烷基或5-苯基[其可被至少一个上面定义和举例说明的取代基D取代](2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基，其中每个烷基(可相同或不同)含有1至6个碳原子，优选含有1至4个碳原子，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)乙基;
其他基团，特别是在体内易除去的基团，例如2-苯并[C]呋喃酮基、2，3-二氢化茚基和2-氧代-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基;
在上述基团中，我们特别优选烷基酯，特别是含有1至6个碳原子的烷基的那些烷基酯，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和戊基酯;烯基酯，特别是含有3或4个碳原子的烯基的那些烯基酯，例如烯丙酯和甲代烯丙基酯;和芳烷基酯，优选上文定义的与X有关的芳烷基，例如苄基和苯乙基酯。其中最优选的是甲基、乙基、烯丙基和苄基酯。
式(Ⅰ)羧酸药物上可接受的盐的例子包括金属盐、氨基酸盐和胺盐。金属盐的例子包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐;碱土金属盐，例如钙盐和镁盐;其他金属盐，例如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐和钴盐。这些盐中我们优选碱金属盐、碱土金属盐和铝盐，最优选钠盐、钾盐，钙盐和铝盐。氨基酸盐的例子包括与碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸、组氨酸、α、γ-二氨酸丁酸和鸟氨酸形成的盐。胺盐的例子包括叔辛胺、二苄胺、二环己胺、吗啉、D-苯基对羟苯基甘氨酸烷基酯和D-葡糖胺的盐。在这些盐中优选钠、钾和钙盐。
本发明优选的化合物是(A)式(Ⅰ)的化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中R代表氢原子、甲基或羟基;
X代表含有1至10个碳原子的烷基、含有3至10个碳原子的烯基、含有3至10个碳原子的环烷基、苯基、含有7至9个碳原子的芳烷基或含有5或6个环原子的不饱和杂环基，其中1或2个是选自氧、硫和氮的杂原子，所说烷基和烯基是未取代的或有1至4个选自上面定义的取代基A1的取代基，所说的环烷基、苯基、芳烷基和杂环基是未取代的或有1至4个选自上面定义的取代基B中的取代基;
A代表单键、含有1至10个碳原子的亚烷基、含有3至10个碳原子的亚烯基、含有5至10个碳原子的亚二烯基或含有3至5个碳原子的亚炔基，其中所说亚烷基、亚烯基、亚二烯基和亚炔基是未取代的或有1或2个选自下面定义的取代基C1中的取代基;
Y代表含有6至10个碳原子的芳基或含有3至8个碳原子的环烷基，其中每个可未取代或有1或2个分别选自下面定义的取代基D1的取代基;
取代基A1卤原子、羟基、含有1至4个碳原子的烷氧基、含有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、羧基和保护的羧基;
取代基C1卤原子、羟基、含有1至4个碳原子的烷氧基、含有6至14个碳原子的芳氧基、含有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、单或二烷基取代的氨基，其中每个烷基含有1至4个碳原子，含有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氨基、含有7至15个碳原子的芳族羧酸酰氨基、羧基和保护的羧基，其中上述芳氧基和芳族羧酸酰氨基中的芳基是未取代的或有1至3个选自下面定义的取代基E1的取代基;
取代基D1卤原子、羟基、含有1至4个碳原子的烷氧基、含有6至14个碳原子的芳氧基、含有7至9个碳原子的芳烷氧基、含有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有7至15个碳原子的芳族羧酸酰氧基、巯基、含有1至4个碳原子的烷硫基、氨基、单或二烷基取代的氨基，其中每个烷基含有1至4个碳原子、含有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保护的羧基、含有1至5个碳原子的烷基、含有1至5个碳原子的卤代烷基、含有1至5个碳原子的羟烷基、酰氧基烷基，其中酰基是含有2至5个碳原子的脂族羧酸酰基而烷基含有1至5个碳原子，上述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基中的芳基是未取代的或有1至3个选自下面定义的取代基E1中的取代基;
取代基E1含有1至4个碳原子的烷基、羟基、卤素、含有1至4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基和氨基。
(B)式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中，R和X如同上述(A)中的定义;
A代表含有1至10个碳原子的亚烷基、含有3至10个碳原子的亚烯基、含有5至10个碳原子亚二烯基或含有3至5个碳原子的亚炔基，其中所说亚烷基、亚烯基、亚二烯基和亚炔基是未取代的或有1或2个选自上述(A)中定义的取代基C1中的取代基;
Y代表含有5或6个环原子的杂环基，其中1至3个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，含有5或6个环原子并与苯环稠合的杂环基，杂环中1至3个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，所说杂环基是未取代的或有1或2个选自上述(A)中定义的取代基D1中的取代基。
(C)式(Ⅰ)的化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中R和X如同上述(A)中的定义;
A代表含有1至10个碳原子的亚烷基、含有3至10个碳原子的亚烯基、含有5至10个碳原子的亚二烯基、含有3至10个碳原子的亚炔基，其中所说亚烷基、亚烯基、亚二烯基和亚炔基是未取代的或有1或2个选自上述(A)中定义的取代基C1中的取代基;
Y代表氢原子。
本发明较优选的化合物是(D)式(Ⅰ)的化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中R代表氢子、甲基或羟基;
X代表含有1至10个碳原子的烷基、含有3至10个碳原子的烯基、含有3至7个碳原子的环烷基，其中所说烷基和烯基是未取代的或有1或2个选自上面定义的取代基A2中的取代基、所说环烷基是未取代的或有1或2个选自下面定义的取代基B1中的取代基;
A代表单键、含有1至5个碳原子的亚烷基、含有3至5个碳原子的亚烯基或含有5至8个碳原子的亚二烯基，其中所说亚烷基、亚烯基和亚二烯基是未取代的或有选自下面定义的取代基C2中的取代基;
Y代表含有6至10个碳原子的芳基或含有5至7个碳原子的环烷基，每个基团可以未取代或有1或2个分别选自下面定义的取代基D2中的取代基;
取代基A2卤原子、羟基、含有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、羧基和保护的羧基;
取代基B1卤原子，羟基，具有1至4个碳原子的烷氧基，具有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氧基，具有1至5个碳原子的烷基和具有1至5个碳原子的卤代烷基;
取代基C2卤原子，羟基，具有1至4个碳原子的烷氧基，氨基，一个和二个烷基取代的氨基，其中每个烷基部分具有1至4个碳原子，和具有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氨基;和取代基D2卤原子，羟基，具有1至4个碳原子的烷氧基，具有6至14个碳原子的芳氧基，具有7至9个碳原子的芳烷氧基，氨基，一个和二个烷基取代的氨基，其中每个烷基部分具有1至4个碳原子，具有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氨基，硝基，氰基，羧基，被保护的羧基，具有1至5个碳原子的烷基，具有1至5个碳原子的卤代烷基，具有1至5个碳原子的羟烷基和其中的酰基部分为具有2至5个碳原子的脂族羧酸酰基和烷基部分具有1至5个碳原子的酰氧基烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基中的芳基是未取代的或具有1至3个选自由上述(A)中定义的取代基E1中的取代基;
(E)式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中R和X如上述(D)中所定义;
A表示具有1至5个碳原子的亚烷基，具有3至5个碳原子的亚烯基或具有5至8个碳原子的亚二烯基，其中所述的亚烷基、亚烯基和亚二烯基是未取代的或具有1至2个分别选自由上述(D)中所定义的取代基C2中的取代基;和Y表示具有5或6个环原子的杂环基，其中1或2个环原子是选自氮和氧的杂原子，或具有5或6个环原子并且与苯环稠合的杂环基，其中1或2个环原子是选自氮和氧的杂原子，所述杂环基是未取代的或具有1或2个分别选自由上述(D)中所定义的取代基D2中的取代基。
(F)式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R和X如上述(D)中所定义;
A表示具有1至10个碳原子的亚烷基，具有3至10个碳原子的亚烯基，或具有5至10个碳原子的亚二烯基，其中所述亚烯基和亚二烯基是未取代的或具有1或2个分别选自上述(D)中所定义的取代基C2中的取代基;和Y表示氢原子。
上面描述的本发明化合物中，较优选的化合物是(G)式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中R表示氢原子;
X表示具有1至7个碳原子的烷基，具有3至5个碳原子的烯基或具有3至7个碳原子的环烷基，所述烷基和烯基是未取代的或具有1或2个分别选自由下面定义的取代基A3中的取代基，所述的环烷基是未取代的或具有至少一个选自由下面定义的取代基B2中的取代基;
A表示一单键，具有1至5个碳原子的亚烷基或具有3至5个碳原子的亚烯基，其中每一个可以是未取代的或具有1至2个分别选自由下面定义的取代基C3中的取代基;
Y表示具有6至10个碳原子的芳基或具有5至7个碳原子的环烷基，其中每一个可以是未取代的或具有1或2个分别选自由下面定义的取代基D3中的取代基;
取代基A3卤原子和羧基;
取代基B2卤原子和具有1至5个碳原子的卤代烷基;
取代基C3羟基和具有1至4个碳原子的烷氧基;
取代基D3卤原子，羟基，具有1至4个碳原子的烷氧基，氨基，被1和2个烷基取代的氨基，其中每个烷基部分具有1至4个碳原子，具有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氨基，硝基，具有1至5个碳原子的烷基，具有1至5个碳原子的卤代烷基和具有1至5个碳原子的羟烷基。
(H)式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中R和X如上述(G)中定义;
A表示具有1至5个碳原子的亚烷基或具有3至5个碳原子的亚烯基，其中每一个可以是未取代的或具有1或2个分别选自由上面(G)中所定义的取代基C3的取代基;和Y表示具有5或6个环原子的杂环基，其中1或2个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，其可以是未取代的或具有1或2个分别选自由上面(G)中所定义的取代基D3中的取代基。
(I)式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中R和X如上述(G)中定义;
A表示具有1至10个碳原子的亚烷基，具有3至7个碳原子的亚烯基或具有5至8个碳原子的亚二烯基，其中每一个可以是未取代的或具有1或2个分别选自由上面(G)中所定义的取代基C3中的取代基;和Y表示氢原子。
更优选的是(J)式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中R表示氢原子;
X表示具有1至7个碳原子的烷基;
A表示具有1至5个碳原子的亚烷基;
Y表示具有6至10个碳原子的芳基，或具有5至7个碳原子的环烷基，它们是未取代的或者被1或2个选自由下面定义的取代基D4中的取代基所取代;
取代基D4卤原子，羟基，具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至5个碳原子的烷基。
本发明最优选的化合物是(K)式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中R表示氢原子;
X表示具有1至7个碳原子的烷基;
A表示具有1至5个碳原子的亚烷基;
Y表示具有6至10个碳原子的芳基，或是未取代的或是被1或2个选自由下面定义的取代基D5中的取代基所取代;
取代基D5卤原子和具有1至4个碳原子的烷氧基。
(L)式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中R、X和A如上面(K)中所定义;
Y表示具有5或6个环原子的杂环基，其中有1或2个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，其可以是未取代的或具有1或2个分别选自具有1至5个碳原子的烷基的取代基。
(M)式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐和酯，式中R和X如上面(K)中所定义;
A表示具有1至10个碳原子的亚烷基;和Y表示氢原子。
本发明的具体化合物的例子是那些式(Ⅰ)化合物，其中R、X、Y和A如下面的表1中所定义。在下文中本发明的化合物相应地用在该表中列于它们前面数字识别。在表中使用下列缩写Ac乙酰基Ada金刚烷基Bdix1，4-苯并二噁烷-2-基Bfur苯并呋喃基Boz苯甲酰基Bthi苯并噻吩基Bu丁基cBu环丁基sBu仲丁基tBu叔丁基Bz苄基Chr苯并二氢吡喃基Chre苯并吡喃基Dix二噁烷基1，3-Dix(5)1，3-二噁烷-5-基1，4-Dix(2)1，4-二噁烷-2-基Et乙基Etc乙氧羰基Fur呋喃基Hxe己烯基cHx环己基
Ind吲哚基Isox异噁唑基Me甲基Mec甲氧羰基Mor吗啉代Np萘基Ph苯基Pin蒎烷基Pip氮杂环己基Piz哌嗪基Pn戊基cPn环戊基tPn叔戊基Pr丙基cPr环丙基iPr异丙基Pre丙烯基iPre异丙烯基Pyr吡啶基Pyrd吡咯烷基Pyrr吡咯基Quin喹啉基iQuin异喹啉基
Tfm三氟甲基Thf四氢呋喃基Thi噻吩基Thiz噻唑基Thp四氢吡喃基Tht四氢噻吩基Tol甲苯基表1化合物RXYA序号1 H sBu Ph -CH2-2 H tPn Ph -CH2-3 H 3-乙酰氧基-1,1-二甲基丙基 Ph -CH2-4 H sBu 4-ClPh -CH2-5 H sBu 3-HOPh -CH2-6 H sBu 4-MeOPh -CH2-7 H CCl3- 3,4-二甲氧基苯基 -CH2-8 H sBu 2,6-二甲基苯基 -CH2-9 H sBu 2-TfmPh -CH2-10 H sBu 3,4,5-三甲氧基苯基 -CH2-11 H sBu 2-(HOMe)Ph -CH2-12 H tPn 2-(HOMe)Ph -CH2-13 H tPn 3-(HOMe)Ph -CH2-14 H sBu 4-(AcOMe)Ph -CH2-15 H sBu 4-NO2-Ph -CH2-16HsBuPh-17 H sBu Ph -(CH2)2-18 H sBu Ph -(CH2)3-19 H iPre 4-H2N-Ph -(CH2)2-20 H 1-Pre 4-(Me)2N-Ph -(CH2)2-21 H tBu 4-AcHN-Ph -(CH2)2-22 H sBu Ph -(OH)CH-CH2-23 H 1,1-二氟丙基 4-EtcPh -(CH2)3-24 H 1,1-二乙基丙基 2-HOPh -(CH2)2-(Me)CHCH2-25 H Ph 3-HSPh -(CH2)5-26 H 2-MeOPh 3-MeSPh -(CH2)2(Me2N)CHCH2-27H2-HOOC-Et2-AcOPh-(CH2)2(Me)CH(CH2)3(Me)CHCH2-
表1(续)化合物RXYA序号28 H sBu Ph -CH=CHCH2-29 H 1,1-二甲基戊基 3,4-diMeOPh -CH=CHCH2-30 H sBu Ph -C=C-CH2-31 H cPr 4-NC-Ph -CH=CHCH2CH=CHCH2-32 H 1-Et-1-MePr 2,6-diMeOPh -CH2CH=(Me)C-CH2-33 H 1-NH2-2-MePr 2-AcOPh-CH2CH=(Me)C(CH2)2CH=(Me)CCH2-34 H sBu 1-Np -CH2-35 H 2-Fur 5-MeO-1-Np -CH2-36 H 2,6-diMePh 4-HOOC-Ph -CH2-37 H sBu 3-Pyr -CH2-38 H sBu 4-Pyr -CH2-39 H sBu 2-Fur -CH2-40 H iPre 3-Fur -CH2-41 H sBu 2-Fur -CH=CHCH2-42 H 1-Etc-1-MeEt 2-Thi -CH2-43 H 4-TfmPh 2-Thiz -CH2-44 H (Me)2C=CHCH2- 2-Pyrr -CH2-45 H sBu 2-Thf -CH2-46 H MeCH=C(Me)- 2-Tht -CH2-47 H sBu 2-Thp -CH2-48 H cPn 2-Pyrd -CH2-49 H 4-FPh 1-Me-2-Pyrd -CH2-50 H 2,6-diMePh 2-Pip -CH2-51 H cHx 1-Piz -CH2CH2-52 H cHx Mor -CH2CH2-53 H 4-HOPh 1,4-Dix(2) -CH2-54 H sBu 1,3-Dix(2) -CH2-
表1(续)化合物RXYA序号55 H 4-HOBu cPr -CH2-56 H 4-AcOPh 2,2-diMe.cPr -CH2-57 H 4-iPrPh cBu -CH2-58 H 1-F-1-MePr cPn -CH2-(MeO)CH-CH2-59 H 1,1-diMeBu 2-HO-cPn -(CH2)3-60 H sBu cHx -CH2-61 H sBu 4-HO.cHx -CH2-62 H tPn 4-HO.cHx -CH2-63 H 1-Et-1-FPr 4-tBu.cHx -CH2-64 H sBu H -CH2-(Me)C=CHCH2-65 H sBu H -(HO)CH-(Me)C=CHCH2-66 H 4-AcO 1-MeBu H -CH2-(Me)C=CH--(CH2)2-(Me)C=CHCH2-67HsBuH-(HO)CH-(Me)C=CH--(CH2)2(Me)C-CHCH2-68 H 1-Hxe 4-Quin -CH2-69 H 3-Fur 1-iQuin CH2-70 H 2-Thi 4-(2-MeOPhO)Ph -(H2N)CH-CH2-71HsBuH-(2-HOPh)OCOCH--(Me)C=CHCH2-72 H sBu H -(Bz2N)CH-CH2-73 H 1-NH2-3-Mec.Pr 4-BozOPh -CH2-(MeO)CH-CH2-74 H 3-Pyr 4-PhSPh -CH2-(Mec)CH-(CH2)2-75 H Pn 4-(2-Tol-HN)Ph -CH2-(BzO)CH-CH3-76 H SBu H -(4-FPhO)CH-(AcO)CH-CH2-77 H 4-HOOC.Bu 3-PhSPh -(Cl)CH-(CH2)478 H 2-EtcPh 3-PhOPh -CH2-79 H sBu 2-Bfur -CH2-80 H sBu 2-Bfur CH=CHCH2-
表1(续)化合物RXYA序号81 H sBu 2-Chr -CH2-82 H 4-Pyr 2-Bthi -CH2-83 H 4-ClPh 3-Ind -CH2-84H1-EtPr2,3-dihydro--2-Bfur -CH2-85 H sBu 2-Chre -(BozO)CH-CH2-86 H sBu Bdix -CH2-87 H iPre 3-Pin -CH2-88 H 3-HO-2-Me-1-Pre 1-Ada -(AcHN)CH-CH2-89 Me sBu Ph -CH2-90 Me tPn Ph -CH2-91 Me 1,1-diFPr 3-HOPh -CH2-92 Me sBu 3,4-diMeOPh -(CH2)3-93 Me 1,1-diEtPr 2-HOMePh -CH2-94 Me sBu 3-AcOMePh -CH=CHCH2-95 Me 1-F-1-MePr 3-Pyr -CH2-96 Me tPn 2-Fur -CH2-97 Me 3-HO-1,1-diMePr 2-Fur -CH=CHCH2-98 Me tBu 2-Thf -CH2-99 Me 1-EtBu Mor -(CH2)2-100 Me iPre 1,3-Dix(5) -CH2-101 Me 4-Etc-1-MeBu 4-HO.cHx -CH2-102 Me 1-Cl-1-MePr 4-HO.cHx -CH2-103 Me sBu H -CH2-(Me)C=CHCH2-104 Me tPn H -(HO)CH-(Me)C=CHCH2-105 Me sBu H -(PhO)CH-CH2-106 Me iPre H -(4-MeOBzO)CH-CH2-107 Me 1,1-diMe-4-HOBu 2-Bfur -CH2-108 Me sBu Bdix -CH2-
表1(续)化合物RXYA序号109 OH sBu Ph -CH2-110 OH tPn Ph -CH2-111 OH 1-Et-1-MePr 2-TfmPh -CH2-112 OH 1,1-diFPr 2-AcOMePh -CH2-113 OH sBu 3-Pyr -CH2-114 OH sBu 2-Fur -CH2-115 OH 2-MeOEt 2-Fur -CH=CHCH2-116 OH MeCH=C(Me)- cHx -CH2-117 OH sBu H -CH2-(Me)C=CHCH2-118 OH sBu H -(BzO)CH-(Me)C=CHCH2-119 H sBu 3-TfmPh -CH2-120 H sBu 3-HOMePh -CH2-121 H sBu 2-HOPh -(CH2)2-122 H sBu Mor -(CH2)2-123 H sBu 4-Tol -CH2-124 H sBu 2,5-diMePh -CH2-125 H sBu 2-(1-HO-1-MeEt)Ph -CH2-126 H sBu 2-EtOPh -CH2-127 H sBu 4-BuOPh -CH2-128 H sBu 5-Isox -CH2-129 H sBu 4-FPh -CH2-130 H sBu 1,3-Dix(5) -CH=CHCH2-131 H sBu 4,6-diMe-1,3-Dix(5) -CH2-132 H sBu 3-MeOPh -CH2-133 H sBu 4-BrPh -CH2-134 H sBu 4-HOMePh -CH2-135 H sBu 2-ClPh -CH2-136 H sBu 2,6-diClPh -CH2-
表1(续)化合物RXYA序号137 H sBu 2-Thi -CH2-138 H sBu 4-Isox -CH2-139 H sBu 5-Me-3-Isox -CH2-140 H sBu 3-Me-5-Isox -CH2-141 H sBu 3,5-diMe-4-Isox -CH2-142 H sBu H -(CH2)6-上面列入表中的化合物中，优选的化合物是化合物1、6、17、18、39、45、47、54、60、61、122、123、124、126、128、129、132、134、135、136、137、138、139、140、141和142;更优选的化合物是化合物1、39、54、126、135、136、137、138、139、140、141和142。
最优选的具体化合物是下列化合物1.7-[5-苄氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸;
54.7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸;
137.7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸;
138.7-[5-(异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸;
139.7-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸;
140.7-[5-(3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸;
141.7-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸;
和其药物上可接受的盐和酯(尤其是烯丙基和苄基酯)。
本发明的化合物含有或可以含有几个不对称碳原子，它们可以产生各种旋光异构体。由于存在肟基部分(-NO-A-Y)，本发明的所有化合物，包括式(Ⅰ)的游离酸和其盐和酯，也存在顺式和反式立体异构体。尽管这些异构体在本文中都用单一平面式表示，可以被理解的是本发明涉及单一的被分离的异构体和它们的混合物。如果这些化合物用立体专一合成技术制备，可以制得单一异构体。否则，通常会得到异构体混合物。在这种情况下，可以使用这种异构体混合物或可以用公知的拆分技术分离单一异构体。
本发明的化合物可以用各种方法制备，这些方法的一般性技术在制备该类型的化合物的现有技术领域中是公知的。例如，它们可以通过将式(Ⅱ)化合物氧化制备
(式中X、Y、R和A如上面所定义，Ra表示烷基、烯基或芳烷基，它们如上面相对应的酯基所定义和举例说明的)，得到式(Ⅲ)化合物
(式中X、Y、R、Ra和A如上面所定义)，以及，如果需要的话，将式(Ⅲ)化合物除去酯基得到式(Ⅰ)化合物，和，如果需要的话，将所述的式(Ⅲ)或式(Ⅰ)化合物转化成任何其他的酯或盐。
所提供的制备本发明化合物的方法用下面的反应图解更详细地说明
在上面各式中，X、Y、R、Ra和A如上面所定义。
在该反应图解中用作起始原料的式(Ⅳ)化合物是已知的，可以根据欧洲专利公开314435(该文件在本文中用作参考文献)中所描述的方法制备，或根据下面更具体描述的方法制备。
在该反应图解的步骤1中，用公知的方法将式(Ⅳ)化合物的内酯环进行开环水解并将产物酯化，得到式(Ⅱ)化合物。
内酯环开环反应通过将式(Ⅳ)化合物与至少等摩尔量的，优选大于等摩尔量的碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂相接触进行。反应通常和优选地在溶剂存在下进行。反应对所使用的溶剂的性质没有特殊的限制，只要其对反应或对所使用的试剂没有不利影响以及可以溶解试剂，至少能在一定程度上溶解试剂。适当的溶剂的例子包括水;醇类，如甲醇，乙醇，丙醇或乙二醇;醚类，如四氢呋喃;或水与任何一种或多种这些有机溶剂的混合物。
该反应可以在大的温度范围内进行，对于本发明精确的反应温度不是至关重要的。通常，我们发现反应在0℃至100℃之间，更优选的是在室温下进行是适宜的。反应所需的时间也可变化很大，取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质和所用的溶剂。然而，只要反应是在上面概述的优选的条件下进行，3至48小时，更优选的是5至24小时的反应周期通常是足够的。
酯化步骤可以通过从反应混合物中除去溶剂，然后将所生成的羧酸的金属盐与相应于所需的Ra基团的活性酯化试剂，例如烷基卤化物，链烯基卤化物或芳烷基卤化物相接触。反应通常和优选地在溶剂存在下进行。反应对所使用的溶剂的性质没有特殊的限制，只要其对反应或对所使用的试剂没有不利影响以及可以溶解、至少能在一定程度上溶解试剂。适当的溶剂的例子包括酰胺类，尤其是甲酰胺化合物，如二甲基甲酰胺;醚类，如四氢呋喃;二烷基亚砜类，如二甲基亚砜;和酮类，如丙酮。另一种方法，所生成的羧酸的金属盐可以溶解在含水溶剂中并通过加入无机酸(例如盐酸)转化成游离的羧酸，然后将羧酸与重氮烷接触，重氮烷优选地以醚溶液形式使用。
在步骤2中，如步骤1中描述得到的式(Ⅱ)化合物被转化成具有式(Ⅲ)结构的本发明的相应的酯化合物。该反应可以通过常规的方法将式(Ⅱ)化合物与氧化剂接触进行。适当的氧化剂的例子包括活性的有机卤化合物，如N-溴代乙酰胺，N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代苯邻二甲酰亚胺;或一氧化体系，如二甲基亚砜与二环己基碳化二亚胺结合物，二甲基亚砜与草酰氯结合物，二甲基亚砜与三氟乙酸酐结合物，二甲基亚砜与吡啶和硫酸酐结合物，氯铬酸吡啶鎓，重铬酸吡啶鎓或碳酸银与Celite(商标)助滤剂结合物。
当使用二甲基亚砜与二环己基碳化二亚胺结合物时，也优选地使用一种酸催化剂，如磷酸或三氟乙酸。当使用二甲基亚砜与草酰氯结合物，二甲基亚砜与三氟乙酸酐结合物或二甲基亚砜与吡啶和硫酸酐结合物时，反应优选地在碱催化剂，如叔烷基胺(例如三乙胺)存在下进行。
反应通常和优选地在溶剂存在下进行。反应对所使用的溶剂的性质没有特殊的限制，只要其对反应或对所使用的试剂没有不利影响以及可以溶解、至少在一定程度上溶解试剂，因此优选的溶剂将取决于所使用的氧化体系的性质。例如，当使用有机活性卤化合物时，适当的溶剂的例子包括含水有机溶剂，如含水醇类(例如叔丁醇)，含水酮类(例如丙酮)或含水胺类(例如吡啶)。当使用二甲基亚砜与二环己基碳化二亚胺结合物，二甲基亚砜与草酰氯结合物，二甲基亚砜与三氟乙酸酐结合，二甲基亚砜与吡啶和硫酸酐结合物，氯铬酸吡啶鎓，重铬酸吡啶鎓或碳酸银与Celite结合物时，适当的溶剂包括例如亚砜类，如二甲基亚砜;芳烃，如苯或甲苯;和卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿。
该反应可以在很宽的温度范围内进行，对于本发明精确的反应温度不是至关重要的，尽管优选的温度会根据所使用的氧化剂的性质而变化。通常，如果使用二甲基亚砜与草酰氯结合物或二甲基亚砜与三氟乙酸酐结合物，我们发现在-78℃至40℃，更优选的是在-50℃至室温下进行该反应是适宜的;如果使用碳酸银与Celite结合物，适当的反应温度是0℃至100℃，更优选的是室温至100℃;如果使用任何其他氧化剂，适当的温度是0℃至50℃，更优选的是10℃至30℃。反应所需时间也可以变化很大，取决于许多因素，特别是反应温度和所使用的试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面概述的优选的条件下进行，10分钟至12小时的反应周期通常是足够的。
该反应完全之后，所需化合物可以通过常规的方法从反应混合物中收集。例如，一种适当的回收方法包括向反应混合物中加入与水不相溶的有机溶剂，以便萃取所需化合物;然后用水洗涤有机层，蒸出溶剂得到所需化合物。如果需要的话，所需化合物可以通过常规的方法如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法进一步纯化。
步骤3是一任选的步骤，在该步中可以制备式(Ⅰ)的羧酸或其盐。
得到羧酸的反应通过用类似于在上面的步骤1中所描述的方法处理式(Ⅲ)的酯化合物进行，在步骤1中式(Ⅳ)的内酯化合物被水解。例如，该反应可以通过将式(Ⅲ)的酯化合物与至少等摩尔量，优选大于等摩尔量的碱，例如碱金属化合物，如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂接触进行。反应通常和优选地在溶剂存在下进行。反应对所使用的溶剂的性质没有特殊的限制，只要其对反应或对所用的试剂没有不利影响以及可以溶解，至少在一定程度上溶解试剂。适当的溶剂的例子包括水，醇类，如甲醇，乙醇，丙醇或乙二醇;醚类，如四氢呋喃或二噁烷;或水与任何一种或多种这些有机溶剂的混合物。
反应可以在很宽的温度范围内进行，对于本发明精确的反应温度不是至关重要的。通常，我们发现在0℃至100℃，更优选的是在室温下进行该反应是适宜的。反应所需的时间也可以变化很大，取决于许多因素，特别是反应温度和所使用的试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面概述的优选条件下进行，3至48小时，更优选的是5至24小时的反应周期通常是足够的。
反应完全之后，通过加入无机酸(例如盐酸)使反应溶液呈酸性。然后通过加入与水不相溶的有机溶剂萃取游离的羧酸。萃取液可以用水洗涤，从萃取液中除去溶剂得到所需的羧酸。如果需要的话，所需羧酸可以通过常规的方法如重结晶，再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法进一步纯化。
另一方面，式(Ⅰ)的羧酸可以通过将其中的Ra表示烯基的式(Ⅲ)的酯化合物与质子给体在隋性溶剂中的钯配合物存在下反应制备。该反应现在是公知的，所用的试剂可以与公知的这类反应中所使用的一样。例如，可以使用的适当的钯配合物包括O价钯与有机磷化合物配位的配合物，如三苯基膦，三丁基膦或三乙基膦，优选的是四(三苯基膦)钯(O)。
适当的质子给体包括例如有机羧酸，如甲酸，乙酸或苯甲酸;酚类，如苯酚或甲苯酚;和活泼的亚甲基化合物，如丙二酸二乙酯或乙酰乙酸乙酯。在这些质子给体中，我们优选有机羧酸。
该反应通常和优选地在溶剂存在下进行。反应对所使用的溶剂的性质没有特殊的限制，只要其对反应或对所使用的试剂没有不利影响，以及可以溶解、至少在一定程度上溶解试剂。适当的溶剂的例子包括烃类，包括脂肪和芳香烃，如己烷或苯;卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿;醚类，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷;醇类，如甲基，乙醇或叔丁醇;酮类，如丙酮或甲乙酮;酯类，如乙酸甲酯或乙酸乙酯;酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;和亚砜类，如二甲基亚砜。在这些溶剂中，我们优选醚类。可以使用单一的这些溶剂或它们的任何二个或多个的混合物。
反应优选地是在无氧条件下进行，例如在氮气流中进行。反应可以在很宽的温度范围内进行，对于本发明精确的反应温度不是至关重要的。通常，我们发现在0℃至40℃进行该反应是适宜的。反应所需时间也可以变化很大，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上面概述的优选条件下进行，30分钟至24小时的反应周期通常是足够的。反应优选地在搅拌或将反应混合物放置下进行。
反应完全以后，在每个反应中得到的所需化合物可以用常规的方法从反应混合物中回收。例如，一种适合的回收方法包括冷却反应溶液并经过滤分离得到的结晶;另一种方法是经过滤除去任何不溶性物质，加入水，然后用与水不相混溶的有机溶剂萃取该混合物;还有一种方法是加入水，将水层酸化，然后将混合物用与水不相混溶的有机溶剂萃取。如果需要的话，所生成的化合物可以通过常规的方法如重结晶，再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法进一步纯化。
另一方面，式(Ⅰ)的羧酸可以通过将其中Ra表示芳烷基的式(Ⅲ)的酯化合物在氢气存在下催化还原制备。所用氢气的压力优选地为1至5个大气压。
可以使用的适当的催化剂的例子包括钯/碳，氧化铂和阮内镍，其中我们优选钯/碳。
反应通常和优选地在溶剂存在下进行。反应对所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所使用的试剂没有不利影响，以及其能够溶解，至少在某种程度上溶解试剂。适当的溶剂的例子包括醇类，如甲醇或乙醇;醚类，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷;酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;和含水有机溶剂，例如含水有机羧酸如含水甲酸或含水乙酸。其中，我们优选地使用含水有机酸或醇。反应可以在很宽的温度范围内进行，对于本发明精确的反应温度不是至关重要的。通常，我们发现在0℃至50℃，优选的是在室温与40℃温度范围内进行该反应是适宜的。反应所需的时间也可以变化很大，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上面概述的优选条件下进行，1至6小时的反应周期通常是足够的。
反应完全之后，反应混合物可以经过滤除去催化剂，然后例如经蒸馏除去溶剂，得到所需化合物。如果需要的话，所生成的化合物可以通过常规的方法如重结晶，再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法进一步纯化。
式(Ⅰ)的羧酸的金属盐可以通过将羧酸与金属氢氧化物或经制备的该金属的碳酸盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙或碳酸钠，在水中或适当的含水有机溶剂中，如含水乙醇，含水丙酮或含水二噁烷中接触制备。金属化合物的量不是至关重要的，尽管最好的使用量是相应的羧酸的等摩尔量或更大，以便最少地浪费羧酸。通常，我们优选地对每摩尔羧酸使用1至1.5摩尔金属氢氧化物或金属碳酸盐。
反应完全之后，所需化合物可以通过常规的方法从反应混合物中得到。例如，所需化合物可以通过减压蒸出溶剂，然后将混合物冷冻干燥从反应混合物中回收。如果需要的话，所生成的化合物可以通过常规的方法如重结晶，再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法进一步纯化。
如上所述，在上面的反应图解中用作起始原料的式(Ⅳ)化合物是已知的，并在日本特许公开昭和58-55443(欧洲专利公开76601)和日本特许公开平成2-255(欧洲专利公开314435)中已经描述，可以根据这些专利所描述的方法制备。起始原料，ML-236B，MB-530B，M-4和M4′，它们可以用于制备式(Ⅳ)化合物，也已经在日本特许公开昭和58-55443和日本特许公开平成2-255中描述，但是它们也可以通过下面提到的培养微生物方法得到。
能够产生ML-236B的微生物菌株的例子是桔青霉(Penicilliumcitrinumthom)SANK13380，它属于青霉菌属(Penicillium)，根据布达佩斯条约(BudapestTreaty)的条款保藏在theResearchInstituteofMicrobiologicalTechnology，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry，Tokyo，Japan，保藏号FERMBP-4129保藏日，1992年12月22日)。
菌株SANK13380的真菌学特性如下。
在25℃经过生长7天之后在Czapek酵母自溶产物琼脂(CYA)培养基上的菌落的直径为1.8cm。其表面颜色为白色(1A1)至浅黄色(2A4)，并覆盖着白色絮状气生菌丝。其背面颜色为白色(1A1)至浅黄色(2A4)，可以观察到辐射状皱折。既没有发现渗出物也没有发现可溶性色素。
在麦芽汁琼脂(MEA)培养基上的菌落的直径为1.3cm(在25℃生长7天之后)。其表面颜色为浅黄色(2A3)，并呈现天鹅绒状至粉状变化。其背面颜色为橙棕色(7C7)。
在25%(W/V)硝酸甘油酯琼脂(G25N)培养基上的菌落的直径为1.6cm(在25℃生长7天之后)。其表面颜色范围为白色(1A1)至黄白色(1A2)，并覆盖着絮状菌丝。其背面颜色为浅黄色(2A3)。
在5℃或37℃在任何这些培养基上没有观察到菌株生长。
分生孢子梗的表面是平滑的，和二轮生的。梗基为带有一点小囊的圆柱状，尺寸为9-15×3-4μm。瓶梗为安瓿形，尺寸为8-10×3-4μm。分生孢子为球形的，其表面是平滑的至稍有点粗糙，直径为2.5至4μm。
将这些菌株的性质与那些已知种类的相比较，发现该菌株的性质与被J.I.Pitt在“ThegenusPenicilliumanditsteleomorpholicstates，EupenicilliumandTalaromyces”，P634，AcademiePress(1979)中描述的桔青霉(PenicilliumcitrinumThom)的性质相一致。因此，将该菌株定义为桔青霉(PenicilliumcitrinumThom)。
颜色色调的描述根据A.Kornerup和H.H.Wansher在“MethuenHandbookofColour”(第三版，(1978)，由EyreMethuen(London)出版)中描述准则。
可以理解的是SANK13380，或任何其他能够产生ML-236B的菌株可以被再培养或生物工艺学改造或改良产生带有不同特征的有机体。仅仅需要的是所生成的有机体能够产生所需化合物。改造可以自然地发生或人工地，经诱变，例如经紫外辐射，变频率波，照射和化学诱变剂发生。
这种改造和改良可以采取任何需要的形式，或可以理所当然地考虑例如培养条件。菌株可以经培养改良，由此选择到具有这种特征如提高了生长，或在更低/更高温度下生长的菌株。
生物工艺学的改良通常是有目的的，并且可以引入可选择的特征，如抑菌剂抵抗性或灵敏度，或它们的结合，以便保持纯度，或让培养的，特别是种子培养的纯化作用一次接一次地进行。
可以通过遗传学控制引入的其他特征是在青霉属(PenicilliumSPP)中容许的任何特征。例如，可以引入质粒编码抵抗性，或可以除去任何自然发生的质粒。有益的质粒包括那些具有营养缺陷性的质粒。质粒可以从任何适当的来源得到，或可以通过分离天然发生的青霉属(Penicillium)质粒和插入来自其他来源的所需基因或基因片段建造。天然的质粒也可以用被认为是所希望的任何其他方法改良。
任何这种改良的菌株可以在本发明的方法中使用，只要该菌株能够产生ML-236B，即一种可以容易用简单和常规的实验方法确定的物质。
为了从适当的微生物培养中得到ML-236B，微生物应该在适当的培养基中发酵。这种培养基在本领域中通常是公知的，并且常常是一般用于生产其他发酵产物类型。
典型地，培养基必需含有可以被相应的衍生物吸收的碳源、氮源和一种或多种无机盐的任何组合物。培养基所需的最小值是其含有微生物生长的必不可少的那些组分。
适当的碳源包括可以被微生物吸收的含碳物质，例如碳水化合物，如葡萄糖、果糖，麦芽糖、乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、糊精、甘油、浓麦芽糖浆、糖浆、赤糖糊糖浆、燕麦粉、黑麦粉、玉米淀粉、土豆、玉米粉、大豆粉、或麦芽汁;油类或脂肪类，如大豆油、棉籽油、橄榄油、鳕鱼肝油，或猪脂油;有机酸类，如柠檬酸、抗坏血酸钠、苹果酸、酯酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸或葡糖酸;醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇，或叔丁醇;和氨基酸类，如谷氨酸。这些物质可以单独使用或使用它们的任何两种或多种的混合物。典型的用量范围是培养基用量的约1%至10%(W/V)，尽管该用量可以根据需要和所需要的结果而变化。
适当的氮源包括可以被微生物吸收的任何含氮物质，例如任何含蛋白质的物质，或其他可以容易被吸收的氮源。典型的氮源的例子是来自动物或植物的有机氮源，和可以是来自天然来源的提取物，如大豆粉，麦糠，麦胚，花生粉，棉籽粉，棉籽油，大豆蛋白分离物，酪蛋白氨基酸，酪蛋白水解产物，fermamine，鱼粉，玉米浸渍液，胨，肉膏，酵母，酵母自溶产物，酵母提取物，麦芽汁和尿素;氨基酸类，如天冬氨酸，谷氨酰胺，胱氨酸，或丙氨酸;铵盐类，如硫酸铵，硝酸铵，氯化铵或磷酸铵;和无机氮化合物，如硝酸钠或硝酸钾。与碳源一样，它们可以单独使用或以任何组合使用。适当的用量一般是培养基用量的约0.2%至6%(W/V)。
适当的无机盐养分是那些提供微量元素和主要的盐成分的无机盐。优选的盐应提供离子如可吸收形式的钠、钾、镁、铵、钙的磷酸盐、硫酸盐、氯化物或碳酸盐，优选的微量金属如钼、硼、铜、钴、锰和铁。适当的化合物的例子包括氯化钠，氯化锰，氯化钴，氯化钾，氯化钙，碳酸钙，硫酸钾铝，硫酸锰，硫酸铜，硫酸钴，硫酸锌，硫酸亚铁，硫酸镁，磷酸单钾，磷酸二钾，磷酸二钠，或钼酸铵。此外，任何其他微生物生长或促进ML-236B形成所需要的任何其他添加剂可以以任何适当的组合使用。
添加可以被培养基中的微生物吸收的硫化合物有时可以提高所需化合物的生产。适当的硫化合物包括无机硫化合物，包括硫酸盐，如硫酸锌，硫酸铜，硫酸亚铁或硫酸铵;硫代硫酸盐，如硫代硫酸铵;和亚硫酸盐，如亚硫酸铵;或有机硫化合物，包括含硫氨基酸，如胱氨酸，半胱氨酸，或L-噻唑啉-4-羧酸;重金属硫酸盐化合物，如硫酸亚铁或硫酸铜;维生素，如维生素B1或维生素H;和细菌生长促进因素，如维生素B1。
在培养基中可以加入防泡剂如硅油，聚亚烷基二醇醚，植物油，或适当的表面活性剂。当微生物以液体培养液发酵时这种添加是特别恰当的。
当用于生产ML-236B时，培养桔青霉(PenicilliumcitrinumThom)SANK13380的培养基的PH值优选的是保持在PH5.0至PH8.0之间，更优选的是PH6.0至PH7.0，尽管仅仅需要的是PH值不妨碍微生物生长，或相反，会不可逆地影响最终产物的质量。
桔青霉(PenicilliumcitrinumThom)SANK13380通常在15℃至35℃温度范围内生长，在22℃至30℃生长很好。不落入这些范围的其他温度也是可适用的，在这里菌株已经被培养成可以在较低或较高的温度下生长，或者是为了其他特别的目的，如本领域所公知的那样。对于ML-236B的生长，优选的温度是22℃至26℃，更优选的是约24℃。
对用于制备ML-236B的培养技术没有特别的限制，任何通常用于细菌生长的培养方法在这里可以同样地使用。但是，ML-236B理论上通过有氧培养得到，任何适当的有氧培养技术，例如，固体培养，搅拌培养，静态培养，摇动培养或充气-搅动培养都可以使用。
如果小规模地进行该培养，则在20℃至30℃，优选的是约24℃上摇动培养发酵数天通常是优选的。
为了开始发酵培养，优选的技术是采用经1或2步制备的初始培菌液，例如，在一爱伦美氏锥形烧瓶中，其优选的是配备有缓冲板(水流动控制板)。可以将碳源和氮源组合用于培养基中。接种烧瓶在恒温箱中在适当的温度下，例如22℃至26℃，更优选的是在约24℃下摇动适当长的时间，通常是2至7天，或直到观察到足够的生长，优选的是3至5天。所生成的接种培养物然后可以用于第二次接种培养，或生产培养。如果进行第二次接种，可以用相似的方式进行，并部分地用于生产培养基的接种。在适当的温度下，例如24℃，将在其中进行接种培养的烧瓶摇动适当长的时间，例如2至7天，或直到得到最高的产物。当接种完成后，烧瓶里面的内容物可以经离心分离或过滤收集。
如果大规模地进行培养，在适当的充气-搅动发酵桶中进行培养是优选的。在该方法中，营养培养基可以在发酵桶中制备。该培养基首先在适当高的温度下，例如约120℃下消毒，此后将其冷却，并用事先在经消毒的培养基中生长的接种物接种。培养优选在温度为20℃至26℃，更优选在22℃至24℃，并在搅拌和通气下进行。该方法合适于得到大量的化合物。
随着时间的推移，培养所产生的ML-236B的量可以通过取样和用例如高效液相色谱测定ML-236B的含量来监测。ML-236B可以其内酯和羟基化物两种形式存在，通常生产的是这些形式的混合物。可以同时测定每种形式的数量。通常，经过72小时至300小时的时间周期之后所产生的ML-236B的量达到最大值。
经培养产生的ML-236B存在于培养滤液和细菌细胞中。ML-236B可以以羟基酸形式或者以内酯形式存在，并两种形式可以相互转化。此外，其羟基酸形式可以形成其相应的盐，该盐是稳定的。
因此，通过利用该性质并结合其他性质，可以直接萃取和收集ML-236B，举例如下。
方法1将在培养基中的细菌细胞和其他固体物质通过进行离心分离或使用助滤剂如硅藻土进行过滤分离成上层清液和细菌细胞。
(1)上层清液在碱性条件下(优选的是在PH12或更高)下将存在于上层清液中的ML-236B分子的内酯形式的内酯环水解，因此内酯环打开，所有的ML-236B转化成其羟基酸盐形式。然后经过小心地酸化，将该盐转化成其相应的游离羟基酸;然后通过用与水不相溶的有机溶剂萃取，从该混合物中得到游离羟基酸形式的ML-236B，这种有机溶剂是，例如脂肪烃，如己烷或庚烷;芳香烃，如苯，甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯或二氯苯;醚，如乙醚或二异丙醚;酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯或碳酸二乙酯。可以使用这些溶剂中的单一溶剂或任何两种或多种这些溶剂的混合物。
(2)细菌细胞将细菌细胞与和水相混溶的有机溶剂混合，这些溶剂例如醇，如甲醇或乙醇;酮，如丙酮;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-methylpyrrolidinone或六甲基磷酸三酰胺。在生成的混合物中的细菌细胞的最终浓度优选是50%至90%。然后将所生成的混合物优选用类似于上面描述的用于上层清液的方式处理，得到游离羟基酸。
方法2在碱性条件下(优选的是在PH12或更高)，在加热或室温下处理培养基以破坏这种细胞，并将分子中的内酯环水解并打开。在这时，所有的ML-236B都转化成其羟基酸盐形式。通过类似于上面的方法1中描述的用于上层清液的处理方法将其盐形式转化为其相应的游离羟基酸形式之后得到游离羟基酸形式的ML-236B。
所生成的游离羟基酸形式可以以盐的形式溶解在碱金属碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠的水溶液中。而且，游离羟基酸形式可以转化成可以容易得到的和最稳定的盐形式。
另一方面，游离羟基酸形式生成物可以通过在有机溶剂中加热脱水作用或环合转化成其内酯形式。
由此得到的游离羟基酸、羟基酸盐和内酯形式的分离和纯化可以通过通常用于有机化合物的分离和纯化的常规方法完成。这种方法的例子包括使用合成吸附剂的方法，如使用载体，SephadexLH-20(Pharmacia产品的商标)，AmberliteXAD-11(RohmandHaas产品的商标)或DiaionHP-20(MitsubishiChem.Ind.产品的商标)的分配色谱法。另一方面，可以利用使用硅胶或烷基化硅胶的普通相或反相柱色谱(优选的是高效液相色谱)进行分离和纯化，然后用适当的溶剂洗脱。
内酯形式也可以通过使用载体如硅胶、氧化铝，或Florisil(一种镁-硅胶型载体的商标)的吸附柱色谱法纯化。
可以用作洗脱剂的溶剂的例子包括脂肪烃，如己烷、庚烷、石油英式石油醚;芳烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯类，如甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;和醚类，如乙醚，二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚。
另一方面，它可以通过将萃取的溶液通过使用吸附剂的柱子以除去杂质得到提纯;或通过游离羟基酸形式在这种柱子上的吸附作用，然后用含水醇，如含水甲醇，含水乙醇，含水丁醇或含水异丙醇，或含水酮，如含水丙酮洗脱。可以使用的适当的吸附剂包括活性碳，或吸附树脂如AmberliteXASD-2，XAD-4(RohmandHaas产品的商标)或DiaionHP-10，HP-20，CHP-20，HP-50(MitsubishiChem.Ind.产品商标)。
游离羟基酸和羟基酸盐可以通过常规的方法相互转化，并且可以用任何所需要的形式纯化。
ML-236B也可以根据下列文献中描述的方法用化学手段制备。
1)D.J.Cliveetal.J.Am.Chem.Soc.112，3018(1990)2)C.T.Hsuetal.J.Am.Chem.Soc.105，593(1983)3)N.N.Girotraetal.TetrahedronLett.23，5501(1982)TetrahedronLett.24，3687(1983)TetrahedronLett.25，5371(1984)4)M.Hiramaetal.J.Am.Chem.Soc.104，4251(1982)5)P.A.Griecoetal.J.Am.Chem.Soc.108，5908(1986)6)T.Rosenetal.J.Am.Chem.Soc.107，3731(1985)7)G.E.Kecketal.J.Org.Chem.51，2487(1986)8)A.P.Kozikowskyetal.J.Org.Chem.52，3541(1987)9)S.J.Danishefskyetal.J.Am.Chem.Soc.111，2599(1989)能够产生MB-530B的微生物包括，例如MonascusrubervanTieghemSANK15679，属于Monascus属。根据布达佩斯条约的规则，该菌株已经保藏在theResearchInstituteofLifeScienceTechnology，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry，Tokyo，Japan(以前称为theResearchInstituteofMicrobiologicalTechndogy，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry)，其保藏号为FERMBP-4246保藏日1993年3月24日。MonascusrubervanTieghemSANK15679已经是第二次被国际保藏，因为该菌株以前已经被保藏过，例如在英国专利2046737中作为Monascusruber100.5，并以FERMBP-682被国际储藏。它的菌学特征和它的培养方法与该英国专利中描述的相同。
M-4和M-4′可以通过在ML-236B的6位上酶催化立体专一的羟基化作用得到。能够将ML-236B通过羟基化转化为M-4的微生物的一个例子是AmycolataautotrophicaSANK62981，属于Amycolata属。该菌株已经根据布达佩斯条约的规则在theResearchInstituteofMicrobiologicalTechndogy，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry国际保藏，其保藏号FERMBP-4105，储藏日1992年12月8日。
能够将ML-236B通过羟基化作用转化为M-4′的微生物的例子是SyncephalastrumnigricansVuilleminSANK42372，属于Syncephalastrum属。根据布达佩斯条约的规则，该菌株已经国际保藏于theResearchInstituteofMicrobiologicalTechndogy，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry，其保藏号FERMBP-4106，保藏日1992年12月8日。
这些菌株的菌学特征如下。
AmycolataautotrophicaSANK62981的菌学特征根据Shirling和Gottlieb[InternationalJournalofSystematicBacteriology16，313-340[1968)]和S.A.Waksman[TheActinomycetes]的方法，观察菌株14天。
(1)形态学特征气生菌丝端部形状直的，柔软的菌丝分岔方式简单分岔菌丝分裂可以观察到分裂芽胞表面结构平滑其他器官无(2)各种培养基的分类特征菌株在任何被试验的培养基上都生长很好。
菌株SANK62981生长呈白褐色至浅黄橙色。继续培养，观察到紫褐色斑点。
在除了酵母提取物-麦芽汁琼脂培养基之外的其他培养基上，观察到浅棕灰色气生菌丝插入物。
没有观察到可溶性色素形成。
表2在28℃在各种培养基上培养14天之后的特性培养基项目SANK62981酵母提取物-麦芽汁琼脂G很好,白褐色(2-9-8)至浅灰红褐色(ISP2)(4-3-5)AM微量,白色R白褐色(2-9-8)至浅灰红褐色(4-3-5)SP无燕麦粉琼脂(ISP3)G很好,暗红褐色(4-3-4)AM一般,淡红色(2-8-4)R褐紫色(3-3-2)SP无淀粉-无机盐琼脂G很好,褐紫色(3-3-2)(ISP4)AM好,浅褐灰色(2-8-2)R暗红褐色(4-3-4)SP无甘油-天冬酰胺琼脂G很好,浅褐色(2-9-9)(ISP5)至褐紫色(3-3-2)AM大量,白色R浅黄橙色(2-9-9)至灰红褐色(4-3-6)SP无酪氨酸琼酯(ISP7)G好,灰褐色(4-6-6)AM微量,白色R浅黄橙色(2-9-9)至褐紫色(3-3-2)SP无蔗糖硝酸酯琼脂G不很好,浅黄橙色(2-9-9)AM一般,白色R浅黄橙色(2-9-9)SP无葡萄糖-天冬酰胺琼脂G很好,浅黄橙色(2-9-9)至褐紫色(3-3-2)AM一般,白色R浅黄橙色(2-9-9)至灰红褐色(4-3-6)SP无营养品琼脂G好,浅黄橙色(2-9-9)AM微量,白色R浅黄橙色(2-9-9)SP无水琼脂G不很好,浅黄橙色(2-9-9)AM一般,白色R浅黄橙色(2-9-9)SP无马铃薯提取物-胡萝卜G不很好,浅黄橙色提取物琼脂(2-9-9)AM一般,白色R浅黄橙色(2-9-9)SP无在该表中，G、AM、R和SP分别表示生长情况、气生菌丝体、背面和可溶性色素。
在上表中颜色色调根据由NihonShiksaiKenkyujo出版的[StandardColorTable]中描述的色数(theColorTipNumbers)表示。
(3)生理学特硝酸盐还原阳性淀粉水解阴性类黑色素形成阴性(培养基1)胰化胨·酵母提取物培养物(ISP1)(培养基2)胨·酵母提取物·铁琼脂(ISP6)(培养基3)酪氨酸琼脂(ISP7)(4)各种碳源的同化性通过使用Pridham-Gottlieb琼脂培养基(ISP9)，在28℃培养14天之后测验和鉴定碳源的同化作用。
在下表中 表示同化作用，±表示有少许同化作用-表示没有同化作用D-葡萄糖 L-阿拉伯糖 D-木糖 D-果糖 L-鼠李糖±肌醇 蔗糖-棉子糖-D-甘露糖醇 对照-
(5)细胞内成分根据B.Becker等[AppliedMicrobilogy12，236(1965)]，和M.P.Lechevalier等[TheActinomycetalesbyH.Prauser，P.311(1970)]的方法，利用纸色谱分析这些菌株的细胞的酸水解产物。在细胞壁中发现内消旋-2，6-二氨基庚二酸，阿拉伯糖和半乳糖被指示为该细菌细胞的糖成分，因此该细菌成分被证明为Ⅳ-A型。
没发现霉菌酸。
根据这些结果，菌株SANK62981被确定为属于Amycolataautotrophica种。
但是，SANK62981在生长时显示紫罗兰色色调，因此可能是Amycolataautotrophica的亚种。
该菌株根据布达佩斯条约的规则已经被保藏于theResearchInstituteofMicrobiologicalTechnology，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry，Japan，其保藏号为FERMBP-4105。
该菌株根据国际链霉菌方案(theInternationalStreptomycesProject)的标准;[Bergey'sManualofDeterminativeBacteriology，8thEd.];S.A.Waksman的[TheActinomycetes，Vol.2];和最近关于放线菌的报道鉴定。到目前为止Amycolata属被分类为Nocardia属类。然而，由于不同的细菌细胞成分，现在Amycolacta被认为是一种与Nocardia无关的属，形成一种新属[InternationalJournalofSystematicBacteriology36，29(1986)]。
SyncephalastrumnigricansVuilleminSANK42372的菌学特性生长的菌丝发育好和生长快。
孢囊梗直立地与菌丝隔开，为浅褐色，带有假根和不规则分支，并形成间隔。
有时侧枝明显地弯曲。
在主轴和侧枝的端部形成囊。囊的形状为亚球形或卵形，有时是椭圆形，在主轴端部形成的囊直径为28μm至50μm，在侧枝端部形成的囊直径为15μm至25μm。
在整个表面形成许多柱孢子囊。孢囊梗是单杆菌，形状象手指，在一行中常常形成5至10个芽孢。
芽孢几乎是无色的，其表面光滑，是单细胞的，形状为亚球形至卵形，直径为3.5μm至6.5μm。
没观察到接合孢子。
与已知菌株特征比较，该菌株的这些特征与在“AnIllustratedBookofFungi，P.303-304(1978)”(KeisukeTsubaki&Shun-ichiUdagawa编辑，Kodansha)中描述的SyncephalastrumnigricansVuillemin的特征非常一致。
该菌株根据布达佩斯条约的规则已经被保藏于theResearchInstituteofMicrobiologicalTechnology，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry，其保藏号为FERMBP-4106。
这些微生物可以用于，例如在ML-263B的6位上引入羟基，它通过在转化微生物生长的适当的培养条件下培养在含有可以被这种微生物同化的营养品的培养基上的转化微生物，接着利用下面任何一种方法方法1在转化微生物的培养的中间阶段，将起始化合物，例如ML-263B，加入培养基中，并在进一步培养时与该微生物接触。
方法2将转化微生物培养并收集。然后将所生成的细胞与起始化合物接触。
方法3从转化微生物的细胞制备含活性酶的游离细胞提取物，将没有细胞的这种提取物的溶液与起始化合物接触。
含有可以被转化微生物同化的营养物的培养基，一般的培养方法，转化微生物生长的适当的培养基的PH值，转化微生物生长的适当的培养基的温度，以及分离和纯化的条件的例子都与上面描述的关于生产ML-263B的一样。
可以理解的是上面提到的菌株，或具有类似活性的任何其他菌株，可以被再培养或生物工艺学改造或改良以生产具有不同特征的有机体。仅仅需要的是所生成的有机体能够生产所需的化合物。改良可以自然地发生或人为地经诱变发生。
这种改造和改良可以采用任何所需的形式，或理所当然的考虑例如培养条件。菌株可以经培养改良，由此选择到具有诸如提高生产，或在较低/较高温度下生长的特征的菌株。
生物工艺学改良通常是有目的的，可以引入选择性特征，如制菌剂抵抗性或灵敏度，或它们的结合，以便保持统纯度，或者让培养，尤其是种子的培养的纯化作用一次接一次进行。
可以通过遗传学控制引入的其他特征是任何那些上面的菌株种类中所容许的特征。例如，可以掺入质粒编码抗性，或可以除去任何自然发生的质粒。有益的质粒包括那些具有营养缺陷性的质粒。质粒可以从任何适当的来源得到，或可以通过从其他来源中分离自然发生的质粒和插入所需的基因或基因片段建造。天然质粒也可以用任何其他被认为是需要的方式改良。
任何这种改良菌株都可以用于本发明的方法中，只要该菌株具有所需的活性，这种菌株可以容易地通过简单的和常规的实验方法确定。
生物学活性本发明的化合物具有明显的降低血清胆固醇含量的能力。具体地说，本发明的化合物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶(HMG-CoA)抑制在从实验动物中分离出来的酶系统或培养细胞系统中的胆固醇的生物合成，通过与HMG-CoA相竞争，其比率限制了甾醇生物合成酶。这表明该化合物被用于治疗人或其他动物时具有降低血清胆固醇的能力。该化合物的抑制活性的确定使用Kuroda等[“BiochimicaetBiophysicaActa”Vol.486，pp.70-81(1977)]的方法(该方法是已知的D.J.Shapiro等的方法[“AnalyticalBiochemistry”Vol.31，pp.383-390(1969)的改进)和一些改进进行。
结果列于表3
表3化合物HMG-CoA还原酶IC50(nM)制备例1 化合物的钠盐1*18.5实施例1C的化合物16.3制备例9 化合物的钠盐2*22.8实施例9C的化合物20.2制备例11 化合物的钠盐3*17.3实施例11C的化合物16.33,5-二羟基-7-[2,6-二甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-1,2,6,7,8,8α-六氢-1-萘基]庚酸钠4*27.03-羟基-5-氧代-7-[2,6-二甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-1,2,6,7,8,8α-六氢-1-萘基]庚酸盐5*604
3,5-二羟基-7-[2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2,6,7,8,8α-六氢-1-萘基]庚酸钠6*43.63-羟基-5-氧代-7-[2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2,6,7,8,8α-六氢-1-萘基]庚酸盐7*487注释1＊该化合物通过用类似于实施例1b中描述的方法处理制备例1的化合物，然后用类似于实施例1c中所描述的方法处理得到。该化合物与日本特许公开平成-2-255中的实施例1b中描述的相同。
2＊该化合物通过用类似于实施例1b中描述的方法处理制备例9中的化合物，然后用类似于实施例1c中描述的方法处理得到。
3＊该化合物通过用类似于实施例1b中描述的方法处理制备例11的化合物，然后用类似于实施例1c中描述的方法处理得到。
4＊该化合物是在Journal of Medicinal Chemistry 29，849-852(1986)中作为化合物2描述的化合物的钠盐，也是日本特许公告昭和-64-1476中包括在表Ⅳ中的其中R是1-甲基丙基的化合物的钠盐。
5＊该化合物是上面提到的化合物4＊的5-氧代衍生物。该化合物包括在日本特许公开昭和-60-123445的表Ⅰ中，其中的R7OC-是2-甲基丁酰基，R8是-CH3，X是-O-，以及每个a和b都是双键。
6＊该化合物是Journ of Medicinal Chemistry 29，849-852(1986)中作为化合物16描述的化合物的钠盐，也是日本特许公告昭和-64-1476中的表Ⅳ中包括的一个化合物的钠盐，其中R是1，1-二甲基丙基。该化合物是Sinvastatin(通用名，引自“New Drugs in Japan”)的钠盐。
7＊该化合物是上面提到的化合物6＊的5-氧代衍生物。该化合物包括在日本特许公开昭和-60-123445的表Ⅰ中，其中R7OC-是2，2-二甲基丁酰基，R8是-CH3，X是-O-，以及以及每个a和b都是双键。
从表3中可以清楚地看到，本发明的化合物都比它们可直接比较的羟基等同物具有更好的活性，在经氧化化合物4＊和5＊的5位上的羟基得到的相应的化合物6＊和7＊中，它们的活性比其原先的羟基化合物的要低得多。在另一方面，在本发明的取代的八氢萘肟的衍生物中的5-氧代化合物中，其活性比其原先的羟基化合物的更高。
本发明的化合物的作用是抑制胆固醇的合成，由此降低血液中的类脂类含量。因此，它们可以用于治疗，例如，用作低血脂剂或用作动脉硬化预防剂。
这些化合物可以通过口服或非肠道给药，例如，以胶囊，片剂，注射剂，或其他常规的剂量形式。这种化合物的剂量取决于病人的年龄，症状和体重，以及症状的性质和严重程度，但我们通常建议成人病人的剂量是每天0.5mg至500mg，可以以单一剂量或者分开剂量给药，优选是分开剂量，如每天2至4次剂量。但是，如果需要的话，可以使用高于该范围的数量。
本发明的化合物可以，并且优选地以与一种或多种常规的赋形剂，载体或稀释剂相混合的常规的药物制剂给药，象公知的那样与具有该类活性的化合物一样使用。
本发明用下列的实施例进一步说明，这些实施例说明本发明的化合物的制备。随后的制备例说明用于制备本发明的化合物的某些起始原料的制备。
实施例1a7-[5-苄氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物1的烯丙基酯)
将182μl(1.3mmole)三氟乙酸酐溶于2ml无水甲苯中，得到的溶液冷却至-78℃。在氮气氛下在5分钟内向冷的溶液中逐滴加入溶解121μl(1.71mmole)二甲基亚砜的1ml无水甲苯。然后，混合的溶液搅拌3分钟，在15分钟内逐滴加入500mg(0.86mmole)7-(5-苄氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照制备例1中描述的方法制备的)在3ml无水甲苯中的溶液。该溶液在-78℃搅拌15分钟，然后在5分钟内逐滴加入0.6ml(4.3mmole)三乙胺。得到的反应混合物在-78℃搅拌20分钟，在0℃再搅拌40分钟。然后，向反应混合物中加入50ml10%(W/V)柠檬酸水溶液。混合物在室温下用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤后用无水硫酸镁干燥、过滤、用减压蒸发浓缩。得到的油状剩余物用快速硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯和己烷的2∶1(体积)混合物作洗脱液，得到183mg(收率48%)标题化合物。同时还回收166mg未反应的原料。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.34-1.81(4H，m);
1.91-2.10(1H，m);
2.15-2.71(10H，m);
2.54(2H，d，J＝6.4Hz);
3.11-3.24(1H，m);
3.28-3.37(1H，m ，可与D2O互换 );
4.40-4.52(1H，m);
4.61(2H，doublet，J＝5.9Hz);
5.13-5.38(2H，m);
5.20(2H，doublet，J＝2.9Hz);
5.43-5.50(1H，m);
5.82-6.00(1H，m);
6.51(1H，d，J＝2.5Hz);
7.28-7.41(5H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1450，1370，1180，1150，1050，980。
质谱 m/z＝581(M )。
实施例1b7-[5-苄氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物1)
将239mg(0.4mmole)7-[5-苄氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例1a中描述的方法制备的)溶于3.3ml无水四氢呋喃中，向该溶液中加入20.7mg(0.02mmole)四(三苯基膦)合钯(O)，21.5mg(0.08mmole)三苯基膦和31μl(0.82mmole)甲酸，得到的混合物在氮气氛下搅拌18小时。然后，反应混合物用减压蒸发浓缩，剩余物溶于50%(V/V)乙腈溶液中。该溶液用SEP-PAKC-18Cartridge(Waters公司产品的商标)过滤，用乙酸乙酯萃取。得到的乙酸乙酯萃取液用无水硫酸镁干燥、过滤，用减压蒸发浓缩。得到的油状剩余物用反相低压柱(RP-18，B型尺寸，Merck)提纯，用由乙腈和含有0.001M三乙胺的磷酸水溶解(PH3.0)组成的1∶1(体积)混合物组成的缓冲溶液作洗脱剂，得到106mg(收率48%)油状标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.00(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.35-1.82(4H，m);
1.92-2.11(1H，m);
2.13-2.70(8H，m);
2.56(2H，d，J＝6.4Hz);
2.65(2H，d，J＝6.1Hz);
2.75-3.70(2H，m ，2H，可与D2O互换 );
3.18(1H，dd，J＝6.3&16.6Hz);
4.41-4.52(1H，m);
5.21(2H，d，J＝2.9Hz);
5.43-5.51(1H，m);
6.52(1H，d，J＝2.5Hz);
7.28-7.41(5H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1450，1410，1370，1180，1150，1010，880。
质谱 m/z＝479(M )。
实施例1c7-[5-苄氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸钠(化合物1的钠盐)
将103mg7-[5-苄氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(按照实施例1b中描述的方法制备的)溶于2ml二噁烷和水的1∶1(体积)混合物中。在0℃在5分钟内向该溶液中逐滴加入1.8ml0.1N氢氧化钠水溶液，溶液在室温下搅拌1小时。然后，溶液进行冷冻干燥，得到107mg标题化合物，无色湿度敏感的粉末。
实施例2a7-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物39的烯丙基酯)
重复与实施例1a中描述的相类似的方法，但是用1.33g7-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照制备例2中描述的方法制备的)，得到599mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.22-1.86(4H，m);
1.90-2.72(11H，m);
2.55(2H，d，J＝6.4Hz);
3.07-3.20(1H，m);
3.28-3.39(1H，m，可与D2O互换 );
4.40-4.52(1H，m);
4.61(2H，d，J＝5.9Hz);
4.98-5.38(2H，m);
5.12(2H，d，J＝2.0Hz);
5.43-5.50(1H，m);
5.85-6.00(1H，m);
6.32-6.43(2H，m);
6.51(1H，d，J＝2.4Hz);
7.42-7.44(1H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1730，1660，1600，1500，1460，1410，1380，1350，1180，1150，1010，980，920，880。
质谱 m/z＝571(M )。
实施例2b7-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物39)
重复与实施例1b中描述的相类似的方法，只是用490mg7-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例2a中描述的方法制备的)，得到329mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.30-1.82(4H，m);
1.90-2.74(11H，m);
2.56(2H，d，J＝6.3Hz);
3.08-3.23(1H，1m );
3.24-4.82(2H，m ，2H，可与D2O互换 );
4.41-4.53(1H，m);
4.98-5.20(2H，m);
5.44-5.51(1H，m);
6.32-6.45(2H，m);
6.52(1H，d，J＝2.4Hz);
7.43-7.44(1H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1500，1460，1410，1380，1350，1290，1180，1150，1080，1000，980，920，880。
质谱 m/z＝469(M -62)。
实施例3a7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物54的烯丙基酯)
重复与在实施例1a中描述的相类似的方法，只是用10.6g7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照制备例3中描述的方法制备的)，得到4.3g标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.88(3H，t，J＝7.3Hz);
1.00(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝7.3Hz);
1.31-1.82(5H，m ，1H，可与D2O互换 );
1.91-2.73(12H，m);
2.54(2H，d，J＝5.9Hz);
3.04-3.19(1H，m);
3.75(2H，dd，J＝5.9&11.7Hz);
3.99(1H，d，J＝3.9Hz);
4.03(1H，d，J＝3.4Hz);
4.25(2H，d，J＝6.8Hz);
4.41-4.54(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
4.81(1H，d，J＝5.9Hz);
4.89(1H，d，J＝5.9Hz);
5.23-5.39(2H，m);
5.45-5.52(1H，m);
5.83-6.00(1H，m);
6.49(1H，d，J＝2.4Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2960，2930，2850，1730，1660，1460，1370，1290，1260，1180，1150，1030，980，970，930，880。
质谱 m/z＝591(M )。
实施例3b7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物54)
重复与在实施例1b中描述的相类似的方法，只是用4.9g7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例3a中描述的方法制备的，得到3.1g标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.88(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝7.3Hz);
1.32-1.83(4H，m);
1.94-2.88(14H，m ，2H，可与D2O互换 );
2.55(2H，d，J＝6.2Hz);
3.04-3.19(1H，m);
3.75(2H，dd，J＝6.4&11.7Hz);
3.99(1H，d，J＝3.4Hz);
4.04(1H，d，J＝3.9Hz);
4.25(2H，d，J＝6.8Hz);
4.41-4.54(1H，m);
4.85(2H，dd，J＝5.9&20.0Hz);
5.46-5.52(1H，m);
6.49(1H，d，J＝2.4Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，2920，2850，1720，1660，1550，1460，1410，1370，1390，1260，1180，1150，1090，1030，970，930，880。
质谱 m/z＝551(M )。
实施例4a7-[5-(2-乙氧基苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物126的烯丙基酯)
重复与在实施例1a中描述的相类似的方法，只是用670mg7-[5-(2-乙氧基苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照制备例4中描述的方法制备的)，得到205mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝6.8Hz);
1.40(3H，t，J＝7.3Hz);
1.45-1.78(6H，m ，1H，可与D2O互换 );
1.96-2.07(2H，m);
2.17-3.56(8H，m);
2.62(2H，d，J＝4.3Hz);
3.16-3.24(1H，m);
4.02-4.10(2H，m);
4.44-4.50(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.8Hz);
5.23-5.36(4H，m);
5.47(1H，s);
5.84-5.96(1H，m);
6.54(1H，d，J＝2.4Hz);
6.85-6.96(2H，m);
7.23-7.33(2H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1725，1660，1490，1450，1180，1150，1010，1020，990，900，840。
质谱 m/z＝625(M 1)。
实施例4b7-[5-(2-乙氧基苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物126)
重复与在实施例1b中描述的相类似的方法，只是用191mg7-[5-(2-乙氧基苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例4a中描述的方法制备的)，得到164mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.12(3H，d，J＝7.3Hz);
1.41(3H，t，J＝6.8Hz);
1.45-2.67(15H，m ，2H，可与D2O互换 );
2.57(2H，d，J＝13.1Hz);
2.64(2H，d，J＝4.8Hz);
3.16-3.24(1H，m);
4.06-4.16(2H，m);
4.43-4.52(1H，m);
5.29(2H，s);
5.48(1H，s);
6.54(1H，d，J＝2.4Hz);
6.86-6.96(2H，m);
7.23-7.33(2H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2975，1725，1660，1490，1450，1375，1240，1180，1150，1010。
质谱 m/z＝556(M -29)。
实施例5a7-[5-(2-氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物135的烯丙基酯)
重复与在实施例1a中描述的相类似的方法，只是用960mg7-[5-(2-氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照制备例5中描述的方法制备的)，得到334mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.5Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.37-1.79(6H，m ，1H，可与D2O互换 );
1.95-2.07(2H，m);
2.19-2.71(8H，m);
2.62(2H，d，J＝4.3Hz);
3.16-3.24(1H，m);
4.44-4.53(1H，m);
4.60(2H，d，J＝5.8Hz);
5.23-5.36(4H，m);
5.47(1H，s);
5.84-5.96(1H，m);
6.51(1H，d，J＝2.4Hz);
7.24-7.41(4H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13000，2950，1725，1660，1440，1410，1180，1150，1090，1010。
质谱 m/z＝616(M )。
实施例5b7-[5-(2-氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物135)
重复与在实施例1b中描述的相类似的方法，只是用289mg7-[5-(2-氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例5a中描述的方法制备的)，得到209mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.5Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝6.8Hz);
1.33-1.83(4H，m);
1.94-2.67(11H，m ，2H，可与D2O互换 );
2.55(2H，d，J-6.3Hz);
2.64(2H，d，J＝4.3Hz);
3.16-3.24(1H，m);
4.43-4.52(1H，m);
5.32(2H，s);
5.48(1H，s);
6.52(1H，d，J＝2.4Hz);
7.23-7.48(4H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1725，1660，1440，1410，1375，1260，1180，1150，1010。
质谱 m/z＝577(M 1)。
实施例6a7-[5-(2，6-二氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物136的烯丙基酯)
重复与在实施例1a中描述的相类似的方法，只是用1.32g7-[5-(2，6-二氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照制备例6中描述的方法制备的)，得到481mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.31-1.90(5H，m ，2H，可与D2O互换 );
1.91-2.10(2H，m);
2.10-2.73(9H，m);
2.53(2H，d，J＝6.4Hz);
3.03-3.19(1H，m);
4.39-4.52(1H，m);
4.60(2H，d，J＝5.9Hz);
5.21-5.57(3H，m);
5.50(2H，d，J＝6.8Hz);
5.83-6.00(1H，m);
6.56(1H，d，J＝2.4Hz);
7.18-7.38(3H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，2930，2900，1720，1660，1580，1560，1440，1370，1290，1180，1150，1090，1020，990。
质谱 m/z＝631(M -19)。
实施例6b7-[5-(2，6-二氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物136)
重复与在实施例1b中描述的相类似的方法，只是用465mg7-[5-(2，6-二氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例6a中描述的方法制备的)，得到339mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.30-1.81(4H，m);
1.91-2.91(11H，m ，2H，可与D2O互换);
2.58(2H，d，J＝5.9Hz);
2.66(2H，d，J＝5.4Hz);
3.05-3.19(1H，m);
4.41-4.53(1H，m);
5.40-5.58(3H，m);
6.55(1H，d，J＝2.9Hz);
7.18-7.39(3H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1580，1560，1460，1430，1370，1290，1180，1150，1090，1020，990。
质谱 m/z＝445(M -165)。
实施例7a7-[5-(3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物140的烯丙基酯)
重复与在实施例1a中描述的相类似的方法，只是用727mg7-[5-(3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照制备例7中描述的方法制备的)，得到298mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.29-1.34(4H，m);
1.91-2.12(1H，m);
2.14-2.73(11H，m ，1H，可与D2O互换 );
2.31(3H，s);
2.54(2H，d，J＝6.4Hz);
3.08-3.22(1H，m);
4.40-4.54(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
5.06-5.39(2H，m);
5.20(2H，s);
5.44-5.51(1H，m);
5.83-6.00(1H，m);
6.13(1H，s);
6.43(1H，s，J＝2.4Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1730，1660，1610，1410，1380，1360，1290，1180，1030，1000，900。
质谱 m/z＝587(M 1)。
实施例7b7-[5-(3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物140)
重复与在实施例1b中描述的相类似的方法，只是用285mg7-[5-(3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例7a中描述的方法制备的)，得到148mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.88(3H，t，J-7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.32-1.85(4H，m);
1.92-2.11(1H，m);
2.15-3.02(10H，m ，2H，可与D2O互换 );
2.32(3H，s);
2.57(2H，d，J＝6.8Hz);
2.61(2H，d，J＝5.9Hz);
3.08-3.23(1H，m);
4.42-4.54(1H，m);
5.20(2H，s);
5.43-5.51(1H，m);
6.13(1H，s);
6.49(1H，d，J＝2.4Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1600，1410，1380，1290，1180，1150，1130，1000。
质谱 m/z＝546(M )。
实施例8a7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物137的烯丙基酯)
重复与在实施例1a中描述的相类似的方法，只是用1.27g7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照在制备例8中描述的方法制备的)，得到450mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.5Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝6.8Hz);
1.36-1.80(6H，m ，1H，可与D2O互换 );
1.94-2.08(2H，m);
2.14-2.71(8H，m);
2.62(2H，d，J＝4.3Hz);
3.08-3.17(1H，m);
4.42-4.51(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.8Hz);
5.235.36(4H，m);
5.46(1H，s);
5.86-5.99(1H，m);
6.56(1H，d，J＝2.4Hz);
6.97-7.00(1H，m);
7.07-7.09(1H，m);
7.30-7.32(1H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13525，2950，1725，1660，1460，1410，1180，1150，1000。
质谱 m/z＝587(M )。
实施例8b7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物137)
重复与在实施例1b中描述的相类似的方法，只是用355mg7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例8a中描述的方法制备的)，得到311mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.08(3H，d，J＝6.8Hz);
1.37-1.80(4H，m);
1.95-2.66(11H，m ，2H，可与D2O互换 );
2.55(2H，d，J-6.3Hz);
2.64(2H，d，J＝4.3Hz);
3.09-3.17(1H，m);
4.42-4.52(1H，m);
5.33(2H，d，J-0.9Hz);
5.47(1H，s);
6.57(1H，d，J-2.9Hz);
6.97-7.01(1H，m);
7.07-7.09(1H，m);
7.30-7.33(1H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1725，1660，1460，1430，1375，1220，1180，1150，1000。
质谱 m/z＝485(M -62)。
实施例9a7-[5-(异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物138的烯丙基酯)
重复与在实施例1a中描述的相类似的方法，只是用630mg7-[5-(异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照制备例9中描述的方法制备的)，得到208mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝6.8Hz);
1.40-1.72(4H，m);
1.98-2.04(2H，m);
2.20-2.56(9H，m ，1H，可与D2O互换 );
2.61-2.65(2H，m);
3.04-3.12(1H，m);
3.33(1H，s ，可与D2O互换 );
4.45-4.49(1H，m);
4.60-4.63(2H，m);
5.09(2H，s);
5.84-5.97(1H，m);
6.49(1H，d，J＝2.4Hz);
6.48(1H，s);
8.34(1H，s)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13525，2950，1710，1660，1370，1180，980。
质谱 m/z＝515(M -57)，474，452，434，389，354，342。
实施例9b7-[5-(异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物138)
重复与在实施例1b中描述的相类似的方法，只是用196mg7-[5-(异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例9a中描述的方法制备的)，得到171mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
0.95(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝6.8Hz);
1.38-1.79(5H，m);
1.97-2.09(2H，m);
2.16-2.67(10H，m);
4.00(2H，broad，2H，可与D2O互换 );
4.44-4.49(1H，m);
5.09(2H，s);
5.49(1H，s);
6.50(1H，d，J＝2.4Hz);
6.48(1H，s);
8.34(1H，s)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13525，2950，1710，4660，1370，1180，980。
质谱 m/z＝485(M -47)，435，393，372，322，314。
实施例9c7-[5-(异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸钠(化合物138的钠盐)
将151mg7-[5-(异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(按照在实施例9b中描述的方法制备的)溶于2.5ml二噁烷和水的1∶1(体积)混合物中。在0℃在5分钟内向该溶液中逐滴加入2.7ml0.1N氢氧化钠水溶液，得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后，该溶液进行冷冻干燥，得到153mg标题化合物，无色湿度敏感的粉末。
实施例10a7-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物139的烯丙基酯)
重复与在实施例1a中描述的相类似的方法，只是用843mg7-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照制备例10中描述的方法制备的)，得到310mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.33-1.85(4H，m);
1.92-2.11(1H，m);
2.15-2.74(11H，m ，1H，可与D2O互换 );
2.44(3H，s);
2.54(2H，d，J＝6.3Hz);
3.08-3.21(1H，m);
4.41-4.54(1H，m);
4.63(2H，d，J＝5.9Hz);
5.14-5.39(2H，m);
5.21(2H，s);
5.44-5.51(1H，m);
5.84-6.00(1H，m);
6.05(1H，s);
6.51(1H，d，J＝2.4Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1730，1660，1600，1460，1380，1300，1180，1150，1040，1010，980。
质谱 m/z＝587(M 1)。
实施例10b7-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物139)
重复与在实施例1b中描述的相类似的方法，只是用290mg7-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例10a中描述的方法制备的)，得到201mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.33-2.54(14H，m ，1H，可与D2O互换 );
2.44(3H，s);
2.57(2H，d，J＝6.4Hz);
2.66(2H，d，J＝5.9Hz);
3.11-3.20(1H，m);
3.27-3.83(1H，m ，可与D2O互换);
4.42-4.53(1H，m);
5.20(2H，s);
5.45-5.52(1H，m);
6.04(1H，s);
6.51(1H，d，J＝2.4Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1600，1380，1340，1290，1180，1150，1040，1000，970，900。
质谱 m/z＝484(M -62)。
实施例11a7-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物141的烯丙基酯)
重复与在实施例1a中描述的相类似的方法，只是用243mg7-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照制备例11中描述的方法制备的)，得到95mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.34-1.78(4H，m);
1.91-2.68(12H，m ，1H，可与D2O互换 );
2.28(3H，s);
2.41(3H，s);
2.53(2H，d，J＝6.4Hz);
3.04(1H，dd，J＝6.8&17.9Hz);
4.41-4.52(1H，m);
4.61(2H，d，J＝5.4Hz);
4.94(2H，s);
5.22-5.38(2H，m);
5.43-5.49(1H，m);
5.84-6.00(1H，m);
6.47(1H，d，J＝2.9Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2830，1720，1660，1460，1420，1180，1150，1000。
高分辨率质谱计算值 (C32H44O9N2)600.3031(M ).
实测值600.3033。
实施例11b7-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物141)
重复与在实施例1b中描述的相类似的方法，只是用218mg7-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例11a中描述的方法制备的)，得到155mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.38-1.80(4H，m);
1.92-3.20(11H，m ，2H，可与D2O互换 );
2.28(3H，s);
2.41(3H，s);
2.56(2H，d，J＝6.4Hz);
2.65(2H，d，J＝6.3Hz);
3.04(1H，dd，J＝6.8&17.9Hz);
4.41-4.53(1H，m);
4.95(2H，s);
5.42-5.50(1H，m);
6.48(1H，d，J＝2.9Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1460，1420，1380，1260，1180，1150，1000。
质谱 m/z＝498(M -62)。
实施例11c7-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸钠(化合物141的钠盐)
将139mg7-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(按照在实施例11b中描述的方法制备的)溶于2.7ml二噁烷和水的1∶1(体积)混合物中。在0℃在5分钟内向该溶液中逐滴加入2.35ml0.1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。然后，该溶液进行冷冻干燥，得到140mg标题化合物，无色湿度敏感的粉末。
实施例12a7-[5-己基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物142的烯丙基酯)
重复与在实施例1a中描述的相类似的方法，只是用515mg7-[5-己基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯(按照制备例12中描述的方法制备的)，得到149mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
0.89(3H，d，J＝6.4Hz);
1.00(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝7.3Hz);
1.23-1.80(12H，m);
1.93-2.09(3H，m ，1H，可与D2O互换 );
2.13-2.56(9H，m);
2.61-2.72(2H，m);
3.09-3.17(1H，m);
4.11-4.21(2H，m);
4.43-4.50(1H，m);
4.60-4.63(2H，m);
5.23-5.37(2H，m);
5.47(1H，s);
5.85-5.97(1H，m);
6.52(1H，d，J＝2.9Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13525，2925，1720，1660，1460，1380，1180，1150，1020，980。
高分辨率质谱计算值 (C32H49O9N2)576.3502(M 1);
实测值576.3498。
实施例12b7-[5-己基甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物142)
重复与在实施例1b中描述的相类似的方法，只是用140mg7-[5-己基甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照实施例12a中描述的方法制备的)，得到106mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.88(3H，t，J＝7.3Hz);
0.89(3H，d，J＝6.4Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝6.8Hz);
1.23-1.81(13H，m);
1.98-2.10(2H，m);
2.14-2.67(10H，m);
3.09-3.19(1H，m);
3.72(2H，b ，1H，可与D2O互换 );
4.08-4.24(2H，m);
4.44-4.53(1H，m);
5.49(1H，s);
6.53(1H，d，J＝2.4Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1720，1660，1460，1380，1180，1150，1020，900。
质谱 m/z＝473(M -62)，432，371，340。
实施例137-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸苄基酯(化合物54的苄基酯)
重复与在实施例1a中描述的相类似的方法，只是用11.7g7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸苄基酯(按照制备例13中描述的方法制备的)，得到5.3g标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
0.99(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝7.3Hz);
1.37-1.72(4H，m);
1.90-2.09(2H，m);
2.13-2.72(12H，m);
3.04-3.18(1H，m);
3.33(1H，bs ，可与D2O互换);
3.75(2H，dd，J＝6.3&11.6Hz);
4.02(2H，dd，J＝4.0&11.9Hz);
4.25(2H，d，J＝6.6Hz);
4.42-4.54(1H，m);
4.85(2H，AB-q，J＝5.9&19.8Hz);
5.15(2H，s);
5.48(1H，bs);
6.49(1H，d，J＝2.0Hz);
7.36(5H，s)。
制备例17-[5-苄氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
将0.98g(1.87mmole)｛2-[5-苄氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮溶于20ml二噁烷和水的1∶1(体积)混合物中。在0℃在2.5小时内向该溶液中逐滴加入19.6ml0.1N氢氧化钠溶液;反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。然后，该溶液进行冷冻干燥。得到的钠盐溶于11ml二甲基甲酰胺中，加入1.62ml(18.7mmole)烯丙基溴，混合物在氮气氛下搅拌17小时。然后，用减压蒸馏从反应混合物中除去二甲基甲酰胺。向剩余物中加入40ml水，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(二次，每次用30ml)。乙酸乙酯萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，用减压蒸发浓缩。得到的油状剩余物用快速硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯和己烷的2∶1(体积)混合物作洗脱剂，得到0.90g(收率84%)标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.04(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.15-1.84(8H，m);
1.91-2.08(1H，m);
2.16-2.79(8H，m ，2H，可与D2O互换 );
2.52(2H，d，J＝6.4Hz);
3.10-3.22(1H，m);
3.78-3.86(1H，m);
4.21-4.32(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
5.12-5.39(2H，m);
5.20(2H，d，J＝2.9Hz);
5.47-5.53(1H，m);
5.82-6.01(1H，m);
6.52(1H，d，J＝2.5Hz);
7.29-7.43(5H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2940，1720，1660，1450，1370，1180，1150，1010，980，910。
Mass spectrum m/z＝583(M )。
制备例27-[5-(呋喃基-2-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
重复与在制备例1中描述的相类似的方法，只是用1.31g｛2-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，得到1.34g标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.13-1.84(8H，m);
1.91-2.68(11H，m ，2H，可与D2O互换);
3.07-3.20(1H，m);
3.73-3.88(1H，m);
4.20-4.33(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
5.03-5.39(4H，m);
5.45-5.55(1H，m);
5.84-6.00(1H，m);
6.32-6.56(3H，m);
7.43(1H，d，J＝2.4Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，2850，1720，1660，1500，1430，1370，1350，1320，1180，1150，1080，1000，980，920，880。
质谱 m/z＝556(M -17)制备例37-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
重复与在制备例1中描述的相类似的方法，只是用10.0g｛2-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，得到10.6g标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.15-2.08(11H，m ，2H，可与D2O互换 );
2.19-2.60(7H，m);
2.52(2H，d，J＝5.9Hz);
3.12(1H，dd，J＝5.9&16.1Hz);
3.71-3.87(1H，m);
3.74(2H，dds，J＝6.4&11.7Hz);
3.98-4.07(2H，m);
4.22-4.32(1H，m);
4.25(2H，d，J＝7.3Hz);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
4.81(1H，d，J＝6.6Hz);
4.88(1H，d，J＝5.9Hz);
5.23-5.38(2H，m);
5.50-5.55(1H，m);
5.86-5.98(1H，m);
6.49(1H，d，J＝2.2Hz)。
红外吸收光谱 (CHC3)νmaxcm-13500，2960，2930，2850，1720，1660，1460，1370，1290，1180，1150，1030，980，930，880，840。
质谱 m/z＝593(M )制备例47-[5-(2-乙氧基苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
重复与在制备例1中描述的相类似的方法，只是用690mg｛2-[5-(2-乙氧基苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，得到680mg标题化合物。
核磁共振谱 -(CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝6.8Hz);
1.36-1.81(12H，m);
1.92-2.04(2H，m);
2.17-2.60(8H，m ，1H，可与D2O互换 );
3.15-3.25(1H，m);
3.78-3.83(1H，m);
4.02-4.16(2H，m);
4.24-4.29(1H，m);
4.63(2H，d，J＝5.8Hz);
5.23-5.37(4H，m);
5.51(1H，s);
5.84-5.99(1H，m);
6.54(1H，d，J＝2.4Hz);
6.86-6.96(2H，m);
7.23-7.34(2H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2960，1725，1660，1490，1450，1180，1150，1010。
质谱 m/z＝627(M )。
制备例57-[5-(2-氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
重复与在制备例1中描述的相类似的方法，只是用970mg｛2-[5-(2-氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，得到970mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.5Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝6.8Hz);
1.36-1.82(8H，m);
1.94-2.01(1H，m);
2.19-2.60(10H，m ，1H，可与D2O互换 );
3.15-3.25(1H，m);
3.76-3.85(1H，m);
4.22-4.31(1H，m);
4.63(2H，d，J＝5.8Hz);
5.23-5.37(4H，m);
5.51(1H，s);
5.84-5.99(1H，m);
6.52(1H，d，J＝2.4Hz);
7.24-7.42(4H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1720，1660，1440，1180，1150，1010。
质谱 m/z＝541(M -77)。
制备例67-[5-(2，6-二氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
重复与在制备例1中描述的相类似的方法，只是用1.41g｛2-[5-(2，6-二氯苄氧基亚氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，得到1.33g标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.08(3H，d，J＝7.3Hz);
1.13-1.30(1H，m);
1.31-1.84(9H，m ，2H，可与D2O互换 );
1.92-2.08(1H，m);
2.12-2.60(6H，m);
2.51(2H，d，J＝6.4Hz);
3.05-3.19(1H，m);
3.72-3.89(1H，m);
4.20-4.32(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
5.21-5.57(3H，m);
5.50(2H，d，J＝7.3Hz);
5.83-6.00(1H，m);
6.55(1H，d，J＝2.4Hz);
7.18-7.38(3H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，2930，2900，1720，1660，1580，1560，1440，1370，1290，1180，1150，1090，1020，990，900，840。
质谱 m/z＝549(M -103)。
制备例77-[5-(3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
重复与在制备例1中描述的相类似的方法，只是用700mg｛2-[5-(3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，得到736mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.15-1.27(1H，m);
1.34-1.85(7H，m);
1.93-2.70(9H，m ，2H，可与D2O互换);
2.32(3H，s);
2.51(2H，d，J＝6.4Hz);
3.07-3.21(1H，m);
3.73-3.90(1H，m);
4.20-4.34(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.4Hz);
5.10-5.39(2H，m);
5.20(2H，s);
5.48-5.55(1H，m);
5.83-6.00(1H，m);
6.14(1H，s);
6.49(1H，d，J＝2.9Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1730，1660，1600，1370，1360，1180，1150，1070，1030，1000，980。
质谱 m/z＝571(M -17)。
制备例87-[5-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
重复与在制备例1中描述的相类似的方法，只是用1.37g｛2-[5-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，得到1.28g标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.85(3H，t，J＝7.3Hz);
1.03(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝6.8Hz);
1.33-1.80(8H，m);
1.95-2.58(9H，m);
3.09-3.18(1H，m);
3.59(1H，s ，可与D2O互换 );
3.79-3.83(2H，m ，1H，可与D2O互换 );
4.26-4.29(1H，m);
4.63(2H，d，J＝5.8Hz);
5.22-5.38(4H，m);
5.50(1H，s);
5.89-5.99(1H，m);
6.57(1H，d，J＝2.5Hz);
6.97-7.01(1H，m);
7.07-7.09(1H，m);
7.30-7.33(1H，m)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1725，1660，1460，1180，1150，980。
质谱 m/z＝513(M -76)。
制备例97-[5-(异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
重复与在制备例1中描述的相类似的方法，只是用600mg｛2-[5-(异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，得到630mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝6.8Hz);
1.16-1.79(7H，m);
1.96-2.09(2H，m);
2.15-2.60(10H，m ，2H，可与D2O互换 );
2.61-2.65(2H，m);
3.09(1H，dd，J＝6.4&16.1Hz);
3.78-3.84(1H，m);
4.23-4.32(1H，m);
4.61-4.64(2H，m);
5.09(2H，s);
5.24-5.37(2H，m);
5.51(1H，s);
5.85-5.99(1H，m);
6.50(1H，d，J＝2.4Hz);
8.34(1H，s);
8.48(1H，s)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1715，1660，1180，980。
质谱 m/z＝538(M -36)，476，436，374，356。
制备例107-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
重复与在制备例1中描述的相类似的方法，只是用800mg｛2-[-5-(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，得到857mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.17-1.89(8H，m);
1.89-2.80(9H，m ，2H可与D2O互换 );
2.43(3H，s);
2.51(2H，d，J＝6.3Hz);
3.08-3.22(1H，m);
3.70-3.90(1H，m);
4.19-4.33(1H，m);
4.61(2H，d，J＝5.9Hz);
5.13-5.39(2H，m);
5.21(2H，s);
5.45-5.56(1H，m);
5.82-6.00(1H，m);
6.05(1H，s);
6.51(1H，d，J＝2.9Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2900，1720，1660，1600，1370，1180，1150。
1070，1030，1000，980.
质谱 m/z＝589(M 1)。
制备例117-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
重复与在制备例1中描述的相类似的方法，只是用1.01g｛2-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，得到1.02g标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.16-1.27(1H，m);
1.36-1.83(7H，m);
1.93-2.04(1H，m);
2.12-2.76(8H，m ，1H，可与D2O互换 );
2.29(3H，s);
2.42(3H，s);
2.51(2H，d，J＝6.4Hz);
3.05(1H，dds，J＝6.8&16.6Hz);
3.75-3.86(1H，m);
4.22-4.33(1H，m);
4.63(2H，d，J＝5.9Hz);
4.95(2H，s);
5.23-5.38(2H，m);
5.48-5.54(1H，m);
5.84-6.00(1H，m);
6.48(1H，d，J＝2.9Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2940，1720，1660，1460，1420，1180，1150，1000。
高分辨率质谱计算值 (C32H46O9N2)602.3181(M );
实测值602.3183制备例127-[5-己基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸烯丙基酯
重复与在制备例1中描述的相类似的方法，只是用750mg｛2-[5-己基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]乙基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，得到563mg标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
0.89(3H，d，J＝6.8Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝6.8Hz);
1.19-1.81(17H，m ，1H，可与D2O互换 );
1.96-2.02(1H，m);
2.16-2.30(2H，m);
2.36(1H，q，J＝6.8Hz);
2.46-2.55(4H，m);
3.13(1H，dd，J＝6.4&16.1Hz);
3.59(1H，s ，可与D2O互换);
3.78-3.84(2H，m);
4.24-4.30(1H，m);
4.61-4.64(2H，m);
5.24-5.37(2H，m);
5.52(1H，s);
5.85-5.99(1H，m);
6.53(1H，，J＝2.4Hz)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1730，1660，1460，1380，1180，1150，1020，980。
高分辨率质谱计算值 (C32H51O8N2)577.3623(M );
实测值577.3623。
制备例137-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3，5-二羟基庚酸苄基酯
将10.0g(18.7mmole)2-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基)乙基]-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮溶于230ml二噁烷和水的1∶1(体积)混合物中。在3.5小时内向该溶液中逐滴加入196ml0.1N氢氧化钠水溶液，得到的混合物在0℃搅拌1小时，接着在室温再搅拌1小时。然后溶液冷冻干燥。得到的钠盐溶于110ml二甲基甲酰胺中，加入6.67ml(56.1mmole)苄基溴，混合物在氮气氛下搅拌17小时。接着用减压蒸馏从反应混合物中除去二甲基甲酰胺。将400ml水加入剩余物中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(二次，每次用300ml)。用饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，过滤，用减压蒸发浓缩。得到的油状剩留物用快速硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯和己烷的1∶2(体积)混合物作洗脱液，得到11.7g标题化合物。
核磁共振谱 (CDCl3，270MHz)δppm0.88(3H，t，J＝7.3Hz);
1.03(3H，d，J＝7.3Hz);
1.12(3H，d，J＝6.6Hz);
1.15-1.85(11H，m ，2H，可与D2O互换 );
1.92-2.07(1H，m);
2.13-2.58(4H，m);
2.53(2H，d，J＝5.9Hz);
3.11(1H，ddJ＝5.9&15.8Hz);
3.72-3.88(3H，m);
4.03(2H，dd，J＝4.0&11.9Hz);
4.22-4.33(1H，m);
4.27(2H，d，J＝7.3Hz);
4.83(1H，d，J＝5.9Hz);
4.90(1H，d，J＝5.9Hz);
5.18(2H，s);
5.51-5.57(1H，m);
6.51(1H，d，J＝2.6Hz);
7.38(5H，s)。
红外吸收光谱 (CHCl3)νmaxcm-13500，2960，2930，2850，1720，1660，1460，1380，1290，1180，1150，1030，970。
质谱 m/z＝518(M -123)。
制备例14O-糠基羟胺盐酸盐14(ⅰ)N-糠氧基邻苯二甲酰胺亚胺将43.5gN-羟基邻苯二甲酰亚胺加入31.1g糠基氯在80ml二甲基甲酰胺中的溶液中，混合物冷却到0℃。向该混合物中逐滴加入40.6ml三乙胺，反应混合物在0℃搅拌2小时，接着在室温下搅拌24小时。然后，将反应混合物倒入冰水中。用过滤收集得到的无色结晶，得到53.1gN-糠氧基邻苯二甲酰亚胺，熔点145-147℃。
14(ⅱ)O-糠基羟胺盐酸盐将4.28gN-糠氧基邻苯二甲酰亚胺[按照上面步骤(ⅰ)中描述的方法制备的]溶于20ml乙醇中，向得到的溶液中加入1.37g丁胺。混合物在室温下搅拌1小时，然后加入乙醚。混合物通过加入10%(体积)氯化氢的甲醇溶液进行酸化，用过滤收集得到的结晶，得到2.62g标题化合物。
核磁共振谱 (CD3OD，270MHz)，δppm5.07(2H，s);
6.54(1H，dd，J＝2&3Hz);
6.72(1H，dJ＝3Hz);
7.67(1H，d，J＝2Hz)。
制备例15O-邻氯苄基羟胺盐酸盐15(ⅰ)N-邻氯苄氧基邻苯二甲酰亚胺重复与在制备例14(ⅰ)中描述的相类似的方法，只是用8.10g邻氯苄基氯，得到7.63gN-邻氯苄氧基邻苯二甲酰亚胺，无色结晶，熔点161-163℃。
15(ⅱ)O-邻氯苄基羟胺盐酸盐按照与在制备例14(ⅱ)中描述的相类似的方法，只是用2.87gN-邻氯苄氧基邻苯二甲酰亚胺[按照上面步骤(ⅰ)中描述的方法制备的]，得到1.54g标题化合物，无色结晶，熔点143-145℃。
制备例16O-(2，6-二氯苄基)羟胺盐酸盐16(ⅰ)N-(2，6-二氯苄氧基)邻苯二甲酰亚胺重复与在制备例14(ⅰ)中描述的相类似的方法，只是用9.86g2，6-二氯苄基氯，得到8.31gN-(2，6-二氯苄氧基)邻苯二甲酰亚胺，无色结晶，熔点201-206℃。
16(ⅱ)O-(2，6-二氯苄基)羟基盐酸盐按照在制备例14(ⅱ)中描述的相类似的方法，只是用3.22gN-(2，6-二氯苄氧基)邻苯二甲酰亚胺[按照在上面步骤(ⅰ)中描述的方法制备的]，得到2.11g标题化合物，无色结晶，熔点165-167℃。
制备例17O-(3-甲基异噁烷-5-基)甲基羟胺盐酸盐17(ⅰ)N-(3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺将8.17gN-羟基邻苯二甲酰亚胺和23.9g三苯基膦加入5.15g5-羟甲基-3-甲基异噁唑在245ml四氢呋喃中的溶液中。在室温和氮气氛下，向得到的溶液中逐滴加入13.3g偶氮二羧酸二甲酯在20ml四氢呋喃中的溶液。然后，使混合物静置30分钟，接着用减压蒸馏除去溶剂。得到的剩余物用快速硅胶柱色谱提纯，用己烷和乙酸乙酯的4∶1(体积)混合物作洗脱液，得到7.21gN-(3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺，熔点129-131℃。
17(ⅱ)O-(3-甲基异噁唑-5-基)甲基羟胺盐酸盐将2.04g丁胺加入7.21gN-(3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺[按照上面步骤(ⅰ)中描述的方法制备的]在80ml乙醇中的溶液中，混合物在60℃搅拌1小时。然后使反应混合物的温度降至室温，反应混合物用300ml乙醚稀释，在0℃用加入10%(体积)氯化氢的甲醇溶液酸化。用过滤收集得到的结晶，得到3.22g标题化合物，熔点193-198℃。
制备例18O-(2-噻吩甲基)羟胺盐酸盐将20.3ml三乙胺和9.0ml甲磺酰氯在冰冷却和搅拌下加入8.31g2-噻吩甲醇在80ml乙酸乙酯中的溶液中，混合物在0℃搅拌1小时，接着在室温下再搅拌3小时。然后，反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用10%(W/V)盐酸水溶液，饱和硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。萃取液用无水硫酸钠干燥，然后，用减压蒸馏除去溶剂，得到1.39g油状剩余物。将1.07g该油状剩余物溶于5ml二甲基甲酰亚胺中，向得到的溶液中加入0.91gN-羟基邻苯二甲酰亚胺。混合物冷却至0℃，加入0.85g三乙胺，混合物在0℃搅拌2小时，在室温搅拌20小时，在60℃搅拌1小时。然后，反应混合物冷却到室温，并用水稀释。水溶液用加入10%(W/V)盐酸水溶液酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用5%(W/V)碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用硫酸钠干燥。混合物经过滤，用减压蒸馏除去溶剂，得到7.23g油状剩余物。该油状剩余物溶于36ml二甲基甲酰胺中，向得到的溶液中加入6.14gN-羟基邻苯二甲酰亚胺。混合物用冰冷却，加入5.8ml三乙胺。反应混合物在冰冷却下搅拌15分钟，再在室温下搅拌17小时。然后，混合物用水稀释，用加入10%(W/V)盐酸水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用5%(W/V)碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，并过滤。用减压蒸馏从滤液中除去溶剂，得到9.87gN-(2-噻吩基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺。将得到的全部化合物溶于75ml乙醇中，向得到的溶液中加入4.20ml丁胺。混合物在60℃搅拌3小时。然后，反应混合物冷却到室温并用乙醚稀释。在冰冷却下用加入10%氯化氢的甲醇溶液酸化。用过滤收集得到的结晶，得到5.79g标题化合物，无色结晶，熔点164-167℃。
实施例19O-(异噁唑-4-基)甲基羟胺盐酸盐
19(ⅰ)4-羟甲基异噁唑在-78℃和13分钟内，将60ml1.0M氢化二异丁基铝的己烷溶液加到2.00g异噁唑-4-羧酸乙酯在20ml二氯甲烷中的溶液中。混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后加入4ml甲醇，使混合物温度升至室温。向反应混合物中加入10ml二氯甲烷和3ml饱和的氯化钠水溶液，混合物用Celite(商标，硅藻土)填料过滤。滤液用无水硫酸钠干燥，并用过滤除去干燥剂。用减压蒸馏除去溶剂，得到781mg油状剩余物，通过用蒸馏球管蒸馏(120℃/7mmHg)提纯，得到510mg4-羟甲基异噁唑。
19(ⅱ)N-(异噁唑-4-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺按照与在制备例17(ⅰ)中描述的相类似的方法，只是用505mg4-羟甲基异噁唑[按着上面步骤(ⅰ)中描述的方法制备的]，得到621mgN-(异噁唑-4-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺，熔点133-135℃。
19(ⅲ)O-(异噁唑-4-基)甲基羟胺盐酸盐按照与在制备例17(ⅱ)中描述的相类似的方法，只是用597mgN-(异噁唑-4-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺[按照在上面步骤(ⅱ)中描述的方法制备的]，得到338mg标题化合物。
核磁共振谱 (CD3OD，60MHz)，δppm4.6-5.3(2H，b);
5.1(2H，s);
8.64(1H，s);
9.0(1H，s).
红外吸收光谱(Nujol-商标)νmaxcm-13123，3099，2656，2002，1615，1173，1120，1004。
制备例20O-(5-甲基异噁唑-3-基)甲基羟胺盐酸盐20(ⅰ)N-(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺重复与在制备例17(ⅰ)中描述的相类似的方法，只是用565.6mg3-羟甲基-5-甲基异噁唑，得到1.13gN-(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺。
20(ⅱ)O-(5-甲基异噁唑-3-基)甲基羟胺盐酸盐将9.27gN-(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺[按照上面步骤(ⅰ)中描述的方法制备的]用与在制备例17(ⅱ)中描述的相类似的方法处理，得到5.32g标题化合物，熔点195-196℃。
制备例21O-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基羟胺盐酸盐21(ⅰ)N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺按照与在制备例14(ⅰ)中描述的相类似的方法，只是用291mg4-氯甲基-3，5-二甲基异噁唑，得到362mgN-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺，熔点144-146℃。
21(ⅱ)O-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基羟胺盐酸盐重复与在制备例14(ⅱ)中描述的相类似的方法，只是用14.8gN-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺，得到8.93g标题化合物，熔点165-169℃。
制备例22ML-263B的制备(1)培养接种培养基甘油30g葡萄糖20g大豆粉20gMikuni蛋白胨8g(MikuniChemicalIndustriesInc.)硝酸钠2g硫酸镁1g自来水至1000ml(pH.6.0-6.5)将50ml含有上述组合物的接种培养基加入500ml爱伦美氏烧瓶中，在接种微生物之前，在120℃高压灭菌30分钟。从桔青霉(PenicilliumCitrinum)ThomSANK13380(FERMBP-4129)斜面培养中的一个白金圈在无菌情况下放入含有该培养基的烧瓶中。接种的烧瓶在速度为210rpm的旋转摇动器上在24℃保温3天。
含有700ml接种培养基的2000ml爱伦美氏烧瓶在120℃高压灭菌30分钟。然后，用得到的全部发酵培养液(约50ml)如同上述方法进行接种。该烧瓶在速度为210rpm的旋转摇动器上在24℃保温2天，制得第二代培养基。
制备培养基(1)将足够的自来水加入150g甘油和600g液体Sanmalt(SanwaStarchIndustry，Ltd.)中，溶液总体积调至5升。制备培养基(1)在120℃高压灭菌30分钟。
制备培养基(2)混合下列组分大豆粉300gMikuni蛋白胨150g(MikuniChemicalIndustriesCo.)HonenCSL300g(HonenCorporation)谷蛋白粉150g(NihonFoodProceseingCo.)硫酸镁15g用加入10%(W/V)氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0-6.5，用加入自来水将总体积调至10升。制备培养基(2)在120℃高压灭菌30分钟。
喂养液A将自来水加入1600g甘油和6400gSanmaltS(SanwaStarchIndustry，Ltd)的混合物中，混合物加热至90℃以上。在SanmaltS完全溶解后向溶液中加入自来水使总体积至10升。该溶液在120℃高压灭菌30分钟。
喂养液B600mlSannickspp2000(SanyoChemicalIndustriesCo.，Ltd.)培养基在120℃高压灭菌30分钟。
高压灭菌后，将5升制备培养基(1)和10升制备培养基(2)放入30升不锈钢发酵罐中。
使用按照上述方法制备的含有第二代培养液的爱伦美氏烧瓶(约700ml)中的全部内容物接种在发酵罐中的高压灭菌的制备培养基。发酵罐在自动控制转数260～500rpm搅拌下于24℃保温，同时以流速7.5升/分和压力0.5Kg/cm2通入空气，以便保持溶解的氧浓度量3～5ppm。
在保温开始后的第三天至第六天中每天向培养基中一次加入150ml喂入液B(总共4次)。在估算还原糖浓度不大于1%后，连续加入喂入液A，以便保证培养液的pH值保持在约4。
14天后收集得到的培养液。
(2)分离用加入800ml6N氢氧化钠水溶液调节培养液(40升)的pH值至12，得到的混合物在室温下搅拌60分钟。然后，培养液与1.5Kg硅藻土助滤剂(Celite＃545，Johns-ManvilleProductsCorp.产品的商标)混合，搅拌混合物。形成的混合物用压滤法过滤得到滤液。
将850ml6N盐酸水溶液小心地加到上述滤液中，调节混合物的pH值至5.0。向形成的溶液中加入80升乙酸乙酯，搅拌混合物以萃取目的产物。分离出有机层，水层用40升乙酸乙酯处理并搅拌以萃取目的产物。合并的乙酸乙酯萃取液用10升3%(W/V)碳酸氢钠水溶液萃取。分离出水层，有机层再用3%(W/V)碳酸氢钠水溶液萃取。
将1600ml6N盐酸水溶液小心地加入合并的含水萃取液中，调节混合物的pH值至5.0。向得到的混合物中加入20升乙酸乙酯，搅拌混合物以萃取目的产物。分离出有机层，水层用10升乙酸乙酯处理并搅拌以萃取目的产物。合并的乙酸乙酯萃取液用15升10%(W/V)氯化钠水溶液洗涤。萃取液用3000g无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发器在减压下蒸发至干除去溶剂，得到油状剩余物。
油状剩余物溶于1000ml乙酸乙酯中。向溶液中加入0.5ml三氟乙酸，混合物在装有回流冷凝器的容器中回流加热30分钟。内容物冷却到10℃，依次用3%(W/V)碳酸氢钠水溶液洗涤2次，每次用500ml，用500ml10%(W/V)氯化钠水溶液洗涤1次。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。用旋转蒸发器减压蒸发至干除去滤液中的溶剂，得到50g油状剩余物。
全部油状剩余物溶于500ml乙腈中，得到的溶液分成5份。每份用ODS反相柱色谱[ODS-1050-20SR，10cm(内径)×50cm，15-30μm(粒子大小);KuritaKogyoCo.，Ltd]提纯。用70%(体积)乙腈水溶液作为流动相洗脱色谱柱，流速200ml/分。从柱中回收的级分用紫外吸收光谱检测，根据检测的峰值收集保留时间30至36分钟的级分。
这些级分的纯度由高速液相柱色谱(ODS-262，SenshuKagakuCo.，Ltd.)测定，用70%(体积)乙腈水溶液作为流动相，流速1.0ml/分，同时用紫外吸收光谱在236nm监测级分。保留时间11分的级分显示特征紫外吸收峰的单峰。
从反相柱色谱分离得到的保留时间30至36分的级分用旋转蒸发器在减压下蒸馏除去乙腈进行浓缩。浓缩物用其体积一半的乙酸乙酯萃取2次。合并乙酸乙酯萃取液，用减压蒸发至干进行浓缩，得到30g油状剩余物。
油状剩余物用乙醇和水的混合物研制以诱发结晶。得到17g标题化合物，无色结晶。
该化合物的物理化学性质是已知的，与日本特许公告昭和56-12114(相当于英国专利1453425)和其他文献中描述的相同。
制备例23M-4钠盐的制备酵母MY培养基酵母萃取液(Difco)0.3%(W/V)麦芽萃取液(Difco)0.3%(W/V)
多种蛋白胨(Polypepton)0.5%(W/V)(DaigoNutritionChemicalsCo.)葡萄糖1.0%(W/V)自来水平衡量(pH未调节)装有100ml上述酵母MY培养基的500ml爱伦美氏烧瓶用从AmycolataautotrophicaSANK62981(FERMBP4150)斜面培养的白金圈接种。该烧瓶在速度为200rpm的旋转振动器上于28℃保温。
在3天后，将每个烧瓶装有100ml酵母MY培养基的20个500ml爱伦美氏烧瓶分别用5ml接种培养的烧瓶内容物接种。培养液在速度200rpm的旋转摇动器上于28℃保温。2天后加入ML-263B钠盐水溶液，使最终钠盐浓度为0.1%，混合物在速度200rpm的旋转摇动器上于28℃保温5天。
然后，酵母培养液进行过滤，滤液用200ml非离子树脂DiaionHP-20(商标)吸收。该树脂用300ml蒸馏水洗涤，含有标题化合物的级分用800ml50%(V/V)丙酮水溶液洗脱。
洗脱液用减压蒸发浓缩至干，浓缩物用制备ODS柱色谱(ODS-H-5251)提纯，用乙腈，水和乙酸的480∶520∶1(体积)的混合物作洗脱液，同时用紫外吸收光谱在237nm监测。收集目的级分，用加入氢氧化钠的水溶液调节其pH值至8.0。混合物用减压蒸发浓缩。浓缩物溶于水中，得到的水溶液用50mlDiaionHP-20处理。该树脂用100ml蒸馏水洗涤，然后用200ml50%(V/V)丙酮水溶液洗脱，得到618mg标题化合物。
该化合物的物理化学性质是已知的，与日本特许公开昭和61-13699(相当于英国专利2077264)和其他文献中描述的相同。
权利要求
1.结构式(Ⅰ)的化合物和其药物上可接受的盐和酯
其中R表示氢原子、甲基或羟基；X表示具有1-10个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的烯基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有6-10个碳原子的芳基，芳烷基，其中具有1-6个碳原子的烷基被至少一个带6-10个碳原子的碳环芳基取代，具有5或6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述的烷基和烯基或者未被取代、或者带有至少一个选自取代基A(下面定义)的取代基，并且所述的环烷基、芳基、芳烷基和杂环基或者未被取代或者带有至少一个选自取代基B(下面定义)的取代基；A表示单键、具有1-10个碳原子的亚烷基、具有3-10个碳原子的亚烯基、具有3-10个碳原子的亚炔基或具有5-10个碳原子的亚二烯基，所述的亚烷基、亚烯基、亚炔基或亚二烯基或者未被取代或者带有至少一个选自取代基C(下面定义)的取代基；Y表示氢原子，具有6-14个碳原子的芳基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有5或6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是选自氮、氧和硫杂原子的杂原子，或具有5或6个环原子并且与苯环稠合的杂环基，其中1-3个环原子是选自氮、氧和硫杂原子的杂原子，所述的芳基、环烷基和杂环基或者未被取代或者带有至少一个选自取代基D(下面定义)的取代基；取代基A卤原子，羟基，具有1-4个碳原子的烷氧基，具有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基，氨基，羧基和保护的羧基；取代基B卤原子，羟基，具有1-4个碳原子的烷氧基，具有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基，氨基，羧基，保护的羧基，具有1-5个碳原子的烷基和具有1-5个碳原子的卤代烷基；取代基C卤原子，羟基，具有1-4个碳原子的烷氧基，具有6-14个碳原子的芳氧基，芳基烷氧基，具有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基，具有7-15个碳原子的芳香羧酸酰氧基，氨基，具有1-4个碳原子的烷基氨基，每个烷基具有1-4个碳原子的二烷基氨基，具有6-14个碳原子的芳氨基，每个芳基具有6-14个碳原子的二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，具有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基，具有7-15个碳原子的芳香羧酸酰氨基，羧基和和被保护的羧基，其中所述芳氧基、芳烷氧基、芳香羧酸酰氧基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基和芳羧酸酰氨基的芳基或者是未被取代或者带有至少一个选自取代基E(下面定义)的取代基，并且其中每个所述芳烷氧基、芳烷基氨基和二芳烷基氨基的芳烷基部分是被至少一个6-10碳原子芳基取代的具有1-6个碳原子的烷基；取代基D卤原子，羟基，1-4个碳原子烷氧基，6-14碳原子的芳氧基，芳烷氧基，2-5碳原子脂族羧酸酰氧基，7-15碳原子芳香羧酸酰氧基，巯基，1-4碳原子烷硫基，6-14碳原子芳硫基，芳烷硫基，氨基，1-4碳原子烷基氨基，每个烷基具有1-4个碳原子的二烷基氨基，6-14碳原子芳氨基，每个芳基具有6-14个碳原子的二芳氨基，芳烷氨基，二芳烷氨基，2-5碳原子脂羧酸酰氨基，7-15碳原子芳香羧酸酰氨基，硝基，氰基，羧基，保护的羧基，1-5碳原子烷基以及具有1-5个碳原子并且被至少一个选自取代基F(下面定义)的取代基取代的烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基、芳香羧酸酰氧基、芳硫基、芳烷基硫基、芳氨基、二芳氨基、芳烷氨基、二芳烷氨基和芳羧酸酰氨基的芳基或者是未被取代或者带有至少一个选自取代基E(下面定义)的取代基，并且其中每个所述芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基和二芳烷氨基的芳烷基部分是被至少一个6-10碳原子的芳基取代的具有1-6个碳原子的烷基；取代基E1-4碳原子烷基，羟基，卤原子，1-4碳原子烷氧基，羧基，保护的羧基和氨基；取代基F卤原子，羟基和2-5碳原子脂族羧酸酰氧基。
2.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子、甲基或羟基;X表示含有1-10个碳原子的烷基、含有3-10个碳原子烯基，含有3-10碳原子的环烷基、苯基、含有7-9个碳原子的芳烷基或不饱和的具有5个或6个环原子的杂环基，环原子中的1个或2个是氧和/或硫和/或氮原子，其中所述的烷基和烯基是未取代的或是被1-4个下面定义的取代基A1取代，并且所述的环烷基、苯基、芳烷基和杂环基是未取代的或是被1-4个权利要求1中定义的取代基B取代;A表示单键、含有1-10个碳原子的亚烷基、含有3-10个碳原子的亚烯基、含有5-10个碳原子亚二烯基或含有3-5个碳原子的亚炔基，其中所述的亚烷基、亚烯基、亚二烯基和亚炔基是未被取代的或是被1或2个下面定义的取代基C1取代;Y表示含有6-10个碳原子的芳基或含有3-8个碳原子环烷基，该芳基或环烷基可以是未被取代的或被1或2个下面定义的取代基D1取代;取代基A1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、羧基和保护的羧基;取代基C1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-14个碳原子的芳氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、单-或二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基、含有7-15个碳原子的芳族羧酸酰氨基、羧基、保护的羧基，其中所述芳氧基和芳族羧酸酰氨基中的芳基部分未被取代的或是被1-3个下面定义的取代基E1取代;取代基D1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-14个碳原子的芳氧基、含有7-9个碳原子的芳烷氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、7-15个碳原子的芳族羧酸酰氧基、巯基、含有1-4个碳原子的烷硫基、氨基、单-或二-C1-C4烷基取代的氨基，含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保护的羧基、含有1-5个碳原子的烷基、含有1-5个碳原子的卤代烷基、含有1-5个碳原子的羟烷基、酰基部分是含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰基并且烷基部分含有1-5个碳原子的酰氧烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基的芳基是未被取代的或是被1-3个下面定义的取代基E1取代;以及取代基E1含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤素，含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基和氨基。
3.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子、甲基或羟基;X表示含有1-10个碳原子的烷基、含有3-10个碳原子的烯基，含有3-10个碳原子的环烷基、苯基、含有7-9个碳原子的芳烷基或含有5或6个环原子其中1或2个环原子是氧和/或硫和/或氮原子的不饱和杂环基，其中所述的烷基或烯基是未取代的或被1-4个下面定义的取代基A1取代，所述的环烷基、苯基、芳烷基和杂环基是未取代的或是被1-4个权利要求1中定义的取代基B取代;A表示含有1-10个碳原子的亚烷基、含有3-10个碳原子的亚烯基、含有5-10个碳原子亚二烯基或含有3-5个碳原子的亚炔基，其中所述的亚烷基、亚烯基、亚二烯基和亚炔基是未被取代的或被下面定义的1或2个取代基C1取代;以及Y表示含有5或6个环原子，其中1-3个是氮和/或氧和/或硫杂原子或表示具有5或6个环原子，其中1-3个是氮和/或氧和/或硫杂原子，并且与苯环稠合的杂环基，所述的杂环基或者未被取代或者被1或2个下面定义的取代基D1取代;取代基A1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、羧基和保护的羧基;取代基C1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-14个碳原子的芳氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、单-或二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基、含有7-15个碳原子的芳族羧酸酰氨基、羧基和保护的羧基，其中所述芳氧基和芳族羧酸酰氨基的芳基是未取代的或被1-3个下面定义的取代基E1取代;取代基D1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-14个碳原子的芳氧基、含有7-9碳原子芳烷氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有7-15个碳原子的芳族羧酸酰氧基、巯基、含有1-4个碳原子的烷硫基、氨基、单-或二-C1-C4烷基取代的氨基，含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保护的羧基、含有1-5个碳原子的烷基、含有1-5个碳原子的卤代烷基、含有1-5个碳原子的羟烷基、以及酰基部分是含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰基并且烷基部分含有1-5个碳原子的酰氧基烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基的芳基是未被取代的或被1-3个下面定义的取代基E1取代;以及取代基E1含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤素，含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基、以及氨基。
4.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子、甲基或羟基;X表示含有1-10个碳原子的烷基、含有3-10个碳原子的烯基，含有3-10个碳原子的环烷基、苯基、含有7-9个碳原子的芳烷基、含有5或6个环原子且其中1个或2个是氧和/或硫和/或氮杂原子的不饱和杂环基，其中所述的烷基和烯基是未取代的或是被1-4个下面定义的取代基A1取代，所述的环烷基、苯基、芳烷基和杂环基是未取代的或是被1-4个权利要求1中定义的取代基B取代;A表示含有1-10个碳原子的亚烷基、含有3-10个碳原子亚烯基、含有5-10个碳原子亚二烯基或含有3-10个碳原子的亚炔基，其中所述的亚烯基、亚二烯基和亚炔基是未被取代的或是被1或2个下面定义的取代基C1取代;以及Y表示氢原子;取代基A1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、羧基和保护的羧基;取代基C1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-14个碳原子的芳氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、单-或二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基、含有7-15个碳原子的芳族羧酸酰氨基、羧基和保护的羧基，其中所述芳氧基和芳族羧酸酰氨基的芳基是未被取代的或是被1-3个下面定义的取代基E1取代;取代基D1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-14个碳原子的芳氧基、含有7-9碳原子芳烷氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有7-15个碳原子的芳族羧酸酰氧基、巯基、含有1-4个碳原子的烷硫基、氨基、单-或二-C1-C4烷基取代的氨基，含有2-5碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保护的羧基、含有1-5个碳原子的烷基、含有1-5个碳原子的卤代烷基、含有1-5个碳原子的羟烷基和酰基部分是含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰基并且烷基部分含有1-5个碳原子的酰氧基烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基的芳基是未被取代的或是被1-3个下面定义的取代基E1取代;以及取代基E1含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤素，含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基、以及氨基。
5.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子、甲基或羟基;X表示含有1-10个碳原子的烷基、含有3-10个碳原子的烯基或含有3-7个碳原子的环烷基，其中所述的烷基和烯基是未被取代的或是被1或2个下面定义的取代基A2取代，并且所述的环烷基是未被取代的或是被1或2个下面定义的取代基B1取代;A表示单键、含有1-5个碳原子的亚烷基、含有3-5个碳原子亚烯基或含有5-8个碳原子亚二烯基，其中所述的亚烷基、亚烯基和亚二烯基是未被取代的或是被1或2个下面定义的取代基C2取代;Y表示含有6-10个碳原子的芳基或含有5-7碳原子的环烷基，该芳基和环烷基可以是未被取代的或是被1或2个下面定义的取代基D2取代;取代基A2卤原子、羟基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、羧基和保护的羧基;取代基B1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有1-5个碳原子的烷基和含有1-5个碳原子卤代烷基;取代基C2卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、单-和二-C1-C4烷基取代的氨基和含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基;以及取代基D2卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-14个碳原子的芳氧基、含有7-9个碳原子的芳烷氧基、氨基、单-和二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保护的羧基、含有1-5个碳原子的烷基、含有1-5个碳原子的卤代烷基、含有1-5个碳原子的羟烷基和酰基部分是含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基并且烷基部分含有1-5个碳原子的酰氧基烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基的芳基是未取代的或是被1-3个下面定义的取代基E1取代;取代基E1含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤素，含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基、和氨基。
6.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子、甲基或羟基;X表示含有1-10个碳原子的烷基、含有3-10个碳原子的烯基或含有3-7个碳原子的环烷基，其中所述的烷基和烯基是未取代的或是被1或2个下面定义的取代基A2取代，并且所述的环烷基是未取代的或是被1或2个下面定义的取代基B1取代;A表示含有1-5个碳原子的亚烷基、含有3-5个碳原子亚烯基或含有5-8个碳原子亚二烯基，其中所述的亚烷基、亚烯基和亚链二烯基是未被取代的或是被下面定义的1或2个取代基C2取代;以及Y表示具有5或6个环原子，其中1或2个个环烷子是氮和/或氧杂原子的杂环基或表示具有5或6个环原子，其中1或2个环原子是氮和/或氧杂原子并且与苯环稠合的杂环基，所述的杂环基或者未被取代或者被1或2个下面定义的取代基D2取代;取代基A2卤原子、羟基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、羧基和保护的羧基;取代基B1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有1-5个碳原子的烷基和含有1-5个碳原子卤代烷基;取代基C2卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、单-和二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基;以及取代基D2卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-14个碳原子的芳氧基、含有7-9个碳原子芳烷氧基、氨基、单-和二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保护的羧基、含有1-5个碳原子的烷基、含有1-5个碳原子的卤代烷基、含有1-5个碳原子的羟烷基和酰基部分是含有2-5个碳原子的脂羧酸酰基并且烷基部分含有1-5个碳原子的酰氧基烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基的芳基是未被取代的或被1-3个下面定义的取代基E1取代;取代基E1含有1-4个碳原子的烷基、羟基、卤素，含有1-4个碳原子的烷氧基、羧基、保护的羧基、以及氨基。
7.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子、甲基或羟基;X表示含有1-10个碳原子的烷基、含有3-10个碳原子的烯基或含有3-7个碳原子环烷基，其中所述的烷基和烯基是未取代的或被1或2个下面定义的取代基A2取代，并且所述的环烷基是未取代的或是被1或2个下面定义的取代基B1取代;A表示含有1-10个碳原子的亚烷基、含有3-10个碳原子的亚烯基或含有5-10个碳原子的亚二烯基，其中所述的亚烯基和亚二烯基是未取代的或被1或2个下面定义的取代基C2取代;Y表示氢原子;取代基A2卤原子、羟基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、羧基和保护的羧基;取代基B1卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有1-5个碳原子的烷基和含有1-5碳原子卤代烷基;以及取代基C2卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、单-或二-C1-C4烷基取代的氨基和含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基。
8.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子;X表示含有1-7个碳原子的烷基、含有3-5个碳原子的烯基或含有3-7碳原子的环烷基，所述的烷基和烯基或者未被取代或者被1或2个下面定义的取代基A3取代，并且所述的环烷基或者未被取代或者被至少一个下面定义的取代基B2取代;A表示单键、含有1-5个碳原子的亚烷基或含有3-5个碳原子的亚烯基，该亚烷基和亚烯基可以是未被取代的或被1或2个下面定义的取代基C3取代;Y表示含有6-10个碳原子的芳基或含有5-7个碳原子的环烷基，每个基团可以是未被取代的或被1或2个下面定义的取代基D3取代;取代基A3卤原子或羧基;取代基B2卤原子和含有1-5碳原子的卤代烷基;取代基C3羟基和含有1-4个碳原子的烷氧基;取代基D3卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、单-或二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、含有1-5个碳原子的烷基、含有1-5个碳原子的卤代烷基和含有1-5碳原子羟烷基。
9.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子;X表示含有1-7碳原子的烷基、含有3-5个碳原子的烯基或含有3-7个碳原子的环烷基，所述的烷基和链烯基或者未被取代或者被1或2个下面定义的取代基A3取代，并且所述的环烷基或者未被取代或者被至少一个下面定义的取代基B2取代;A表示含有1-5个碳原子亚烷基或含有3-5个碳原子的亚烯基，每个基团可以是未被取代的或被1或2个下面定义的取代基C3取代;Y表示具有5或6个环原子、并且其中1或2个环原子是氮和或氧和/或硫杂原子的杂环基，该杂环基可以是未被取代的或是被1或2个下面定义的取代基D3取代;取代基A3卤原子和羧基;取代基B2卤原子和含有1-5个碳原子的卤代烷基;取代基C 3 羟基和含有1-4个碳原子的烷氧基;取代基D3卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、单-或二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5个碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、含有1-5个碳原子的烷基、含有1-5个碳原子的卤代烷基和含有1-5碳原子的羟烷基。
10.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子;X表示含有1-7个碳原子的烷基、含有3-5个碳原子的烯基或含有3-7碳原子的环烷基，所述的烷基和烯基或者未被取代或者被1或2个下面定义的取代基A3取代，并且所述的环烷基或者未被取代或者被至少一个下面定义的取代基B2取代;A表示含有1-10个碳原子的亚烷基、含有3-7个碳原子的亚烯基或含有5-8个碳原子亚二烯基，每个基团或者未被取代或者被1或2个下面定义的取代基C3取代;以及取代基A3卤原子和羧基;取代基B2卤原子和含有1-5个碳原子的卤代烷基;以及取代基C3羟基和含有1-4个碳原子的烷氧基;Y表示氢原子。
11.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子;X表示含有1-7个碳原子的烷基;A表示含有1-5个碳原子的亚烷基;Y表示含有6-10个碳原子的芳基或含有5-7个碳原子的环烷基，每个基团或者未被取代或者被1或2个选自下面定义的取代基D4取代;取代基D4卤原子;羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基和含有1-5个碳原子的烷基。
12.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子;X表示含有1-7个碳原子的烷基;A表示含有1-5个碳原子的亚烷基;Y表示含有6-10个碳原子的芳基，该芳基或者未被取代或者被1或2个下面定义的取代基D5取代;取代基D5卤原子和含有1-4个碳原子的烷氧基;
13.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子;X表示含有1-7个碳原子的烷基;A表示含有1-5个碳原子的亚烷基;Y表示具有5或6个环原子并且其中1或2个环原子是氮和/或氧和/或硫原子的杂环基，该杂环基或者未被取代或者被1或2个选自含有1-5个碳原子的烷基的取代基取代。
14.根据权利要求1的化合物和其药物上可接受的盐和酯，其中R表示氢原子;X表示含有1-7个碳原子的烷基;A表示含有1-10碳原子的亚烷基;以及Y表示氢原子。
15.7-[5-苄氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸及其药物上可接受的盐和酯。
16.7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸及其药物上可接受的盐和酯。
17.7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸及其药物上可接受的盐和酯。
18.7-[5-(异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸及其药物上可接受的盐和酯。
19.7-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸及其药物上可接受的盐和酯。
20.7-[5-(3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸及其药物上可接受的盐和酯。
21.7-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基亚氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]-3-羟基-5-氧代庚酸及其药物上可接受的盐和酯。
22.一种药物组合物，其包括抑制胆固醇生物合成的活性化合物及与之相混合的药物上可接受的载体或稀释剂，其中所述的活性化合物是至少一个权利要求1-21中任一权利要求所要求保护的结构式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或酯。
23.一种治疗由血液胆固醇不平衡引起的哺乳动物疾病的方法，该方法包括将有效量的抑制胆固醇生物合成的活性化合物给药于所述的哺乳动物，其中所述的活性化合物是至少一个权利要求1-21中任一权利要求所要求保护的结构式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或酯。
24.一种制备权利要求1-21中任一权利要求所要求保护的结构式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或酯的方法，该方法包括下列步骤氧化结构式(Ⅱ)的化合物
(其中X、Y、R和A同权利要求1中的定义，并且Ra表示烷基、烯基或芳烷基)，得结构式(Ⅲ)的化合物
(其中X、Y、R、Ra和A同权利要求1中的定义)，以及如果需要，对结构式(Ⅲ)的化合物去酯化，得到结构式(Ⅰ)的化合物，以及如果需要，将所述的结构式(Ⅲ)或(Ⅰ)的化合物转化为其他任意的酯或盐。
25.一种基本上纯净的微生物桔青霉(Penicillium citrinumThom)SANK 13380(FERM BP-4129)的培养物。
26.一种制备ML-236B的方法，包括在有利于ML-236B生产的条件下培养微生物桔青霉SANK 13380(FERM BP-4129)，然后再从培养基中分出ML-236B。
27.一种制备MB-530B的方法，包括在有利于MB-530B生产的条件下培养微生物红单胞菌(Monascus ruber)van Tieghem SANK 15679(FERM BP 4246)，然后从培养介质中分出MB-530B。
28.一种基本纯净的微生物Amycolata autotrophica SANK 62981(FERM BP-4105)的培养物。
29.一种制备M-4的方法，该方法包括使用微生物Amycolata autotrophica SANK 62981(FERM BP-4105)或其培养物或其活性酶提取物对ML-236B进行酶催化羟基化作用。
30.一种基本上纯净的微生物Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372(FERM BP-4106)的培养物。
31.一种制备M-4的方法，该方法包括使用微生物Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372(FERM BP-4106)或其培养物或其活性酶提取物对ML-236B进行酶催化羟基化作用。
全文摘要
具有抑制胆固醇生物合成的能力的结构式(1)化合物。(其中R是氢、甲基或羟基；X是烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、或杂环基；A是单键、亚烷基、亚烯基、亚炔基或亚二烯基；Y是氢、芳基、环烷基或杂环基)。因此该化合物可用于治疗和预防与血液胆固醇含量高有关的疾病。
文档编号C07D295/088GK1084162SQ93107589
公开日1994年3月23日 申请日期1993年5月15日 优先权日1992年5月15日
发明者古源宽, 仓林正明, 古贺贞一郎, 驹井亨, 岩渊晴男 申请人:三共株式会社