专利名称：苯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及适宜作药物的苯衍生物或其药学上可接受的盐。
日本所列死因位居榜首的大脑卒中和心肌梗塞等脑血管疾病主要是由作为其最终症状的动脉硬化所致。动脉硬化患者的数目随饮食习惯的西化和老龄人口的增加而稳定增长，因此，大脑卒中和心肌梗塞患者的数目仍保持着增加的势头。
众所周知，大脑卒中和心肌梗塞患者的死亡率特别高，即使这些患者幸免于死，其中很多人也留下严重的后遗症。
所以，为了不致引起这类严重疾病，对动脉硬化进行预防或药物治疗是十分重要的。
虽然降低脂质含量，特别是血中胆固醇的含量有效的抗血脂减少药物是迄今为止一直主要用于预防和药物治疗动脉硬化的药物，但是，特别有效的药物目前仍未找到，所以，目前正在对动脉硬化及其预防和治疗药物进行各种研究。
最近业已发现存在于动脉血管壁上的胆固醇O-酰基转移酶(或酰基-COA)胆固醇O-酰基转移酶)(以下简称“ACAT”)参予了动脉硬化中被观察到的脂肪纹的形成。
较确切地讲，业已澄清动脉粥样硬化是由于动脉血管壁上胆固醇酯的过量沉积所致，而ACAT对胆固醇酯的形成起着催化作用。
因此，可以预计如对ACAT进行了抑制，也即抑制了动脉血管壁上胆固醇的过量沉积，降低动脉粥样硬化的形成和发展的目的也就可以达到了。
同时，据悉ACAT也参予肠对胆固醇的吸收。尤其是饮食含胆固醇和由于活体本身的调节作用同胆汁成混合态的释于肠中的胆固醇以游离胆固醇的形式为肠吸收，在ACAT作用下进行酯化，包于乳糜微粒中后再释放于血液中。
由于既然可以通过对肠中ACAT的抑制来使肠所吸收的游离胆固醇饱和，所以可以预计肠对胆固醇的吸收是可以抑制的。
虽然在下述专利文献中已经报导了对ACAT呈现出抑制活性的化合物US4，623，662、US4，489，094US4，489，090、US4，824，843和US4，285，951及日本特许公报134070/1983，231058/1984，41655/1985，277351/1987，258366/1987，23848/1988，253060/1988，19016/1989，93569/1989，203360/1989，6455/1990，6457/1990和6456/1990，但本发明的化合物在结构上不同于这些专利文献上披露的化合物。
本申请的发明人对ACAT进行了各种观察，并对动脉血管壁及肠的ACAT具有抑制活性从而阻止动脉血管壁上胆固醇酯过量沉积和肠对胆固醇吸收的化合物长期进行了广泛深入的研究，结果发现某些特殊的苯衍生物或其药学上适宜的盐可以实现下面将予介绍的本发明的目的。本发明正是在这些发现的基础上而实现的。
本发明的化合物与下述通式(Ⅰ)所表示的苯衍生物或其药学上可以接受的盐
在(Ⅰ)中R1是被保护的羧基或下式代表的基团，
此基团中的R5为低级烷基或羟烷基，R6为氢原子或羟基;
R2为氢原子、低级烷基、羟烷基或羧烷基;
R3和R4各为氢原子或羟基;和P为1-6的整数。
本发明的化合物(Ⅰ)对参予泡沫细胞形成的一种酶ACAT具有专一抑制活性，因此该化合物能对动脉硬化的闪电状发病及发展予以抑制。
因此本发明提供了一种包括上述通式(Ⅰ)代表的苯衍生物或其药学上可以接受的盐作为其活性成分的ACAT抑制剂和以此为活性成分的对如动脉硬化疾病进行预防和药物治疗的药物，所说抑制剂对引起该疾病的ACAT的抑制作用是有效的。
本发明涉及包括上述通式(Ⅰ)代表的有效预防或治疗量的苯衍生物或其药学上可以接受的盐及赋形剂的药物组合物;上述通式(Ⅰ)代表的苯衍生物或其药学上可以接受的盐用于制备治疗疾病的药物的用途，此药物对引起所说疾病的ACAT的抑制作用是有效的;一种治疗疾病的方法，该方法包括对患有疾病的患者投用上述通式(Ⅰ)代表的有效治疗量的苯衍生物或其药学上可以接受的盐，此衍生物或其盐对引起所说疾病的ACAT的抑制作用是有效的。
下面将对本发明作详细介绍。
在对上述通式(Ⅰ)的化合物的定义中，用于定义R2和R5的低级烷基为有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲丁基、正己基、异己基、2-甲戊基、3-甲戊基、2，2-二甲丁基、2，3-二甲丁基、3，3-二甲丁基、2-乙丁基、3-乙丁基、1-甲基-1-乙基丙基和1-乙基-2-甲基丙基，其中的甲基、乙基、正丙基、正丁基等是优先选用的。
至于可为被保护的羧基基团R1的定义为游离的羧基或为下述基团保护的羧基，如甲基、乙基等低级烷基、2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基和三氯甲基等卤代烷基、低级烷酰氧基烷基(如新戊酰氧甲基、1-乙酰氧乙基和2-乙酰氧乙基)或3-苯并呋喃酮基等杂环基团。所说保护的羧基还可为如各种酸的酰胺基团，简言之，所说的保护的羧基基团可以是到目前为止在活体内可以用任何手段分解成羧基的任何保护的羧基基团。
R2和R5羟烷基的定义是上述的其中任何一个碳原子有1个或2个羟基的低级烷基。
下面将对制备本发明的化合物有代表性的方法予以介绍。
制备法1通式(Ⅰ)代表的化合物可用下述方法制备
上述化合物中的R1、R2、R3、R4和P的定义同前。
具体讲，本发明的化合物(Ⅰ)可通过下述方法来制备用惯常方法把通式(Ⅱ)代表的硝基化合物催化氢化为通式(Ⅲ)代表的苯胺化合物，用惯常方法把苯胺化合物(Ⅲ)转变为脲化合物(Ⅳ)，最后将化合物(Ⅳ)同通式(Ⅹ)表示的化合物缩合。
其中将硝基化合物(Ⅱ)转变为苯胺化合物(Ⅲ)的转变中，优先选用钯-碳催化剂。
对于将苯胺化合物(Ⅲ)转变为脲化合物(Ⅳ)的转变而言，虽然可用惯常方法来进行，但其优选的方法为如，于乙酸水介质中，将苯胺化合物(Ⅲ)同氰化钠进行反应或在对反应是惰性的四氢呋喃等溶剂中将苯胺化合物(Ⅲ)同异氰酸盐反应。
可按惯常方式将所获得的脲化合物(Ⅳ)同通式(Ⅹ)代表的化合物进行缩合来制备本发明的化合物(Ⅰ)。此缩合反应优选在碘化钠和碳酸钾存在下进行。虽然用于此缩合反应的溶剂可以是任何一种对于此反应是惰性的溶剂，但优先选用如二甲基甲酰胺。此反应的优选温度为80℃左右。
制备方法2通式(Ⅰ)代表的化合物(Ⅰ)也可用下述方法制备
其中R1、R2、R3、R4和P的定义同前。
较为确切地讲，本发明的化合物(Ⅰ)可采用下述方法来制备将化合物(Ⅵ)同化合物(Ⅹ)按惯常方式进行缩合得到化合物(Ⅶ)，尔后再将化合物(Ⅶ)进行催化氢化得到苯胺化合物(Ⅷ)，最后再按惯常方式将苯胺化合物(Ⅷ)转变为化合物(Ⅰ)。
对于化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅹ)进行的缩合反应而言，虽然可以使用对此反应是惰性的任何一种溶剂，但优选的溶剂是二甲基甲酰胺等溶剂。
可按惯常方式将所获得的通式(Ⅶ)代表的化合物催化氢化为通式(Ⅷ)代表的化合物。用于此步骤中的催化剂优选的是钯-碳催化剂。
本发明的化合物(Ⅰ)可由所得的通式(Ⅷ)代表的化合物苯胺，优选用下述方法来制备于乙酸-水介质中，将苯胺化合物(Ⅷ)同氰化钠反应或于四氢呋喃等惰性(对于化合物(Ⅷ)同异氰酸盐的反应而言)溶剂中，将苯胺化合物(Ⅷ)同异氰酸盐进行反应。
在本发明中对“药学上可以接受的盐”未予限定。此盐可以是如钠盐、钾盐等碱金属盐;铵盐;四乙铵盐和内铵盐等季铵盐;钙盐和镁盐等碱土金属盐;氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等无机盐;乙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等有机羧酸盐;甲磺酸盐、羟甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、牛磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等有机磺酸盐;精氨酸盐、赖氨酸盐、丝氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐和甘氨酸盐等氨基酸盐;三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)甲烷盐、苯乙基苄基胺盐等胺盐。
下面将通过实验例来对本发明化合物的效果作详细说明。
实验例1.实验方法对本发明的典型的化合物的ACAT抑制活性的检测是采用F.J.Field和S.N.Mathur在脂质研究杂志(JournalofLipidResearch，第24卷，1049-1059页，1983年)上披露的活体外实验方法进行的。
对实验化合物对于酰化作用的抑制活性(以此实验化合物对胆固醇油酰转移酶催化胆固醇的酰化作用的酶的抑制活性为基准)是用兔的动脉血管壁均浆上清液。鼠的小肠微粒体或人的结肠癌的上皮细胞均浆(CaCO2)上清液作为酶源来进行评定的，同时测定了由放射性同位素标记的胆固醇油酰基转移酶和游离胆固醇作用产生的放射性同位素标记的胆固醇油酸酯的量，其结果包括加有实验化合物下的结果和作为对照组的不加实验化合物的结果。
结果列于下表1中，表1中的数据为IC50值，即抑制ACAT 50%的酶活性所需的实验化合物的浓度。
从上述结果可以看出本发明的化合物具有对ACAT的抑制活性。因此本发明的化合物适宜用作治疗疾病的药物，该药物对引起所说疾病的ACAT的抑制作用是有效的。换言之，本发明的化合物适宜作预防和药物治疗各种动脉硬化的药物。这些化合物对于预防和治疗动脉硬化所引起的各种疾病(如大脑卒中和心肌梗塞等脑血管疾病)是特别有效的，且毒性低，安全性高。本发明在这方面的价值是突出的。
如将本发明的化合物作为抗动脉硬化药给患者用药，可口服给药，其剂形可为如粉剂、丸剂、胶囊剂或糖浆剂型;如非肠道给药，则可采用如栓剂、注射剂、外用制剂或滴剂。虽然剂量明显地取决于症状、年龄等，但成人每天的剂量一般约为0.1-5，000mg，优选2-1000mg，可同时给药或分几份给药。
药物制剂可用按常规方法进行制备时所用的一般赋形剂来预制备。
具体讲，如制备口服用的固形制剂，则可采用如下方法来制备把赋形剂，如需要的话，将粘结剂，崩解剂、润滑剂、着色剂和/或校正药加入基料中。对所得的混合物按惯常方法制片、对片状混合物包衣、造粒、粉化或制成胶囊。
所用的赋形剂有如乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅;所用的粘结剂有如聚乙烯醇、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶;所用的润滑剂有如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、氧化硅、硬化植物油;着色剂为允许用于药物中的那些物质;所用的校正药有如可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片、肉桂皮粉。需要时，对其所制得的片剂和丸剂可用蔗糖、明胶等进行包衣。
需要时，将pH调节剂、缓冲剂、稳定剂和/或增溶剂加于基料中并按惯常方法把此混合物配制成皮下、肌内或静脉内注射剂。
实施例下面将用实施例来对本发明进行说明，当然本发明并不局限于此。
实施例1N-丁基-N′-〔2-〔3-〔5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕-丙氧基〕-4-羟基-6-甲基苯基〕脲
将1g(4.2mmol)N-丁基-N′-(2，4-二羟基-6-甲基苯基)脲溶于5ml二甲基甲酰胺中，接着再加1.45g(10.5mmol)碳酸钾、5ml1-(3-氯丙基)-5-乙基-4-苯基咪唑(1.04g，4.2mmol)的二甲基甲酰胺溶液和催化量的碘化钠，80℃下搅拌此混合物2小时。
把所得的反应混合物用稀盐酸中和后再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下蒸去乙酸乙酯。
把所得残余物用硅胶色谱柱进行纯化(苯和丙酮作溶剂)，经乙酸乙酯重结晶后得到标题化合物0.23g，产率12.0%·m.p.200～201℃·M/Z(M 1) 450·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.82(3H，t，J＝7Hz)1.17(3H，t，J＝7Hz)1.18～1.40(4H，m)2.00～2.15(2H，m)2.07(3H，s)2.76(2H，q，J＝7Hz)2.92～3.05(2H，m)3.80(2H，t，J＝6Hz)4.10(2H，t，J＝6Hz)5.99(1H，brs)6.18(2H，s)6.84(1H，s)7.14～7.61(6H，m)9.19(1H，s)
实施例2N-丁基-N′-〔2-〔3-〔5-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把用类似于实施例1制得的0.8g(1.48mmol)N-丁基-N′-〔2-〔3-〔5-乙基-4-(4-苄氧基苯基)-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲苯基〕脲溶解于包含有50ml四氢呋喃和20ml乙醇的混合物中后，在钯-碳催化剂存在下氢化过夜，滤去钯-碳催化剂，滤液进行减压浓缩。残余物用乙酸乙酯重结晶后得到0.51g标题化合物。产率76.6%。
·m.p.188～190℃·M/Z(M 1) 451
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.90(3H，s，J＝7Hz)1.12(3H，s，J＝7Hz)1.20～1.40(4H，m)2.05～2.14(2H，m)2.16(3H，s)2.70(2H，q，J＝7Hz)2.98～3.07(2H，m)3.89(2H，t，J＝6Hz)4.08(2H，t，J＝6Hz)6.15～6.24(1H，m)6.72～7.52(9H，m)9.30(1H，brs)实施例3N-〔2-〔3-〔5-乙基-4-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
用类似实施例2的方法制得标题化合物，产率64.6%。
·m.p.174～175℃·M/Z(M 1) 395·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝1.15(3H，t，J＝7Hz)2.05～2.16(2H，m)2.17(3H，s)2.72(2H，q，J＝7Hz)3.90(2H，t，J＝6Hz)4.10(2H，t，J＝6Hz)5.80(2H，brs)6.70～7.52(8H，m)8.29(1H，s)实施例4N-〔2-〔3-〔5-(1，2-二羟乙基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把用类似于实施例1的方法制得的0.23g(0.61mmol)N-〔2-〔3-〔5-乙烯基-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕丙氧基-6-甲基苯基〕脲溶解于10ml四氢呋喃后，室温下加入2ml蒸馏水、催化量的四氢化锇和0.08g(0.67mmol)N-氧化-4-甲基吗啉，将所得混合物搅拌过夜。
于此反应混合物中加入连二亚硫酸钠水溶液，将所得混合物搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取二次。乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯。残余物用硅胶色谱柱纯化(溶剂二氯甲烷/甲醇)，用乙酸乙酯进行重结晶，得到0.024g标题化合物。产率9.9%。
·m.p.160～162℃·M/Z(M 1) 411·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝2.20(3H，s)2.20～2.30(2H，m)3.55～3.65(1H，m)3.70～3.80(1H，m)3.90～4.00(2H，m)4.24～4.40(2H，m)4.92～5.00(2H，m)5.60(1H，d，J＝5Hz)5.81(2H，brs)6.78～7.76(10H，m)
实施例5N-丁基-N′-〔2-〔3-〔5-(1-羟乙基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把用类似于实施例1制得的120mg(0.27mmol)N-丁基-N′-〔2-〔3-〔5-乙酰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲溶于5ml甲醇中，接着于室温下加入15mg(0.40mmol)硼氢化钠，把所得混合物搅拌过夜，过量的硼氢化钠用稀盐酸分解和中和后，用乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，获得的残余物用硅胶色谱进行纯化(溶剂二氯甲烷/甲醇)后得到65mg标题化合物，产率53.5%。
·熔点无定形
·M/Z(M 1) 451·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.84(3H，t，J＝7Hz)1.20～1.42(4H，m)1.59(3H，d，J＝7Hz)2.26(3H，s)2.26～2.40(2H，m)3.09～3.21(2H，m)3.94～4.06(2H，m)4.32～4.52(2H，m)4.98(1H，brs)5.25～5.35(2H，m)6.13(1H，brs)6.69(1H，d，J＝7Hz)6.84(1H，d，J＝7Hz)7.10(1H，t，J＝7Hz)7.22～7.75(6H，m)实施例6N-(4-羟丁基)-N′-〔2-〔3-〔5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把按类似实施例1的方法制得的113mg(23mmol)N-(3-乙氧羰基丙基)-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲溶于5ml四氢呋喃中后，于冰冷却下，加入13mg(34mmol)氢化铝锂，将获得的混合物搅拌1小时。于冰冷却下，向此混合物中加入0.013ml水、0.013ml15%的氢氧化钠水溶液和0.039ml水，滤去沉淀物。
对滤液进行减压浓缩，残余物用硅胶色谱进行纯化(溶剂苯/丙酮→丙酮/甲醇)，用乙酸乙酯/苯/正己烷进行重结晶得到30mg标题化合物，产率29.0%。
·m.p.164～166℃·M/Z(M 1) 451·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.25(3H，t，J＝7Hz)1.48～1.64(4H，m)2.28(3H，s)2.22～2.36(2H，m)2.80(2H，q，J＝7Hz)3.14～3.30(2H，m)3.52～3.62(2H，m)3.99(2H，t，J＝6Hz)4.30(2H，t，J＝6Hz)5.70(1H，brs)6.40(1H，brs)6.68(1H，d，J＝7Hz)6.83(1H，d，J＝7Hz)7.07(1H，t，J＝7Hz)7.27～7.60(5H，m)8.19(1H，brs)实施例7N-(3-羧基丙基)-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
向5ml乙醇中加入用类似实施例1的方法制备的77mg(16mmol)N-(3-乙氧基羰基丙基)-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丙氧〕-6-甲基苯基〕脲后，室温下，加入26mg(47mmol)氢氧化钾，搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取一次，水相用稀盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物用苯/正己烷进行重结晶得到49mg标题化合物。
·m.p.201～202℃·M/Z(M 1) 465·1H-NMR(DMSO-d6)
δ(ppm)＝1.16(3H，t，J＝7Hz)1.55～1.68(2H，m)2.05～2.18(2H，m)2.18(3H，s)2.20～2.25(2H，m)2.78(2H，q，J＝7Hz)3.00～3.10(2H，m)3.90(2H，t，J＝6Hz)4.12(2H，t，J＝6Hz)6.30(1H，brs)6.75～7.61(10H，m)实施例8N-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把123mg(0.37mmol)2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丙氧基〕-6-甲苯胺溶解于包含有1ml乙酸和2ml水的混合物内，然后向此溶液中滴加被加热到35℃的48mg(0.74mmol)氰化钠的水(1ml)溶液。搅拌30分钟，用碳酸氢钠水溶液进行中和，乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸馏除去乙酸乙酯，残余物用苯/正己烷进行重结晶得到24mg标题化合物。产率17.1%。
·m.p.117～119℃·M/Z(M 1) 379·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.22(3H，t，J＝7Hz)2.20～2.32(2H，m)2.29(3H，s)2.78(2H，q，J＝7Hz)3.99(2H，t，J＝6Hz)4.24(2H，t，J＝6Hz)5.07(2H，brs)6.43(1H，brs)6.67(1H，d，J＝7Hz)6.82(1H，d，J＝7Hz)7.09(1H，t，J＝7Hz)7.22～7.60(5H，m)7.97(1H，brs)实施例9N-丁基-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H咪唑-1-基)-丙氧基〕-6-羟甲基-苯基〕脲
把200mg(0.57mmol)2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基〕-6-羟基甲基苯胺溶解在10ml四氢呋喃中，接着加入62mg(0.63mmol)异氰酸正丁酯的四氢呋喃(10ml)溶液，再于室温下搅拌过夜。
蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯进行重结晶得到90mg标题化合物，产率35.1%。
·m.p.146～147℃·M/Z(M 1) 451
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(3H，t，J＝7Hz)1.19(3H，t)1.22～1.48(4H，m)2.30～2.40(2H，m)2.72(2H，q，J＝7Hz)3.11～3.20(2H，m)4.07(2H，t，J＝6Hz)4.20(2H，t，J＝6Hz)4.42(2H，s)6.09(1H，brs)6.43(1H，brs)6.68～7.95(9H，m)实施例10N-(3-羟基丁基)-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把类似于实施例9制得的350mg(0.60mmol)N-(3-氧代丁基)-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲溶解在10ml甲醇中，接着在冰冷却下加入34mg(0.90mmol)硼氢化钠，室温下把所得混合物搅拌2小时。
过量的硼氢化钠用稀盐酸分解和中和后，所得混合物用乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸去乙酸乙酯，残余物用硅胶色谱进行纯化(溶剂二氯甲烷/甲醇)，用乙酸乙酯进行重结晶得到54mg标题化合物。产率20.1%。
·m.p.120～122℃·M/Z(M 1) 451·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.13(3H，t，J＝7Hz)1.22(3H，t，7Hz)1.35～1.55(2H，m)2.18～2.30(2H，m)2.28(3H，s)2.79(2H，q，J＝7Hz)3.00～3.10(1H，m)3.52～3.67(1H，m)3.73～3.86(1H，m)3.90～4.00(2H，m)4.11～4.23(2H，m)5.61(1H，brs)6.16(1H，s)6.67(1H，d，J＝7Hz)6.84(1H，d，J＝7Hz)7.08(1H，t，J＝7Hz)7.22～7.78(6H，m)
实施例11N-丁基-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丙氧基〕-5-羟基-6-甲基苯基〕脲
把用类似于实施例9的方法制得的4.5g(8.2mmol)N-丁基-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基〕-5-丁基氨基甲酰氧基-6-甲基苯基〕脲溶解在100ml乙醇中，接着加入1.4g(24.6mmol)氢氧化钾，回流1小时后，在冰冷却下用稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸去乙酸乙酯，残余物用硅胶柱进行色谱纯化(溶剂二氯甲烷/甲醇)，用乙酸乙酯重结晶后得到2.9g标题化合物，产率78.6%。
·m.p.188～189℃·M/Z(M 1) 451·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.83(3H，t，J＝7Hz)1.16(3H，t，J＝7Hz)1.20～1.40(4H，m)1.93(3H，s)2.01～2.16(2H，m)2.77(2H，q，J＝7Hz)2.99～3.08(2H，m)3.80(2H，t，J＝6Hz)4.10(2H，t，J＝6Hz)6.12～6.20(1H，m)6.54(1H，d，J＝7Hz)6.60(1H，d，J＝7Hz)7.11～7.60(7H，m)8.80(1H，s)实施例123-(2-丁脲基-3-甲苯氧基)丙酸
把2.85g(12.8mmol)N-丁基-N′-(2-羟基-6-甲基苯基)脲和0.73g(13.0mmol)氢氧化钾溶于2.5ml水中。于70℃下，把0.70g(6.5mmol)3-氯丙酸的水(1.5ml)溶液和0.35g(6.3mmol)氢氧化钾的水(1ml)溶液同时滴加在所得的溶液中。搅拌此混合物10分钟，用稀盐酸使之成酸性，用乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯相用碳酸氢钠水溶液萃取，放置让其进行液-液分离。分离出的水相用稀盐酸使之酸化，此酸化的水相用乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸去乙酸乙酯，残余物用乙酸乙酯重结晶得到120mg标题化合物。产率3.2%。
·m.p.164～165℃·M/Z(M 1) 295·1H-NMR(DMSO)δ(ppm)＝0.88(3H，t，J＝7Hz)1.20～1.40(4H，m)2.10(3H，s)2.68(2H，t，J＝6Hz)2.96～3.08(2H，m)4.10(2H，t，J＝6Hz)6.12～6.20(1H，m)6.75(1H，d，J＝7Hz)6.82(1H，d，J＝7Hz)7.00(1H，t，J＝7Hz)7.08(1H，s)
权利要求
1.下列通式(Ⅰ)代表的苯衍生物或其药学上可接受的盐
其中R1可为被保护的羧基或下式代表的基团，
其中的R5为低级烷基或羟烷基，R6为氢原子或羟基；R2为氢原子、低级烷基、羟烷基或羧烷基；R3和R4各为氢原子或羟基；和P为1-6的整数。
2.根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐，其中通式(Ⅰ)中的R1为下式代表的基团
该式中的R5为低级烷基或羟烷基，R6为氢原子或羟基。
3.一种包含根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的胆固醇O-酰基转移酶抑制剂。
4.一种预防和治疗疾病的药物，该药物对引起所说疾病的胆固醇O-酰基转移酶的抑制作用是有效的，该药物包括根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐(作为其活性成分)。
5.一种预防和治疗动脉硬化的药物，该药物包括根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐(为其活性成分)。
6.一种药物组合物，该组合物包括有效预防或治疗量的根据权利要求1的苯衍生物或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗疾病的药物的用途，该药物对引起所说疾病的胆固醇O-酰基转移酶的抑制作用是有效的。
8.一种根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗动脉硬化的药物的用途。
9.一种治疗疾病的方法，该方法包括对疾病患者投用根据权利要求1的有效治疗量的苯衍生物或其药学上可接受的盐，该药物对引起所说疾病的胆固醇O-酰基转移酶的抑制作用是有效的。
10.一种治疗疾病的方法，该方法包括对动脉硬化患者投用根据权利要求1的有效治疗量的苯衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供了一种适宜于预防和治疗动脉硬化的新的苯衍生物和包括以此苯衍生物作为活性成分的胆固醇O-酰基转移酶抑制剂。本发明的苯衍生物以上列通式(I)表示，其中取代基的定义详见说明书。
文档编号C07D233/60GK1084164SQ93108978
公开日1994年3月23日 申请日期1993年7月20日 优先权日1992年7月20日
发明者林宪司, 渡边信久, 野瀬浩一, 田中弘, 大冢一正, 小串基治, 日吉裕展, 小林弘子, 山田敏江, 堀江透 申请人:卫材株式会社
技术领域：
本发明涉及适宜作药物的苯衍生物或其药学上可接受的盐。
日本所列死因位居榜首的大脑卒中和心肌梗塞等脑血管疾病主要是由作为其最终症状的动脉硬化所致。动脉硬化患者的数目随饮食习惯的西化和老龄人口的增加而稳定增长，因此，大脑卒中和心肌梗塞患者的数目仍保持着增加的势头。
众所周知，大脑卒中和心肌梗塞患者的死亡率特别高，即使这些患者幸免于死，其中很多人也留下严重的后遗症。
所以，为了不致引起这类严重疾病，对动脉硬化进行预防或药物治疗是十分重要的。
虽然降低脂质含量，特别是血中胆固醇的含量有效的抗血脂减少药物是迄今为止一直主要用于预防和药物治疗动脉硬化的药物，但是，特别有效的药物目前仍未找到，所以，目前正在对动脉硬化及其预防和治疗药物进行各种研究。
最近业已发现存在于动脉血管壁上的胆固醇O-酰基转移酶(或酰基-COA)胆固醇O-酰基转移酶)(以下简称“ACAT”)参予了动脉硬化中被观察到的脂肪纹的形成。
较确切地讲，业已澄清动脉粥样硬化是由于动脉血管壁上胆固醇酯的过量沉积所致，而ACAT对胆固醇酯的形成起着催化作用。
因此，可以预计如对ACAT进行了抑制，也即抑制了动脉血管壁上胆固醇的过量沉积，降低动脉粥样硬化的形成和发展的目的也就可以达到了。
同时，据悉ACAT也参予肠对胆固醇的吸收。尤其是饮食含胆固醇和由于活体本身的调节作用同胆汁成混合态的释于肠中的胆固醇以游离胆固醇的形式为肠吸收，在ACAT作用下进行酯化，包于乳糜微粒中后再释放于血液中。
由于既然可以通过对肠中ACAT的抑制来使肠所吸收的游离胆固醇饱和，所以可以预计肠对胆固醇的吸收是可以抑制的。
虽然在下述专利文献中已经报导了对ACAT呈现出抑制活性的化合物US4，623，662、US4，489，094US4，489，090、US4，824，843和US4，285，951及日本特许公报134070/1983，231058/1984，41655/1985，277351/1987，258366/1987，23848/1988，253060/1988，19016/1989，93569/1989，203360/1989，6455/1990，6457/1990和6456/1990，但本发明的化合物在结构上不同于这些专利文献上披露的化合物。
本申请的发明人对ACAT进行了各种观察，并对动脉血管壁及肠的ACAT具有抑制活性从而阻止动脉血管壁上胆固醇酯过量沉积和肠对胆固醇吸收的化合物长期进行了广泛深入的研究，结果发现某些特殊的苯衍生物或其药学上适宜的盐可以实现下面将予介绍的本发明的目的。本发明正是在这些发现的基础上而实现的。
本发明的化合物与下述通式(Ⅰ)所表示的苯衍生物或其药学上可以接受的盐
在(Ⅰ)中R1是被保护的羧基或下式代表的基团，
此基团中的R5为低级烷基或羟烷基，R6为氢原子或羟基;
R2为氢原子、低级烷基、羟烷基或羧烷基;
R3和R4各为氢原子或羟基;和P为1-6的整数。
本发明的化合物(Ⅰ)对参予泡沫细胞形成的一种酶ACAT具有专一抑制活性，因此该化合物能对动脉硬化的闪电状发病及发展予以抑制。
因此本发明提供了一种包括上述通式(Ⅰ)代表的苯衍生物或其药学上可以接受的盐作为其活性成分的ACAT抑制剂和以此为活性成分的对如动脉硬化疾病进行预防和药物治疗的药物，所说抑制剂对引起该疾病的ACAT的抑制作用是有效的。
本发明涉及包括上述通式(Ⅰ)代表的有效预防或治疗量的苯衍生物或其药学上可以接受的盐及赋形剂的药物组合物;上述通式(Ⅰ)代表的苯衍生物或其药学上可以接受的盐用于制备治疗疾病的药物的用途，此药物对引起所说疾病的ACAT的抑制作用是有效的;一种治疗疾病的方法，该方法包括对患有疾病的患者投用上述通式(Ⅰ)代表的有效治疗量的苯衍生物或其药学上可以接受的盐，此衍生物或其盐对引起所说疾病的ACAT的抑制作用是有效的。
下面将对本发明作详细介绍。
在对上述通式(Ⅰ)的化合物的定义中，用于定义R2和R5的低级烷基为有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲丁基、正己基、异己基、2-甲戊基、3-甲戊基、2，2-二甲丁基、2，3-二甲丁基、3，3-二甲丁基、2-乙丁基、3-乙丁基、1-甲基-1-乙基丙基和1-乙基-2-甲基丙基，其中的甲基、乙基、正丙基、正丁基等是优先选用的。
至于可为被保护的羧基基团R1的定义为游离的羧基或为下述基团保护的羧基，如甲基、乙基等低级烷基、2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基和三氯甲基等卤代烷基、低级烷酰氧基烷基(如新戊酰氧甲基、1-乙酰氧乙基和2-乙酰氧乙基)或3-苯并呋喃酮基等杂环基团。所说保护的羧基还可为如各种酸的酰胺基团，简言之，所说的保护的羧基基团可以是到目前为止在活体内可以用任何手段分解成羧基的任何保护的羧基基团。
R2和R5羟烷基的定义是上述的其中任何一个碳原子有1个或2个羟基的低级烷基。
下面将对制备本发明的化合物有代表性的方法予以介绍。
制备法1通式(Ⅰ)代表的化合物可用下述方法制备
上述化合物中的R1、R2、R3、R4和P的定义同前。
具体讲，本发明的化合物(Ⅰ)可通过下述方法来制备用惯常方法把通式(Ⅱ)代表的硝基化合物催化氢化为通式(Ⅲ)代表的苯胺化合物，用惯常方法把苯胺化合物(Ⅲ)转变为脲化合物(Ⅳ)，最后将化合物(Ⅳ)同通式(Ⅹ)表示的化合物缩合。
其中将硝基化合物(Ⅱ)转变为苯胺化合物(Ⅲ)的转变中，优先选用钯-碳催化剂。
对于将苯胺化合物(Ⅲ)转变为脲化合物(Ⅳ)的转变而言，虽然可用惯常方法来进行，但其优选的方法为如，于乙酸水介质中，将苯胺化合物(Ⅲ)同氰化钠进行反应或在对反应是惰性的四氢呋喃等溶剂中将苯胺化合物(Ⅲ)同异氰酸盐反应。
可按惯常方式将所获得的脲化合物(Ⅳ)同通式(Ⅹ)代表的化合物进行缩合来制备本发明的化合物(Ⅰ)。此缩合反应优选在碘化钠和碳酸钾存在下进行。虽然用于此缩合反应的溶剂可以是任何一种对于此反应是惰性的溶剂，但优先选用如二甲基甲酰胺。此反应的优选温度为80℃左右。
制备方法2通式(Ⅰ)代表的化合物(Ⅰ)也可用下述方法制备
其中R1、R2、R3、R4和P的定义同前。
较为确切地讲，本发明的化合物(Ⅰ)可采用下述方法来制备将化合物(Ⅵ)同化合物(Ⅹ)按惯常方式进行缩合得到化合物(Ⅶ)，尔后再将化合物(Ⅶ)进行催化氢化得到苯胺化合物(Ⅷ)，最后再按惯常方式将苯胺化合物(Ⅷ)转变为化合物(Ⅰ)。
对于化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅹ)进行的缩合反应而言，虽然可以使用对此反应是惰性的任何一种溶剂，但优选的溶剂是二甲基甲酰胺等溶剂。
可按惯常方式将所获得的通式(Ⅶ)代表的化合物催化氢化为通式(Ⅷ)代表的化合物。用于此步骤中的催化剂优选的是钯-碳催化剂。
本发明的化合物(Ⅰ)可由所得的通式(Ⅷ)代表的化合物苯胺，优选用下述方法来制备于乙酸-水介质中，将苯胺化合物(Ⅷ)同氰化钠反应或于四氢呋喃等惰性(对于化合物(Ⅷ)同异氰酸盐的反应而言)溶剂中，将苯胺化合物(Ⅷ)同异氰酸盐进行反应。
在本发明中对“药学上可以接受的盐”未予限定。此盐可以是如钠盐、钾盐等碱金属盐;铵盐;四乙铵盐和内铵盐等季铵盐;钙盐和镁盐等碱土金属盐;氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等无机盐;乙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等有机羧酸盐;甲磺酸盐、羟甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、牛磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等有机磺酸盐;精氨酸盐、赖氨酸盐、丝氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐和甘氨酸盐等氨基酸盐;三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)甲烷盐、苯乙基苄基胺盐等胺盐。
下面将通过实验例来对本发明化合物的效果作详细说明。
实验例1.实验方法对本发明的典型的化合物的ACAT抑制活性的检测是采用F.J.Field和S.N.Mathur在脂质研究杂志(JournalofLipidResearch，第24卷，1049-1059页，1983年)上披露的活体外实验方法进行的。
对实验化合物对于酰化作用的抑制活性(以此实验化合物对胆固醇油酰转移酶催化胆固醇的酰化作用的酶的抑制活性为基准)是用兔的动脉血管壁均浆上清液。鼠的小肠微粒体或人的结肠癌的上皮细胞均浆(CaCO2)上清液作为酶源来进行评定的，同时测定了由放射性同位素标记的胆固醇油酰基转移酶和游离胆固醇作用产生的放射性同位素标记的胆固醇油酸酯的量，其结果包括加有实验化合物下的结果和作为对照组的不加实验化合物的结果。
结果列于下表1中，表1中的数据为IC50值，即抑制ACAT 50%的酶活性所需的实验化合物的浓度。
从上述结果可以看出本发明的化合物具有对ACAT的抑制活性。因此本发明的化合物适宜用作治疗疾病的药物，该药物对引起所说疾病的ACAT的抑制作用是有效的。换言之，本发明的化合物适宜作预防和药物治疗各种动脉硬化的药物。这些化合物对于预防和治疗动脉硬化所引起的各种疾病(如大脑卒中和心肌梗塞等脑血管疾病)是特别有效的，且毒性低，安全性高。本发明在这方面的价值是突出的。
如将本发明的化合物作为抗动脉硬化药给患者用药，可口服给药，其剂形可为如粉剂、丸剂、胶囊剂或糖浆剂型;如非肠道给药，则可采用如栓剂、注射剂、外用制剂或滴剂。虽然剂量明显地取决于症状、年龄等，但成人每天的剂量一般约为0.1-5，000mg，优选2-1000mg，可同时给药或分几份给药。
药物制剂可用按常规方法进行制备时所用的一般赋形剂来预制备。
具体讲，如制备口服用的固形制剂，则可采用如下方法来制备把赋形剂，如需要的话，将粘结剂，崩解剂、润滑剂、着色剂和/或校正药加入基料中。对所得的混合物按惯常方法制片、对片状混合物包衣、造粒、粉化或制成胶囊。
所用的赋形剂有如乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅;所用的粘结剂有如聚乙烯醇、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶;所用的润滑剂有如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、氧化硅、硬化植物油;着色剂为允许用于药物中的那些物质;所用的校正药有如可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片、肉桂皮粉。需要时，对其所制得的片剂和丸剂可用蔗糖、明胶等进行包衣。
需要时，将pH调节剂、缓冲剂、稳定剂和/或增溶剂加于基料中并按惯常方法把此混合物配制成皮下、肌内或静脉内注射剂。
实施例下面将用实施例来对本发明进行说明，当然本发明并不局限于此。
实施例1N-丁基-N′-〔2-〔3-〔5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕-丙氧基〕-4-羟基-6-甲基苯基〕脲
将1g(4.2mmol)N-丁基-N′-(2，4-二羟基-6-甲基苯基)脲溶于5ml二甲基甲酰胺中，接着再加1.45g(10.5mmol)碳酸钾、5ml1-(3-氯丙基)-5-乙基-4-苯基咪唑(1.04g，4.2mmol)的二甲基甲酰胺溶液和催化量的碘化钠，80℃下搅拌此混合物2小时。
把所得的反应混合物用稀盐酸中和后再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下蒸去乙酸乙酯。
把所得残余物用硅胶色谱柱进行纯化(苯和丙酮作溶剂)，经乙酸乙酯重结晶后得到标题化合物0.23g，产率12.0%·m.p.200～201℃·M/Z(M 1) 450·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.82(3H，t，J＝7Hz)1.17(3H，t，J＝7Hz)1.18～1.40(4H，m)2.00～2.15(2H，m)2.07(3H，s)2.76(2H，q，J＝7Hz)2.92～3.05(2H，m)3.80(2H，t，J＝6Hz)4.10(2H，t，J＝6Hz)5.99(1H，brs)6.18(2H，s)6.84(1H，s)7.14～7.61(6H，m)9.19(1H，s)
实施例2N-丁基-N′-〔2-〔3-〔5-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把用类似于实施例1制得的0.8g(1.48mmol)N-丁基-N′-〔2-〔3-〔5-乙基-4-(4-苄氧基苯基)-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲苯基〕脲溶解于包含有50ml四氢呋喃和20ml乙醇的混合物中后，在钯-碳催化剂存在下氢化过夜，滤去钯-碳催化剂，滤液进行减压浓缩。残余物用乙酸乙酯重结晶后得到0.51g标题化合物。产率76.6%。
·m.p.188～190℃·M/Z(M 1) 451
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.90(3H，s，J＝7Hz)1.12(3H，s，J＝7Hz)1.20～1.40(4H，m)2.05～2.14(2H，m)2.16(3H，s)2.70(2H，q，J＝7Hz)2.98～3.07(2H，m)3.89(2H，t，J＝6Hz)4.08(2H，t，J＝6Hz)6.15～6.24(1H，m)6.72～7.52(9H，m)9.30(1H，brs)实施例3N-〔2-〔3-〔5-乙基-4-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
用类似实施例2的方法制得标题化合物，产率64.6%。
·m.p.174～175℃·M/Z(M 1) 395·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝1.15(3H，t，J＝7Hz)2.05～2.16(2H，m)2.17(3H，s)2.72(2H，q，J＝7Hz)3.90(2H，t，J＝6Hz)4.10(2H，t，J＝6Hz)5.80(2H，brs)6.70～7.52(8H，m)8.29(1H，s)实施例4N-〔2-〔3-〔5-(1，2-二羟乙基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把用类似于实施例1的方法制得的0.23g(0.61mmol)N-〔2-〔3-〔5-乙烯基-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕丙氧基-6-甲基苯基〕脲溶解于10ml四氢呋喃后，室温下加入2ml蒸馏水、催化量的四氢化锇和0.08g(0.67mmol)N-氧化-4-甲基吗啉，将所得混合物搅拌过夜。
于此反应混合物中加入连二亚硫酸钠水溶液，将所得混合物搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取二次。乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯。残余物用硅胶色谱柱纯化(溶剂二氯甲烷/甲醇)，用乙酸乙酯进行重结晶，得到0.024g标题化合物。产率9.9%。
·m.p.160～162℃·M/Z(M 1) 411·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝2.20(3H，s)2.20～2.30(2H，m)3.55～3.65(1H，m)3.70～3.80(1H，m)3.90～4.00(2H，m)4.24～4.40(2H，m)4.92～5.00(2H，m)5.60(1H，d，J＝5Hz)5.81(2H，brs)6.78～7.76(10H，m)
实施例5N-丁基-N′-〔2-〔3-〔5-(1-羟乙基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把用类似于实施例1制得的120mg(0.27mmol)N-丁基-N′-〔2-〔3-〔5-乙酰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲溶于5ml甲醇中，接着于室温下加入15mg(0.40mmol)硼氢化钠，把所得混合物搅拌过夜，过量的硼氢化钠用稀盐酸分解和中和后，用乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，获得的残余物用硅胶色谱进行纯化(溶剂二氯甲烷/甲醇)后得到65mg标题化合物，产率53.5%。
·熔点无定形
·M/Z(M 1) 451·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.84(3H，t，J＝7Hz)1.20～1.42(4H，m)1.59(3H，d，J＝7Hz)2.26(3H，s)2.26～2.40(2H，m)3.09～3.21(2H，m)3.94～4.06(2H，m)4.32～4.52(2H，m)4.98(1H，brs)5.25～5.35(2H，m)6.13(1H，brs)6.69(1H，d，J＝7Hz)6.84(1H，d，J＝7Hz)7.10(1H，t，J＝7Hz)7.22～7.75(6H，m)实施例6N-(4-羟丁基)-N′-〔2-〔3-〔5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基〕丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把按类似实施例1的方法制得的113mg(23mmol)N-(3-乙氧羰基丙基)-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲溶于5ml四氢呋喃中后，于冰冷却下，加入13mg(34mmol)氢化铝锂，将获得的混合物搅拌1小时。于冰冷却下，向此混合物中加入0.013ml水、0.013ml15%的氢氧化钠水溶液和0.039ml水，滤去沉淀物。
对滤液进行减压浓缩，残余物用硅胶色谱进行纯化(溶剂苯/丙酮→丙酮/甲醇)，用乙酸乙酯/苯/正己烷进行重结晶得到30mg标题化合物，产率29.0%。
·m.p.164～166℃·M/Z(M 1) 451·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.25(3H，t，J＝7Hz)1.48～1.64(4H，m)2.28(3H，s)2.22～2.36(2H，m)2.80(2H，q，J＝7Hz)3.14～3.30(2H，m)3.52～3.62(2H，m)3.99(2H，t，J＝6Hz)4.30(2H，t，J＝6Hz)5.70(1H，brs)6.40(1H，brs)6.68(1H，d，J＝7Hz)6.83(1H，d，J＝7Hz)7.07(1H，t，J＝7Hz)7.27～7.60(5H，m)8.19(1H，brs)实施例7N-(3-羧基丙基)-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
向5ml乙醇中加入用类似实施例1的方法制备的77mg(16mmol)N-(3-乙氧基羰基丙基)-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丙氧〕-6-甲基苯基〕脲后，室温下，加入26mg(47mmol)氢氧化钾，搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取一次，水相用稀盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物用苯/正己烷进行重结晶得到49mg标题化合物。
·m.p.201～202℃·M/Z(M 1) 465·1H-NMR(DMSO-d6)
δ(ppm)＝1.16(3H，t，J＝7Hz)1.55～1.68(2H，m)2.05～2.18(2H，m)2.18(3H，s)2.20～2.25(2H，m)2.78(2H，q，J＝7Hz)3.00～3.10(2H，m)3.90(2H，t，J＝6Hz)4.12(2H，t，J＝6Hz)6.30(1H，brs)6.75～7.61(10H，m)实施例8N-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把123mg(0.37mmol)2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丙氧基〕-6-甲苯胺溶解于包含有1ml乙酸和2ml水的混合物内，然后向此溶液中滴加被加热到35℃的48mg(0.74mmol)氰化钠的水(1ml)溶液。搅拌30分钟，用碳酸氢钠水溶液进行中和，乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸馏除去乙酸乙酯，残余物用苯/正己烷进行重结晶得到24mg标题化合物。产率17.1%。
·m.p.117～119℃·M/Z(M 1) 379·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.22(3H，t，J＝7Hz)2.20～2.32(2H，m)2.29(3H，s)2.78(2H，q，J＝7Hz)3.99(2H，t，J＝6Hz)4.24(2H，t，J＝6Hz)5.07(2H，brs)6.43(1H，brs)6.67(1H，d，J＝7Hz)6.82(1H，d，J＝7Hz)7.09(1H，t，J＝7Hz)7.22～7.60(5H，m)7.97(1H，brs)实施例9N-丁基-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H咪唑-1-基)-丙氧基〕-6-羟甲基-苯基〕脲
把200mg(0.57mmol)2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基〕-6-羟基甲基苯胺溶解在10ml四氢呋喃中，接着加入62mg(0.63mmol)异氰酸正丁酯的四氢呋喃(10ml)溶液，再于室温下搅拌过夜。
蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯进行重结晶得到90mg标题化合物，产率35.1%。
·m.p.146～147℃·M/Z(M 1) 451
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(3H，t，J＝7Hz)1.19(3H，t)1.22～1.48(4H，m)2.30～2.40(2H，m)2.72(2H，q，J＝7Hz)3.11～3.20(2H，m)4.07(2H，t，J＝6Hz)4.20(2H，t，J＝6Hz)4.42(2H，s)6.09(1H，brs)6.43(1H，brs)6.68～7.95(9H，m)实施例10N-(3-羟基丁基)-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲
把类似于实施例9制得的350mg(0.60mmol)N-(3-氧代丁基)-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基〕-6-甲基苯基〕脲溶解在10ml甲醇中，接着在冰冷却下加入34mg(0.90mmol)硼氢化钠，室温下把所得混合物搅拌2小时。
过量的硼氢化钠用稀盐酸分解和中和后，所得混合物用乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸去乙酸乙酯，残余物用硅胶色谱进行纯化(溶剂二氯甲烷/甲醇)，用乙酸乙酯进行重结晶得到54mg标题化合物。产率20.1%。
·m.p.120～122℃·M/Z(M 1) 451·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.13(3H，t，J＝7Hz)1.22(3H，t，7Hz)1.35～1.55(2H，m)2.18～2.30(2H，m)2.28(3H，s)2.79(2H，q，J＝7Hz)3.00～3.10(1H，m)3.52～3.67(1H，m)3.73～3.86(1H，m)3.90～4.00(2H，m)4.11～4.23(2H，m)5.61(1H，brs)6.16(1H，s)6.67(1H，d，J＝7Hz)6.84(1H，d，J＝7Hz)7.08(1H，t，J＝7Hz)7.22～7.78(6H，m)
实施例11N-丁基-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丙氧基〕-5-羟基-6-甲基苯基〕脲
把用类似于实施例9的方法制得的4.5g(8.2mmol)N-丁基-N′-〔2-〔3-(5-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙氧基〕-5-丁基氨基甲酰氧基-6-甲基苯基〕脲溶解在100ml乙醇中，接着加入1.4g(24.6mmol)氢氧化钾，回流1小时后，在冰冷却下用稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸去乙酸乙酯，残余物用硅胶柱进行色谱纯化(溶剂二氯甲烷/甲醇)，用乙酸乙酯重结晶后得到2.9g标题化合物，产率78.6%。
·m.p.188～189℃·M/Z(M 1) 451·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.83(3H，t，J＝7Hz)1.16(3H，t，J＝7Hz)1.20～1.40(4H，m)1.93(3H，s)2.01～2.16(2H，m)2.77(2H，q，J＝7Hz)2.99～3.08(2H，m)3.80(2H，t，J＝6Hz)4.10(2H，t，J＝6Hz)6.12～6.20(1H，m)6.54(1H，d，J＝7Hz)6.60(1H，d，J＝7Hz)7.11～7.60(7H，m)8.80(1H，s)实施例123-(2-丁脲基-3-甲苯氧基)丙酸
把2.85g(12.8mmol)N-丁基-N′-(2-羟基-6-甲基苯基)脲和0.73g(13.0mmol)氢氧化钾溶于2.5ml水中。于70℃下，把0.70g(6.5mmol)3-氯丙酸的水(1.5ml)溶液和0.35g(6.3mmol)氢氧化钾的水(1ml)溶液同时滴加在所得的溶液中。搅拌此混合物10分钟，用稀盐酸使之成酸性，用乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯相用碳酸氢钠水溶液萃取，放置让其进行液-液分离。分离出的水相用稀盐酸使之酸化，此酸化的水相用乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸去乙酸乙酯，残余物用乙酸乙酯重结晶得到120mg标题化合物。产率3.2%。
·m.p.164～165℃·M/Z(M 1) 295·1H-NMR(DMSO)δ(ppm)＝0.88(3H，t，J＝7Hz)1.20～1.40(4H，m)2.10(3H，s)2.68(2H，t，J＝6Hz)2.96～3.08(2H，m)4.10(2H，t，J＝6Hz)6.12～6.20(1H，m)6.75(1H，d，J＝7Hz)6.82(1H，d，J＝7Hz)7.00(1H，t，J＝7Hz)7.08(1H，s)
权利要求
1.下列通式(Ⅰ)代表的苯衍生物或其药学上可接受的盐
其中R1可为被保护的羧基或下式代表的基团，
其中的R5为低级烷基或羟烷基，R6为氢原子或羟基；R2为氢原子、低级烷基、羟烷基或羧烷基；R3和R4各为氢原子或羟基；和P为1-6的整数。
2.根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐，其中通式(Ⅰ)中的R1为下式代表的基团
该式中的R5为低级烷基或羟烷基，R6为氢原子或羟基。
3.一种包含根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的胆固醇O-酰基转移酶抑制剂。
4.一种预防和治疗疾病的药物，该药物对引起所说疾病的胆固醇O-酰基转移酶的抑制作用是有效的，该药物包括根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐(作为其活性成分)。
5.一种预防和治疗动脉硬化的药物，该药物包括根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐(为其活性成分)。
6.一种药物组合物，该组合物包括有效预防或治疗量的根据权利要求1的苯衍生物或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗疾病的药物的用途，该药物对引起所说疾病的胆固醇O-酰基转移酶的抑制作用是有效的。
8.一种根据权利要求1的苯衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗动脉硬化的药物的用途。
9.一种治疗疾病的方法，该方法包括对疾病患者投用根据权利要求1的有效治疗量的苯衍生物或其药学上可接受的盐，该药物对引起所说疾病的胆固醇O-酰基转移酶的抑制作用是有效的。
10.一种治疗疾病的方法，该方法包括对动脉硬化患者投用根据权利要求1的有效治疗量的苯衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供了一种适宜于预防和治疗动脉硬化的新的苯衍生物和包括以此苯衍生物作为活性成分的胆固醇O-酰基转移酶抑制剂。本发明的苯衍生物以上列通式(I)表示，其中取代基的定义详见说明书。
文档编号C07D233/60GK1084164SQ93108978
公开日1994年3月23日 申请日期1993年7月20日 优先权日1992年7月20日
发明者林宪司, 渡边信久, 野瀬浩一, 田中弘, 大冢一正, 小串基治, 日吉裕展, 小林弘子, 山田敏江, 堀江透 申请人:卫材株式会社
再多了解一些
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