专利名称：化学合成l-天门冬酰胺的改进工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及精细化工的生产工艺，确切地说是一种化学合成L-天门冬酰胺的改进工艺。
L-天门冬酰胺 又名天冬素)是构成蛋白质的成分之一。最早人们利用它作为生化试剂和微生物培养基。近年来其医疗保健等多种用途被人们所认识，例如作为氨基酸输液(20多种氨基酸)的一个组分、食品添加剂等，需求量不断增加，仅日本年产30吨。国内外文献报导的工业化生产均是化学合成法，如US3979449和《氨基酸杂志》2，4-5，1984公开的都是以L-天门冬氨酸 同甲醇用盐酸或干燥的HCl气体作为催化剂酯化生成中间体L-天门冬氨酸-β-甲酯盐酸盐 ，该中间体在大量的有机溶剂如乙醚等条件下沉淀析出，分离出该中间体后再氨解得到天冬素。上述工艺中间体需分离，有机溶剂需回收，工序增多，设备投资大，生产成本高。
本发明的目的旨在简化这一工艺，使之更有利于工业化。
本发明通过反应催化剂的变化而使工艺简化的。详述如下1.酯化反应将原料L-天门冬氨酸和甲醇(过量，过量的部分要回收，所以过量多少不限)投入反应瓶中，预冷至5～10℃，然后在搅拌下缓缓滴加催化剂磷酰氯(POCl3)，在20～50℃条件下反应两小时，接着用浓氨水中和反应液的PH，当PH≥2.8时，即可防止二甲酯的生成。反应结束后蒸出过量的甲醇。中间体L-天门冬氨酸-β-甲酯留在酯化液中，不要分离，直接进行下一步氨解反应。L-天门冬氨酸∶磷酰氯＝1∶1-3(摩尔比)。在磷酰氯的催化作用下，酯化转化率为(80～86％。文献公开的转化率为75～80％。
2、氨解反应将上述蒸出过量甲醇后的酯化液冷却至10℃左右，加入浓氨水，然后缓缓加入催化剂三乙胺。加完后密闭，静置2～8小时，氨解反应结束。氨及三乙胺的用量亦以原料L-天门冬氨酸用摩尔比计，L-天门冬氨酸∶氨＝1∶1～50，L-天门冬氨酸∶三乙胺＝1∶0.15～0.25。在三乙胺的催化作用下，氨解转化率为70～76％，文献公开的转化率为65～70％，而且反应时间长，需40小时。
3、结晶分离、纯化将上述氨解反应结束后的反应液真空浓缩，脱去过量的氨和水，冷却后用盐酸调PH至5.4(天冬素的等电点)，天冬素便结晶析出，离心分离得到粗品天冬素。鉴于夭冬素主要用于医疗和食品，所以必须纯化。粗品用去离子水重结晶得到纯品天冬素水合物。以原料L-天门冬氨酸计，天冬素的总收率为(50～60％)，而文献公开的总收率只有40～45％。
本发明两步化学反应以及蒸馏、中和、浓缩、结晶等大部分单元过程可在一只反应器(最多两只)中完成，而且反应中除原料外只加入催化剂，不加其他有机溶剂，所以本工艺比文献公开的工艺大为简化，流程短，过程简单，操作方便，设备少，投资省。优选的催化剂效率高，使反应周期短，原料利用率高。本工艺对天冬素在我国实现工业化有现实意义。
实施例1、将200ml甲醇置于带搅拌的500ml或1000ml三口烧瓶中，搅拌下投入50g(0.35mol)L-天门冬氨酸，冰水浴冷却至5℃时缓缓投入100g(0.70mol)磷酰氯，加完后升温，50℃条件下恒温两小时，酯化反应结束。搅拌下投入28％的浓氨水，中和至PH至3°。然后真空蒸馏出过量的甲醇。冷却酯化液，并用冰水浴继续冷却至10℃左右，加入28％的浓氨水230ml，搅拌下加入三乙胺8ml(0.075mol)，密闭，室温下静置2小时，氨解反应结束。接着真空浓缩，脱去氨和水，冷却至室温，用盐酸调PH至5.4，天冬素结晶析出，离心分离收集粗品天冬素。将粗品溶于55～80℃的去离子水中，用盐酸调PH至5.4，天冬素重结晶析出，抽滤收集纯品，用去离子水洗得涤，再干燥，得纯品天冬素水合物26.5g(0.177mol，收率50.6％)，熔点234℃。
2、操作同实施例1(1)酯化50g原料，200ml甲醇，100g磷酰氯，8℃时加入，40℃恒温2小时，浓氨水中和至PH4.8，(2)氨解300ml浓氨水，8ml三乙胺，密闭、静置8小时，得纯品天冬素水合物28.2g(0.188mol，收率53.7％)3、操作同实施例1(1)酯化50g原料，250ml甲醇，50g磷酰氯，10℃时加入，30℃恒温2小时，浓氨水中和至PH至6，(2)氨解350ml浓氨水，6ml三乙胺，密闭、静置6小时，得纯品天冬素水合物27g。
4、操作同实施例1(1)酯化50g原料，250ml甲醇，150g磷酰氯，5℃时加入，20℃恒温2小时，浓氨水中和至PH5.8，(2)氨解300ml浓氨水，8ml三乙胺，密闭、静置8小时，得纯品天冬素水合物28g。
权利要求
1.一种化学合成L一天门冬酰胺的改进工艺，用L-天门冬氨酸为原料，由酯化、中和、蒸馏、氨解、浓缩、结晶分离各单元过程构成，其特征在于；(1)、酯化反应于5～10℃条件下加入催化剂磷酰氯，20～50℃条件下反应两小时，浓氨水中和PH≥2.8，催化剂用量为原料∶磷酰氯＝1∶1～3；(2)、氨解反应加催化剂三乙胺室温下密闭静置2～8小时，催化剂用量为原料∶三乙胺＝1∶0.15～0.25。
全文摘要
一种化学合成L-天门冬酰胺的改进工艺，用L-天门冬氨酸为原料，同甲醇酯化时以磷酰氯为催化剂，中间体L-天门冬氨酸-β-甲酯氨解时以三乙胺为催化剂。本发明可在一只反应器中完成两步化学反应以及中和、蒸馏、浓缩、结晶等大部分单元过程。而且不用其他有机溶剂，所以本工艺简单，流程短，操作方便，设备少，投资省。优选的催化剂效率高，反应周期短，收率高，为天冬素实现国产化提供一条切实可行的工艺路线。
文档编号C07C231/02GK1149577SQ9511275
公开日1997年5月14日 申请日期1995年10月31日 优先权日1995年10月31日
发明者李健, 查家华, 万宇 申请人:安徽省应用技术研究所
技术领域：
本发明涉及精细化工的生产工艺，确切地说是一种化学合成L-天门冬酰胺的改进工艺。
L-天门冬酰胺 又名天冬素)是构成蛋白质的成分之一。最早人们利用它作为生化试剂和微生物培养基。近年来其医疗保健等多种用途被人们所认识，例如作为氨基酸输液(20多种氨基酸)的一个组分、食品添加剂等，需求量不断增加，仅日本年产30吨。国内外文献报导的工业化生产均是化学合成法，如US3979449和《氨基酸杂志》2，4-5，1984公开的都是以L-天门冬氨酸 同甲醇用盐酸或干燥的HCl气体作为催化剂酯化生成中间体L-天门冬氨酸-β-甲酯盐酸盐 ，该中间体在大量的有机溶剂如乙醚等条件下沉淀析出，分离出该中间体后再氨解得到天冬素。上述工艺中间体需分离，有机溶剂需回收，工序增多，设备投资大，生产成本高。
本发明的目的旨在简化这一工艺，使之更有利于工业化。
本发明通过反应催化剂的变化而使工艺简化的。详述如下1.酯化反应将原料L-天门冬氨酸和甲醇(过量，过量的部分要回收，所以过量多少不限)投入反应瓶中，预冷至5～10℃，然后在搅拌下缓缓滴加催化剂磷酰氯(POCl3)，在20～50℃条件下反应两小时，接着用浓氨水中和反应液的PH，当PH≥2.8时，即可防止二甲酯的生成。反应结束后蒸出过量的甲醇。中间体L-天门冬氨酸-β-甲酯留在酯化液中，不要分离，直接进行下一步氨解反应。L-天门冬氨酸∶磷酰氯＝1∶1-3(摩尔比)。在磷酰氯的催化作用下，酯化转化率为(80～86％。文献公开的转化率为75～80％。
2、氨解反应将上述蒸出过量甲醇后的酯化液冷却至10℃左右，加入浓氨水，然后缓缓加入催化剂三乙胺。加完后密闭，静置2～8小时，氨解反应结束。氨及三乙胺的用量亦以原料L-天门冬氨酸用摩尔比计，L-天门冬氨酸∶氨＝1∶1～50，L-天门冬氨酸∶三乙胺＝1∶0.15～0.25。在三乙胺的催化作用下，氨解转化率为70～76％，文献公开的转化率为65～70％，而且反应时间长，需40小时。
3、结晶分离、纯化将上述氨解反应结束后的反应液真空浓缩，脱去过量的氨和水，冷却后用盐酸调PH至5.4(天冬素的等电点)，天冬素便结晶析出，离心分离得到粗品天冬素。鉴于夭冬素主要用于医疗和食品，所以必须纯化。粗品用去离子水重结晶得到纯品天冬素水合物。以原料L-天门冬氨酸计，天冬素的总收率为(50～60％)，而文献公开的总收率只有40～45％。
本发明两步化学反应以及蒸馏、中和、浓缩、结晶等大部分单元过程可在一只反应器(最多两只)中完成，而且反应中除原料外只加入催化剂，不加其他有机溶剂，所以本工艺比文献公开的工艺大为简化，流程短，过程简单，操作方便，设备少，投资省。优选的催化剂效率高，使反应周期短，原料利用率高。本工艺对天冬素在我国实现工业化有现实意义。
实施例1、将200ml甲醇置于带搅拌的500ml或1000ml三口烧瓶中，搅拌下投入50g(0.35mol)L-天门冬氨酸，冰水浴冷却至5℃时缓缓投入100g(0.70mol)磷酰氯，加完后升温，50℃条件下恒温两小时，酯化反应结束。搅拌下投入28％的浓氨水，中和至PH至3°。然后真空蒸馏出过量的甲醇。冷却酯化液，并用冰水浴继续冷却至10℃左右，加入28％的浓氨水230ml，搅拌下加入三乙胺8ml(0.075mol)，密闭，室温下静置2小时，氨解反应结束。接着真空浓缩，脱去氨和水，冷却至室温，用盐酸调PH至5.4，天冬素结晶析出，离心分离收集粗品天冬素。将粗品溶于55～80℃的去离子水中，用盐酸调PH至5.4，天冬素重结晶析出，抽滤收集纯品，用去离子水洗得涤，再干燥，得纯品天冬素水合物26.5g(0.177mol，收率50.6％)，熔点234℃。
2、操作同实施例1(1)酯化50g原料，200ml甲醇，100g磷酰氯，8℃时加入，40℃恒温2小时，浓氨水中和至PH4.8，(2)氨解300ml浓氨水，8ml三乙胺，密闭、静置8小时，得纯品天冬素水合物28.2g(0.188mol，收率53.7％)3、操作同实施例1(1)酯化50g原料，250ml甲醇，50g磷酰氯，10℃时加入，30℃恒温2小时，浓氨水中和至PH至6，(2)氨解350ml浓氨水，6ml三乙胺，密闭、静置6小时，得纯品天冬素水合物27g。
4、操作同实施例1(1)酯化50g原料，250ml甲醇，150g磷酰氯，5℃时加入，20℃恒温2小时，浓氨水中和至PH5.8，(2)氨解300ml浓氨水，8ml三乙胺，密闭、静置8小时，得纯品天冬素水合物28g。
权利要求
1.一种化学合成L一天门冬酰胺的改进工艺，用L-天门冬氨酸为原料，由酯化、中和、蒸馏、氨解、浓缩、结晶分离各单元过程构成，其特征在于；(1)、酯化反应于5～10℃条件下加入催化剂磷酰氯，20～50℃条件下反应两小时，浓氨水中和PH≥2.8，催化剂用量为原料∶磷酰氯＝1∶1～3；(2)、氨解反应加催化剂三乙胺室温下密闭静置2～8小时，催化剂用量为原料∶三乙胺＝1∶0.15～0.25。
全文摘要
一种化学合成L-天门冬酰胺的改进工艺，用L-天门冬氨酸为原料，同甲醇酯化时以磷酰氯为催化剂，中间体L-天门冬氨酸-β-甲酯氨解时以三乙胺为催化剂。本发明可在一只反应器中完成两步化学反应以及中和、蒸馏、浓缩、结晶等大部分单元过程。而且不用其他有机溶剂，所以本工艺简单，流程短，操作方便，设备少，投资省。优选的催化剂效率高，反应周期短，收率高，为天冬素实现国产化提供一条切实可行的工艺路线。
文档编号C07C231/02GK1149577SQ9511275
公开日1997年5月14日 申请日期1995年10月31日 优先权日1995年10月31日
发明者李健, 查家华, 万宇 申请人:安徽省应用技术研究所
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