专利名称：3,3′-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)的制作方法
技术领域：
本发明属药物制备技术领域。
在本世纪三十年代，3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)化合物已用作染料。它是通过3，3’-偶氮-6-氯-6’-羟基-二苯甲酸或3，3’-偶氮-双-(6-氯苯甲酸)，在高温条件下，经催化剂作用水解得到的，例如DE278613和GB408676曾有报道。但是用此方法得到的产品中含有20-30％的起始原料，并且无法分离，因而不能用作医药产品。另一种制备方法，见DE590321报道的，它是用5-氨基水杨酸在CrH 的存在下，通过重氮一偶合得到的。但是用该方法制得的产品中含有铬络合物，因而也无法得到纯净的化合物。
1981年3月19日，DE 36636报道了一种新的制备方法，见反应式一 总收率46％
其中R为氢、碱金属或碱土金属离子上述反应是用2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯通过磺酰化得到化合物2-甲磺酰氧基-5-硝基苯甲酸甲酯，催化氢化后得到化合物2-甲磺酰氧基-5-氨基苯甲酸甲酯，经重氮反应得化合物2-羟基-5[(4-甲磺酰氧基-3-甲氧碳基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，偶合反应得化合物3，3’-偶氮-双(6-羟基-苯甲酸)钠/盐，最后通过水解得到化合物I。此时，化合物I被首次作为医药产品应用。但是该反应方法存在一些缺点其中原料2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯是化工中间体产品，不易购买；氢化催化反应条件苛刻、操作复杂、设备要求高；反应产品中往往含有甲磺酸，有一定毒性。
为此，本发明的目的是改进上述反应步骤，设计一种原料易得、反应简化、收率高的新的合成路线。
本发明提供了一种制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法。
该方法见反应式二
其中R为氢原子、碱金属或碱土金属离子。
本发明的制备方法包括下列步骤(1)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸将水杨酸加入一倍量的水，在20-70℃条件下，；加入1-1.5倍量的浓硝酸或浓硝酸—浓硫酸(1∶1)，然后保温1-2小时，冷却后将反应物倒入10倍量冰水中搅拌沉淀，过滤后固体用热水洗涤后制得淡黄色固体5-硝基-2-羟基苯甲酸。(2)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸酯5-硝基-2-羟基苯甲酸加入8-10倍量无水R1OH(其中R1为C1-C6的烷烃)及1-1.5倍量的浓硫酸，加热30-65℃反应4-7小时，次却后加入4-5倍量的水，调节PH值至中性，过滤、沉淀用水洗涤干燥后得浅黄色固体5-硝基-2-羟基苯甲酸酯；(3)制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯，加入1.5-2.5倍量的吡啶或三乙胺等叔胺，滴加1-1.5倍量的R2COCL(其中R2为碳原子数大于2的烷烃或卤代烃)于40-60℃保温反应1-2小时，冷却，放置过夜，反应物倒入5NHCL溶液中，搅拌沉淀，过滤，固体洗涤至中性，干燥后用无水乙醇重结晶制得浅黄色固体5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯。(4)制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯在反应瓶中加入水，加热到60-70℃，加入少量浓盐酸和已用酸处理过的铁粉，继续反应0.5-1小时，可以加或不加有机溶剂(其中的有机溶剂可以为碳原子数≥4的酮类、碳原子数≥3的醇类、碳原子数≥4的酯类)，然后加入1/3反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，反应1-2小时后，继续加入剩余的反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，于70-100℃反应6-9小时，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取分离得白色固体5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯；(5)制备2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯在一反应瓶内加入5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，加入1倍量的水和浓盐酸，冷却至0℃以下，缓慢加入1-1.1当量的NaNO2水溶液，然后搅拌15-30分钟得到重氮盐，此外，在另一反应瓶内制备水杨酸钠溶液，于0℃加入重氮盐，加完后用Na2CO3调节PH至8，反应1-2小时，过滤，沉淀用水洗后得黄色固体2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯；(6)制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)2-羟基-5-[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯，加入20倍量的IM碱金属或碱土金属氢氧化物或氧化物，如KOH、NaOH、CaO等溶液，加热回流4-6小时，冷却至60℃用浓HCL调节PH为7.5-8.5，加入1倍量NaCL，冷却，过滤，固体用饱和NaCL水溶液洗涤，干燥得黄色固体3，’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)。
本发明的制备方法与现有技术相比有下列优点(1)原料简单，基本上是化工生产的通用原料，具有较广的适应性和应用性。
(2)中间体合成的收率均较高，以5-硝基-2-羟基苯甲酸酯为起始原料计总收率为62％，明显高于EP36636报道的46％。
(3)反应工艺操作简单，生产成本低，并革除了催化氢化的高难度反应。
(4)反应产品中没有甲磺酸的杂质，毒性更小，有益于作为医药产品的应用。
因此，本发明的制备方法尤其适宜于规模型的工业化生产。
实例一、制备5-硝基-2羟基苯甲酸在四口烧瓶中，加入138克(0.1摩尔)水杨酸和140毫升水，搅拌，升温至70℃加入180毫升浓硝酸，加完后在70℃保温反应一小时，冷却，将反应物倒入1400ml冰水搅拌过滤将固体加入1300-1500毫升水中，加热，煮沸，热过滤用100毫升热水冲洗二次，得到淡黄色固体重73.5克(40.2％)MP229.4-230.6℃。实例二、制备5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯在反应瓶中加入55克5-硝基-2-羟基苯甲酸(0.3摩尔)，加入360毫升无水甲醇，加入57毫升浓硫酸，加热升温至回流，回流5小时后冷却，加入200毫升水，用1MNaOH溶液调节至中性过滤，用水洗涤二次，干燥后得到浅黄色固体重58克(98％)。MP.114.0-115.5℃。实例三、制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯在反应瓶中加入45克(0.23摩尔)5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯，加入75ml吡啶，滴加35毫升(0.3摩尔)苯甲酰氯，在50℃保温反应1小时，冷却放置过夜，反应物倾倒入5NHCL溶液中，搅拌，过滤，洗涤至中性，干燥后重74克，用无水乙醇重结晶得到68.5克浅黄色固体(99.9％)MP.117.4-119.0℃。实例四、制备5-氨基-2苯甲酰氧基苯甲酸甲酯称16克80目铁粉用1％的稀酸预处理。
在反应瓶内加入60毫升水，加热至60℃加入3毫升浓盐酸和少许铁粉，继续升温反应0.5小时，加入1/3的铁粉和约1/3的5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯(12克，0.03摩尔)反应1小时后加入余下的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯、保温反应6-9小时，冷却，过滤，用乙酸乙酯提取，脱除溶剂得9克白色固体(83％)。实例五、制备2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯。
在反应瓶内加入10.8克5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，加入8毫升水和9毫升浓盐酸，搅拌用冰盐浴冷却至0℃以下缓慢加入NaNO2溶液(2.8克NaNO2加入8毫升水)加完后搅拌15分钟，用KI淀粉试纸确定终点。
在另一反应瓶内加入3.3克NaOH用8ml水溶解加入0.4克Na2CO3冷却至0℃以下加入5.6克水杨酸，在0℃左右加入上述反应得到的重氮盐，加完后用Na2CO3调节酸度，反应1-2小时过滤，清水洗涤二次烘干得到黄色固体13.5克(80.6％)。实例六、制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸钠)在反应瓶内加入12.6克2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入240毫升1M的NaOH溶液，加热升温至回流，回流4小时，冷却至60℃用浓盐酸调节酸度至PH＝7.5-8.5加入15克NaCl，冷却至室温过滤，固体用饱和NaCl水液洗涤二次，干燥得到黄色固体10克(98％)MP＞300℃。实例七、制备5-硝基-2-羟基苯甲酸在反应瓶中加入100ml浓硝酸，边搅拌边加入100ml浓硫酸，待冷至室温慢慢加入138克(0.1mol)水杨酸，加完后室温搅拌2小时，倒入1500克冰水中搅拌，过滤，将固体用1500毫升水加热，煮沸，热过滤用水洗涤二次，得到棕黄色固体68克。MP228-229.6℃。实例八、制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯称15克5-硝基-2羟基苯甲酸甲酯加入反应瓶中，加入100毫升三乙胺，加入10.5毫升苯甲酰氯反应，在50℃保温1.5小时，冷却，加入100ml水加入10毫升浓盐酸搅拌得到固体，过滤，用水洗涤二次，干燥，重19.7克。MP117.2-118.6℃(86.4％)。实例九、制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯在反应瓶内加入60ml水，加热至60℃加入3毫升浓盐酸和少许铁粉，继续升温反应0.6小时，加入正丁醇60ml，待回流加入1/3的铁粉16克和约1/3的5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，反应1小时后，加入余下的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯。(12克)。保温反应9小时，冷却过滤，用乙酸乙酯抽提脱溶剂得到9克白色固体。实例十、制备5-氧基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯在反应瓶内加入60ml水，加热至70℃加入3毫升浓盐酸和少许铁粉反应15分钟后分批加入12克5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯和16克铁粉，每隔1小时加一次料，共加入8次，保温反应6小时，冷却，过滤，用乙酸乙酯抽提脱溶剂得到8.5克浅黄色固体。实例十一、制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯操作同实例九，只是在反应瓶内同时加入40ml乙酸乙酯，产物9克棕色固体。实例十二、制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸钾)在反应瓶内加入8.4克2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入1MKOH溶液160毫升，加热至沸腾，回流4小时，冷却，用浓盐酸调节酸度PH＝8.5-9，加入10克NaCl，过滤，固体用NaCl饱和液洗涤二次得到7.8克黄绿色固体。实例十三、制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸钙)在反应瓶内加入8.4克2-羟基-5 [(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入9克CaO加水200毫升，加热至回流，回流6小时冷却用浓盐酸调PH＝7.5，过滤，固体用NaCl饱和液洗涤二次，得到8克绿黑色固体。
权利要求
1.一种制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸将水杨酸加入一倍量的水，在20-70℃条件下，；加入1-1.5倍量的浓硝酸或浓硝酸—浓硫酸(1∶1)，然后保温1-2小时，冷却后将反应物倒入10倍量冰水中搅拌沉淀，过滤后固体用热水重新结晶后制得淡黄色固体5-硝基-2-羟基苯酸。(2)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸酯5-硝基-2-羟基苯甲酸加入8-10倍量无水R1OH及1-1.5倍量的浓硫酸，加热30-65℃反应4-7小时，冷却后加入4-5倍量的水，调节PH值至中性，过滤、沉淀用水洗涤干燥后得浅黄色固体5-硝基-2-羟基苯甲酸酯；(3)制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯5-硝基-2-羟基苯甲酸酯，加入1.5-2.5倍量的吡啶或三乙胺等叔胺，滴加1-1.5倍量的R2COCL于40-60℃保温反应1-2小时，冷却，放置过夜，反应物倒入5NHCL溶液中，搅拌沉淀，过滤，固体洗涤至中性，干燥后用无水乙醇重结晶制得浅黄色固体5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯。(4)制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯在反应瓶中加入水，加热到60-70℃，加入少量浓盐酸和已用酸用理过的铁粉，继续反应0.5-1小时，可以加入或不加有机溶剂，然后加入1/3反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，反应1-2小时后，继续加入剩余的反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，于70-100℃反应6-9小时，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取分离得白色固体5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯；(5)制备2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯在一反应瓶内加入5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯，加入1倍量的水和浓盐酸，冷却至0℃以下，缓慢加入1-1.1当量的NaNO2水溶液，然后搅拌15-30分钟得到重氮盐；此外，在另一反应瓶内制备水杨酸钠溶液，于0℃加入重氮盐，加完后用Na2CO3调节PH至8，反应1-2小时，过滤，沉淀用水洗后得黄色固体2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯；(6)制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)2-羟基-5-[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入20倍量的IM碱金属或碱土金属氢氧化物或氧化物溶液，加热回流4-6小时，冷却至60℃用浓HCL调节PH为7.5-8.5，加入1倍量NaCL，冷却，过滤，固体用饱和NaCL水溶液洗涤，干燥得黄色固体3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)。
2.根据权利要求1所述的制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法，其特征在于其中制备5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯所用的R1OH中的R1为C1-C6的烷烃。
3.根据权利要求1所述的制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法，其特征在于其中制备5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯所用的R2COCL中的R2为碳原子数大于2的烷烃或卤代烃。
4.根据权利要求1所述的制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法，其特征在于其中制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯所用的有机溶剂可以为碳原数≥4的酮类、碳原子数≥3的醇类、碳原子数≥4的酯类。
5.根据权利要求1所述的制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法，其特征在于其中制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲盐)所用的碱金属氢氧化物溶液可以是NaOH或KOH，碱土金属氧化物可以是CaO。
全文摘要
本发明提供了3，3′-偶氮-双(6-羟基苯甲酸)及其盐的制备方法。该方法以水杨酸为原料，经过硝化、酯化、苯甲酰化、还原及重氮-偶合和水解等步骤而制得。本方法原料易得，工艺操作简便、生产成本低、收率高、宜于大规模工业化生产。
文档编号C07C245/00GK1132197SQ9511157
公开日1996年10月2日 申请日期1995年3月25日 优先权日1995年3月25日
发明者陈慧新 申请人:上海中西药业股份有限公司
技术领域：
本发明属药物制备技术领域。
在本世纪三十年代，3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)化合物已用作染料。它是通过3，3’-偶氮-6-氯-6’-羟基-二苯甲酸或3，3’-偶氮-双-(6-氯苯甲酸)，在高温条件下，经催化剂作用水解得到的，例如DE278613和GB408676曾有报道。但是用此方法得到的产品中含有20-30％的起始原料，并且无法分离，因而不能用作医药产品。另一种制备方法，见DE590321报道的，它是用5-氨基水杨酸在CrH 的存在下，通过重氮一偶合得到的。但是用该方法制得的产品中含有铬络合物，因而也无法得到纯净的化合物。
1981年3月19日，DE 36636报道了一种新的制备方法，见反应式一 总收率46％
其中R为氢、碱金属或碱土金属离子上述反应是用2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯通过磺酰化得到化合物2-甲磺酰氧基-5-硝基苯甲酸甲酯，催化氢化后得到化合物2-甲磺酰氧基-5-氨基苯甲酸甲酯，经重氮反应得化合物2-羟基-5[(4-甲磺酰氧基-3-甲氧碳基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，偶合反应得化合物3，3’-偶氮-双(6-羟基-苯甲酸)钠/盐，最后通过水解得到化合物I。此时，化合物I被首次作为医药产品应用。但是该反应方法存在一些缺点其中原料2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯是化工中间体产品，不易购买；氢化催化反应条件苛刻、操作复杂、设备要求高；反应产品中往往含有甲磺酸，有一定毒性。
为此，本发明的目的是改进上述反应步骤，设计一种原料易得、反应简化、收率高的新的合成路线。
本发明提供了一种制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法。
该方法见反应式二
其中R为氢原子、碱金属或碱土金属离子。
本发明的制备方法包括下列步骤(1)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸将水杨酸加入一倍量的水，在20-70℃条件下，；加入1-1.5倍量的浓硝酸或浓硝酸—浓硫酸(1∶1)，然后保温1-2小时，冷却后将反应物倒入10倍量冰水中搅拌沉淀，过滤后固体用热水洗涤后制得淡黄色固体5-硝基-2-羟基苯甲酸。(2)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸酯5-硝基-2-羟基苯甲酸加入8-10倍量无水R1OH(其中R1为C1-C6的烷烃)及1-1.5倍量的浓硫酸，加热30-65℃反应4-7小时，次却后加入4-5倍量的水，调节PH值至中性，过滤、沉淀用水洗涤干燥后得浅黄色固体5-硝基-2-羟基苯甲酸酯；(3)制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯，加入1.5-2.5倍量的吡啶或三乙胺等叔胺，滴加1-1.5倍量的R2COCL(其中R2为碳原子数大于2的烷烃或卤代烃)于40-60℃保温反应1-2小时，冷却，放置过夜，反应物倒入5NHCL溶液中，搅拌沉淀，过滤，固体洗涤至中性，干燥后用无水乙醇重结晶制得浅黄色固体5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯。(4)制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯在反应瓶中加入水，加热到60-70℃，加入少量浓盐酸和已用酸处理过的铁粉，继续反应0.5-1小时，可以加或不加有机溶剂(其中的有机溶剂可以为碳原子数≥4的酮类、碳原子数≥3的醇类、碳原子数≥4的酯类)，然后加入1/3反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，反应1-2小时后，继续加入剩余的反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，于70-100℃反应6-9小时，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取分离得白色固体5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯；(5)制备2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯在一反应瓶内加入5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，加入1倍量的水和浓盐酸，冷却至0℃以下，缓慢加入1-1.1当量的NaNO2水溶液，然后搅拌15-30分钟得到重氮盐，此外，在另一反应瓶内制备水杨酸钠溶液，于0℃加入重氮盐，加完后用Na2CO3调节PH至8，反应1-2小时，过滤，沉淀用水洗后得黄色固体2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯；(6)制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)2-羟基-5-[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯，加入20倍量的IM碱金属或碱土金属氢氧化物或氧化物，如KOH、NaOH、CaO等溶液，加热回流4-6小时，冷却至60℃用浓HCL调节PH为7.5-8.5，加入1倍量NaCL，冷却，过滤，固体用饱和NaCL水溶液洗涤，干燥得黄色固体3，’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)。
本发明的制备方法与现有技术相比有下列优点(1)原料简单，基本上是化工生产的通用原料，具有较广的适应性和应用性。
(2)中间体合成的收率均较高，以5-硝基-2-羟基苯甲酸酯为起始原料计总收率为62％，明显高于EP36636报道的46％。
(3)反应工艺操作简单，生产成本低，并革除了催化氢化的高难度反应。
(4)反应产品中没有甲磺酸的杂质，毒性更小，有益于作为医药产品的应用。
因此，本发明的制备方法尤其适宜于规模型的工业化生产。
实例一、制备5-硝基-2羟基苯甲酸在四口烧瓶中，加入138克(0.1摩尔)水杨酸和140毫升水，搅拌，升温至70℃加入180毫升浓硝酸，加完后在70℃保温反应一小时，冷却，将反应物倒入1400ml冰水搅拌过滤将固体加入1300-1500毫升水中，加热，煮沸，热过滤用100毫升热水冲洗二次，得到淡黄色固体重73.5克(40.2％)MP229.4-230.6℃。实例二、制备5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯在反应瓶中加入55克5-硝基-2-羟基苯甲酸(0.3摩尔)，加入360毫升无水甲醇，加入57毫升浓硫酸，加热升温至回流，回流5小时后冷却，加入200毫升水，用1MNaOH溶液调节至中性过滤，用水洗涤二次，干燥后得到浅黄色固体重58克(98％)。MP.114.0-115.5℃。实例三、制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯在反应瓶中加入45克(0.23摩尔)5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯，加入75ml吡啶，滴加35毫升(0.3摩尔)苯甲酰氯，在50℃保温反应1小时，冷却放置过夜，反应物倾倒入5NHCL溶液中，搅拌，过滤，洗涤至中性，干燥后重74克，用无水乙醇重结晶得到68.5克浅黄色固体(99.9％)MP.117.4-119.0℃。实例四、制备5-氨基-2苯甲酰氧基苯甲酸甲酯称16克80目铁粉用1％的稀酸预处理。
在反应瓶内加入60毫升水，加热至60℃加入3毫升浓盐酸和少许铁粉，继续升温反应0.5小时，加入1/3的铁粉和约1/3的5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯(12克，0.03摩尔)反应1小时后加入余下的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯、保温反应6-9小时，冷却，过滤，用乙酸乙酯提取，脱除溶剂得9克白色固体(83％)。实例五、制备2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯。
在反应瓶内加入10.8克5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，加入8毫升水和9毫升浓盐酸，搅拌用冰盐浴冷却至0℃以下缓慢加入NaNO2溶液(2.8克NaNO2加入8毫升水)加完后搅拌15分钟，用KI淀粉试纸确定终点。
在另一反应瓶内加入3.3克NaOH用8ml水溶解加入0.4克Na2CO3冷却至0℃以下加入5.6克水杨酸，在0℃左右加入上述反应得到的重氮盐，加完后用Na2CO3调节酸度，反应1-2小时过滤，清水洗涤二次烘干得到黄色固体13.5克(80.6％)。实例六、制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸钠)在反应瓶内加入12.6克2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入240毫升1M的NaOH溶液，加热升温至回流，回流4小时，冷却至60℃用浓盐酸调节酸度至PH＝7.5-8.5加入15克NaCl，冷却至室温过滤，固体用饱和NaCl水液洗涤二次，干燥得到黄色固体10克(98％)MP＞300℃。实例七、制备5-硝基-2-羟基苯甲酸在反应瓶中加入100ml浓硝酸，边搅拌边加入100ml浓硫酸，待冷至室温慢慢加入138克(0.1mol)水杨酸，加完后室温搅拌2小时，倒入1500克冰水中搅拌，过滤，将固体用1500毫升水加热，煮沸，热过滤用水洗涤二次，得到棕黄色固体68克。MP228-229.6℃。实例八、制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯称15克5-硝基-2羟基苯甲酸甲酯加入反应瓶中，加入100毫升三乙胺，加入10.5毫升苯甲酰氯反应，在50℃保温1.5小时，冷却，加入100ml水加入10毫升浓盐酸搅拌得到固体，过滤，用水洗涤二次，干燥，重19.7克。MP117.2-118.6℃(86.4％)。实例九、制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯在反应瓶内加入60ml水，加热至60℃加入3毫升浓盐酸和少许铁粉，继续升温反应0.6小时，加入正丁醇60ml，待回流加入1/3的铁粉16克和约1/3的5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，反应1小时后，加入余下的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯。(12克)。保温反应9小时，冷却过滤，用乙酸乙酯抽提脱溶剂得到9克白色固体。实例十、制备5-氧基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯在反应瓶内加入60ml水，加热至70℃加入3毫升浓盐酸和少许铁粉反应15分钟后分批加入12克5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯和16克铁粉，每隔1小时加一次料，共加入8次，保温反应6小时，冷却，过滤，用乙酸乙酯抽提脱溶剂得到8.5克浅黄色固体。实例十一、制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯操作同实例九，只是在反应瓶内同时加入40ml乙酸乙酯，产物9克棕色固体。实例十二、制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸钾)在反应瓶内加入8.4克2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入1MKOH溶液160毫升，加热至沸腾，回流4小时，冷却，用浓盐酸调节酸度PH＝8.5-9，加入10克NaCl，过滤，固体用NaCl饱和液洗涤二次得到7.8克黄绿色固体。实例十三、制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸钙)在反应瓶内加入8.4克2-羟基-5 [(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入9克CaO加水200毫升，加热至回流，回流6小时冷却用浓盐酸调PH＝7.5，过滤，固体用NaCl饱和液洗涤二次，得到8克绿黑色固体。
权利要求
1.一种制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸将水杨酸加入一倍量的水，在20-70℃条件下，；加入1-1.5倍量的浓硝酸或浓硝酸—浓硫酸(1∶1)，然后保温1-2小时，冷却后将反应物倒入10倍量冰水中搅拌沉淀，过滤后固体用热水重新结晶后制得淡黄色固体5-硝基-2-羟基苯酸。(2)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸酯5-硝基-2-羟基苯甲酸加入8-10倍量无水R1OH及1-1.5倍量的浓硫酸，加热30-65℃反应4-7小时，冷却后加入4-5倍量的水，调节PH值至中性，过滤、沉淀用水洗涤干燥后得浅黄色固体5-硝基-2-羟基苯甲酸酯；(3)制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯5-硝基-2-羟基苯甲酸酯，加入1.5-2.5倍量的吡啶或三乙胺等叔胺，滴加1-1.5倍量的R2COCL于40-60℃保温反应1-2小时，冷却，放置过夜，反应物倒入5NHCL溶液中，搅拌沉淀，过滤，固体洗涤至中性，干燥后用无水乙醇重结晶制得浅黄色固体5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯。(4)制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯在反应瓶中加入水，加热到60-70℃，加入少量浓盐酸和已用酸用理过的铁粉，继续反应0.5-1小时，可以加入或不加有机溶剂，然后加入1/3反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，反应1-2小时后，继续加入剩余的反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，于70-100℃反应6-9小时，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取分离得白色固体5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯；(5)制备2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯在一反应瓶内加入5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯，加入1倍量的水和浓盐酸，冷却至0℃以下，缓慢加入1-1.1当量的NaNO2水溶液，然后搅拌15-30分钟得到重氮盐；此外，在另一反应瓶内制备水杨酸钠溶液，于0℃加入重氮盐，加完后用Na2CO3调节PH至8，反应1-2小时，过滤，沉淀用水洗后得黄色固体2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯；(6)制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)2-羟基-5-[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入20倍量的IM碱金属或碱土金属氢氧化物或氧化物溶液，加热回流4-6小时，冷却至60℃用浓HCL调节PH为7.5-8.5，加入1倍量NaCL，冷却，过滤，固体用饱和NaCL水溶液洗涤，干燥得黄色固体3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)。
2.根据权利要求1所述的制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法，其特征在于其中制备5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯所用的R1OH中的R1为C1-C6的烷烃。
3.根据权利要求1所述的制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法，其特征在于其中制备5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯所用的R2COCL中的R2为碳原子数大于2的烷烃或卤代烃。
4.根据权利要求1所述的制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法，其特征在于其中制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯所用的有机溶剂可以为碳原数≥4的酮类、碳原子数≥3的醇类、碳原子数≥4的酯类。
5.根据权利要求1所述的制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法，其特征在于其中制备3，3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲盐)所用的碱金属氢氧化物溶液可以是NaOH或KOH，碱土金属氧化物可以是CaO。
全文摘要
本发明提供了3，3′-偶氮-双(6-羟基苯甲酸)及其盐的制备方法。该方法以水杨酸为原料，经过硝化、酯化、苯甲酰化、还原及重氮-偶合和水解等步骤而制得。本方法原料易得，工艺操作简便、生产成本低、收率高、宜于大规模工业化生产。
文档编号C07C245/00GK1132197SQ9511157
公开日1996年10月2日 申请日期1995年3月25日 优先权日1995年3月25日
发明者陈慧新 申请人:上海中西药业股份有限公司
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