专利名称：制备二氢青蒿素的新方法
技术领域：
本发明涉及有机合成，更具体说，萜类化合物——青蒿素的还原方法。
二氢青蒿素(I，R＝H)是一种抗疟新药。将(I)作为中间体经一步或几步反应可制得具有抗疟作用很强的其他抗疟新药。例如蒿甲醚(II，R＝CH3)，青蒿琥酯(III，R＝COCH2CH2COOH)，蒿乙醚(IV，R＝C2H5)，蒿本立酸(V，R ＝CH2C6H4COOH)等。由此可见，在青蒿素类抗疟新药的研究中，化合物(I)是一种关键中间体。 IR＝HII R＝CH2III R＝COCH2CH2COOHIV R＝C2H5VR＝CH2C6H4COOH(p)青蒿素国内科学家于1979年首次报道采用钠硼氢(NaBH4)作还原剂以制备二氢青蒿素(化学学报，37(2)，129)。它的主要方法为青蒿素在甲醇溶液中与NaBH4在0～5℃下反应，得到二氢青蒿素粗品，产率约90％。这一方法迄今被国内外化学工作者采用(J.Med.chem.1987，30 2147～2150；1988，31 645～650)。有关该反应体系至今未见较大改进的报道。采用NaBH4还原，不但价格昂贵，且在处理不当的情况下，易燃、易爆。在潮湿的空气中不易保存。在反应和后处理过程中，温度控制尤为重要。如温度控制不当，致使产率下降，甚至发生事故。鉴于应用NaBH4尚存在以上不足之处，故本发明设计在相转移催化剂存在下，采用钾硼氢(KBH4)取代钠硼氢作为还原剂对青蒿素进行还原。本发明具有成本低，操作安全、方便的优点。
本发明通过下列步骤实施。
青蒿素在相转移催化剂的存在下，用含水量不同的低级醇作为溶剂，在常温搅拌下，加入钾硼氢进行反应，一般采用薄层层析追踪方法，判断反应完全与否。待反应完全后，将反应物倒入水中析出固体，过滤固体，固体用水反复洗涤。干燥即得粗产品，产率可达85％左右。
使用的相转移催化剂可有以下几类1.聚乙二醇类例二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇单乙醚，PEG 200，PEG 400，PEG 800等2.季铵盐类例Et4N Cl-，Bu4N Br-，PhCH2N Me3Cl-，C16H33N Me3Cl-等。
3.冠醚类例18-冠醚-6等在反应体系中，可加/不加添加剂或添加剂的混合物，添加剂可为Na2HPO4，NaH2PO4，NaHSO4，NaCl等采用实施例对本发明作进一步说明，但并不限制本发明。
实施例1青蒿素10g二乙二醇二甲醚(diglyme)4,8g与甲醇300ml混和，搅拌下，加入钾硼氢6g，在室温下，反应即发生，用薄层层析追踪，待反应完全后，将反应物倒入冷水中，析出白色固体，滤出固体，用水充分洗涤，干燥后得8.6g二氢青蒿素粗产品。M.P.114-7℃实施例2青蒿素5g溶于甲醇120ml，加入PEG 200 2.2g，搅拌下再加入KBH41.9克，然后加入磨细的含2份结晶水磷酸二氢钠0.83g，激烈搅拌下进行反应，用薄层层析追踪方法判断反应完全与否，待反应完全后，处理方法同前。
实施例3青蒿素5g溶于乙醇150ml，加入季铵盐Et4N Cl-0.6g，搅拌下充分混和。加入KBH42.8g，然后加入含2份结晶水磷酸二氢钠0.83g。反应后处理操作同前。
实施例4青蒿素5g溶于含水乙醇120ml，加入18-冠醚-60.4g，搅拌下，加入KBH40.96g。反应后处理同前。
实施例5青蒿素5g溶于含水乙醇180ml，加入季铵盐C16H33N Me3Cl-2.3g，NaCl 0.4g，搅拌下加入KBH43.8g。反应后处理同前。
实施例6青蒿素10g溶于含水甲醇200ml，加入PEG 400 1.4g，Na2HPO4与NaH2PO4的混合物(1∶7)4g，搅拌下，加入KBH41.9g。反应后处理同前。
权利要求
1.一种由青蒿素制备二氢青蒿素的方法其特征在于该方法采用在相转移催化剂存在下，可加入一种添加剂或添加剂的混合物，加钾硼氢到青蒿素的含水醇溶液中，常温下反应制得二氢青蒿素。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于还原剂为钾硼氢。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于相转移催化剂为聚乙二醇类或季铵盐类或冠醚类。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于添加剂为磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，亚硫酸钠或它们二个或二个以上的混合物。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于反应的溶剂为低级烷醇或它们的含水醇。
全文摘要
本发明采用相转移催化剂由钾硼氢取代钠硼氢的方法，将青蒿素还原为二氢青蒿素，该方法具有成本低，操作方便，且安全等特点。
文档编号C07C50/00GK1132207SQ9511157
公开日1996年10月2日 申请日期1995年3月25日 优先权日1995年3月25日
发明者李英, 吴光韶 申请人:中国科学院上海药物研究所
技术领域：
本发明涉及有机合成，更具体说，萜类化合物——青蒿素的还原方法。
二氢青蒿素(I，R＝H)是一种抗疟新药。将(I)作为中间体经一步或几步反应可制得具有抗疟作用很强的其他抗疟新药。例如蒿甲醚(II，R＝CH3)，青蒿琥酯(III，R＝COCH2CH2COOH)，蒿乙醚(IV，R＝C2H5)，蒿本立酸(V，R ＝CH2C6H4COOH)等。由此可见，在青蒿素类抗疟新药的研究中，化合物(I)是一种关键中间体。 IR＝HII R＝CH2III R＝COCH2CH2COOHIV R＝C2H5VR＝CH2C6H4COOH(p)青蒿素国内科学家于1979年首次报道采用钠硼氢(NaBH4)作还原剂以制备二氢青蒿素(化学学报，37(2)，129)。它的主要方法为青蒿素在甲醇溶液中与NaBH4在0～5℃下反应，得到二氢青蒿素粗品，产率约90％。这一方法迄今被国内外化学工作者采用(J.Med.chem.1987，30 2147～2150；1988，31 645～650)。有关该反应体系至今未见较大改进的报道。采用NaBH4还原，不但价格昂贵，且在处理不当的情况下，易燃、易爆。在潮湿的空气中不易保存。在反应和后处理过程中，温度控制尤为重要。如温度控制不当，致使产率下降，甚至发生事故。鉴于应用NaBH4尚存在以上不足之处，故本发明设计在相转移催化剂存在下，采用钾硼氢(KBH4)取代钠硼氢作为还原剂对青蒿素进行还原。本发明具有成本低，操作安全、方便的优点。
本发明通过下列步骤实施。
青蒿素在相转移催化剂的存在下，用含水量不同的低级醇作为溶剂，在常温搅拌下，加入钾硼氢进行反应，一般采用薄层层析追踪方法，判断反应完全与否。待反应完全后，将反应物倒入水中析出固体，过滤固体，固体用水反复洗涤。干燥即得粗产品，产率可达85％左右。
使用的相转移催化剂可有以下几类1.聚乙二醇类例二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇单乙醚，PEG 200，PEG 400，PEG 800等2.季铵盐类例Et4N Cl-，Bu4N Br-，PhCH2N Me3Cl-，C16H33N Me3Cl-等。
3.冠醚类例18-冠醚-6等在反应体系中，可加/不加添加剂或添加剂的混合物，添加剂可为Na2HPO4，NaH2PO4，NaHSO4，NaCl等采用实施例对本发明作进一步说明，但并不限制本发明。
实施例1青蒿素10g二乙二醇二甲醚(diglyme)4,8g与甲醇300ml混和，搅拌下，加入钾硼氢6g，在室温下，反应即发生，用薄层层析追踪，待反应完全后，将反应物倒入冷水中，析出白色固体，滤出固体，用水充分洗涤，干燥后得8.6g二氢青蒿素粗产品。M.P.114-7℃实施例2青蒿素5g溶于甲醇120ml，加入PEG 200 2.2g，搅拌下再加入KBH41.9克，然后加入磨细的含2份结晶水磷酸二氢钠0.83g，激烈搅拌下进行反应，用薄层层析追踪方法判断反应完全与否，待反应完全后，处理方法同前。
实施例3青蒿素5g溶于乙醇150ml，加入季铵盐Et4N Cl-0.6g，搅拌下充分混和。加入KBH42.8g，然后加入含2份结晶水磷酸二氢钠0.83g。反应后处理操作同前。
实施例4青蒿素5g溶于含水乙醇120ml，加入18-冠醚-60.4g，搅拌下，加入KBH40.96g。反应后处理同前。
实施例5青蒿素5g溶于含水乙醇180ml，加入季铵盐C16H33N Me3Cl-2.3g，NaCl 0.4g，搅拌下加入KBH43.8g。反应后处理同前。
实施例6青蒿素10g溶于含水甲醇200ml，加入PEG 400 1.4g，Na2HPO4与NaH2PO4的混合物(1∶7)4g，搅拌下，加入KBH41.9g。反应后处理同前。
权利要求
1.一种由青蒿素制备二氢青蒿素的方法其特征在于该方法采用在相转移催化剂存在下，可加入一种添加剂或添加剂的混合物，加钾硼氢到青蒿素的含水醇溶液中，常温下反应制得二氢青蒿素。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于还原剂为钾硼氢。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于相转移催化剂为聚乙二醇类或季铵盐类或冠醚类。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于添加剂为磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，亚硫酸钠或它们二个或二个以上的混合物。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于反应的溶剂为低级烷醇或它们的含水醇。
全文摘要
本发明采用相转移催化剂由钾硼氢取代钠硼氢的方法，将青蒿素还原为二氢青蒿素，该方法具有成本低，操作方便，且安全等特点。
文档编号C07C50/00GK1132207SQ9511157
公开日1996年10月2日 申请日期1995年3月25日 优先权日1995年3月25日
发明者李英, 吴光韶 申请人:中国科学院上海药物研究所
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