哒嗪并喹啉化合物的制作方法

专利名称：哒嗪并喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗哺乳动物如人的神经病学疾病的哒嗪二酮化合物。更具体地说，这些化合物可用于治疗中风和/或其它神经变性疾病如低血糖，脑瘫，突然脑缺血发作，产期窒息，癫痫，精神病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默氏疾病，帕金森病，橄榄体脑桥小脑萎缩，病毒诱发神经变性如获得性免疫缺乏综合症和与其相关的痴呆，缺氧症如溺水，脊索及脑损伤和慢性疼痛，预防药物和酒精戒断症状，及抑制鸦片止痛耐受性和依赖性。本发明特别涉及用于减少由中风和相关功能损伤诱发的神经变性的新的哒嗪二酮化合物。
使用本发明化合物的疗法是当缺血发生后经施用本发明化合物进行补救或治疗以减轻其后果。这种疗法还可以是在缺血发生前事先使用本发明化合物进行预防或预疗，例如，对于预测中风的患者。
已知缺血发生能触发细胞外兴奋氨基酸谷氨酸和天冬氨酸浓度的显著增加，同时，这些氨基酸可引起长时间神经元兴奋从而导致在大脑神经细胞的大量钙从细胞外到细胞内的流入。因此，过量的钙可导致连锁反应，即细胞分解代谢及最终引起细胞坏死。据信N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物在缺血发生后导致细胞坏死的连锁反应中起着重要作用。
本发明化合物可用于各种神经变性疾病，因为其功能是兴奋性氨基酸拮抗剂。本发明化合物还可经过谷氨酸结合部位的变构调节，特别是作为在NNDA受体复合物上的士的宁不敏感甘氨酸受体的拮抗剂而直接使用。它们还可以通过在NMDA受体复合物上结合谷氨酸部位而直接使用。
本发明提供适用治疗神经病学疾病的化合物及药物组合物，这些化合物包括式(I)化合物及其药物上可接受的盐(其结构式和其它用罗马数字表示的结构式在下列实施例页中)和互变异构体，其中Z选自O，S，或NH(或当B环N互变或B环被还原时，Z可以选自H，OH，SH，或NH2以形成式I′化合物)。
环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香5-或6-元环如苯基，吡啶基，呋喃基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或在一个环碳原子上被R4多取代，其中R4独立地选自卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″，或SOmR′；及杂环基，NR′COR″，COR″，NR′CO2R″，CO2R′，CONR′R″；R1选自H或-(CH2)nL，其中L为M或W；M是苯基或苯基衍生物，并且是未被取代或被1，2，3，或4个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-O-(2-4C)烷基，-O-(2-4C)炔基，-O(CO-C6烷基)苯基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(C1-C6)烷氧基(该基团可以邻位方式形成连接在苯环上的环)，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环基，其中的杂环选自含有1，2，或3个O，N，S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳原子或氮原子可被R或R′取代，或碳原子被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)，条件是杂环的氮不与式I的氮或三环系连接；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S杂原子的基团，如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基或异噻唑基(及选自S(O)m的氧化部分，其中m是0-2)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，或含有三个选自N，O，S杂原子的基团如三唑基，噁二唑基，三嗪基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基，选自羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；
W选自OH，OR′，CF3OCOR′，S(O)mR′，S(O)mNR′R″，卤素，不等于NH2的NR′R″，COR′，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，(C3-6)环烷基，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；和n选自0-6；R2选自H或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或苯基衍生物并且是未被取代或被1，2，或3个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，-NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-OCF3，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，杂环基，其中的杂环选自含有1，2，或3个选自O，N，S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代，或碳原子可被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，或异噻唑基，或含有三个选自N，O，S杂原子的基团如三唑基，噁二唑基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基，选自羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；W选自OH，OR′，OCOR′，S(O)mR′，卤素，S(O)mNR′R″，不等于NH2的NR′R″，COR′，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，(C3-6)环烷基，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；n是0-4；R选自H或(1-4C)烷基；R′和R″独立地选自H，(1-4C)烷基，其中烷基包括烯基(C2-C4)和炔基(C2-C4)；(3-6C)环烷基，苯基(0-4C)烷基-，杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如前定义，且上述任一个可在一个或多个碳原子上被卤素，H，(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，苯基，NO2，CN，CF3，OH，O-(1-4C)烷基，NR′R″S(O)mR′或SO2NR′R″(其中NR′R″可与N形成N-烷基(C1-3)氧基烷基(C2-3)环)取代；m选自0-2；条件是R1和R2不都为H，在药物组合物中，药用稀释剂或载体被加到式I或I′化合物中。
根据本发明，提供了一种适于治疗神经疾病的化合物和药物组合物，包含式I化合物或其药用盐(与由罗马数字标明的其它式子一起，在随后的实施例的页上所指出其化学式)，和其互变异构体，其中Z选自O，S，或NH(或当B-环N互变异构化或B-环被还原时，Z基团可选自H，OH，SH或NH2以便形成I′化合物)。环A选自邻位稠合的芳香或杂芳五或六员环，它们选自苯基，吡啶基，呋喃基，吡咯基或噻吩基，在环碳原子上未取代或被R4多取代，其中R4独立地选自卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″，或SOmR′；R1选自H或-(CH2)nL，其中L为M或W；M为苯基或其苯基衍生物，并且可为未取代的或被1，2，或3个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，-NR′(C1-C6烷基)NR′R″，(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)；杂环，其中杂环选自五-和/或六-和/或七-员杂环，它们含有1，2，或3个选自O，N，或S的杂原子，其中杂环的N原子可任意被R′取代，且杂环的碳或氮原子可被R或R′取代或碳原子可被O取代形成羰基；杂芳基，其中杂芳基选自未取代或取代的芳香类和其苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S的杂原子的基团如吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，噻唑，异噻唑，或含有三个选自N，O或S的杂原子的基团如三唑或噁二唑，其中杂芳基的N原子可任意被R取代，而取代的芳香取代基包括典型的选自羟基，烷氧基，卤素或氰基的芳香取代基，杂芳基通过杂芳基的碳原子或杂原子连接到-(CH2)n-上；W选自OH，OR′，OCOR′，S(O)mR′，NR′R″，条件是NR′R″不等于NH2，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，NRCONR′R″，CO2R′，或CONRR′，条件是n大于零；n选自0-4；R2选自H或-(CH2)nL，其中L为M或W，而M是苯基或其苯基衍生物，并且可为未取代的或被1，2，或3个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR″，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，-NR′(C1-C6烷基)NR′R″，(C1-C6烷基)NR′R″，-OCF3，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)；杂环，其中杂环选自五-和/或六-和/或七-员杂环，它们含有1，2，或3个选自O，N，或S的杂原子，其中杂环的N原子可任意被R′取代，且杂环的碳或氮原子可被R或R′取代；杂芳基，其中杂芳基选自未取代或取代的芳香类和其苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S的杂原子的基团如吡唑，咪唑，二硫杂环戊二烯，氧硫杂环戊二烯，异噁唑，噁唑，噻唑，异噻唑，或含有三个选自N，O或S的杂原子的基团如三唑，噁二唑，或氧杂噻唑，其中杂芳基的N原子可任意被R取代，而取代的芳基取代基包括典型的选自羟基，烷氧基，卤素或氰基的芳香取代基，杂芳基通过杂芳基的碳原子连接到-(CH2)n-上；W选自OH，OR′，OCOR′，S(O)mR′，NR′R″，条件是NR′R″不等于NH2，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，NRCONR′R″，CO2R′，或CONRR′，条件是n大于零；n等于1-4；R选自H或(1-4C)烷基；R′和R″独立地选自H，(1-4C)烷基，其中烷基包括烯基和炔基；苯基(0-4C)烷基-，杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如前定义，且可在-个或多个碳原子上任意被卤素，H，(1-4C)烷基，NO2，CN，CF3，OH，O-(1-4C)烷基，NR′R″S(O)mR′或SO2NR′R″取代；m选自0-2；并且，在药物组合物中，药用稀释剂或载体被加到式I或I′化合物中。
本发明也涉及可用作在生产如前定义的甘氨酸受体拮抗剂时的关键中间体化合物，其中W等于卤素类如Cl，Br，F，或I，其中n大于零。另外，通过这里定义的生产哒嗪并喹啉的新方法得到的R1选自如前定义的芳基或杂芳基的化合物是生产所说的化合物的关键中间体。这些关键中间体是3-烷氧羰基-4-羟基喹啉2-甲酸N-2-芳基(或杂芳基)酰肼，它可用于生产上述芳基或杂芳基类，其中芳基和杂芳基如前定义。其它关键中间体包括3-羧酸-4-羟基喹啉2-吡咯烷酰胺中间体，在与二环己基二亚胺或二异丙基二亚胺在极性溶剂如THF，甲醇，乙醚，二噁烷，CH2Cl2，CH3CN或DMF和酸(例如CH3SO3H)中偶合之后，它可用于与BOC-保护的芳基，杂芳基或取代的烷基酰肼反应形成另一关键中间体-2-吡咯烷基甲酰胺3-羧酸-N-1芳基，杂芳基，取代的烷基，芳基烷基或杂芳基烷基酰肼，它在去保护或除去BOC或其它庞大的N-保护基之后，选择性地给出N-2取代的POD。吡咯烷可用当量的胺取代产生具有有限立体位阻的酰胺，作为合适的离去基。
BP-0516297A1描述了某些哒嗪二酮。另外，化合物(1)噻吩并[2′，3′5，6]吡啶并[2，3-d]哒嗪-5，8，9(4H，6H，7H)-三酮和(2)噻吩并[3′，2′5，6]吡啶并[2，3-d]哒嗪-4，5，8(6H，7H，9H)-三酮由例如J.Heterocyclic Chem.，28，205，(1991)已知。
其它哒嗪二酮化合物由例如由Beilstein′s Handbuch derOrganischen Chemie；Godard et.al.，Bull.Soc.Chim.Fr.，1588，(1972)；Reid et.al.，Chem.Ber.，85，204，(1952)已知。另一方面，本发明化合物涉及如前式I或I′新的2-或3-取代的哒嗪二酮或其互变异构体。
在上面范围宽的定义的一组化合物中的具体小组包括特定的式II或III化合物，在式II或其药用盐的情况下，其中Z选自O，S，或NH；环A选自邻位稠合的芳香或杂芳五或六员环，它们选自苯基，吡啶基，吡咯基或噻吩基，在一个或多个环碳原子上未取代或被R4取代，其中R4独立地选自氢，卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″，或SOmR′；R1为(CH2)nL其中L选自OH，-O(C1-4C烷基)，-O(C1-4C烷基)芳基，(C1-4C烷基)COOR′，OCOR′，S(O)mR′，NR′R″，条件是NR′R″不等于NH2，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，NRCONR′R″，CO2R′，或CONRR′，条件是n大于零；芳基或其苯基衍生物可为未取代的或被包括-卤素、-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基或炔基，氧代(C0-6烷基)苯基，-OH，C1-C6烷氧基，-OCF3，CF3，NO2，CN，NH2，SOmR′，NH(C1-4烷基)，杂芳基，或N(C1-C4烷基)2-，一或二或三取代；杂环，其中杂环选自五-和/或六-和/或七-员杂环，它们含有1，2，或3个选自O，N，或S的杂原子，其中杂环的N原子可任意被R′取代，且杂环的碳或氮原子可被R或R′取代或碳原子可被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)其中杂环基可选自例如，2-吡咯烷酮，哌嗪，噁唑酮，2，5-噁唑烷二酮，2，4-咪唑烷二酮，2，4-噻唑烷二酮，或丁二酰亚胺；芳基或其苯基或杂芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰亚胺，-1-邻苯二甲酰亚胺，靛红酸酐，邻苯甲酰磺酰亚胺)，可以未取代或被烷基或包括-卤素，-(C1-C6)烷基，-OH，C1-C6烷氧基，苯基，OCF3，CF3，NO2，CN，NH2，SOmR′，NH(C1-4烷基)，或N(C1-C4烷基)2的芳香取代基一，二或三取代；杂芳基，其中杂芳基选自未取代或取代的芳香类和其苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S的杂原子的基团如吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，噻唑，异噻唑，或含有三个选自N，O或S的杂原子的基团如三唑，噁二唑，或含有4个杂原子的基团如四唑，其中杂芳基的N原子可任意被R取代，而取代的芳香取代基包括典型的选自羟基，烷氧基，卤素或氰基的芳香取代基，杂芳基通过杂芳基的碳原子或杂原子连接到-(CH2)n-上；n为0-3。本发明也涉及如前定义的式II化合物和药用载体的药物组合物。另外，本发明也涉及用于合成式II化合物的重要中间体，其中在上式中L选自卤素(Br，Cl，F或I)，且n大于零。此中间体可用于生产某些式II的甘氨酸受体拮抗剂。在式III化合物及其药用盐的情况下，Z选自O，S，或NH；环A选自邻位稠合的芳香或杂芳五或六员环，它们选自苯基，吡啶基，吡咯基或噻吩基，在环碳原子上未取代或被R4多取代，其中R4独立地选自氢，卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″，或SOmR′；R1为-(CH2)nL其中L选自OH，-O(C1-4C烷基)，-O(C1-4C烷基)芳基，(C1-4C烷基)COOR′，芳基或其苯基衍生物，可以未取代或被包括卤素，-C1-C6烷基，S(O)mR′，-OH，C1-C6烷氧基；CF3，OCF3，NO2，CN，NH(C1-4烷基)，或N(C1-C4烷基)2的芳基取代基一，二或三取代，条件是n大于零；杂环，其中杂环选自五-和/或六-和/或七-员杂环，它们含有1，2，或3个选自O，N，或S的杂原子，其中杂环的N原子可任意被R′取代且杂环的碳或氮原子可被R或R′取代；杂芳基，其中杂芳基选自未取代或取代的芳香类和其苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S的杂原子的基团如吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，噻唑，异噻唑，或含有三个选自N，O或S的杂原子的基团如三唑或噁二唑，或含4个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基的N原子可任意被R取代，而取代的芳香取代基包括典型的选自羟基，烷氧基，卤素或氰基的芳香取代基，杂芳基通过杂芳基的碳原子连接到-(CH2)n-上；n为0-3；本发明也涉及如前定义的式III化合物和药用载体的药物组合物。另外，本发明也涉及用于合成式III化合物的重要中间体，其中在上式中L选自卤素(Br，Cl，F或I)。此中间体可用于生产某些式III的甘氨酸受体拮抗剂。
更具体的小组包括其中Z选自氧的特定式II或III化合物；环A选自苯基或取代的苯基，其中苯环被卤素，硝基或简单的C1-C4烷基包括甲基，乙基或丙基一，二或三取代；在式II和其药用盐，包括其胆碱盐的情况下，R1选自-(CH2)nL其中L选自OH，-O(C1-C4烷基)，-O(C1-C4烷基)芳基，(C1-C4烷基)CO2R′，OCOR′，S(O)mR′，NR′R″，条件是NR′R″不等于NH2，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，NRCONR′R″，CO2R′，或CONRR′，条件是n大于零；芳基或其苯基衍生物，可为未取代的或被包括-卤素，-(C1-C6)烷基，-OH，C1-C6烷氧基，氧(C1-4)烷基苯基，-C2-4烯基，OCF3，CF3，NO2，CN，NH2，-C(O)NR′R″，杂芳基，SOmR′，NH(C1-4烷基)，或N(C1-C4烷基)2的芳基取代基一，二或三取代；丁二酰亚胺；噁唑烷酮；哌嗪和其取代的变体，其中取代基选自(C1-4烷基)，苯基，包括其中苯基取代基为典型的芳基取代基的取代的苯基，2-吡咯烷酮和其取代的变体(例如(C1-6)烷基，羟基)；2，5-噁唑烷二酮或其取代的变体(例如烷基，二烷基，苯基，二苯基，螺(C4-6)烷基)，2，4-噻唑烷二酮，2，4-咪唑烷二酮，其取代的变体(例如烷基，二烷基，苯基，二苯基)；或其苯基或杂芳基苯基衍生物，选自邻苯二甲酰亚胺；邻磺酰苯酰亚胺，靛红酸酐，或3，4-吡啶二甲酰亚胺；杂芳基，其中基团选自噻吩，吡咯，呋喃，吡唑，咪唑，三唑，四唑或吡啶；n为0-3；在Z和环A如前定义的式III情况下，R2选自-(CH2)nL其中L选自OH(n＞0)，(C1-C4烷基)羧基，芳基或其苯基衍生物，它可以是未取代的或被包括卤素，C1-C6烷基，OCF3，CF3，羟基，C1-C6烷氧基，NO2，CN，NH2，NH(C1-4烷基)，SOmR′或N(C1-C4烷基)2的典型芳香取代基一，二或三取代；更具体地，在式III的情况下，R2选自-(CH2)n，其中n等于0且L选自4-S(O)mR′苯基，其中m等于0-2，2-甲基苯基，2-甲基，-4-氯苯基，3-硝基苯基，3-氯-4-甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基或2，4-二氯苯基。优选地，本发明涉及式II化合物或其药用盐，其中环A选自邻位稠合的苯基，7-氯苯基，7，9-二氯苯基，7-氯-9-甲基苯基，7-甲基-9-氯苯基，7，9-二甲基苯基，7-氯-8-硝基苯基，7，9-二氯-8-硝基苯基，7-氯-9--乙基苯基，其中数字指在最终哒嗪并喹啉环系上的位置；Z选自氧；R1选自-(CH2)nL其中L选自-OH，-O(C1-C4烷基)，-O(C1-C4烷基)芳基，(C1-C4烷基)COOR′，OCOR′，S(O)mR′，NR′R″，条件是NR′R″不等于NH2，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，NRCONR′R″，CO2R′，或CONRR′，条件是n大于零；芳基或其苯基衍生物并且可为未取代的或被包括-卤素，-C1-C6烷基，-OH，-C1-C6烷氧基，OCF3，NO2，CN，NH2，SOmR′，NH(C1-4烷基)，或N(C1-C4烷基)2的芳基取代基一，二或三取代；丁二酰亚胺；哌嗪和其取代的变体，其中取代基选自(C1-4烷基)，苯基包括其中苯基取代基为典型的芳基取代基的取代的苯基；2，5-噁唑烷二酮或其取代的变体，取代基选自C1-C6烷基，苯基，或取代的苯基，C3-C6螺烷基；吡咯烷酮和其取代的变体，取代基选自C1-6烷基，羟基，苯基；2，4-咪唑烷二酮或其取代的变体，取代基选自C1-C6烷基，苯基，或取代的苯基；2，4-噻唑烷二酮或其取代的变体，取代基选自C1-C6烷基或苯基；或其苯基或杂芳基苯基杂环衍生物，选自-l-邻苯二甲酰亚胺，邻磺酰苯酰亚胺，靛红酸酐，或3，4-吡啶二甲酰亚胺；杂芳基，选自噻吩，咪唑，三唑，四唑，呋喃或吡啶；而n为0-2。有利地是，对于式II化合物，n等于零且L选自苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-异丙基苯基，萘基，4-氟苯基，4-溴苯基，2-甲氧基苯基，2-羟基苯基，3-甲氧基苯基，3-羟基苯基，4-三氟甲氧基苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，5-甲氧基-3-吡啶基，4-S(O)mR′苯基，其中m等于0-2而R′为甲基；3-氯苯基，3-氯-4-羟基苯基，2-甲基-4-氯苯基，3-甲基苯基，2-甲基苯基，3-氟苯基，2，4-二氟苯基，3，5-三氟甲基苯基，3-硝基苯基，2-氟苯基，2，4-二甲基苯基，3-氯-4-甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4-碘苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，2-甲基-4-甲氧基苯基，2-甲氧基-4-溴苯基，2-甲基-4-羟基苯基，4-乙基苯基，2，3-二甲基苯基，3，4-二羟基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2，4-二氯苯基，4-硝基苯基，2，5-二甲氧基苯基，2，5-二甲基苯基，4-氧苄基苯基，2，5-二羟基苯基，4-乙烯基苯基，2，5-二氟苯基，2-甲基-4-氟苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-羧基苯基，4-甲酰氨基苯基，4-(N，N-二乙基甲酰氨基)苯基，4-氰基苯基，或4-四唑基苯基。有利地是，本发明也涉及其中n等于1和L选自前面对n等于0的任一定义的式II化合物，更具体地涉及选自1-氟苯基，4-氰基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲基苯基，五氟苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基的一组，或涉及其中n等于0-3而L选自对于n等于0或1定义的任一基团的式II化合物，但更具体地涉及选自苯基或被典型的芳基取代基取代的苯基的基团。这里披露的特别有用的取代的烷基(C1-6)芳基类是含有苯基取代基增加亲油性加强红细胞核活性的那些。例如，氟化的，烷基氟化的，烷基(C1-4)或单卤化的苄基化合物具有增强的活性。被末端CF3基团取代的(C1-C6)烷基由于其意想不到的溶解性而特别有用，而且由于其亲油性也是有用。
连接在PQD环的N-2乙基部分且其中吡啶氮原子直接连在末端乙基碳上的吡啶溴盐没有甘氨酸拮抗性。通过吡啶环上的碳原子连接到式II化合物的(CH2)n基团上的吡啶环类具有明显的甘氨酸受体拮抗活性。
本发明也优选地涉及这样的式II化合物，其中n等于2且如本文所述的杂环部分连接在2-乙基碳上，并选自1-邻苯二甲酰亚氨基，4-苯基哌嗪，丁二酰亚胺，3，3-二甲基-2，5-噁唑烷二酮，1-甲基吡咯烷，3-甲基-3-苯基-2，5-噁唑烷二酮，3-N-甲基-2，5-咪唑烷二酮，4，4-二甲基-2，5-咪唑烷二酮，4，4-二苯基-2，5-咪唑烷二酮，2，4-噻唑烷二酮，3，4-吡啶二甲酰亚胺，邻磺酰苯酰亚胺(糖精)，4-环己基螺-2，5-噁唑烷二酮，靛红酸酐，苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮，4-苯基-2，5-噁唑烷二酮，或3-羟基-3-甲基2-吡咯烷酮。其中n等于1且L为杂环的优选化合物包括选自四氢呋喃，哌啶，N-甲基哌啶，四氢吡喃，1，3-二噁烷，苯并-1，4-二噁烷，或邻磺酰苯酰亚胺的一组。本发明也优选地涉及其中R1等于(CH2)nL且其中n等于1而L等于选自噻吩或吡啶基或呋喃或其取代的变体(其中取代基选自典型的芳基取代基，例如羟基，卤素，C1-C6烷基，苯基或杂芳基)的式II化合物，或涉及选自咪唑，噻唑，噻二唑，吡啶并吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，苯并噻吩，呋喃，苯并呋喃，吲哚，或三唑或其取代的变体的那些化合物。n等于2且其中杂芳基连接在2-乙基碳上的优选的一类包括选自咪唑，三唑，四唑或吡啶的化合物。
本发明也有利地涉及其中n等于2且L等于W的式II化合物，其中W选自羟基，乙酰氧基，苯甲酰氨基，2-羟基-2-甲基丙酰氨基，4-甲氧基苯胺，1-甲酰氨基环己醇，2-羟基苯甲酰胺，联苯羟基乙酰氨基，-S-CH3，-S(O)2-CH3，-S-4-甲氧基苯基，S-环戊基，-S(O)2-乙基，-S-乙基，-S-丁基，-S(O)2-丁基，或-S-丙基。另外，这些基团可选自-OPh，卤素，-CH2-COOR′或-CH2CONR′R″，-OCH3，-OCH2CH2OCH3，-OCH2CH2OCH2CH3，-O-2-甲氧基苯基，-S(O)2Ph，-S(O)2NR′R″，-CF(CF3)2，-CF2CF3，-CF2CF2CF3，-OC2H5OC2H5，-CH2NR′R″或-CH2CH2COCH3。
本发明也涉及含有如上所示优选的式II化合物和药用载体的药用组合物。
应该意识到本文所述的式子可被写成如下讨论的各种互变异构和位置异构形式。除非另外指明，本发明包括这类互换形式，也包括其盐，特别是药用加成盐。
本文所披露的许多化合物可以各种真实的互变异构形式(即，相应于式I化合物的化合物)存在并写出。应该注意到，当Z为羟基，巯基，氨基，或烷基氨基如式I′所示时，这些化合物的互变异构形式也存在。
本专业技术人员应该进一步意识到某些式I化合物含有不对称取代的碳原子，故可以光学活性和外消旋形式存在，并被分离出来。另外，也应该意识到，某此式I化合物，例如，那些含有双键的化合物，可以关于该基团的立体异构形式(′E′和′Z′)存在，并被分离，有些化合物可存在多晶现象。应该懂得，本发明包括任何外消旋，光学活性，同质多晶或立体异构形式，或其混合物，它们具有对治疗神经衰退性疾病有用的性质。怎样制备光学活性形式(例如，通过拆分外消旋形式或从光学活性的原料合成)和单独的′E′和′Z′立体异构体(例如，通过其混合物的色谱分离)和怎样通过后面所述的标准试验测定神经保护性质是本专业公知的。
本发明进一步提供治疗神经性疾病的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的上述本发明化合物，或其药用盐或前面定义的组合物。本发明也包括在哺乳动物体内拮抗NMDA受体的方法，包括给需要治疗的患者施用药学有效量的如本文要求保护的化合物或其盐或本文叙述的药物组合物。优选的治疗领域是预防和/或治疗中风。药学有效量的本发明要求保护和披露的化合物在局部缺血后被立即给药以防止细胞损伤和/或细胞死亡。本发明也涉及预防和/或治疗由兴奋氨基酸如L-谷氨酸引起的损伤的方法。本发明也涉及预防在中枢神经中钙离子过量流入的方法。本发明涉及通过给需要治疗的患者用药学有效量的其中Z，环A和R1和R2如本文定义的式I或I′化合物预防由于瞬时脑球局部缺血引起的局部缺血性神经损伤的方法和减小由病灶性局部缺血损害引起的梗死体积的方法。除对治疗急性中风患者有用外，本发明的化合物和组合物在心脏复苏期间预防神经性发病或在高度危险的外科手术期间用作大脑预防剂极其有利。
在本说明书中，术语“烷基”和“烷氧基”包括直链和支链基团，但应该懂得，对于单个基团如“丙基”或“丙氧基”只包括直链(“正构”)基团，支链异构体如“异丙基”或“异丙氧基”被特别指明。
除非另外指明，术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。
术语“杂芳基”包括在本说明书中特别或一般性叙述或披露的杂芳基或其苯基衍生物。
(1-4C)烷基的具体含义包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
含有双键或叁键的(2-4C)烷基的具体含义包括乙烯基，2-丙烯基(即烯丙基)，2-丙炔基(即炔丙基)，2-丁烯基，和3-丁烯基。
(1-4C)烷氧基的具体含义包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，和叔丁氧基。
(1-6C)烷基的具体含义包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基。
含有双键或叁键的(2-6C)烷基的具体含义包括乙烯基，2-丙烯基(即烯丙基)，2-丙炔基(即炔丙基)，丁-2-烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-戊炔基，5-己烯基，5-己炔基。
被0-4个取代基取代的苯基的具体含意包括但不限于苯基；2-，3-和4-卤代苯基；2-，3-，和4-氨基苯基；2-，3-和4-羟基苯基；2-，3-，和4-氰基苯基；2-，3-，和4-硝基苯基；2-，3-和4-甲基苯基；2-，3-，和4-乙基苯基；2-，3-，和4-丙基苯基；2-，3-，和4-异丙基苯基；2-，3-，和4-甲氧基苯基；2-，3-，和4-乙氧基苯基；2-，3-，和4-丙氧基苯基；3，5-二卤苯基，3-卤-4-羟基苯基，和3，5-二卤-4-羟基苯基，和在1，2或3碳原子上被下列基团取代的苯基甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基，N，N-二甲基乙氧基，N，N-二甲基乙氨基；3，4-二甲氧基；3，4-二羟基；3，5-二甲氧基；3，5-二羟基或2，3，4-SMe或2，3，4-SH；并进一步包括选自如下的基团4-(SO2CH3)苯基，2-甲基-4-氯苯基，2，4-二卤苯基，4-(四唑)苯基，3，5-三氟甲基苯基，2，4-二甲基苯基，3-卤-4-甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3，4-二甲基苯基，2-甲基-4-甲氧基苯基，2-甲氧基-4-卤苯基，2-甲基-4-羟基苯基，2，3-二甲基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，2，5-二甲基苯基，4-(苄氧基)苯基，4-(乙氧基)苯基，2，5-二羟基苯基，4-乙烯基苯基，2，5-二卤苯基，2-甲基-4-氟苯基，或2，3或4(CONR′R″)苯基。
被0-4个取代基取代的苯基(1-4C)烷基具体包括苄基，苯基乙基，苯基丙基，苯基丁基；2-，3-，4和5-卤苄基；2-，3-和4-CF3-苄基；2-，3-，和4-氨基苄基；2-，3-，和4-氰基苄基，2-，3-，和4-硝基苄基，2-，3-，和4-甲基苄基；2-，3-，和4-乙基苄基；2-，3-，和4-丙基苄基；2-，3-，和4-羟基苄基；2-，3-，和4-甲氧基苄基；2-，3-，和4-乙氧基苄基；2-，3-，和4-丙氧基苄基；3，5-二卤苄基；3-卤-4-羟基苄基；3，5-二CF3苄基和3，5-二卤-4-羟基苄基或2，3，4，5，6-五卤苄基；和被甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基，N，N-二甲基乙氧基，和N，N-二甲基乙基氨基；3，4-二甲氧基；3，4-二羟基；3，5-二甲氧基；3，5-二羟基或2，3，4-SMe或2，3，4-SH取代的苯基(1-4C)烷基。
含氮原子的4-至7-员环具体包括哌啶子基，吡咯烷基，和氮杂环丁烷基。带2个杂原子的杂环类具体包括哌嗪基，吗啉基，噁唑啉基或噻嗪基。杂环或其取代的衍生物具体包括2-吡咯烷酮，丁二酰亚胺，噁唑烷酮，2，5-噁唑烷二酮，2，4-噻唑烷二酮，2，4-咪唑烷二酮和其苯基衍生物包括邻苯二甲酰亚胺，靛红酸酐，苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮，3，4-吡啶二甲酰亚胺，邻磺酰苯酰亚胺。
卤素更具体地包括氯和溴。
(1-3C)全氟烷基更具体地包括三氟甲基和五氟乙基。
含氮原子的4-至7-员环具体包括哌啶子基，哌嗪基和吡咯烷基。
被三氟甲基取代的(1-3C)烷基具体地包括三氟甲基甲基和2-三氟甲基乙基。
杂芳基具体地包括四唑，呋喃，噻吩，二唑，咪唑，三唑，吡啶，嘧啶，哒嗪或吡嗪。
m更具体地包括0-2。
n更具体地包括0-2。
被0-3个取代基取代的苯基具体地包括苯基，2-和4-卤苯基；2-和4-氨基苯基；2-，3-和4-羟基苯基；2-，3-和4-甲氧基苯基；2，4-二卤苯基；3，5-二卤苯基；2，6-二卤-4-羟基苯基；2-卤-4-甲基苯基；2-甲氧基-4-甲基苯基；2-甲基-4-甲氧基苯基；3-羟基-4-甲基苯基；2-羟基-4-甲基苯基，2-甲基-4-氯苯基，2，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，2-甲基-4-甲氧基苯基，3，4-二羟基苯基或2，4-二甲基苯基；并包括在实施例中特别举例的那些。
被0-3个取代基取代的苯基(C1-C4)烷基更具体地包括苄基；苯基乙基；2-和4-卤苄基；2-和4-氰基苄基；2-和4-硝基苄基；2-和4-甲氧基苄基；2，4-二卤苄基；3，5-二卤苄基；和2，6-二卤-4-羟基苄基。相应的苯乙基异构体也可被包括。
R1优选地包括羟基乙基，乙酰基乙基，邻苯二甲酰亚氨基乙基，溴乙基(作为生产甘氨酸受体拮抗剂的中间体)，苯基，SO2Me苯基，甲氧基苯基，羟基苯基，苄基，(苯基哌嗪基)乙基，苯乙基，氯苯基，甲基苯基，或(C1-C4烷基)苯基。
R1更优选地包括2-羟基乙基，2-乙酰基乙基，2-邻苯二甲酰亚氨基乙基，苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，苄基，2-(4-苯基哌嗪基)乙基，2-苯乙基，4-氯苯基，4-甲基苯基，或4-异丙基苯基。当然，Z，环A，R1和R2和其它在式I，I′，II，III等中的定义优选地包括实施例和/或图解中特别举例的那些基团。
Z最优选地包括O或OH。
R4优选地包括氢，氟，氯，溴，碘，氨基，甲基，乙基，丙基，烯丙基，炔丙基，三氟甲基，五氟乙基，三氟甲基甲基，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，和氰基。
R4更优选地包括氢，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，三氟甲基，硝基，甲氧基，氨基和氰基。
优选的式I(或II)化合物包括(a)7-氯-1-羟基-2-(2-羟基乙基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮；(b)2-(2-乙酰氧基乙基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(c)7-氯-4-羟基-2-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(d)7-氯-4-羟基-2-苯基--1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；
(e)7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(f)7-氯-4-羟基-2-(4-羟基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(g)4-羟基-8-硝基-2-(苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(h)2-苄基-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(i)7-氯-4-羟基-2-[2-(4-苯基哌嗪基)乙基]-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(j)7-氯-4-羟基-2-(2-苯基乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(k)7-氯-4-羟基-2-(4-氯苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(l)7-氯-4-羟基-2-(4-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；
(m)7-氯-4-羟基-2-(4-异丙基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(n)7，9-二氯-1-羟基-2-苯基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(o)7-氯-4-羟基-2-(1-萘氨基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(p)7-氯-2-(4-氟苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(q)2-(4-溴苯基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(r)7-氯-4-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(s)7-氯-4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(t)7-氯-4-羟基-2-(3-羟基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；
(u)7-氯-4-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(v)7-氯-4-羟基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(w)7-氯-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(x)7-氯-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮，并进一步包括特定且更优选的化合物及其药用盐，选自(1)7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮或其N-甲基葡糖胺盐；(2)7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(3)7-氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(4)7-氯-2-(3，4-二羟基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(5)7-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；(6)7-氯-4-羟基-2-(2-甲硫基乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；或(7)7，9-二氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮，并且包括化合物(8)7-氯-4-羟基-2-(2-甲基-2-羟基丙酰氨乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；或(9)7-氯-4-羟基-2-(呋喃-2-基甲基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮或其药用盐。优选的给药途径是静脉内。
式I或I′(或II或III)的哒嗪二酮可通过化学领域用于生产结构类似化合物的已知方法制造。其中Z为H的化合物的制备可通过用氧氯化磷氯化4-OH喹啉-2，3-二甲酸二烷基酯(原料)的羟基而实现。氯然后用四(三苯膦)Pd(O)和甲酸钠还原给出喹啉-2，3-二甲酸二甲酯，然后将其进行其后的化学步骤(例如加肼等等)。用于生产如前定义的式I哒嗪二酮的方法提供了本发明的另一方面，并由下列工艺举例说明，除非另外指明，其中同属的基团如前定义。这类方法可一般性地进行如下，
(a)制备式I化合物时，通过用芳基或杂芳基取代的肼处理其中R13(C1-C3)烷基的相应式IV二酯，其中上述芳基选自苯基或其苯基衍生物(例如萘基)并可为未取代的或被1，2或3个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR″，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，-NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-OCF3，-NR′(C1-C6烷氧基)-，NR′(C1-C6烷基羟基)；上述杂芳基是选自未取代或取代的芳香类和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S的杂原子的基团如吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，噻唑，异噻唑，或含有三个选自N，O或S的杂原子的基团如三唑，噁二唑，其中杂芳基的N任选被R取代，而取代的芳基取代基包括典型的选自羟基，烷氧基，卤素或氰基的芳香取代基，杂芳基通过杂芳基的碳原子连接到-(CH2)n-上；通过在(1)乙醇或其它合适溶剂中将上述反应物回流12小时接着在乙酸(AcOH)中回流形成式V化合物(吡咯并[3，4-b]喹啉)。式V化合物然后用甲磺酸(MeSO3H)在回流的甲醇或其它合适溶剂中回流18小时，形成其中R1和R2为如前定义的芳基的式I化合物(流程1)；(b)制备式I化合物时，通过用其中芳基和杂芳基如上面(a)中定义的(C1-C6)烷基芳基或(C1-C6)烷基杂芳基取代的肼在(1)回流的乙醇和(2)回流的乙酸中处理其中R13是(C1-C3)烷基的相应式IV二酯形成其中R1或R2为选自其中芳基和杂芳基如前定义的(C1-C6)烷基芳基的式I化合物。在此方法中获得的位置异构体很容易通过N-甲基-D-葡甲胺(葡甲胺)/胆碱溶液的分级酸化而分开(流程2)；(c)为得到式I化合物通过用其中烷基进一步被OH，OR′，SR′，或NR′R″取代的(C1-C6)烷基取代的肼在回流的乙醇中处理接着在回流的乙酸中处理其中R13是(C1-C3)烷基的式IV化合物形成其中R1或R2为如前定义的取代烷基的式VI或VI′化合物。产生的化合物(当Y为OH，SH或NHR时)可进一步衍生形成其中W为NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，NRCONR′R″，CO2R′，或CONRR′或这里进一步定义的化合物(流程3)。异构体混合物用葡甲胺水溶液或葡甲胺/胆碱混合物的水溶液处理形成一溶液，进一步用乙酸酸化至pH6-7。然后滤出固体沉淀以分出3-位异构体同时滤液进一步用乙酸处理至pH5.5左右形成2-位异构体(VI′)固体。
(d)为了得到如上述(c)中的式I化合物(其中取代的烷基含有杂环类)，通过(1)用氢卤酸(HBr)处理其中W为-(OH)的相应式VI或VI′化合物形成相应的卤化物，和(2)用亲核试剂处理此化合物形成其中R1或R2为-(CH2)n杂环的式I化合物，其中杂环包括五-和/或六一和/或七-员杂环，它们含有1，2或3个选自O，N，或S的杂原子，其中杂环的N原子可任意被R′取代且杂环的碳或氮原子可被R或R′取代，或形成其中R1为-(CH2)nNu的式I化合物，其中Nu也等于ArNH-，R′NH-，ArO-，ArS-，或可与烷基溴反应的其它普通亲核试剂(流程4)。这里所述的卤化中间体也被用于通过溴代化合物与氰化钠反应然后水解或酯化所产生的氰基化合物而制备羧酸和/或其酯衍生物。
(e)为了得到式I化合物，限据在流程5中所述的和在实施例35-81中特别举例的一般工艺，通过本文所述的新方法实现。3-烷氧羰基-4-羟基喹啉-2-甲酸(从相应的二烷基酯(IV′)制备)与亚硫酰氯反应形成相应的3-烷氧碳基-2-酰氯，它与其中芳基如前定义的芳基肼(在如实施例中所示的适当条件下)或其中杂芳基如前定义的杂芳基肼(在如实施例中所示的适当条件下)反应。用于形成酰肼的溶剂包括任何无水有机溶剂，选自例如THF，甲苯，CH2Cl2，CH3Cl，己烷或任何惰性有机溶剂。本发明涉及用于制备其中R1为芳基或杂芳基的式I(或II)的2-取代的哒嗪并喹啉的新方法，包括如下步骤(i)从相应的式IV′二烷基酯形成3-烷氧羰基-2-酰卤中间体，(ii)步骤(i)所说的卤化物与其中芳基如前定义的芳基肼在实施例中所述的条件下反应，或与其中杂芳基如前定义的杂芳基肼在实施例中所述的条件下反应形成其中R1是芳基或杂芳基的式II化合物。各种数量的3-异构体也可用此方法得到。上述新方法任意地通过选自3-烷氧羰基-4-羟基喹啉-2-甲酸N-2-芳基(或杂芳基)酰肼的新的关键性中间体进行。从酰化的酰肼到PQD三环结构的环化反应最适宜在甲磺酸和甲醇中进行。然而，较低分子量的烷基磺酸(C1-C4)和较低分子量的醇(C2-C6烷基)也可被使用，任选的共溶剂选自，但不限于，THF或二噁烷或稳定反应的等价溶剂。另外，在一些环境下，(例如在芳环上带富电子取代基时)，其它酸，例如H2O中的稀盐酸，也可用于实现环化。而且，其它有机溶剂如乙醚，二噁烷，CH2Cl2，CH3CN，DMF，或等价溶剂也可用于实现偶合和环化。此中间体优选地用于生产其中R1是芳基的式II化合物。酰肼可根据芳基或杂芳基取代基的情况直接进行到2-取代的PQD或通过5-员吡咯中间体再形成2或3取代的PQD。芳环上的电子给予基团促进2-取代的PQD的选择性形成。立体效应也影响选择性的程度。
(f)为了得到式I化合物，根据在流程6中所述的和在非限制性的实施例42a，43a和在实施例82-103和实施例138-142中特别举例的一般工艺，通过本文所述的新方法实现。从相应的3-甲基酯(通过相应的3-甲氧羰基-喹啉-2-甲酸与二环己基碳二亚胺或其它合适的二亚胺偶合剂如二异丙基碳二亚胺和吡咯烷反应而制备)水解制备的2-吡咯烷基脲喹啉-3-甲酸与N-叔丁氧羰基-N′-2(CH2)nM(n＝0-4)肼[(a)从肼基甲酸叔丁基酯和需要的在末端烷基碳原子上具有选自卤素(X)或三氟甲磺酸基的C1-C4烷基芳基或取代的烷基芳基或烷氧基烷基化合物在溶剂如DNF，CH2Cl2或CH3CN或等价溶剂中和碱如NEt3反应制备，或对于n＝0(例如直接n-芳基取代)，可容易地直接与肼基甲酸叔丁基酯反应形成起始二取代的肼叔丁基O(CO)-N-N-R1的其它基团包括本文所述烷基芳基，芳氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基或烷基杂芳基，其中烷基具有合适的离去基，(b)从合适的芳基或取代的芳基肼与二碳酸二叔丁基酯在有机溶剂(例如THF或等价物)中反应制备，或(c)(对于n＝1-4)从合适的芳基或取代的芳基醛或取代的烷基醛与肼基甲酸叔丁基酯在回流的己烷或等价的有机溶剂中反应形成相应的亚胺，再用还原剂(例如，BH3THF或LiAlH4)还原制备]，反应得到关键的中间体酰肼，该中间体在CH3SO3H/THF或等价溶剂中环化，选择性地形成2-取代的芳基或烷基芳基PQD或取代的烷基PQD。此方法可用于选择性地形成式II化合物。肼基甲酸叔丁基酯可购得而R1取代的碳酸叔丁基酯肼很容易制备。
(g)N-2芳基和杂芳基取代的异构体可容易并选择性地如流程7所示通过用苯甲醛处理芳基或杂芳基肼，接着还原酰肼亚胺形成N-芳基-N-苄基取代的肼而被制备。此化合物然后与3-羧基酯-2-酰卤喹啉反应形成关键的酰肼中间体，例如3-烷氧羰基-4-羟基喹啉-2-羧酸N-2-芳基(或杂芳基)-N-1-苄基-酰肼，它与胆碱氢氧化物或加热(80-180℃)和甲磺酸或等价的酸在有或没有合适的溶剂时顺序反应选择性地形成N-2-芳基PQD。
应该注意到，一般地说，当用不对称肼，例如其中R1和R2不同或单取代的肼被使用时，除非用本文所述的新方法，否则只得到产物的混合物(2-取代的对3-取代的)。这类混合物可通过本专业已知和用于此目的的标准(例如色谱或重结晶)技术分离。其中L为4-(C1-C6)取代的哌嗪或4-芳基取代的哌嗪或邻苯二甲酰亚胺的杂环部分或其它市售亲核性杂环的式I化合物可通过杂环的亲核部分与式I的2-或3-卤(C1-C6烷基)哒嗪并[4，5-b]喹啉反应形成，后者从上面(d)中所述的相应羟基化合物制备。如下实施例所示，本发明范围内的化合物通过多种化学合成步骤或工艺制备。关键中间体示于流程中或在本文中叙述。实施例1-34一般从式IV′开始并以非选择性方式，经中间体V′(那些被N-2羟基烷基化合物置换或与其反应的实施例除外)产生所需的或优选的N-2芳基或取代的芳基衍生物(例如R1＝芳基或取代的芳基而n＝0)。N-2苄基或苯乙基化合物和其取代的变体也经此方法生产。用此方法产生的异构体容易被分离。在较前实施例中的其它关键中间体包括N-2羟基烷基PQD，它进一步与低级烷基(C1-4)-酸反应形成相应的酯。连接在N-2氮原子上的碳链可在末位带有羟基的1-6碳原子间变化。N-2芳基衍生物也在实施例35等中制备。其中关键中间体是喹啉-2-酰氯，它与芳基肼反应，在某些情况下选择性地形成N-2芳基PQD。当然，N-甲基-葡糖胺或其它盐(例如胆碱，钠等等)容易从其相应的前体制备。从酰氯产生的中间体是3-烷氧羰基-4-羟基喹啉2-甲酸N-2芳基(或取代的芳基)酰肼，它在有利的条件下形成N-2芳基取代的PQD。用1当量起始芳基肼的改进条件在实施例中叙述。一般地说，甲醇中或THF中的甲磺酸被用于环化中间体酰肼。当然，任何甲氧基苯基化合物都可用HBr或其它酸(例如CH3SO3H)水解形成相应的羟基化合物。
N-2羟基烷基PQD化合物被用于形成相应的N-2卤代烷基PQD衍生物，后者被用作形成，例如，N-2烷基(C1-C4)硫代烷基(C1-C4)甘氨酸受体拮抗剂的中间体。适当的硫醇盐负离子在DMF中与N-2卤代烷基PQD反应。当然，胺类，苯胺类或其它杂环或杂芳基亲核试剂可与N-2(C1-C4)烷基卤代PQD反应形成相应的亲核取代的PQD。DMF或等价的有机溶剂被用于此方法中。
如在实施例82中非限制性举例的，用于从任何N-2中间体选择性地生产N-2芳基，杂芳基，取代的烷基或其它化合物的关键方法包括首先生产2-吡咯烷酰氨基取代的喹啉，它从相应的2-羧基3-烷氧羰基喹啉形成。此化合物或类似化合物(例如带有等价于吡咯烷酰氨基的基团)水解形成相应的2-吡咯烷酰氨基-3-羧基喹啉，然后与选择的R1-N-N-C(O)O-叔丁基肼用选择的二亚胺(例如DCC或等价物)偶合形成关键的酰肼中间体-例如2-吡咯烷酰氨基-3-羧酸-NR1-N(BOC)酰肼，它在环化条件下形成N-2取代的PQD，没有任何N-3取代的PQD形成。用于此方法中的肼容易从本文所述的商品原料制备，其中无论肼基甲酸叔丁基酯还是碳酸二叔丁基酯根据R1是芳基或烷基芳基或取代的烷基还是杂芳基或烷基杂芳基，都被用作肼的N的BOC。例如，本文所述的苄基或取代的苄基化合物容易且方便地从适当的2-吡咯烷酰氨基3-羧酸和N-苄基N1-叔丁基羧基肼制备，后者实际从相应的芳基烷基卤化物和肼基甲酸叔丁基酯制备。肼基甲酸叔丁基酯容易反应置换卤化物或醇如三氟甲磺酸酯那样形成所需的肼。
其它中间体和甘氨酸受体拮抗剂包括被氰基取代基等取代的N-2-芳基PQD类。残基(CN)可进一步处理形成羧酸，酰卤，酯，酰胺，或四唑。如前指出的，负离子取代(亲核取代)被用于生产各种杂环化合物或其苯基或杂芳基苯基衍生物，它们都是甘氨酸受体拮抗剂。N-2卤(C1-4)烷基PQD与选择的亲核试剂(杂环或杂芳基，其中杂芳基包括例如，示于实施例中和本文描述的那些化合物)反应形成相应的N-2亲核试剂-(C1-4)烷基PQD。
某些N-2杂环PQD可进一步水解形成本发明范围内的酰氨基醇类。例如，噁唑烷二酮容易水解成如实施例112和表5所示的相应的酰胺基醇类。式子的那一页显示了一些本文所述的关键中间体。关键中间体包括式XIV-XX化合物。本发明涉及用于生产式II化合物的方法，包括(a)用选自低级烷基(C1-C4)磺酸的酸在合适的有机溶剂中处理式V或XIV化合物；或(b)用烷基芳基或烷基杂芳基肼在极性溶剂和中等强度的酸中处理式IV′化合物；或(c)用选自(i)R2NC(O)Cl；或(ii)RC(O)X；或(iii)ROC(O)Cl；或(iv)HBr/NaCN/H2O或ROH；或(v)RNCO或R′R′NC(O)Cl或其它如本文所述的亲电基团的试剂处理其中Y选自-OH，-SH或NHR(其中R为(C1-C4)烷基)的式VI′化合物形成，特别是，式XXI化合物；或(d)用选自杂环或其苯基或杂芳基苯基衍生物的亲核试剂处理其中X是卤素的式XV化合物；或(e)用取代的肼处理式XXII化合物，在有机溶剂中在适当的条件下形成式XVII化合物；或(f)用选自二亚胺的偶合剂，和式R′-NHNHC(O)O-叔丁基的二取代的肼在有机溶剂中在适当的酸存在下处理式XVIII化合物，或(g)用酸进一步处理其中含有被甲氧基取代的苯环的如权利要求2中要求保护的式II化合物形成酚类取代基，或用药学上可接受的碱进一步处理非盐形式的式II化合物形成药用盐，或用(i)碱进一步处理其中含有被氰基取代的苯环的式II化合物，形成羧酸取代基，或(ii)用酸处理上述式II化合物形成酰胺取代基，或(iii)用叠氨化合物处理上述式II化合物形成四唑取代基，其中羧酸残基可进一步用卤化剂或式NHR′R″的取代胺处理形成取代的酰胺取代基，或羧酸残基可进一步用醇(C1-C6)在酸的存在下处理形成酯取代基(C1-C6)或(h)用碱在水溶液中进一步处理其中含有噁唑烷二酮的式II化合物，形成W离开(CH2)n碳链而n等于1-4的酰氨基醇取代基；或(i)用氧化剂在适当条件下进一步处理其中含有硫化物残基的式II化合物，形成S(O)1或S(O)2残基。
如果买不到如上述对工艺必须的原料，可用选自标准有机化学技术，类似于合成已知的，结构相似的化合物的技术，或类似于上述工艺或实施例中所述工艺的技术的工艺制备。
某些用于与取代的肼反应制造式I化合物的式IV二酯可通过用合适的碱，如碱金属醇盐(例如，叔丁醇钾)在合适溶剂如叔丁醇中处理式VII化合物，引起闭环因而产生所需的二酯。在所说的式VII化合物中，Y的含意如下述时可以得到如下指明的相应Z
a.如果需要Z为氢，则Y为CHO；b.如果需要Z为羟基(或互变等价的氧代基)，则Y为其中R15是(C1-C3)烷基的COOR15；(应该指出，高级烷基酯也可应用，但它们并不产生任何合成上的优点。)c.如果需要Z为巯基(SH)，则Y为CSOR15或CSSR15；和d.如果需要Z为氨基，则Y为CN。
式VII化合物不需分离而制造相应的式IV′化合物。式IV′的二酯可以以一锅方法制造，不从反应混合物中分离式VII化合物。
其中Z是羟基(或氧代基)的式IV′二酯也可通过用2-氧代基丁二酸(C1-C3)二烷基(例如二乙基)酯的钠或钾盐在合适溶剂如二甲基甲酰胺中直接处理式X的靛红酸酐而制备。
其中Z为巯基的式IV′二酯可以通过用Lawesson′s试剂，2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂丁烷-2，4-二硫化物，在合适溶剂如甲苯或二甲氧基乙烷中并在50-110℃的温度范围处理其中R3是羟基的相应式IV二酯而制造。
其中B-环N失去H且Z为，例如，NH2的式V′取代的亚胺化合物可通过用氨处理其中Z为卤素如氯或溴的式IV′二酯，形成相应的邻苯二甲酰亚胺，进一步与芳基肼反应形成V′，然后以典型方式(流程1)反应形成最终哒嗪并喹啉衍生物而制备。
其中Y为CN，CHO，COOR15，CSOR15，或CSSR15，其中R15为C1-C10烷基，烯基或炔基的式VII化合物可通过用双亚乙基二羧酸二烷基酯，如双亚乙基二羧酸二甲酯，在合适的溶剂如(C1-C4)醇中处理式VIII的相应邻位胺而制造。作为溶剂，叔丁醇是优选的。
式VIII′的邻位胺可通过用常规方法酯化相应的式VIII′酸制造。式VIII′的酸可通过其中氨基已被普通保护基Pr(如叔丁氧羰基t-BOC)保护的式VIII″的相应化合物脱保护而制造。式VIII″化合物可通过式IX的胺先与两当量有机锂化合物(例如叔丁基锂)反应形成二锂化物，然后可与二氧化碳反应羧基化而制备。式IX的胺可通过用常规方法保护相应的(未保护的)胺而制备。
其中Y为COOR15的式VIII邻位胺也可通过与上面刚叙述的不同的方法制造，其中酯化步骤通过用碱(例如，氢化钠)，接着用烷基化剂R15X和式VIII″的保护酸而不是和式VIII′酸反应而制得。
其中Y为COOR15的式VIII′邻位胺也可通过用碱(如碱金属氢氧化物)在式R16OH的醇类溶剂中处理式X的相应靛红酸酐而制备。
式X的靛红酸酐可通过用三氧化铬在乙酐存在下，或用过氧羧酸如单过氧苯邻二甲酸的镁盐，并在合适溶剂如乙酸中处理式XI的靛红而制备。
式XI的靛红可通过在浓硫酸中于60-80℃环化式XII的羟基亚氨基乙酰胺而制造。
式XII的羟基亚氨基乙酰胺可通过用水合三氯乙醛在硫酸钠和盐酸羟胺存在下并在合适溶剂如水中处理式XIII的胺而制造。用于本发明的N-叔丁氧羰基肼可根据在实施例82C中提出的工艺制备。例如，N-叔丁氧羰基-N′-五氟苄基肼；N-叔丁基羰基-N′-2-氰基苄基-肼；N-叔丁氧羰基-N′-3-氯苄基肼；N-叔丁氧羰基-N′-3，5-二三氟甲基苄基肼；N-叔丁氧羰基-N′-3-苯基丙基肼；N-叔丁氧羰基-N′-4-甲基苄基肼；N-叔丁氧羰基-N′-4-三氟甲基苄基肼；N-叔丁氧羰基-N′-4-氰基苄基肼；和N-叔丁氧羰基-N′-2，4-二甲基苯基肼。因而，本发明也涉及这些新的肼残基并涉及它们的生产方法，以及它们用作与关键中间体2-吡咯烷脲喹啉3-甲酸，经本文所述的新的和发明的选择性地形成N-2-取代的PQD的方法，偶合形成式II化合物的中间体的用途。用于制备N-2-芳基或N-2-取代的芳基PQD的中间体肼也可根据非限制性的实施例42a制备。N′-叔丁氧羰基-N′-芳基或取代的芳基化合物经此新方法产生，能选择性地形成N-2-取代的PQD。此方法对本文叙述和要求保护的芳基取代的化合物是优选的途径。
应该指出，许多用于上述合成方法的原料都是商品和/或在科学文献中被广泛报道。
合适药用盐的例子是与形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的盐，如碱金属(尤其是锂，钠和钾)，碱土金属(尤其是钙和镁)，铝和铵盐，以及与合适的有机碱如氢氧化胆碱，三乙胺，吗啉，哌啶，乙二胺，赖氨酸，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基-D-葡糖胺(meglumine)，精氨酸和三(羟甲基)氨基甲烷形成的盐。胆碱和葡糖胺钠和钾盐是优选的。胆碱钠和钾盐是特别优选的。
当被用于治疗中风时，式I的哒嗪二酮一般以合适的药物组合物形式给药，它包含如前面定义的本发明化合物与药用稀释剂和载体，组合物适于所选用的给药的具体途径。这类组合物构成本发明的另一方面。它们可以用普通工艺和赋形剂和粘合剂获得，并可以是各种剂型。例如，它们可以是片剂，胶囊，溶液或悬浮液形式用于口服；用于直肠给药的栓剂形式；通过静脉内或肌内注射或输注给药的无菌溶液或悬浮液；与药用惰性固体稀释剂如乳糖一起通过吹入法给药的粉剂形式。
被给药的本发明化合物的剂量将根据本专业公知的原则而变化，考虑给药途径，局部缺血之后疾病(Postischemic disorder)的严重程度，以及患者的体型和年龄，一般地，本发明化合物将对温血动物(如人)给药以得到有效剂量，一般地在约0.01至约100mg/kg体重的范围的剂量。例如，如果化合物被静脉内给药，在约0.01至10mg/kg体重的范围内给药。如果口服给药，在约0.5至100mg/kg体重的范围内给药。
本专业的熟练技术人员将明白的是，本发明化合物可与其它治疗或预防药和/或医药上不是混合禁忌的医药共同给药。
本发明化合物作为NMDA受体配合物上的甘氨酸受体拮抗剂的活性能用一个或一个以上的标准试验证明，例如[3H]-甘氨酸结合试验(试验A)以及用沙土鼠模型由于颈动脉闭塞引起的局部缺血的体内试验(试验B)。除上述试验外，还用红核试验(red nucleustest)(试验C)和鼠大脑中动脉试验(试验D)评估本发明的化合物。这些试验证明，本发明的化合物是体内及体外的NMDA受体拮抗剂，本发明的某些化合物是极有效的NMDA受体拮抗剂，所述的某些化合物(例如3-(2-乙酰氧基乙基)，3-(对甲氧基苯基)，或3-(对羟基苯基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮)在[3H]甘氨酸试验中的IC50值高于100毫摩尔，因此较之比其更有效的对应物活性小。特别是，其中R1为如前定义的烷基，芳基或杂环基及R2为H的本发明化合物是极有效的NMDA受体(甘氨酸)拮抗剂。
试验A在[3H]-甘氨酸结合测定中，由成年(约250g)雄性Sprague-Dawley鼠制备神经元突触膜。将新解剖的皮层和海马在0.32M蔗糖(110mg/ml)中匀浆。通过离心(1000×g，10分钟)分离突触体，将上层清液造粒(20,000×g，20分钟)并再悬浮于双蒸水中。将该悬浮液以8,000×g离心20分钟。将所得上层清液和血沉棕黄层洗涤两次(48,000×g，10分钟，于双去离子水中再悬浮)。将最终得到的颗粒在双去离子水中快速冷冻(干冰/乙醇浴)并在-70℃保存。
实验时，用Brinkmann Polytron(tm，Brinkmann Instruments，Westbury，N.Y.)组织匀浆器将融化的突触膜在50毫摩尔三(羟甲基)氨基甲烷柠檬酸盐(pH7.1)中匀浆。将该膜在37℃在缓冲液中用0.04％ Sufact-AMPS×100(tm，Pierce，Rockford，IL)温育20分钟，离心(48,000×g，10分钟)洗涤六次，再悬浮于缓冲液中。将最终得到的颗粒在200mg湿重/ml的缓冲液中匀浆以进行结合测定。
为了使[3H]-甘氨酸结合在N-甲基-D-天冬氨酸受体上，将20毫微摩尔的[3H]-甘氨酸(40-60 Ci/mmol，New EnglandNuclear，Boston，MA)与悬浮在50毫摩尔三(羟甲基)氨基甲烷柠檬酸盐(pH7.1)中的膜在4℃温育30分钟。用1毫摩尔甘氨酸定义非特定结合。使用以0.025％聚乙烯亚胺预浸渍的玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B，Brandel，Gaithersburg，MD)用真空过滤用Brandel(Biomedical Research and Development Laborataries，Gaithersburg，MD)细胞收集器将结合的[3H]-甘氨酸与游离态的分离。将留在玻璃纤维过滤器上的样品用总计2.5ml冰冷却的缓冲液漂洗三次。通过液体闪烁计数器计算放射性。由该数据的分对数-对数换算的最小二次方回归得到IC50值。本发明化合物的典型的IC50值一般小于50mM(微摩尔)，例如实施例1化合物(IC50＝40μM)，实施例2化合物(IC50＝0.50μM)，和实施例10化合物(IC50＝0.12μm)所示。本文所述的其他实例为甘氨酸拮抗剂。
实验B当使用沙土鼠局部缺血模型做体内试验时，用2到3％氟烷将成年雌性蒙古沙土鼠(Mongolian gerbils)(50-70g)麻醉。暴露颈部两侧颈总动脉并用微动脉瘤小夹咬合。10分钟以后(除非特别说明)，除去小夹，经颈动脉的血液流动恢复，皮肤被缝合。咬合前和后将试验化合物腹膜内给药，例如颈动脉咬合前45分钟和咬合后5分钟给药。除未咬合动脉外以同样的方式处理假手术的动物。咬合后第一天(24小时)对大体行为观测与运动活性记录2小时。4天后，处死试验动物(断头术)，将脑取出，固定，切开并用苏木精/曙红和甲酚紫染色。
使用下列评定尺度评定脑切片海马体中神经元损伤0＝无损伤，正常1＝轻度损伤(最大25％)-限于CA1/海马回下脚线2＝中等程度损伤(最大50％)-明显损伤，限于CA1范围的一半以下3＝显著的损伤(最大75％)-包括大于CA1范围的一半4＝损伤扩展至CA1范围以外从各个脑评估切片(7微米)。偶然地，可注意到不对称损伤，所进行的评定为两面的平均值。记录各组的平均脑损伤评定得分，使用Wilcoxon-Rank Sum实验将药物处理组的损伤得分与载体处理组比较。
该试验中本发明化合物的典型值可由下列结果说明当按上述方法以10mg/kg体重的剂量将各化合物腹膜内给药时，实施例4化合物产生35％神经保护(相对于假处理的对照组)，而实施例10化合物产生高于80％的神经保护。
试验C红核试验(Red nucleus Test)本试验的目的是测定静脉注射甘氨酸拮抗剂对NMDA-诱导的红核细胞的兴奋性反应的影响。已在本试验中显示活性的HA-966(外消旋)和CGP 37849(ID50分别为7.9和1.7mg/kg iv(静脉内))为基准试剂。
红核试验的步骤如下。将大鼠用水合氯醛(400mg/kg ip)麻醉，由股静脉iv给药。将五管微量吸管趋实体性地置于红核。典型地，五管微量吸管的三到四个如下填充用2M柠檬酸钾填充记录管，用4MNaCl填充流平衡管，用25mM NMDA填充药品管，用2.5mM使君子氨酸填充另一个药品管(QA仅用于选择性研究)。按个体红核细胞的敏感性调节喷射流以将NMDA应用于离子电渗入疗法中。NMDA周期性地提供和停止(一般提供30-60秒.而停止60-120秒.)，记录各周期细胞的兴奋率。一旦细胞的基本兴奋率已被建立，即将试验药品iv给药。药品对NMDA-诱导的红核细胞的兴奋性反应的影响可从记录和积累的原始材料中定性及定量地评价。本发明化合物显示了明显的拮抗作用。
试验D大鼠大脑中动脉试验该研究中使用重280-320g的雄性SHR大鼠。用于大脑中动脉(MCA)永久性阻塞的方法如Brint et al(1988)所述。简言之，病灶性的局部缺血是通过阻塞左颈总动脉然后阻塞鼻裂上的大脑左中动脉而产生的。阻塞之后，经颈静脉导管给药。MCA/颈总动脉阻塞二十四小时后，将实验动物处死，立即将其脑取出。使用振动磨机切成1mm厚度的冠状切片并用2，3，5-三苯基-2H-四唑鎓氯化物(TTC)染料染色。染色后，坏死的组织容易从未受损的脑中识别出来，梗塞的皮层用图像分析器扫描。各切片的梗塞量可用图像分析器测定，总的梗塞量可用计算所有间隔量的总数的程序计算。见S.Brint et al.J.Cerebral Blood Flow 8474-485(1988)。空白对照和药品处理动物间的局部缺血损伤的量的差异的统计学分析由t实验进行分析。所有数据都以n个动物平均值的平均±S.E.表示。本发明化合物减轻了局部缺血损伤。
下面将通过下列非限制性实施例说明本发明。在这些实施例中，除非另有说明(i)温度为摄氏度(℃)；反应在室温或环境温度，即，18-25℃的范围内的温度下进行；(ii)溶剂蒸发在减压下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)，使用浴温最高为60℃的旋转蒸发器进行；(iii)快速色谱法在Merck Kieselgel(Art 9385)上进行，而柱色谱法在Merck Kieselgel 60(Art 7734)上进行；[这些材料由E.Merck，Darmstadt，W.Germany获得]；薄层色谱(TLC)在Analtech 0.25mm硅胶GHLF板(Art 21521)上进行[该材料由Analtech，Newark，DE，USA获得]；(iv)通常，反应过程用TLC或HPLC跟踪，而所给出的反应时间仅是为了说明反应；(v)熔点未校正，而(d)表示分解；所给出的熔点由所述制备的物质得到；在某些制备中多晶现象可能导致分离具有不同熔点的物质；(vi)所有最终产物经过TLC或HPLC鉴定基本上是纯的，而且具有令人满意的核磁共振(NNR)谱(300MHz，1H NMR，在D-DMSO中，除非另外指出)和微量分析数据；(vii)所给出的产率仅是为了说明；(viii)所给出的减压为绝对压强，以帕斯卡(Pa)表示；其他压强为表压，以巴表示；(ix)化学符号具有常规的意义；也使用下列缩写v(体积)，w(重量)，mp(熔点)，L(升)，ml(毫升)，mM(毫摩尔)，g(克)，mg(毫克)，min(分钟)，h(小时)；以及(x)所给出的溶剂比率为体积体积(v/v)比。
关于本发明范围内的N-2芳基化合物，苯环邻位的取代基对甘氨酸受体拮抗剂的溶解性(水溶性)具有很深的影响。特别地，邻位的甲基取代基可增加溶解性并可提高体内活性。另外，流程7(下文)中的反应途径提供了制备本发明范围内的N-2杂芳基化合物的有效方法。本申请人的发明进一步涉及用甲磺酸裂解N-苄基的方法。
实施例1. 7-氯-1-羟基-3-(2-羟乙基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮在搅拌着的7-氯-4-羟基-喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(50.0g，0.169M，乙醇中，750ml)的混合物中加入2-羟乙基肼(286g，3.38M，90％纯度物质)。将所得暗棕色混合物搅拌回流18hr，然后静置冷却至室温。将混合物过滤，用乙醇将收集的固体洗涤一次，然后在冰醋酸(1.0L)中回流3hr。将所得混合物冷却至室温，然后过滤分离黄色固体。将该物质真空干燥过夜，得到黄色固体状异构的2-和3-(2-羟乙基)化合物的混合物(41.83g)。将该混合物分为20.23g和21.6g的两份。剧烈搅拌下将较小的一份(20.23g)溶于含N-甲基葡糖胺(54.0g)的水(2700ml)中。用冰醋酸将该溶液仔细地酸化至pH值达7.0，滤出酸化过程中形成的沉淀。将收集的固体用水洗涤一次，干燥，保存。将滤液和洗液也合并并保存。将原来两份中的另一份同样溶于含N-甲基葡糖胺(57.6g)的水(2800ml)并同样用冰醋酸酸化至pH7.0，得到第二批固体。酸化过程中所得滤液和洗液也被合并并保存。合并两批收集的固体，得到淡黄色固体状标题的3-(2-羟乙基)化合物(19.27g，37.0％)。用乙酸将一部分该物质重结晶，得到明黄色固体状标题化合物的分析样品，mp(熔点)377-378℃；MS(CI)308(M H)。元素分析C13H10ClN3O4计算值C，50.75；H，3.28；N，13.66；实测值C，50.65；H，3.39；N，13.78；NMR13.19(s，1H，可交换)，12.32(s，1H，可交换)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，4.83(br s，1H，可交换)，4.10(t，J＝5.7Hz，2H)，3.75(t，J＝5.7Hz，2H).
原料7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯制备如下a.7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯。
氮气氛下将2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(2.50g，13.5mM)和乙炔二羧酸二甲酯(2.05g，14.4mM)在正丁醇(22ml)中的混合物回流7小时。加入另外的双亚乙基二羧酸二甲酯(1.16g，8.13mM)后，再回流2.5小时，将反应混合物冷却至室温，一次加入正丁醇钾(1.56g，13.9mM)。沉淀形成，将所形成混合物回流1.5小时。将该混合物冷却至室温。滤出固体，将其用正丁醇和乙醚洗涤。将该固体溶于水中并用1N硫酸酸化以形成沉淀。将所得混合物用二氯甲烷萃取，并将合并的萃取液用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到绿色固体。将该物质用甲醇重结晶，得到灰白色固体状7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(1.15g，28.94)，mp 232-233℃；MS(Cl)296(M H)。元素分析C13H10ClNO5计算值C，52.81；H，3.41；N，4.74；实测值C，52.75；H，3.47；N，4.69。
实施例2. 7-氯-4-羟基-2-(2-羟乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将实施例1保存的所有滤液和洗液合并，并用冰醋酸进一步酸化至pH5.0。将形成的沉淀收集，用水洗涤，干燥，得到淡黄色固体状标题化合物(12.27g，23.5％)。将该物质的一部分用乙酸重结晶，得到灰白色结晶固体状标题化合物的分析样品，mp 335-336℃；MS(CI)308(M H)。元素分析C13H10ClN3O4计算值C，50.75；H，3.28；N，13.66；实测值C，50.54；H，3.39；N，13.65；NMR12.53(br s，1H，可交换)，11.87(br s，1H，可交换)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.45(d，J＝8.7，1H)，4.82(br s，1H，可交换)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H).
实施例3. 2-(2-乙酰氧乙基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
氮气氛下将7-氯-4-羟基-2-(2-羟乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.250g，0.81mM)在30％氢溴酸的冰醋酸溶液(5ml)中橙色悬浮液温和地回流16小时。将混合物冷却至室温并用水(20ml)稀释以形成沉淀。将收集的固体用水和甲醇洗涤，然后干燥，得到棕黄色固体状标题化合物(0.242g，86％)，mp＝307-309℃；MS(CI)350(M H)。元素分析C15H12ClN3O5·0.2 CH3CO2H计算值C，51.10；H，3.57；N，11.60；实测值C，50.81；H，3.45；N，11.86；NMR12.64(br s，1H，可交换)，11.91(br s，1H，可交换)，8.14(d，J＝8.64Hz，1H)，8.02(d，J＝1.74Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.74，8.64Hz)，4.32(t，J＝5.54Hz，2H)，4.13(t，J＝5.54Hz)，1.98(s，3H).
实施例4. 7-氯-4-羟基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]-喹啉-1，10-二酮(5.00g，13.50mM)和苯邻二甲酰亚氨基化钾(10.50g，56.70mM)在DMF(100ml)中搅拌回流22小时。充分搅拌下将冷却的黄色悬浮液倒入稀盐酸(1N，1.0L)中。收集形成的白色沉淀。将该固体再悬浮于无水甲醇(50％，1.0L)中，搅拌/超声振荡下得到细白悬浮液。过滤并在甲醇(0.25L)中再悬浮，超声振荡并短暂温热后得到自由流动的悬浮液。最后收集固体并用甲醇洗涤，得到白色粉末状标题化合物(4.65g，79％)，mp349-352℃；MC(CI)437(M H)。元素分析C21H13ClN4O5·0.35 H2O·0.10 CH3OH计算值C，56.78；H，3.18；N，12.55；实测值C，56.40；H，2.76；N，12.59；NMR12.54(br s，1H，可交换)，11.88(br s，1H，可交换)，8.11(d，J＝8.67Hz，1H)，8.00(br s，1H)，7.83(s，4H)，7.42(d，J＝8.67Hz，1H)，4.13(br m，2H)，3.93(br m，2H)。
原料2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮制备如下a.2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮将7-氯-4-羟基-2-(2-羟乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(8.00g，26.00mM)在氢溴酸水溶液(50％，80ml)，30％氢溴酸在冰醋酸(160ml)和甲磺酸(8ml)中的溶液中搅拌，得到红色溶液。将该溶液回流20小时，在此期间形成了沉淀。黄色悬浮液被冷却至室温并被搅拌2小时。将固体收集，用乙腈/乙醚和乙醚洗涤，空气干燥，得到灰白色粉末状标题溴乙基化合物(8.40g，88％)，MS(CI)370(M H)。NMR13.00(br s，1H，可交换)，8.23-8.18(m，2H)，7.60(dd，J＝2.04，5.73Hz)，5.20(t，J＝9.37Hz，2H)，4.66(t，J＝9.37Hz，2H)。
实施例5. 7-氯-1-羟基-3-苯基-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]-喹啉-4，10-二酮，胆碱盐。
将6-氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.70g，5.00mM)在甲醇(0.85L)中搅拌，加入甲磺酸(85ml)。黄色悬浮液被加热回流16小时并冷却至室温。将所得混合物过滤(滤液保存，用于实施例6)，并将收集的固体用甲醇洗涤并干燥，得到黄色粉末状7-氯-4-羟基-3-苯基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]-喹啉-1，10-二酮(0.48g，28％)。将该粉末在甲醇中搅拌，并加入氢氧化胆碱(choline hydroxide)(45重量％，在甲醇中，0.5ml)，得到琥珀色溶液。浓缩该溶液，用甲苯稀释残留物，并浓缩。将残留物再用甲苯稀释并浓缩两次，将所得固体残留物用乙醇/甲苯(20％，25ml)研制，得到结晶状固体。收集该固体，得到黄色粉末状标题化合物(0.49g，78％)，mp 253-257℃，MS(CI)340(M H)。元素分析C17H10ClN3O3·C5H14NO·0.30H2O计算值C，58.90；H，5.31；N，12.50；实测值C，58.88；H，5.18；N，12.41；NMR15.00(s，1H，可交换)，8.22(d，J＝8.79Hz，1H)，7.85(d，J＝2.01Hz，1H)，7.61(d，J＝7.53Hz，2H)，7.45(t，J＝7.53Hz，2H)，7.38-7.28(m，2H)，5.31(s，1H，可交换)，3.83(br m，2H)，3.39(br m，2H)，3.10(s，9H).
原料6-氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.6-氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮。
将苯基肼(5.82ml，59.20mM)加入搅拌着的7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.50g，8.45mM)在乙醇(35ml)中的悬浮液中，得到棕色溶液。将该溶液加热回流16小时，在此期间产生沉淀。将此悬浮液热滤，并将收集到的固体用乙醇洗涤，得到白色粉末状的标题化合物的苯基肼盐(2.10g)。将该物质在冰醋酸(50ml)中搅拌回流2小时。将所得黄色悬浮液冷却至室温并过滤，得到黄色固体状标题化合物(1.70g，59％)，mp 397℃；MS(CI)340(M H)。元素分析C17H10ClN3O3计算值C，60.10；H，2.97；N，12.40；实测值C，59.96；H，2.79；N，12.45；NMR13.80(br s，1H，可交换)，8.54(s，1H，可交换)，8.23(d，J＝8.70Hz，1H)，7.89(d，J＝1.89Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.89，8.70Hz，1H)，7.18(t，J＝8.01Hz，2H)，6.82(m，3H).
实施例6. 7-氯-4-羟基-2-苯基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]-喹啉-1，10-二酮。
用水(0.80L)稀释实施例5保存的滤液，将所得棕黄色悬浮液搅拌1小时。收集固体，并用甲醇水溶液(50％)洗涤，得到灰白色粉末状标题化合物(1.20g，71％)，mp 347-349℃；MS(CI)340(M H)。元素分析C17H10ClN3O3·0.10 H2O计算值C，59.80；H，3.01；N，12.30；实测值C，59.64；H，2.76；N，12.27；NMR12.8(br s，1H，可交换)，12.1(br s，1H，可交换)，8.16(d，J＝8.67Hz，1H)，8.06(d，J＝1.80Hz，1H)，7.56-7.33(m，6H).
实施例7. 7-氯-1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮将6-氯-2-(4-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]-喹啉-1，3，9-三酮(2.72g，7.40mM)在甲醇(200ml)中搅拌，并加入甲磺酸(50ml)。将该棕黄色悬浮液加热回流16小时，这期间该悬浮液变成黄色。将此黄色悬浮液冷却至室温并过滤(滤液保存，用于实施例8)。用甲醇洗涤收集的固体，得到黄色粉末状标题化合物(1.19g，44％)，mp 371-373℃；MS(CI)370(M H)。元素分C18H12ClN3O4计算值C，58.50；H，3.27；N，11.36；实测值C，58.30；H，3.41；N，10.92；NMR13.33(br s，1H，可交换)，12.47(s，1H，可交换)，8.30(d，J＝8.73Hz，1H)，8.23(br s，1H)，7.61(m，3H)，7.08(d，J＝8.90Hz，2H)，3.83(s，3H).
原料6-氯-2-(4-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并-[3，4-b]-喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.6-氯-2-(4-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]-喹啉-1，3，9-三酮。
将4-甲氧基苯肼盐酸盐(2.07g，11.83mM)加到搅拌着的7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(0.500g，1.69mM)的乙醇(17ml)悬浮液中。加入三乙胺(1.88ml，13.52mM)，将该混合物加热回流40小时，热滤所得悬浮液，用乙醇洗涤收集的固体，得到淡黄色固体状标题化合物的4-甲氧基苯肼盐(0.700g)。将该物质在冰醋酸(20ml)中加热回流2小时，得到棕色悬浮液。将该悬浮液冷却至室温。收集固体并用冰醋酸，甲醇和乙醚洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(0.331g，53％)，mp 365℃(分解)MS(CI)370(M H)。元素分析C18H12ClN3O4计算值C，58.50；H，3.27；N，11.36；实测值C，58.29；H，3.41；N，11.14；NMR13.79(br s，1H，可交换)，8.22(br d，J＝8.70Hz，2H，1H可交换)，7.88(d，J＝1.79Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.79，8.70Hz，1H)，6.78(s，4H)，3.67(s，3H).
实施例8. 7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
用水(250ml)稀释实施例7保存的滤液，得到黄色悬浮液。收集固体并用甲醇水溶液(50％)洗涤，得到暗黄色粉末状标题化合物(1.22g，45％)，mp 351-353℃；MS(CI)370(M H)。元素分析C18H12ClN3O4计算值C，58.50；H，3.27；N，11.36；实测值C，58.51H，3.44；N，11.03；NMR12.74(s，1H，可交换)，12.01(s，1H，可交换)，8.15(d，J＝8.70Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.44(multiplet，3H)，7.02(br d，J＝6.96Hz，2H)，3.80(s，3H).
实施例9. 7-氯-1-羟基-3-(4-羟基苯基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]哒嗪-4，10-二酮。
将7-氯-1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]-喹啉-4，10-二酮(0.800g，2.16mM)在甲磺酸(16ml)中搅拌，得到琥珀色溶液。将该溶液在160℃加热6小时并冷却至室温。加入乙醚(250ml)得到棕黄色沉淀，将其搅拌1小时。收集固体并用甲醇/乙醚洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(0.661g，77％)，mp 393-395℃；MS(CI)356(M H)。元素分析C17H10ClN3O4·0.2CH3SO3H·1.3 H2O计算值C，51.86；H，3.39；N，10.55；实测值C，51.76；H，3.02；N，10.37；NMR13.30(s，1H，可交换)，12.5(v br s，1H，可交换)，10.8(br s，1H，可交换)，8.29(d，J＝8.76Hz，1H)，8.23(br s，1H)，7.61(brd，J＝8.76Hz，1H)，7.45(d，J＝8.81Hz，2H)，6.88(d，J＝8.81Hz，2H)，2.32(s，0.5H).
实施例10.7-氯-4-羟基-2-(4-羟基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.800g，2.16III)在甲磺酸(16ml)中搅拌，得到琥珀色溶液。将该溶液在150℃加热6小时并冷却至室温。加入乙醚(250ml)和甲醇(50ml)，得到棕黄色沉淀。收集固体并用甲醇/乙醚洗涤得到棕黄色固体状标题化合物(0.530g，51％)，mp 316-318℃；MS(CI)356(M H)。元素分析C17H10ClN3O4·CH3SO3H·1.3 H2O计算值C，45.49；H，3.52；N，8.84；实测值C，45.45；H，3.24；N，8.64；NMR12.80(v br s，1H，可交换)，8.15(d，J＝8.68Hz，1H)，8.04(d，J＝1.84Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.84，8.68Hz，1H)，7.28(d，J＝8.74Hz，2H)，6.81(d，J＝8.74Hz，2H)，2.35(s，3H).
实施例11. 4-羟基-8-硝基-2-苯基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
搅拌下将2-苯氨基-7-硝基-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(0.830g，2.37mM)溶于甲磺酸(42ml)，得到深橙色溶液。加入甲醇(420ml)，将所得黄色溶液加热回流2小时，得到黄色溶液。撤去热源，将该悬浮液在室温下搅拌3小时。滤除固体，将滤液放置20小时。在此期间在滤液中生成了更多固体。将此悬浮液再过滤。将滤液浓缩至约250ml并用水(400ml)稀释，得到黄色沉淀。收集这些固体，并用甲醇水溶液(50％)洗涤，然后用乙醚洗涤，得到黄色粉末状标题化合物(0.590g，71％)，mp 382-385℃，MS(CI)351(M H)。元素分析
C17H10N4O5·0.1C4H10O·1.1 H2O计算值C，55.40；H，3.52；N，14.80；实测值C，55.42；H，3.46；N，14.60；NMR12.91(br s，1H，可交换)，12.44(br s，1H，可交换)，8.86(s，1H)，8.53(d，J＝9.18Hz，1H)，8.15(d，J＝9.18Hz，1H)，7.57-7.35(m.5H).
原料2-苯氨基-7-硝基-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.2-苯氨基-7-硝基-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮将苯肼(3.44ml，35.00mM)加入搅拌着的6-硝基-4-羟基-喹啉-2，3-二羧酸二乙酯(1.670g，5.00mM)在乙醇(30ml)中的悬浮液中。得到深红色溶液。将该溶液加热回流1小时并浓缩至约15ml。继续加热得到浓的悬浮液，将其用乙醇(5ml)稀释并再回流16小时。将该混合物冷却至室温并过滤，得到棕黄色固体状的标题化合物的苯肼盐。将该物质在冰醋酸(25ml)中回流2小时并冷却至室温。过滤得到棕黄色粉末状标题化合物(1.01g，58％)，mp 368℃(分解)；MS(CI)351(M H)。元素分析C17H10N4O5计算值C，58.30；H，2.88；N，16.00；实测值C，58.21；H，3.07；N，16.15；NMR8.91(d，J＝2.76Hz，1H)，8.60(dd，J＝2.76，9.18Hz，1H)，8.06(d，J＝9.18Hz，1H)，7.18(t，J＝7.23Hz，2H)，6.82(m，3H).
实施例12. 2-苄基-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将三乙胺(75.8ml，541.0mM)加入搅拌着的7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(5.00g，16.90mM)和苄基肼二盐酸盐(46.15g，236.50mM)在乙醇(100ml)中的悬浮液中。将此混合物加热得到棕色溶液，将其回流40小时，在此期间形成了沉淀。将该悬浮液冷却至室温，过滤得到不纯的黄色固体状标题化合物的苄基肼盐。在氯化氢的乙醇液和甲醇中多次结晶，得到白色粉末状标题化合物(0.370g，6％)，mp＝347-350℃；MS(CI)354(M H)。元素分析C18H12ClN3O3计算值C，61.10；H，3.42；N，11.90；实测值C，60.68；H，3.61；N，11.80；NMR12.65(br s，1H，可交换)，11.93(br s，1H，可交换)，8.15(d，J＝8.67Hz，1H)，8.02(d，J＝1.83，1H)，7.43(d，J＝8.55Hz，1H)，7.36-7.23(m，5H)，5.11(s，2H).
实施例13. 7-氯-4-羟基-2-[2-(4-苯基哌嗪基)乙基]-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]-喹啉-1，10-二酮(0.500g，1.35mM)在二甲基甲酰胺(10ml)中搅拌，并加入N-苯基哌嗪(10ml，10.6g，65.5mM)。将所得黄色悬浮液加热至～110℃，以形成黄色透明溶液。将该溶液加热6小时，在此期间形成了沉淀。将此悬浮液冷却至室温并搅拌五天。将所得黄色悬浮液溶于甲醇水溶液(500ml，50％)。用1N盐酸(～20ml)将该溶液的pH值小心地调节至pH＝6，得到黄色沉淀。将该悬浮液搅拌1小时并过滤得到为N-苯基哌嗪污染的标题化合物(0.753g)。将该物质用热乙醇(200ml)重结晶，得到黄色粉末状标题化合物(0.428g，70％)，mp 361-364℃；MS(CI)452(M H)。元素分析C23H22ClN5O3计算值C，61.10；H，4.91；N，15.50；实测值C，60.72；H，5.06；N，15.30；NMR7.95(d，J＝8.67Hz，1H)，7.64(br s，1H)，7.26-7.18(m，3H)，6.95(d，J＝8.07Hz，2H)，6.78(t，J＝7.32Hz，1H)，4.15(br s，2H)，3.55-2.85(br m，10H).
实施例14. 7-氯-1-羟基-3-(2-苯乙基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮，胆碱盐。
在45℃下，将2-苯乙基肼硫酸盐(27.6g，118.3mM)与乙醇(50ml)加入搅拌着的氢氧化钠(9.46g，236.6mM)在乙醇(100ml)中的溶液中。将所得浓的白色悬浮液搅拌2小时。滤除固体并用乙醇(50ml)洗涤。将合并的透明滤液浓缩至～75ml，并加入7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.50g，8.45mM)，得到棕色溶液。将该溶液回流16小时，在此期间产生了黄色沉淀。将悬浮液热滤并用乙醇(50ml)洗涤，得到黄色粉末状7-氯-1-羟基-3-(2-苯乙基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮的2-苯乙基肼盐(2.90g)。将该物质在冰醋酸(50ml)中回流2小时，冷却至室温后，将所得悬浮液过滤，得到黄色固体状7-氯-1-羟基-3-(2-苯乙基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮以及相应的黄色固体状2-取代的苯乙基异构体(2.02g，60％)。将该混合物在甲醇(250ml)和甲基-D-葡糖胺溶液(15.0g甲基-D-葡糖胺溶于250ml水中)中搅拌。然后在所得深琥珀色溶液中加入氢氧化胆碱溶液(9.0ml，50重量％，在水中)。将该溶液用冰醋酸仔细地酸化到pH9，在此期间形成了黄色沉淀。将该黄色悬浮液搅拌1小时后，收集固体并用甲醇水溶液(50％)，甲醇/乙醚和乙醚连续洗涤，得到黄色粉末状标题化合物(游离酸，1.13g，54％)。将滤液和洗液收集保存，用于实施例15。
将上述分离出的7-氯-1-羟基-3-(2-苯乙基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]-喹啉-4，10-二酮(1.00g，2.72mM)在甲醇(50ml)搅拌，并加入氢氧化胆碱溶液(1.0ml，45重量％，甲醇中)。将所得悬浮液搅拌并超声振荡1小时，得到琥珀色溶液。将该溶液用甲醇/甲苯(10％，50ml)共沸3次，得到橙色固体。用含乙醇(3ml)的甲苯研制，得到自由流动的悬浮液，将其搅拌16小时。将固体收集并用甲苯和乙醚洗涤，得到棕黄色粉末(1.19g)。将该粉末在高真空(50mT)在100℃下干燥72小时，得到金色粉末状标题化合物(1.00g，78％)，mp 227-229℃；MS(CI)368(M H)。元素分析C19H13ClN3O3·C5H14NO·0.2 H2O计算值C，60.70；H，5.82；N，11.81；实测值C，60.41；H，5.74；N，11.68；NMR14.86(s，1H，可交换)，8.17(d，J＝8.82Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.33-7.19(m，6H)，5.37(br s，1H，可交换)，4.13(t，J＝7.29Hz，2H)，3.84(br s，2H)，3.37(m，2H)，3.10(s，9H)，3.00(t，J＝7.29Hz，2H).
实施例15. 7-氯-4-羟基-2-(2-苯乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮将实施例14保存的滤液和洗液用冰醋酸酸化，得到沉淀。将固体收集并用甲醇，水，甲醇和乙醚连续地洗涤，得到淡黄色粉末状标题化合物(0.81g，39％)，mp 327-330℃，MS(CI)368(M H)。元素分析C19H14ClN3O3·0.1 H2O计算值C，61.70；H，3.87；N，11.36；实测值C，61.60；H，3.99；N，10.98；NMR12.60(v br s，1H，可交换)，11.95(v br s，1H，可交换)，8.15(d，J＝8.63Hz，1H)，8.01(d，J＝1.35Hz，1H)，7.43(d，J＝8.63Hz，1H)，7.33-7.22(m，5H)，4.11(t，J＝7.46Hz，2H)，2.99(t，J＝7.46Hz，2H).
实施例16. 7-氯-1-羟基-3-(4-氯苯基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮将6-氯-2-(4-氯苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(0.670g，1.79mM)在甲醇(60ml)和甲磺酸(15ml)中的悬浮液搅拌回流3小时并冷却至室温。将混合物过滤(滤液保存用于实施例17)，用甲醇和乙醚洗涤收集到的黄色固体，得到黄色粉末状标题化合物(0.156g，23％)，mp＞400℃；MS(CI)374(M H)。元素分析C17H9Cl2N3O3计算值C，54.60；H，2.42；N，11.23；实测值C，54.29；H，2.19；N，11.20；NMR13.40(s，1H，可交换)，12.54(s，1H，可交换)，8.30(d，J＝8.79Hz，1H)，8.23(d，J＝1.89Hz，1H)，7.75(d，J＝6.90Hz，2H)，7.63(m，3H).
原料6-氯-2-(4-氯苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.6-氯-2-(4-氯苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮。
搅拌下将三乙胺(9.43ml)加到7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.50g，8.45mM)和4-氯苯肼(10.60g，59.20mM)在乙醇(50ml)中的悬浮液中，得到棕色溶液，将该溶液回流24小时，然后冷却至室温。用水(25ml)稀释，得到棕色沉淀。将此悬浮液搅拌16小时，将固体滤出弃去。放置七天后，滤液中生成另-些沉淀。将该固体收集并用甲醇水溶液(50％)和乙醚洗涤，得到棕色粉末状的标题化合物的4-氯苯肼的盐(1.20g)。将该物质在冰醋酸(25ml)中回流3小时并冷却至室温。过滤所得橙色悬浮液，用冰醋酸和乙醚洗涤，得到该橙色粉末状标题化合物(0.810g，25％)，mp 399-401℃；MS(CI)374(M H)。元素分析C17H9Cl2N3O3计算值C，54.60H，2.42；N，11.23；实测值C，54.29；H，2.61；N，11.12；NMR13.80(v br s，1H，可交换)，8.67(s，1H，可交换)，8.22(d，J＝8.67Hz，1H)，7.88(d，J＝1.73Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.73，8.67Hz，1H)，7.21(d，J＝8.79Hz，2H)，6.87(d，J＝8.79Hz，2H).
实施例17. 7-氯-4-羟基-2-(4-氯苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮将实施例16保存的溶液用水(75ml)稀释，得到白色沉淀，将其搅拌16小时。过滤该悬浮液，并将收集的固体用水，含水甲醇，甲醇/乙醚和乙醚连续洗涤，得到白色粉末状标题化合物(0.420g，63％)，mp 359-360℃；MS(CI)374(M H)。元素分析C17H9Cl2N3O3·0.5H2O·0.2CH3SO3H计算值C.51.30；H，2.71N.10.40；实测值C，51.44；H，2.64；N，0.60；NMR12.91(br s，1H，可交换)，12.07(br s，1H，可交换)，8.16(d，J＝8.64Hz，1H)，8.06(d，J＝1.62Hz，1H)，7.63-7.46(m，5H).
实施例18. 7-氯-1-羟基-3-(4-甲基苯基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮。
搅拌下将6-氯-2-(4-甲基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.60g，4.53mM)在甲醇(128ml)和甲磺酸(32ml)的溶液中的悬浮液回流4小时，冷却至室温。将所得黄色悬浮液在室温下搅拌五天，然后过滤(保存滤液，用于实施例19)。将收集的固体用甲醇然后用乙醚洗涤，得到黄色粉末状标题化合物(0.594g，37％)，mp＞400℃；MS(CI)354(M H)。元素分析C18H12ClN3O3·0.4 H2O计算值C，59.89；H，3.57；N，11.64；实测值C，59.47；H，3.14；N，11.57；NMR13.34(s，1H，可交换)，12.48(s，1H，可交换)，8.30(d，J＝8.75Hz，1H)，8.22(br，1H)，7.62(d，J＝8.75Hz，1H)，7.55(d，J＝8.01Hz，2H)，7.33(d，J＝8.01Hz，2H)，2.38(s，3H).
原料6-氯-2-(4-甲基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.6-氯-2-(4-甲基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮。
搅拌下，将三乙胺(14.8ml，106.4mM)加入7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(3.90g，13.3mM)和4-甲基苯肼盐酸盐(14.8g，93.2mM)在乙醇(140ml)中的悬浮液中。将所得棕色溶液回流16小时，在此期间产生了沉淀。将所得悬浮液冷却至室温，过滤得到灰色粉末状标题化合物的4-甲基苯基肼盐(2.30g)。将此物质在冰醋酸(45ml)中回流2小时，冷却至室温。过滤所得棕色悬浮液，得到棕黄色标题化合物(1.60g，34％)。mp 380-382℃；MS(CI)354(M H)。元素分析C18H12ClN3O3·0.2 H2O计算值C，60.49；H，3.50；N，11.76；实测值C，60.66；H，3.26；N，11.76；NMR13.81(v br s，1H，可交换)，8.39(s，1H，可交换)，8.22(d，J＝8.58Hz，1H)，7.89(d，J＝1.97Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.97，8.58Hz，1H)，6.98(d，J＝8.28Hz，2H)，6.73(d，J＝8.28Hz，2H)，2.19(s，3H).
实施例19. 7-氯-4-羟基-2-(4-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将实施例18保存的滤液用水(160ml)稀释，得到棕黄色悬浮液。将其搅拌3小时。将该悬浮液过滤，并将收集到的固体用水，甲醇/乙醚，和乙醚连续地洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(0.855g，53％)，mp 368-370℃；MS(CI)354(M H)。元素分析C18H12ClN3O3·0.2 H2O计算值C，60.50；H，3.50；N，11.76；实测值C，60.52；H，3.23；N，11.79；NMR12.75(br s，1H，可交换)，12.00(br s，1H，可交换)，8.15(d，J＝8.61Hz，1H)，8.04(d，J＝1.50Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.26(d，J＝8.25Hz，2H)，2.36(s，3H).
实施例20. 7-氯-1-羟基-3-(4-异丙基苯基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]-喹啉-4，10-二酮将6-氯-2-(4-异丙基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.13g，2.98mM)在甲醇(90ml)和甲磺酸(23ml)溶液中的悬浮液回流7小时并冷却至室温。将此混合物过滤(将滤液保存用于实施例21)，并将收集到的黄色固体用甲醇和乙醚洗涤，得到黄色粉末状标题化合物(0.401g，35％)，mp 393-394℃；MS(CI)382(M H)。元素分析C20H16ClN3O3·0.2 H2O计算值C，62.33；H，4.29；N，10.90；实测值C，62.16；H，3.98；N，10.82；NMR13.33(s，1H，可交换)，12.48(s，1H，可交换)，8.28(d，J＝8.76Hz，1H)，8.22(d，J＝1.77Hz，1H)，7.63-7.58(m，3H)，7.40(d，J＝8.49Hz，2H)，2.98(septet，J＝6.96Hz，1H)，1.25(d，J＝6.96Hz，6H).
原料6-氯-2-(4-异丙基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.6-氯-2-(4-异丙基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮。
搅拌下将三乙胺(7.6ml，54.5mM)加入7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.01g，6.80mM)和4-异丙基苯肼盐酸盐(8.90g，47.6mM)在乙醇(72ml)中的悬浮液中，得到棕色溶液。将该溶液回流16小时，冷却至室温，剧烈搅拌下，慢慢地加入盐酸(12N，100ml)和冰(100ml)的混合物，在此期间形成了粉红色悬浮液。将悬浮液过滤，将收集到的固体用由甲醇(100ml)，盐酸(100ml，12N)和冰(100g)混合形成的冷溶液洗涤，得到紫红色粉末状标题化合物的4-异丙基苯肼盐(1.80g)。将该物质在冰酯酸(15ml)中回流3小时，得到棕黄色悬浮液。将该悬浮液冷却至室温并过滤。将收集到的固体用冰酯酸(10ml)和乙醚洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(1.125g，43％)，mp＝367-369℃；MS(CI)382(M H)。元素分析C20H16ClN3O3·0.1 H2O计算值C，62.60；H，4.26；N，10.95；实测值C，62.60；H，4.35；N，10.73；NMR13.82(vbr s，1H，可交换)，8.41(s，1H，可交换)，8.23(d，J＝8.64Hz，1H)，7.89(d，J＝1.98Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.98，8.64Hz，1H)，7.04(d，J＝8.42Hz，2H)，6.74(d，J＝8.42Hz，2H)，2.78(septet，J＝6.87Hz，1H)，1.15(d，J＝6.87Hz，6H).
实施例21. 7-氯-4-羟基-2-(4-异丙基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]-喹啉-1，10-二酮。
将实施例20中保存的滤液用水(115ml)稀释，得到淡黄色悬浮液，将其在室温下搅拌5小时。将该悬浮液过滤，并将收集到的固体用水，甲醇水溶液(50％)，甲醇/乙醚和乙醚连续地洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(0.418g，37％)，mp 323-326℃；MS(CI)382(M H)。元素分析C20H16ClN3O3·0.5 H2O·0.1 CH3SO3H计算值C，60.29；H，4.38；N，10.49；实测值C，60.13；H，4.10；N，10.40；NMR12.73(br s，1H，可交换)，12.00(br s，1H，可交换)，8.15(d，J＝8.70Hz，1H)，8.05(d，J＝1.74Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.33(d，J＝8.40Hz，2H)，2.95(septet，J＝6.90Hz，1H)，1.24(d，J＝6.90Hz，6H).
实施例22. 7，9-二氯-1-羟基-2-苯基--1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]-喹啉-1，10-二酮在保持低于20℃的温度下，将6，8-二氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(0.60g，1.60mM)在甲醇(200ml)中搅拌，并在冷却下加入甲磺酸(20ml)。室温下将所得橙色溶液搅拌过夜。期间形成了沉淀，将橙色溶液加热回流1小时。将此悬浮液冷却至室温并在不搅拌的情况下将其放置过夜。将悬浮液过滤，并用水(200ml)慢慢地稀释滤液，得到黄色悬浮液。将该悬浮液搅拌两小时，并将固体收集，用水，含水甲醇，50％甲醇/乙醚，和乙醚洗涤，得到淡棕黄色粉末状标题化合物(0.368g，61％)，mp 361-363C；MS(CI)374(M H)。元素分析C17H9Cl2N3O3.0.30H2O计算值C，53.80；H，2.55；N，11.07实测值C，53.71；H，2.64；N，10.971H NMR 12.84(s，1H，可交换)，11.96(s，1H，可交换)，8.04(d，J＝2.02Hz，1H)，7.55-7.45(m，5H)，7.36(t，J＝6.84Hz，1H).
原料6，8-二氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]-喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.6，8-二氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]-喹啉-1，3，9-三酮。
将苯肼(6.26ml，63.6mM)加入搅拌着的5，7-二氯-4-羟基-喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(3.00g，9.09mM)在乙醇(42ml)中的悬浮液中。将所得绿色溶液加热回流16小时，在此期间形成少量红色沉淀。搅拌下将该悬浮液冷却至室温，形成另外的沉淀，得到了浓的棕黄色悬浮液。将固体收集并用乙醇洗涤(保存乙醇洗涤液)。将收集到的固体用乙醇(1.20ml)重结晶，得到棕黄色粉末状标题化合物的苯肼盐(1.17g)。将该物质在冰醋酸(15ml)中搅拌回流2.5小时，然后在搅拌下冷却至室温。将所得橙色悬浮液过滤，得到橙色粉末状不纯的标题化合物(0.629g，19％)。将上述保存的乙醇洗液放置数小时后形成的沉淀过滤，得到分析的样品。将收集到的棕黄色粉末(0.126g)用冰醋酸(2ml)重结晶，得到橙色粉末状纯的标题化合物(0.083g)，mp 364-367C；MS(CI)274(M H)。元素分析C17H9Cl2N3O3.0.30H2O.0.10CH3CO2H计算值C，53.60；H，2.61；N，10.90 实测值C，53.49；H，2.77，N，10.821H NMR 8.53(s，1H，可交换)，7.85(d，J＝1.94Hz，1H)，7.65(d，J＝1.94Hz，1H)，7.18(t，J＝7.84Hz，2H)，6.82(d，J＝7.84Hz，3H).
实施例23. 7-氯-1-羟基-3-(1-萘基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮。
将6-氯-2-(1-萘基氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.30g，3.34mM)在乙醇(0.65L)中搅拌，并加入甲磺酸(65ml)。将此棕色悬浮液加热回流16小时，在此期间固体溶解得到棕色溶液。将该溶液冷却至室温。加入冰(10ml)后，得到棕黄色悬浮液，将其搅拌1.5小时。将该悬浮液过滤(将滤液保存用于实施例24)，并将收集到的固体用甲醇和乙醚洗涤，得到暗黄色粉末状标题化合物(0.560g，43％)，mp 274-376℃；MS(CI)390(M H)。元素分析C21H12ClN3O3.0.20H2O计算值C，64.10；H，3.18；N，10.68实测值C，63.91；H，3.42；N，10.611H NMR 13.40(s，1H，可交换)，12.58(s，1H，可交换)，8.35(d，J＝8.70Hz，1H)，8.25(d，J＝1.76Hz，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.74-7.53(m，6H).
原料6-氯-2-(1-萘基氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.6-氯-2-(1-萘基氨基)--2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮。
将三乙胺(7.60ml)加入搅拌着的7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.00g，6.80mM)和1-萘基肼盐酸盐(9.26g，47.6ml)在乙醇(72ml)中的悬浮液中，得到棕色溶液。回流4天后，将该溶液冷却至室温，并用乙酸乙酯(0.35L)稀释，得到棕黄色悬浮液。将该悬浮液过滤，弃去固体。将滤液倒入乙酸乙酯(500ml)中，将其用盐酸(3×500ml，1N)洗涤。将洗涤过的溶液用乙醚(250ml)稀释，得到棕黄色悬浮液。收集固体，得到棕黄色粉末状标题化合物1-萘基肼盐(2.09g)。将该物质在冰醋酸(50ml)中回流2小时，冷却至室温并过滤。将收集得到的固体用冰醋酸和乙醚洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(1.44g，54％)，mp 368℃(分解)；MS(CI)390(M H)。元素分析C21H12ClN3O3.0.30CH3CO2H计算值C，63.60；H，3.26；N，10.30实测值C，63.90；H，3.43；N，9.971H NMR 9.06(s，1H，可交换)，8.27-8.22(m，2H)，7.92-7.88(m，2H)，7.63-7.52(m，3H)，7.41(d，J＝8.17Hz，1H)，7.27(t，J＝7.86Hz，1H)，6.80(d，J＝7.86Hz，1H).
实施例24. 7-氯-4-羟基-2-(1-萘基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将实施例23保存的滤液用水(0.75L)稀释，然后用旋转蒸发器部分浓缩，得到棕色悬浮液。将从该悬浮液中收集到的固体用水，甲醇/乙醚和乙醚洗涤，得到棕色粉末(0.535g)。将该物质在甲醇(23ml)中加热回流，并热滤将不溶解的固体弃去。将滤液浓缩至干，并用乙酸乙酯(20ml)研制。将所得悬浮液过滤，并将收集到的固体用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到灰色粉末状标题化合物(0.240g，18％)，mp 335-337C；MS(CI)390(M H)。元素分析C21H12ClN3O3.0.60H2O.0.40CH3SO3H.0.20C4H10O.0.15C4H8O2计算值C，58.60；H，3.88；N，9.00实测值C，58.37；H，3.53；N，9.14 1H NMR 12.80(br s，1H，可交换)，12.1(br s，1H，可交换)，8.15-8.03(br m，4H)，7.67-7.50(br m，6H).
实施例25. 7-氯-3-(4-氟苯基)-1-羟基-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮。
将6-氯-2-(4-氟苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.40g，3.90mM)在甲醇(0.73L)和甲磺酸(73ml)的溶液中的悬浮液搅拌回流16小时，并冷却至室温。将所得橙色悬浮液过滤(将滤液保存用于实施例26)，并将收集到的固体用甲醇和乙醚连续地洗涤，得到淡橙色粉末状标题化合物(0.374g，27％)，mp＞400℃；MS(CI)358(M H)。元素分析C17H9ClFN3O3.H2O计算值C，54.30；H，2.95；N，11.20实测值C，54.08；H，2.62；N，10.981H NMR 13.38(s，1H，可交换)，12.51(s，1H，可交换)，8.30(d，J＝8.75Hz，1H)，8.22(d，J＝1.78Hz，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.63(dd，J＝1.78，8.75Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H).
原料6-氯-2-(4-氟苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.6-氯-2-(4-氟苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮。
搅拌下，将三乙胺(9.8ml，70.3mM)加入7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.59g，8.79mM)和4-氟苯肼盐酸盐(10.0g，61.5mM)在乙醇(48ml)中的悬浮液中。将所得棕色溶液回流48小时，冷却至室温并用乙酸乙酯(150ml)稀释，得到白色结晶状沉淀，将其过滤并弃去。用盐酸(3×500ml，1N)洗涤滤液，在乙酸乙酯层出现沉淀。将该沉淀收集并连续地用乙酸乙酯/乙醚和乙醚洗涤，得到标题化合物的4-氟苯肼盐(2.14g)。将该物质在冰醋酸(20ml)中回流2小时。乙酸乙酯溶液冷却至室温后，沉淀形成，将固体收集，得到黄色粉末状标题化合物(1.48g，47％)，mp 390-392C；MS(CI)358(M H)。元素分析 C17H9ClFN3O3.0.40H2O计算值C，55.95；H.2.71；N，11.51实测值C，56.01；H，2.67；N，11.54 1H NMR 13.78(br s，1H，可交换)，8.52(s，1H，可交换)，8.22(d，J＝8.71Hz，1H)，7.89(d，J＝2.01Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.01，8.71Hz，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.89-6.85(m，2H).
实施例26. 7-氯-2-(4-氟乙基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将实施例25保存的滤液用水(800ml)稀释，得到淡绿色悬浮液，将其搅拌3小时。将该悬浮液过滤，并将所得的固体连续地用水，甲醇/乙醚，乙醚洗涤，得到灰色粉末状标题化合物(0.910g，65％)，mp＝353-356℃；MS(CI)358(M H)。元素分析C17H9ClFN3O3.2.00H2O.0.06CH3SO3H计算值C，51.30；H，3.34；N，10.52 实测值C，51.58；H，3.00；N，10.471H NMR 11.95(br s，1H，可交换)，12.50(br s，1H，可交换)，8.15(br d，J＝8.26Hz，1H)，8.07(br s，1H)，7.58(br s，2H)，7.43(brd，J＝8.26Hz，1H)，7.29-7.24(br m，2H).
实施例27. 3-(4-溴苯基)-7-氯-1-羟基-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮。
将2-(4-溴苯氨基)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.00g，2.39mM)在甲醇(500ml)和甲磺酸(50ml)的溶液中的悬浮液搅拌回流16小时，并冷却至室温。将所得黄色悬浮液过滤(将滤液保存用于实施例28)。将收集到的固体用甲醇，然后用乙醚洗涤，得到黄色粉末状标题化合物(0.222g，22％)，mp＞400℃；MS(CI)420(M H)。元素分析C17H9BrClN3O3.0.30H2O计算值C，48.15；H，2.28；N，9.91实测值C，48.15；H，2.36；N，9.88 1H NMR 13.36(s，1H，可交换)，12.51(s，1H，可交换)，8.25(d，J＝8.73Hz，1H)，8.19(d，J＝1.55Hz，1H)，7.75-7.67(m，4H)，7.60(dd，J＝1.55，8.73Hz，1H).
原料2-(4-溴苯氨基)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.2-(4-溴苯氨基)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮。
搅拌下将三乙胺(7.1ml，51.1mM)加入7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(1.90g，6.40mM)和4-溴苯肼盐酸盐(10.0g，44.7mM)在乙醇(35ml)中的悬浮液中。将所得棕色溶液回流22小时，在此期间形成了棕黄色沉淀。将该混合物冷却至室温并过滤，得到白色粉末状标题化合物的4-溴苯肼盐。将该物质在冰醋酸(20ml)中回流3小时并冷却至室温。将所得棕黄色悬浮液过滤，将固体先用冰醋酸后用乙醚洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(1.15g，43％)，mp 393-394℃；MS(CI)420(M H)。元素分析C17H9BrClN3O3计算值C，48.77；H，2.17；N，10.04实测值C，48.52；H，2.26；N，10.001H NMR 13.84(br s，1H，可交换)，8.71(s，1H，可交换)，8.23(d.J＝8.63Hz，1H)，7.89(d，J＝1.98Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.98，8.63Hz，1H)，7.32(d，J＝8.70Hz，2H)，6.84(d，J＝8.70Hz，2H).
实施例28. 2-(4-溴苯基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将实施例27保存的滤液用水(550ml)稀释，得到棕黄色悬浮液，将其搅拌2小时。将该悬浮液过滤并连续地用水，甲醇/乙醚和乙醚洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(0.716g，72％)，mp 359-361℃；MS(CI)420(M H)。元素分析C17H9BrClN3O3.1.30H2O计算值C，46.20；H，2.64；N，9.51实测值C，46.26；H，2.66；N，9.371H NMR 12.60(br s，1H，可交换)，11.95(br s，1H，可交换)，8.16(d，J＝8.61Hz，1H)，8.06(d，J＝1.67Hz，1H)，7.64(d，J＝8.78Hz，2H)，7.55(d，J＝8.78Hz，2H)，7.43(d，J＝8.61Hz，1H).
实施例29. 7-氯-1-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮。
将6-氯-2-(2-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.78g，4.81mM)在甲醇(285ml)和甲磺酸(89ml)的溶液中形成的悬浮液搅拌回流8小时，在此期间形成了棕黄色沉淀。将所得悬浮液冷却至室温并搅拌16小时。将该悬浮液过滤(滤液保存，用于实施例30)，并将收集到的固体先用甲醇后用乙醚洗涤，得到黄色粉末状标题化合物(0.889g，50％)，mp 356-359℃；MS(CI)370(M H)。元素分析C18H12ClN3O4.1.20CH3OH计算值C，56.50；H，4.15；N，10.30 实测值C，56.50；H，4.15；N，10.551H NMR 13.34(s，1H，可交换)，12.45(s，1H，可交换)，8.30(d，J＝8.61Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.63(d，J＝8.61Hz，1H)，7.48(t，J＝8.10Hz，1H)，7.40(d，J＝7.46Hz，1H)，7.23(d，J＝8.10Hz，1H)，7.10(t，J＝7.46Hz，1H)，3.77(s，3H).
原料6-氯-2-(2-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.6-氯-2-(2-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮。
搅拌下，将三乙胺(0.82ml，5.9mM)加入7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(0.218g，0.74mM)和2-甲氧基苯肼盐酸盐(0.900g，5.20mM)在乙醇(4ml)中形成的悬浮液中。将所得棕色溶液回流22小时，将溶液冷却至室温，沉淀出现，形成棕黄色悬浮液，将该悬浮液搅拌16小时。将悬浮液过滤，弃去收集到的固体。将滤液用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用盐酸(3×50ml，1N)和盐水(50ml)洗涤。氮气流下浓缩洗涤过的溶液，得到棕黄色粉末(0.527g)。将该物质在冰醋酸(5ml)中回流2小时，得到浓的棕黄色悬浮液。将该悬浮液冷却至室温并搅拌16小时。过滤该悬浮液并将收集到的固体先用冰醋酸后用乙醚洗涤。得到棕黄色粉末(0.378g)。将该物质在水(5ml)和甲醇(1ml)溶液中搅拌，得到棕黄色悬浮液，将其搅拌16小时。过滤该悬浮液，将收集到的固体连续地用水，甲醇和乙醚洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(0.126g，46％)，mp 390℃(分解)；MS(CI)370(M H)。元素分析C18H12ClN3O4.0.20H2O计算值C，57.90；H，3.25；N，11.25实测值C，57.92；H，3.48；N，10.93 1H NMR 13.80(br s，1H，可交换)，8.23(d，J＝8.67Hz，1H)，7.89(d，J＝1.98Hz，1H)，7.79(s，1H，可交换)，7.58(dd，J＝1.98，8.67Hz，1H)，6.97(d，J＝7.62Hz，1H)，6.80-6.73(m，3H)，3.86(s，3H).
实施例30. 7-氯-4-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将实施例30保存的滤液用水(600ml)稀释，得到棕黄色悬浮液，将其在0℃搅拌1小时并滤除固体。在氮气流下将滤液部分浓缩，得到白色悬浮液。过滤该悬浮液，将收集到的固体用水洗涤，得到白色粉末状标题化合物(0.347g，19％)，mp 347-349C；MS(CI)370(M H)。元素分析C18H12ClN3O4.1.30H2O.0.10CH3SO3H计算值C，54.00；H，3.75；N，10.43 实测值C，54.07；H，3.33；N，10.411H NMR 12.68(br s，1H，可交换)，12.00(br s，1H，可交换)，8.16(d，J＝8.61Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.32(d，J＝7.59Hz，1H)，7.16(d，J＝8.31Hz，1H)，7.05(t，J＝7.59Hz，1H)，3.75(s，3H).
实施例31. 7-氯-4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将7-氯-4-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.288g，0.78mM)在甲磺酸(5ml)中的溶液在140℃加热7小时，冷却至室温。将此棕色溶液用水(5ml)稀释，这导致了放热反应，使温度达80℃并形成沉淀，得到了棕色的悬浮液。将该悬浮液进一步用水(10ml)稀释并过滤。将收集到的固体用水(25ml)和乙醚洗涤，得到棕色固体(0.23g)。将该物质悬浮于水(13ml)中，并加入氢氧化胆碱(45wt％，在甲醇中，0.5ml)，得到棕色溶液。将该溶液在50℃温热2小时，并冷却至室温。加入盐酸(5ml，1N)得到灰色悬浮液。将该悬浮液过滤，并将收集到的固体先用水后用乙醚洗涤，得到灰色粉末状标题化合物(0.225g，1％)，mp＞400℃；MS(CI)356(M H)。元素分析C17H10ClN3O4.0.80H2O.0.10C4H10O计算值C，55.35；H，3.36；N，11.13实测值C，55.53；H，3.00；N，10.89 1H NMR 12.68(s，1H，可交换)，12.01(s，1H，可交换)，9.53(s，1H，可交换)，8.16(d，J＝8.18Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.46(d，J＝8.18Hz，1H)，7.23(m，2H)，6.95(d，J＝7.80Hz，1H)，6.87(t，J＝7.17Hz，1H).
实施例32. 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮。
将6-氯-2-(3-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.85g，5.00mM)在甲醇(0.93L)和甲磺酸(93ml)的溶液中形成的悬浮液搅拌回流16小时，得到棕黄色悬浮液。将该悬浮液冷却至室温并搅拌24小时。将该悬浮液过滤(滤液保存，用于实施例33)，并将收集到的固体先用甲醇后用乙醚洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(0.385g，21％)。mp 393-395℃；MS(CI)370(M H)。元素分析C18H12ClN3O4.0.50H2O.0.05CH3OH计算值C，57.00；H，3.50；N，11.05实测值C，56.73；H，3.11；N，10.98 1H NMR 13.35(s，1H，可交换)，12.47(s，1H，可交换)，8.28(d，J＝8.75Hz，1H)，8.20(d，J＝1.83Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.83，8.75Hz，1H)，7.47-7.42(t，J＝8.06Hz，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.01(dd，J＝1.38，8.06Hz，1H)，3.81(s，3H).
原料6-氯-2-(3-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮制备如下a.6-氯-2-(3-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮。
搅拌下，将三乙胺(17.4ml，125mM)加入7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(4.61g，15.6mM)和3-甲氧基苯肼盐酸盐(19.10g，109mM)在乙醇(84ml)中形成的悬浮液中。将得到的棕色溶液回流40小时，并冷却至室温。加入乙酸乙酯(430ml)得到棕黄色悬浮液。将该悬浮液过滤，除去固体。将滤液用盐酸(3×750ml，1N)洗涤，在乙酸乙酯层中形成了沉淀。将该乙酸乙酯悬浮液过滤，得到棕黄色固体(0.940g)。保存滤液。将合并的盐酸洗液用乙酸乙酯再萃取，并将该萃取液与前面保存的乙酸乙酯滤液合并。浓缩该溶液，得到固体，将其用乙醚/乙酸乙酯研制，得到棕色悬浮液。将该悬浮液过滤，得到第二批棕黄色固体(1.60g)。将滤液浓缩成固体并用乙醚/乙酸乙酯研制，得到悬浮液。将该悬浮液过滤，得到第三批棕黄色固体(0.70g)。将上述过滤中保存的固体合并(3.24g)，并将其在冰醋酸(32ml)中回流3小时。将所得悬浮液冷却至室温并搅拌16小时。过滤该悬浮液，将收集到的固体先用冰醋酸，后用乙醚洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(1.93g，33％)，mp 369℃(分解)；MS(CI)370(M H)。元素分析C18H12ClN3O4.0.50H2O计算值C，57.10；H，3.46；N，11.10实测值C，57.21；H，3.53；N，10.86 1H NMR 13.75(br s，1H，可交换)，8.51(s，1H，可交换)，8.23(d，J＝8.69Hz，1H)，7.89(d，J＝1.87Hz，1H)，5.58(dd，J＝1.87，8.69Hz，1H)，7.08(t，J＝7.96Hz，1H)，6.42-6.39(m，3H)，3.69(s，3H).
实施例33. 7-氯-4-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将实施例32留出并保存的滤液用水/冰(1.0L)稀释，得到棕色悬浮液，将其搅拌16小时。将悬浮液过滤，并将收集到的固体先用水后用乙醚洗涤得到棕黄色粉末状标题化合物(1.04g，56％)，mp 312-315℃；MS(CI)370(M H)。元素分析C18H12ClN3O4.0.20H2O.0.10CH3SO3H计算值C，56.80；H，3.37；N，10.97 实测值C，56.90；H，3.55；N，10.931H NMR 8.17(d，J＝8.64Hz，1H)，8.06(d，J＝1.71Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.71，8.64Hz，1H)，7.36(t，J＝8.49，1H)，7.15-7.12(m，2H)，6.93(d，J＝8.49Hz，1H)，3.79(s，3H).
实施例34. 7-氯-4-羟基-2-(3-羟基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将7-氯-4-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.600g，1.62mM)在甲磺酸(12ml)中的溶液在130-140℃加热3.5小时，并冷却至室温。将该棕色溶液用水(36ml)稀释，结果导致放热反应，并产生沉淀，得到棕色的悬浮液。将该悬浮液过滤，并将收集到的固体用水(50ml)和乙醚洗涤，得到棕色固体(0.447g)。将该物质悬浮在水(26ml)中，并加入氢氧化胆碱溶液(45wt％，甲醇中，1.5ml)，得到棕色溶液。将该溶液在50℃温热3小时并冷却至室温。加入盐酸(10ml，1N)，得到棕色悬浮液，过滤。将收集到的固体先用水，然后再用乙醚洗涤，得到棕色粉末(0.302g)。将该棕色粉末悬浮于甲醇中并将所得悬浮液浓缩，得到棕色固体。将该固体在甲醇中悬浮并再浓缩两次，得到棕色粉末状标题化合物(0.260g，45％)；mp 333℃(分解)；MS(CI)356(M H)。元素分析C17H10ClN3O4.1.0H2O.1.40HCl计算值C，48.1；H，3.18N，9.89实测值C，48.5；H，3.16；N，9.45 1H NMR 9.6(br s，1H，可交换)，8.15(br s，1H)，8.06(br s，1H)，7.46(br s.1H)，7.23(br s，1H)，6.95(br s，1H)，6.75(br s，1H).
实施例35. 7-氯-4-羟基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
环境温度下将甲磺酸(3ml)加入到搅拌着的3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸N-2-(4-三氟甲氧苯基)酰肼(600mg，1.3mM)在甲醇(85ml)中的悬浮液中。将反应混合物加热回流68小时，在此期间形成少量沉淀。将该固体滤除。在滤液中加入水(150ml)，得到浅色悬浮液，将其真空过滤分离，用五氧化二磷干燥，得到桃色固体状标题化合物(467mg，84％)，mp 320-322℃；MS(CI)424(M H)。元素分析C18H9N3O4F3Cl.0.8 H2O计算值C，49.34；H，2.44；N，9.59实测值C，49.01；H，2.10；N，9.551H NMR 12.90(s，1H，可交换)，12.07(br s，1H，可交换)，8.16(d，J＝8.64Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.82)，7.45-7.50(m，3H).
原料3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸N-2-(4-三氟甲氧基苯基)酰肼制备如下a.3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸。
搅拌下，将氢氧化钠(0.27g，6.75mM)的水溶液加入7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(1.0g，3.38mM)在水(20ml)中的悬浮液中。在此期间，悬浮液溶解。将反应混合物在60℃温热1小时。之后，将反应混合物冷却至室温，并用浓盐酸酸化。然后将产物用乙醚和乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗固体状标题化合物(900mg)。将该物质用乙酸乙酯/己烷共溶剂系统重结晶纯化，得到白色固体状标题化合物(571mg，60％)，mp 296℃(分解)；MS(CI)＝238(M H)。元素分析C12H8NO5Cl.0.45 CH3CO2CH2CH3.0.10 H2O计算值C，51.30；H，3.68；N 4.34实测值C，51.28；H，3.62N 3.971H NMR 8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，3.90(s，3H).
b.3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸N-2-(4-三氟甲氧基苯基)酰肼。
通过用2N氢氧化钠(50ml)处理悬浮在乙酸乙酯(50ml)中的盐(400mg，1.75mM)而由其盐酸盐制备4-(三氟甲氧基)萘基肼的游离碱。将有机层分离，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到游离碱形式的4-(三氟甲氧基)苯肼(325mg，1.69mM)。氮气氛下将该物质置于无水四氢呋喃(5ml)中并冷却至0℃。相应地，通过在亚硫酰氯(4ml)中在60℃加热，由3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸(121mg，0.43mM)制备3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯。3小时后，通过蒸除过量亚硫酰氯分离粗品酰氯。然后在环境温度下将粗品3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯(130mg，0.43mM)置于无水四氢呋喃(3ml)中，并经套管加入4-(三氟甲氧基)苯肼溶液中。30分钟后，将反应混合物倒入1.0N盐酸中，沉淀产生。分离，得到灰白色固体状标题化合物(185mg，95％)，mp 346-350℃；MS 456(M H)。1H NMR 12.67(s，1H，可交换)，10.79(s，1H，可交换)，8.37(br s，1H，可交换)，8.13(d，J＝8.61Hz，1H)，7.83(d，J＝1.76Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.61，1.76Hz，1H)，7.21(d，J＝8.50Hz，2H)，6.94(d，J＝8.50Hz，2H)，3.70(s，3H).
实施例36. 7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮。
将3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸N-2-(3-氯-4-甲氧苯基)酰肼(2.25g，5.16mM)在甲醇(1.13L)和甲磺酸(113ml)中的溶液搅拌回流1小时，在此期间，棕色沉淀产生。将此悬浮液冷却至室温，搅拌16小时并过滤(将滤液保存，用于实施例37)。将收集到的固体先用甲醇，然后用乙醚洗涤，得到黄色粉末状标题化合物(0.153g，7％)，mp 395-396℃；MS(CI)404(M H)。元素分析C18H11Cl2N3O4.1.20H2O计算值C，50.77；H，3.17；N，9.87实测值C，50.33；H，2.87；N，9.61 1H NMR 13.36(s，1H，可交换)，12.50(s，1H，可交换)，8.28(d，J＝8.78Hz，1H)，8.22(d，J＝1.74Hz，1H)，7.77(d，J＝2.42Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.42，8.91Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.74，8.78Hz，1H)，7.30(d，J＝8.91Hz，1H)，3.94(s，3H).
原料3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸N-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)酰肼制备如下a.3-氯-4-甲氧基苯肼将3-氯-对-茴香胺盐酸盐(10g，52mM)在盐酸(48ml，12N)中的溶液冷却至-10℃。在不超过-5℃的温度下，将亚硝酸钠(3.56g，52mM)在水(19.5ml)中的溶液慢慢加入反应物中。然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。以一定的速率，使其不超过5℃的温度下，将所得重氮盐溶液加入氯化锡二水合物(448，193mM)在盐酸(29ml，12N)中的冷(0℃，冰浴)溶液中。加入水(20ml)后，紫色泡沫状悬浮液形成，将此混合物在0℃搅拌3小时。将紫色固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后加入碳酸氢钠水溶液。将所得混合物用乙酸乙酯分配并将全部混合物过滤，以分离不溶的锡盐。将收集到的锡盐用水和乙酸乙酯洗涤。将由开始过滤得到的乙酸乙酯层和洗涤锡盐的乙酸乙酯合并，用硫酸镁干燥并浓缩，得到棕色固体状标题化合物(4.49g，51％)；MS(CI)172(M-1)。1H NMR 6.94-6.90(m，2H)，6.71(dd，J＝2.70，9.00Hz，1H)，3.73(s，3H).
b.3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸N-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)酰肼在0℃，将3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯(3.54g，11.8mM，如实施例35b制备)在四氢呋喃(100ml)中的溶液加入3-氯-4-甲氧基苯肼(4.26g，24.7mM，如35b中)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中。将所得黄色悬浮液在0℃搅拌30分钟并用水(200ml)稀释，得到黄色溶液。将该溶液进一步用盐酸(600ml，1N)稀释，得到棕黄色悬浮液，将其搅拌1小时。将该悬浮液过滤(将滤液保存)并将收集到的固体先用水，然后用乙醚洗涤，得到棕黄色粉末状标题化合物(2.30g，45％)，MS(CI)436(M H)，它可用于上述7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羟基-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮的制备。1H NHR 12.69(s，1H，可交换)，10.72(s，1H，可交换)，8.14(d，J＝8.50Hz，1H)，8.00(br s，1H，可交换)，7.76(s，1H)，7.48(d，J＝8.50Hz，1H)，7.05(d，J＝8.80Hz，1H)，6.98(d，J＝2.28Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.28，8.80Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H).
放置5天后，在上述保存的酸性滤液中形成另外沉淀。收集固体得到由标题化合物(60％)，7-氯-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(35％)和7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羟基-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮(5％)组成的物质(1.80g)。
实施例37. 7-氯-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
将实施例36保存的滤液浓缩至大约500ml，并用水/冰(1.1L)稀释得到淡绿色悬浮液，将其搅拌3小时。将该悬浮液过滤并将收集到的固体再悬浮在水(500ml)中，搅拌16小时。将该悬浮液过滤，将收集到的固体连续地用水，乙腈/乙醚，乙醚洗涤，得到绿色粉末状标题化合物(1.42g，68％)，mp 348-351℃；MS(CI)404(M H)。元素分析C18H11Cl2N3O4.1.20H2O.0.50CH3SO3H计算值C，46.89；H，3.27；N，8.87实测值C，46.54；H，2.96；N，8.91 1H NMR 12.82(br s，1H，可交换)，12.05(br s，1H，可交换)，8.16(d，J＝9.01Hz，1H)，8.06(d，J＝1.56Hz，1H)，7.64(d，J＝2.37Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.37，8.89Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.56，9.01Hz，1H)，7.23(d，J＝8.89Hz，1H)，3.91(s，3H).
实施例38. 7-氯-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]-喹啉-1，10-二酮。
在冷却(冰浴)搅拌下，将3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯(1.67g，5.59mM)在THF(40ml)中的溶液加入5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.839g，6.03mM)在无水THF(40ml)中的溶液中，在0℃搅拌3小时后，将反应混合物温热至室温，再搅拌17小时。用水/乙酸乙酯(30ml/40ml)稀释反应混合物，并加入2N氢氧化钠将所得混合物的pH值调节至4。将所得混合物过滤，然后将收集到的橙色固体用温甲醇(10ml)研制，过滤，分出棕黄固体状标题化合物(0.17g，5.7％)，mp 235-237℃(分解)；MS(CI)371(M H)。元素分析C17H11ClN4O4.1.45H2O计算值C，51.45；H，3.53；N，14.12实测值C，51.26；H，2.95；N，14.18 1H NMR 12.88(br s，1H，可交换)，12.09(br s，1H，可交换)，8.34(d，J＝2.24Hz，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.85(dd，J＝8.7，2.24Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，3.88(s，3H).
原料3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯和5-肼基-2-甲氧基吡啶制备如下a.3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯将3-甲酯基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸(1.568，5.6mM)和亚硫酰氯(5ml，68.5mM)在二氯甲烷(12ml)中的混合物回流2小时后，将所得浑浊溶液浓缩成固体。将残留物用THF稀释并浓缩成固体，再次将其用THF处理并浓缩，得到奶油色固体状粗标题化合物(1.67g，100％)。
b.5-肼基-2-甲氧基吡啶搅拌冷却下(-10℃)，将亚硝酸钠(2.9g，42mM)在水(10ml)中的溶液滴入5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.01g，40.4mM)在浓盐酸(50ml)中的溶液中。在-10℃搅拌10分钟后，在搅拌冷却下(-20℃)，将反应混合物分批加入氯化亚锡二水合物(22.9g，101mM)在浓盐酸(15ml)中的溶液中。用水(10ml)和浓盐酸(15ml)稀释所得粘稠混合物并在-10℃再搅拌1小时。然后将该混合物过滤并将收集到的固体用乙醚(三次，每份40ml)洗涤，真空干燥，得到粉色固体状标题化合物的粗盐酸盐(7.03g，125％)。将一部分(3.97g，约22mM)该物质悬浮在乙酸乙酯/乙醚(75ml/25ml)中，搅拌下将2N氢氧化钠加入所得悬浮液中直到pH值达6.5。搅拌15分钟后，分出有机相，并用每份50ml的乙酸乙酯/乙醚(1∶1)将水相萃取两次。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗固体状的无需进一步纯化即使用的标题化合物(0.839g，27％)。
实施例39. 7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮搅拌下，将甲磺酸(50ml)加入7-氯-3-甲酯基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼(3.0g，7.2mM)和由实施例1a所述的浓滤液收集的固体(0.6g，1.6mM，7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮和6-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮组成的混合物)在甲醇(500ml)中的悬浮液中，并将所得琥珀色悬浮液回流7小时。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用～600ml冰/水稀释得到棕黄色悬浮液。搅拌2小时后，将该悬浮液过滤，得到固体(2.8g，100％)。将该物质用沸甲醇(500ml)重结晶，得到白色粉末状标题化合物(1.7g，61％)，mp 354-356℃。元素分析C19H14ClN3O4.1.5 H2O.0.2 CH3OH.0.2(C2H5)2O计算值C，55.60；H，4.62；N，9.73实测值C，55.25；H，4.35；N，9.601H NMR(DMSO-d6)12.74(br s，1H，可交换)，12.00(br s，1H，可交换)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.08(s，3H).
原料7-氯-3-甲酯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼制备如下a)7-氯-3-甲酯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼。
将4-甲氧基-2-甲基苯基肼盐酸盐(4.7g，25mM)在乙醚(300ml)和2N氢氧化钠(50ml)间分配。分出乙醚层，并将水层用另一份乙醚(300ml)萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到黄色粉末状游离肼。将该肼溶于无水四氢呋喃(180ml)中。将所得琥珀色溶液冷却至0℃后，在15分钟内滴加7-氯-3-甲酯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰氯(3.0g，10.0mM)在THF(90ml)中的溶液。加完后，将所得黄色悬浮液在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。通过加入～200g水/冰，随后加入500ml冷的1N盐酸猝灭反应混合物。将所得黄色悬浮液搅拌1小时，过滤收集黄色固体，先用水后用乙醚洗涤，空气干燥，得到白色粉末状标题化合物(3.3g，79％)。将滤液部分浓缩除去大部分THF并将所得悬浮液过滤，得到另外～0.6g由35％7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢-哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮和65％ 6-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯氨基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮组成的固体(HPLC分析)。
用于实施例39a的7-氯-3-甲酯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰氯制备如下b)7-氯-3-甲酯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰氯。
氮气氛，搅拌下将亚硫酰氯(60.3g，37ml，0.507M)一次加入7-氯-3-甲酯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酸(由二酯制备)(35.0g，0.124M)在无醇氯仿(850ml)中的悬浮液中。将所得混合物回流直到溶液形成(1.5小时)。冷却至室温后，使用旋转蒸发器(浴温＝25℃)浓缩该溶液，得到棕黄色固体。将该物质在室温下真空干燥两天，得到棕色固体状标题酰氯(34.7g，93.2％)。
用于实施例39a的2-甲基-4-甲氧基苯肼盐酸盐制备如下c)2-甲基-4-甲氧基苯肼盐酸盐在-5℃机械搅拌下，在20分钟内将硝酸钠(5.60g，81.2mM)在水(56ml)中的溶液加入2-甲基-4-甲氧基苯胺(10.42ml，81.0mM)在12N HCl(60ml)和水(64ml)的混合物中的悬浮液中。将此黑色溶液在15分钟内冷却至-15℃并在30分钟内加入SnCl2·2H2O(53.3g，236.2mM)在12N HCl(36ml)中的溶液，在此期间使温度保持在-15℃到-10℃之间。将此粉色悬浮液在-15℃搅拌30分钟并滴入乙醇(25ml)，将该悬浮液在-15℃搅拌3小时并在氮气(g)氛下过滤。过滤在-10℃(带夹套漏斗)进行2小时。将滤饼抽干，用50％乙醇/乙醚(200ml)和乙醚(500ml)洗涤。将该固体在N2(g)气流中干燥20小时，得到灰色粉末状标题化合物的盐酸盐(8.60g，56％)，mp＝107(分解)；MS(CI)152(M H)。元素分析C8H12N2O.NCl.H2O计算值C，46.49；H，7.32；N，13.55实测值C，46.46；H，6.92；N，13.00300MHz 1H NMR(DMSO-d6)10.01(s，3H，可交换)，7.48(br s，1H，可交换)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77-6.74(m，2H)，3.70(s，3H)，2.19(s，3H).
实施例39(2). 7-氯-3-甲酯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼的另一种合成过程。
氩气氛下将4-甲氧基-2-甲基苯肼盐酸盐(11.38g，60.32mM)悬浮在无水四氢呋喃(264ml)中并用2，6-二甲基吡啶(14.06ml，120.6mM)处理。将反应混合物在冷浴中冷却并在可保持反应温度为2-5℃的速率下加入7-氯-3-甲酯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰氯(18.14g，60.32mM)在THF(328ml)中的溶液。加完后，将反应混合物在0-2℃搅拌2 5分钟，然后在搅拌下加入冰冷却的1.0N HCl(1300ml)。搅拌持续数小时直到混合物变成自由流动的悬浮液。将固体滤出，用水洗涤，空气干燥，得到棕黄色固体状标题化合物(17.57g，70％)，它在标准条件下可环合成化合物(39)。注意在上述制备中可使用2，6-二叔丁基吡啶代替2，6-二甲基吡啶。
实施例40. 7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮N-甲基葡糖胺盐。
将7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.45g，1.17mM)在甲醇(20ml)中搅拌。并加入N-甲基-D-葡糖胺(0.23g，1.17mM)，得到澄清的黄色溶液。将该溶液浓缩，将残留物溶于水(20ml)，得到黄色溶液。将该溶液用Gellman 0.45umAcrodisc过滤，浓缩，得到黄色残留物。用2-丙醇(20ml)研制该残留物，得到黄色悬浮液。将固体收集并用2-丙醇洗涤，得到黄色粉末状标题化合物(0.20g，29％)，mp＝177℃(分解)。元素分析C19H14ClN3O4.C7H18NO5.1.5H2O计算值C，51.53；H，5.65；N，9.24实测值C，51.17；H，5.28；N，8.88300MHz 1H NMR(DMSO-d6)8.14(s，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(br m，2H)，3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.65-3.56(m，2H)，3.48-3.38(m，3H)，2.95-2.87(m，2H)，2.51-2.46(m，3H)，2.02(s，3H).
实施例41. 7-氯-3-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羟基-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮。
将7-氯-3-甲酯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酸N-2-(4-氯-2-甲基苯基)酰肼(2.00g，4.76mM)悬浮于甲醇(1.0L)中，并在充分搅拌下快速滴入甲磺酸(100ml)。将所得黄色悬浮液回流四天，得到橙色溶液。蒸除甲醇(500ml)，并将浓溶液冷却至室温，得到黄色悬浮液。将该悬浮液过滤(将滤液保存，用于实施例42)。将收集到的固体用甲醇和乙醚洗涤，得到黄色粉末状标题化合物(0.72g，39％)，mp 336-339℃；MS(CI)388(M H)。元素分析C18H11Cl2N3O3.1.15H2O计算值C，52.87；H，3.27；N，10.28实测值C，52.51；H，2.87；N，10.12300MHz 1H NMR(DMSO-d6)13.40(s，1H，可交换)，12.55(s，1H，可交换)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.43(s，2H)，2.16(s，3H).
实施例427-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮将实施例41得到的滤液用水(1.0L)稀释，将所得悬浮液搅拌2小时，收集固体并用水和乙醚洗涤得到标题化合物(0.54g，29％)，为灰白色粉末，mp 355-357℃，MS(CI)388(M H)。
元素分析C18H11Cl2N3O3.0.20H2O计算值C，55.18；H，2.93；N，10.72实测值C，55.00；H，2.62；N，10.66300MHz 1H NMR(DMSO-d6)12.84(br s，1H，可交换)，12.07(br s，1H，可交换)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.47-7.33(m，4H)，2.12(s，3H).
实施例42a另外，标题化合物可通过反应式6中所述的一般方法及类似于实施例82所述的条件来制备，即往2-吡咯烷基脲-7-氯-4-羟基喹啉3-羧酸于THF的悬浮液中加入DCC，将N-叔丁氧基羰基-N′-4-氯-2-甲基苯基肼的THF溶液立即加入到上述悬浮液中，室温搅拌反应混合物4小时，偶合完成后(用适当的色谱方法例如TLC或HPLC监测)，将付产品脲于真空下滤出。用闪色谱法部分纯化，用5％甲醇/CH2Cl2洗脱，得到所需的酰肼，往悬浮于THF的酰肼中加入甲磺酸，将反应物室温搅拌24小时并倒入水中，分离出产生的沉淀，用甲醇研制/声波处理，分离后得到标题化合物。起始用的2-吡咯烷基脲-7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸和有关的原料按照实施例82a和b所述的方法制备(见下文)。
原料N-叔丁氧羰基-N1-4-氯-2-甲基苯基肼用下述方法制备往4-氯-2-甲基苯基肼(992mg，6.33MM)和碳酸钾(1.44g，10.4MM)的饱和碳酸氢钠水溶液(12ML)的悬浮液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.528，6.96MM)的THF(24ML)溶液。2.5小时后将该混合物在乙醚和水层之间分配，合并有机萃取液，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，粗产品用闪式柱色谱法提纯，用25％乙醚/己烷作洗脱剂，得到标题化合物，为棕色固体。(1.56g，96％)。
MS(CI)256，(M).300MH2H NMR(DMSO-d6)；8.81(br S，1H)，7.17(br S，1H)，7.00-7.08(m，2H)，6.55-6.62(m，1H)，2.09(s，3H)，1.41(s，9H).
实施例437-氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮将7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二甲基苯基)酰肼(3.80g，9.50mM)悬浮于甲醇(330ml)中，于良好搅拌下快速滴加甲磺酸(83ml)，所得橙色悬浮液回流20小时得到琥珀色溶液，将其冷至室温并滴加水(75ml)，得到黄色悬浮液，搅拌2小时，滤出固体，滤液用水(300ml)稀释，得到黄色悬浮液，搅拌20小时，收集固体，用水，甲醇/乙醚洗涤，再用乙醚洗涤，得到粗的标题化合物(1.80g)，从甲醇中重结晶得到标题化合物(0.589，17％)，为褐色粉末，mp＝349-351℃MS(CI)368(M H)。元素分析C19H14ClN3O3.H2O.0.5CH3OH计算值C，56.25；H，4.34；N，10.06实测值C，56.01；H，4.36；N，9.90300 MHz 1H NMR(DMSO-d6)12.72(br s，1H，可交换)，12.02(br s，1H，可交换)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18(m，3H)，2.33(s，3H)，2.07(s，3H).起始用的酰肼从相应的酰氯制备，后者从相应的二酯制备。
实施例43a另外，标题化合物还可以按照42a所述的一般方法制备，但使用适当的N-叔丁氧羰基-N′-2，4-二甲基苯基肼，后者按照42a所述方法制备，但将2，4-二甲基苯基肼和二碳酸二叔丁基酯反应。
实施例447-氯-2-(3，4-羟基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮7-氯-4-羟基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(1.00g，2.50mM)于48％ HBr(40ml)中回流6小时，得到橙色悬浮液，不再加热，趁温热过滤悬浮液，收集到的固体用水再用乙醚洗涤，得到粗产品(0.94g)为黄色粉末。该物质从回流甲醇中(600ml)重结晶，得到标题化合物(0.63g，68％)，为黄色粉末，mp＝269-272℃；MS(CI)372(M H)。元素分析C17H10ClN3O5.0.5H2O.0.75CH3OH计算值C，52.67；H，3.49N，10.38实测值C，52.66；H，3.64；N，10.14300MHz 1H NMR(DMSO-d6)12.67(br s，1H，可交换)，11.97(br s，1H，可交换)，9.19(br s，1H，可交换)，9.10(br s，1H，可交换)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89-6.73(m，3H).
原料7-氯-4-羟基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢-哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮按照实施例45所述方法制备。
实施例457-氯-4-羟基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰氯(7.00g，23.3mM)溶于THF(210ml)中，于20分钟内搅拌下加入到冷却的3，4-二甲氧基苯肼(9.80g，58.3mM)的THF(420ml)溶液中，所得棕色悬浮液于0℃搅拌30分钟，于室温搅拌2小时。将冰/水浆状物(450ml)加入到反应混合物中，随后将1N盐酸(1.2L)和棕色悬浮液搅拌1小时，过滤分出固体，用水和乙醚洗涤，得到7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二甲氧基苯基)酰肼(15g，湿)。合并的滤液和洗液部分浓缩除去THF，同时形成沉淀，收集沉淀物，用水和乙醚洗涤，得到粗的标题化合物(2.00g)。将该粗产品用回流甲醇(500ml)重结晶得标题化合物(0.98g，10％)，为褐色粉末，mp＝334-336℃；MS(CI)400(M 1)。元素分析C19H14ClN3O5.CH3OH计算值C，55.63；H，4.20；N，9.73实测值C，55.27；H，4.31；N，9.56300MHz 1H NMR(DMSO-d6)12.75(s，1H，可交换)，12.01(s，1H，可交换)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(S，1H)，7.03(S，2H)，3.80(S，3H)，3.76(S，3H).
实施例467-氯-4-羟基-2-(2-甲硫基乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮往硫代甲醇钠(230mg，3.2mM)的二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液中加入一份干燥粉状的2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.4g，1.08mM，实施例4a制备，No 37811)，将混合物温热至轻度回流约3小时，除掉热源，将反应混合物倒入冰冷却的1.2N HCl中(100ml)并搅拌约1小时，真空过滤所得沉淀，用水和乙醚洗涤，于50℃真空干燥，得330mg(91％)标题化合物，为淡白色粉末，mp＝275-277℃；MS338(M 1)。元素分析C14H12ClN3O3S计算值C，49.78；H，3.58；N，12.44实测值C，49.73；H，3.73；N，12.30NMR2.11(s，3H)，2.79(t，2H，J＝7.13Hz)，4.09(t，2H，J＝7.08Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.59，1.6Hz)，8.57(d，1H，J＝1.77Hz)，8.13(d，1H，J＝8.64Hz)，11.8(brs，1H)，12.64(brs，1H).
实施例477，9-二氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮往搅拌着的5，7-二氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二甲基苯基)酰肼(3.60g，8.31mM)的甲醇(151ml)悬浮液中慢慢加入甲磺酸(7.2ml)，将所得混合物加热至回流，回流2小时后，将反应混合物冷至室温，过滤分离沉出的固体，滤液用水(150ml)稀释；同时形成白色沉淀，室温搅拌该混合物过夜，过滤收集固体，用水和乙醚洗涤，空气干燥，得到标题化合物，为白色粉末(2.78g，84％)，mp 335-336C；MS(CI)402(M H)。元素分析C19H13Cl2N3O3.0.2 H2O计算值C，56.25；H，3.37；N，10.09实测值C，56.23；H，3.33；N，10.35 NMR12.73(br s，1H，可交换)，11.92(br s，1H，可交换)，8.03(s，1H)，7.51(s，1H)，7.17-7.08(m，3H)，2.32(s，1H)，2.06(s，1H).原料5，7-二氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二甲基苯基)酰肼依下述方法制备a)3-甲氧羰基-5，7-二氯-4-羟基喹啉-2-羧酸往搅拌着的5，7-二氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(4.0g，12.2mM)的水(72ml)悬浮液中加入氢氧化钠水溶液(0.97g，24.2mM，22ml水)。固体立即溶解，所得溶液于55℃加热30分钟，将反应混合物慢慢冷至20℃，加6N盐酸(4ml)酸化，维持温度低于20℃，过滤混合物，收集到的固体连续用水，乙醚/甲醇和乙醚洗涤，晾干后得到标题化合物(2.82g，74％)，为褐色固体。用乙酸乙酯重结晶少量分出的固体，得到标题化合物的分析样品，为褐色固体。mp 339-340℃；MS(CI)315(M H)。元素分析C12H7Cl2N3O5N计算值C，45.6；H，2.23；N，4.43实测值C，45.78；H，2.43；N，4.52 1H NMR(MeOD)7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，3.86(s，3H).b)3-甲酯基-5，7-二氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯将亚硫酰氯(1.50g，12.6mM)加入到搅拌着的3-甲酯基-5，7-二氯-4-羟基喹啉-2-羧酸(1.0g，3.17mM)的无醇氯仿(25ml)悬浮液中，将所得悬浮液回流5小时得到一溶液，反应混合物冷至室温，浓缩后得到标题酰氯(0.88g，83％)，为褐色固体。该产品用于制备酰肼。c)5，7-二氯-3-甲酯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二甲基苯基)酰肼将3-甲酯基-5，7-二氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯(3.65g，11.0mM)溶解在四氢呋喃(274ml)中并滴加到冷却的(0℃)搅拌着的2，4-二甲基苯肼(3.13g，23.0mM)的四氢呋喃(172ml)溶液中，慢慢形成一棕红色悬浮液，于0℃搅拌所得混合物30分钟，加入冷水(223ml)随后加1N HCl(669ml)淬灭反应，搅拌所得混合物1小时，过滤分出沉出的固体，收集得到的固体，用水，再用乙醚洗涤，晾干后得到标题化合物(3.60g，76％)，白色粉末，MS(CI)434(M H)。1H NMR(DMSO-d6)12.55(br s，1H，可交换)，10.67(br s，1H，可交换)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)，7.19(br s，可交换，1H)，6.91-6.76(m，3H)，3.69(s，3H)，2.19(s，6H).
实施例487-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮钠盐往搅拌着的7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(2.00g，5.22mM)的0.1N氢氧化钠(52.2ml，5.22mM)悬浮液中加入水(100ml)和甲醇(3ml)。用声波简单处理后固体溶解，用Gelman Glass Acrodisc玻璃料(0.45um)过滤所得溶液，并浓缩至干，残留物用异丙醇研制(100ml)，过滤分离出固体，该固体用异丙醇洗涤数次，于100℃真空干燥过夜，得到标题化合物(1.64g，78％)，为黄色粉末，mp 356℃(分解)。元素分析C19H13ClN3O4.1.0 Na.0.02(CH3)2CHOH.1.8 H2O计算值C，52.10；H，3.84；N，9.56实测值C，52.10；H，3.71；N，9.40 1H NMR(DMSO-d6)8.15-8.17(m，2H)，7.31(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.76(m，2H)，3.76(s，3H)，2.07(s，3H).
实施例497-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮胆碱盐往搅拌着的7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(400mg，1.03mM)的甲醇(4ml)悬浮液中加入胆碱氢氧化物(于甲醇中45％重量，295.6μl，1.03M)，简单用声波处理后全部固体即溶解，用Gelman Glass Acrodisc玻璃料(0.45um)过滤上述溶液，同时再加一份甲醇(8ml)。浓缩滤液至干，和异丙醇(15ml)和乙醇(8ml)一起搅拌残留的油状物，此时出现结晶。收集固体，于100℃真空干燥过夜，得到标题化合物(411mg，81％)，为黄色固体，mp 229-230℃。元素分析C19H13ClN3O4.C5H14NO.1.1 H2O计算值C，56.88；H，5.81；N，11.06实测值C，56.91；H，5.47；N，10.98 1H NMR(DMSO-d6)8.09-8.12(m，2H)，7.31(dd，J-8.6，2.1HZ，1H)，7.07(d，j＝8.5Hz，1H)，6.75-6.82(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，3.77(s，3H)，3.37-3.40(m，2H)，3.09(s，9H)，2.04(2，3H).
实施例502-(4-苄氧基苯基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮胆碱盐往搅拌着的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(4-苄氧基苯基)酰肼(1.19g，2.50mM)的甲醇(50ml)悬浮液中加入甲磺酸(2.4ml)，所得混合物回流1小时，冷至室温后过滤反应混合物，收集到的固体用乙醚洗涤并晾干得900mg产物，保留待进一步提纯。滤液用等体积的水稀释，搅拌30分钟，过滤得到的悬浮液，收集到的固体用水和乙醚洗涤，晾干，得到游离酸形式的标题化合物(151.8mg)。将最初收集并保留下的固体(900mg)溶在热的甲醇(3.8L)和甲磺酸(63ml)的混合物后再冷至室温进行重结晶，过滤得到的悬浮液除去沉淀，滤液用等体积的水稀释并搅拌过夜，收集形成的沉淀，用水和乙醚洗涤，晾干得到游离酸形式的标题化合物(422.2mg)(游离酸形式的标题化合物总产量574mg，52％)；MS(CI)446(M H)。300MHz 1H NMR(DMSO-d6)12.71(br s，1H，可交换)，11.98(br s，1H，可交换)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.47-7.32(m，9H)，7.07(d，J＝8.9Hz，1H)，5.14(s，2H).
往搅拌着的2-(2-苄氧基苯基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(515mg，1.16mM)的甲醇(77ml)悬浮液中加胆碱氢氧化物(45％重量，甲醇中，0.36ml，1.28mM)。过滤所得混合物分离出少量细固体，浓缩滤液得到油状残留物，将该残留物用甲苯(70ml)稀释并浓缩，再将残留物用甲苯/乙醇(70ml/20ml)稀释并浓缩，残留物再用最后一份的甲苯(70ml)稀释，浓缩后得到标题化合物胆碱盐(640mg，99％)，为黄绿色固体，mp 304-306℃；MS(FAB)446(M 1)，444(M-1)。元素分析C24H16ClN3O4.0.5 H2O.1.0 C5H14NO计算值C，61.95；H，5.43；N，9.89实测值C，62.31；H，5.59；N，10.02300MHz-1H NMR(DMSO-d6)8.11-8.09(m，2H)，7.48-7.28(m，8H)，7.00(d，J＝8.88Hz.2H)，5.13(s，2H)，3.83(br s，2H)，3.39(br s，2H)，3.09(s，9H)a)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(4-苄氧基苯基)酰肼实施例50中使用的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(4-苄氧基苯基)酰肼按照实施例41所述方法制备，只是用4-苄氧基苯基肼代替4-氯-2-甲基苯肼。
实施例517-氯-2-(2，4-二氯苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮往搅拌着的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼(3.00g，6.81mM)的甲醇(1500ml)的悬浮液中加甲磺酸(150ml)，将得到的悬浮液回流9天，得到的溶液冷至室温，用旋转蒸发器将其体积浓缩至原来的一半，室温搅拌得到的悬浮液30分钟，过滤分出固体，滤液用等体积的水稀释，形成沉淀，混合物于室温搅拌过夜，再过滤，收集到的固体用乙醚洗涤，悬浮于甲醇(500ml)中，用声波处理5分钟。过滤所得混合物分离出固体，浓缩滤液，残留物悬浮于乙醚中并过滤，收集到的固体用水和乙醚洗涤，晾干，得到标题化合物，为黄色固体(198.5mg，7％)mp 360-361℃；MS(CI)408(M H)。元素分析C17H8Cl3N3O3.0.2 H2O.0.1.0 CH3SO3H计算值C，49.02；H，2.35；N，9.75实测值C，48.69；H，2.10；N，9.96300-MHz 1H NMR(DMSO-d6)12.99(br s，1H，可交换)，12.12(br s，1H，可交换)，8.15(d，J＝8.67Hz.1H)，8.07(d，J＝1.23Hz，1H)，7.85(d，J＝1.02Hz.1H)，7.60(s，2H)，7.47(dd.J＝1.61，8.63Hz，1H)a)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼实施例51使用的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼按照实施例41a)使用的方法制备，只是用2，4-二氯苯肼代表4-氯-2-甲基苯肼。实施例527-氯-3-(2，4-二氯苯基)-1-羟基-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮往搅拌着的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼(1.28g，2.92mM)的甲醇(645ml)悬浮液中加甲磺酸(65ml)，将所得悬浮液回流10天，产生的溶液冷至室温，此时形成沉淀。过滤混合物分出固体，滤液用水稀释(300ml)，得到另一沉淀物，收集该沉淀物并干燥得到标题化合物(266.5mg，22％)，黄色固体，mp 342-343℃；MS(CI)408(M H)。元素分析C17H8Cl3N3O3.0.1 CH3SO3H.0.2 H2O计算值C，48.73；H，2.16；N，9.95实测值C，48.69；H，2.10；N，9.96300-MHz 1H NMR(DMSO-d6)13.50(br s，1H，可交换)，8.29(d，J＝8.76Hz，1H)，8.19(d，J＝1.26Hz，1H)，7.92(d，J＝1.71Hz，1H)，7.70-7.61(m，3H)a)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼实施例52使用的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸-N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼按照实施例51使用的方法制备。
实施例537-氯-4-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯氨基)乙基]-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(1.00g，2.7mM，由实施例4a制备)和对甲氧基苯胺(1.33g，10.8mM)于DMF(20ml)中搅拌加热回流1.5小时，得到棕色溶液，冷至室温并加入乙醚得到深色的悬浮液，将其搅拌2小时并过滤，收集到的固体用乙醚(150ml)洗涤，得到标题化合物(1.17g，60％)，为褐色粉末，mp 239-241℃；MS(CI)413。元素分析C20H17ClN4O4.HBr.3.0 C3H7NO.0.5H2O计算值C，48.24；H，5.58；N，13.58实测值C，47.80；H，5.20；N，13.93300MHz 1H NMR(DMSO-d6)8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，2H)，6.58(d，J＝8.9Hz，2H)，3.96(t，J＝6.8Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.27(t，J＝6.8Hz，2H).
实施例547-氯-2-(3-氯-4-羟基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮7-氯-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(由实施例37预先制备的，(1.00g，2.47mM))于甲磺酸(20ml)中被搅拌，得一黑色溶液，将此溶液加热到145℃6小时，冷至室温，加入水(60ml)得到褐色的悬浮液，将其搅拌3小时并过滤。收集到的固体用水和乙醚洗涤，得到金色粉末状的标题化合物(0.98g，76％)，mp 350-353℃；MS(CI)390。元素分析C17H9Cl2N3O4.H2O.1.2CH3SO3H计算值C，41.76；H，3.04；N，8.02实测值C，41.74；H，2.76；N，7.68300MHz 1H NMR(d6-DMSO)8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(d，J＝1.9HZ，1H)，7.53(d，J＝2.2 HZ，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H).
实施例557-氯-4-羟基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(1.00g，2.61mM)于甲磺酸(10ml)中被搅拌得一棕色溶液，将此溶液加热至150℃3小时，冷至室温，搅拌下将冷却的溶液滴加到水(50ml)中，得到灰色的悬浮液，将其搅拌20小时并过滤。收集到的固体用水洗涤然后悬浮于水(50ml)中。往此悬浮液中加胆碱氢氧化物溶液(2ml，45％重量于甲醇中)，将固体溶解得到棕色溶液，将此溶液加热回流1小时，再加另一份胆碱氢氧化物溶液(2ml)，加热回流3小时，将其冷至室温用1N盐酸酸化至pH＝1，得一棕色悬浮液，过滤，收集固体，用水洗涤得到棕色固体，从热甲醇中重结晶数次得标题化合物，为淡白色粉末(0.35g，36％)，mp 287(分解)；MS(CI)370。元素分析C18H12ClN3O4.H2O.0.7CH3OH计算值C，54.75；H，4.13；N，10.24实测值C，54.75；H，3.87；N，10.18300MHz 1H NMR(d6-DMSO)12.60(br s，1H，可交换)，12.00(br s，1H，可交换)，9.55(br s，1H，可交换)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，2.00(s，3H).
实施例567-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。本实施例是上述实施例42记载的化合物的另一合成方法。
3-苄基-7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4，5，10-六氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，4，10-三酮(0.61g，1.28mM)于甲磺酸中(12ml)搅拌，得到粘稠的琥珀色溶液，此溶液温热到45℃ 6.5小时，得到豌豆绿色的悬浮液，将其冷至室温，搅拌下加入冰(50ml)，得到浅绿色悬浮液，过滤。用水和乙醚洗涤收集到的固体得到灰色粉末(0.49g)，一部分该粉末(0.36g)于甲醇中搅拌后加入胆碱氢氧化物溶液(2ml，1M)，大部分固体被溶解，过滤混合物除去不溶物，用1N HCl酸化滤液至pH＝1，得到褐色悬浮液，于N2(g)流下除去甲醇(2ml)，过滤悬浮液，用水和乙醚洗涤收集到的固体得到标题化合物，为灰白色粉末(0.30g，82％)，和上述实施例42得到的化合物相同。
原料3-苄基-7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4，5，10-六氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，4，10-三酮按照下述方法制备a)2-亚苄基-1-(4-氯-2-甲基苯基)肼往搅拌着的4-氯-2-甲基苯基肼盐酸盐(1.00g，5.18mM)的乙醇(15ml)悬浮液中加苯甲醛(0.66g，6.22mM)和乙酸钠(0.51g，6.2mM)，室温搅拌所得混合物3小时，加入另一份苯甲醛(0.11g，1.3mM)，继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取所得混合物，合并醚萃取液并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状物(1.71g)，为带有杂质苯甲醛二乙基缩醛的标题化合物，于高真空下温热(70℃)混合物将缩醛蒸掉，残留物为纯的标题化合物(1.23g，97％)橙色固体，用于下一步反应。300MHz 1H NMR(CDCl3)7.79(s，1H)，7.68(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝6.3，1H)，7.42-7.26(m，4H)，7.16(dd，J＝2.5，6.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.5Hz，1H)，2.21(s，3H).b)1-苄基-2-(4-氯-2-甲基苯基)肼往搅拌着的2-亚苄基-1-(4-氯-2-甲基苯基)肼(2.40g，9.81mM)的无水四氢呋喃(43ml)溶液中滴加甲硼烷的四氢呋喃溶液(4.6ml的1M溶液，4.6mM)，滴加期间及滴加后有气体释放，滴加完成后将反应混合物于室温搅拌20分钟，于室温小心用氯化氢气饱和，随着氯化氢气通入到反应混合物中，白色沉淀逐渐形成。加完氯化氢气后搅拌反应混合物20分钟，小心连续滴加水(150ml)和10％盐酸(5ml)淬灭反应，浓缩产生的浓液除去大部分四氢呋喃，加入固体碳酸钾使残留混合物呈碱性，用乙醚萃取，干燥合并的萃取液(MgSO4)，过滤并浓缩得到淡黄色油状物(2.38g)，将其用硅胶闪色谱处理，用己烷/乙醚(3∶1)作洗脱剂，合并含所需物质的馏份，浓缩后得标题化合物，为黄色油状物(1.30g，53.7％)；MS(CI)247(M H)。300MHz 1H NMR(CDCl3)7.22-7.41(m，6H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz)，4.90(br s，1H，可交换)，3.95(s，2H)，3.77(br s，1H，可交换)，1.98(s，3H).C)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-1-苄基-N-2-(4-氯-2-甲基苯基)酰肼7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰氯(0.58g，1.93mM)溶于四氢呋喃(50ml)中，于0℃，15分钟内滴加到1-苄基-2-(4-氯-2-甲基苯基)肼(1.00g，4.05mM)的四氢呋喃(100ml)溶液中，0℃搅拌所得琥珀色溶液45分钟，用水稀释(75ml)并冷却维持于0℃。所得溶液于0℃进一步用1N HCl(180ml)稀释，得到白色沉淀。于0℃搅拌悬浮液1小时并过滤，收集到的固体用1N HCl，水及乙醚洗涤，晾干后得到标题化合物，为白色粉末(0.83g，84％)，mp 172-175℃。元素分析C26H21Cl2N3O4.0.6H2O.0.4C4H10O计算值C，60.18；H，4.79；N，7.63实测值C，60.21；H，4.44；N，7.70300MHz 1H NMR(d6-DMSO)12.44(s，1H，可交换)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝1.4Hz，1H)，7.43-7.31(m，6H)，7.11-6.85(m，3H)，4.85(br s，2H)，3.69(s，3H)，1.76(s，3H).d)3-苄基-7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4，5，10-六氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，4，10-三酮7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸N-1-苄基-N-2-(4-氯-2-甲基苯基)酰肼(0.92g，1.80mM)于甲醇(37ml)中搅拌，加入胆碱氢氧化物溶液(1.03ml，于甲醇中45％重量)，得到淡棕色溶液，将此溶液加热回流12小时，冷至室温。于N2(g)流下除去甲醇得到琥珀色残留物。加入胆碱氢氧化物溶液(1ml，于甲醇中45％重量)，将所得稠溶液搅拌1小时，加甲醇(40ml)，将溶液冷至-15℃，搅拌下于-15℃滴加1N HCl(10ml)得到白色悬浮液，于N2流下除去甲醇(15ml)，过滤悬浮液，收集到的固体用水和乙醚洗涤，得到标题化合物，为淡白色粉末(0.76g，89％)，mp 279-281℃；MS(CI)478。元素分析C25H17Cl2N3O3.H2O.0.3CH3OH计算值C，60.06；H，4.02；N，8.31实测值C，60.14；H，3.90；N，8.34300MHz 1H NMR(d6-DMSO)12.68(s，1H，可交换)，8.19(d，J＝1.9Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)，7.35-7.24(m，6H)，6.94-6.91(m，2H)，5.28(d，J＝16.3Hz，1H)，4.60(d，J＝16.3Hz，1H)，1.69(s，3H).
实施例577，9-二氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮钠盐，此为实施例47制备的化合物的钠盐7，9-二氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(由实施例47制备，375.6mg，0.925mM)通过摇动和声波处理溶解于含0.1N氢氧化钠(9.25ml，0.925mM)的水(20ml)和甲醇(4ml)中，所得溶液通过Gelman Glass Acrodisc过滤器(0.45μ)过滤，将滤液浓缩至干。残留物用异丙醇(10ml)研制，过滤所得混合物，收集到的固体用异丙醇(5ml)洗涤，于100℃高真空下干燥过夜，得标题化合物，为黄色固体(310.4mg，79％)，mp 369-370℃。元素分析C19H12Cl2N3O3.1.0 Na.1.70 H2O.0.02(CH3)2CHOH计算值C，50.32；H，3.12；N，9.08实测值C，50.20；H，3.44；N，9.211H NMR(DMSO-d6)8.01(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01-7.08(m，3H)，2.30(s，3H)，2.04(s，3H).
实施例58-81列于表1，表格在权利要求书前的结构式和流程反应式之前。
实施例827-氯-4-羟基-2-(2-氟苄基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮于室温下往搅拌着的2-吡咯烷基脲-7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸(1.068g，3.3mM)的四氢呋喃(60ml)悬浮液中加入二环己基碳化二亚胺(0.795g，3.85mM)，N-叔丁氧羰基-N′-2-氟苄基肼(1.10g，4.59mM，由实施例82c制备)的四氢呋喃溶液(20ml)立即加入到上述悬浮液中，室温搅拌反应混合物4小时，完成偶联后，付产物脲通过真空过滤被除去，用闪式柱色谱法部分纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到所需的酰肼(1.67g，3.0mM，92％)，往悬浮于四氢呋喃(80ml)的上述酰肼中加甲磺酸(9.0ml，139mM)，室温搅拌反应24小时，倒入冰水中(600ml)，分离所得沉淀，干燥，用甲醇(20ml)研制/声波处理，50℃真空干燥后得到0.733g(65.9％)标题化合物，为淡白色固体，mp＞300℃；MS(CI)372(M H)。元素分析C18H11N3O3FCl计算值C，58.16；H，2.98；N，11.30实测值C，57.81；H，3.20；N，11.08300MHz1H NMR(DMSO-d6)12.68(s，1H，可交换)，11.96(s，1H，可交换)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.6H2)，7.15-7.32(m，4H)，5.17(s，2H).a)原料2-吡咯烷基脲-7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸依下述方法制备往3-甲酯基-2-吡咯烷基脲-7-氯-4-羟基喹啉(2.52g，7.5mM)的去离子水(40ml)悬浮液中滴加氢氧化钾(882mg，15.75mM)的水溶液(20ml)，滴加完成后使反应温热至60℃，3小时后过滤除去少量不溶物。滤液酸化至pH＝1，得到白色沉淀，真空过滤分离出固体，用水洗涤，于30℃真空干燥16小时，得到所需的标题化合物(1.5g，64％)为白色固体，mp＝225-8℃；MS(CI)321(M H)。300MHz1H NMR(DMSO-d6)8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1M)，7.64(d，1H，J＝8.7)，3.52-3.57(m，2H)，3.17-3.19(m，2H)，1.83-1.98(m，4H).b)原料3-甲酯基-2-吡咯烷基脲-7-氯-4-羟基喹啉依下述方法制备于室温及氮气氛下往3-甲酯基-7-氯-4-羟基-喹啉-2-羧酸(2.25g，8.0mM)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中加二环己基碳化二亚胺(1.65g，8.0mM)和吡咯烷(0.596g，8.4mM)，室温搅拌反应15小时，其后付产品脲通过过滤除去，所需产品用闪式柱色谱法提纯，用5％甲醇/氯仿洗脱，得到标题化合物(2.52g，94.3％)，为褐色固体，mp＝215℃；MS(CI)335(M H)。300MHz1H NHR(DMSO-d6)8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，3.69(s，3H)，3.40-3.49(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，1.80-1.96(m，4H).原料N-叔丁氧羰基-N′-2-氟苄基肼依下述方法制备c)往温热至50℃的叔丁基肼基甲酸酯(17.84g，135mM)和2-氟苄基溴(3.2ml，26.5mM)于二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物中加三乙胺(7.4ml，53.1mM)，50℃搅拌30分钟后，用水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用水及盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，粗产品用闪式柱色谱法提纯，用1∶1的乙醚∶己烷作洗脱剂，得到标题化合物(5.13g，80％)，为白色固体；MS(CI)241(M H)。300MHz1H NMR(DMSO-d6)8.27(br s，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.25-7.36(m，1H)，7.09-7.20(m，2H)，4.48(br s.1H)，3.87-3.94(m，2H)，1.37(s，9H).
实施例837-氯-1-羟基-3-(3-硝基苯基)-3，4，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮标题化合物一般由实施例14中提出的方法使用适当的相应前体制备，用丁醇代替乙醇得到标题化合物，分离产品，在甲醇中用甲磺酸处理。元素分析C17H9N4O5Cl计算值53.07；H，2.36；N，11.02实测值53.55；H，2.54；N，10.94 NMR(DMSO-d6)7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80-7.91(m，1H)，8.18-8.36(m，4H)，8.64(s，1H)，12.71(br s，1H)，13.36(br s，1H)MS(Cl)385(M H)m.p.(℃)＞250实施例847-氯-2-(3-氟苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮标题化合物一般如实施例15提出的方法制备，使用适当的相应前体得到标题化合物。元素分析C17H9N3O3ClF计算值C，53.57；H，3.07；N，14.56实测值C，53.55；H，2.94；N，14.44 NMR(DMSO-d6)7.18-7.32(m，1H)，7.46-7.60(m，4H)，8.06(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，12.09(br s，1H)，12.92(br s，1H)MS(Cl)358(M H)m.p.(℃)＞250实施例85-94.使用适当的相应前体按照实施例35中提出的方法制备，物理常数及由前体酰肼计算的产率列于表2，表2在权利要求书之前。
实施例95-103.
一般由实施例80中提出的方法制备，使用适当的相应前体，物理常数及由前体2-吡咯烷基喹啉计算的产率列于表3，表3在权利要求书之前。
实施例1047-氯-4-羟基-2-(2，6-二羟基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮7-氯-4-羟基-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.5618g，1.4mM)悬浮液于50ml 48％盐酸中回流，约45分钟后悬浮液变为橙色溶液，回流2小时后HPLC分析指出反应已完成。冷却后得到沉淀物，过滤，用水洗涤，直到水洗液不再显酸性，将固体溶在4ml 45％胆碱氢氧化物/甲醇中，用细的熔结玻璃布氏漏斗过滤除去任何不溶物，用浓盐酸酸化得到褐色沉淀，将其过滤除掉，将湿的固体溶在甲醇中，蒸发溶剂得到所需产品(0.230g，44.3％)，为褐色固体。元素分析C17H11N3O5Cl.0.7 HBr计算值C，47.55 H，2.75 N，9.78实测值C，47.85 H，3.85 N，9.70化学解离m 1372300 MHz Proton NMR(DMSO-d6/TFA-d)12.65(br s，1H，可交换)，8.2(d，1H，J＝9.0Hz)，8.12(s，1H)，7.47(d，1H J＝9.0Hz)，6.80(d，1H，J＝6.0Hz) 6.74(d，1H)，6.70(s，1H).
实施例1057-氯-4-羟基-2-(4-羧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮7-氯-4-羟基-2-(4-氰基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.400g，1.04mM)于50ml1N KOH中的悬浮液回流5小时，期间用HPLC监视反应。最初的悬浮液慢慢变成黄色溶液。如HPLC所指出的，回流5小时后即完成了全部转化成新物质。将溶液冷至0℃，用浓HCl酸化，沉淀立即形成，吸滤除去沉淀，用水洗涤黄色滤饼并悬浮于1∶1乙醇/甲醇溶液中，于50℃真空下除去溶剂，重复上述步骤直到得到所需产品，为黄色自由流动的粉末(0.400g，100％)。元素分析C18H10N3O5Cl.2.7 HCl计算值C，44.38 H，2.87 N，9.15实测值C，44.83 H，2.65 N，8.71化学解离 m 1384300 MHz Proton NMR(DMSO-d6/TFA-d)13.04(br s，1H，可交换)，12.20(br s，1H可交换)，8.1(d，1H，J＝9.0Hz)，8.08(s，1H)，8.03(d，2H J＝9.0Hz)，7.70(d，2H.J＝9.0Hz)7.465(d，1H).
实施例1067-氯-4-羟基-2-(4-羟基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮往50ml 5∶1的48％ HBr∶甲磺酸溶液中加7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(1.0328g，27.9mM)，所得悬浮液于3.5小时内加热至110℃，HPLC分析指出全部转化成了新物质。悬浮液冷至室温，用布氏漏斗过滤，黄色固体用蒸馏水洗涤(2×100ml)，再用200ml1∶1的THF∶乙醚洗涤，再用己烷洗涤直到黄色固体自由流动，将其晾干72小时后提交分析。对该反应未计算百分产率。元素分析C17H9N3O4Cl2.2.3 HBr计算值C，35.43 H，1.97 N，7.29实测值C，35.40 H，1.95 N，6.85化学解离m 1390300MHz Proton NMR(DMSO-d6/TFA-d)8.08(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30(d，2H J＝8.73Hz)，6.8(d，2H，J＝8.73).
实施例1077-氯-4-羟基-2-(4-酰氨基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮在50ml园底烧瓶中加入7-氯-4-羟基-2-(4-氰基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.2040g，0.558mM)，将其溶于6ml H2SO4中并温热至50℃，将温热的溶液倒入10.0g碎冰中得到黄色固体，经吸滤从水相中分出固体，用60ml蒸馏水随后用1N NaHCO330ml洗涤，所得黄色糊状物悬浮于1∶1乙醇∶甲醇中，真空除去溶剂直到固体能自动流动，再用60ml甲醇随后用200ml THF洗涤，得到固体(自由流动)，晾干后回收到所需产品(0.187g，87.7％)，为黄色固体。元素分析C18H11N4O4Cl.1.3 H2SO4计算值C，42.37 H，2.68 N，10.98实测值C，42.75 H，3.10 N，10.61FABm 1277.2，257.1，299.1，383.1300MHz Proton NMR(DMSO-d6/TFA-d)8.23(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，2H J＝8.49Hz)，7.70(d，2H，J＝8.49)，7.465(d，J＝8.49Hz).
实施例1087-氯-4-羟基-2-(4-四唑基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮往10ml NMP中加7-氯-4-羟基-2-(4-氰基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.5g，1.37mM)，随后再加三乙胺(.206g，1.57mM)和叠氮化钠(.534g，8.22mM)，将此悬浮物激烈搅拌并热至170℃6小时，此时HPLC分析表明反应已完成。冷却溶液开始形成沉淀，往冷却的悬浮液中加乙醚直到不再有沉淀物生成，吸滤分离出固体，用乙醚洗涤直到固体成为自由流动的褐色粉末，悬浮于100ml 1N HCl中，除去任何过量的叠氮化钠和三乙胺盐酸盐。过滤分离出固体并用1∶1的甲醇∶乙醚溶液洗涤，直到褐色固体成为自由流动的粉末，晾干后得到所需产品(0.552g，99.1％)。元素分析C18H11N4O4Cl.2.4 H2O计算值C，47.93 H，3.30 N，21.73实测值C，47.36 H，3.32 N，10.57FABm 1277.2，257.1300MHz Proton NMR(DMSO-d6)12.10(br s，1H可交换) 8.19-8.12(m，4H)，8.065(s，1H)，7.85(d，3H J＝9.00Hz).
实施例1097-氯-4-羟基-2-(4-N，N-二乙基酰氨基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮于氮气氛下将7-氯-4-羟基-2-(4-羧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.3436g，0.897mM)，悬浮于20ml无水THF中，向悬浮液中加入SOCl2(0.13ml，1.79mM)。加热回流60分钟，加1ml DMF，此时悬浮液立即变成浅黄色的溶液，5分钟后又恢复成黄色悬浮液。减压除去THF，于室温加10ml DMF，将所得深橙色溶液冷至-10℃，往其中加二乙胺(0.27ml，2.69mM)。加二乙胺后立即形成暗红色沉淀，保持冷却下慢慢加入50ml 1N HCl，同时加50ml饱和氯化钠，得到黄色沉淀物。过滤分离沉淀物，用200ml水，随之用1000ml乙醚洗涤，再用4∶1的乙醚∶甲醇洗涤得到自由流动的固体，晾干后得到所需产品(0.1485g，38.1％)，为黄色固体。元素分析C22H19N4O4Cl.1.7 HCl计算值C，52.75 H，4.16 N，11.18实测值C，52.63 H，4.45 N，10.85化学解离m 1439300MHz Proton NMR(DMSO-d6/TFA-d)12.90(br s，1H可交换)，12.08(br s，1H可交换)，8.21(s，1H J＝9.00)，8.11(s，1H)，87.67(d，2H J＝9.00Hz)，7.48-7.46(m，3H，J＝6.15)，3.47-3.25(brm，4H)，1.15(br s，6H).
实施例1107-氯-4-羟基-2-(4-羧甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮往50ml无水甲醇中加7-氯-4-羟基-2-(4-羧基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.30g，0.785mM)。往此白色悬浮液中加两滴浓H2SO4，回流悬浮液，用HPLC监视反应26小时，冷至室温，用100ml乙醚稀释得到沉淀物，吸滤分离沉淀物，用50ml 7∶1乙醚∶甲醇洗涤，晾干得到所需产品(0.327g，100％)，为白色固体。元素分析C19H12N3O5C1.1.5 HCl计算值C，50.43 H，3.01 N，9.21实测值C，50.91 H，3.60 N，9.36化学解离m 1398300MHz Proton NMR(DMSO-d6/TFA-d)8.15(d，1H J＝9.00)，8.05(d，3H)，7.75(d，2H J＝9.00Hz)，7.47(d，1H，J＝9.00)，3.87(s，3H).
实施例1117-氯-4-羟基-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代噁唑烷基乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮悬浮于60％植物油中的氢化钠(150mg，3.75mM)用无水己烷洗涤并悬浮于二甲基甲酰胺(20ml)中，于室温15分钟内滴加4，4-二甲基噁唑啉-2，5-二酮(580mg，4.5mM)，于室温搅拌所得混合物15-20分钟，此时加入原料7-氯-4-羟基-2-(2-溴甲基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮并将反应混合物迅速温热至150℃，此温度维持3小时，除去热源，将反应混合物倒入冰冷却的1N HCl(100ml)中，将混合物搅拌5-10分钟并吸滤，滤饼用水和乙醚洗涤，真空干燥得所需产品，为白色固体(280mg＝67％)。
实施例1127-氯-4-羟基-2-(2-甲基-2-羟基丙酰氨基乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(9740-178-1)于室温将原料7-氯-4-羟基-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代噁唑烷基乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(400mg，0.95mM)悬浮于水(30ml)中，往其中加1N NaOH(2.0ml)，得到一澄清的溶液，将其温热至50℃2小时，此时加1.2N HCl(5ml)，于50℃再搅拌混合物30分钟，冷至室温，过滤回收白色沉淀，干燥后得到所需化合物，为白色固体(330mg，89％)。
实施例1137-氯-4-羟基-2-(2-甲基硫乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮往NaSCH3(230mg，3.2mM)的二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液中以干粉形式加入1份7-氯-4-羟基-2-(2-溴乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮，将此混合物温和地回流约3小时，除去热源，将反应混合物倒入冰冷却的1.2N HCl(100ml)中，搅拌约1小时，真空过滤所得沉淀，用水和乙醚洗涤，于50℃真空干燥，得330mg(91％)淡白色粉末。mp 275-277℃；MS338(M 1)。NMR2.11(s，3H)，2.79(t，2H，j＝7.13)，4.09(t，2H，j＝7.08)，7.42(dd，1H，J1＝8.59，J2＝1.6)， 8.57(d，1H，J＝1.77)，8.13(d，1H，J＝8.64)，11.8(brs，1H)，12.64(brs，1H).
实施例1147-氯-4-羟基-2-(2-甲基磺酰基乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮于室温往搅拌着的7-氯-4-羟基-2-(2-甲基硫乙基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(.11g，0.33mM)的甲醇(5ml)溶液中加溶于水(1ml)的过硫酸氢钾试剂(OXONE，单过硫酸盐化合物，250mg，1.0mM)。室温搅拌所得混合物17小时，加水(10ml)，过滤混合物，粗产品再用温水搅拌以完全除去氧化剂，过滤，真空干燥得到分析纯的产品，为白色固体(95mg，75％)。
实施例1157-氯-4-羟基-2-(噻吩-2-基甲基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮2-(噻吩-2-基甲基)-叔丁基肼基甲酸酯(1.0g，4.4mM)和2-吡咯基氨基-3-羧基-7-氯喹啉-4-酮(1.2g，3.6mM)的四氢呋喃(75ml)溶液于室温下搅拌，往其中加二异丙基碳化二亚胺(0.84ml，5.4mM)，混合物于室温搅拌2.5小时，通过吸滤加入到第二个反应烧瓶中，于室温搅拌下往滤液中加入甲磺酸(12ml，185mM)，室温搅拌所得溶液17小时，此时TLC分析表明反应已完成。将反应混合物倒入冰水(200ml)中，将悬浮液搅拌15分钟并过滤，用水和乙醚洗滤饼，真空干燥得到分析纯的所需化合物(1.1g，84％)。
实施例111-144化合物的物理常数列于权利要求书前面的表4-8中。
烷基(C1-C6)氨基化合物很易和苯甲酰氯反应生成烷基苯甲酰胺PQDs。例如可以制备R1为2-乙基苯甲酰胺并且作为甘氨酸受体拮抗剂是活性的衍生物。
实施例145以下是有代表性的，含前述任何实施例说明的式1化合物或其药学上可接受的盐(其后称为“化合物X”)的药剂形式，用于预防和治疗人体的疾病。
(a)片剂mg/片化合物X 50.0甘露醇，USP 223.75交联羧甲纤维素钠 6.0玉米淀粉 15.0羟丙基甲基纤维素(HPMC)，USP 2.25硬脂酸镁 3.0
(b)胶囊化合物X 10.0甘露醇，USP 488.5交联羧甲纤维素钠 15.0硬脂酸镁 1.5上述制剂可用药学领域公知的常规方法制备。片剂可以用常规的方法包肠溶衣，例如涂乙酸邻苯二甲酸纤维素。
实施例146本实施例是适用于非肠道给药的制剂，用实施例2的化合物制备。
非肠道给药制剂mg/ml化合物 10.0葡甲胺 19.5葡萄糖，干的 39.5注射用无菌水 qs ad 1ml溶液按制药学公知的常规方法制备。这类化合物及其盐(除了其酰化了的化合物以外)的一般制剂都可通过将活性化合物溶在含等摩尔量的葡甲胺(N-甲基葡糖胺)水溶液中制备，假如溶解困难，加过量1摩尔的葡甲胺。优选胆碱盐用于制备该药剂，可加入辅剂葡萄糖等调节该制剂的渗透能力，加注射用水调节到溶液的最终体积。另外，其它胺碱如氨丁三醇或1-精氨酸也可用来增溶活性化合物。
实施例147如实施例49制备制剂，只是用化合物X的胆碱盐代替实施例2的化合物。
实施例148制剂含5％葡萄糖水溶液，10mg/ml化合物X的胆碱盐。
上述实施例应看成非限制性的，式I或I′(或II，或III)化合物及含有它们的药物组合物可用于治疗和/或预防中风或其它相关疾病。以下流程和结构式可清楚说明本发明化合物如何制备。实施例5，7，9，16，18和20的化合物在体外甘氨酸受体试验中是无活性的，因此特别排除在式I或III化合物之外。
表1下述实施例使用相应的酰肼作原料，按照前述实施例所述的方法制备(合成方法)。酰肼分别按照实施例41a)和实施例47c)对于合成7-氯代和5，7-二氯代异构体的方法制备。对于合成酰肼，使用适当的芳基肼分别代替实施例41a)和实施例47c)中使用的4-氯-2-甲基苯肼和2，4-二甲基苯肼
1.本化合物用闪式硅胶色谱法提纯，用15％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂。
2.a)适当的酰基酰肼的环化按实施例41方法进行，只是上述酰肼浓度的两倍。
b)本化合物按下述方法使用制备HPLC提纯按照实施例41方法从环化适当的酰肼得到的约1g粗N-2和N-3芳基异构体混合物被溶于1M胆碱氢氧化物水溶液(4ml)中，所得溶液用甲醇(4ml)稀释，将该溶液注入(10ml注射环)带有保护柱(41.4mm×5cm)的Dynamax C# 60A柱(41.4mm×25cm)中，流速为50ml/分，最初的移动相是40％甲醇/缓冲液(缓冲液是用三乙胺调节到pH＝3的0.1％三氟乙酸)，梯度40-60％甲醇/缓冲液用25分钟，60-100％用10分钟，随后是100％甲醇快速(15分钟)洗脱，在甲醇快速洗脱期间流速增加到70ml/分，于230nm处检测，所需产品于5-10分钟时在一大峰内被洗脱，含所需产品的馏份用盐酸(1N)稀释至pH＝1，得到悬浮液，将其用旋转蒸发器浓缩除去甲醇，过滤所得悬浮液，收集到的固体用水洗涤并进行空气干燥，得到所需的2-芳基异构体。
3.本化合物按照上述2b)方法使用制备HPLC提纯。
4.a)适当酰肼的环化按照实施例41方法进行，只是所述酰肼的浓度为两倍。
b)本化合物按上述2b)方法用制备HPLC提纯。
表2以下实施例一般按照实施例35所述方法，使用适当的前体得到表中所列化合物(产率依酰肼计算)<
<p>表3下述实施例一般按照实施例82所述方法完成，使用适当的相应前体得到所列化合物(产率是依3-甲氧羰基-2-吡咯烷基脲-7-氯-4-羟基喹啉计算的总产率)
表4下述实施例一般按照上述实施例111方法进行，使用适当的相应前体得到所列化合物。
表5下述实施例一般按照实施例112所述方法制备，使用适当相应前体得到所列化合物
<p>表6下述实施例一般按照实施例113所述方法制备，使用适当的相应前体得到所列化合物
<p>表7下述实施例一般按照实施例114所述制备，使用适当的相应前体得到所列化合物<
<p>表8下述实施例一般按照实施例115所述方法制备，使用适当的相应前体得到所列化合物
<p>结构式
结构式(续)
流程1和2 异构体可通过分级酸化甲基葡胺/胆碱溶液被分离流程3和4
流程5 流程6
流程7
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐和互变体， 其中Z选自O，S，或NH，或当B环N互变或B环被还原时，Z可以选自H，OH，SH，或NH2形成式I′化合物， 其中环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香5-或6-元环如苯基，吡啶基，呋喃基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或在-个环碳原子上被R4多取代，其中R4独立地选自卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″或SOmR′；及杂环基，NR′COR″，COR″，NR′CO2R″，CO2R′，CONR′R″；R1选自H或-(CH2)nL，其中L为M或W；M是苯基或苯基衍生物并且是未被取代或被1，2，3或4个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-O(CO-C6烷基)苯基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(C1-C6)烷氧基(该基团可以邻位方式形成连接在苯环上的环)，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环基，其中的杂环选自含有1，2或3个选自O，N，S的杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳原子或氮原子可被R或R′取代，或碳原子被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)，条件是杂环的氮不与式I三环系的氮连接；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S的杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，或异噻唑基，(其氧化部分为S(O)m，其中m是0-2)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，或含有三个选自N，O，S的杂原子的基团如三唑基，噁二唑基，三嗪基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；W选自OH，OR′，OCOR′，S(O)mR′，S(O)mNR′R″，卤素，NR′R″不等于NH2的CF3NR′R″；或W是COR′，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，(C3-6)环烷基，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；n，对非W基因，是0-6；R2选自H或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或苯基衍生物并且是未被取代或被1，2或3个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，-NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-OCF3，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)；杂环基，其中的杂环选自含有1，2或3个选自O，N，S的杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代，或碳原子被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S的杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基或异噻唑基，或含有三个选自N，O，S的杂原子的基团如三唑基，噁二唑基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，并且杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；W选自OH，OR′，OCOR′，S(O)mR′，卤素，S(O)mNR′R″，NR′R″不等于NH2的NR′R″，或W是COR′，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，(C3-6)环烷基，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；n对非W基团，是0-6；R选自H或-(1-4C)烷基；R′和R″分别选自H，(1-4C)烷基，其中烷基包括烯基(C2-C4)和炔基(C2-C4)；(3-6C)环烷基，苯基(0-4C)烷基-，杂环基(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如上定义，并且其中任何一个的一个或多个碳原子可以被下述基团任意取代卤素，H，(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，苯基，NO2，CN，CF3，OH，0-(1-4C)烷基，NR′R″S(O)mR′或SO2NR′R″，其中NR′R″可任意与N形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)环m是0-2；条件是R1和R2不同时是H。
2.根据权利要求1的式II化合物或其药学上可接受的盐， 其中Z选自O，S或NH，或当B环N互变或B环被还原时，Z可以选自H，OH，SH或NH2，环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香五-或六-元环如苯基，吡啶基，呋喃基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或在一个环碳原子上被R4多取代，其中R4独立地选自卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″或SOmR′，杂环基，NR′COR″COR″，NRCO2R″，CO2R′，CONR′R″；R1选自H或-(CH2)nL，其中L为M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代或被1，2，3或4个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-O(C0-C6烷基)苯基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(1-6C)烷氧基(该基团可以邻位方式形成连接在苯环上的环)，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中的杂环选自含1，2或3个选自O，N，S的杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳原子或氮原子可被R或R′取代，或碳原子可被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)，条件是杂环的氮不与式I的氮或三环系连接；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S的杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，或异噻唑基(其氧化部分为S(O)m，其中m是0-2)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或含有三个选自N，O，S的杂原子的基团如三唑基，噁二唑基，或三嗪基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；W选自OH，OR′，OCOR′，S(O)mR′，S(O)mNR′R″，卤素，NR′R″不等于NH2的CF3NR′R″；或W是COR′，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，(C3-6)环烷基，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′，条件是n大于0，和n，对于非W基团，是0-6；R选自H或-(1-4C)烷基R′和R″分别选自H，(1-4C)烷基，其中烷基包括烯基(C2-C4)和炔基(C2-C4)；(3-6C)环烷基，苯基(0-4C)烷基-，杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如上定义，并且其中任何一个的一个或多个碳原子可以被下述基团任意取代卤素，H，(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，苯基，NO2，CN，CF3，OH，O-(1-4C)烷基，NR′R″S(O)mR′，或SO2NR′R″，其中NR′R″可任意与N任意形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)环；m是0-2。
3.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中Z选自O，S或NH；环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香5-或6-元环如苯基，吡啶基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或一个或多个环碳原子被R4取代，其中R4选自氢，卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″或SOmR′；R1是-(CH2)nL，其中L选自-OH，-O(C1-4C烷基)，-O(C1-4C烷基)芳基，(C1-4C烷基)COOR′，OCOR′，S(O)mR′，不等于NH2的NR′R″，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′，条件是n大0；萘基或苯基衍生物并且是未被取代的或被1，2，3或4个选自下列的基团取代-O-(1-4c)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-O(CO-C6烷基)苯基，-OH，-卤素、-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(C1-C6)烷氧基-，它可以邻位成环连接至苯环上，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环基，其中的杂环选自含1，2或3个选自O，N，S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳原子或氮原子可被R或R′取代，或碳原子被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中杂环基可选自，例如，2-吡咯烷酮基，哌嗪基，噁唑烷酮基，2，5-噁唑烷二酮基，2，4-咪唑烷二酮基，2，4-噻唑烷二酮基，或丁二酰亚氨基；芳基或其苯基或其杂芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰胺，-1-苯邻二甲酰亚氨基，靛红酸酐，邻酰磺苯酰亚胺)，它未取代或被1，2或3个下列基团取代烷基或芳香取代基，包括-卤素，-(C1-C6)烷基，-OH，C1-C6烷氧基，苯基，OCF3，CF3，NO2，CN，NH2，SOmR′，NH(C1-4烷基)或N(C1-C4烷基)2；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S的杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，或含有三个选自N，O，S杂原子的基团如三唑基或噁二唑基，或含有四个杂原子的基团如四唑，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；n是0-3；R，R′，R″和m如权利要求2定义。
4.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中Z选自O，S或NH；环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香5-或6-元环如苯基，吡啶基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或一个或多个环碳原子被R4取代，其中R4独立地选自氢，卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″或SOmR′；R1是-(CH2)nL，其中L选自苯基或苯基衍生物，它们未被取代或被1，2，3或4个选自下列的基团取代-O-(1-4c)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-O(CO-C6烷基)苯基，-OH，-卤素、-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(1-C6)烷氧基(该基团可以邻位方式形成连接在苯环上的环)，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，或含有三个选自N，O或S杂原子的基团如三唑基或噁二唑基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；n是0；R，R′，R″和m如权利要求2定义。
5.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中Z选自O，S或NH；环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香5-或6-元环如苯基，吡啶基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或一个或多个环碳原子被R4取代，其中R4独立地选自氢，卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″或SOmR′；R1是-(CH2)nL，其中L选自-OH，-O(C1-C4烷基)，CF3-O(C1-C4烷基)芳基，(C1-C4烷基)COOR′，OCOR′，SOmR′，不等于NH2的NR′R″，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′；苯基或苯基衍生物并且是未被取代或被1，2，3或4个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-O(CO-C6烷基)苯基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(1-C6)烷氧基(该基团可以邻位方式形成连接在苯环上的环)，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)杂环，其中的杂环选自含1，2或3个选自O，N，S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳原子或氮原子可被R或R′取代，或碳原子被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中杂环基选自，例如，2-吡咯烷酮基，哌嗪基，噁唑烷酮基，2，5-噁唑烷二酮基，2，4-咪唑烷二酮基，2，4-噻唑烷二酮基或琥珀酰亚氨基；芳基或苯基或其杂芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰胺，-1-苯邻二甲酰亚氨基，靛红酸酐，邻磺酰苯酰亚胺)未取代或被1，2或3个下列基团取代烷基或芳香取代基，包括-卤素，-C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，苯基，OCF3，CF3，NO2，CN，NH2，SOmR′，NH(C1-4烷基)或N(C1-C4烷基)2；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，或含有三个选自N，O，S杂原子的基团如三唑基或噁二唑基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；n是1；R，R′，R″和m如权利要求2定义。
6.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中Z选自O，S或NH；环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香5-或6-元环如苯基，吡啶基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或一个或多个环碳原子被R4取代，其中R4独立地选自氢，卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″或SOmR′；R1是-(CH2)nL，其中L选自-OH，-O(C1-C4烷基)，CF3-O(C1-C4烷基)芳基，(C1-C4烷基)CO2R′，OCOR′，SOmR′，不等于NH2的NR′R″，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′苯基或苯基衍生物并且是未被取代或被1，2，3或4个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-O(CO-C6烷基)苯基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(1-C6)烷氧基(该基团可以邻位方式形成连接在苯环上的环)，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中的杂环选自含有1，2或3个选自O，N，S的杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳原子或氮原子可被R或R′取代，或碳原子被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中杂环基选自，例如，2-吡咯烷酮基，哌嗪基，噁唑烷酮基，2，5-噁唑烷二酮基，2，4-咪唑烷二酮基，2，4-噻唑烷二酮基或琥珀酰亚氨基；芳基或苯基或其杂芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰胺，-1-苯邻二甲酰亚氨基，靛红酸酐，邻磺酰苯酰亚胺)未取代或被1，2或3个下列基团取代烷基或芳香取代基，包括-卤素，-C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，苯基，OCF3，CF3，NO2，CN，NH2，SOmR′，NH(C1-4烷基)或N(C1-C4烷基)2；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S的杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，或含有三个选自N，O，S杂原子的基团如三唑基或噁二唑基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；n是2；R，R′，R″和m如权利要求2定义。
7.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中Z选自O，S或NH；环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香5-或6-元环如苯基，吡啶基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或一个或多个环碳原子被R4取代，其中R4独立地选自氢，卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″或SOmR′；R1是-(CH2)nL，其中L选自-OH，-O(C1-C4烷基)，-O(C1-C4烷基)芳基，(C1-C4烷基)CO2R′，OCOR′，SOmR′，不等于NH2的NR′R″，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′；苯基或苯基衍生物并且是未被取代或被1，2，3或4个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-O(CO-C6烷基)苯基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(1-6C)烷氧基(该基团可以邻位方式形成连接在苯环上的环)，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环基，其中的杂环选自含有1，2或3个选自O，N，S的杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳原子或氮原子可被R或R′取代，或碳原子被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中杂环基选自，例如，2-吡咯烷酮基，哌嗪基，噁唑烷酮基，2，5-噁唑烷二酮基，2，4-咪唑烷二酮基，2，4-噻唑烷二酮基或琥珀酰亚氨基，芳基或苯基或其杂芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰胺，-1-苯邻二甲酰亚氨基，靛红酸酐，邻磺酰苯酰亚胺)未取代或被1，2或3个下列基团取代烷基或芳香取代基，包括-卤素，-C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，苯基，OCF3，CF3，NO2，CN，NH2，SOmR′，NH(C1-4烷基)或N(C1-C4烷基)2；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S的杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，或含有三个选自N，O，S杂原子的基团如三唑基或噁二唑基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；n是3；R，R′，R″和m如权利要求2定义。
8.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中Z选自O，S或NH；环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香5-或6-元环如苯基，吡啶基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或一个或多个环碳原子被R4取代，其中R4独立地选自氢，卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″或SOmR′；R1是-(CH2)nL，其中L选自-OH，-O(C1-C4烷基)，-O(C1-C4烷基)芳基，(C1-C4烷基)CO2R′，OCOR′，SOmR′，不等于NH2的NR′R″，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′；苯基或苯基衍生物并且是未被取代或被1，2，3或4个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-O(CO-C6烷基)苯基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(1-6C)烷氧基(该基团可以邻位方式形成连接在苯环上的环)，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氧烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环基，其中的杂环选自含有1，2或3个选自O，N，S的杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳原子或氮原子可被R或R′取代，或碳原子被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中杂环基选自，例如，2-吡咯烷酮基，哌嗪基，噁唑烷酮基，2，5-噁唑烷二酮基，2，4-咪唑烷二酮基，2，4-噻唑烷二酮基或琥珀酰亚氨基，芳基或苯基或其杂芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰胺，-1-邻苯二甲酰亚氨基，靛红酸酐，邻磺酰苯酰亚胺)未取代或被1，2或3个下列基团取代烷基或芳香取代基，包括-卤素，-C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，苯基，OCF3，CF3，NO2，CN，NH2，SOmR′，NH(C1-4烷基)或N(C1-C4烷基)2；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，或含有三个选自N，O，S杂原子的基团如三唑基或噁二唑基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；n是4；R，R′，R″和m如权利要求2定义。
9.式XV化合物， 其中Z选自O，S或NH；环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香5-或6-元环如苯基，吡啶基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或一个或多个环碳原子被R4取代，其中R4独立地选自氢，卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″或SOmR′，杂环基，NR′COR″，COR″，NR′CO2R″，CO2R′，CONR′R″；X是卤素；和n是1-4；R，R′，R″和m如权利要求2定义。
10.式XVII或XVII′化合物，其中除了R1是连到N而不是M外，XVII′的定义同XVII，其中Z选自O，S或NH；环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香5-或6-元环如苯基，吡啶基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或一个或多个环碳原子被R4取代，其中R4选自氢，卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″或SOmR′，杂环基，NR′COR″，COR″，NR′CO2R″，CO2R′，CON′R″；对于式XVII化合物和n等于0，M选自苯基或苯基衍生物，而且是未被取代或被1，2，3或4个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-O(CO-C6烷基)苯基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(1-6C)烷氧基(该基团可以邻位方式形成连接在苯环上的环)，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)及R等于Bz；或杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，或含有三个选自N，O，S杂原子的基团如三唑基或噁二唑基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；或对于式XVII′化合物，R1选自H或-(CH2)nL，其中L是M或W，M是苯基或苯基衍生物，而且是未被取代或被1，2，3或4个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-O(CO-C6烷基)苯基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(1-6C)烷氧基(该基团可以邻位方式形成连接在苯环上的环)，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环基，其中的杂环选自含有1，2或3个选自O，N，S的杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳原子或氮原子可被R或R′取代，或碳原子被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，或异噻唑基(及选自S(O)m的氧化部分，其中m为0-2)，哒嗪基，嘧啶基，哌嗪基，或含有三个选自N，O，S杂原子的基团如三唑基或噁二唑基或三嗪基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；W选自OH，OR′，OCOR′，S(O)mR′，S(O)mNR′R″，卤素，NR′R″，COR′，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，(C3-6)环烷基，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′；和n是1-4；R选自H或-(1-4C)烷基或Bz；R′和R″分别选自H，(1-4C)烷基，其中烷基包括烯基(C2-C4)和炔基(C2-C4)(3-6C)环烷基，苯基(0-4C)烷基-，杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如上定义，并且其中任何一个的一个或多个碳原子被下述基团任意取代；卤素，H，(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，苯基，NO2，CN，CF3，OH，O-(1-4C)烷基，NR′R″S(O)mR′或SO2NR′R″，其中NR′R″可任意与N形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)环；m是0-2。
11.式XIX或XX化合物， R是叔丁基或庞大的烷基取代基。其中Z选自O，S或NH，或当B环N互变或B环被还原时，Z可以选自H，OH，SH或NH2，环A选自邻位稠合的芳香或杂芳香5-或6-元环如苯基，吡啶基，呋喃基，吡咯基或噻吩基，该环未被取代或在一个环碳原子上被R4多取代，其中R4独立地选自卤素，(1-4C)烷基，NO2，CN，(C1-3)全氟烷基，OH，OCF3，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，O(1-4C)烷基，NR′R″，SO2NR′R″或SOmR′，杂环基，NR′COR″，COR″，NR′CO2R″，CO2R′，CONR′R″；R1选自H或-(CH2)nL，其中L为M或W；M是苯基或苯基衍生物并且是未被取代或被1，2，3或4个选自下列的基团取代-O-(1-4C)烷基，-O-(2-4C)烯基，-O-(2-4C)炔基，-O(CO-C6烷基)苯基，-OH，-卤素，-NO2，-CN，-CF3，-(1-4C)烷基CF3，-NH(CO)R′，-(1-4C)烷基，-NR′R″，-CO2R′，-CONR′R″，-SOmR′，-SO2NR′R″，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基-，氧(1-6C)烷氧基(该基团可以邻位方式形成连接在苯环上的环)，芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-，-O(C1-C6烷基)NR′R″，NR′(C1-C6烷基)NR′R″，-(C1-C6烷基)NR′R″，-O-(1-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氟烷基，-NR′(C1-C6烷氧基)，-NR′(C1-C6烷基羟基)，-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)COOR′，-(CH)nNR′R″COOR′，其中n为1-4，-(C1-4烷基)NR′R″，-(C1-4烷基)OR′，-NR′(CH2)nCOOR′，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)，NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中的杂环选自含有1，2或3个选自O，N，S的杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中杂环上的N任意被R′取代，杂环上的碳原子或氮原子可被R或R′取代，或碳原子被二取代形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)；杂芳基，其中的杂芳基选自未取代或取代的芳香基和苯基衍生物，包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，或含有两个选自N，O或S杂原子的基团如吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，或异噻唑基(其氧化部分为S(O)m，其中m是0-2)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，或含有三个选自N，O，S杂原子的基团如三唑基，噁二唑基，三嗪基，或含有四个杂原子的基团如四唑基，其中杂芳基上的N任意被R取代，而且取代的芳香取代基包括典型的芳香取代基如羟基，烷氧基，卤素或氰基，该杂芳基通过碳原子或该杂芳基上的杂原子与-(CH2)n连接；W选自OH，OR′，OCOR′，S(O)mR′，S(O)mNR′R″，卤素，不等于NH2的NR′R″；或W是COR′，NR′COR″，OCONR′，NR′CO2R″，(C3-6)环烷基，NRCONR′R″，CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；和n，对非W基团，是0-4；R选自H或-(1-4C)烷基；R′和R″分别选自H，(1-4C)烷基，其中烷基包括烯基(C2-C4)和炔基(C2-C4)；(3-6C)环烷基，苯基(0-4C)烷基-，杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如上定义，并且其中任何一个的一个或多个碳原子可以被下述基团任意取代；卤素，H，(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，苯基，NO2，CN，CF3，OH，O-(1-4C)烷基，NR′R″S(O)mR′，或SO2NR′R″，其中NR′R″可任意与N形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)环；m是0-2。
12.一种药组合物，含有权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
13.一种药物组合物，含有权利要求2的化合物和药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
14.一种药物组合物，含有权利要求3-8任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
15.一种治疗或预防患者局部缺血损伤的方法，包括给需要治疗的患者施用有治疗效果剂量的权利要求2化合物。
16.一种治疗或预防与兴奋氨基酸有关的神经性损伤的方法，包括给需要治疗的患者施用有治疗效果剂量的权利要求2化合物。
17.一种治疗中风或癫痫性惊厥或与由兴奋氨基酸引起的脑内过量钙流入有关的疾病或失调的方法，包括给需要治疗的患者施用有治疗效果剂量的权利要求2化合物。
18.制备权利要求2化合物的方法，包括(a)在适当有机溶剂中用低级烷基(C1-C4)磺酸处理式V或XIV化合物；或(b)在极性溶剂和弱酸中用烷基芳基或烷基杂芳基肼处理式IV′化合物；或(c)用试剂(i)R2NC(O)Cl；或(ii)RC(O)X；或(iii)ROC(O)Cl；或(iv)HBr/NaCN/H2O或ROH；或(v)RNCO或R′R′NC(O)Cl，或这里所列举的其它亲电子基团处理式VI′化合物，其中Y选自-OH，-SH或NHR，其中R是(C1-4C)烷基，形成特别是式XXI化合物；或(d)用选自杂环或苯基或其杂芳基苯基衍生物的亲核反应剂处理式XV化合物，其中X是卤素；或(e)在适当条件下及在有机溶剂中，用取代的肼处理式XXII化合物形成式XVII化合物；或(f)在有机溶剂中及适当酸存在下，用选自二亚胺和式R1-NHNHC(O)O叔丁基二取代肼的偶合试剂处理式XVIII化合物；或(g)用酸进一步处理权利要求2的式II化合物，该化合物含有被甲氧基或多个基团取代的苯环，形成酚取代基或多个取代基，或用药物上可接受的碱进一步处理式II化合物，该化合物为非盐形式，形成药物上可接受的盐，或用(i)碱进一步处理式II化合物，该化合物含有被一个氰基或多个基团取代的苯环，形成羧酸取代基或多个取代基，或(ii)用酸进一步处理，形成酰胺取代基，或(iii)用叠氮化物处理，形成四唑取代基，其中羧酸部分可用卤化剂和式如HNR′R″的取代胺进一步处理，形成取代的酰胺取代基，或在酸存在下羧酸部分用醇(C1-C6)进一步处理，形成酯取代基(C1-C6)；或(h)在水溶液中用碱处理式II化合物，该化合物含有噁唑烷二酮，形成酰氨基醇取代基，当W脱离(CH2)n时，其中n等于1-4；或(i)在适当条件下用氧化剂进一步处理式II化合物，该化合物含有的硫化物部分形成S(O)1或S(O)2部分。
19.按权利要求18的制备式II化合物或它们药学上可接受的盐的方法，其中化合物选自7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢-哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮或其N-葡甲胺盐；7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢-哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；7-氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢-哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；7-氯-2-(3，4-二羟基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢-哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；7-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢-哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；7-氯-4-羟基-2-(2-甲硫基乙基)-1，2，5，10-四氢-哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；7-氯-4-羟基-2-(2-甲基-2-羟基丙酰氨基乙基)-1，2，5，10-四氢-哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；7-氯-4-羟基-2-(呋喃-2-基甲基)-1，2，5，10-四氢-哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；7，9-二氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羟基-1，2，5，10-四氢-哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
20.用作药物的权利要求2的化合物。
21.权利要求2的化合物用来制备药物的用途，该药物用于治疗中风或癫痫性惊厥或与脑内过量钙流入有关的疾病或症状。权利要求的结构式
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，药物组合物和用该化合物在治疗和/或预防某些疾病或症状的方法。在式(I)中，A选自邻位取代的芳基或杂芳基，X选自-OH，-SH，NHR，以及R
文档编号C07D471/04GK1138332SQ94194578
公开日1996年12月18日 申请日期1994年10月20日 优先权日1993年10月22日
发明者T·M·贝尔, R·B·施帕斯, J·R·安菲尔德, T·W·代芬波特, J·A·麦金尼 申请人:曾尼卡有限公司