专利名称：苯并噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为高效药物的苯并噻唑衍生物，更具体地说，本发明涉及的苯并噻唑衍生物是一种可用作预防和治疗与白三烯及凝血噁烷有关的疾病的药剂。苯并噻唑衍生物可有效地抑制白三烯(leukotrienes)和凝血噁烷的产生。
近年来，有关白三烯和凝血噁烷进行了大量的研究。因已发现这些物质与各种炎症有关，人们就积极地试图开发能抑制凝血噁烷合成酶或5-脂质氧化酶的药物。
当今广泛使用的有甾族抗炎药如氢化泼尼松和非甾族消炎药如吲哚美辛和阿斯匹林。然而，甾族药物的严重副作用使它们不宜长期给药。另一方面，非甾族药(如吲哚美辛和阿斯匹林)不能抑制损害组织的白三烯的形成而抑制对粘膜肯定有保护作用的前列腺素E2的形成。因此，应对这些药物的服用给予足够的注意。
因此，开发一种能抑制作为炎症媒介的白三烯和凝血噁烷的形成而绝不抑制保护粘膜的前列腺素E2的形成的药物是当务之急。
因此，本发明的一个目的是提供一种新型的苯并噻唑衍生物，及其药用许可的盐，借助于它们能有效地抑制5-脂质氧化酶、白三烯和凝血噁烷合成酶的形成而可用作预防和治疗与上述物质有关的疾病的有效药物。此外，本发明的另一个目的是提供一种制备上述化合物或其药用允许的盐的方法。进一步，本发明的再一个目的是提供一种含上述化合物或其药用允许的盐作为活性组分的药物。
在这样的情况下，本发明从研究一种新型药物开始，结果，他们成功地发现通过使用下面将描述的苯并噻唑衍生物可以达到上述目的，这样完成了本发明。
本发明的化合物是由以下通式(Ⅰ)表示的苯并噻唑衍生物和其药用允许的盐
其中R1和R3可相同或不同，各自表示一个氢原子，低级烷基，低级烷氧基，一个以下式表示的基团
(其中P是1到4的整数)，或以下式表示的一个基团
(其中R7表示低级烷基);R4表示氢原子，低级烷基，苯基，以下式表示的一个基团
(其中q是1到4的整数)，或以下式所示的一个基团
(其中R7表示低级烷基);或R3和R4可与它们相联的碳原子一起形成一个苯环;R2表示氢原子或羟基保护基团;和R5和R6可相同或不同且各自表示一个氢原子、一个低级烷基、一个以下式所示的基团
(其中r是1到4的整数)，或一个酰基。
苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐包括下列苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐6-羟基-5，7-二甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑6-羟基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑6-羟基-4，7-二甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑2-乙氨基-6-羟基-4，7-二甲基-5-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑6-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑2-乙氨基-6-羟基-4，5-二甲基-7-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑。
此外，本发明提供一个5-脂质氧化酶抑制剂，一个凝血噁烷合成酶抑制剂，白三烯合成抑制剂和凝血噁烷合成抑制剂，它们都含上述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
另外，本发明提供一个预防和治疗疾病的药物，由于其对5-脂质氧化酶、白三烯的合成或凝血噁烷合成的抑制作用对治疗肠炎有效，该药含上述苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
本发明提供一个药物组合物，它含治疗有效量的上述苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐和药用允许的载体。
此外，本发明提供一种使用上述苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备成的药物，用于治疗由于5-脂质氧化酶、凝血噁烷合成酶活性、白三烯合成或凝血噁烷合成的上升所引起的疾病和制备一种治疗肠炎疾病的药物。
此外，本发明提供一种治疗疾病的方法，该方法包括给由于5-脂质氧化酶活性的上升、凝血噁烷合成酶活性的上升、白三烯合成的升高或凝血噁烷合成的升高而引起的疾病的病人或肠炎病人的给药方法，该药物含有效量的上述苯并噻唑衍生物或其药用允许盐。
在本发明上述的化合物(Ⅰ)中，在R1，R3，R4，R5，R6和R7定义中所给的术语“低级烷基”意思是为1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，正己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。在这些基团中优选的例子包括甲基，乙基，正丙基和异丙基，且甲基是特别优选的。
在R1和R3定义中的术语“低级烷氧基”意思是为1到6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔戊氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基。1，2-二甲基丙氧基和己氧基。这些基团中优选的例子包括甲氧基和乙氧基，甲氧基最好。
在R5和R6定义中术语“酰基”可以是任何的脂肪酰基、芳族酰基和杂环酰基不限。这些酰基中，优选的例子包括烷酰基团如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，异戊酰基和新戊酰基，芳酰基团如苯甲酰基，甲苯酰基和萘酰基和杂芳酰基如呋喃甲酰基，烟酰基和异烟酰基。
在R1和R3定义中，在基团
中的取代基-(CH2)p-优选是在3或4位，且p优选是1或2。所述的取代基最好在3位且p是1。
在R4的定义中在式
基团中的取代基(CH2)q优选在3或4位且q优选1或2。所述的取代基最好在3位且q为1。
在R5和R6的定义中，在基团
的取代基(CH2)r优选在3或4位且r优选1或2。所述的取代基最好在3位且r为1。
在R2的定义中给出的羟基保护基团包括低级烷基如甲基和乙基及酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，特戊酰基，烟酰基和苯甲酰基。在体内能分解並释放出羟基的任何一种保护基团。
用于本发明中的药用允许的盐的例子包括无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐和磷酸盐，有机酸盐如乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲基磺酸盐，苯基磺酸盐和甲苯基磺酸盐和氨基酸盐如精氨酸盐，天门冬氨酸盐和谷氨酸盐。
还有，某些化合物与金属如铂、钾、钙和镁形成的盐。这些金属盐也包括在用于本发明中的药用允许的盐之列。
为了进一步详细说明本发明，下面给出本发明化合物的一些特别优选的例子。但应注意，本发明不受这些化合物的限定。
最希望的化合物的例子是由通式(A)表示的化合物和其药用允许的盐
在上式中，R1，R2，R3，R5，R6和q定义同前。
R1和R3可相同或不同且每一个较好为氢原子，低级烷基或低级烷氧基，再好为甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。
R2优选为氢原子，甲基或乙酰基，氢原子为最好。
在式
表示的基团中，直链部分最好在吡啶环的4或3位且q优选1或2。即下列基团是优选的
其中
最好。
R5和R6可相同或不同且优选的是各为氢原子或低级烷基。氢原子，甲基，乙基和丙基较好，再好两者之一为氢原子。
第二组最好的化合物例子是以下通式(B)表示的化合物或其药用允许的盐。
在上式中R1，R2，R3，R4，R5和r定义同上。
R1和R3可相同或不同且优选的是各为氢原子，低级烷基或低级烷氧基，再好为氢原子，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。
R2优选为氢原子，甲基或乙酰基且氢原子最好。
R4优选为低级烷基，最好为甲基和乙基。
R5优选为氢原子或低级烷基，最好是氢原子。
在式
表示的基团中，直链部分的最好位于吡啶环的4或3位。即下列基团是优选的
其中
最好。
第三组最好的化合物例子包括以下通式(c)表示的化合物和其药用允许的盐
在上式中，R1，R2，R4，R5，R6和P的定义同上。
R1优选表示氢原子，低级烷基或低级烷氧基;甲基，乙基，甲氧基或乙氧基更好。
R2优选表示氢原子，甲基或乙酰基;氢原子最好。
在式
表示的基团中，直链部分优选位于吡啶环的4或3位且P优选为1或2的整数，即下列基团是优选的
其中
最好。
R4优选表示低级烷基且甲基和乙基是最好的。
R5和R6可相同或不同各自表示氢原子或低级烷基。氢原子，甲基，乙基和丙基是较好的。再好两者之一是氢原子。
制备方法本发明的化合物可用各种方法制备。下面描述这些方法的典型例子。
制备方法1当通式(Ⅰ)中的R5和R6皆为氢原子时，本发明的化合物可用下列方法制备，例如
即，用常规方法将式(Ⅱ)所示化合物环合得通式(Ⅲ)，化物(Ⅲ)为目标化合物之一。
在该反应中，用硫代氰酸钾和溴将带氨基的化合物(Ⅱ)环合。该反应可按Beilstein，27(2)，334中所述的方法完成乙酸和水(1∶1到95∶5)的混合物可用作反应溶剂。反应温度为0℃到室温。
制备方法2当通式(Ⅰ)的目标化合物是下式(Ⅳ)表示的化合物时
该目标化合物可用下述的环合方法制备
其中R1，R3，R4，R5和R6定义同上。
在该反应中，按J.org.Chem.，35，4103(1970)中所述的方法，将1，4-苯醌(Ⅴ)与硫脲衍生物(Ⅵ)在浓盐酸存在下进行缩合得化合物(Ⅳ)。
在该反应中，甲醇或乙醇可用作溶剂。反应温度范围在0℃到选定溶剂的回流温度之间。
制备方法3(通过偕溴代亚胺)
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6定义同上。
在该反应中，按照Organic Synthesis，Collective Volume 1，P.135中所述的方法，将带有氨基的化合物(Ⅶ)重氮化，将这样生成的重氮盐分解得偕溴代亚胺化合物(Ⅷ)。亚硝酸钠和氢溴酸用作重氮化试剂，而氢溴酸和铜用于分解重氮盐。凡不参加反应任何溶剂都可使用，氢溴酸也是可用的。反应温度范围在0℃到溶剂的回流温度之间。
偕溴代亚胺(Ⅷ)与胺(Ⅸ)在碱存在下进行反应，得化合物(Ⅹ)。凡不参加反应的任何碱和溶剂都可使用。另外反应也可在无溶剂情况下进行。反应温度范围为室温到180℃。
制备方法4当通式(Ⅰ)的目标化合物是下式(Ⅺ)表示的化合物时，
该目标化合物可用下列方法制备
其中R1，R2，R3和R4定义同上;X表示卤原子。
在该反应中，即带氨基的化合物(Ⅲ)与酰卤(Ⅻ)，最好在碱存在下进行反应得酰胺化合物(ⅩⅢ)，然后将所得的酰胺化合物(ⅩⅢ)还原得目标化合物(Ⅺ)。
作为酰卤，可以使用酰氯或酰溴。此处可用的碱的例子包括碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸钠，碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，有机碱如三乙基胺，吡啶和二乙基苯胺，和氢化钠。作为还原剂的例子可为乙硼烷。凡不参加反应的任何溶剂都可选用，反应温度的范围通常在0℃到溶剂的回流温度。
制备方法5当通式(Ⅰ)的目标化合物是下式(Ⅺ)表示的化合物时，
该目标化合物可用下列方法从席去碱制备
其中R1，R2，R3和R4定义同上。
将带有氨基的化合物(Ⅲ)与醛(ⅪⅤ)反应，除去生成的水即得席夫碱(ⅩⅤ)。在该步骤中，凡不参加反应的任何溶剂都可使用。优选的溶剂例子包括苯和甲苯。反应温度范围可从室温到溶剂回流温度。为加速反应可加入少量醋酸铵。
然后，将这样得到的席夫碱(ⅩⅤ)还原成胺(Ⅺ)。还原剂的例子包括氢化铝锂，硼氢化钠和硼氢氰钠。另外，还原反应可用钯/碳，氧化钯或阮内镍作为催化剂。凡不参加反应的任何溶剂都可用于该反应，反应温度范围为0℃到所选溶剂的回流温度。当使用氢化铝锂时优选的溶剂例子包括四氢呋喃和乙醚;当使用硼氢化钠或硼氢氰钠时用甲醇、乙醇和水与醇的混合物和当进行催化还原时用乙酸乙酯，甲醇和乙醇。
制备方法6当通式(Ⅰ)的目标化合物是下式(ⅩⅥ)表示的化合物时，
该目标化合物可用下列方法制备
其中R1，R3，R5，R6和R7定义同上;M表示甲基。
首先2，5-二甲氧基苯甲醛(ⅩⅦ)与溴代吡啶在镁存在下进行格氏(Grignard)反应得仲醇(ⅩⅧ)。此处凡不参加反应的任何溶剂都可使用，优选的溶剂例子为四氢呋喃。反应温度范围在0℃到溶剂回流温度之间。
然后，将上面获得的醇(ⅩⅧ)与酸酐(ⅩⅨ)反应得酰化二甲醚(ⅩⅩ)。这里凡不参加反应的任何溶剂都可使用。作为优选的溶剂例子为吡啶。反应温度范围在0℃到溶剂的回流温度之间。
然后将酰化的二甲醚(ⅩⅩ)氧化成醌(ⅩⅪ)。作为反应溶剂例子，可列举乙腈/水。作为氧化剂例子可列举硝酸高铈铵。反应温度范围在0℃到溶剂回流温度之间。
将所得的醌(ⅩⅪ)与硫脲(ⅩⅫ)在浓盐酸存在下反应，得目标化合物(ⅩⅥ)。此处所用的优选溶剂例子包括甲醇和乙醇。
为了由2，5-二甲氧基苯甲醛(ⅩⅦ)制备醇(ⅩⅧ)，将醛(ⅩⅦ)与溴代吡啶在正丁基锂存在下进行反应。在该反应中，凡不参加反应的任何溶剂都可使用，如四氢呋喃。反应温度范围最好在-60℃到-10℃。
另外，醇(ⅩⅧ)可用下列方法制得
其中R1，R3和Me定义同上。
在正丁基锂存在下，吡啶基醛(ⅩⅣ)与二甲醚(ⅩⅩⅢ)，反应得醇(ⅩⅧ)。作为反应溶剂，例如可选择四甲基亚乙基二胺/无水乙醚。反应温度范围在-65℃到室温之间。
制备方法7(脱酰作用)当通式(Ⅰ)的目标化合物是下式(ⅩⅩⅣ)表示的化合物时，
其中R1，R2，R3，R5，R6和R7定义同上。
将酰基化合物(ⅩⅥ)脱酰得脱酰化合物(ⅩⅩⅣ)。脱酰剂的例子包括锌/乙酸和钯/碳。凡不参予反应的任何溶剂都可用于此，反应温度范围在0℃到溶剂回流温度之间。
制备方法8(脱甲基反应)当通式(Ⅰ)中R2是氢原子时，目标化合物可用下列方法制备
其中R1，R3，R4，R5和R6定义同上。
将甲基化合物(ⅩⅩⅤ)脱甲基得去甲基化合物(Ⅳ)。脱甲基试剂的例子包括三溴化硼，碘代三甲基硅烷和溴化氢/乙酸。凡不参予反应的任何溶剂都可用于此，特别是二氯甲烷和氯仿作溶剂为好。反应温度范围在0℃到溶剂的回流温度之间。
为了详细说明本发明化合物的优异作用，给出下面的实验实例。
实验例1对大鼠腹腔渗出细胞产生白三烯B4(LTB4)，凝血噁烷B2(TXB2)和前列腺素E2(PGE2)的抑制作用。
将10ml6%(w/v)糖原的生理盐水(Type Ⅱ from Oyster，Sigma)溶液腹腔内注射到每一只体重在150到200g的Fisher雄性大鼠中。20到24小时后，收集大鼠的腹腔渗出细胞、洗涤并悬浮在浓度为5×106/ml的Hank缓冲溶液(HBSS)中。然后将所得100μl/孔的细胞悬浮液用移液管转移至96孔培养板(CostarB)上。该培养板含有10μl/孔的稀释到给定浓度的药物样品。将该培养板在37℃孵化10分钟后将培养板转移到冰上並加入A23187(CALBIOCHEMR)溶液使其最终浓度为100μM。将该板在15，000rpm下离心10分钟并收集上清液。该上清液中的LTB4，TXBa和PGE2用GAYMAN制造的EIA试剂盒进行酶免疫测定。表1指示出每一个下面实施例所编号的化合物对LTB4，TXB2和PGE2产生的抑制作用(以IC50表示)，
表1
实验例2抑制LTB4、TXB2的产生和释放-抑制用三硝基苯磺酸(TNB)引起的大鼠结肠炎。
按照Morris等人发表的方法〔Gastroeterology，96，765-803(1989)〕用TNB诱发大鼠结肠炎。即每一只9周龄的雄性F344大鼠禁食2天然后麻醉。将一探针(1.2×80mm，由Fuchigami Kikai-ten制造)插入到该动物的直肠中注射0.25ml的120mg/mlTNB(Tokyo Kasei K.K.产品)在50%乙醇中的溶液到结肠腔中。每一个化合物对用TNB引起的大鼠结肠炎模型的大鼠结肠中产生并释放LTB4和TXB4的作用通过用注射TNB7天后的大鼠来评价。即每一个化合物(在甲基纤维素中5%的悬浮液)以0.5ml/100g体重的剂量给大鼠口服。6小时后，将动物深度麻醉并进行解剖，摘出结肠组织。按Dreyliny等人的方法〔Biochem Biophys.Acta，878 184-193(1986)〕将结肠在Tyrode溶液(含5μg/me A23187-钙离子载体的(ALBIOCHEM)于37℃下孵化20分钟。然后将这样产生并释放到培养基中的LTB4，TXB2和PGE2用放射免疫测定法测定。然后，根据仅服5%甲基纤维素对照组与试验组之间产生并释出LTB4，TXB2和PGE2的量(毫微克/结肠重克/20分钟)之差来计算抑制率(%)。
表2示出了典型化合物的结果
实验例3对TNB引起的结肠炎的治疗效果按照Morris等人报道的方法〔Gastronterology，96，795-803(1989)〕用TNB-诱发大鼠结肠炎。即将每一只9周龄的雄性F334大老鼠禁食2天，然后麻醉。将一探针(1.2×80mm，由Fuchigami I KLkai-ten制备)插到该动物的直肠中以便向直肠腔注射0.25ml 120mg/ml的TNB(Tokyo Kasel K.K.产品)在50%的乙醇中的溶液，注射TNB 3天后，将每一个化合物(在甲基纤维素中的5%的悬浮液)每天口服一次服11天。注射TNB14天后，将该动物解剖并摘出结肠。对结肠的损害程度可通过测量其中的MPO(髓过氧物酶)来评价。
治疗率按下式计算治疗＝(5%甲基纤维素组-乙醇组)/(本发明化合物组-乙醇组)。
上述药理实验结果表明本发明化合物可抑制LTB4和TXB2的产生但能促进PGE2的产物。因此本化合物是抑制白三烯和凝血噁烷的有效药物。本发明化合物可用于预防和治疗白三烯引起的疾病，例如，皮肤病牛皮癣和湿疹，过敏性鼻炎，哮喘，心血管疾病，肝炎，肾炎，疡性结肠炎，暂时结肠炎，非特异性结肠炎和克罗恩氏(Crohn)病。
另外，本发明人由各种实验结果证实了本发明化合物基于其优异的抑制5-脂质氧化酶活性而抑制白三烯的产生和基于其抑制凝血噁烷合成酶的活性而抑制凝血噁烷的产生。
实验例4毒性试验将在实施例10中获得的6-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑以200mg/kg的剂量每天一次连续给大鼠给药28天。未观察到因服用该药物引起的不正常现象。
这一结果表明本发明化合物是高度安全的，从这一点来看也是很有用的。
当本发明的化合物用作预防或治疗这些疾病的药剂时，它可制成片剂、颗粒剂、胶囊、糖浆或吸入剂。根据病人的身体状况、年龄和病情剂量可在很宽的范围内变化。本化合物对成人每天可服1-几次，通常约0.1到1.000mg/天，1到500mg/天较好，最好10到500mg/天。
本发明的化合物可按常规方法与通常用于本领域的载体一起配成制剂。当制备口服的固体制剂时，例如将活性组分与填料必要时可与粘合剂、分解剂、润滑剂、着色剂或矫味剂一起混合，然后用常规方法将其制成片剂，包衣片剂、粒剂、粉剂或胶囊。
填料的例子包括乳糖，玉米淀粉，蔗糖，葡萄糖，山梨糖醇，结晶纤维素和二氧化硅。粘合剂的例子包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纤维素，甲基纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，紫胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，柠檬酸钙，糊精和果胶，润滑剂的例子包括硬脂酸镁，滑石，多聚亚乙基二醇，硅胶和硬化的蔬菜油。作为着色剂，药用允许的着色剂都可用。作为矫味剂可用可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片和粉状肉桂皮。不用说，如果需要，这些片剂和胶囊可用糖或明胶包衣。
当制备注射液时，活性组分必要时可与PH调节剂，缓冲剂，稳定剂或溶解剂混合，这样获得的混合物可用常规方法制成皮下、肌肉或静脉注射液。
实施例为了进一步说明本发明，给出下列实施例，很显然，本发明不受这些实施例的限制。
每个实施例将描述制备本发明目标化合物的最后步骤，而用于这些实施例中的原料将在实施例前的制备例中论及。
用于化学结构式中的符号分别有下列意思Me甲基;Et乙基;Ac乙酰基;和Ph苯基。
制备例1α-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄醇
将一内盛有30ml无水四氢呋喃和0.31g镁的四颈烧瓶在氮气下加热到60℃。加热停止后，向该烧瓶中加入少量的碘及0.18g二溴乙烷。向所得的悬浮液中滴加0.50g溴代吡啶和1.78g二溴乙烷在5ml四氢呋喃中的溶液，同时缓缓回流反应混合物。在回流下加热30分钟后，加入0.61g2，4-二甲基-3，6-二甲氧基苯甲醛在3ml四氢呋喃中的溶液。
反应混合物用冰冷却后，加入30ml的饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，得0.72g标题化合物粗产品。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.28(s，3H)，2.31(s，3H)，3.65(s，3H)，3.68(s，3H)，4.30(d，1H，J＝10.0Hz)，6.05(d，1H，J＝10.0Hz)，6.61(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.61(br.d，1H，J＝7.5Hz)，8.43(dd，1H，J＝1.5，5.0Hz)，8.48(br.s，1H)。
制备例2α-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄醇
在氮气流下将一盛有100ml无水乙醚的四颈烧瓶冷却到-50℃。然后加入48ml1.6M正丁基锂的己烷溶液。冷却到-60℃时，分次加入7.4ml3-溴吡啶。然后将混合物在-60℃下搅拌30分钟，将由9.9g2，4-二甲基-3，6-二甲氧基苯甲醛、100ml无水乙醚和40ml无水四氢呋喃组成的溶液滴加入。加毕后，移去冷却浴。当反应混合物的温度达-10℃时，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。在用盐水洗涤和干燥后，蒸除溶剂。然后用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5～5∶1)纯化残留物。得14.0g标题化合物。
制备例3α-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄醇
在氮气压和室温下，将3.0g1，3-二甲基-2，5-二甲氧基苯和3.1g四甲基亚乙基二胺溶解在30ml无水乙醚中滴入17ml1.6M正丁基锂己烷溶液。1小时后，将混合物冷却到-65℃并加入2.9g烟碱醛溶于10ml乙醚中的溶液。30分钟后，加水使反应终止，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用硫酸镁干燥有机层。蒸出溶剂后，得6.4g标题化合物的粗品。
制备例4α-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄醇乙酸酯
按在制备例1，2和3中所描述的方法获得的3.2gα-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄醇，5ml吡啶和5ml乙酸酐的混合物加热并在80℃搅拌1小时。然后蒸掉吡啶和乙酸酐，并用硅胶柱层析提纯残留物。得2.9g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.17(s，6H)，2.28(s，3H)，3.61(s，3H)，3.75(s，3H)，6.61(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.50(dt.1H，J＝1.5，7.5Hz)，7.59(s，1H)，8.45(br.s，2H).
制备例5｛2-(3，5-二甲基-1，4-苯醌基)｝-(3-吡啶基)甲基乙酸酯
将在制备例4中获得的3.5gα-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄基乙酸酯溶解在含有35ml乙腈和17ml水的混合溶剂中。然后将12.2g硝酸高铈铵分次加入。在室温下搅拌1小时，用碳酸氢钠饱和水溶液中和混合物。加入100ml乙酸乙酯，将混合物通过硅藻土过滤。水层进一步用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。蒸掉溶剂后，得3.1g黄色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.07(s，3H)，2.13(s，3H)，2.20(s，3H)，6.61(s，1H)，7.14(s，1H)，7.28(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.66(dt.1H，J＝1.5，7.5Hz)，8.45(dt，1H，J＝1.5，4.5Hz)，8.59(br.s，1H).
制备例62-氨基-6-羟基-4，7-二甲基苯并噻唑盐酸盐
向2.24g硫脲中加入60ml乙醇和2.5ml浓盐酸，随后搅拌，然后将由8.0g对-二甲基醌在乙醇(120ml)中的溶液缓缓滴入。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后浓缩至约一半。析出结晶过滤分离并用小量乙醇洗涤。得白色结晶标题化合物6.80克。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.14(s，3H)，2.34(s，3H)，3.71(br.s，3H)，6.73(s，1H).
制备例72-氨基-6-甲氧基-4，5，7-三甲基苯并噻唑
将100g1-氨基-4-甲氧基-2，3，5-三甲基苯溶于1000ml乙酸和50ml水中。然后在室温下加入212g硫代氰酸钾。用冰冷却反应混合物并向其中滴入37.5ml溴，随后搅拌30分钟。用1N的氢化钠水溶液中和反应混合物，生成的不溶性物质过滤分离并用水洗。在甲醇/四氢呋喃中重结晶后，得123g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.16(s，3H)，2.24(s，3H)，2.35(s，3H)，3.59(s，3H).
制备例86-甲氧基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶甲酰氨基)苯并噻唑
在室温下将在制备例7中获得的2.2g2-氨基-6-甲氧基-4，5，7-三甲基苯并噻唑和2.7g烟酰氯盐酸盐悬浮在50ml四氢呋喃中并加入3ml吡啶。在60℃加热并搅拌2小时，加水终止反应。过滤分离析出的结晶，用水洗涤并干燥，得2.7g标题化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(ppm)2.35(s，3H)，2.50(s，3H)，2.60(s，3H)，3.76(s，3H)，7.41(dd，J＝7Hz，5Hz，1H)，8.32～8.52(m，1H)，8.74(d，J＝5Hz，1H)，9.32(s，1H).
制备例96-苄氧基-5，7-二氧基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
将0.38g6-苄氧基-2-溴-5，7-二甲氧基苯并噻唑和0.32g3-氨基甲基吡啶的混合物加热并在120℃下搅拌4小时。加水后，用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸镁干燥有机层。蒸出溶剂后，所得粗产品在乙醚中结晶。得0.36g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.86(s，3H)，3.96(s，3H)，4.68(s，2H)，5.01(s，2H)，5.47(br.s，1H)，6.94(s，1H)，7.26～7.40(m，4H)，7.49(d，J＝7.0Hz，2H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，8.56(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)，8.66(d，J＝1.7Hz，1H).
实施例16-羟基-5，7-二甲氧基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
将一含在制备例9中获得的0.36g6-苄氧基-5，7-二甲氧基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑，10ml乙醇和5ml浓盐酸回流下加热2小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层。蒸去溶剂后，所得粗产品在乙酸乙酯中结晶。得0.18g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)3.77(s，3H)，3.81(s，3H)，4.56(d，J＝5.5Hz，2H)，6.86(s，1H)，7.37(dd，J＝4.8，7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，8.31(t，J＝5.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.47(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)，8.59(d，J＝1.7Hz，1H).
实施例26-甲氧基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
将在制备例8中所得的0.3g6-甲氧基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶甲酰氨基)苯并噻唑悬浮在30ml四氢呋喃中。然后向其中加入10ml1.0M硼烷/THF混合物四氢呋喃溶液并将混合物在回流下加热30分钟。加入20ml1N盐酸后，将混合物进一步加热并在60℃搅拌15分钟。然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层。蒸出溶剂后，得0.3g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.27(s，3H)，2.33(s，3H)，2.48(s，3H)，3.68(s，3H)，4.65(s，2H)，5.40(brs，1H)，7.29(dd，J＝4.8，7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，8.55(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)，8.67(d，J＝1.7Hz，1H).
实施例36-甲氧基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
由17.1g(0.06mol)2-溴-6-甲氧基-4，5，7-三甲基苯并噻唑和19.4g3-氨基-甲基吡啶，按制备例9中所述的相同方法得15.9g标题化合物。
实施例46-羟基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
将0.3g在实施例2或3中获得的6-甲氧基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑溶解在10ml二氯甲烷中，将5ml1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液加入其中。室温下搅拌30分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层。蒸掉溶剂后，获得的粗产品在乙酸乙酯中结晶。得0.1标题化合物1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，4.55(d，J＝5.7Hz，2H)，7.36(dd，J＝4.8，7.5Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.16(t，J＝5.7Hz，1H)，8.46(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)，8.62(d，J＝1.7Hz，1H).
实施例56-羟基-4，7-二甲基-2-(3-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
将10.0g在制备例6中获得的2-氨基-6-羟基-4，7-二甲基苯并噻唑盐酸盐悬浮在500ml甲苯中并加入33.4g乙酸铵。将反应混合物剧烈搅拌并在回流下加热约5小时，同时用Dean-Stark抽提器除去生成的水。在冰浴中冷却后，过滤析出桔黄色结晶。用水洗涤该晶体并干燥得12.4g粗的亚胺。将10.7g该亚胺悬浮在200ml乙醇中，并在冰浴中搅拌。分次加入1.33g硼氢化钠。混合物在冰温下搅拌3小时。然后分次批加入10%盐酸将其中和。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，用硅胶柱层析(溶剂∶乙酸乙酯∶己烷＝1∶3～4∶1)提纯得5.2g标题化合物，为浅黄色产品。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.10(s，3H)，2.43(s，3H)，4.51(d，2H，J＝6.0Hz)，6.55(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.78(br.d，1H，J＝7.5Hz)，8.17(t，1H，J＝6Hz)，8.43(d，1H，J＝4.5Hz)，8.57(s，1H)，8.90(s，1H).
实施例6到8以下的化合物是按实施例5中所述的方法获得的。
实施例66-羟基-4-苯基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)4.49(d，1H，J＝7.0Hz)，7.00(s，1H)，7.30～7.46(m，5H)，7.64(s，1H)，7.66(s，1H)，7.76(br.d，1H，J＝7Hz)，8.47(d，1H，J＝5Hz)，8.54-8.60(m，2H).
实施例76-羟基-4，5，7-三甲基-2-(4-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.24(s，3H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，4.26(s，2H)，7.36(d，2H，J＝6.0Hz)，8.51(d，2H，J＝6.0Hz).
实施例85-羟基-4-甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基萘并〔1，2-d〕噻唑
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.41(s，3H)，4.68(d，1H，J＝4.5Hz)，7.38(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.39～7.48(m，2H)，7.87(br.d，1H，J＝7.5Hz)，8.18(d，1H，J＝8Hz)，8.31(d，1H，J＝8Hz)，8.42(dd，1H，J＝1.5，4.5Hz)，8.47(d，1H，J＝1.5Hz)，8.71(s，1H)，8.32(br.s，1H).
实施例9｛4-(6-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基)苯并噻唑基｝-(3-吡啶基)甲基乙酸酯
向0.48g1-甲基-2-硫脲中加入20ml乙醇和1.4ml浓盐酸并搅拌。然后将3.0g在制备例5中制备的｛2-(3，5-二甲基-1，4-苯并醌基)｝-(3-吡啶基)甲基乙酸酯在乙醇中的溶液(总体积为12ml)在30分钟内滴入。室温搅拌过夜后，将析出的固体过滤，溶解在10ml水中并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，得1.0g白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.17(s，3H)，2.20(s，1H)，2.35(s，3H)，3.05(s，3H)，7.20(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.54(br.d，1H，J＝7.5Hz)，8.05(s，1Hz)，8.45(d，1H，J＝4.5Hz)，8.52(d，1H，J＝1.5Hz).
实施例106-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑
将0.5g在实施例9中获得的｛4-(6-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基)苯并噻唑基｝-(3-吡啶基)甲基乙酸酯溶于5ml乙酸中。加入0.75g锌并将混合物在回流下加热5小时。加水后，用乙酸乙酯萃取混合物，并用硫酸镁干燥有机层。蒸出溶剂后，得到的粗产品从乙醇中结晶。得0.26g标题化合物。熔点236-238℃。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.10(s，3H)，2.23(s，3H)，2.90(d，3H，J＝4.5Hz)，4.27(s，2H)，7.22(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.50(brd.d，1H，J＝7.5Hz，)，7.63(br.s，1H)，7.89～7.94(m，1H)，8.30(br.d，1H，J＝5.0Hz)，8.46(br.s，1H).
实施例11到23下列化合物按在实施例9和10中所述的类似方法来制备。
实施例112-乙氨基-6-羟基-5，7-二甲基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.23(t，3H，J＝7.0Hz)，2.14(s，3H)，2.28(s，3H)，3.51(dt，2H，J＝7.0，5.0Hz)，4.60(s，2H)，7.98(t，1H，J＝7.0Hz)，8.31(d，1H，J＝7.0Hz，)，8.75(s，1H)，8.78(d，1H，J＝7.0Hz).
实施例126-羟基-5，7-二甲基-2-丙基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)0.90(t，3H，J＝7.5Hz)，1.58(q，2H，J＝7.0Hz)，2.10(s，3H)，2.24(s，3H)，3.40(br.s，2H)，4.56(s，2H)，7.94(dd，1H，J＝5.5，8.0Hz)，8.26(d，1H，J＝8.0Hz)，8.72(s，1H)，8.74(d，1H，J＝5.5Hz).
实施例136-羟基-4，7-二甲基-2-甲基氨基-5-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.13(s，3H)，2.29(s，3H)，2.90(d，3H，J＝4.8Hz)，4.25(s，2H)，7.95(dd，1H，J＝8.0，4.8Hz)，8.31(d，1H，J＝8.0Hz，)，8.68(s，1H)，8.75(d，1H，J＝4.8Hz，)，8.93(m，2H).
实施例142-乙氨基-6-羟基-4，7-二甲基-5-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.18(t，3H，J＝7.1Hz)，2.24(s，3H)，2.34(s，3H)，3.34(m，2H)，4.06(s，2H)，7.23(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz，)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz，)，7.63(t，1H，J＝5.1Hz，)，8.15(br.s，1H)，8.33(dd，1H，J＝4.8，1.5Hz)，8.41(d，1H，J＝2.2Hz).
实施例152-氨基-6-羟基-4，5-二甲基-7-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.20(s，3H)，2.39(s，3H)，4.30(s，2H)，7.95(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz，)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz，)，8.75(s，1H)，8.78(d，1H，J＝4.8Hz).
实施例166-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
m.p.296～298℃.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.14(s，3H)，2.26(s，3H)，3.00(d，3H，J＝0.5Hz)，4.53(s，2H)，7.95(t，1H，J＝7.0Hz)，8.32(d，1H，J＝7Hz)，8.77(br.s，1H)，8.75(br.s，1H).
实施例172-乙氨基-6-羟基-4，5-二甲基-7-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.13(t，3H，J＝7Hz)，2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，3.30(m，2H)，3.98(s，2H)，7.23(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.53(ddd，1H，J＝7.8，4.8，2.4Hz)，8.11(s，1H)，8.33(d，1H，J＝4.8Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz).
实施例182-氨基-6-羟基-5，7-二甲基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.08(s，3H)，2.25(s，3H)，4.50(s，2H)，7.94(dd，1H，J＝7.0，6.0Hz)，8.20(d，1H，J＝7.0Hz)，8.71(s，1H)，8.75(d，1H，J＝6.0Hz).
实施例196-羟基-5，7-二甲氧基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.07(s，3H)，3.78(s，3H)，3.97(s，3H)，4.26(s，2H)，7.13(dd，1H，J＝8.0，4.8Hz)，8.33(ddd，1H，J＝8.0，2.4，1.6Hz)，8.37(dd，1H，J＝4.8，1.6Hz)，8.64(d，1H，J＝2.4Hz).
MassFAB(Pos)m/z 322(M H)
实施例202-氨基-6-羟基-5-甲氧基-7-甲基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.21(s，3H)，3.65(s，3H)，4.40(s，2H)，7.17(s，1H)，7.30(s，1H)，7.43(s，1H)，7.94(dd，1H，J＝8.0，5.6Hz)，8.35(d，1H，J＝8.0Hz)，8.75(d，1H，J＝5.6Hz)，8.80(bs，1H).
实施例216-羟基-5-甲氧基-7-甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.18(s，3H)，2.94(s，3H)，3.66(s，3H)，4.39(s，2H)，7.94(dd，1H，J＝8.0，5.6Hz)，8.37(bd，1H，J＝8.0Hz)，8.73(d，1H，J＝5.6Hz)，8.81(bs，1H).
MassFAB(Pos)m/z 316(M H) 实施例222-氨基-7-乙基-6-羟基-5-甲氧基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.11(t，3H，J＝7.6Hz)，2.62(q，2H，J＝7.6Hz)，3.64(s，3H)，4.35(s，2H)，7.92(dd，1H，J＝8.0，5.6Hz)，8.31(bd，1H，J＝8.0Hz)，8.73(d，1H，J＝5.6Hz)，8.77(bs，1H).
实施例237-乙基-6-羟基-5-甲氧基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.09(t，3H，J＝7.6Hz)，2.60(q，2H，J＝7.6Hz)，2.94(s，3H)，3.66(s，3H)，4.38(s，2H)，7.13(s，1H)，7.25(s，1H)，7.38(s，1H)，7.94(dd，1H，J＝8.0，5.6Hz)，8.38(bd，1H，J＝8.0Hz)，8.73(d，1H，J＝5.6Hz)，8.82(bs，1H).
MassFAB(Pos)m/z 330(M H)
权利要求
1.一种下列通式(Ⅰ)表示的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐
其中R1和R3可相同或不同，各自表示一个氢原子，低级烷基，低级烷氧基，一个以下式表示的基团
(其中P是1到4的整数)，或以下式表示的一个基团
(其中R7表示低级烷基)；R4表示氢原子，低级烷基，苯基，以下式表示的一个基团
(其中q是1到4的整数)，或以下式所示的一个基团
(其中R7表示低级烷基)；或R3和R4可与它们相联的碳原子一起形成一个苯环；R2表示氢原子或羟基保护基团；和R5和R6可相同或不同且各自表示一个氢原子、一个低级烷基，一个以下式所示的基团
(其中r是1到4的整数)，或一个酰基。
2.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1是低级烷基。
3.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R3是低级烷基。
4.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R4是低级烷基。
5.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1是下式表示的基团
其中P是1到4的整数。
6.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R3是下式表示的基团
其中P是1到4的整数。
7.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R4是下式表示的基团
其中q是1到4的整数。
8.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R2是氢原子。
9.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R5和R6有一个是氢原子，而另一个是低级烷基。
10.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R5和R6有一个是氢原子而另一个是下式表示的基团
其中r是1到4的整数。
11.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R3，R4和R5各自为低级烷基;R1是下式表示的基团
其中P是1到4的整数;和R2和R6为氢原子。
12.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1，R4和R5各为低级烷基;R3是下式表示的基团
其中P是1到4的整数和R2和R6为氢原子。
13.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1，R3和R5各为低级烷基，R4是下式表示的基团
其中q是1到4的整数;和R2和R6各为氢原子。
14.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1和R4各为低级烷基;R3是氢原子或低级烷基;R5是下式表示的基团
其中r是1到4的整数;和R2和R6各为氢原子。
15.权利要求11所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1是3-吡啶基甲基。
16.权利要求12所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R3是3-吡啶基甲基。
17.权利要求13所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R4是3-吡啶基甲基。
18.权利要求14所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R5是3-吡啶基甲基。
19.权利要求14所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1，R3和R4各为甲基，R2和R6各为氢原子和R5是3-吡啶基甲基。
20.权利要求14所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1和R4各为甲基，R2，R3和R6各为氢原子和R5是3-吡啶基甲基。
21.权利要求12所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1和R4各为甲基，R2和R6各为氢原子，R3是3-吡啶基甲基和R5是乙基。
22.权利要求13所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1，R3和R5各为甲基，R2和R6各为氢原子和R4是3-吡啶基甲基。
23.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1和R3各为甲氧基，R2，R4和R6各为氢原子和R5是3-吡啶基甲基。
24.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中苯并噻唑衍生物选自含有下列的苯并噻唑衍生物的基团。6-羟基-5，7-二甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑6-羟基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑6-羟基-4，7-二甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑2-乙氨基-6-羟基-4，7-二甲基-5-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑6-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑2-乙氨基-6-羟基-4，5-二甲基-7-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑。
25.一种5-脂质氧化酶抑制剂，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
26.一种凝血噁烷合成酶抑制剂，它含有权利要求1所述的苯基噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
27.一种白三烯合成抑制剂，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
28.一种凝血噁烷合成抑制剂，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
29.一种对5-脂质氧化酶有抑制作用从而能预防和治疗有关疾病的药物，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
30.一种对凝血噁烷合成酶有抑制作用从而可预防和治疗有关疾病的药物，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
31.一种对白三烯合成有抑制作用从而能预防及治疗有关的疾病的药物，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，作为活性组分。
32.一种对凝血噁烷合成有抑制作用从而可预防和治疗有关疾病的药剂，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
33.一种可预防和治疗肠炎疾病的药剂，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
34.权利要求33所述的肠炎疾病的预防和治疗剂，它是溃疡性结肠炎的预防和治疗剂。
35.一种药用组合物，它包括治疗有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐和药用允许的载体。
36.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗5-脂质氧化酶升高有关的疾病的药物。
37.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗凝血噁烷合成酶升高有关的疾病的药物。
38.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗白三烯合成上升有关的疾病的药物。
39.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗凝血噁烷合成上升有关的疾病的药物。
40.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗肠炎疾病的药物。
41.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗溃疡性结肠炎的药物。
42.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有5-脂质氧化酶活性升高的疾病的患者服用。
43.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有凝血噁烷合成酶活性升高的疾病的患者服用。
44.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有白三烯合成上升的疾病的患者服用。
45.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有凝血噁烷合成上升的疾病的患者服用。
46.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有肠炎疾病的患者服用。
47.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有溃疡性结肠炎的患者服用。
全文摘要
由于其有效抑制白三烯及凝血烷的生成，可作为预防或治疗有关疾病的一种苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐。苯并噻唑衍生物以上面通式(I)表示(各基团定义见说明书)。
文档编号C07D417/06GK1065457SQ92102349
公开日1992年10月21日 申请日期1992年4月4日 优先权日1991年4月4日
发明者冈本康, 田上克也, 日比滋树, 沼田博敏, 小林直树, 篠田昌信, 川原哲也, 村上学, 桶谷清, 井上敬, 山中鼎, 山津功 申请人:卫材株式会社
技术领域：
本发明涉及作为高效药物的苯并噻唑衍生物，更具体地说，本发明涉及的苯并噻唑衍生物是一种可用作预防和治疗与白三烯及凝血噁烷有关的疾病的药剂。苯并噻唑衍生物可有效地抑制白三烯(leukotrienes)和凝血噁烷的产生。
近年来，有关白三烯和凝血噁烷进行了大量的研究。因已发现这些物质与各种炎症有关，人们就积极地试图开发能抑制凝血噁烷合成酶或5-脂质氧化酶的药物。
当今广泛使用的有甾族抗炎药如氢化泼尼松和非甾族消炎药如吲哚美辛和阿斯匹林。然而，甾族药物的严重副作用使它们不宜长期给药。另一方面，非甾族药(如吲哚美辛和阿斯匹林)不能抑制损害组织的白三烯的形成而抑制对粘膜肯定有保护作用的前列腺素E2的形成。因此，应对这些药物的服用给予足够的注意。
因此，开发一种能抑制作为炎症媒介的白三烯和凝血噁烷的形成而绝不抑制保护粘膜的前列腺素E2的形成的药物是当务之急。
因此，本发明的一个目的是提供一种新型的苯并噻唑衍生物，及其药用许可的盐，借助于它们能有效地抑制5-脂质氧化酶、白三烯和凝血噁烷合成酶的形成而可用作预防和治疗与上述物质有关的疾病的有效药物。此外，本发明的另一个目的是提供一种制备上述化合物或其药用允许的盐的方法。进一步，本发明的再一个目的是提供一种含上述化合物或其药用允许的盐作为活性组分的药物。
在这样的情况下，本发明从研究一种新型药物开始，结果，他们成功地发现通过使用下面将描述的苯并噻唑衍生物可以达到上述目的，这样完成了本发明。
本发明的化合物是由以下通式(Ⅰ)表示的苯并噻唑衍生物和其药用允许的盐
其中R1和R3可相同或不同，各自表示一个氢原子，低级烷基，低级烷氧基，一个以下式表示的基团
(其中P是1到4的整数)，或以下式表示的一个基团
(其中R7表示低级烷基);R4表示氢原子，低级烷基，苯基，以下式表示的一个基团
(其中q是1到4的整数)，或以下式所示的一个基团
(其中R7表示低级烷基);或R3和R4可与它们相联的碳原子一起形成一个苯环;R2表示氢原子或羟基保护基团;和R5和R6可相同或不同且各自表示一个氢原子、一个低级烷基、一个以下式所示的基团
(其中r是1到4的整数)，或一个酰基。
苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐包括下列苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐6-羟基-5，7-二甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑6-羟基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑6-羟基-4，7-二甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑2-乙氨基-6-羟基-4，7-二甲基-5-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑6-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑2-乙氨基-6-羟基-4，5-二甲基-7-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑。
此外，本发明提供一个5-脂质氧化酶抑制剂，一个凝血噁烷合成酶抑制剂，白三烯合成抑制剂和凝血噁烷合成抑制剂，它们都含上述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
另外，本发明提供一个预防和治疗疾病的药物，由于其对5-脂质氧化酶、白三烯的合成或凝血噁烷合成的抑制作用对治疗肠炎有效，该药含上述苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
本发明提供一个药物组合物，它含治疗有效量的上述苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐和药用允许的载体。
此外，本发明提供一种使用上述苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备成的药物，用于治疗由于5-脂质氧化酶、凝血噁烷合成酶活性、白三烯合成或凝血噁烷合成的上升所引起的疾病和制备一种治疗肠炎疾病的药物。
此外，本发明提供一种治疗疾病的方法，该方法包括给由于5-脂质氧化酶活性的上升、凝血噁烷合成酶活性的上升、白三烯合成的升高或凝血噁烷合成的升高而引起的疾病的病人或肠炎病人的给药方法，该药物含有效量的上述苯并噻唑衍生物或其药用允许盐。
在本发明上述的化合物(Ⅰ)中，在R1，R3，R4，R5，R6和R7定义中所给的术语“低级烷基”意思是为1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，正己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。在这些基团中优选的例子包括甲基，乙基，正丙基和异丙基，且甲基是特别优选的。
在R1和R3定义中的术语“低级烷氧基”意思是为1到6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔戊氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基。1，2-二甲基丙氧基和己氧基。这些基团中优选的例子包括甲氧基和乙氧基，甲氧基最好。
在R5和R6定义中术语“酰基”可以是任何的脂肪酰基、芳族酰基和杂环酰基不限。这些酰基中，优选的例子包括烷酰基团如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，异戊酰基和新戊酰基，芳酰基团如苯甲酰基，甲苯酰基和萘酰基和杂芳酰基如呋喃甲酰基，烟酰基和异烟酰基。
在R1和R3定义中，在基团
中的取代基-(CH2)p-优选是在3或4位，且p优选是1或2。所述的取代基最好在3位且p是1。
在R4的定义中在式
基团中的取代基(CH2)q优选在3或4位且q优选1或2。所述的取代基最好在3位且q为1。
在R5和R6的定义中，在基团
的取代基(CH2)r优选在3或4位且r优选1或2。所述的取代基最好在3位且r为1。
在R2的定义中给出的羟基保护基团包括低级烷基如甲基和乙基及酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，特戊酰基，烟酰基和苯甲酰基。在体内能分解並释放出羟基的任何一种保护基团。
用于本发明中的药用允许的盐的例子包括无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐和磷酸盐，有机酸盐如乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲基磺酸盐，苯基磺酸盐和甲苯基磺酸盐和氨基酸盐如精氨酸盐，天门冬氨酸盐和谷氨酸盐。
还有，某些化合物与金属如铂、钾、钙和镁形成的盐。这些金属盐也包括在用于本发明中的药用允许的盐之列。
为了进一步详细说明本发明，下面给出本发明化合物的一些特别优选的例子。但应注意，本发明不受这些化合物的限定。
最希望的化合物的例子是由通式(A)表示的化合物和其药用允许的盐
在上式中，R1，R2，R3，R5，R6和q定义同前。
R1和R3可相同或不同且每一个较好为氢原子，低级烷基或低级烷氧基，再好为甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。
R2优选为氢原子，甲基或乙酰基，氢原子为最好。
在式
表示的基团中，直链部分最好在吡啶环的4或3位且q优选1或2。即下列基团是优选的
其中
最好。
R5和R6可相同或不同且优选的是各为氢原子或低级烷基。氢原子，甲基，乙基和丙基较好，再好两者之一为氢原子。
第二组最好的化合物例子是以下通式(B)表示的化合物或其药用允许的盐。
在上式中R1，R2，R3，R4，R5和r定义同上。
R1和R3可相同或不同且优选的是各为氢原子，低级烷基或低级烷氧基，再好为氢原子，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。
R2优选为氢原子，甲基或乙酰基且氢原子最好。
R4优选为低级烷基，最好为甲基和乙基。
R5优选为氢原子或低级烷基，最好是氢原子。
在式
表示的基团中，直链部分的最好位于吡啶环的4或3位。即下列基团是优选的
其中
最好。
第三组最好的化合物例子包括以下通式(c)表示的化合物和其药用允许的盐
在上式中，R1，R2，R4，R5，R6和P的定义同上。
R1优选表示氢原子，低级烷基或低级烷氧基;甲基，乙基，甲氧基或乙氧基更好。
R2优选表示氢原子，甲基或乙酰基;氢原子最好。
在式
表示的基团中，直链部分优选位于吡啶环的4或3位且P优选为1或2的整数，即下列基团是优选的
其中
最好。
R4优选表示低级烷基且甲基和乙基是最好的。
R5和R6可相同或不同各自表示氢原子或低级烷基。氢原子，甲基，乙基和丙基是较好的。再好两者之一是氢原子。
制备方法本发明的化合物可用各种方法制备。下面描述这些方法的典型例子。
制备方法1当通式(Ⅰ)中的R5和R6皆为氢原子时，本发明的化合物可用下列方法制备，例如
即，用常规方法将式(Ⅱ)所示化合物环合得通式(Ⅲ)，化物(Ⅲ)为目标化合物之一。
在该反应中，用硫代氰酸钾和溴将带氨基的化合物(Ⅱ)环合。该反应可按Beilstein，27(2)，334中所述的方法完成乙酸和水(1∶1到95∶5)的混合物可用作反应溶剂。反应温度为0℃到室温。
制备方法2当通式(Ⅰ)的目标化合物是下式(Ⅳ)表示的化合物时
该目标化合物可用下述的环合方法制备
其中R1，R3，R4，R5和R6定义同上。
在该反应中，按J.org.Chem.，35，4103(1970)中所述的方法，将1，4-苯醌(Ⅴ)与硫脲衍生物(Ⅵ)在浓盐酸存在下进行缩合得化合物(Ⅳ)。
在该反应中，甲醇或乙醇可用作溶剂。反应温度范围在0℃到选定溶剂的回流温度之间。
制备方法3(通过偕溴代亚胺)
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6定义同上。
在该反应中，按照Organic Synthesis，Collective Volume 1，P.135中所述的方法，将带有氨基的化合物(Ⅶ)重氮化，将这样生成的重氮盐分解得偕溴代亚胺化合物(Ⅷ)。亚硝酸钠和氢溴酸用作重氮化试剂，而氢溴酸和铜用于分解重氮盐。凡不参加反应任何溶剂都可使用，氢溴酸也是可用的。反应温度范围在0℃到溶剂的回流温度之间。
偕溴代亚胺(Ⅷ)与胺(Ⅸ)在碱存在下进行反应，得化合物(Ⅹ)。凡不参加反应的任何碱和溶剂都可使用。另外反应也可在无溶剂情况下进行。反应温度范围为室温到180℃。
制备方法4当通式(Ⅰ)的目标化合物是下式(Ⅺ)表示的化合物时，
该目标化合物可用下列方法制备
其中R1，R2，R3和R4定义同上;X表示卤原子。
在该反应中，即带氨基的化合物(Ⅲ)与酰卤(Ⅻ)，最好在碱存在下进行反应得酰胺化合物(ⅩⅢ)，然后将所得的酰胺化合物(ⅩⅢ)还原得目标化合物(Ⅺ)。
作为酰卤，可以使用酰氯或酰溴。此处可用的碱的例子包括碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸钠，碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，有机碱如三乙基胺，吡啶和二乙基苯胺，和氢化钠。作为还原剂的例子可为乙硼烷。凡不参加反应的任何溶剂都可选用，反应温度的范围通常在0℃到溶剂的回流温度。
制备方法5当通式(Ⅰ)的目标化合物是下式(Ⅺ)表示的化合物时，
该目标化合物可用下列方法从席去碱制备
其中R1，R2，R3和R4定义同上。
将带有氨基的化合物(Ⅲ)与醛(ⅪⅤ)反应，除去生成的水即得席夫碱(ⅩⅤ)。在该步骤中，凡不参加反应的任何溶剂都可使用。优选的溶剂例子包括苯和甲苯。反应温度范围可从室温到溶剂回流温度。为加速反应可加入少量醋酸铵。
然后，将这样得到的席夫碱(ⅩⅤ)还原成胺(Ⅺ)。还原剂的例子包括氢化铝锂，硼氢化钠和硼氢氰钠。另外，还原反应可用钯/碳，氧化钯或阮内镍作为催化剂。凡不参加反应的任何溶剂都可用于该反应，反应温度范围为0℃到所选溶剂的回流温度。当使用氢化铝锂时优选的溶剂例子包括四氢呋喃和乙醚;当使用硼氢化钠或硼氢氰钠时用甲醇、乙醇和水与醇的混合物和当进行催化还原时用乙酸乙酯，甲醇和乙醇。
制备方法6当通式(Ⅰ)的目标化合物是下式(ⅩⅥ)表示的化合物时，
该目标化合物可用下列方法制备
其中R1，R3，R5，R6和R7定义同上;M表示甲基。
首先2，5-二甲氧基苯甲醛(ⅩⅦ)与溴代吡啶在镁存在下进行格氏(Grignard)反应得仲醇(ⅩⅧ)。此处凡不参加反应的任何溶剂都可使用，优选的溶剂例子为四氢呋喃。反应温度范围在0℃到溶剂回流温度之间。
然后，将上面获得的醇(ⅩⅧ)与酸酐(ⅩⅨ)反应得酰化二甲醚(ⅩⅩ)。这里凡不参加反应的任何溶剂都可使用。作为优选的溶剂例子为吡啶。反应温度范围在0℃到溶剂的回流温度之间。
然后将酰化的二甲醚(ⅩⅩ)氧化成醌(ⅩⅪ)。作为反应溶剂例子，可列举乙腈/水。作为氧化剂例子可列举硝酸高铈铵。反应温度范围在0℃到溶剂回流温度之间。
将所得的醌(ⅩⅪ)与硫脲(ⅩⅫ)在浓盐酸存在下反应，得目标化合物(ⅩⅥ)。此处所用的优选溶剂例子包括甲醇和乙醇。
为了由2，5-二甲氧基苯甲醛(ⅩⅦ)制备醇(ⅩⅧ)，将醛(ⅩⅦ)与溴代吡啶在正丁基锂存在下进行反应。在该反应中，凡不参加反应的任何溶剂都可使用，如四氢呋喃。反应温度范围最好在-60℃到-10℃。
另外，醇(ⅩⅧ)可用下列方法制得
其中R1，R3和Me定义同上。
在正丁基锂存在下，吡啶基醛(ⅩⅣ)与二甲醚(ⅩⅩⅢ)，反应得醇(ⅩⅧ)。作为反应溶剂，例如可选择四甲基亚乙基二胺/无水乙醚。反应温度范围在-65℃到室温之间。
制备方法7(脱酰作用)当通式(Ⅰ)的目标化合物是下式(ⅩⅩⅣ)表示的化合物时，
其中R1，R2，R3，R5，R6和R7定义同上。
将酰基化合物(ⅩⅥ)脱酰得脱酰化合物(ⅩⅩⅣ)。脱酰剂的例子包括锌/乙酸和钯/碳。凡不参予反应的任何溶剂都可用于此，反应温度范围在0℃到溶剂回流温度之间。
制备方法8(脱甲基反应)当通式(Ⅰ)中R2是氢原子时，目标化合物可用下列方法制备
其中R1，R3，R4，R5和R6定义同上。
将甲基化合物(ⅩⅩⅤ)脱甲基得去甲基化合物(Ⅳ)。脱甲基试剂的例子包括三溴化硼，碘代三甲基硅烷和溴化氢/乙酸。凡不参予反应的任何溶剂都可用于此，特别是二氯甲烷和氯仿作溶剂为好。反应温度范围在0℃到溶剂的回流温度之间。
为了详细说明本发明化合物的优异作用，给出下面的实验实例。
实验例1对大鼠腹腔渗出细胞产生白三烯B4(LTB4)，凝血噁烷B2(TXB2)和前列腺素E2(PGE2)的抑制作用。
将10ml6%(w/v)糖原的生理盐水(Type Ⅱ from Oyster，Sigma)溶液腹腔内注射到每一只体重在150到200g的Fisher雄性大鼠中。20到24小时后，收集大鼠的腹腔渗出细胞、洗涤并悬浮在浓度为5×106/ml的Hank缓冲溶液(HBSS)中。然后将所得100μl/孔的细胞悬浮液用移液管转移至96孔培养板(CostarB)上。该培养板含有10μl/孔的稀释到给定浓度的药物样品。将该培养板在37℃孵化10分钟后将培养板转移到冰上並加入A23187(CALBIOCHEMR)溶液使其最终浓度为100μM。将该板在15，000rpm下离心10分钟并收集上清液。该上清液中的LTB4，TXBa和PGE2用GAYMAN制造的EIA试剂盒进行酶免疫测定。表1指示出每一个下面实施例所编号的化合物对LTB4，TXB2和PGE2产生的抑制作用(以IC50表示)，
表1
实验例2抑制LTB4、TXB2的产生和释放-抑制用三硝基苯磺酸(TNB)引起的大鼠结肠炎。
按照Morris等人发表的方法〔Gastroeterology，96，765-803(1989)〕用TNB诱发大鼠结肠炎。即每一只9周龄的雄性F344大鼠禁食2天然后麻醉。将一探针(1.2×80mm，由Fuchigami Kikai-ten制造)插入到该动物的直肠中注射0.25ml的120mg/mlTNB(Tokyo Kasei K.K.产品)在50%乙醇中的溶液到结肠腔中。每一个化合物对用TNB引起的大鼠结肠炎模型的大鼠结肠中产生并释放LTB4和TXB4的作用通过用注射TNB7天后的大鼠来评价。即每一个化合物(在甲基纤维素中5%的悬浮液)以0.5ml/100g体重的剂量给大鼠口服。6小时后，将动物深度麻醉并进行解剖，摘出结肠组织。按Dreyliny等人的方法〔Biochem Biophys.Acta，878 184-193(1986)〕将结肠在Tyrode溶液(含5μg/me A23187-钙离子载体的(ALBIOCHEM)于37℃下孵化20分钟。然后将这样产生并释放到培养基中的LTB4，TXB2和PGE2用放射免疫测定法测定。然后，根据仅服5%甲基纤维素对照组与试验组之间产生并释出LTB4，TXB2和PGE2的量(毫微克/结肠重克/20分钟)之差来计算抑制率(%)。
表2示出了典型化合物的结果
实验例3对TNB引起的结肠炎的治疗效果按照Morris等人报道的方法〔Gastronterology，96，795-803(1989)〕用TNB-诱发大鼠结肠炎。即将每一只9周龄的雄性F334大老鼠禁食2天，然后麻醉。将一探针(1.2×80mm，由Fuchigami I KLkai-ten制备)插到该动物的直肠中以便向直肠腔注射0.25ml 120mg/ml的TNB(Tokyo Kasel K.K.产品)在50%的乙醇中的溶液，注射TNB 3天后，将每一个化合物(在甲基纤维素中的5%的悬浮液)每天口服一次服11天。注射TNB14天后，将该动物解剖并摘出结肠。对结肠的损害程度可通过测量其中的MPO(髓过氧物酶)来评价。
治疗率按下式计算治疗＝(5%甲基纤维素组-乙醇组)/(本发明化合物组-乙醇组)。
上述药理实验结果表明本发明化合物可抑制LTB4和TXB2的产生但能促进PGE2的产物。因此本化合物是抑制白三烯和凝血噁烷的有效药物。本发明化合物可用于预防和治疗白三烯引起的疾病，例如，皮肤病牛皮癣和湿疹，过敏性鼻炎，哮喘，心血管疾病，肝炎，肾炎，疡性结肠炎，暂时结肠炎，非特异性结肠炎和克罗恩氏(Crohn)病。
另外，本发明人由各种实验结果证实了本发明化合物基于其优异的抑制5-脂质氧化酶活性而抑制白三烯的产生和基于其抑制凝血噁烷合成酶的活性而抑制凝血噁烷的产生。
实验例4毒性试验将在实施例10中获得的6-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑以200mg/kg的剂量每天一次连续给大鼠给药28天。未观察到因服用该药物引起的不正常现象。
这一结果表明本发明化合物是高度安全的，从这一点来看也是很有用的。
当本发明的化合物用作预防或治疗这些疾病的药剂时，它可制成片剂、颗粒剂、胶囊、糖浆或吸入剂。根据病人的身体状况、年龄和病情剂量可在很宽的范围内变化。本化合物对成人每天可服1-几次，通常约0.1到1.000mg/天，1到500mg/天较好，最好10到500mg/天。
本发明的化合物可按常规方法与通常用于本领域的载体一起配成制剂。当制备口服的固体制剂时，例如将活性组分与填料必要时可与粘合剂、分解剂、润滑剂、着色剂或矫味剂一起混合，然后用常规方法将其制成片剂，包衣片剂、粒剂、粉剂或胶囊。
填料的例子包括乳糖，玉米淀粉，蔗糖，葡萄糖，山梨糖醇，结晶纤维素和二氧化硅。粘合剂的例子包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纤维素，甲基纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，紫胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，柠檬酸钙，糊精和果胶，润滑剂的例子包括硬脂酸镁，滑石，多聚亚乙基二醇，硅胶和硬化的蔬菜油。作为着色剂，药用允许的着色剂都可用。作为矫味剂可用可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片和粉状肉桂皮。不用说，如果需要，这些片剂和胶囊可用糖或明胶包衣。
当制备注射液时，活性组分必要时可与PH调节剂，缓冲剂，稳定剂或溶解剂混合，这样获得的混合物可用常规方法制成皮下、肌肉或静脉注射液。
实施例为了进一步说明本发明，给出下列实施例，很显然，本发明不受这些实施例的限制。
每个实施例将描述制备本发明目标化合物的最后步骤，而用于这些实施例中的原料将在实施例前的制备例中论及。
用于化学结构式中的符号分别有下列意思Me甲基;Et乙基;Ac乙酰基;和Ph苯基。
制备例1α-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄醇
将一内盛有30ml无水四氢呋喃和0.31g镁的四颈烧瓶在氮气下加热到60℃。加热停止后，向该烧瓶中加入少量的碘及0.18g二溴乙烷。向所得的悬浮液中滴加0.50g溴代吡啶和1.78g二溴乙烷在5ml四氢呋喃中的溶液，同时缓缓回流反应混合物。在回流下加热30分钟后，加入0.61g2，4-二甲基-3，6-二甲氧基苯甲醛在3ml四氢呋喃中的溶液。
反应混合物用冰冷却后，加入30ml的饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，得0.72g标题化合物粗产品。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.28(s，3H)，2.31(s，3H)，3.65(s，3H)，3.68(s，3H)，4.30(d，1H，J＝10.0Hz)，6.05(d，1H，J＝10.0Hz)，6.61(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.61(br.d，1H，J＝7.5Hz)，8.43(dd，1H，J＝1.5，5.0Hz)，8.48(br.s，1H)。
制备例2α-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄醇
在氮气流下将一盛有100ml无水乙醚的四颈烧瓶冷却到-50℃。然后加入48ml1.6M正丁基锂的己烷溶液。冷却到-60℃时，分次加入7.4ml3-溴吡啶。然后将混合物在-60℃下搅拌30分钟，将由9.9g2，4-二甲基-3，6-二甲氧基苯甲醛、100ml无水乙醚和40ml无水四氢呋喃组成的溶液滴加入。加毕后，移去冷却浴。当反应混合物的温度达-10℃时，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。在用盐水洗涤和干燥后，蒸除溶剂。然后用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5～5∶1)纯化残留物。得14.0g标题化合物。
制备例3α-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄醇
在氮气压和室温下，将3.0g1，3-二甲基-2，5-二甲氧基苯和3.1g四甲基亚乙基二胺溶解在30ml无水乙醚中滴入17ml1.6M正丁基锂己烷溶液。1小时后，将混合物冷却到-65℃并加入2.9g烟碱醛溶于10ml乙醚中的溶液。30分钟后，加水使反应终止，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用硫酸镁干燥有机层。蒸出溶剂后，得6.4g标题化合物的粗品。
制备例4α-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄醇乙酸酯
按在制备例1，2和3中所描述的方法获得的3.2gα-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄醇，5ml吡啶和5ml乙酸酐的混合物加热并在80℃搅拌1小时。然后蒸掉吡啶和乙酸酐，并用硅胶柱层析提纯残留物。得2.9g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.17(s，6H)，2.28(s，3H)，3.61(s，3H)，3.75(s，3H)，6.61(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.50(dt.1H，J＝1.5，7.5Hz)，7.59(s，1H)，8.45(br.s，2H).
制备例5｛2-(3，5-二甲基-1，4-苯醌基)｝-(3-吡啶基)甲基乙酸酯
将在制备例4中获得的3.5gα-(3-吡啶基)-2，5-二甲氧基-4，6-二甲基苄基乙酸酯溶解在含有35ml乙腈和17ml水的混合溶剂中。然后将12.2g硝酸高铈铵分次加入。在室温下搅拌1小时，用碳酸氢钠饱和水溶液中和混合物。加入100ml乙酸乙酯，将混合物通过硅藻土过滤。水层进一步用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。蒸掉溶剂后，得3.1g黄色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.07(s，3H)，2.13(s，3H)，2.20(s，3H)，6.61(s，1H)，7.14(s，1H)，7.28(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.66(dt.1H，J＝1.5，7.5Hz)，8.45(dt，1H，J＝1.5，4.5Hz)，8.59(br.s，1H).
制备例62-氨基-6-羟基-4，7-二甲基苯并噻唑盐酸盐
向2.24g硫脲中加入60ml乙醇和2.5ml浓盐酸，随后搅拌，然后将由8.0g对-二甲基醌在乙醇(120ml)中的溶液缓缓滴入。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后浓缩至约一半。析出结晶过滤分离并用小量乙醇洗涤。得白色结晶标题化合物6.80克。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.14(s，3H)，2.34(s，3H)，3.71(br.s，3H)，6.73(s，1H).
制备例72-氨基-6-甲氧基-4，5，7-三甲基苯并噻唑
将100g1-氨基-4-甲氧基-2，3，5-三甲基苯溶于1000ml乙酸和50ml水中。然后在室温下加入212g硫代氰酸钾。用冰冷却反应混合物并向其中滴入37.5ml溴，随后搅拌30分钟。用1N的氢化钠水溶液中和反应混合物，生成的不溶性物质过滤分离并用水洗。在甲醇/四氢呋喃中重结晶后，得123g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.16(s，3H)，2.24(s，3H)，2.35(s，3H)，3.59(s，3H).
制备例86-甲氧基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶甲酰氨基)苯并噻唑
在室温下将在制备例7中获得的2.2g2-氨基-6-甲氧基-4，5，7-三甲基苯并噻唑和2.7g烟酰氯盐酸盐悬浮在50ml四氢呋喃中并加入3ml吡啶。在60℃加热并搅拌2小时，加水终止反应。过滤分离析出的结晶，用水洗涤并干燥，得2.7g标题化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(ppm)2.35(s，3H)，2.50(s，3H)，2.60(s，3H)，3.76(s，3H)，7.41(dd，J＝7Hz，5Hz，1H)，8.32～8.52(m，1H)，8.74(d，J＝5Hz，1H)，9.32(s，1H).
制备例96-苄氧基-5，7-二氧基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
将0.38g6-苄氧基-2-溴-5，7-二甲氧基苯并噻唑和0.32g3-氨基甲基吡啶的混合物加热并在120℃下搅拌4小时。加水后，用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸镁干燥有机层。蒸出溶剂后，所得粗产品在乙醚中结晶。得0.36g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.86(s，3H)，3.96(s，3H)，4.68(s，2H)，5.01(s，2H)，5.47(br.s，1H)，6.94(s，1H)，7.26～7.40(m，4H)，7.49(d，J＝7.0Hz，2H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，8.56(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)，8.66(d，J＝1.7Hz，1H).
实施例16-羟基-5，7-二甲氧基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
将一含在制备例9中获得的0.36g6-苄氧基-5，7-二甲氧基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑，10ml乙醇和5ml浓盐酸回流下加热2小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层。蒸去溶剂后，所得粗产品在乙酸乙酯中结晶。得0.18g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)3.77(s，3H)，3.81(s，3H)，4.56(d，J＝5.5Hz，2H)，6.86(s，1H)，7.37(dd，J＝4.8，7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，8.31(t，J＝5.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.47(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)，8.59(d，J＝1.7Hz，1H).
实施例26-甲氧基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
将在制备例8中所得的0.3g6-甲氧基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶甲酰氨基)苯并噻唑悬浮在30ml四氢呋喃中。然后向其中加入10ml1.0M硼烷/THF混合物四氢呋喃溶液并将混合物在回流下加热30分钟。加入20ml1N盐酸后，将混合物进一步加热并在60℃搅拌15分钟。然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层。蒸出溶剂后，得0.3g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.27(s，3H)，2.33(s，3H)，2.48(s，3H)，3.68(s，3H)，4.65(s，2H)，5.40(brs，1H)，7.29(dd，J＝4.8，7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，8.55(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)，8.67(d，J＝1.7Hz，1H).
实施例36-甲氧基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
由17.1g(0.06mol)2-溴-6-甲氧基-4，5，7-三甲基苯并噻唑和19.4g3-氨基-甲基吡啶，按制备例9中所述的相同方法得15.9g标题化合物。
实施例46-羟基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
将0.3g在实施例2或3中获得的6-甲氧基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑溶解在10ml二氯甲烷中，将5ml1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液加入其中。室温下搅拌30分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层。蒸掉溶剂后，获得的粗产品在乙酸乙酯中结晶。得0.1标题化合物1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，4.55(d，J＝5.7Hz，2H)，7.36(dd，J＝4.8，7.5Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.16(t，J＝5.7Hz，1H)，8.46(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)，8.62(d，J＝1.7Hz，1H).
实施例56-羟基-4，7-二甲基-2-(3-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
将10.0g在制备例6中获得的2-氨基-6-羟基-4，7-二甲基苯并噻唑盐酸盐悬浮在500ml甲苯中并加入33.4g乙酸铵。将反应混合物剧烈搅拌并在回流下加热约5小时，同时用Dean-Stark抽提器除去生成的水。在冰浴中冷却后，过滤析出桔黄色结晶。用水洗涤该晶体并干燥得12.4g粗的亚胺。将10.7g该亚胺悬浮在200ml乙醇中，并在冰浴中搅拌。分次加入1.33g硼氢化钠。混合物在冰温下搅拌3小时。然后分次批加入10%盐酸将其中和。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，用硅胶柱层析(溶剂∶乙酸乙酯∶己烷＝1∶3～4∶1)提纯得5.2g标题化合物，为浅黄色产品。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.10(s，3H)，2.43(s，3H)，4.51(d，2H，J＝6.0Hz)，6.55(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.78(br.d，1H，J＝7.5Hz)，8.17(t，1H，J＝6Hz)，8.43(d，1H，J＝4.5Hz)，8.57(s，1H)，8.90(s，1H).
实施例6到8以下的化合物是按实施例5中所述的方法获得的。
实施例66-羟基-4-苯基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)4.49(d，1H，J＝7.0Hz)，7.00(s，1H)，7.30～7.46(m，5H)，7.64(s，1H)，7.66(s，1H)，7.76(br.d，1H，J＝7Hz)，8.47(d，1H，J＝5Hz)，8.54-8.60(m，2H).
实施例76-羟基-4，5，7-三甲基-2-(4-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.24(s，3H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，4.26(s，2H)，7.36(d，2H，J＝6.0Hz)，8.51(d，2H，J＝6.0Hz).
实施例85-羟基-4-甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基萘并〔1，2-d〕噻唑
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.41(s，3H)，4.68(d，1H，J＝4.5Hz)，7.38(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.39～7.48(m，2H)，7.87(br.d，1H，J＝7.5Hz)，8.18(d，1H，J＝8Hz)，8.31(d，1H，J＝8Hz)，8.42(dd，1H，J＝1.5，4.5Hz)，8.47(d，1H，J＝1.5Hz)，8.71(s，1H)，8.32(br.s，1H).
实施例9｛4-(6-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基)苯并噻唑基｝-(3-吡啶基)甲基乙酸酯
向0.48g1-甲基-2-硫脲中加入20ml乙醇和1.4ml浓盐酸并搅拌。然后将3.0g在制备例5中制备的｛2-(3，5-二甲基-1，4-苯并醌基)｝-(3-吡啶基)甲基乙酸酯在乙醇中的溶液(总体积为12ml)在30分钟内滴入。室温搅拌过夜后，将析出的固体过滤，溶解在10ml水中并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，得1.0g白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.17(s，3H)，2.20(s，1H)，2.35(s，3H)，3.05(s，3H)，7.20(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.54(br.d，1H，J＝7.5Hz)，8.05(s，1Hz)，8.45(d，1H，J＝4.5Hz)，8.52(d，1H，J＝1.5Hz).
实施例106-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑
将0.5g在实施例9中获得的｛4-(6-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基)苯并噻唑基｝-(3-吡啶基)甲基乙酸酯溶于5ml乙酸中。加入0.75g锌并将混合物在回流下加热5小时。加水后，用乙酸乙酯萃取混合物，并用硫酸镁干燥有机层。蒸出溶剂后，得到的粗产品从乙醇中结晶。得0.26g标题化合物。熔点236-238℃。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.10(s，3H)，2.23(s，3H)，2.90(d，3H，J＝4.5Hz)，4.27(s，2H)，7.22(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.50(brd.d，1H，J＝7.5Hz，)，7.63(br.s，1H)，7.89～7.94(m，1H)，8.30(br.d，1H，J＝5.0Hz)，8.46(br.s，1H).
实施例11到23下列化合物按在实施例9和10中所述的类似方法来制备。
实施例112-乙氨基-6-羟基-5，7-二甲基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.23(t，3H，J＝7.0Hz)，2.14(s，3H)，2.28(s，3H)，3.51(dt，2H，J＝7.0，5.0Hz)，4.60(s，2H)，7.98(t，1H，J＝7.0Hz)，8.31(d，1H，J＝7.0Hz，)，8.75(s，1H)，8.78(d，1H，J＝7.0Hz).
实施例126-羟基-5，7-二甲基-2-丙基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)0.90(t，3H，J＝7.5Hz)，1.58(q，2H，J＝7.0Hz)，2.10(s，3H)，2.24(s，3H)，3.40(br.s，2H)，4.56(s，2H)，7.94(dd，1H，J＝5.5，8.0Hz)，8.26(d，1H，J＝8.0Hz)，8.72(s，1H)，8.74(d，1H，J＝5.5Hz).
实施例136-羟基-4，7-二甲基-2-甲基氨基-5-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.13(s，3H)，2.29(s，3H)，2.90(d，3H，J＝4.8Hz)，4.25(s，2H)，7.95(dd，1H，J＝8.0，4.8Hz)，8.31(d，1H，J＝8.0Hz，)，8.68(s，1H)，8.75(d，1H，J＝4.8Hz，)，8.93(m，2H).
实施例142-乙氨基-6-羟基-4，7-二甲基-5-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.18(t，3H，J＝7.1Hz)，2.24(s，3H)，2.34(s，3H)，3.34(m，2H)，4.06(s，2H)，7.23(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz，)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz，)，7.63(t，1H，J＝5.1Hz，)，8.15(br.s，1H)，8.33(dd，1H，J＝4.8，1.5Hz)，8.41(d，1H，J＝2.2Hz).
实施例152-氨基-6-羟基-4，5-二甲基-7-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.20(s，3H)，2.39(s，3H)，4.30(s，2H)，7.95(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz，)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz，)，8.75(s，1H)，8.78(d，1H，J＝4.8Hz).
实施例166-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
m.p.296～298℃.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.14(s，3H)，2.26(s，3H)，3.00(d，3H，J＝0.5Hz)，4.53(s，2H)，7.95(t，1H，J＝7.0Hz)，8.32(d，1H，J＝7Hz)，8.77(br.s，1H)，8.75(br.s，1H).
实施例172-乙氨基-6-羟基-4，5-二甲基-7-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.13(t，3H，J＝7Hz)，2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，3.30(m，2H)，3.98(s，2H)，7.23(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.53(ddd，1H，J＝7.8，4.8，2.4Hz)，8.11(s，1H)，8.33(d，1H，J＝4.8Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz).
实施例182-氨基-6-羟基-5，7-二甲基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.08(s，3H)，2.25(s，3H)，4.50(s，2H)，7.94(dd，1H，J＝7.0，6.0Hz)，8.20(d，1H，J＝7.0Hz)，8.71(s，1H)，8.75(d，1H，J＝6.0Hz).
实施例196-羟基-5，7-二甲氧基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.07(s，3H)，3.78(s，3H)，3.97(s，3H)，4.26(s，2H)，7.13(dd，1H，J＝8.0，4.8Hz)，8.33(ddd，1H，J＝8.0，2.4，1.6Hz)，8.37(dd，1H，J＝4.8，1.6Hz)，8.64(d，1H，J＝2.4Hz).
MassFAB(Pos)m/z 322(M H)
实施例202-氨基-6-羟基-5-甲氧基-7-甲基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.21(s，3H)，3.65(s，3H)，4.40(s，2H)，7.17(s，1H)，7.30(s，1H)，7.43(s，1H)，7.94(dd，1H，J＝8.0，5.6Hz)，8.35(d，1H，J＝8.0Hz)，8.75(d，1H，J＝5.6Hz)，8.80(bs，1H).
实施例216-羟基-5-甲氧基-7-甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)2.18(s，3H)，2.94(s，3H)，3.66(s，3H)，4.39(s，2H)，7.94(dd，1H，J＝8.0，5.6Hz)，8.37(bd，1H，J＝8.0Hz)，8.73(d，1H，J＝5.6Hz)，8.81(bs，1H).
MassFAB(Pos)m/z 316(M H) 实施例222-氨基-7-乙基-6-羟基-5-甲氧基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.11(t，3H，J＝7.6Hz)，2.62(q，2H，J＝7.6Hz)，3.64(s，3H)，4.35(s，2H)，7.92(dd，1H，J＝8.0，5.6Hz)，8.31(bd，1H，J＝8.0Hz)，8.73(d，1H，J＝5.6Hz)，8.77(bs，1H).
实施例237-乙基-6-羟基-5-甲氧基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.09(t，3H，J＝7.6Hz)，2.60(q，2H，J＝7.6Hz)，2.94(s，3H)，3.66(s，3H)，4.38(s，2H)，7.13(s，1H)，7.25(s，1H)，7.38(s，1H)，7.94(dd，1H，J＝8.0，5.6Hz)，8.38(bd，1H，J＝8.0Hz)，8.73(d，1H，J＝5.6Hz)，8.82(bs，1H).
MassFAB(Pos)m/z 330(M H)
权利要求
1.一种下列通式(Ⅰ)表示的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐
其中R1和R3可相同或不同，各自表示一个氢原子，低级烷基，低级烷氧基，一个以下式表示的基团
(其中P是1到4的整数)，或以下式表示的一个基团
(其中R7表示低级烷基)；R4表示氢原子，低级烷基，苯基，以下式表示的一个基团
(其中q是1到4的整数)，或以下式所示的一个基团
(其中R7表示低级烷基)；或R3和R4可与它们相联的碳原子一起形成一个苯环；R2表示氢原子或羟基保护基团；和R5和R6可相同或不同且各自表示一个氢原子、一个低级烷基，一个以下式所示的基团
(其中r是1到4的整数)，或一个酰基。
2.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1是低级烷基。
3.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R3是低级烷基。
4.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R4是低级烷基。
5.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1是下式表示的基团
其中P是1到4的整数。
6.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R3是下式表示的基团
其中P是1到4的整数。
7.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R4是下式表示的基团
其中q是1到4的整数。
8.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R2是氢原子。
9.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R5和R6有一个是氢原子，而另一个是低级烷基。
10.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R5和R6有一个是氢原子而另一个是下式表示的基团
其中r是1到4的整数。
11.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R3，R4和R5各自为低级烷基;R1是下式表示的基团
其中P是1到4的整数;和R2和R6为氢原子。
12.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1，R4和R5各为低级烷基;R3是下式表示的基团
其中P是1到4的整数和R2和R6为氢原子。
13.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1，R3和R5各为低级烷基，R4是下式表示的基团
其中q是1到4的整数;和R2和R6各为氢原子。
14.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1和R4各为低级烷基;R3是氢原子或低级烷基;R5是下式表示的基团
其中r是1到4的整数;和R2和R6各为氢原子。
15.权利要求11所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1是3-吡啶基甲基。
16.权利要求12所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R3是3-吡啶基甲基。
17.权利要求13所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R4是3-吡啶基甲基。
18.权利要求14所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R5是3-吡啶基甲基。
19.权利要求14所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1，R3和R4各为甲基，R2和R6各为氢原子和R5是3-吡啶基甲基。
20.权利要求14所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1和R4各为甲基，R2，R3和R6各为氢原子和R5是3-吡啶基甲基。
21.权利要求12所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1和R4各为甲基，R2和R6各为氢原子，R3是3-吡啶基甲基和R5是乙基。
22.权利要求13所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1，R3和R5各为甲基，R2和R6各为氢原子和R4是3-吡啶基甲基。
23.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中R1和R3各为甲氧基，R2，R4和R6各为氢原子和R5是3-吡啶基甲基。
24.权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，其中苯并噻唑衍生物选自含有下列的苯并噻唑衍生物的基团。6-羟基-5，7-二甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑6-羟基-4，5，7-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑6-羟基-4，7-二甲基-2-(3-吡啶基甲基)氨基苯并噻唑2-乙氨基-6-羟基-4，7-二甲基-5-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑6-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑2-乙氨基-6-羟基-4，5-二甲基-7-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑。
25.一种5-脂质氧化酶抑制剂，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
26.一种凝血噁烷合成酶抑制剂，它含有权利要求1所述的苯基噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
27.一种白三烯合成抑制剂，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
28.一种凝血噁烷合成抑制剂，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
29.一种对5-脂质氧化酶有抑制作用从而能预防和治疗有关疾病的药物，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
30.一种对凝血噁烷合成酶有抑制作用从而可预防和治疗有关疾病的药物，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
31.一种对白三烯合成有抑制作用从而能预防及治疗有关的疾病的药物，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐，作为活性组分。
32.一种对凝血噁烷合成有抑制作用从而可预防和治疗有关疾病的药剂，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
33.一种可预防和治疗肠炎疾病的药剂，它含有权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐作为活性组分。
34.权利要求33所述的肠炎疾病的预防和治疗剂，它是溃疡性结肠炎的预防和治疗剂。
35.一种药用组合物，它包括治疗有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐和药用允许的载体。
36.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗5-脂质氧化酶升高有关的疾病的药物。
37.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗凝血噁烷合成酶升高有关的疾病的药物。
38.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗白三烯合成上升有关的疾病的药物。
39.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗凝血噁烷合成上升有关的疾病的药物。
40.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗肠炎疾病的药物。
41.使用权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐制备治疗溃疡性结肠炎的药物。
42.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有5-脂质氧化酶活性升高的疾病的患者服用。
43.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有凝血噁烷合成酶活性升高的疾病的患者服用。
44.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有白三烯合成上升的疾病的患者服用。
45.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有凝血噁烷合成上升的疾病的患者服用。
46.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有肠炎疾病的患者服用。
47.一种疾病的治疗方法，该方法包括将药物有效量的权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐给患有溃疡性结肠炎的患者服用。
全文摘要
由于其有效抑制白三烯及凝血烷的生成，可作为预防或治疗有关疾病的一种苯并噻唑衍生物或其药用允许的盐。苯并噻唑衍生物以上面通式(I)表示(各基团定义见说明书)。
文档编号C07D417/06GK1065457SQ92102349
公开日1992年10月21日 申请日期1992年4月4日 优先权日1991年4月4日
发明者冈本康, 田上克也, 日比滋树, 沼田博敏, 小林直树, 篠田昌信, 川原哲也, 村上学, 桶谷清, 井上敬, 山中鼎, 山津功 申请人:卫材株式会社
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