专利名称：新的取代的苯基咪唑烷类、其制备方法、作为药物的用途及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯基咪唑烷类、其制备方法、其作为药物的用途及含有它们的药物组合物。
在日本专利申请J48087030是记述了3-苯基-2-硫代乙内酰脲类，它们表现出可抑制某些植物的生长。
在法国专利2，329，276中记述了咪唑烷类，它们具有抗雄激素活性。然而此专利的产物不同于本专利申请的产物。
因此，本发明的对象是通式(Ⅰ)的产物
其中R1代表氰基或硝基或卤原子，R2代表三氟甲基或卤原子，-A-B基选自下式基团
其中X代表氧或硫原子，R3选自下列基团氢原子，具有至多12个碳原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳基烷基，这些基团被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代羟基、卤素、巯基、氰基、具有至多7个碳原子的酰基或酰氧基、芳基、O-芳基、O-芳烷基、S-芳基，其中含有至多12个碳原子的芳基是任意取代的，硫原子被任意氧化为亚砜或砜的形式、游离的、酯化、酰胺化或成盐羧基，氨基、单或二烷基氨基，或含有3至6个环节并含有一个或多个选自硫、氧或氮原子的杂原子的杂环基，烷基、链烯基或炔基还可被一个或多个氧、氮或硫原子任意隔开，其中硫原子可被任意氧化为亚砜或砜的形式，芳基和芳烷基可进一步被卤原子、烷基、链烯基或炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基或三氟甲基任意取代，三烷基甲硅烷基，其中直链或支链烷基含有至多6个碳原子，含有至多7个碳原子的酰基或酰氧基，Y代表氧或硫原子或＝NH基，下述式(Ⅰ)产物除外，其中A-B基代表基团
(其中X代表氧原子，R3代表氢原子)，Y代表氧原子或NH基，R2代表卤原子或三氟甲基，R1代表硝基或卤原子。
对于R3的定义及随其后的定义中，所用定义具有下列意义具有至多12个碳原子的烷基是指下列定义，例如直链或支链甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基。
优选具有至多6个碳原子的烷基，特别优选下列基团甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基。
具有至多12个并且优选4个碳原子的链烯基是指下列定义，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
在链烯基定义中，优选烯丙基或丁烯基定义。
具有至多12个并且优选4个碳原子的炔基是指下列定义，例如乙烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
在炔基定义中，优选丙炔基定义。
芳基是指碳环芳基，如苯基或萘基，或具有5或6个环节含有一个或多个优选自氧、硫和氮的杂原子的杂环芳基。在具有5个环节的杂环芳基中可以提及下列基团呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基。
在具有6个环节的杂环芳基中可以提及下列基团吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡喃基。
在稠合芳基中可以提及下列基团吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及喹啉基。
优选苯基。
芳烷基是指由上述任意取代的烷基与上述任意取代的芳基结合形成的基团。
优选苄基、苯乙基或三苯甲基。
卤素当然是指氟、氯、溴或碘原子。
优选氟、氯或溴原子。
作为被一个或多个卤原子取代的烷基之具体实例可以提及下列基团一氟、氯、溴或碘甲基、二氟、二氯或二溴甲基，三氟甲基。
作为取代芳基或芳烷基的具体实例，可以提到其中的苯基被氟原子、甲氧基或三氟甲基取代的那些基团。
酰基优选指具有至多7个碳原子的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可代表戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基也可以是甲酰基。
酰氧基是指其中酰基具有上述定义的基团，例如，乙酰氧基或丙酰氧基。
酯化羧基是指诸如烷氧羰基之类的基团，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧或叔丁氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基或环己氧羰基。
还可以提及由易断裂酯的残基形成的基团，例如甲氧甲基、乙氧甲基，酰氧烷基，如新戊酰氧甲基、新戊酰氧乙基、乙酰氧甲基或乙酰氧乙基;烷氧羰基氧烷基，如甲氧羰基氧甲基或乙基、异丙氧羰基氧甲基或乙基。
一系列这种酯基可见于例如欧洲专利EP0034536。
酰胺化羧基是指基团
，其中R6和R7相同或不同，代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在
基团中，优选氨基、单或二甲氨基。
该
基团还可代表含或不含其他杂原子的杂环基。
可提及下列基团吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基。优选哌啶子基或吗啉代。
成盐羧基是指与一当量如钠、钾、锂、钙、镁或铵形成的盐。也可以是与有机碱如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺形成的盐。
优选钠盐。
烷基氨基是指甲氨基、乙氨基、丙氨基或直链或支链丁氨基。优选具有至多4个碳原子的烷基，烷基可选自上述烷基。
二烷基氨基是指例如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基。如前所述，选自上述具有至多4个碳原子的烷基是优选的。
含有一个或多个杂原子的杂环基是指，例如，饱和单环杂环基，如氧杂环丙烷基、氧杂环戊烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
被选自硫、氧或氮原子的杂原子任意隔开的烷基、链烯基或炔基是指含有一个或多个这些原子的基团，其结构相同或不同，显然这些杂原子不能位于基团末端。可以是例如，烷氧烷基如甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基及甲氧丁基，或者也可以是烷氧基烷氧烷基如甲氧基乙氧甲基。
其中烷基含有至多6个碳原子的三烷基甲硅烷基是指例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基。
当式(Ⅰ)的产物含有可通过酸成盐的氨基时，这些酸式盐当然也构成本发明的一部分。例如，可以是与盐酸或甲磺酸生成的盐。
本发明的具体对象是如上所定义的式(Ⅰ)产物，其中Y代表氧原子，下列产物除外，其中-A-B基团代表基团
(其中X代表氧原子且R3代表氢原子)，R2代表卤原子或三氟甲基，R1代表硝基或卤原子。
在这些产物中，本发明的具体对象是其中-A-B基团代表下式基团的式(Ⅰ)产物
其中X代表硫原子，R3具有前述定义。
在这些产物中，本发明的具体对象是其中R3代表氢原子或烷基的式(Ⅰ)产物，该烷基有至多4个碳原子，可被羟基或甲氧基任意取代。
在这些产物中，本发明的更为具体的对象是其中R1代表氰基或卤原子特别是氯原子的式(Ⅰ)产物。
本发明的另一具体对象是上面定义的式(Ⅰ)产物，其中-A-B基代表基团
或基团
其中R3代表具有至多6个碳原子的可任意取代的烷基或链烯基，它们可被1个或多个任意氧化的氧或硫原子任意隔开，或R3代表任意取代的芳烷基，或酰基或三烷基甲硅烷基。
在这些产物中，本发明更具体的对象是式(Ⅰ)产物，其中R3代表含有至多6个碳原子的被卤原子任意取代的烷基，游离或酯化的羟基或羧基，杂环基，O-芳烷基或-S-芳基，其中芳基被一个或多个卤原子或烷氧基任意取代，硫原子被任意氧化成亚砜或砜的形式，特别是这样的式(Ⅰ)产物，其中R3代表含有2至4个碳原子并被氯原子或下面的一个基团取代的烷基，所述基团有乙氧羰基、叔丁氧羰基或环戊氧羰基、被任意氧化为亚砜或砜形式的4-氟苯硫基、吗啉代、苯甲氧基、三苯甲氧基或甲磺酰氧基。
在这些产物中，本发明更具体的对象还有其中R3代表乙酰基、苯甲酰基或(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基的式(Ⅰ)产物。
本发明另一对象是如上所定义的并对应于式(Ⅰ′)的式(Ⅰ)产物
其中R1、R2和R3具有上述定义，但是R1代表硝基、R2代表三氟甲基、R3代表氢原子的式(Ⅰ)产物除外。
在这些产物中，本发明的另一对象是如上定义的式(Ⅰ)产物，其中R1代表硝基，R3代表具有至多4个碳原子并被酯化或成盐的游离羧基任意取代的烷基或链烯基。
在本发明的优选产物中，可特别提及如上所定义的其名称如下的式(Ⅰ)化合物4-[4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈，4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，4-(4，4-二甲基-3-(4-羟丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基丁酸。
本发明的另一对象是如上所定义的通式(Ⅰ)产物的制备方法，其特征在于在叔碱存在下使式(Ⅱ)产物与式(Ⅲ)产物反应，以便得到式(Ⅳ)产物
其中R1、R2和X具有上述定义，
其中R′3具有上述对R3的定义，其中任选的反应性官能基被任意保护起来，当然如果R1代表硝基或卤原子，R2代表卤原子或CF3基，X代表氧原子，则R′3不能代表氢原子，
其中R1、R2、X和R′3具有上述定义，如果必须或需要，使式(Ⅳ)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R3带有任意保护基团的消除反应;
b)
C＝NH基的水解反应生成酮基，如果合适，
C＝S基转化为
C＝O基;
c)
C＝O基或基类的转化反应生成
C＝S基;
d)用式Hal-R″3试剂(其中R″3具有R′3的意义，但氢除外，Hal代表卤原子)作用于其中的R′3为氢原子、
C＝NH基水解为酮基后的式(Ⅳ)产物，得到式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
其中R″3具有上述定义，然后若需要，用R″3可能带有的任意保护基团的消去剂作用于这些产物，或者若适宜，使酯化、酰胺化或与成盐试剂发生作用，或者在叔碱的存在下使式(Ⅱ)产物与式(Ⅲ′)产物反应，以便得到式(Ⅳa)产物
其中R1、R2和X具有上述定义，
其中R′3具有上述定义，Q或者代表碱金属原子例如钠，或者代表含有1至6个碳原子的烷基，
其中X、R1、R2和R′3具有上述定义，如果需要，使式(Ⅳa)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R′3带有任意保护基团的消去反应;
b)
C＝O基或基类的转化反应生成
C＝S基;或若适宜，
C＝S基的转化反应生成
C＝O基;
c)式Hal-R″3试剂(其中R″3具有R′3的意义，但氢除外，Hal代表卤原子)作用于其中的R′3为氢原子的式(Ⅳa)产物，以便得到式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
其中R″3具有上述定义，然后若需要，使R″3带有的任意保护基团的消去剂作用于这些产物，或者若适宜，使其酯化、酰胺化或与成盐试剂作用，或者使式Hal-R″3试剂(其中Hal和R″3具有前述定义)与式(Ⅳ′)产物反应，以便得到式(Ⅳ′)产物
如果必需或需要，使式(Ⅳ″)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R″3带有的任意保护基的消去反应，然后若适宜，酯化、酰胺化或与成盐试剂作用;
b)
C＝O基或基类的转化反应生成
C＝S基类。
式(Ⅱ)产物与式(Ⅲ)产物的作用优选在有机溶剂如四氢呋喃或二氯乙烷中进行，但也可使用乙醚或异丙醚。
该反应在叔碱如三乙胺或吡啶或甲基乙基吡啶的存在下进行。
R3可包括的并且在式(Ⅲ)、(Ⅳa)或(Ⅳ″)产物中被任意保护起来的任选的反应性基团是羟基或氨基。使用通常的保护基保护这些基团。例如，可以提及下列氨基保护基叔丁基、叔戊基、三氯乙酰基、氯乙酰基、二苯甲基、三苯甲游基、甲酰基、苄氧羰基。
作为羟基保护基可以是，如甲酰基、氯乙酰基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
当然，上面所列的基团并非限定性的，可以使用其他保护基，例如肽化学中已知的保护基。一系列这类保护基见于，例如法国专利BF2，499，995，该专利内容在此引入作为参考。
任意的保护基消去反应是按照上述专利BF2，499，995中所述方法进行的。优选的消去方法是用选自盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸的酸进行酸解。优选盐酸。
将
C＝NH基团体转化为酮基的任意的水解反应也优选用酸(如盐酸水溶液)进行，例如在回流下进行。
当
C＝NH基水解为酮基的反应是在还含有
C＝S基的分子上进行时，
C＝S基能被转化成
C＝O基。然后R3可任意包括的游离OH可被转化为SH基。
C＝O基转化为
C＝S基的反应是用下式称作Lawesson试剂进行的
本发明涉及新的苯基咪唑烷类、其制备方法、其作为药物的用途及含有它们的药物组合物。
在日本专利申请J48087030是记述了3-苯基-2-硫代乙内酰脲类，它们表现出可抑制某些植物的生长。
在法国专利2，329，276中记述了咪唑烷类，它们具有抗雄激素活性。然而此专利的产物不同于本专利申请的产物。
因此，本发明的对象是通式(Ⅰ)的产物
其中R1代表氰基或硝基或卤原子，R2代表三氟甲基或卤原子，-A-B基选自下式基团
R″3代表COOH基的式(Ⅰ)产物的任意的酯化或成盐反应是在本领域技术人员已知的一般条件下进行的。
R″3包括COOH基的式(Ⅰ)产物的任意的酰胺化反应是在一般条件下进行的。可以使用伯胺或仲胺作用于酸的官能衍生物上，例如对称或混合酸酐。
本发明的另一对象是式(Ⅰ″)产物的制备方法
其中R″1、R″2、-A″-B″-具有上述R1、R2和-A-B-的定义，当然，当-A″-B″-代表-CO-N(R″′3)基(其中R″′3代表氢原子或具有至多7个碳原子的直链或支链烷基)且Y代表氧原子时，R″1代表氰基，该方法特征在于使式(Ⅴ)产物与式(Ⅵ)产物反应
其中R″1和R″2具有前面的定义，Hal代表卤原子，
其中-A″-B″-和Y具有上述定义，该反应是在催化剂并且任意地在溶剂的存在下进行的。
对于式(Ⅴ)产物，术语Hal优选指氯原子，但也可以代表溴或碘原子。
催化剂的作用可能是捕获释放出来的卤化氢，因此促进了式(Ⅴ)产物与式(Ⅵ)产物的缩合反应，从而得到预期产物。
本发明更具体的对象是如上定义的方法，其中催化剂是自然或氧化形式的金属或碱。
所用催化剂可以是自然形式、金属氧化物形式或金属盐形式的金属。催化剂还可以是碱。当所用催化剂为金属时，该金属可以是铜或镍。
金属盐可以是氯化物或乙酸盐。
当催化剂是碱时，该碱可以是例如苏打或钾碱，如果需要，可以向反应介质中加入二甲亚砜。
本发明更具体的对象是如上定义的方法，其中催化剂选自氧化亚铜、氧化铜、自然形式的铜及碱如苏打或钾碱。
用作催化剂的自然形式的铜优选为粉末形式。
本发明的具体对象是如上定义的方法，其中催化剂是氧化亚铜。
所用溶剂优选地选自具有高沸点的醚，如苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和二甲亚砜，但也可以是例如具有高沸点的油，如石蜡或凡士林。
本发明更具体的对象是如上所定义的方法，其特征在于反应是在醚类溶剂如苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲亚砜的存在下进行的。
本发明特别具体的对象是如上所定义的方法，其中所用溶剂是苯醚或三甘醇二甲醚。
如上定义的预期产物的制备方法可以在加压或大气压下进行，优选在高温下进行。
因此，本发明的对象是上面定义的方法，其特征在于反应是在高于100℃，优选高于150℃下进行。
本发明更具体的对象是如上所定义的方法，其特征在于反应进行2小时以上。
本发明非常具体的对象是如上所定义的方法，其特征在于反应在铜氧化物存在下，在三甘醇二甲醚中，在大于或等于200℃的温度下进行3小时以上。
本发明的目的产物具有有用的药物性能;特别是它们能抑制雄激素对外周受体的作用。
在实验部分中给出的试验说明了这种抗雄激素活性。
由于这种抗雄激素活性，本发明产物可用于成年人的治疗，而不必担忧某些化学阉割作用。
这些性质使本发明的通式(Ⅰ)产物可用作治疗前列腺腺瘤和瘤形成以及抗前列腺良性肥大的药物。
这些性质使通式(Ⅰ)产物还可用于治疗细胞中明显含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤。特别可以提到的是乳腺、脑、皮肤及卵巢癌，以及膀胱、淋巴系统、肾、肝癌。
本发明通式(Ⅰ)产物还可用于治疗多毛症、痤疮、皮脂溢、男性化脱发、过度多毛症、或多毛症。
因此，式(Ⅰ)产物可以用于皮肤病学它们可以单独使用或混合使用。特别地，它们可以与抗菌素产品如壬二酸、梭链孢酸、红霉素的衍生物混合，或与视黄醛类衍生物混合以治疗痤疮，或与5α-还原酶抑制剂如(5α，17β)-1，1-二甲基乙基-3-氧代-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺(或FinasterideMerck，第11版)或壬二酸或雄激素受体阻断剂混合，以治疗痤疮、脱发或多毛症，或与刺激头发生长的产品如Minoxidil混合以治疗秃发。
式(Ⅰ)产物也可用于兽医领域。
放射性产物形式的式(Ⅰ)产物还可以作为对雄激素受体的特异性标记用于诊断。可以使用的放射性产品是，例如用氚、碳14或碘125标记的产物。
因此，本发明的对象是药学上可接受的通式(Ⅰ)产物作为药物的用途。
本发明的具体对象是下列产物作为药物的用途4-[4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈，4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，4-(4，4-二甲基-3-(4-羟丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基丁酸。
这些产物可以通过肠胃外、颊、舌下、直肠或表面途径给药。
本发明的另一对象是药物组合物，其特征在于它们含有至少一种通式(Ⅰ)的药物作为活性组分。
这些组合物可以是溶液、注射悬浮液、片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、乳油、软膏和洗剂形式存在。这些药物形式可按照通常方法制备。可将活性组分与常用于这些组合物中的赋形剂混合，如含水或非水载体、滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、动物或植物源的脂肪物质，石蜡衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂及防腐剂。
通常的剂量随着治疗的病人及所研究的疾病而变化，例如，通过口服途径给人服用的通常剂量可以是每天10mg至500mg。
用于本发明开始的式(Ⅱ)产物可以通过碳酰氯(当X代表氧原子时)或硫代碳酰氯(当X代表硫原子时)与相应的式(A)胺的作用来制得
这种制备的一个实例见下文试验部分。这类产物在法国专利BF2，329，276中也有描述。
式(A)的胺被描述于欧洲专利EP0，002，892或法国专利BF2，142，804中。
式(Ⅲ)或(Ⅲ′)产物是已知的，或可以按照出版物J.Am.Chem.Soc.(1953)，75，4841中所述的方法由相应的氰醇制备。
R′3不为氢原子的式(Ⅲ)产物可以通过式R″3-Hal产物与2-氰基-2-氨基丙烷的作用而制得，该反应是在上述R″3-Hal与式(Ⅳ)产物作用的条件下进行的。这类制备的实例被描述于参考文献Jilek等人，Collect.Czech.Chem.Comm.54(8)2248(1989)中。
式(Ⅳ′)产物被描述于法国专利BF2，329，276中。
在进行本发明的方法以得到式(Ⅰ)产物时，式(Ⅴ)和(Ⅵ)起始产物是已知的，并可在市场上买到，或者可以按照为本领域技术人员已知的方法来制备。
式(Ⅵ)产物的制备特别见于下列文献中-Zhur.Preklad.Khim.28，969-75(1955)(CA50，4881a，1956)-Tetrahedron43，1753(1987)-J.Org.Chem.52，2407(1987)-Zh.Org.Khin.21，2006(1985)-J.Fluor.Chem.17，345(1981)或下列专利中德国DRP637，318(1935)欧洲EP0，130，875日本JP81，121，524。
作为乙内酰脲衍生物的式(Ⅵ)产物被广泛应用并在文献中被提到，例如在下列文章中-J.Pharm.Pharmacol.，67，Vol.19(4)，p.209-16(1967)-Khim.Farm.Zh.，67，Vol.1(5)p.51-2
-德国专利2，217，914-欧洲专利0，091，596-J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，p.219-21(1974).
本发明的另一对象是式(Ⅵi)产物
其中R1、R2和Y具有上述定义，基团
选自基团
其中X代表氧或硫原子，R3i选自含有被保护的反应性基团的R3，式(Ⅳi)产物是新的工业产物并且特别是可用作制备通式(Ⅰ)产物的中间体的新的工业产物。
在被保护的反应性基团中，可以提到羟基和氨基。这些基团可以按照对R3取代基所述而被保护起来。
实施例14-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
a)缩合反应将在5ml二甲基甲酰胺中的600mg4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈(如欧洲专利申请0，494，819的实施例8中所得到的)加到104mg氢化钠的0.8ml二甲基甲酰胺悬浮液中，同时保持温度低于20℃。搅拌10分钟后，加入445mg4-氯代叔丁基二甲基甲硅烷基醚和300mg碘化钠。将所得混合物在50℃加热16小时，冷却至室温，然后加入87mg氢化钠，再加入400mg氯化醚及267mg氢化钠，将所有反应物再加热1小时。恢复至室温，倒入含600mg磷酸二氢钾的60ml水中。用醚萃取，有机相用水洗涤，干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))，收集得到526mg产物，用于下面的裂解步骤。
将上面得到产物混合于5ml甲醇和1.5ml2N盐酸中。室温下搅拌40分钟，将混合物倒入30ml水中，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤、干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮(9-1))后，回收rf＝0.15的馏份，经异丙醚重结晶后，得到307mg预期产物。M.p.＝102-103℃元素分析 C17H18F3N3O3＝369.35C%H%F%N%计算值55.284.9115.4311.38实测值55.24.915.311.1IR 光谱 (CHCl3)OH 3628cm-1C＝N 2236cm-1C＝O 1778-1724cm-1芳族化合物 1615-1575-1505cm-1
用在实施例58开始的4-氯代叔丁基二甲基甲硅烷基醚的制备将9.9ml4-氯-1-丁醇和24.3g咪唑在搅拌下混合在50ml四氢呋喃中。在不到20℃的温度下滴加2.82g叔丁基二甲基甲硅烷基氯的20ml四氢呋喃溶液，将混合物在室温下搅拌18小时。接着分离，用四氢呋喃洗涤，减压下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(95-5))，收集到17.5g预期产物。
实施例2(1，1-二甲基)乙基-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷乙酸酯将450mg欧洲专利申请0，494，819实施例8中得到的产物在4ml二甲基甲酰胺中的溶液加到78mg氢化钠在油和0.5ml二甲基甲酰胺中的50%悬浮液中。搅拌15分钟，然后在不超过30℃下缓慢滴加0.22ml溴乙酸叔丁酯。继续搅拌16小时，将混合物倒入50g水和冰的混合物(1∶1)中，加入0.5g磷酸二氢钾，用醚萃取，有机相用水洗涤、干燥并蒸发至干，收集到1.1g粗产物，将其通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))。得到425mg预期产物。M.p.＝122-123℃。Rf＝0.28(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1788-1729cm-1(乙内酰脲)1745cm3(酯)C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1505cm-1UV光谱(EtOH)Max.258nmε＝16100Infl.277nmε＝6000Infl.285nmε＝3000
实施例33-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷乙酸环戊基酯将含有355mg在欧洲专利申请0，494，819的实施例9中得到的产物、49mg4-甲氨基吡啶、130mg环戊醇的6.5ml二氯甲烷溶液冷却到-10℃，然后加入226mg二环己基碳二亚胺的2ml二氯甲烷溶液。使所得混合物恢复至室温，搅拌25分钟，加热回流2小时，恢复到室温，过滤并蒸出溶剂。
残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))，得到281mg预期产物。
Rf＝0.25(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1786-1729cm-1(乙内酰脲)1748cm3(酯)C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615-1602-1576-1505cm-1UV光谱(EtOH)Max.258nmε＝16800Infl.276nmε＝5800Infl.286nmε＝3000实施例43-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸乙酯用在欧洲专利0，494，819的实施例8中得到的产物及4-溴丁酸乙酯为起始原料，按照实施例2的方法进行反应。得到预期产物。
M.p.＝66-67℃。Rf＝0.16(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1770-1726cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1576-1505cm-1UV光谱(EtOH)Max.260nmε＝15500Infl.277nmε＝7000Infl.286nmε＝3600实施例53-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸将1g实施例4所得到的产物在20ml甲醇中于室温下并在3ml2N碳酸钠的存在下搅拌3小时。混合物倒入20ml水中，用7ml2N盐酸酸化至pH＝1，用醚萃取，萃取液用水洗涤，干燥，减压除去溶剂。得到粗产物863mg(M.p.＝179-180℃)，将其通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-甲醇(92.5-7.5))。经异丙醇重结晶后得到614mg预期产物。M.p.＝184-185℃。
Rf＝0.25(洗脱液二氯甲烷-甲醇(92.5-7.5))。
IR光谱(液体石腊)C＝O 1770-1753-1735-1712-1690-1645cm-1C＝N 2230cm-1芳族化合物 1613-1587-1533-1502cm-1实施例6(1，1-二甲基)乙基-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸酯按照实施例3所述方法，在二环己基碳二亚胺和二甲氨基吡啶存在下，用叔丁醇进行实施例5所得产物的酯化，得到预期产物。
M.p.＝96-97℃。
Rf＝0.32(洗脱液二氯甲烷-丙酮(98-2))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779-1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1576-1505cm-1UV光谱(EtOH)Max.261nmε＝15600Infl.276nmε＝7800Infl.286nmε＝3700实施例73-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸环戊基酯用环戊醇按实施例6的方法操作，得到预期产物。M.p.＝85-86℃。
Rf＝0.33(洗脱液二氯甲烷-丙酮(98-2))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779-1728cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1616-1578-1505cm-1UV光谱(EtOH)Max.261nmε＝16000Infl.277nmε＝7600Infl.286nmε＝3700实施例84-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-((4-氟苯基)硫代)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈
a)酚盐的形成在不到28℃的温度下，将在1.6ml二甲基甲酰胺中的0.16ml4-氟硫代苯酚加到80mg氢化钠的0.5ml二甲基甲酰胺悬浮液中，溶液搅拌10分钟。
b)取代反应将548mg4-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氯乙基)-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈(按欧洲专利申请0，494，819的实施例50中所述方法得到的)的4ml二甲基甲酰胺溶液加到上面得到的溶液中，将反应混合物搅拌2小时，倒入含有0.5g磷酸二氢钾的50ml水中，用醚萃取。有机相用水洗涤并干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(75-25))后，得到570mg预期产物。M.P.＝93-94℃。
rf＝0.29(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(75-25))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1780-1726cm-1C＝N 2238cm-1芳族化合物 1616-1579-1506cm-1(氟苯基)硫代 1591-1492cm-1UVS光谱(EtOH)Max.254nmε＝18600Infl.277nmε＝7500Infl.286nmε＝4200实施例94-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-((4-氟苯基)磺酰基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈在不到29℃的温度下，向222mg实施例8所得产物的4.4ml二氯甲烷溶液中滴加1.21g间氯过苯甲酸的24ml二氯甲烷溶液。搅拌30分钟后，混合物倒入30ml硫代硫酸钠(0.5M/l)中，继续搅拌10分钟，接着倾析并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后用水洗涤，干燥、蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到220mg产物，将其用异丙醇结晶，回收得到196mg预期产物。M.p.＝155-156℃。
Rf＝0.22(洗脱液乙酸乙酯-环己烷(1-1))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1783-1727cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1593-1505-1497cm-1SO21314-1150cm-1UV光谱(EtOH)Max.258nmε＝16700Infl.286nm实施例104-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-((4-氟苯基)亚磺酰基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈在室温下，将222mg实施例8所得产物在15ml甲醇中在5ml偏高碘酸钠(0.1M/l)水溶液存在下搅拌30分钟。所得悬浮液在40℃加热1小时，加入10ml甲醇和5ml氧化溶液。
蒸出甲醇，加入10ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤、干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮(9-1))后，得到205mg产物，将其用异丙醇结晶，回收到180mg预期产物。M.p.＝145-146℃。Rf＝0.10(洗脱液二氯甲烷-丙酮(9-1))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1782-1727cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1592-1505-1493cm-1UV光谱(EtOH)Max.258nmε＝17600Infl.285nm按照前面实施例中所述方法进行反应，用4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈(按欧洲专利申请0，494，819的实施例8中所述制备的)及合适的试剂，得到下列实施例化合物实施例114-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-((3-甲氧基苯基)甲基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈M.p.＝88-89℃rf＝0.21(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(7-3))IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779-1724cm-1C＝N 2238cm-1芳族化合物1614-1602-1588-1504-1491UV光谱(EtOH)Max.260nmε＝16800Infl.210nmε＝28500Infl.280nmε＝8900实施例124-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(4-吗啉基)乙基-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈Rf＝0.20(洗脱液二氯甲烷-丙酮(70-30))
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779-1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1576-1505cm-1吗啉基 1117cm-1UV光谱(EtOH)Max.261nmε＝14000Infl.277nmε＝6900Infl.286nmε＝3600实施例134-(4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈a)异硫氰酸酯的制备将2.23g1-三氟甲基-4-氨基苄腈(按EP0002892方法制备)缓慢加到22ml蒸馏水和1ml硫代碳酰氯的溶液中，将反应混合物搅拌1小时，用氯仿萃取，萃取液用盐水洗涤、干燥并减压蒸发至干，得到3g产物，将其原样用于制备亚胺。
b)亚胺的制备在1.5ml三乙胺存在下，将5g上面制备的异硫氰酸酯与37ml四氢呋喃混合，一次加入2.8g2-[(2-羟乙基)氨基]-2-甲基丙腈(如欧洲专利申请0，494，819的实施例22给出的制备中所述制备的)的10ml四氢呋喃溶液。温度自动升高达34℃。使得到的混合物恢复至室温，同时保持搅拌1小时，蒸掉溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-甲醇(7-3))。得到5.87g预期产物(M.p.＝181℃，用异丙醇结晶后)。
实施例144-(4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈将4.6g实施例13制备的产物置于65ml甲醇中，在10ml2N盐酸的存在下加热回流1小时。混合物冷却至室温，倒入300ml冰冷却的水中。用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤、干燥，蒸掉溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯-环己烷(1-1))，收集rf＝0.14的馏份，用二氯甲烷和环己烷结晶后，得到4.37g预期产物。M.p.＝130℃。
元素分析 C15H14F3N3O2S＝357.36C%H%F%N%S%计算值50.423.9515.9511.768.97实测值50.33.915.911.68.9IR 光谱 (CHCl3)OH 3626cm-1C＝N 2236cm-1C＝O 1763cm-1芳族化合物 1615-1578-1504cm-1实施例154-(4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-5-3H-苄腈a)氚化苄腈的制备在6.5μl三乙胺和2mg钯/活性炭的存在下，将15mg2-三氟甲基-4-氨基-5-溴苄腈与200μl乙酸乙酯混合，然后引入氚(1.42巴)。过滤之后，用乙酸乙酯洗涤，室温下蒸发至干，得到约66.6G.Bq(1.8Ci)产物。
b)氚化异硫氰酸酯的制备将150μl硫代碳酰氯的10%氯仿溶液加入上面得到的产物在150μl水中的溶液中，室温下搅拌45分钟。用0.5ml水和1ml氯仿稀释，接着用氯仿萃取，减压蒸掉溶剂，残余物溶于甲苯中，得到50.7G.Bq(1.37Ci)预期产物，将其保持在-80℃。
c)氚化亚胺的制备从上面混合物中减压除去甲苯之后，加入130μl含1%三乙胺的四氢呋喃，加入13μl2-[(2-羟乙基)氨基]-2-甲基丙腈(按照欧洲专利申请0，494，819的实施例22中所述方法制备)，然后再加入130μl含1%三乙胺的四氢呋喃。全部混合物在室温搅拌30分钟，减压除去溶剂。
用在实施例15开始的2-三氟甲基-4-氨基-5-溴苄腈的制备将2-三氟甲基-4-氨基苄腈(按EP0002892方法制备)(5摩尔)的25ml甲醇溶液冷却至0℃，加入溴(5.2摩尔)。使混合物恢复到室温，搅拌3小时，用三乙胺碱化，然后加入硫代硫酸钠水溶液。除去溶剂，用氯仿萃取，有机相用水洗涤、干燥并蒸除溶剂，得到的产物原样用于下面的步骤。
IR 光谱 (CHCl3)NH23612-3408cm-1C＝N 2230cm-1芳族化合物 1621-1556-1506cm-1实施例164-(4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-5-3H苄腈将前面实施例中所得产物置于180μl水中加热至100℃，加入60μl2N盐酸。混合物回流搅拌5分钟，然后加入约600mg冰，用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤、干燥，得到34.7G.Bq(937mCi)产物。通过硅胶色谱纯化后(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(60-40))，得到19G.Bq(513mCi)预期产物。
实施例174-(4，4-二甲基-3-(3-羟丙基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈按照欧洲专利申请0，494，819的实施例22方法进行反应，用2g如实施例13a)所述制备的异硫氰酸酯和1.2g适宜的氨基腈作起始原料，得到1.70g预期产物。
rf＝0.25(二氯甲烷-丙酮(65-35))。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3630cm-1＝NH 3314-1676cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1614-1578-1481cm-1实施例184-(4，4-二甲基-3-(3-羟丙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用240mg实施例17得到的产物作起始原料按照实施例14的方法进行反应，得到226mg预期产物。M.p.＝149-150℃。
Rf＝0.32(洗脱液二氯甲烷-丙酮(75-25))。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3626cm-1C＝O 1763cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1580-1504-1483cm-1
实施例194-(4，4-二甲基-3-(4-羟丁基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈以2g异硫氰酸酯和1.38g适当的氨基腈作起始原料，按照欧洲专利申请0，494，819的实施例22的方法进行反应，得到2.08g预期产物。
rf＝0.25(二氯甲烷-丙酮(65-35))。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3630cm-1＝NH 3314-1675cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1614-1577-1504cm-1实施例204-(4，4-二甲基-3-(4-羟丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用300mg实施例19所得的产物作起始原料，按照实施例14的方法进行反应，得到236mg预期产物。M.p.＝78-79℃。
Rf＝0.31(洗脱液二氯甲烷-丙酮(75-25))。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3624cm-1C＝O 1762cm-1C＝N 2237cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光谱(EtOH)Max.232nmε＝19500Max.254nmε＝24000Infl.266nm
实施例214-(4，4-二甲基-3-(2-甲氧基乙基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用2.5g异硫氰酸酯和1.56g适当的氨基腈作起始原料，按照欧洲专利申请0，494，819的实施例22的方法进行反应，得到2.36g预期产物。
Rf＝0.23(二氯甲烷-丙酮(92.5-7.5))。
IR 光谱 (CHCl3)＝NH 3314cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1614-1578-1504cm-1C＝N 1675cm-1实施例224-(4，4-二甲基-3-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用实施例21所得产物作起始原料，按照实施例14的方法进行反应，得到预期产物。
M.p.＝98-99℃Rf＝0.32(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1757cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光谱(EtOH)Max.232nmε＝18200Max.254nmε＝22400Infl.265nm
实施例234-(4，4-二甲基-3-(1-甲基乙基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用2.5g异硫氰酸酯和1.32g适当的氨基腈作起始原料，按照欧洲专利申请0，494，819的实施例22的方法进行反应，得到880mg预期产物。
rf＝0.20(洗脱液二氯甲烷-丙酮(96-4))。
IR 光谱 (CHCl3)＝NH 3310-1675cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1614-1580-1504cm-1实施例244-(4，4-二甲基-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈按照实施例14的方法，用880mg实施例23所得的产物和35ml6N盐酸开始反应，用氯仿萃取后，得到744mg预期产物。M.p.＝203-204℃。
Rf＝0.45(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(1-1))。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3626cm-1C＝O 1753cm-1C＝N 2232cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光谱(EtOH)Max.232nmε＝18900Max.235nmε＝22500Infl.273nm
实施例253-(3，4-二氯苯基-5，5-二甲基-1-(3-羟丙基)-4-亚氨基-2-咪唑烷硫酮用2.4g3，4-二氯苯基异氰酸酯和1.6g适当的氨基腈作起始原料，按照欧洲专利申请0，494，819的实施例51的方法进行反应。经硅胶柱色谱纯化后(洗脱液二氯甲烷-丙酮(64))，得到预期产物2.16g，rf＝0.25。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3630cm-1 缔合的C＝NH 3294-1676cm-1(F)芳族化合物 1595-1569-1482cm-1实施例263-(3，4-二氯苯基-5，5-二甲基-1-(3-羟基丙基)-2-硫代-4-咪唑啉酮用0.88g实施例25所得产物和35ml6N盐酸，按照欧洲专利申请0，494，819的实施例52的方法进行反应。用氯仿萃取后得到0.79g预期产物。M.p.＝202-203℃。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1753cm-1C＝N 2232cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光谱(EtOH)Max.232nmε＝18900Max.235nmε＝22500Infl.273nm实施例274-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈
a)4-氨基-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈将下列物质冷却到-180℃，并在隋性气氛下混合16mg2-三氟甲基-4-氨基-5-溴苄腈，2mg钯/活性炭200μl乙酸乙酯，6.5μl三乙胺，然后将混合物置于氚气氛下，温度升至20℃，压力为1.68巴。
进行搅拌直至吸收完全(p＝0.42巴)，接着冷却到-180℃，回收过量的氚，温度升至20℃进行过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤并在40℃减压浓缩。
得到68G.Bq预期产物。
b)4-硫代异氰酸酯基2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈在氩气氛下将下列物质混合上面制备的34G.Bq氚化氨基衍生物，150μl软化水，150μl10%硫代碳酰氯的氯仿溶液。
该混合物在20℃搅拌45分钟，倾析，用氯仿再萃取，该萃取液经硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩。
所得到的硫代异氰酸酯用于下面的步骤。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈在氩气氛下，将下列物质与步骤b)所制备的硫代异氰酸酯混合350μl含1%三乙胺的四氢呋喃及20μl按如下所述方法制备的丙腈。
在20℃搅拌2小时，接着在20℃减压浓缩。
该亚胺用于下列步骤。
2-(4-羟丁基氨基)-2-甲基丙腈的制备(用于步骤c)将550μl丙酮合氰化氢和500μl4-氨基-1-丁醇混合在一起，混合物在20℃下搅拌16小时，如此得到的产物用于下列步骤。
实施例284-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈将200μl2N盐酸加到实施例27制备的亚胺中，使该混合物回流5分钟，恢复至20℃，用1ml水稀释，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，减压浓缩。
粗产物通过硅胶色谱纯化(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(6-4))。
得到2.8G.Bq预期产物。
实施例294-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈a)4-氨基-2-(三氟甲基)苄(14C)腈在氮气氛下，将377mg氰化(14C，9G.Bq)亚铜和1.0732g4-溴-3-(三氟甲基)苯胺混合在8ml二甲基甲酰胺中。
将该混合物加热回流4小时，然后冷却到0℃，用20ml丙酮稀释，滤掉不溶部分。滤液在70℃下减压浓缩。残余物溶于二氯甲烷中，过滤，滤液减压浓缩。
得到的苄腈(14C)通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-环己烷(70-30))。
得到0.558g(6.62G.Bq)预期产物。
b)4-硫代异氰酸酯基-2-(三氟甲基)苄(14C)腈在氮气氛下将下列物质混合189mg步骤a)制备的苄腈(14C)2.7ml水85μl硫代碳酰氯将该混合物剧烈搅拌5分钟。加入30μl硫代碳酰氯，在20℃继续搅拌1小时，然后用氯仿萃取，萃取液用水洗涤、干燥并减压浓缩。
所得到的硫代异氰酸酯用于下面的步骤。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈在氮气氛下，将2ml四氢呋喃、如下所制备的丙腈的1.5ml二氯甲烷溶液及150μl三乙胺加到步骤b)所得到的硫代异氰酸酯中。
该混合物加热回流30分钟，减压浓缩。
所得到的亚胺用于下面的步骤。
用于步骤c)中的2-(4-羟丁基氨基)-2-甲基丙腈的制备将220μl丙酮合氰化氢和200μl4-氨基-1-丁醇混合在一起，该混合物在20℃搅拌16小时，用2ml二氯甲烷稀释、干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。
所得到的丙腈用于下面的步骤。
实施例304-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈将6ml甲醇和1.6ml2N盐酸加到实施例29所得到的亚胺中。
该混合物回流45分钟，冷却到20℃，用10ml水稀释，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤并减压浓缩。
该粗产物通过硅胶色谱纯化(洗脱液乙醚-乙腈-环己烷(50-15-35))。
得到预期产物328mg。
实施例314-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈a)4-氨基-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈按照实施例27步骤a)的方法进行反应，用下列物质16mg4-氨基-5-溴-2-三氟甲基苄腈，2mg钯/活性炭，200μl乙酸乙酯，6.5μl三乙胺。
得到68G.Bq预期产物。
b)4-异氰酸酯基-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈在氩气氛下，将34G.Bq上面制备的氚化氨基衍生物和100μl20%碳酰氯甲苯溶液混合在一起。
使该混合物在1小时升温至80℃，再加入100μl碳酸氯，将全部混合物在80℃加热1小时，再一次重复该操作，然后在20℃减压浓缩。
得到的异氰酸酯用于下面的步骤中。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲烷)(5-3H)苄腈在氩气氛下，将下列物质加到步骤b)得到的异氰酸酯中200μl二氯甲烷，
50μl如下所述制备的丙腈二氯甲烷溶液及20μl三乙胺。
该混合物搅拌30分钟，再加入50μl丙腈溶液，继续搅拌30分钟，接着在20℃减压浓缩。
此亚胺用于下面的步骤中。
用于步骤c)的2-(4-羟丁基氨基)-2-甲基丙腈的制备将220μl丙酮合氰化氢和200μl4-氨基-1-丁醇混合在一起，该混合物在20℃搅拌16小时，用3ml二氯甲烷稀释并经硫酸镁干燥。
如此得到的倾析过的溶液用于下面的步骤。
实施例324-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲烷)(5-3H)苄腈将200μl甲醇和50μl2N盐酸加到实施例31所得到的亚胺中，使该混合物回流45分钟，恢复至20℃，用1ml水稀释，用二氯甲烷萃取，该萃取液用水洗涤并在20℃减压浓缩。
该粗产物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-乙酸乙酯(7-3然后5-5))。
得到16G.Bq预期产物。
实施例334-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈a)4-氨基-2-(三氟甲基)苄(14C)腈用377mg氰化亚铜(14C)、1.0732g4-溴-3-三氟甲基苯胺和8ml二甲基甲酰胺，按照实施例29的方法进行反应。得到0.558g(6.62G.Bq)预期产物。
b)4-异氰酸根-2-(三氟甲基)苄(14C)腈在氮气氛下，将182.4mg苄腈(14C)(0.97mmole)、2ml二噁烷和1ml20%碳酰氯甲苯溶液混合在一起。
使所得溶液升温至60℃22小时，然后在60℃减压浓缩。
得到的异氰酸酯用于下面的步骤。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈在氮气氛下，将1.5ml二氯甲烷(在分子筛SiliporiteNK30上)、实施例31所制备的丙腈的1.5ml二氯甲烷溶液及150μl三乙胺加到步骤b)制备的异氰酸酯中。
该混合物在20℃搅拌1小时，减压浓缩。
此亚胺原样用于下面的步骤中。
实施例344-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟基丁基)-1-(咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈将5ml甲醇和1.2ml1N盐酸加到实施例33得到的亚胺中，使该混合物回流40分钟，恢复至20℃，用10ml水稀释，用二氯甲烷萃取，用水洗涤该萃取液，减压浓缩。
粗产物通过硅胶色谱纯化(洗脱液乙醚-乙腈-环己烷(50-15-35))。
得到289mg(1.26G.Bq)预期产物。
实施例354-(2，5-二氧代-4，4-二甲基-3-(4-三苯基甲氧基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈将370mg实施例1所得产物、307mg三苯甲基氯在10mg4-二甲氨基吡啶、0.25ml三乙胺和4ml二甲基甲酰胺的存在下，在室温搅拌16小时。该混合物加热至40℃4小时，倒入水中，用乙醚萃取，用水洗涤该萃取液、干燥、减压除去溶剂，该残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液环己烷-乙酸乙酯75-25)，收集得到467mg预期产物。rf＝0.25。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1778，1725cm-1(F)C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615，1597，1505，1490cm-1实施例364-(2，5-二氧代-4，4-二甲基-3-(4-苯基甲氧基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈将48mg氢化钠分几批加到370mg实施例1所得到的产物的4ml二甲基甲酰胺溶液中，搅拌30分钟，然后加入0.12ml苄基溴和40mg碘化四丁胺。反应1小时30分钟后，加入相同量的每种试剂，继续搅拌1小时，将反应物倒入磷酸二氢钾的冰冷水溶液中，用乙醚萃取，用水洗涤该萃取液、干燥、减压除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮99-1)，得到140mg预期产物。
M.p.＝75-76℃.
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615，1580，1505，1497cm-1实施例374-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-甲氧基丁基)-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈将50mg氢化钠分几批加到370mg实施例1所得产物的3ml二甲基甲酰胺溶液中，搅拌20分钟，加入0.06ml碘甲烷，继续搅拌1小时，再加入50mg氢化钠，20分钟后加入0.06ml碘甲烷。将该反应物倒入水中，用乙醚萃取，该萃取液用水洗涤、干燥、蒸发溶剂，该残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮98-2)，得到135mg预期产物。M.p.＝80-81℃。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1(F)C＝N 2234cm-1芳族化合物 1616，1576，1505cm-1OCH3约 2830cm-1实施例384-[3-(4-氯丁基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈以冷却到 5℃的600mg欧洲专利申请0，494，819的实施例8中所得产物和660mg1-氯-4-碘丁烷的1ml二甲基甲酰胺溶液开始反应，按实施例2方法操作。得到604mg预期产物。
M.p.＝80-81℃。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1(F)C＝N 2238cm-1芳族化合物 1616，1575，1505cm-1实施例394-[3-[4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈将0.17ml甲磺酰氯加到740mg实施例1所得产物的7.4ml吡啶和24mg4-二甲氨基吡啶的溶液中。搅拌1小时，将该混合物倒入冰冷的水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤该萃取液，该残存的吡啶通过蒸馏除去，该残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-乙酸乙酯8-2)，得到771mg预期产物。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615，1575，1505cm-1
1361，1175cm-1UV光谱(EtOH)max.261nmε＝14900infl.279-297nm实施例404-(3-乙酰基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用420mg欧洲专利申请0，494，819的实施例8中所制备的产物及两份0.1ml乙酰氯开始反应，按实施例2方法操作。经硅胶色谱纯化后(洗脱液二氯甲烷-乙酸乙酯98-2)，得到334mg预期产物。M.p.＝129-130℃。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1800，1740，1717cm-1C＝N 2240cm-1芳族化合物 1616，1505cm-1UV光谱(EtOH)max.250nmε＝12000infl.274-284nm
实施例414-(3-苯甲酰基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用300mg欧洲专利申请0，494，819实施例8中所制备的产物和两份0.12ml苯甲酰氯的0.5ml二甲基甲酰胺溶液开始反应，按实施例2方法进行操作。经硅胶色谱纯化后(洗脱液环己烷-乙酸乙酯8-2)，得到285mg预期产物。M.p.＝179-180℃。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1800，1780，1746，1699cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1617，1600，1580，1504cm-1UV光谱(EtOH)max.250nmε＝28500infl.275nmε＝6500infl.263nmε＝3850实施例424-[3-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈用450mg欧洲专利申请0，494，819实施例8中所制备的产物和300mg二甲基叔丁基甲硅烷基氯的2ml二甲基甲酰胺溶液开始反应，按实施例2方法进行操作。经硅胶色谱纯化后(洗脱液二氯甲烷-丙酮99-1)，得到527mg预期产物。
M.p.＝147-148℃.
IR 光谱 (CHCl3)C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615，1579，1505cm-1UV光谱(EtOH)max.258nmε＝17000infl.275-285nm
除了上述产物，下列产物构成了可在本发明范围之内得到的产物，即下式产物
其中YA代表氧或硫原子，R3A具有下面的意义
-(CH2)n-OH(CH2)n-COO-alk
-(CH2)n-CO-alk
-(CH2)n-C≡N
alk、alk1和alk2代表含有至多4个碳原子的烷基，n代表1至4的整数。
实施例43制备具有下列组成的片剂4-(5-氧代-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲烷)苄腈……100mg作成片剂所需的足量赋形剂……300mg(具体的赋形剂乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁)。
对本发明产物的药理学研究1)本发明产物对雄激素受体的亲合性研究雄激素受体将重180-200g的雄SpragueDawlekEOPS鼠阉割，24小时后杀死，取出前列腺，称重，在0℃用Potter玻璃瓶将其在缓冲溶液(10mMTris、0.25M蔗糖、0.1mMPMSF(苯甲磺酰氟)、20mM钼酸钠、HCl、pH7.4)中均化;以每8ml缓冲溶液1g组织的速度即刻向其中加入2mMDTT(DL二硫苏糖醇)。
然后在0℃在209，000g下将匀化物超速离心30分钟。在浓度递增(0至2500·10-9M)的标记睾甾酮或被试验产物存在下，将上面得到的等份上层清液(胞液)与恒浓(T)的氚化睾甾酮一起在0℃培养30分钟和24小时。然后通过在碳葡聚糖上吸附的方法测定各培养物中结合的氚化睾甾酮(B)的浓度。
相对结合亲合性(RBA)的计算画出下面两条曲线结合的氚化激素的百分数B/T作为未标记的参比激素浓度对数的函数，及B/T作为未标记的被测试产物浓度对数的函数。确定出方程I50＝(B/Tmax B/Tmin)/2的直线。
B/Tmax＝在浓度(T)下对此氚化激素培养所产生的结合氚化激素的百分数。
B/Tmin＝在大大过量的未标记激素(2500·10-9M)的存在下在浓度(T)对此氚化激素培养所产生的结合氚化激素的百分比。
由直线I50与曲线的交点可以计算出对氚化激素在受体上的结合产生50%抑制作用的未标记参比激素的浓度(CH)和未标记被测产物的浓度(CX)。
通过方程RBA＝100(CH)/(CX)测定试验产物的相对结合亲合性(RBA)。
得到下列结果，以RBA表示参比产物(睾甾酮)∶100
2)通过用鸟氨酸脱羧酶剂量测定本发明产物的雄激素或抗雄激素活性处理的原始记录将6周龄的SWISS雄鼠阉割，24小时后通过口服或皮下的途径使鼠接受所研究的产物(0.5%甲基纤维素悬浮液或乙醇溶液)，同时皮下注射丙酸睾甾酮3mg/kg(玉米油溶液)以便测定抗雄激素活性。拮抗活性是在没有丙酸睾甾酮的存在下测定的。
丙酸睾甾酮以10ml/kg的体积给药。
处理20小时后将动物处死，取出肾，然后在0℃匀化，匀化时使用特氟隆玻璃研磨器，在10体积50mMTris-HCl(pH7.4)缓冲溶液中进行，该缓冲液含有250μM磷酸吡哆醛、0.1mMEDTA和5mM二硫苏糖醇。然后将匀化物在209，000g下离心30分钟。
剂量原则在37℃，肾的鸟氨酸脱羧酶将未标记的鸟氨酸与氚化鸟氨酸的同位素混合物转化为未标记的1，4-丁二胺和氚化1，4-丁二胺。
然后将1，4-丁二胺收集在离子交换选择性纸上，干燥后，通过用0.1M氢氧化铵洗涤3次除去过量的氚化及未标记的未转化的鸟氨酸。将纸干燥，然后加入闪烁剂Aqualite来计数放射性。
结果以每mg蛋白每小时所形成的氚化1，4-丁二胺的fmole(10-15M)来表示。
结果以只接受丙酸睾甾酮的试样的ODL(鸟氨酸脱羧酶)抑制率百分数来表示。
试验A产物通过皮的途径以1.5mg/kg(在10μl体积下)剂量给药。
试验B产物通过口服途径以1mg/kg剂量给药。
试验C产物通过口服途径以3mg/kg剂量给药。
结论上述试验表明，所试验的本发明产物具有强抗雄激素活性，而没有拮抗活性。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的产物
其中R1代表氰基或硝基或卤原子，R2代表三氟甲基或卤原子，-A-B-基选自下式基团
其中X代表氧或硫原子，R3选自下列基团氢原子，具有至多12个碳原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳基烷基，这些基团被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代羟基、卤素、巯基、氰基、具有至多7个碳原子的酰基或酰氧基、芳基、O-芳基、O-芳烷基、S-芳基，其中含有至多12个碳原子的芳基是任意取代的，硫原子被任意氧化为亚砜或砜的形式、游离的、酯化、酰胺化或成盐羧基，氨基、单或二烷基氨基，或含有3至6个环节并含有一个或多个选自硫、氧或氮原子的杂原子的杂环基，烷基、链烯基或炔基还可被一个或多个氧、氮或硫原子任意隔开，其中硫原子可被任意氧化为亚砜或砜的形式，芳基和芳烷基可进一步被卤原子、烷基、链烯基或炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基或三氟甲基任意取代，三烷基甲硅烷基，其中直链或支链烷基含有至多6个碳原子，含有至多7个碳原子的酰基或酰氧基，Y代表氧或硫原子或=NH基，下述式(Ⅰ)产物除外，其中A-B基代表基团
(其中X代表氧原子，R3代表氢原子)，Y代表氧原子或NH基，R2代表卤原子或三氟甲基，R1代表硝基或卤原子。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)产物，其中Y代表氧原子，下述式(Ⅰ)产物除外，其中-A-B-基代表基团
(其中X代表氧原子，R3代表氢原子)，R2代表卤原子或三氟甲基，R1代表硝基或卤原子。
3.根据权利要求1或2的式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
其中X代表硫原子，R3具有权利要求1所述定义。
4.根据权利要求3的式(Ⅰ)产物，其中R3代表氢原子或具有至多4个碳原子的被羟基或甲氧基任意取代的烷基。
5.根据任一权利要求1至4的式(Ⅰ)产物，其中R1代表氰基或卤原子。
6.根据权利要求5的式(Ⅰ)产物，其中R1代表氯原子。
7.根据权利要求1或2的式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
或基团
其中R3代表具有至多6个碳原子的烷基或链烯基，它们可被1个或多个任意氧化的氧或硫原子任意取代及任意隔开，或R3代表任意取代的芳烷基，或酰基或三烷基甲硅烷基。
8.根据权利要求7的式(Ⅰ)产物，其中R3代表含有至多6个碳原子的被卤原子任意取代的烷基，游离或酯化的羟基或羧基，杂环基，O-芳烷基或-S-芳基，其中芳基被一个或多个卤原子或烷氧基任意取代，硫原子被任意氧化成亚砜或砜的形式。
9.根据权利要求8的式(Ⅰ)产物，其中R3代表含有2至4个碳原子并被氯原子或下面的一个基团取代的烷基，所述基团有乙氧羰基、叔丁氧羰基或环戊氧羰基、被任意氧化为亚砜或砜形式的4-氟苯硫基、吗啉代、苯甲氧基、三苯甲氧基或甲磺酰氧基。
10.根据权利要求7的式(Ⅰ)产物，其中R3代表乙酰基、苯甲酰基或(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基。
11.根据任一权利要求1至5的式(Ⅰ)产物，产物名称如下4-[4，4-二甲基-3-(2-羟基乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈，4-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈。
12.根据任一权利要求1、2、7、8和9的式(Ⅰ)产物，产物名称如下3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基丁酸，4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈。
13.权利要求1所定义的通式(Ⅰ)产物的制备方法，其特征在于或者在叔碱存在下使式(Ⅱ)产物与式(Ⅲ)产物反应，以便得到式(Ⅳ)产物
其中R1、R2和X具有上述定义，
其中R′3具有上述对R3的定义，其中任选的反应性官能基被任意保护起来，当然如果R1代表硝基或卤原子，R2代表卤原子或CF3基，X代表氧原子，则R′3不能代表氢原子，
其中R1、R2、X和R′3具有上述定义，如果必须或需要，使式(Ⅳ)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R′3可带有任意保护基团的消除反应;b)
C＝NH基的水解反应生成酮基，如果合适，
C＝S基转化为
C＝O基;c)＞C＝O基或基类的转化反应生成＞C＝S基;d)式Hal-R″3试剂(其中R″3具有R′3的意义，但氢除外，Hal代表卤原子)作用于其中的R′3代表氢原子、＞C＝NH基水解为酮基后的式(Ⅳ)产物，得到式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
其中R″3具有上述定义，然后若需要，用R″3可带有的任意保护基团的消去剂作用于这些产物，或者若适宜，使其酯化、酰胺化或与成盐试剂发生作用，或者在叔碱的存在下使式(Ⅱ)产物与式(Ⅲ′)产物反应，以便得到式(Ⅳa)产物
其中R1、R2和X具有上述定义，
其中R′3具有上述定义，Q或者代表碱金属原子例如钠，或者代表含有1至6个碳原子的烷基，
其中X、R1、R2和R′3具有上述定义，如果需要，使式(Ⅳa)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R′3带有的任意保护基团的消去反应;b)
C＝O基或基类的转化反应生成
C＝S基;或若适宜，
C＝S基的转化反应生成
C＝O基;c)式Hal-R″3试剂(其中R″3具有R′3的意义，但氢除外，Hal代表卤原子)作用于式(Ⅳa)产物(其中的R′3代表氢原子)，以便得到式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
其中R″3具有上述定义，然后若需要，用R″3带有的任意保护基团的消去剂作用于这些产物，或者若适宜，使其酯化、酰胺化或与成盐试剂作用，或者使式Hal-R″3试剂(其中Hal和R″3具有前述定义)与式(Ⅳ′)产物反应，以便得到式(Ⅳ″)产物
如果必需或需要，使式(Ⅳ″)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R″3带有的任意保护基的消去反应，然后若适宜，使其酯化、酰胺化或与成盐试剂发生作用;b)＞C＝O基或基类的转化反应生成＞C＝S基类。
14.权利要求1至10所定义的药学上可接受的式(Ⅰ)产物作为药物。
15.权利要求11至12所定义的式(Ⅰ)产物作为药物。
16.含有至少一种由任一权利要求13和14所定义的药物作为活性组份的药物组合物。
17.式(Ⅳi)产物作为新的工业产物
其中R1、R2和Y具有权利要求1所述定义，基团
选自基团
其中X代表氧或硫原子，R3i选自含有被保护的反应性官能基的R3的定义。
全文摘要
一种具有以上通式(I)的新的取代的苯基咪唑烷类，其制备方法、作为药物的用途及含有它们的药物组合物。
文档编号C07D233/84GK1081182SQ9310656
公开日1994年1月26日 申请日期1993年5月28日 优先权日1992年7月8日
发明者M·盖拉德-凯利, F·古贝特, D·菲利伯特, J·-G·特伊施 申请人:鲁索-艾克勒夫公司
技术领域：
本发明涉及新的苯基咪唑烷类、其制备方法、其作为药物的用途及含有它们的药物组合物。
在日本专利申请J48087030是记述了3-苯基-2-硫代乙内酰脲类，它们表现出可抑制某些植物的生长。
在法国专利2，329，276中记述了咪唑烷类，它们具有抗雄激素活性。然而此专利的产物不同于本专利申请的产物。
因此，本发明的对象是通式(Ⅰ)的产物
其中R1代表氰基或硝基或卤原子，R2代表三氟甲基或卤原子，-A-B基选自下式基团
其中X代表氧或硫原子，R3选自下列基团氢原子，具有至多12个碳原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳基烷基，这些基团被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代羟基、卤素、巯基、氰基、具有至多7个碳原子的酰基或酰氧基、芳基、O-芳基、O-芳烷基、S-芳基，其中含有至多12个碳原子的芳基是任意取代的，硫原子被任意氧化为亚砜或砜的形式、游离的、酯化、酰胺化或成盐羧基，氨基、单或二烷基氨基，或含有3至6个环节并含有一个或多个选自硫、氧或氮原子的杂原子的杂环基，烷基、链烯基或炔基还可被一个或多个氧、氮或硫原子任意隔开，其中硫原子可被任意氧化为亚砜或砜的形式，芳基和芳烷基可进一步被卤原子、烷基、链烯基或炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基或三氟甲基任意取代，三烷基甲硅烷基，其中直链或支链烷基含有至多6个碳原子，含有至多7个碳原子的酰基或酰氧基，Y代表氧或硫原子或＝NH基，下述式(Ⅰ)产物除外，其中A-B基代表基团
(其中X代表氧原子，R3代表氢原子)，Y代表氧原子或NH基，R2代表卤原子或三氟甲基，R1代表硝基或卤原子。
对于R3的定义及随其后的定义中，所用定义具有下列意义具有至多12个碳原子的烷基是指下列定义，例如直链或支链甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基。
优选具有至多6个碳原子的烷基，特别优选下列基团甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基。
具有至多12个并且优选4个碳原子的链烯基是指下列定义，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
在链烯基定义中，优选烯丙基或丁烯基定义。
具有至多12个并且优选4个碳原子的炔基是指下列定义，例如乙烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
在炔基定义中，优选丙炔基定义。
芳基是指碳环芳基，如苯基或萘基，或具有5或6个环节含有一个或多个优选自氧、硫和氮的杂原子的杂环芳基。在具有5个环节的杂环芳基中可以提及下列基团呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基。
在具有6个环节的杂环芳基中可以提及下列基团吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡喃基。
在稠合芳基中可以提及下列基团吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及喹啉基。
优选苯基。
芳烷基是指由上述任意取代的烷基与上述任意取代的芳基结合形成的基团。
优选苄基、苯乙基或三苯甲基。
卤素当然是指氟、氯、溴或碘原子。
优选氟、氯或溴原子。
作为被一个或多个卤原子取代的烷基之具体实例可以提及下列基团一氟、氯、溴或碘甲基、二氟、二氯或二溴甲基，三氟甲基。
作为取代芳基或芳烷基的具体实例，可以提到其中的苯基被氟原子、甲氧基或三氟甲基取代的那些基团。
酰基优选指具有至多7个碳原子的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可代表戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基也可以是甲酰基。
酰氧基是指其中酰基具有上述定义的基团，例如，乙酰氧基或丙酰氧基。
酯化羧基是指诸如烷氧羰基之类的基团，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧或叔丁氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基或环己氧羰基。
还可以提及由易断裂酯的残基形成的基团，例如甲氧甲基、乙氧甲基，酰氧烷基，如新戊酰氧甲基、新戊酰氧乙基、乙酰氧甲基或乙酰氧乙基;烷氧羰基氧烷基，如甲氧羰基氧甲基或乙基、异丙氧羰基氧甲基或乙基。
一系列这种酯基可见于例如欧洲专利EP0034536。
酰胺化羧基是指基团
，其中R6和R7相同或不同，代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在
基团中，优选氨基、单或二甲氨基。
该
基团还可代表含或不含其他杂原子的杂环基。
可提及下列基团吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基。优选哌啶子基或吗啉代。
成盐羧基是指与一当量如钠、钾、锂、钙、镁或铵形成的盐。也可以是与有机碱如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺形成的盐。
优选钠盐。
烷基氨基是指甲氨基、乙氨基、丙氨基或直链或支链丁氨基。优选具有至多4个碳原子的烷基，烷基可选自上述烷基。
二烷基氨基是指例如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基。如前所述，选自上述具有至多4个碳原子的烷基是优选的。
含有一个或多个杂原子的杂环基是指，例如，饱和单环杂环基，如氧杂环丙烷基、氧杂环戊烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
被选自硫、氧或氮原子的杂原子任意隔开的烷基、链烯基或炔基是指含有一个或多个这些原子的基团，其结构相同或不同，显然这些杂原子不能位于基团末端。可以是例如，烷氧烷基如甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基及甲氧丁基，或者也可以是烷氧基烷氧烷基如甲氧基乙氧甲基。
其中烷基含有至多6个碳原子的三烷基甲硅烷基是指例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基。
当式(Ⅰ)的产物含有可通过酸成盐的氨基时，这些酸式盐当然也构成本发明的一部分。例如，可以是与盐酸或甲磺酸生成的盐。
本发明的具体对象是如上所定义的式(Ⅰ)产物，其中Y代表氧原子，下列产物除外，其中-A-B基团代表基团
(其中X代表氧原子且R3代表氢原子)，R2代表卤原子或三氟甲基，R1代表硝基或卤原子。
在这些产物中，本发明的具体对象是其中-A-B基团代表下式基团的式(Ⅰ)产物
其中X代表硫原子，R3具有前述定义。
在这些产物中，本发明的具体对象是其中R3代表氢原子或烷基的式(Ⅰ)产物，该烷基有至多4个碳原子，可被羟基或甲氧基任意取代。
在这些产物中，本发明的更为具体的对象是其中R1代表氰基或卤原子特别是氯原子的式(Ⅰ)产物。
本发明的另一具体对象是上面定义的式(Ⅰ)产物，其中-A-B基代表基团
或基团
其中R3代表具有至多6个碳原子的可任意取代的烷基或链烯基，它们可被1个或多个任意氧化的氧或硫原子任意隔开，或R3代表任意取代的芳烷基，或酰基或三烷基甲硅烷基。
在这些产物中，本发明更具体的对象是式(Ⅰ)产物，其中R3代表含有至多6个碳原子的被卤原子任意取代的烷基，游离或酯化的羟基或羧基，杂环基，O-芳烷基或-S-芳基，其中芳基被一个或多个卤原子或烷氧基任意取代，硫原子被任意氧化成亚砜或砜的形式，特别是这样的式(Ⅰ)产物，其中R3代表含有2至4个碳原子并被氯原子或下面的一个基团取代的烷基，所述基团有乙氧羰基、叔丁氧羰基或环戊氧羰基、被任意氧化为亚砜或砜形式的4-氟苯硫基、吗啉代、苯甲氧基、三苯甲氧基或甲磺酰氧基。
在这些产物中，本发明更具体的对象还有其中R3代表乙酰基、苯甲酰基或(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基的式(Ⅰ)产物。
本发明另一对象是如上所定义的并对应于式(Ⅰ′)的式(Ⅰ)产物
其中R1、R2和R3具有上述定义，但是R1代表硝基、R2代表三氟甲基、R3代表氢原子的式(Ⅰ)产物除外。
在这些产物中，本发明的另一对象是如上定义的式(Ⅰ)产物，其中R1代表硝基，R3代表具有至多4个碳原子并被酯化或成盐的游离羧基任意取代的烷基或链烯基。
在本发明的优选产物中，可特别提及如上所定义的其名称如下的式(Ⅰ)化合物4-[4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈，4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，4-(4，4-二甲基-3-(4-羟丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基丁酸。
本发明的另一对象是如上所定义的通式(Ⅰ)产物的制备方法，其特征在于在叔碱存在下使式(Ⅱ)产物与式(Ⅲ)产物反应，以便得到式(Ⅳ)产物
其中R1、R2和X具有上述定义，
其中R′3具有上述对R3的定义，其中任选的反应性官能基被任意保护起来，当然如果R1代表硝基或卤原子，R2代表卤原子或CF3基，X代表氧原子，则R′3不能代表氢原子，
其中R1、R2、X和R′3具有上述定义，如果必须或需要，使式(Ⅳ)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R3带有任意保护基团的消除反应;
b)
C＝NH基的水解反应生成酮基，如果合适，
C＝S基转化为
C＝O基;
c)
C＝O基或基类的转化反应生成
C＝S基;
d)用式Hal-R″3试剂(其中R″3具有R′3的意义，但氢除外，Hal代表卤原子)作用于其中的R′3为氢原子、
C＝NH基水解为酮基后的式(Ⅳ)产物，得到式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
其中R″3具有上述定义，然后若需要，用R″3可能带有的任意保护基团的消去剂作用于这些产物，或者若适宜，使酯化、酰胺化或与成盐试剂发生作用，或者在叔碱的存在下使式(Ⅱ)产物与式(Ⅲ′)产物反应，以便得到式(Ⅳa)产物
其中R1、R2和X具有上述定义，
其中R′3具有上述定义，Q或者代表碱金属原子例如钠，或者代表含有1至6个碳原子的烷基，
其中X、R1、R2和R′3具有上述定义，如果需要，使式(Ⅳa)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R′3带有任意保护基团的消去反应;
b)
C＝O基或基类的转化反应生成
C＝S基;或若适宜，
C＝S基的转化反应生成
C＝O基;
c)式Hal-R″3试剂(其中R″3具有R′3的意义，但氢除外，Hal代表卤原子)作用于其中的R′3为氢原子的式(Ⅳa)产物，以便得到式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
其中R″3具有上述定义，然后若需要，使R″3带有的任意保护基团的消去剂作用于这些产物，或者若适宜，使其酯化、酰胺化或与成盐试剂作用，或者使式Hal-R″3试剂(其中Hal和R″3具有前述定义)与式(Ⅳ′)产物反应，以便得到式(Ⅳ′)产物
如果必需或需要，使式(Ⅳ″)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R″3带有的任意保护基的消去反应，然后若适宜，酯化、酰胺化或与成盐试剂作用;
b)
C＝O基或基类的转化反应生成
C＝S基类。
式(Ⅱ)产物与式(Ⅲ)产物的作用优选在有机溶剂如四氢呋喃或二氯乙烷中进行，但也可使用乙醚或异丙醚。
该反应在叔碱如三乙胺或吡啶或甲基乙基吡啶的存在下进行。
R3可包括的并且在式(Ⅲ)、(Ⅳa)或(Ⅳ″)产物中被任意保护起来的任选的反应性基团是羟基或氨基。使用通常的保护基保护这些基团。例如，可以提及下列氨基保护基叔丁基、叔戊基、三氯乙酰基、氯乙酰基、二苯甲基、三苯甲游基、甲酰基、苄氧羰基。
作为羟基保护基可以是，如甲酰基、氯乙酰基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
当然，上面所列的基团并非限定性的，可以使用其他保护基，例如肽化学中已知的保护基。一系列这类保护基见于，例如法国专利BF2，499，995，该专利内容在此引入作为参考。
任意的保护基消去反应是按照上述专利BF2，499，995中所述方法进行的。优选的消去方法是用选自盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸的酸进行酸解。优选盐酸。
将
C＝NH基团体转化为酮基的任意的水解反应也优选用酸(如盐酸水溶液)进行，例如在回流下进行。
当
C＝NH基水解为酮基的反应是在还含有
C＝S基的分子上进行时，
C＝S基能被转化成
C＝O基。然后R3可任意包括的游离OH可被转化为SH基。
C＝O基转化为
C＝S基的反应是用下式称作Lawesson试剂进行的
本发明涉及新的苯基咪唑烷类、其制备方法、其作为药物的用途及含有它们的药物组合物。
在日本专利申请J48087030是记述了3-苯基-2-硫代乙内酰脲类，它们表现出可抑制某些植物的生长。
在法国专利2，329，276中记述了咪唑烷类，它们具有抗雄激素活性。然而此专利的产物不同于本专利申请的产物。
因此，本发明的对象是通式(Ⅰ)的产物
其中R1代表氰基或硝基或卤原子，R2代表三氟甲基或卤原子，-A-B基选自下式基团
R″3代表COOH基的式(Ⅰ)产物的任意的酯化或成盐反应是在本领域技术人员已知的一般条件下进行的。
R″3包括COOH基的式(Ⅰ)产物的任意的酰胺化反应是在一般条件下进行的。可以使用伯胺或仲胺作用于酸的官能衍生物上，例如对称或混合酸酐。
本发明的另一对象是式(Ⅰ″)产物的制备方法
其中R″1、R″2、-A″-B″-具有上述R1、R2和-A-B-的定义，当然，当-A″-B″-代表-CO-N(R″′3)基(其中R″′3代表氢原子或具有至多7个碳原子的直链或支链烷基)且Y代表氧原子时，R″1代表氰基，该方法特征在于使式(Ⅴ)产物与式(Ⅵ)产物反应
其中R″1和R″2具有前面的定义，Hal代表卤原子，
其中-A″-B″-和Y具有上述定义，该反应是在催化剂并且任意地在溶剂的存在下进行的。
对于式(Ⅴ)产物，术语Hal优选指氯原子，但也可以代表溴或碘原子。
催化剂的作用可能是捕获释放出来的卤化氢，因此促进了式(Ⅴ)产物与式(Ⅵ)产物的缩合反应，从而得到预期产物。
本发明更具体的对象是如上定义的方法，其中催化剂是自然或氧化形式的金属或碱。
所用催化剂可以是自然形式、金属氧化物形式或金属盐形式的金属。催化剂还可以是碱。当所用催化剂为金属时，该金属可以是铜或镍。
金属盐可以是氯化物或乙酸盐。
当催化剂是碱时，该碱可以是例如苏打或钾碱，如果需要，可以向反应介质中加入二甲亚砜。
本发明更具体的对象是如上定义的方法，其中催化剂选自氧化亚铜、氧化铜、自然形式的铜及碱如苏打或钾碱。
用作催化剂的自然形式的铜优选为粉末形式。
本发明的具体对象是如上定义的方法，其中催化剂是氧化亚铜。
所用溶剂优选地选自具有高沸点的醚，如苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和二甲亚砜，但也可以是例如具有高沸点的油，如石蜡或凡士林。
本发明更具体的对象是如上所定义的方法，其特征在于反应是在醚类溶剂如苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲亚砜的存在下进行的。
本发明特别具体的对象是如上所定义的方法，其中所用溶剂是苯醚或三甘醇二甲醚。
如上定义的预期产物的制备方法可以在加压或大气压下进行，优选在高温下进行。
因此，本发明的对象是上面定义的方法，其特征在于反应是在高于100℃，优选高于150℃下进行。
本发明更具体的对象是如上所定义的方法，其特征在于反应进行2小时以上。
本发明非常具体的对象是如上所定义的方法，其特征在于反应在铜氧化物存在下，在三甘醇二甲醚中，在大于或等于200℃的温度下进行3小时以上。
本发明的目的产物具有有用的药物性能;特别是它们能抑制雄激素对外周受体的作用。
在实验部分中给出的试验说明了这种抗雄激素活性。
由于这种抗雄激素活性，本发明产物可用于成年人的治疗，而不必担忧某些化学阉割作用。
这些性质使本发明的通式(Ⅰ)产物可用作治疗前列腺腺瘤和瘤形成以及抗前列腺良性肥大的药物。
这些性质使通式(Ⅰ)产物还可用于治疗细胞中明显含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤。特别可以提到的是乳腺、脑、皮肤及卵巢癌，以及膀胱、淋巴系统、肾、肝癌。
本发明通式(Ⅰ)产物还可用于治疗多毛症、痤疮、皮脂溢、男性化脱发、过度多毛症、或多毛症。
因此，式(Ⅰ)产物可以用于皮肤病学它们可以单独使用或混合使用。特别地，它们可以与抗菌素产品如壬二酸、梭链孢酸、红霉素的衍生物混合，或与视黄醛类衍生物混合以治疗痤疮，或与5α-还原酶抑制剂如(5α，17β)-1，1-二甲基乙基-3-氧代-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺(或FinasterideMerck，第11版)或壬二酸或雄激素受体阻断剂混合，以治疗痤疮、脱发或多毛症，或与刺激头发生长的产品如Minoxidil混合以治疗秃发。
式(Ⅰ)产物也可用于兽医领域。
放射性产物形式的式(Ⅰ)产物还可以作为对雄激素受体的特异性标记用于诊断。可以使用的放射性产品是，例如用氚、碳14或碘125标记的产物。
因此，本发明的对象是药学上可接受的通式(Ⅰ)产物作为药物的用途。
本发明的具体对象是下列产物作为药物的用途4-[4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈，4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，4-(4，4-二甲基-3-(4-羟丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基丁酸。
这些产物可以通过肠胃外、颊、舌下、直肠或表面途径给药。
本发明的另一对象是药物组合物，其特征在于它们含有至少一种通式(Ⅰ)的药物作为活性组分。
这些组合物可以是溶液、注射悬浮液、片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、乳油、软膏和洗剂形式存在。这些药物形式可按照通常方法制备。可将活性组分与常用于这些组合物中的赋形剂混合，如含水或非水载体、滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、动物或植物源的脂肪物质，石蜡衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂及防腐剂。
通常的剂量随着治疗的病人及所研究的疾病而变化，例如，通过口服途径给人服用的通常剂量可以是每天10mg至500mg。
用于本发明开始的式(Ⅱ)产物可以通过碳酰氯(当X代表氧原子时)或硫代碳酰氯(当X代表硫原子时)与相应的式(A)胺的作用来制得
这种制备的一个实例见下文试验部分。这类产物在法国专利BF2，329，276中也有描述。
式(A)的胺被描述于欧洲专利EP0，002，892或法国专利BF2，142，804中。
式(Ⅲ)或(Ⅲ′)产物是已知的，或可以按照出版物J.Am.Chem.Soc.(1953)，75，4841中所述的方法由相应的氰醇制备。
R′3不为氢原子的式(Ⅲ)产物可以通过式R″3-Hal产物与2-氰基-2-氨基丙烷的作用而制得，该反应是在上述R″3-Hal与式(Ⅳ)产物作用的条件下进行的。这类制备的实例被描述于参考文献Jilek等人，Collect.Czech.Chem.Comm.54(8)2248(1989)中。
式(Ⅳ′)产物被描述于法国专利BF2，329，276中。
在进行本发明的方法以得到式(Ⅰ)产物时，式(Ⅴ)和(Ⅵ)起始产物是已知的，并可在市场上买到，或者可以按照为本领域技术人员已知的方法来制备。
式(Ⅵ)产物的制备特别见于下列文献中-Zhur.Preklad.Khim.28，969-75(1955)(CA50，4881a，1956)-Tetrahedron43，1753(1987)-J.Org.Chem.52，2407(1987)-Zh.Org.Khin.21，2006(1985)-J.Fluor.Chem.17，345(1981)或下列专利中德国DRP637，318(1935)欧洲EP0，130，875日本JP81，121，524。
作为乙内酰脲衍生物的式(Ⅵ)产物被广泛应用并在文献中被提到，例如在下列文章中-J.Pharm.Pharmacol.，67，Vol.19(4)，p.209-16(1967)-Khim.Farm.Zh.，67，Vol.1(5)p.51-2
-德国专利2，217，914-欧洲专利0，091，596-J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，p.219-21(1974).
本发明的另一对象是式(Ⅵi)产物
其中R1、R2和Y具有上述定义，基团
选自基团
其中X代表氧或硫原子，R3i选自含有被保护的反应性基团的R3，式(Ⅳi)产物是新的工业产物并且特别是可用作制备通式(Ⅰ)产物的中间体的新的工业产物。
在被保护的反应性基团中，可以提到羟基和氨基。这些基团可以按照对R3取代基所述而被保护起来。
实施例14-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
a)缩合反应将在5ml二甲基甲酰胺中的600mg4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈(如欧洲专利申请0，494，819的实施例8中所得到的)加到104mg氢化钠的0.8ml二甲基甲酰胺悬浮液中，同时保持温度低于20℃。搅拌10分钟后，加入445mg4-氯代叔丁基二甲基甲硅烷基醚和300mg碘化钠。将所得混合物在50℃加热16小时，冷却至室温，然后加入87mg氢化钠，再加入400mg氯化醚及267mg氢化钠，将所有反应物再加热1小时。恢复至室温，倒入含600mg磷酸二氢钾的60ml水中。用醚萃取，有机相用水洗涤，干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))，收集得到526mg产物，用于下面的裂解步骤。
将上面得到产物混合于5ml甲醇和1.5ml2N盐酸中。室温下搅拌40分钟，将混合物倒入30ml水中，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤、干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮(9-1))后，回收rf＝0.15的馏份，经异丙醚重结晶后，得到307mg预期产物。M.p.＝102-103℃元素分析 C17H18F3N3O3＝369.35C%H%F%N%计算值55.284.9115.4311.38实测值55.24.915.311.1IR 光谱 (CHCl3)OH 3628cm-1C＝N 2236cm-1C＝O 1778-1724cm-1芳族化合物 1615-1575-1505cm-1
用在实施例58开始的4-氯代叔丁基二甲基甲硅烷基醚的制备将9.9ml4-氯-1-丁醇和24.3g咪唑在搅拌下混合在50ml四氢呋喃中。在不到20℃的温度下滴加2.82g叔丁基二甲基甲硅烷基氯的20ml四氢呋喃溶液，将混合物在室温下搅拌18小时。接着分离，用四氢呋喃洗涤，减压下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(95-5))，收集到17.5g预期产物。
实施例2(1，1-二甲基)乙基-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷乙酸酯将450mg欧洲专利申请0，494，819实施例8中得到的产物在4ml二甲基甲酰胺中的溶液加到78mg氢化钠在油和0.5ml二甲基甲酰胺中的50%悬浮液中。搅拌15分钟，然后在不超过30℃下缓慢滴加0.22ml溴乙酸叔丁酯。继续搅拌16小时，将混合物倒入50g水和冰的混合物(1∶1)中，加入0.5g磷酸二氢钾，用醚萃取，有机相用水洗涤、干燥并蒸发至干，收集到1.1g粗产物，将其通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))。得到425mg预期产物。M.p.＝122-123℃。Rf＝0.28(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1788-1729cm-1(乙内酰脲)1745cm3(酯)C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1505cm-1UV光谱(EtOH)Max.258nmε＝16100Infl.277nmε＝6000Infl.285nmε＝3000
实施例33-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷乙酸环戊基酯将含有355mg在欧洲专利申请0，494，819的实施例9中得到的产物、49mg4-甲氨基吡啶、130mg环戊醇的6.5ml二氯甲烷溶液冷却到-10℃，然后加入226mg二环己基碳二亚胺的2ml二氯甲烷溶液。使所得混合物恢复至室温，搅拌25分钟，加热回流2小时，恢复到室温，过滤并蒸出溶剂。
残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))，得到281mg预期产物。
Rf＝0.25(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1786-1729cm-1(乙内酰脲)1748cm3(酯)C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615-1602-1576-1505cm-1UV光谱(EtOH)Max.258nmε＝16800Infl.276nmε＝5800Infl.286nmε＝3000实施例43-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸乙酯用在欧洲专利0，494，819的实施例8中得到的产物及4-溴丁酸乙酯为起始原料，按照实施例2的方法进行反应。得到预期产物。
M.p.＝66-67℃。Rf＝0.16(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1770-1726cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1576-1505cm-1UV光谱(EtOH)Max.260nmε＝15500Infl.277nmε＝7000Infl.286nmε＝3600实施例53-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸将1g实施例4所得到的产物在20ml甲醇中于室温下并在3ml2N碳酸钠的存在下搅拌3小时。混合物倒入20ml水中，用7ml2N盐酸酸化至pH＝1，用醚萃取，萃取液用水洗涤，干燥，减压除去溶剂。得到粗产物863mg(M.p.＝179-180℃)，将其通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-甲醇(92.5-7.5))。经异丙醇重结晶后得到614mg预期产物。M.p.＝184-185℃。
Rf＝0.25(洗脱液二氯甲烷-甲醇(92.5-7.5))。
IR光谱(液体石腊)C＝O 1770-1753-1735-1712-1690-1645cm-1C＝N 2230cm-1芳族化合物 1613-1587-1533-1502cm-1实施例6(1，1-二甲基)乙基-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸酯按照实施例3所述方法，在二环己基碳二亚胺和二甲氨基吡啶存在下，用叔丁醇进行实施例5所得产物的酯化，得到预期产物。
M.p.＝96-97℃。
Rf＝0.32(洗脱液二氯甲烷-丙酮(98-2))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779-1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1576-1505cm-1UV光谱(EtOH)Max.261nmε＝15600Infl.276nmε＝7800Infl.286nmε＝3700实施例73-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸环戊基酯用环戊醇按实施例6的方法操作，得到预期产物。M.p.＝85-86℃。
Rf＝0.33(洗脱液二氯甲烷-丙酮(98-2))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779-1728cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1616-1578-1505cm-1UV光谱(EtOH)Max.261nmε＝16000Infl.277nmε＝7600Infl.286nmε＝3700实施例84-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-((4-氟苯基)硫代)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈
a)酚盐的形成在不到28℃的温度下，将在1.6ml二甲基甲酰胺中的0.16ml4-氟硫代苯酚加到80mg氢化钠的0.5ml二甲基甲酰胺悬浮液中，溶液搅拌10分钟。
b)取代反应将548mg4-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氯乙基)-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈(按欧洲专利申请0，494，819的实施例50中所述方法得到的)的4ml二甲基甲酰胺溶液加到上面得到的溶液中，将反应混合物搅拌2小时，倒入含有0.5g磷酸二氢钾的50ml水中，用醚萃取。有机相用水洗涤并干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(75-25))后，得到570mg预期产物。M.P.＝93-94℃。
rf＝0.29(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(75-25))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1780-1726cm-1C＝N 2238cm-1芳族化合物 1616-1579-1506cm-1(氟苯基)硫代 1591-1492cm-1UVS光谱(EtOH)Max.254nmε＝18600Infl.277nmε＝7500Infl.286nmε＝4200实施例94-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-((4-氟苯基)磺酰基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈在不到29℃的温度下，向222mg实施例8所得产物的4.4ml二氯甲烷溶液中滴加1.21g间氯过苯甲酸的24ml二氯甲烷溶液。搅拌30分钟后，混合物倒入30ml硫代硫酸钠(0.5M/l)中，继续搅拌10分钟，接着倾析并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后用水洗涤，干燥、蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到220mg产物，将其用异丙醇结晶，回收得到196mg预期产物。M.p.＝155-156℃。
Rf＝0.22(洗脱液乙酸乙酯-环己烷(1-1))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1783-1727cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1593-1505-1497cm-1SO21314-1150cm-1UV光谱(EtOH)Max.258nmε＝16700Infl.286nm实施例104-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-((4-氟苯基)亚磺酰基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈在室温下，将222mg实施例8所得产物在15ml甲醇中在5ml偏高碘酸钠(0.1M/l)水溶液存在下搅拌30分钟。所得悬浮液在40℃加热1小时，加入10ml甲醇和5ml氧化溶液。
蒸出甲醇，加入10ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤、干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮(9-1))后，得到205mg产物，将其用异丙醇结晶，回收到180mg预期产物。M.p.＝145-146℃。Rf＝0.10(洗脱液二氯甲烷-丙酮(9-1))。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1782-1727cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1592-1505-1493cm-1UV光谱(EtOH)Max.258nmε＝17600Infl.285nm按照前面实施例中所述方法进行反应，用4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈(按欧洲专利申请0，494，819的实施例8中所述制备的)及合适的试剂，得到下列实施例化合物实施例114-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-((3-甲氧基苯基)甲基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈M.p.＝88-89℃rf＝0.21(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(7-3))IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779-1724cm-1C＝N 2238cm-1芳族化合物1614-1602-1588-1504-1491UV光谱(EtOH)Max.260nmε＝16800Infl.210nmε＝28500Infl.280nmε＝8900实施例124-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(4-吗啉基)乙基-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈Rf＝0.20(洗脱液二氯甲烷-丙酮(70-30))
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779-1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1576-1505cm-1吗啉基 1117cm-1UV光谱(EtOH)Max.261nmε＝14000Infl.277nmε＝6900Infl.286nmε＝3600实施例134-(4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈a)异硫氰酸酯的制备将2.23g1-三氟甲基-4-氨基苄腈(按EP0002892方法制备)缓慢加到22ml蒸馏水和1ml硫代碳酰氯的溶液中，将反应混合物搅拌1小时，用氯仿萃取，萃取液用盐水洗涤、干燥并减压蒸发至干，得到3g产物，将其原样用于制备亚胺。
b)亚胺的制备在1.5ml三乙胺存在下，将5g上面制备的异硫氰酸酯与37ml四氢呋喃混合，一次加入2.8g2-[(2-羟乙基)氨基]-2-甲基丙腈(如欧洲专利申请0，494，819的实施例22给出的制备中所述制备的)的10ml四氢呋喃溶液。温度自动升高达34℃。使得到的混合物恢复至室温，同时保持搅拌1小时，蒸掉溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-甲醇(7-3))。得到5.87g预期产物(M.p.＝181℃，用异丙醇结晶后)。
实施例144-(4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈将4.6g实施例13制备的产物置于65ml甲醇中，在10ml2N盐酸的存在下加热回流1小时。混合物冷却至室温，倒入300ml冰冷却的水中。用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤、干燥，蒸掉溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯-环己烷(1-1))，收集rf＝0.14的馏份，用二氯甲烷和环己烷结晶后，得到4.37g预期产物。M.p.＝130℃。
元素分析 C15H14F3N3O2S＝357.36C%H%F%N%S%计算值50.423.9515.9511.768.97实测值50.33.915.911.68.9IR 光谱 (CHCl3)OH 3626cm-1C＝N 2236cm-1C＝O 1763cm-1芳族化合物 1615-1578-1504cm-1实施例154-(4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-5-3H-苄腈a)氚化苄腈的制备在6.5μl三乙胺和2mg钯/活性炭的存在下，将15mg2-三氟甲基-4-氨基-5-溴苄腈与200μl乙酸乙酯混合，然后引入氚(1.42巴)。过滤之后，用乙酸乙酯洗涤，室温下蒸发至干，得到约66.6G.Bq(1.8Ci)产物。
b)氚化异硫氰酸酯的制备将150μl硫代碳酰氯的10%氯仿溶液加入上面得到的产物在150μl水中的溶液中，室温下搅拌45分钟。用0.5ml水和1ml氯仿稀释，接着用氯仿萃取，减压蒸掉溶剂，残余物溶于甲苯中，得到50.7G.Bq(1.37Ci)预期产物，将其保持在-80℃。
c)氚化亚胺的制备从上面混合物中减压除去甲苯之后，加入130μl含1%三乙胺的四氢呋喃，加入13μl2-[(2-羟乙基)氨基]-2-甲基丙腈(按照欧洲专利申请0，494，819的实施例22中所述方法制备)，然后再加入130μl含1%三乙胺的四氢呋喃。全部混合物在室温搅拌30分钟，减压除去溶剂。
用在实施例15开始的2-三氟甲基-4-氨基-5-溴苄腈的制备将2-三氟甲基-4-氨基苄腈(按EP0002892方法制备)(5摩尔)的25ml甲醇溶液冷却至0℃，加入溴(5.2摩尔)。使混合物恢复到室温，搅拌3小时，用三乙胺碱化，然后加入硫代硫酸钠水溶液。除去溶剂，用氯仿萃取，有机相用水洗涤、干燥并蒸除溶剂，得到的产物原样用于下面的步骤。
IR 光谱 (CHCl3)NH23612-3408cm-1C＝N 2230cm-1芳族化合物 1621-1556-1506cm-1实施例164-(4，4-二甲基-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-5-3H苄腈将前面实施例中所得产物置于180μl水中加热至100℃，加入60μl2N盐酸。混合物回流搅拌5分钟，然后加入约600mg冰，用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤、干燥，得到34.7G.Bq(937mCi)产物。通过硅胶色谱纯化后(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(60-40))，得到19G.Bq(513mCi)预期产物。
实施例174-(4，4-二甲基-3-(3-羟丙基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈按照欧洲专利申请0，494，819的实施例22方法进行反应，用2g如实施例13a)所述制备的异硫氰酸酯和1.2g适宜的氨基腈作起始原料，得到1.70g预期产物。
rf＝0.25(二氯甲烷-丙酮(65-35))。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3630cm-1＝NH 3314-1676cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1614-1578-1481cm-1实施例184-(4，4-二甲基-3-(3-羟丙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用240mg实施例17得到的产物作起始原料按照实施例14的方法进行反应，得到226mg预期产物。M.p.＝149-150℃。
Rf＝0.32(洗脱液二氯甲烷-丙酮(75-25))。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3626cm-1C＝O 1763cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1580-1504-1483cm-1
实施例194-(4，4-二甲基-3-(4-羟丁基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈以2g异硫氰酸酯和1.38g适当的氨基腈作起始原料，按照欧洲专利申请0，494，819的实施例22的方法进行反应，得到2.08g预期产物。
rf＝0.25(二氯甲烷-丙酮(65-35))。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3630cm-1＝NH 3314-1675cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1614-1577-1504cm-1实施例204-(4，4-二甲基-3-(4-羟丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用300mg实施例19所得的产物作起始原料，按照实施例14的方法进行反应，得到236mg预期产物。M.p.＝78-79℃。
Rf＝0.31(洗脱液二氯甲烷-丙酮(75-25))。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3624cm-1C＝O 1762cm-1C＝N 2237cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光谱(EtOH)Max.232nmε＝19500Max.254nmε＝24000Infl.266nm
实施例214-(4，4-二甲基-3-(2-甲氧基乙基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用2.5g异硫氰酸酯和1.56g适当的氨基腈作起始原料，按照欧洲专利申请0，494，819的实施例22的方法进行反应，得到2.36g预期产物。
Rf＝0.23(二氯甲烷-丙酮(92.5-7.5))。
IR 光谱 (CHCl3)＝NH 3314cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1614-1578-1504cm-1C＝N 1675cm-1实施例224-(4，4-二甲基-3-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用实施例21所得产物作起始原料，按照实施例14的方法进行反应，得到预期产物。
M.p.＝98-99℃Rf＝0.32(洗脱液二氯甲烷-丙酮(99-1))IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1757cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光谱(EtOH)Max.232nmε＝18200Max.254nmε＝22400Infl.265nm
实施例234-(4，4-二甲基-3-(1-甲基乙基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用2.5g异硫氰酸酯和1.32g适当的氨基腈作起始原料，按照欧洲专利申请0，494，819的实施例22的方法进行反应，得到880mg预期产物。
rf＝0.20(洗脱液二氯甲烷-丙酮(96-4))。
IR 光谱 (CHCl3)＝NH 3310-1675cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1614-1580-1504cm-1实施例244-(4，4-二甲基-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈按照实施例14的方法，用880mg实施例23所得的产物和35ml6N盐酸开始反应，用氯仿萃取后，得到744mg预期产物。M.p.＝203-204℃。
Rf＝0.45(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(1-1))。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3626cm-1C＝O 1753cm-1C＝N 2232cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光谱(EtOH)Max.232nmε＝18900Max.235nmε＝22500Infl.273nm
实施例253-(3，4-二氯苯基-5，5-二甲基-1-(3-羟丙基)-4-亚氨基-2-咪唑烷硫酮用2.4g3，4-二氯苯基异氰酸酯和1.6g适当的氨基腈作起始原料，按照欧洲专利申请0，494，819的实施例51的方法进行反应。经硅胶柱色谱纯化后(洗脱液二氯甲烷-丙酮(64))，得到预期产物2.16g，rf＝0.25。
IR 光谱 (CHCl3)OH 3630cm-1 缔合的C＝NH 3294-1676cm-1(F)芳族化合物 1595-1569-1482cm-1实施例263-(3，4-二氯苯基-5，5-二甲基-1-(3-羟基丙基)-2-硫代-4-咪唑啉酮用0.88g实施例25所得产物和35ml6N盐酸，按照欧洲专利申请0，494，819的实施例52的方法进行反应。用氯仿萃取后得到0.79g预期产物。M.p.＝202-203℃。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1753cm-1C＝N 2232cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光谱(EtOH)Max.232nmε＝18900Max.235nmε＝22500Infl.273nm实施例274-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈
a)4-氨基-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈将下列物质冷却到-180℃，并在隋性气氛下混合16mg2-三氟甲基-4-氨基-5-溴苄腈，2mg钯/活性炭200μl乙酸乙酯，6.5μl三乙胺，然后将混合物置于氚气氛下，温度升至20℃，压力为1.68巴。
进行搅拌直至吸收完全(p＝0.42巴)，接着冷却到-180℃，回收过量的氚，温度升至20℃进行过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤并在40℃减压浓缩。
得到68G.Bq预期产物。
b)4-硫代异氰酸酯基2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈在氩气氛下将下列物质混合上面制备的34G.Bq氚化氨基衍生物，150μl软化水，150μl10%硫代碳酰氯的氯仿溶液。
该混合物在20℃搅拌45分钟，倾析，用氯仿再萃取，该萃取液经硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩。
所得到的硫代异氰酸酯用于下面的步骤。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈在氩气氛下，将下列物质与步骤b)所制备的硫代异氰酸酯混合350μl含1%三乙胺的四氢呋喃及20μl按如下所述方法制备的丙腈。
在20℃搅拌2小时，接着在20℃减压浓缩。
该亚胺用于下列步骤。
2-(4-羟丁基氨基)-2-甲基丙腈的制备(用于步骤c)将550μl丙酮合氰化氢和500μl4-氨基-1-丁醇混合在一起，混合物在20℃下搅拌16小时，如此得到的产物用于下列步骤。
实施例284-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈将200μl2N盐酸加到实施例27制备的亚胺中，使该混合物回流5分钟，恢复至20℃，用1ml水稀释，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，减压浓缩。
粗产物通过硅胶色谱纯化(洗脱液环己烷-乙酸乙酯(6-4))。
得到2.8G.Bq预期产物。
实施例294-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈a)4-氨基-2-(三氟甲基)苄(14C)腈在氮气氛下，将377mg氰化(14C，9G.Bq)亚铜和1.0732g4-溴-3-(三氟甲基)苯胺混合在8ml二甲基甲酰胺中。
将该混合物加热回流4小时，然后冷却到0℃，用20ml丙酮稀释，滤掉不溶部分。滤液在70℃下减压浓缩。残余物溶于二氯甲烷中，过滤，滤液减压浓缩。
得到的苄腈(14C)通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-环己烷(70-30))。
得到0.558g(6.62G.Bq)预期产物。
b)4-硫代异氰酸酯基-2-(三氟甲基)苄(14C)腈在氮气氛下将下列物质混合189mg步骤a)制备的苄腈(14C)2.7ml水85μl硫代碳酰氯将该混合物剧烈搅拌5分钟。加入30μl硫代碳酰氯，在20℃继续搅拌1小时，然后用氯仿萃取，萃取液用水洗涤、干燥并减压浓缩。
所得到的硫代异氰酸酯用于下面的步骤。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈在氮气氛下，将2ml四氢呋喃、如下所制备的丙腈的1.5ml二氯甲烷溶液及150μl三乙胺加到步骤b)所得到的硫代异氰酸酯中。
该混合物加热回流30分钟，减压浓缩。
所得到的亚胺用于下面的步骤。
用于步骤c)中的2-(4-羟丁基氨基)-2-甲基丙腈的制备将220μl丙酮合氰化氢和200μl4-氨基-1-丁醇混合在一起，该混合物在20℃搅拌16小时，用2ml二氯甲烷稀释、干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。
所得到的丙腈用于下面的步骤。
实施例304-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈将6ml甲醇和1.6ml2N盐酸加到实施例29所得到的亚胺中。
该混合物回流45分钟，冷却到20℃，用10ml水稀释，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤并减压浓缩。
该粗产物通过硅胶色谱纯化(洗脱液乙醚-乙腈-环己烷(50-15-35))。
得到预期产物328mg。
实施例314-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈a)4-氨基-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈按照实施例27步骤a)的方法进行反应，用下列物质16mg4-氨基-5-溴-2-三氟甲基苄腈，2mg钯/活性炭，200μl乙酸乙酯，6.5μl三乙胺。
得到68G.Bq预期产物。
b)4-异氰酸酯基-2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈在氩气氛下，将34G.Bq上面制备的氚化氨基衍生物和100μl20%碳酰氯甲苯溶液混合在一起。
使该混合物在1小时升温至80℃，再加入100μl碳酸氯，将全部混合物在80℃加热1小时，再一次重复该操作，然后在20℃减压浓缩。
得到的异氰酸酯用于下面的步骤中。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲烷)(5-3H)苄腈在氩气氛下，将下列物质加到步骤b)得到的异氰酸酯中200μl二氯甲烷，
50μl如下所述制备的丙腈二氯甲烷溶液及20μl三乙胺。
该混合物搅拌30分钟，再加入50μl丙腈溶液，继续搅拌30分钟，接着在20℃减压浓缩。
此亚胺用于下面的步骤中。
用于步骤c)的2-(4-羟丁基氨基)-2-甲基丙腈的制备将220μl丙酮合氰化氢和200μl4-氨基-1-丁醇混合在一起，该混合物在20℃搅拌16小时，用3ml二氯甲烷稀释并经硫酸镁干燥。
如此得到的倾析过的溶液用于下面的步骤。
实施例324-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲烷)(5-3H)苄腈将200μl甲醇和50μl2N盐酸加到实施例31所得到的亚胺中，使该混合物回流45分钟，恢复至20℃，用1ml水稀释，用二氯甲烷萃取，该萃取液用水洗涤并在20℃减压浓缩。
该粗产物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-乙酸乙酯(7-3然后5-5))。
得到16G.Bq预期产物。
实施例334-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈a)4-氨基-2-(三氟甲基)苄(14C)腈用377mg氰化亚铜(14C)、1.0732g4-溴-3-三氟甲基苯胺和8ml二甲基甲酰胺，按照实施例29的方法进行反应。得到0.558g(6.62G.Bq)预期产物。
b)4-异氰酸根-2-(三氟甲基)苄(14C)腈在氮气氛下，将182.4mg苄腈(14C)(0.97mmole)、2ml二噁烷和1ml20%碳酰氯甲苯溶液混合在一起。
使所得溶液升温至60℃22小时，然后在60℃减压浓缩。
得到的异氰酸酯用于下面的步骤。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-亚氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈在氮气氛下，将1.5ml二氯甲烷(在分子筛SiliporiteNK30上)、实施例31所制备的丙腈的1.5ml二氯甲烷溶液及150μl三乙胺加到步骤b)制备的异氰酸酯中。
该混合物在20℃搅拌1小时，减压浓缩。
此亚胺原样用于下面的步骤中。
实施例344-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟基丁基)-1-(咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄(14C)腈将5ml甲醇和1.2ml1N盐酸加到实施例33得到的亚胺中，使该混合物回流40分钟，恢复至20℃，用10ml水稀释，用二氯甲烷萃取，用水洗涤该萃取液，减压浓缩。
粗产物通过硅胶色谱纯化(洗脱液乙醚-乙腈-环己烷(50-15-35))。
得到289mg(1.26G.Bq)预期产物。
实施例354-(2，5-二氧代-4，4-二甲基-3-(4-三苯基甲氧基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈将370mg实施例1所得产物、307mg三苯甲基氯在10mg4-二甲氨基吡啶、0.25ml三乙胺和4ml二甲基甲酰胺的存在下，在室温搅拌16小时。该混合物加热至40℃4小时，倒入水中，用乙醚萃取，用水洗涤该萃取液、干燥、减压除去溶剂，该残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液环己烷-乙酸乙酯75-25)，收集得到467mg预期产物。rf＝0.25。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1778，1725cm-1(F)C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615，1597，1505，1490cm-1实施例364-(2，5-二氧代-4，4-二甲基-3-(4-苯基甲氧基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈将48mg氢化钠分几批加到370mg实施例1所得到的产物的4ml二甲基甲酰胺溶液中，搅拌30分钟，然后加入0.12ml苄基溴和40mg碘化四丁胺。反应1小时30分钟后，加入相同量的每种试剂，继续搅拌1小时，将反应物倒入磷酸二氢钾的冰冷水溶液中，用乙醚萃取，用水洗涤该萃取液、干燥、减压除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮99-1)，得到140mg预期产物。
M.p.＝75-76℃.
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615，1580，1505，1497cm-1实施例374-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-甲氧基丁基)-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈将50mg氢化钠分几批加到370mg实施例1所得产物的3ml二甲基甲酰胺溶液中，搅拌20分钟，加入0.06ml碘甲烷，继续搅拌1小时，再加入50mg氢化钠，20分钟后加入0.06ml碘甲烷。将该反应物倒入水中，用乙醚萃取，该萃取液用水洗涤、干燥、蒸发溶剂，该残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-丙酮98-2)，得到135mg预期产物。M.p.＝80-81℃。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1(F)C＝N 2234cm-1芳族化合物 1616，1576，1505cm-1OCH3约 2830cm-1实施例384-[3-(4-氯丁基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈以冷却到 5℃的600mg欧洲专利申请0，494，819的实施例8中所得产物和660mg1-氯-4-碘丁烷的1ml二甲基甲酰胺溶液开始反应，按实施例2方法操作。得到604mg预期产物。
M.p.＝80-81℃。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1(F)C＝N 2238cm-1芳族化合物 1616，1575，1505cm-1实施例394-[3-[4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈将0.17ml甲磺酰氯加到740mg实施例1所得产物的7.4ml吡啶和24mg4-二甲氨基吡啶的溶液中。搅拌1小时，将该混合物倒入冰冷的水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤该萃取液，该残存的吡啶通过蒸馏除去，该残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-乙酸乙酯8-2)，得到771mg预期产物。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615，1575，1505cm-1
1361，1175cm-1UV光谱(EtOH)max.261nmε＝14900infl.279-297nm实施例404-(3-乙酰基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用420mg欧洲专利申请0，494，819的实施例8中所制备的产物及两份0.1ml乙酰氯开始反应，按实施例2方法操作。经硅胶色谱纯化后(洗脱液二氯甲烷-乙酸乙酯98-2)，得到334mg预期产物。M.p.＝129-130℃。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1800，1740，1717cm-1C＝N 2240cm-1芳族化合物 1616，1505cm-1UV光谱(EtOH)max.250nmε＝12000infl.274-284nm
实施例414-(3-苯甲酰基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈用300mg欧洲专利申请0，494，819实施例8中所制备的产物和两份0.12ml苯甲酰氯的0.5ml二甲基甲酰胺溶液开始反应，按实施例2方法进行操作。经硅胶色谱纯化后(洗脱液环己烷-乙酸乙酯8-2)，得到285mg预期产物。M.p.＝179-180℃。
IR 光谱 (CHCl3)C＝O 1800，1780，1746，1699cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1617，1600，1580，1504cm-1UV光谱(EtOH)max.250nmε＝28500infl.275nmε＝6500infl.263nmε＝3850实施例424-[3-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈用450mg欧洲专利申请0，494，819实施例8中所制备的产物和300mg二甲基叔丁基甲硅烷基氯的2ml二甲基甲酰胺溶液开始反应，按实施例2方法进行操作。经硅胶色谱纯化后(洗脱液二氯甲烷-丙酮99-1)，得到527mg预期产物。
M.p.＝147-148℃.
IR 光谱 (CHCl3)C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615，1579，1505cm-1UV光谱(EtOH)max.258nmε＝17000infl.275-285nm
除了上述产物，下列产物构成了可在本发明范围之内得到的产物，即下式产物
其中YA代表氧或硫原子，R3A具有下面的意义
-(CH2)n-OH(CH2)n-COO-alk
-(CH2)n-CO-alk
-(CH2)n-C≡N
alk、alk1和alk2代表含有至多4个碳原子的烷基，n代表1至4的整数。
实施例43制备具有下列组成的片剂4-(5-氧代-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲烷)苄腈……100mg作成片剂所需的足量赋形剂……300mg(具体的赋形剂乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁)。
对本发明产物的药理学研究1)本发明产物对雄激素受体的亲合性研究雄激素受体将重180-200g的雄SpragueDawlekEOPS鼠阉割，24小时后杀死，取出前列腺，称重，在0℃用Potter玻璃瓶将其在缓冲溶液(10mMTris、0.25M蔗糖、0.1mMPMSF(苯甲磺酰氟)、20mM钼酸钠、HCl、pH7.4)中均化;以每8ml缓冲溶液1g组织的速度即刻向其中加入2mMDTT(DL二硫苏糖醇)。
然后在0℃在209，000g下将匀化物超速离心30分钟。在浓度递增(0至2500·10-9M)的标记睾甾酮或被试验产物存在下，将上面得到的等份上层清液(胞液)与恒浓(T)的氚化睾甾酮一起在0℃培养30分钟和24小时。然后通过在碳葡聚糖上吸附的方法测定各培养物中结合的氚化睾甾酮(B)的浓度。
相对结合亲合性(RBA)的计算画出下面两条曲线结合的氚化激素的百分数B/T作为未标记的参比激素浓度对数的函数，及B/T作为未标记的被测试产物浓度对数的函数。确定出方程I50＝(B/Tmax B/Tmin)/2的直线。
B/Tmax＝在浓度(T)下对此氚化激素培养所产生的结合氚化激素的百分数。
B/Tmin＝在大大过量的未标记激素(2500·10-9M)的存在下在浓度(T)对此氚化激素培养所产生的结合氚化激素的百分比。
由直线I50与曲线的交点可以计算出对氚化激素在受体上的结合产生50%抑制作用的未标记参比激素的浓度(CH)和未标记被测产物的浓度(CX)。
通过方程RBA＝100(CH)/(CX)测定试验产物的相对结合亲合性(RBA)。
得到下列结果，以RBA表示参比产物(睾甾酮)∶100
2)通过用鸟氨酸脱羧酶剂量测定本发明产物的雄激素或抗雄激素活性处理的原始记录将6周龄的SWISS雄鼠阉割，24小时后通过口服或皮下的途径使鼠接受所研究的产物(0.5%甲基纤维素悬浮液或乙醇溶液)，同时皮下注射丙酸睾甾酮3mg/kg(玉米油溶液)以便测定抗雄激素活性。拮抗活性是在没有丙酸睾甾酮的存在下测定的。
丙酸睾甾酮以10ml/kg的体积给药。
处理20小时后将动物处死，取出肾，然后在0℃匀化，匀化时使用特氟隆玻璃研磨器，在10体积50mMTris-HCl(pH7.4)缓冲溶液中进行，该缓冲液含有250μM磷酸吡哆醛、0.1mMEDTA和5mM二硫苏糖醇。然后将匀化物在209，000g下离心30分钟。
剂量原则在37℃，肾的鸟氨酸脱羧酶将未标记的鸟氨酸与氚化鸟氨酸的同位素混合物转化为未标记的1，4-丁二胺和氚化1，4-丁二胺。
然后将1，4-丁二胺收集在离子交换选择性纸上，干燥后，通过用0.1M氢氧化铵洗涤3次除去过量的氚化及未标记的未转化的鸟氨酸。将纸干燥，然后加入闪烁剂Aqualite来计数放射性。
结果以每mg蛋白每小时所形成的氚化1，4-丁二胺的fmole(10-15M)来表示。
结果以只接受丙酸睾甾酮的试样的ODL(鸟氨酸脱羧酶)抑制率百分数来表示。
试验A产物通过皮的途径以1.5mg/kg(在10μl体积下)剂量给药。
试验B产物通过口服途径以1mg/kg剂量给药。
试验C产物通过口服途径以3mg/kg剂量给药。
结论上述试验表明，所试验的本发明产物具有强抗雄激素活性，而没有拮抗活性。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的产物
其中R1代表氰基或硝基或卤原子，R2代表三氟甲基或卤原子，-A-B-基选自下式基团
其中X代表氧或硫原子，R3选自下列基团氢原子，具有至多12个碳原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳基烷基，这些基团被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代羟基、卤素、巯基、氰基、具有至多7个碳原子的酰基或酰氧基、芳基、O-芳基、O-芳烷基、S-芳基，其中含有至多12个碳原子的芳基是任意取代的，硫原子被任意氧化为亚砜或砜的形式、游离的、酯化、酰胺化或成盐羧基，氨基、单或二烷基氨基，或含有3至6个环节并含有一个或多个选自硫、氧或氮原子的杂原子的杂环基，烷基、链烯基或炔基还可被一个或多个氧、氮或硫原子任意隔开，其中硫原子可被任意氧化为亚砜或砜的形式，芳基和芳烷基可进一步被卤原子、烷基、链烯基或炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基或三氟甲基任意取代，三烷基甲硅烷基，其中直链或支链烷基含有至多6个碳原子，含有至多7个碳原子的酰基或酰氧基，Y代表氧或硫原子或=NH基，下述式(Ⅰ)产物除外，其中A-B基代表基团
(其中X代表氧原子，R3代表氢原子)，Y代表氧原子或NH基，R2代表卤原子或三氟甲基，R1代表硝基或卤原子。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)产物，其中Y代表氧原子，下述式(Ⅰ)产物除外，其中-A-B-基代表基团
(其中X代表氧原子，R3代表氢原子)，R2代表卤原子或三氟甲基，R1代表硝基或卤原子。
3.根据权利要求1或2的式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
其中X代表硫原子，R3具有权利要求1所述定义。
4.根据权利要求3的式(Ⅰ)产物，其中R3代表氢原子或具有至多4个碳原子的被羟基或甲氧基任意取代的烷基。
5.根据任一权利要求1至4的式(Ⅰ)产物，其中R1代表氰基或卤原子。
6.根据权利要求5的式(Ⅰ)产物，其中R1代表氯原子。
7.根据权利要求1或2的式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
或基团
其中R3代表具有至多6个碳原子的烷基或链烯基，它们可被1个或多个任意氧化的氧或硫原子任意取代及任意隔开，或R3代表任意取代的芳烷基，或酰基或三烷基甲硅烷基。
8.根据权利要求7的式(Ⅰ)产物，其中R3代表含有至多6个碳原子的被卤原子任意取代的烷基，游离或酯化的羟基或羧基，杂环基，O-芳烷基或-S-芳基，其中芳基被一个或多个卤原子或烷氧基任意取代，硫原子被任意氧化成亚砜或砜的形式。
9.根据权利要求8的式(Ⅰ)产物，其中R3代表含有2至4个碳原子并被氯原子或下面的一个基团取代的烷基，所述基团有乙氧羰基、叔丁氧羰基或环戊氧羰基、被任意氧化为亚砜或砜形式的4-氟苯硫基、吗啉代、苯甲氧基、三苯甲氧基或甲磺酰氧基。
10.根据权利要求7的式(Ⅰ)产物，其中R3代表乙酰基、苯甲酰基或(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基。
11.根据任一权利要求1至5的式(Ⅰ)产物，产物名称如下4-[4，4-二甲基-3-(2-羟基乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈，4-(4，4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈。
12.根据任一权利要求1、2、7、8和9的式(Ⅰ)产物，产物名称如下3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基丁酸，4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈。
13.权利要求1所定义的通式(Ⅰ)产物的制备方法，其特征在于或者在叔碱存在下使式(Ⅱ)产物与式(Ⅲ)产物反应，以便得到式(Ⅳ)产物
其中R1、R2和X具有上述定义，
其中R′3具有上述对R3的定义，其中任选的反应性官能基被任意保护起来，当然如果R1代表硝基或卤原子，R2代表卤原子或CF3基，X代表氧原子，则R′3不能代表氢原子，
其中R1、R2、X和R′3具有上述定义，如果必须或需要，使式(Ⅳ)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R′3可带有任意保护基团的消除反应;b)
C＝NH基的水解反应生成酮基，如果合适，
C＝S基转化为
C＝O基;c)＞C＝O基或基类的转化反应生成＞C＝S基;d)式Hal-R″3试剂(其中R″3具有R′3的意义，但氢除外，Hal代表卤原子)作用于其中的R′3代表氢原子、＞C＝NH基水解为酮基后的式(Ⅳ)产物，得到式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
其中R″3具有上述定义，然后若需要，用R″3可带有的任意保护基团的消去剂作用于这些产物，或者若适宜，使其酯化、酰胺化或与成盐试剂发生作用，或者在叔碱的存在下使式(Ⅱ)产物与式(Ⅲ′)产物反应，以便得到式(Ⅳa)产物
其中R1、R2和X具有上述定义，
其中R′3具有上述定义，Q或者代表碱金属原子例如钠，或者代表含有1至6个碳原子的烷基，
其中X、R1、R2和R′3具有上述定义，如果需要，使式(Ⅳa)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R′3带有的任意保护基团的消去反应;b)
C＝O基或基类的转化反应生成
C＝S基;或若适宜，
C＝S基的转化反应生成
C＝O基;c)式Hal-R″3试剂(其中R″3具有R′3的意义，但氢除外，Hal代表卤原子)作用于式(Ⅳa)产物(其中的R′3代表氢原子)，以便得到式(Ⅰ)产物，其中-A-B-基代表基团
其中R″3具有上述定义，然后若需要，用R″3带有的任意保护基团的消去剂作用于这些产物，或者若适宜，使其酯化、酰胺化或与成盐试剂作用，或者使式Hal-R″3试剂(其中Hal和R″3具有前述定义)与式(Ⅳ′)产物反应，以便得到式(Ⅳ″)产物
如果必需或需要，使式(Ⅳ″)产物以任意顺序经过任意一个或多个下列反应a)R″3带有的任意保护基的消去反应，然后若适宜，使其酯化、酰胺化或与成盐试剂发生作用;b)＞C＝O基或基类的转化反应生成＞C＝S基类。
14.权利要求1至10所定义的药学上可接受的式(Ⅰ)产物作为药物。
15.权利要求11至12所定义的式(Ⅰ)产物作为药物。
16.含有至少一种由任一权利要求13和14所定义的药物作为活性组份的药物组合物。
17.式(Ⅳi)产物作为新的工业产物
其中R1、R2和Y具有权利要求1所述定义，基团
选自基团
其中X代表氧或硫原子，R3i选自含有被保护的反应性官能基的R3的定义。
全文摘要
一种具有以上通式(I)的新的取代的苯基咪唑烷类，其制备方法、作为药物的用途及含有它们的药物组合物。
文档编号C07D233/84GK1081182SQ9310656
公开日1994年1月26日 申请日期1993年5月28日 优先权日1992年7月8日
发明者M·盖拉德-凯利, F·古贝特, D·菲利伯特, J·-G·特伊施 申请人:鲁索-艾克勒夫公司
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