专利名称：苯并[f]对二氮萘二酮衍生物，其制备及在药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并〔f〕对二氮萘二酮衍生物，制备及在药物中的应用。
已知对二氮萘衍生物，对使君子氨酸(Quisqualat)—受体具有亲和性，基于这一受体结合性它宜于作为药物用于中枢神经系统疾病的治疗。
根据本发明的化合物具有式I 其中R1和R4相同或不同且是氢、用R2取代的C1-12—烷基、R2取代的C2-12—链烯基、R2取代的C2-12—炔基、R2取代的C3-7—环烷基、—(CH2)n—C6-12—芳基(在芳基或在烷基中用R2取代)或—(CH2)n—杂芳基(在杂芳基或烷基中用R2取代)且R1和R4不同时为氢，R5，R6，R7，R8，R9和R10相同或不同且是氢、卤素、硝基、NR16R17、NHCOR11、SO0-3R12、C3-7—环烷氧基、COR13、氰基、CF3、OCH2CF3、C1-6—烷基或C1-4—烷氧基，其中R2为—CN、四唑、—C(NOH)NH2、—CO—R3或—PO—XY且n为0、1、2、3、4或5，R3为羟基、C1-6—烷氧基或NR14R15，X和Y相同或不同且为羟基、C1-6—烷氧基、—O—(CH2)p—O—、C1-4—烷基或NR14R15且P为1、2或3且R11为C1-6—烷基或苯基，其可被卤素取代，R12为氢，C14—烷基、NH2、N(C1-4—烷基)2、—NH(C1-4—烷基)、—NH—CH2CONH2、—CH2CONH2、CF3或—NH—(CH2)n—R2且R13为羟基、C1-6—烷氧基、C1-6—烷基或NR14R15，R14和R15，R16和R17相同或不同且为氢、—CO—C1-6—烷基、苯基或C1-6—烷基，其可能用C1-4—烷氧基或可能被C1-4—烷基单取代或双取代的氨基团所取代，或共同与N原子组成饱和的5—7元杂环，该环还可包含其它的N—，S—或O—原子且被取代或组成不饱和的五元杂环，其可包含1—3个N原子且被取代。
及其异构体或盐，其中如果R5—R10为氢，R1或R4就不是甲烷膦酸或乙烷—1—膦酸。
通式I的化合物还包含可能的互变异构式且包括E—或Z—异构体或，如果存在一个手性中心，还包含外消旋盐或对映体，取代优选在6—和/或7—位。取代基R2可在烷基—，链烯基—、炔基—、环烷基—、杂芳基—、芳基—或(CH2)n—基的任何位置中的一处或两处且相同或不同，烷基理解为直链或带支链的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，优选C1-6—烷基。
链烯基尤其包括C2-6—链烯基，其可为直链的或带支链的，例如2—丙烯基，2—丁烯基、3—甲基—2—丙烯基、1—丙烯基、1—丁烯基、乙烯基。炔基尤其适宜为带2—4个C原子的乙炔基、1—丙炔基、2—丙炔基、1—丁炔基。C3-7—环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，尤其为C3-5—环烷基。芳基为例如苯基、萘基、二苯基和茚基，尤其为(CH2)n—苯基，其中n＝0、1或2，杂芳基宜于为带1—3个N原子的五元或六元芳香族化合物例如吡唑、咪唑、吡嗪、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪。卤素代表氟、氯、溴、碘、尤其为氟、氯、溴。R14、R15和R16、R17共同与N原子组成一个饱和杂环，例如哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、六氢吖庚因或哌嗪。杂环的取代基宜于为C1-4—烷基，如N—甲基—哌嗪、2，6—二甲基吗啉、或芳基，如苯基派嗪。可为单取代至三取代。R14、R15和R16、R17共同与N原子组成不饱和杂环，如咪唑、吡唑、吡咯和三唑，它们可用氰基、C1-4—烷基、苯基或CO2C1-6—烷基单取代或双取代。优选其中R2为—COR3或—POXY和R1/R4为烷基的化合物盐宜于为生理上可接受的无机和有机碱盐如易溶的碱金属盐和碱土金属盐诸如N—甲基—葡糖胺、二甲基—葡糖胺、乙基—葡糖胺、赖氨酸、1，6—己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三—羟基—甲基—氨基—甲烷、氨基丙二醇、Sovak—碱、1—氨基—2，3，4—丁三醇。如果包含一个碱性官能团，则宜于为有机酸和无机酸如HCl，H2SO4、磷酸、柠檬酸，酒石酸等的生理上可接受的盐。
式I化合物及其生理上可接受盐基于它对AMPA或Kainat受体的亲合作用可用作药物。由于它生效的特征，根据本发明的化合物适宜用于治疗由兴奋性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸的超活性引起的疾病。因为这种新型化合物有作为兴奋性氨基酸的拮抗药的效果和对AMPA受体的高的特殊亲合性，通过它排斥AMPA受体的放射性标记的特殊增效药(RS)α—氨基—3—羟基—5—甲基—4—异噁唑丙酸(AMPA)，它尤其适宜用于治疗由于兴奋性氨基酸的受体，特别是AMPA受体引起的疾病如治疗神经病和精神病。属于能被官能地和预防地治疗的神经病是例如神经变性疾病如帕金森氏病，阿耳茨海默尔病，享迁顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化和橄榄脑桥小脑变性。按照本发明这种化合物能被用来预防在中风，组织缺氧，缺氧(Anoxie)和低血糖时坐骨后细胞(Postischmischen)死亡，脑外伤后的细胞死亡和治疗老年性痴呆，多梗塞痴呆以及癫痫和肌痉挛(Muskelspastik)。属于精神病的是恐惧症，精神分裂症，偏头痛，疼痛症。以及治疗睡眠障碍或治疗滥用药物后的去除症状特征如用于戒酒、戒可卡因、戒苯杂二氮或戒鸦片制剂。
为将本发明的化合物用作药物，将本发明的化合物制成一种药物制剂，该药物制剂除含有效成份之外，还包含宜于肠道或非肠道给药的、制药的、有机或无机的惰性载体，如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚二醇等等。该药物制剂可以以固体形式，如片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊，或以液体形式，如溶液，悬浮液或乳液存在。此外，该药物制剂还可能含助剂如保存剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
注射溶液或悬浮液，尤其活性化合物在多羟基乙氧基化蓖麻油中的水溶液尤其宜于非肠道给药。
界面活性的辅助材料，如胆酸盐或动物磷脂或植物磷脂，或它们的混合物以及脂质体或其成份可用作载体系统。
带滑石粉和/或烃载体或烃粘结剂，如乳糖、玉米或土豆淀粉的片剂、糖衣丸或胶囊尤其适宜用于口服。也可以以液体形式，如可添加一种甜料的汁液用于口服。
有效物质的剂量可随给药的方式、病人的年龄、体重、所治疗疾的类型和严重性、以及类似的因素而改变。日剂量为0.5—1000mg，优选50—200mg，这些剂量可作为一次性剂量或分成两次或更多次的日剂量给药。
本发明的化合物可根据已知的方法制备。例如可通过以下方式获得式I的化合物。
a)将一种式II或III的化合物 (其中R1—R10具有上述意义)用草酸或活性草酸衍生物对其进行环化或b)将式IV或V的的化合物
(其中R1—R10具有上述意义)与草酸或活性草酸衍生物反应且在硝基还原之后环化或c)将式VI化合物 (其中R5—R10具有上述意义)在一种碱存在的情况下与R1Z或R4Z(其中Z表示一个离去基团)反应且如需要的话接着皂化酯基，或对酸基酯化或酰胺化，或还原硝基成氨基，或氨基烷基化或酰胺化或以卤素或氰基替代氨基，或引进一个硝基或卤素，或将一个腈转化为四唑或偕胺肟，或亲核取代，或分离异构体，或形成盐。
用草酸或活性的草酸衍生物对式II和III化合物的环化可一步骤或分两步骤实现。优选考虑两步骤方法，其中二胺与草酸衍生物如草酸单酯酰氯或活性草酸咪唑烷衍生物在极性溶剂如环醚或无环醚或卤代烃诸如四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷中，在一种碱如有机胺诸如三乙基胺、吡啶、Hünig—碱或二乙基氨基吡啶存在的情况下反应。接着的环化可在碱性或酸性、优选酸性介质中进行，其中可加入溶剂醇。
适宜用于两步骤方法的碱还可为碱金属氢化物如NaH，将其加入到惰性溶剂如烃和醚诸如二甲氧基乙烷，THF等等中。
在方法变化b)中，在用草酸或活性的草酸衍生物以常用方法进行酰化之后，将硝基催化还原或通过用铁粉在醋酸中于较高温度下还原或用硫化钠和氢氧化铵于乙醇中进行还原且如上述进行环化。
按常规的烷基化方法，通过对二氮萘二酮与R1—Z或R4—Z(其中Z为例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸酯、九氟丁磺酸酯或卤素)在碱存在的情况下于室温或更高的温度下在质子惰性溶剂中反应，按照方法c)引入取代基R1或R4。在加入R1—Z或R2—E之前，生成了阴离子。适宜的碱为例如碱金属化合物碳酸钾、氢氧化钠、碱金属的醇盐和尤其是金属的氢化物如氢化钠。必要时碱金属化合物在相变条件下可反应。若得到带取代基R1或R4的化合物的混和物，可以常规的方式分离该混和物。适宜的反应溶剂为质子惰性极性溶剂如二甲基甲酰安、N—甲基吡咯烷酮及环醚如二噁烷或四氢呋喃。
若在方法变化c)中用2Mol R1—Z在其它的类似条件下反应，这样同时引入R1和R4取代基。通过于更高的直至反应混合物的沸点温度下、在酸如高浓度下含水盐酸存在下在溶剂介质如三氟醋酸或醇中水解，必要时的紧接着的酯基的皂化可碱性地或优选酸性地进行。膦酸酯优选通过加热在高浓度含水酸如高浓度盐酸中水解或通过卤化三甲基硅烷处理以及接着用水处理进行水解。
羧酸或膦酸的酯化是以已知的方式用相应的醇在酸中或在一种活性的酸衍生物的存在下进行。可作为活性的酸衍生物的是酰卤、酸咪唑烷或酸酐。膦酸可通过必要时加入催化剂如P—甲苯磺酸的情况下与原酸酯反应达到酯化。
酰胺化可通过游离酸或其活性衍生物如酰卤、混和的酸酐、咪唑烷或叠氮化物与相应的胺于室温下反应进行。
硝基还原成氨基可在极性溶剂介质中于室温下或更高的温度下在氢压(Wasserstoffdruck)条件下催化地进行。合适的催化剂为金属如阮内镍或贵金属催化剂如必要时有硫酸钡存在的或在载体上的钯或铂。也可以已知的方式用甲酸铵代替氢。还原剂如二氯化锌或三氯化钛与必要时存在重金属盐情况下的络合金属氢化物一样可被使用。优选在还原之前引入酯基。硝基也可选择性地以通常的方式用Na2S或连二亚硫酸钠还原。
若期望氨基烷基化，这可按通常的方法用烷基卤或按Mistsonubo改良法(Variante)在三苯膦和偶氮二甲酸酯的存在下通过与一种醇的反应进行烷基化或用醛或酮必要时依次用两种不同的羰基化合物对该胺进行还原性胺化，在此得到混和的衍生物(文献如Verardo et al.合成1993，121；合成1991，447；Kawaguchi，合成1985，701，Micovic et al.合成1991，1043)。
氨基的酰化可以通常的用一种酰卤或酸酐必要时在一种碱如二甲基氨基哟啶的存在下在溶剂介质如二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶中进行或按Scotten Baumann反应进行。
氰基的引入可借助Sandmeyer—反应进行；例如可由氨基化合物与亚硝酸盐中间生成的重氮盐与碱金属氰化物在氰化亚铜的存在下反应。
通过用亚硝酸盐中间生成的重氮盐与氯化亚铜或溴化亚铜在相应的酸如盐酸或氢溴酸的存在下反应或与碘化钾反应，经过氨基引入卤素溴或碘可例如按Sandmeyer进行。
当应用一种有机亚硝酸酯时，可通过加入二碘甲烷或四溴甲烷将卤素引入到一种溶剂如二甲基甲酰胺中。
通过例如四氟硼酸重氮盐的Balz—Schiemann—反应成功引入氟。
通过一系列已知的硝化方法成功引入NO2—基团。例如可用四氟硼酸硝在惰性溶剂如卤代烃中或在环丁砜、冰醋酸或乙腈中硝化。也可能通过硝化酸在水中或浓硫酸作为溶剂于0℃—30℃温度下引入。
通过已知的卤化方法如通过亲电芳族取代成功地引入卤素。
例如可用碘和磺酸按一种Wirth et al.的方法〔Liebigs Ann，Chem.634，84(1960)〕或用N—碘琥珀亚酰胺在溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或三氟甲磺酸中碘化。
通过相应的腈与一种叠氮化物如三甲硅烷基叠氮化物、迭氮酸或叠氮化钠在必要时加入了一种质子源如氯化铵或氯化三乙铵的条件下在极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N—甲基吡咯烷酮中于直至溶剂沸点的温度下反应成功地引入四唑。
由相应的腈用羟基胺氯化氢例如在醇一水混和物作为溶剂中制备偕胺肟。
亲核取代根据已知的文献方法在一种碱存在的条件下进行且通过一活性的吸电子基团如硝基、氰基、三氟甲基优选在邻—位得到促进。适宜的亲核试剂如伯胺、仲按、含N的不饱和及饱和杂环、氰化物、醇化物、硫醇盐等等，反应可在极性溶剂如醇、卤代烃、二甲基乙酰胺、乙腈或水中或无溶剂条件下进行。适宜作为碱的无机碱为例如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或有机碱如环胺、脂环胺和芳香胺，诸如DBU、Hunig—碱、吡啶或二甲基氨基吡啶。在用胺的情况下，亲核试剂过量时本身作为碱，在此必要时不用其它的溶剂或加压条件下进行。例如可将活性的磺酸衍生物如磺酰氯以通常的方法与亲核的N—衍生物(如H2N(C1-4—烷基)或H2N—CH2CONH2或H2N—CH2—R2)或与亲核的C—衍生物(如CF3—阴离子或CH2—CONH2—阴离子)反应。
异构体混和物可按通常的方法如结晶、色谱或盐析分离成对映体即E/Z—异构体。
通过将式I化合物的溶液与等量或过量的碱金属或碱土金属化合物(必要时在溶液中)混和且分离出沉淀或以通常的方法处理溶液，可以通常的方法制备其盐。
到目前为止还没有描述起动化合物的制备，这一已知的或类似已知的化合物可如实施例方式按WO93/08171或这里所述的方法制备。
下述方法以实施例的方式对本发明的化合物的制备进行阐述。
实施例1(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸。
如文献J.Chem.Soc.1962，2612所述合成2，4—二硝基—1—氟萘如文献Berichte 1908，41，3932所述合成2，4—二硝基—1—氯萘，如文献Berichte 1908，41，3932所述合成甲苯磺酸—(2，4—二硝基萘—1—酚)—酯。a)三氟甲磺酸—(2，4—二硝基萘—1—酚)—酯将2g 2，4—二硝基萘—1—酚(马休黄)在30ml二氯甲烷中与1.72ml＝1.2当量的三氟甲磺酸酐以及1.43ml三乙基胺混和且于室温下搅拌直至沉积物消失。再用二氯甲烷稀释、中和，用盐水洗涤且除溶剂。粗产物从热乙醇中重结晶，得到89％产物。
以类似的方法由九氟丁磺酰氟在甲苯中制得九氟丁磺酸—(2，4—二硝基萘—1—酚)—酯。b)(2，4—二硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯将4g2，4—二硝基—1—氯萘(15.84mMol)溶解在6.5g氨基甲膦酸二乙酯以及4g二苯基甲烷中且于室温下搅拌72小时。沉积物用二氯甲烷稀释，用1—nNaoH以及两次用盐水洗涤，干燥且旋转。粗产物用3.5升1∶1的环己烷和醋酸乙酯作为展开剂在硅胶上色谱分离。在多种馏份中得到稠油状的68％的产物。NMR(CMSO，Delta in ppm)1.15(6H，tr)，4(4H dq)4.25(2Hm)，7.8(1H)，7.98(1H)，8.9(1H)，9.05(1H)，8.6(2H，d)。以同样的方式和方法制备1—苯基—1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯c)(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯将1.352g(2，4二硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯溶解在32ml乙醇以及23ml水中，向其中向加入4.4ml25％的氢氧化铵溶液、1.61g氯化铵和2.81g35％的硫化钠，加热溶液几小时至90°。这一乙醇—水混和物在旋转蒸发器中浓缩，吸收在水中，用醋酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥且旋转。粗产物用2升环己烷和醋酸乙酯(1∶1)作为展开剂在硅胶上色谱分离。在多种馏份中得到262mg产物(棕色固体)。以同样的方式和方法制备1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—己烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酸(79％产率)。d)(6—硝基—2，3—二氧代，—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯将100mg(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯溶解在少量毫升的四氢呋喃中且于冰浴温度下用95微升蒸镏的草酸单乙酯酰氯和118微升三乙胺处理。先在室温下搅拌溶液且接着于55°油浴温度下使反应完全。将沉积物浓缩，加入乙酸乙酯中且用盐水洗涤，干燥且旋转。粗产物用乙醇作为展开剂在硅胶上色谱分离。得到作为极性馏份的76mg或67％理论值的产物。NMR(DMSO，Delta in ppm)1.03(6Htr)，3.8(4Hdq)，4.93(2Hd)，7.73(2Hdd)，8.2(1H)，8.35(1H)，8.47(1H)。以同样的方式和方法制备1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯，熔点＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯，熔点＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丁烷—膦酸二乙酯1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—己烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯e)(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸将32mg(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯在充氮条件下于室温加入到2ml乙腈中。通过隔膜(Septum)滴加入80微升溴化三甲基甲硅烷。溶液于室温下搅拌20小时且浓缩。将残涂物悬浮于少量水中，吸滤且用水洗涤。粗产物干燥之后得到21mg膦酸。NMR(DMSO，Delta in ppm)4.7(2Hd)，7.65(2Hm)8.2(1H，m)8.44(2H)FP＞340°。以相应的方式和方法制备
1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—己烷—1—膦酸，熔点＞300℃1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸，熔点＞300℃1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丁烷—1—膦酸1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—己烷—1—膦酸1—苯基—1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)——甲膦酸实施例21—(2，4—二硝基—1—萘—基—〔N—乙氧基乙二酰〕氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯把总量为1.2mMol三乙胺以及1.2mMol草酸单乙酯酰氯逐渐加入到在1.5ml四氢呋喃中的100mg(0.24mMol)1—(2，4—二硝基—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯并于80℃油浴温度下搅拌20小时。浓缩溶剂，粗产物分布在水和大量醋酸乙酯中，用盐水洗涤有机相，干燥并旋转。所得混合物用醋酸乙酯作为展开在硅胶上色谱法分离。得到作为极性馏份的24mg产物以及一些沉积物。
以类似的方法制备2，4二硝基—1—萘—基—基〔N—乙氧基乙二酰〕氨基—甲膦酸二乙酯。实施例3(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸。a)(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯将90mg(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯溶解在1ml二氯甲烷且与30mg四氟硼酸硝一起先于冰浴温度下再于室温下搅拌。用碳酸氢钠溶液调PH为8，有机相用盐水洗涤，干燥且旋转。所得混和物在硅胶上用色谱法分离。得到24mg产物。
以类似方法制得1—(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸乙二酯。b)以类似于实施例1e)所述的方法对酯进行皂化，得到(6，10—二硝基—2，3—二氧化—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸且相似的1—(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸实施例4(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸以及(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸。a)2—硝基—5—亚磺酰氨基—萘—1—酚和2，4—二硝基—5—亚磺酰氨基—萘—1—酚用硝酸和水的混和物在冰浴冷却条件下对1g5—亚磺酰氨基萘—1—酚进行硝化。混和物用固体碳酸氢钠进行中和，用大量二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，干燥且旋转。所得的混和物在硅胶上色谱分离。得到的为2—硝基—5—亚磺酰氨基—萘—1—酚和2，4—二硝基—5—亚磺酰氨基—萘—1—酚。NMR(DMSO，Delta in ppm)7.8(4Hm)，8.2(2Hm)，8.4(1H，d)，8.7(1Hd)或7.05(2Hs)，7.6(1Hdd)，8.3(1Hd)，8.3(1Hd)，8.5(1H，d)8.8(1Hs)b)以类似于文献所述的方法制备甲苯磺酸酯。得到甲苯磺酸—(2，4—二硝基—5—亚磺酰氨基—萘—1—酚)—酯以及甲苯磺酸—(2—硝基—5—亚碘酰氨基一萘—1—酚)—酯c)以类似于实施例(b)所述的方法，将酯与氨基烷膦酸二乙酯进行反应。形成1—苯基—1—(2，4—二硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2，4—二硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2，4二硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯或1—苯基—1—(2硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯。d)用实施例c)所述的方法得到1—苯基—1—(2氨基—4—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2氨基—4—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2—氨基—4—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二酯1—(2—氨基—4—硝基—5—氨磺酰—1—苯基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯分别地得到1—苯基—1—(2—氨基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2—氨基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2—氨基—5—氨磺酰—1—萘基氨基—)—甲膦酸二乙酯1—(2—氨基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯e)通过如实施例1d)所述方法或按已知的方法与活性的草酸衍生物反应生成1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯f)以类似于实施例1e)所述的方法对酯进行皂化。得到1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸1—苯基—1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸以及1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸1—苯基—1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸。实施例5来自买来黄安酸(5，7—二硝基—8—羟基—萘—2—磺酸)的(6—硝基—9—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸在磺酸保护之后以类似的方法制备。实施例6类似于实施例5制备来自买来的黄安酸(5，7—二硝基—8—羟基—萘—2—磺酸)的1—(6—硝基—9—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸。实施例7来自(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸的(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸。
a)将0.3mMol(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯溶于10ml DMFz.A.且加入氢预饱和的10mg氧化铂催化剂。将其于常压室温下用氢氢化三个小时。催化剂通过硅藻土吸滤，母液用水稀释、且吸滤生成的沉淀物。得到理论值44％的(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化—苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯。如实施例1e)所述或按标准条件用HCl将其皂化成(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(各自成其氢氯化物)类似地生成(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。
b)在使用钯/硫酸钡催化剂的条件下类似地生成来自1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈的1—(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈和来自1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈的1—(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈。实施例8—由(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸酯通过重氮化以及用氰化亚铜进行Sandmeyer—反应得到(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯。用已知的方法对该酯进行皂化之后得到(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并—〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酯。类似地由(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯得到(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。实施例9(6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯。
将按已知的方法可合成的150mg6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘溶在1ml二甲亚砜z.A.且加入由可支配的醇10羟基甲膦酸二乙酯按标准方法制备的10当量的三氟甲磺酰基—甲膦酸二乙酯。混和物加热至160°后几小时后进行处理。用碳酸氢钠溶液稀释，用二氯甲烷萃取，干燥且浓缩。粗产物在硅胶上先用乙酸乙酯接着用乙醇进行色谱分离。必要时在实施中加入一种碱以化合三氟甲磺酸。得到新的化合物(6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯以同样的方式和方法制备(6—硝基—8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—8，10—二亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—8，10—二亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—磺酰亚甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—磺酰亚甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯和(6—硝基—7—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—8—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—8—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—溴—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—溴—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—三氟甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—三氟甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯实施例10(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。如文献所述合成1—硝基—2—氟萘。如文献所述合成1—硝基—2—氯萘。1—硝基—2—羟基萘可购得或通过亚硝基—2—羟基苯的氧化制备。a)甲苯磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯将5g1—硝基萘—1—酚与5.54g＝1.1当量的甲苯磺酰氯于60°溶解在30ml三乙胺中且在此温度下搅拌直至离析物消失。使混和物冷却，吸滤且用冷的乙醇洗涤沉淀物。粗产物从热的乙酸乙酯中重结晶。得到9.1g产物。NMR(DMAO)2.44(3Hs)，7.5(3Hd)，7.8(5H，m)，8.7(1Hm)，8.34(1Hd)。
以已知的方法生成九氟丁磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯三氟甲磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯甲磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯。b)(1—硝基—2—萘基氨基)—甲磺酸二乙酯450mg甲苯磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯溶于436mg氨基甲磺酸二乙酯和0.6g二苯甲烷中且于40—60°搅拌72小时。沉积物用二氯甲烷稀释，用1—nNaOH洗涤和用盐水洗涤两次，干燥且旋转。粗产物用己烷和乙酸乙酯(1∶1)作为展开剂在硅胶上进行色谱分离。除60％的离析物之外得到稠黑油状的31％的产物。以样的方式或方法制备1—苯基—1—(1—硝基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(1—硝基—2—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—硝基—2—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—硝基—2—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯c)(1—氨基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯170mg(1—硝基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯在2ml冰醋酸中用10当量的铁粉还原。2小时之后混和物变稠最后固化。用乙酸乙酯稀释，分离掉铁且用乙酸乙酯进行色谱分离。得到60％产率的产物。以同样的方式和方法制备1—苯基—1—(1—氨基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(1—氨基—2—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—氨基—2—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—氨基—2—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯d)如实施例1所述用草酸衍生物环化该胺成1—苯基—1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丁烷—1—膦酸二乙酯e)对膦酸酯硝化形成1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯，熔点＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯，熔点＞243°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯，1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丁烷—1—膦酸二乙酯，1—苯基—1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯。f)类似于实施例1e)皂化成膦酸。得到1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸，熔点＞300°(分解)，NMR(DMSO)1.7(3Hd)5.85(1H)，7.8(2Hm)，8.5(1H)，8.8(1H)，9.4(1H)。1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸，NMR(DMSO)4.7(2Hd)，7.8(2Hm)，8.5(1H)，8.8(1H)，9.4(1H)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丙烷—1—膦酸，熔点＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丁烷—1—膦酸，1—苯基—1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。实施例11按上面所述方法由4—氨基—3—羟基—萘—1—磺酸制备1—(6—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。类似地合成1—(6—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸。实施例12按上述方法由6—羟基—萘—2—磺酸盐制备1—(8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕二氮萘—4—基)—甲膦酸。类似地合成1—(8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸。实施例13以类似的方式和方法用对氨基酸来说常用的方法应用商用的氨基酸和其衍生物，如叔—丁酯制备下列的化合物(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲酸(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲酸(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲酸1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—羧酸1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—羧酸实施例141—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈。a)1—硝基—2—萘基氨基—乙腈将32.1g按已知准则制备的1—氨基乙腈加入到21.58g(80.7mmol)甲磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯中。于60°搅拌8小时，用二氯甲烷稀释且将混和物在用硅胶填充的柱子展开。用甲苯色谱分离得到除7g1—硝基萘—2—酚之外的理论值13％的(1—硝基—2—萘基氨基)—乙腈。以同样的方法得到(1—硝基—2—萘基氨基)—甲基—乙腈。(1—硝基—2—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈。b)(1—氨基—2—萘基)氨基乙腈。
0.45g1—硝基—2—萘基氨基—乙腈在65ml二恶烷中以Pd/Ba2SO4作催化剂于室温下氢化。除去催化剂之后得到100％产物(1—氨基—2—萘基)氨基乙腈。类似地得到(1—氨基—2—萘基氨基)—甲基—乙腈。(1—氨基—2—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈。c)1—(2，3—二氧代，—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈类似于实施例1d)，0.41g(1—氨基—2—萘基)氨基乙腈粗产品反应生成0.126g1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈。其熔点＞350°。NMR(DMSO)5.4(2H)，7.55(2H)，7.55(2H)，7.75(1Hd)，7.89(1Hd)，8.03(1Hd)，8.63(1Hd)，12.24(1Hs)。类似地得到1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲基乙腈1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—二甲基—乙腈d)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈与65％的硝酸于室温下反应3小时。从水中析出黄色沉淀，洗涤沉淀，得到51％产物(熔点＞300°)(慢慢分解)类似地得到1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲基乙腈1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—二甲基—乙腈实施例151—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲烷四唑以及1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲烷四唑。
301mg1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈在12mlN—甲基吡咯烷酮中与3当量的叠氮化钠以及1.5当量的氯化三乙基铵一起于150°搅拌2.5小时。在对冷却的混和物进行稀释和酸化之后吸滤出结晶，用水接着用乙腈洗涤且干燥。得到83％1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲烷四唑(熔点320°)。类似于实施例14d)由1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲烷四唑制备得1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4，—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—甲烷四唑(熔点＞300°)。实施例161—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲酸—偕胺肟。
100mg1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈与2当量的盐酸胲以及碳酸氢钠在0.2ml水以及少量乙醇中回流沸煮4小时。产物用水稀释后析出并吸滤，产率62％。NMR(DMSO)4.9(2Hs)，5.55(2Hs)，7.55(3Hm)，7.75(1H)，7.95(1H)，8.6(1H)，9.20H，12.2(1H宽)。实施例171—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈以及1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙酰胺。如实施例14a)中的方法从相应的甲磺酸酯得到2—硝基—1—萘基氨基—乙腈(2—硝基—1—萘基氨基)—甲基—乙腈(2—硝基—1—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈类似地得到(2—氨基—1—萘基氨基)甲基—乙腈(2—氨基—1—萘基氨基)氨基乙腈(2—氨基—1—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈。从中生成化合物1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈，NMR(DMSO)5.2(2H)，7.45(1Hd)，7.53(1Hd)，7.68(1Hd)，7.83(1Hd)，8.03(1Hd)，8.14(1Hd)，12.2(1Hs)。1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲基乙腈1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—二甲基—乙腈。1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙酰胺
1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈与65％硝酸于室温下反应3小时。从水中析出黄色结晶，洗涤结晶，得到约100％的熔点＞300°(慢慢分解)的粗产物，即1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙酰胺。使用四氟硼酸硝制备1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈(熔点)＞300°。类似地得到1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲基乙腈1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—二甲基—乙腈实施例18类似于实施例15制备1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲烷四唑(熔点305—315°分解)以及1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲烷四唑(熔点约310°，分解)。实施例191—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲酸—偕胺肟。
100mg1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈与2当量的盐酸胲以及碳酸氢钠一起在0.2ml水以及少量乙醇中回流沸煮7小时。用水稀释后产物析出且吸滤。产率67％。NMR(MSO)4.9(2Hs)，5.7(2Hs)，7.5(3Hm)，7.75(1H)，7.95(1H)，8.4(1H)，9.12OH，12.14(1H宽)。实施例20〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸二乙酯。
向在2ml四氢呋喃z.A.中的37mg(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯加入13mg氢硼化钠，于冰浴温度下搅拌中加入100微升戊二醛(含量约25％)，300微升稀释的硫酸以及1ml四氢呋喃/甲醇(1∶1)组成的混和物。接着继续加入10mg硼氢化钠且1小时后进行处理。对混和物进行中和且用乙酸乙酯萃取。用少量硅胶进行色谱分离得到16mg产物。对酯进行皂化之后得到〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸。类似地合成〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—甲膦酸二乙酯以及〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—甲膦酸。实施例21〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸。〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸二乙酯可按实施例20所述方法由(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酸与3—恶—戊二酸二醛反应得到。以通常的方法得到〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸。类似地得到〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—甲膦酸二乙酯以及〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—甲膦酸以及1—〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—乙膦酸二乙酯以及1—〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—乙膦酸实施例221—〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—乙膦酸二乙酯或1—〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—乙膦酸可由卤素衍生物与作为亲核试剂的咪唑通过亲核芳香取代而制备。同样制备〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—甲膦酸〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸二乙酯〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸。
权利要求
1.式I的苯并〔f〕对二氮萘二酮衍生物 其中R1和R4相同或不同且是氢、用R2取代的C1-12—烷基、R2取代的C2-12—链烯基、R2取代的C2-12—炔基、R2取代的C3-7—环烷基、—(CH2)n—C6-12—芳基(在芳基或在烷基中用R2取代)或—(CH2)n—杂芳基(在杂芳基或烷基中用R2取代)且R1和R4不同时为氢，R5，R6，R7，R8和R9和R10相同或不同且是氢、卤素、硝基、NR16R17、NHCOR11、SO0—3R12、C3—7—环烷氧基、COR13、氰基、CF3、OCH2CF3、C1—6—烷基或C1—4—烷氧基，其中R2为—CN、四唑、—C(NOH)NH2、—CO—R3或—PO—XY且n为0、1、2、3、4或5，R3为羟基、C1—6—烷氧基或NR14R15，X和Y相同或不同且为羟基、C1—6—烷氧基、—O—(CH2)p—O—、C1-4—烷基或NR14R15且P为1、2或3且R11为C1-6—烷基或苯基，其可被卤素取代，R12为氢，C1-4—烷基、NH2、N(C1-4—烷基)、—NH—CH2CONH2、—CH2CONH2、CF3或—NH—(CH2)n—R2且R13为羟基、C1-6—烷氧基、C1-6—烷基或NR14R15，R14和R15，R16和R17相同或不同且为氢、—CO—C1-6—烷基、苯基或C1-6烷基，其可能用C1-4—烷氧基或可能被C1-4—烷基单取代或双取代的氨基团所取代，或共同与N原子组成饱和的5—7元杂环，该杂环还可包含其它的N—，S—或O—原子且被取代或组成不饱和的五元杂环，其可包含1—3个N原子且被取代，及其异构体或盐，其中如果R5—R10，R1或R4就不是甲膦酸或乙烷—1—膦酸。
2. (6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸(6—硝基—8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸(6—硝基—8，10—二亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—8，10—二亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲酸(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—羧酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。
3.以根据权利要求1和2的化合物为基础的药物。
4.根据权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征是a)用草酸或活性的草酸衍生物对式II或III的化合物(其中R1至R10有上述意义)进行环化 或b)将式IV或V的化合物(其中R1至R10具有上述意义)与草酸或活性的草酸衍生物反应且在还原硝基之后环化或 c)式VI的化合物(其中R5至R10具有上述意义)在一种碱的存在下与R1Z或R4Z(其中Z为一离去基)反应且必要时接着皂化酯基，或对酸基酯化或酰胺化，或将硝基还原成氨基，或将氨基烷基化或酰基化，或将氨基换成卤素或氰基，或引入一个硝基或卤素，或将腈转化为四唑或偕胺肟，或亲核取代，或分离异构体，或形成其盐。
全文摘要
描述了式I化合物其中取代基R
文档编号C07F9/6558GK1122136SQ94191945
公开日1996年5月8日 申请日期1994年4月28日 优先权日1993年4月28日
发明者P·胡雪尔, L·托斯奇 申请人:舍林股份公司
技术领域：
本发明涉及苯并〔f〕对二氮萘二酮衍生物，制备及在药物中的应用。
已知对二氮萘衍生物，对使君子氨酸(Quisqualat)—受体具有亲和性，基于这一受体结合性它宜于作为药物用于中枢神经系统疾病的治疗。
根据本发明的化合物具有式I 其中R1和R4相同或不同且是氢、用R2取代的C1-12—烷基、R2取代的C2-12—链烯基、R2取代的C2-12—炔基、R2取代的C3-7—环烷基、—(CH2)n—C6-12—芳基(在芳基或在烷基中用R2取代)或—(CH2)n—杂芳基(在杂芳基或烷基中用R2取代)且R1和R4不同时为氢，R5，R6，R7，R8，R9和R10相同或不同且是氢、卤素、硝基、NR16R17、NHCOR11、SO0-3R12、C3-7—环烷氧基、COR13、氰基、CF3、OCH2CF3、C1-6—烷基或C1-4—烷氧基，其中R2为—CN、四唑、—C(NOH)NH2、—CO—R3或—PO—XY且n为0、1、2、3、4或5，R3为羟基、C1-6—烷氧基或NR14R15，X和Y相同或不同且为羟基、C1-6—烷氧基、—O—(CH2)p—O—、C1-4—烷基或NR14R15且P为1、2或3且R11为C1-6—烷基或苯基，其可被卤素取代，R12为氢，C14—烷基、NH2、N(C1-4—烷基)2、—NH(C1-4—烷基)、—NH—CH2CONH2、—CH2CONH2、CF3或—NH—(CH2)n—R2且R13为羟基、C1-6—烷氧基、C1-6—烷基或NR14R15，R14和R15，R16和R17相同或不同且为氢、—CO—C1-6—烷基、苯基或C1-6—烷基，其可能用C1-4—烷氧基或可能被C1-4—烷基单取代或双取代的氨基团所取代，或共同与N原子组成饱和的5—7元杂环，该环还可包含其它的N—，S—或O—原子且被取代或组成不饱和的五元杂环，其可包含1—3个N原子且被取代。
及其异构体或盐，其中如果R5—R10为氢，R1或R4就不是甲烷膦酸或乙烷—1—膦酸。
通式I的化合物还包含可能的互变异构式且包括E—或Z—异构体或，如果存在一个手性中心，还包含外消旋盐或对映体，取代优选在6—和/或7—位。取代基R2可在烷基—，链烯基—、炔基—、环烷基—、杂芳基—、芳基—或(CH2)n—基的任何位置中的一处或两处且相同或不同，烷基理解为直链或带支链的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，优选C1-6—烷基。
链烯基尤其包括C2-6—链烯基，其可为直链的或带支链的，例如2—丙烯基，2—丁烯基、3—甲基—2—丙烯基、1—丙烯基、1—丁烯基、乙烯基。炔基尤其适宜为带2—4个C原子的乙炔基、1—丙炔基、2—丙炔基、1—丁炔基。C3-7—环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，尤其为C3-5—环烷基。芳基为例如苯基、萘基、二苯基和茚基，尤其为(CH2)n—苯基，其中n＝0、1或2，杂芳基宜于为带1—3个N原子的五元或六元芳香族化合物例如吡唑、咪唑、吡嗪、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪。卤素代表氟、氯、溴、碘、尤其为氟、氯、溴。R14、R15和R16、R17共同与N原子组成一个饱和杂环，例如哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、六氢吖庚因或哌嗪。杂环的取代基宜于为C1-4—烷基，如N—甲基—哌嗪、2，6—二甲基吗啉、或芳基，如苯基派嗪。可为单取代至三取代。R14、R15和R16、R17共同与N原子组成不饱和杂环，如咪唑、吡唑、吡咯和三唑，它们可用氰基、C1-4—烷基、苯基或CO2C1-6—烷基单取代或双取代。优选其中R2为—COR3或—POXY和R1/R4为烷基的化合物盐宜于为生理上可接受的无机和有机碱盐如易溶的碱金属盐和碱土金属盐诸如N—甲基—葡糖胺、二甲基—葡糖胺、乙基—葡糖胺、赖氨酸、1，6—己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三—羟基—甲基—氨基—甲烷、氨基丙二醇、Sovak—碱、1—氨基—2，3，4—丁三醇。如果包含一个碱性官能团，则宜于为有机酸和无机酸如HCl，H2SO4、磷酸、柠檬酸，酒石酸等的生理上可接受的盐。
式I化合物及其生理上可接受盐基于它对AMPA或Kainat受体的亲合作用可用作药物。由于它生效的特征，根据本发明的化合物适宜用于治疗由兴奋性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸的超活性引起的疾病。因为这种新型化合物有作为兴奋性氨基酸的拮抗药的效果和对AMPA受体的高的特殊亲合性，通过它排斥AMPA受体的放射性标记的特殊增效药(RS)α—氨基—3—羟基—5—甲基—4—异噁唑丙酸(AMPA)，它尤其适宜用于治疗由于兴奋性氨基酸的受体，特别是AMPA受体引起的疾病如治疗神经病和精神病。属于能被官能地和预防地治疗的神经病是例如神经变性疾病如帕金森氏病，阿耳茨海默尔病，享迁顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化和橄榄脑桥小脑变性。按照本发明这种化合物能被用来预防在中风，组织缺氧，缺氧(Anoxie)和低血糖时坐骨后细胞(Postischmischen)死亡，脑外伤后的细胞死亡和治疗老年性痴呆，多梗塞痴呆以及癫痫和肌痉挛(Muskelspastik)。属于精神病的是恐惧症，精神分裂症，偏头痛，疼痛症。以及治疗睡眠障碍或治疗滥用药物后的去除症状特征如用于戒酒、戒可卡因、戒苯杂二氮或戒鸦片制剂。
为将本发明的化合物用作药物，将本发明的化合物制成一种药物制剂，该药物制剂除含有效成份之外，还包含宜于肠道或非肠道给药的、制药的、有机或无机的惰性载体，如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚二醇等等。该药物制剂可以以固体形式，如片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊，或以液体形式，如溶液，悬浮液或乳液存在。此外，该药物制剂还可能含助剂如保存剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
注射溶液或悬浮液，尤其活性化合物在多羟基乙氧基化蓖麻油中的水溶液尤其宜于非肠道给药。
界面活性的辅助材料，如胆酸盐或动物磷脂或植物磷脂，或它们的混合物以及脂质体或其成份可用作载体系统。
带滑石粉和/或烃载体或烃粘结剂，如乳糖、玉米或土豆淀粉的片剂、糖衣丸或胶囊尤其适宜用于口服。也可以以液体形式，如可添加一种甜料的汁液用于口服。
有效物质的剂量可随给药的方式、病人的年龄、体重、所治疗疾的类型和严重性、以及类似的因素而改变。日剂量为0.5—1000mg，优选50—200mg，这些剂量可作为一次性剂量或分成两次或更多次的日剂量给药。
本发明的化合物可根据已知的方法制备。例如可通过以下方式获得式I的化合物。
a)将一种式II或III的化合物 (其中R1—R10具有上述意义)用草酸或活性草酸衍生物对其进行环化或b)将式IV或V的的化合物
(其中R1—R10具有上述意义)与草酸或活性草酸衍生物反应且在硝基还原之后环化或c)将式VI化合物 (其中R5—R10具有上述意义)在一种碱存在的情况下与R1Z或R4Z(其中Z表示一个离去基团)反应且如需要的话接着皂化酯基，或对酸基酯化或酰胺化，或还原硝基成氨基，或氨基烷基化或酰胺化或以卤素或氰基替代氨基，或引进一个硝基或卤素，或将一个腈转化为四唑或偕胺肟，或亲核取代，或分离异构体，或形成盐。
用草酸或活性的草酸衍生物对式II和III化合物的环化可一步骤或分两步骤实现。优选考虑两步骤方法，其中二胺与草酸衍生物如草酸单酯酰氯或活性草酸咪唑烷衍生物在极性溶剂如环醚或无环醚或卤代烃诸如四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷中，在一种碱如有机胺诸如三乙基胺、吡啶、Hünig—碱或二乙基氨基吡啶存在的情况下反应。接着的环化可在碱性或酸性、优选酸性介质中进行，其中可加入溶剂醇。
适宜用于两步骤方法的碱还可为碱金属氢化物如NaH，将其加入到惰性溶剂如烃和醚诸如二甲氧基乙烷，THF等等中。
在方法变化b)中，在用草酸或活性的草酸衍生物以常用方法进行酰化之后，将硝基催化还原或通过用铁粉在醋酸中于较高温度下还原或用硫化钠和氢氧化铵于乙醇中进行还原且如上述进行环化。
按常规的烷基化方法，通过对二氮萘二酮与R1—Z或R4—Z(其中Z为例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸酯、九氟丁磺酸酯或卤素)在碱存在的情况下于室温或更高的温度下在质子惰性溶剂中反应，按照方法c)引入取代基R1或R4。在加入R1—Z或R2—E之前，生成了阴离子。适宜的碱为例如碱金属化合物碳酸钾、氢氧化钠、碱金属的醇盐和尤其是金属的氢化物如氢化钠。必要时碱金属化合物在相变条件下可反应。若得到带取代基R1或R4的化合物的混和物，可以常规的方式分离该混和物。适宜的反应溶剂为质子惰性极性溶剂如二甲基甲酰安、N—甲基吡咯烷酮及环醚如二噁烷或四氢呋喃。
若在方法变化c)中用2Mol R1—Z在其它的类似条件下反应，这样同时引入R1和R4取代基。通过于更高的直至反应混合物的沸点温度下、在酸如高浓度下含水盐酸存在下在溶剂介质如三氟醋酸或醇中水解，必要时的紧接着的酯基的皂化可碱性地或优选酸性地进行。膦酸酯优选通过加热在高浓度含水酸如高浓度盐酸中水解或通过卤化三甲基硅烷处理以及接着用水处理进行水解。
羧酸或膦酸的酯化是以已知的方式用相应的醇在酸中或在一种活性的酸衍生物的存在下进行。可作为活性的酸衍生物的是酰卤、酸咪唑烷或酸酐。膦酸可通过必要时加入催化剂如P—甲苯磺酸的情况下与原酸酯反应达到酯化。
酰胺化可通过游离酸或其活性衍生物如酰卤、混和的酸酐、咪唑烷或叠氮化物与相应的胺于室温下反应进行。
硝基还原成氨基可在极性溶剂介质中于室温下或更高的温度下在氢压(Wasserstoffdruck)条件下催化地进行。合适的催化剂为金属如阮内镍或贵金属催化剂如必要时有硫酸钡存在的或在载体上的钯或铂。也可以已知的方式用甲酸铵代替氢。还原剂如二氯化锌或三氯化钛与必要时存在重金属盐情况下的络合金属氢化物一样可被使用。优选在还原之前引入酯基。硝基也可选择性地以通常的方式用Na2S或连二亚硫酸钠还原。
若期望氨基烷基化，这可按通常的方法用烷基卤或按Mistsonubo改良法(Variante)在三苯膦和偶氮二甲酸酯的存在下通过与一种醇的反应进行烷基化或用醛或酮必要时依次用两种不同的羰基化合物对该胺进行还原性胺化，在此得到混和的衍生物(文献如Verardo et al.合成1993，121；合成1991，447；Kawaguchi，合成1985，701，Micovic et al.合成1991，1043)。
氨基的酰化可以通常的用一种酰卤或酸酐必要时在一种碱如二甲基氨基哟啶的存在下在溶剂介质如二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶中进行或按Scotten Baumann反应进行。
氰基的引入可借助Sandmeyer—反应进行；例如可由氨基化合物与亚硝酸盐中间生成的重氮盐与碱金属氰化物在氰化亚铜的存在下反应。
通过用亚硝酸盐中间生成的重氮盐与氯化亚铜或溴化亚铜在相应的酸如盐酸或氢溴酸的存在下反应或与碘化钾反应，经过氨基引入卤素溴或碘可例如按Sandmeyer进行。
当应用一种有机亚硝酸酯时，可通过加入二碘甲烷或四溴甲烷将卤素引入到一种溶剂如二甲基甲酰胺中。
通过例如四氟硼酸重氮盐的Balz—Schiemann—反应成功引入氟。
通过一系列已知的硝化方法成功引入NO2—基团。例如可用四氟硼酸硝在惰性溶剂如卤代烃中或在环丁砜、冰醋酸或乙腈中硝化。也可能通过硝化酸在水中或浓硫酸作为溶剂于0℃—30℃温度下引入。
通过已知的卤化方法如通过亲电芳族取代成功地引入卤素。
例如可用碘和磺酸按一种Wirth et al.的方法〔Liebigs Ann，Chem.634，84(1960)〕或用N—碘琥珀亚酰胺在溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或三氟甲磺酸中碘化。
通过相应的腈与一种叠氮化物如三甲硅烷基叠氮化物、迭氮酸或叠氮化钠在必要时加入了一种质子源如氯化铵或氯化三乙铵的条件下在极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N—甲基吡咯烷酮中于直至溶剂沸点的温度下反应成功地引入四唑。
由相应的腈用羟基胺氯化氢例如在醇一水混和物作为溶剂中制备偕胺肟。
亲核取代根据已知的文献方法在一种碱存在的条件下进行且通过一活性的吸电子基团如硝基、氰基、三氟甲基优选在邻—位得到促进。适宜的亲核试剂如伯胺、仲按、含N的不饱和及饱和杂环、氰化物、醇化物、硫醇盐等等，反应可在极性溶剂如醇、卤代烃、二甲基乙酰胺、乙腈或水中或无溶剂条件下进行。适宜作为碱的无机碱为例如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或有机碱如环胺、脂环胺和芳香胺，诸如DBU、Hunig—碱、吡啶或二甲基氨基吡啶。在用胺的情况下，亲核试剂过量时本身作为碱，在此必要时不用其它的溶剂或加压条件下进行。例如可将活性的磺酸衍生物如磺酰氯以通常的方法与亲核的N—衍生物(如H2N(C1-4—烷基)或H2N—CH2CONH2或H2N—CH2—R2)或与亲核的C—衍生物(如CF3—阴离子或CH2—CONH2—阴离子)反应。
异构体混和物可按通常的方法如结晶、色谱或盐析分离成对映体即E/Z—异构体。
通过将式I化合物的溶液与等量或过量的碱金属或碱土金属化合物(必要时在溶液中)混和且分离出沉淀或以通常的方法处理溶液，可以通常的方法制备其盐。
到目前为止还没有描述起动化合物的制备，这一已知的或类似已知的化合物可如实施例方式按WO93/08171或这里所述的方法制备。
下述方法以实施例的方式对本发明的化合物的制备进行阐述。
实施例1(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸。
如文献J.Chem.Soc.1962，2612所述合成2，4—二硝基—1—氟萘如文献Berichte 1908，41，3932所述合成2，4—二硝基—1—氯萘，如文献Berichte 1908，41，3932所述合成甲苯磺酸—(2，4—二硝基萘—1—酚)—酯。a)三氟甲磺酸—(2，4—二硝基萘—1—酚)—酯将2g 2，4—二硝基萘—1—酚(马休黄)在30ml二氯甲烷中与1.72ml＝1.2当量的三氟甲磺酸酐以及1.43ml三乙基胺混和且于室温下搅拌直至沉积物消失。再用二氯甲烷稀释、中和，用盐水洗涤且除溶剂。粗产物从热乙醇中重结晶，得到89％产物。
以类似的方法由九氟丁磺酰氟在甲苯中制得九氟丁磺酸—(2，4—二硝基萘—1—酚)—酯。b)(2，4—二硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯将4g2，4—二硝基—1—氯萘(15.84mMol)溶解在6.5g氨基甲膦酸二乙酯以及4g二苯基甲烷中且于室温下搅拌72小时。沉积物用二氯甲烷稀释，用1—nNaoH以及两次用盐水洗涤，干燥且旋转。粗产物用3.5升1∶1的环己烷和醋酸乙酯作为展开剂在硅胶上色谱分离。在多种馏份中得到稠油状的68％的产物。NMR(CMSO，Delta in ppm)1.15(6H，tr)，4(4H dq)4.25(2Hm)，7.8(1H)，7.98(1H)，8.9(1H)，9.05(1H)，8.6(2H，d)。以同样的方式和方法制备1—苯基—1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯c)(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯将1.352g(2，4二硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯溶解在32ml乙醇以及23ml水中，向其中向加入4.4ml25％的氢氧化铵溶液、1.61g氯化铵和2.81g35％的硫化钠，加热溶液几小时至90°。这一乙醇—水混和物在旋转蒸发器中浓缩，吸收在水中，用醋酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥且旋转。粗产物用2升环己烷和醋酸乙酯(1∶1)作为展开剂在硅胶上色谱分离。在多种馏份中得到262mg产物(棕色固体)。以同样的方式和方法制备1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—己烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酸(79％产率)。d)(6—硝基—2，3—二氧代，—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯将100mg(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯溶解在少量毫升的四氢呋喃中且于冰浴温度下用95微升蒸镏的草酸单乙酯酰氯和118微升三乙胺处理。先在室温下搅拌溶液且接着于55°油浴温度下使反应完全。将沉积物浓缩，加入乙酸乙酯中且用盐水洗涤，干燥且旋转。粗产物用乙醇作为展开剂在硅胶上色谱分离。得到作为极性馏份的76mg或67％理论值的产物。NMR(DMSO，Delta in ppm)1.03(6Htr)，3.8(4Hdq)，4.93(2Hd)，7.73(2Hdd)，8.2(1H)，8.35(1H)，8.47(1H)。以同样的方式和方法制备1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯，熔点＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯，熔点＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丁烷—膦酸二乙酯1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—己烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯e)(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸将32mg(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯在充氮条件下于室温加入到2ml乙腈中。通过隔膜(Septum)滴加入80微升溴化三甲基甲硅烷。溶液于室温下搅拌20小时且浓缩。将残涂物悬浮于少量水中，吸滤且用水洗涤。粗产物干燥之后得到21mg膦酸。NMR(DMSO，Delta in ppm)4.7(2Hd)，7.65(2Hm)8.2(1H，m)8.44(2H)FP＞340°。以相应的方式和方法制备
1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—己烷—1—膦酸，熔点＞300℃1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸，熔点＞300℃1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丁烷—1—膦酸1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—己烷—1—膦酸1—苯基—1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)——甲膦酸实施例21—(2，4—二硝基—1—萘—基—〔N—乙氧基乙二酰〕氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯把总量为1.2mMol三乙胺以及1.2mMol草酸单乙酯酰氯逐渐加入到在1.5ml四氢呋喃中的100mg(0.24mMol)1—(2，4—二硝基—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯并于80℃油浴温度下搅拌20小时。浓缩溶剂，粗产物分布在水和大量醋酸乙酯中，用盐水洗涤有机相，干燥并旋转。所得混合物用醋酸乙酯作为展开在硅胶上色谱法分离。得到作为极性馏份的24mg产物以及一些沉积物。
以类似的方法制备2，4二硝基—1—萘—基—基〔N—乙氧基乙二酰〕氨基—甲膦酸二乙酯。实施例3(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸。a)(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯将90mg(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯溶解在1ml二氯甲烷且与30mg四氟硼酸硝一起先于冰浴温度下再于室温下搅拌。用碳酸氢钠溶液调PH为8，有机相用盐水洗涤，干燥且旋转。所得混和物在硅胶上用色谱法分离。得到24mg产物。
以类似方法制得1—(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸乙二酯。b)以类似于实施例1e)所述的方法对酯进行皂化，得到(6，10—二硝基—2，3—二氧化—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸且相似的1—(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸实施例4(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸以及(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸。a)2—硝基—5—亚磺酰氨基—萘—1—酚和2，4—二硝基—5—亚磺酰氨基—萘—1—酚用硝酸和水的混和物在冰浴冷却条件下对1g5—亚磺酰氨基萘—1—酚进行硝化。混和物用固体碳酸氢钠进行中和，用大量二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，干燥且旋转。所得的混和物在硅胶上色谱分离。得到的为2—硝基—5—亚磺酰氨基—萘—1—酚和2，4—二硝基—5—亚磺酰氨基—萘—1—酚。NMR(DMSO，Delta in ppm)7.8(4Hm)，8.2(2Hm)，8.4(1H，d)，8.7(1Hd)或7.05(2Hs)，7.6(1Hdd)，8.3(1Hd)，8.3(1Hd)，8.5(1H，d)8.8(1Hs)b)以类似于文献所述的方法制备甲苯磺酸酯。得到甲苯磺酸—(2，4—二硝基—5—亚磺酰氨基—萘—1—酚)—酯以及甲苯磺酸—(2—硝基—5—亚碘酰氨基一萘—1—酚)—酯c)以类似于实施例(b)所述的方法，将酯与氨基烷膦酸二乙酯进行反应。形成1—苯基—1—(2，4—二硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2，4—二硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2，4二硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯或1—苯基—1—(2硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯。d)用实施例c)所述的方法得到1—苯基—1—(2氨基—4—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2氨基—4—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2—氨基—4—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二酯1—(2—氨基—4—硝基—5—氨磺酰—1—苯基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯分别地得到1—苯基—1—(2—氨基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2—氨基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2—氨基—5—氨磺酰—1—萘基氨基—)—甲膦酸二乙酯1—(2—氨基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯e)通过如实施例1d)所述方法或按已知的方法与活性的草酸衍生物反应生成1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯f)以类似于实施例1e)所述的方法对酯进行皂化。得到1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸1—苯基—1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸以及1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸1—苯基—1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸。实施例5来自买来黄安酸(5，7—二硝基—8—羟基—萘—2—磺酸)的(6—硝基—9—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸在磺酸保护之后以类似的方法制备。实施例6类似于实施例5制备来自买来的黄安酸(5，7—二硝基—8—羟基—萘—2—磺酸)的1—(6—硝基—9—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸。实施例7来自(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸的(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸。
a)将0.3mMol(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯溶于10ml DMFz.A.且加入氢预饱和的10mg氧化铂催化剂。将其于常压室温下用氢氢化三个小时。催化剂通过硅藻土吸滤，母液用水稀释、且吸滤生成的沉淀物。得到理论值44％的(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化—苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯。如实施例1e)所述或按标准条件用HCl将其皂化成(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(各自成其氢氯化物)类似地生成(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。
b)在使用钯/硫酸钡催化剂的条件下类似地生成来自1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈的1—(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈和来自1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈的1—(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈。实施例8—由(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸酯通过重氮化以及用氰化亚铜进行Sandmeyer—反应得到(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯。用已知的方法对该酯进行皂化之后得到(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并—〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酯。类似地由(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯得到(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。实施例9(6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯。
将按已知的方法可合成的150mg6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘溶在1ml二甲亚砜z.A.且加入由可支配的醇10羟基甲膦酸二乙酯按标准方法制备的10当量的三氟甲磺酰基—甲膦酸二乙酯。混和物加热至160°后几小时后进行处理。用碳酸氢钠溶液稀释，用二氯甲烷萃取，干燥且浓缩。粗产物在硅胶上先用乙酸乙酯接着用乙醇进行色谱分离。必要时在实施中加入一种碱以化合三氟甲磺酸。得到新的化合物(6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯以同样的方式和方法制备(6—硝基—8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—8，10—二亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—8，10—二亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—磺酰亚甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—磺酰亚甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯和(6—硝基—7—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—8—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—8—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—溴—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—溴—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—三氟甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—三氟甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯实施例10(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。如文献所述合成1—硝基—2—氟萘。如文献所述合成1—硝基—2—氯萘。1—硝基—2—羟基萘可购得或通过亚硝基—2—羟基苯的氧化制备。a)甲苯磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯将5g1—硝基萘—1—酚与5.54g＝1.1当量的甲苯磺酰氯于60°溶解在30ml三乙胺中且在此温度下搅拌直至离析物消失。使混和物冷却，吸滤且用冷的乙醇洗涤沉淀物。粗产物从热的乙酸乙酯中重结晶。得到9.1g产物。NMR(DMAO)2.44(3Hs)，7.5(3Hd)，7.8(5H，m)，8.7(1Hm)，8.34(1Hd)。
以已知的方法生成九氟丁磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯三氟甲磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯甲磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯。b)(1—硝基—2—萘基氨基)—甲磺酸二乙酯450mg甲苯磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯溶于436mg氨基甲磺酸二乙酯和0.6g二苯甲烷中且于40—60°搅拌72小时。沉积物用二氯甲烷稀释，用1—nNaOH洗涤和用盐水洗涤两次，干燥且旋转。粗产物用己烷和乙酸乙酯(1∶1)作为展开剂在硅胶上进行色谱分离。除60％的离析物之外得到稠黑油状的31％的产物。以样的方式或方法制备1—苯基—1—(1—硝基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(1—硝基—2—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—硝基—2—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—硝基—2—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯c)(1—氨基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯170mg(1—硝基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯在2ml冰醋酸中用10当量的铁粉还原。2小时之后混和物变稠最后固化。用乙酸乙酯稀释，分离掉铁且用乙酸乙酯进行色谱分离。得到60％产率的产物。以同样的方式和方法制备1—苯基—1—(1—氨基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(1—氨基—2—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—氨基—2—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—氨基—2—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯d)如实施例1所述用草酸衍生物环化该胺成1—苯基—1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丁烷—1—膦酸二乙酯e)对膦酸酯硝化形成1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯，熔点＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯，熔点＞243°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯，1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丁烷—1—膦酸二乙酯，1—苯基—1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯。f)类似于实施例1e)皂化成膦酸。得到1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸，熔点＞300°(分解)，NMR(DMSO)1.7(3Hd)5.85(1H)，7.8(2Hm)，8.5(1H)，8.8(1H)，9.4(1H)。1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸，NMR(DMSO)4.7(2Hd)，7.8(2Hm)，8.5(1H)，8.8(1H)，9.4(1H)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丙烷—1—膦酸，熔点＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—丁烷—1—膦酸，1—苯基—1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。实施例11按上面所述方法由4—氨基—3—羟基—萘—1—磺酸制备1—(6—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。类似地合成1—(6—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸。实施例12按上述方法由6—羟基—萘—2—磺酸盐制备1—(8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕二氮萘—4—基)—甲膦酸。类似地合成1—(8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸。实施例13以类似的方式和方法用对氨基酸来说常用的方法应用商用的氨基酸和其衍生物，如叔—丁酯制备下列的化合物(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲酸(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲酸(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲酸1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—羧酸1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—羧酸实施例141—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈。a)1—硝基—2—萘基氨基—乙腈将32.1g按已知准则制备的1—氨基乙腈加入到21.58g(80.7mmol)甲磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯中。于60°搅拌8小时，用二氯甲烷稀释且将混和物在用硅胶填充的柱子展开。用甲苯色谱分离得到除7g1—硝基萘—2—酚之外的理论值13％的(1—硝基—2—萘基氨基)—乙腈。以同样的方法得到(1—硝基—2—萘基氨基)—甲基—乙腈。(1—硝基—2—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈。b)(1—氨基—2—萘基)氨基乙腈。
0.45g1—硝基—2—萘基氨基—乙腈在65ml二恶烷中以Pd/Ba2SO4作催化剂于室温下氢化。除去催化剂之后得到100％产物(1—氨基—2—萘基)氨基乙腈。类似地得到(1—氨基—2—萘基氨基)—甲基—乙腈。(1—氨基—2—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈。c)1—(2，3—二氧代，—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈类似于实施例1d)，0.41g(1—氨基—2—萘基)氨基乙腈粗产品反应生成0.126g1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈。其熔点＞350°。NMR(DMSO)5.4(2H)，7.55(2H)，7.55(2H)，7.75(1Hd)，7.89(1Hd)，8.03(1Hd)，8.63(1Hd)，12.24(1Hs)。类似地得到1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲基乙腈1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—二甲基—乙腈d)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈与65％的硝酸于室温下反应3小时。从水中析出黄色沉淀，洗涤沉淀，得到51％产物(熔点＞300°)(慢慢分解)类似地得到1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲基乙腈1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—二甲基—乙腈实施例151—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲烷四唑以及1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲烷四唑。
301mg1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈在12mlN—甲基吡咯烷酮中与3当量的叠氮化钠以及1.5当量的氯化三乙基铵一起于150°搅拌2.5小时。在对冷却的混和物进行稀释和酸化之后吸滤出结晶，用水接着用乙腈洗涤且干燥。得到83％1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲烷四唑(熔点320°)。类似于实施例14d)由1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲烷四唑制备得1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4，—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—甲烷四唑(熔点＞300°)。实施例161—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲酸—偕胺肟。
100mg1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙腈与2当量的盐酸胲以及碳酸氢钠在0.2ml水以及少量乙醇中回流沸煮4小时。产物用水稀释后析出并吸滤，产率62％。NMR(DMSO)4.9(2Hs)，5.55(2Hs)，7.55(3Hm)，7.75(1H)，7.95(1H)，8.6(1H)，9.20H，12.2(1H宽)。实施例171—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈以及1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙酰胺。如实施例14a)中的方法从相应的甲磺酸酯得到2—硝基—1—萘基氨基—乙腈(2—硝基—1—萘基氨基)—甲基—乙腈(2—硝基—1—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈类似地得到(2—氨基—1—萘基氨基)甲基—乙腈(2—氨基—1—萘基氨基)氨基乙腈(2—氨基—1—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈。从中生成化合物1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈，NMR(DMSO)5.2(2H)，7.45(1Hd)，7.53(1Hd)，7.68(1Hd)，7.83(1Hd)，8.03(1Hd)，8.14(1Hd)，12.2(1Hs)。1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲基乙腈1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—二甲基—乙腈。1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙酰胺
1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈与65％硝酸于室温下反应3小时。从水中析出黄色结晶，洗涤结晶，得到约100％的熔点＞300°(慢慢分解)的粗产物，即1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙酰胺。使用四氟硼酸硝制备1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈(熔点)＞300°。类似地得到1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲基乙腈1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—二甲基—乙腈实施例18类似于实施例15制备1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲烷四唑(熔点305—315°分解)以及1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲烷四唑(熔点约310°，分解)。实施例191—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲酸—偕胺肟。
100mg1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙腈与2当量的盐酸胲以及碳酸氢钠一起在0.2ml水以及少量乙醇中回流沸煮7小时。用水稀释后产物析出且吸滤。产率67％。NMR(MSO)4.9(2Hs)，5.7(2Hs)，7.5(3Hm)，7.75(1H)，7.95(1H)，8.4(1H)，9.12OH，12.14(1H宽)。实施例20〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸二乙酯。
向在2ml四氢呋喃z.A.中的37mg(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯加入13mg氢硼化钠，于冰浴温度下搅拌中加入100微升戊二醛(含量约25％)，300微升稀释的硫酸以及1ml四氢呋喃/甲醇(1∶1)组成的混和物。接着继续加入10mg硼氢化钠且1小时后进行处理。对混和物进行中和且用乙酸乙酯萃取。用少量硅胶进行色谱分离得到16mg产物。对酯进行皂化之后得到〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸。类似地合成〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—甲膦酸二乙酯以及〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—甲膦酸。实施例21〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸。〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸二乙酯可按实施例20所述方法由(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酸与3—恶—戊二酸二醛反应得到。以通常的方法得到〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸。类似地得到〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—甲膦酸二乙酯以及〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—甲膦酸以及1—〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—乙膦酸二乙酯以及1—〔6—(吗啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—乙膦酸实施例221—〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—乙膦酸二乙酯或1—〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—乙膦酸可由卤素衍生物与作为亲核试剂的咪唑通过亲核芳香取代而制备。同样制备〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基〕—甲膦酸〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸二乙酯〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基〕—甲膦酸。
权利要求
1.式I的苯并〔f〕对二氮萘二酮衍生物 其中R1和R4相同或不同且是氢、用R2取代的C1-12—烷基、R2取代的C2-12—链烯基、R2取代的C2-12—炔基、R2取代的C3-7—环烷基、—(CH2)n—C6-12—芳基(在芳基或在烷基中用R2取代)或—(CH2)n—杂芳基(在杂芳基或烷基中用R2取代)且R1和R4不同时为氢，R5，R6，R7，R8和R9和R10相同或不同且是氢、卤素、硝基、NR16R17、NHCOR11、SO0—3R12、C3—7—环烷氧基、COR13、氰基、CF3、OCH2CF3、C1—6—烷基或C1—4—烷氧基，其中R2为—CN、四唑、—C(NOH)NH2、—CO—R3或—PO—XY且n为0、1、2、3、4或5，R3为羟基、C1—6—烷氧基或NR14R15，X和Y相同或不同且为羟基、C1—6—烷氧基、—O—(CH2)p—O—、C1-4—烷基或NR14R15且P为1、2或3且R11为C1-6—烷基或苯基，其可被卤素取代，R12为氢，C1-4—烷基、NH2、N(C1-4—烷基)、—NH—CH2CONH2、—CH2CONH2、CF3或—NH—(CH2)n—R2且R13为羟基、C1-6—烷氧基、C1-6—烷基或NR14R15，R14和R15，R16和R17相同或不同且为氢、—CO—C1-6—烷基、苯基或C1-6烷基，其可能用C1-4—烷氧基或可能被C1-4—烷基单取代或双取代的氨基团所取代，或共同与N原子组成饱和的5—7元杂环，该杂环还可包含其它的N—，S—或O—原子且被取代或组成不饱和的五元杂环，其可包含1—3个N原子且被取代，及其异构体或盐，其中如果R5—R10，R1或R4就不是甲膦酸或乙烷—1—膦酸。
2. (6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—7—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸(6—硝基—8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—8—亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸(6—硝基—8，10—二亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—8，10—二亚磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲酸(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—甲酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—乙烷—1—羧酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氢化苯并〔f〕对二氮萘—4—基)—甲膦酸。
3.以根据权利要求1和2的化合物为基础的药物。
4.根据权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征是a)用草酸或活性的草酸衍生物对式II或III的化合物(其中R1至R10有上述意义)进行环化 或b)将式IV或V的化合物(其中R1至R10具有上述意义)与草酸或活性的草酸衍生物反应且在还原硝基之后环化或 c)式VI的化合物(其中R5至R10具有上述意义)在一种碱的存在下与R1Z或R4Z(其中Z为一离去基)反应且必要时接着皂化酯基，或对酸基酯化或酰胺化，或将硝基还原成氨基，或将氨基烷基化或酰基化，或将氨基换成卤素或氰基，或引入一个硝基或卤素，或将腈转化为四唑或偕胺肟，或亲核取代，或分离异构体，或形成其盐。
全文摘要
描述了式I化合物其中取代基R
文档编号C07F9/6558GK1122136SQ94191945
公开日1996年5月8日 申请日期1994年4月28日 优先权日1993年4月28日
发明者P·胡雪尔, L·托斯奇 申请人:舍林股份公司
再多了解一些
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