专利名称：脱烯丙基化试剂及使用该试剂脱烯丙基化方法
技术领域：
本发明涉及进行有机反应时从被烯丙基保护的官能化合物中裂解烯丙基的试剂及方法。
通常是通过利用被称作保护基的基团保护在设想的操作条件下具有反应性或被认为具有反应性的官能团对分子加以保护。
这些方法在肽合成或(多)核苷酸合成方面特别有用，且最通常被保护的官能化合物为酸，醇，胺或硫醇的官能化合物。
这些保护方法特别是用于复杂分子的合成，如具有至少2个氨基酸，通常具有至少3个氨基酸的肽的合成，或当使用复杂氨基酸时，它们是指其中除含酸官能结构和胺官能结构外还含有包含不稳定氢的官能结构(胺，醇，苯酚，含氮环，硫醇等)的氨基酸。这些方法还可用于核苷酸，核苷，多核苷酸和多核苷的合成。保护基也对含有至少六个且最好十二个碳原子的分子有用，或对具有数个官能结构，至少两个，最好三个官能结构的分子有用。
最常用的基团中，可提及的有BOC或叔丁氧羰基，Z或苄氧基，乃至FMOC基团。应当指出的是，如果有适当的裂解方法存在，则具有烯丙基结构的基团被认为可能是十分有用的。
至今，被使用的烯丙基类保护基仅有烯丙氧羰基，该基团的除去在申请人先前申请(特别是在法国登记的92/04621号申请及相应的欧洲申请)中已被描述且不要与本申请的烯丙基衍生物相混淆；这些烯丙氧羰基衍生物具有衍生于酸官能结构的羰基官能结构，并使得裂解更加容易。
通常使用的脱保护方法是在酸性介质中溶解，一般是在无水氢卤酸介质中(即指此介质中的水含量一般少于1％，最好少于10-3且优选少于10-4)。
然而，该方法存在很多缺陷。分裂反应有时十分缓慢或者需要大量过量试剂。烷氧基具有转化成碳阳离子的趋势，可能时具有朝双键方面变化的趋向，或者有在环上进行烷基化反向趋向，该基团特别不适合于合成其序列中含有亲核残基如芳环(色氨酸，酪氨酸等)或含硫残基(蛋氨酸)的肽。
就烯丙基基团而论，上述方法是不适合的，这就是那些在其他情况下具有无数优点的基团不被使用的原因。
因此，本发明的目的之一是提供一种能使烯丙基类保护基从其保护的官能化合物上裂解除去的方法和试剂。
本发明的另一目的是提供一种能避免芳环烷基化反应的方法和试剂。
本发明的另一目的是提供能避免属于同一分子且被称为亲核的官能结构烷基化的方法和试剂。
这些目的以及其它目的将在下文中描述并通过使用用于裂解所谓的保护基烯丙基类基团的试剂来实现。根据官能团的性质假设保护。
本发明的试剂包含
a)溶剂体系；b)包含至少一种元素周期表中VIII族元素的催化剂，其中所述的周期表VIII族元素是与至少一种在上述溶剂体系中可溶的配位剂相配位；c)至少在上述溶剂体系中部分可溶且含有至少一种亲核官能结构的化合物。
所述溶剂体系可以是单相体系或两相体系(即指具有水相和有机相的溶剂体系)。
关于两相体系，当原料底物和/或供给的产物在水相中仅有少量可溶时，一方面可通过加入中间溶剂B来进行反应，另一方面也可在多相体系中，或加入或者不加入溶剂A，或者同时加入中间溶剂B和溶剂A进行上述反应。
溶剂A为选择如下的有机溶剂它们能溶解至少1％，最好至少2％，优选5％(重)基质且其疏水性足以到以各种比例也与水不混溶。
优选的是水能溶解至多仅10％质量溶剂A，最好至多1％，甚至在原料底物作为中间溶剂存在下。
优选的是溶剂A能溶解最多仅10％质量水，最好至多1％，甚至在原料底物作为中间溶剂存在下。
溶剂A可以是混合物，包括石油馏分。当然，在操作条件下，溶剂A相对于所用原料底物和试剂必须是惰性的。
特别是当溶剂体系为两相体系时，可加入相转移剂，这些相转移剂分配在两相之间。
优选的各类溶剂选自烃类，芳族衍生物，醚，酯及卤代溶剂。如果需要回收溶剂，它们的亲核性最好低于所述的亲核化合物，以免干扰反应，当然，过量到作为(中间)溶剂的上述亲核化合物除外。
作为这些种类溶剂的实例，可提及的卤代脂族衍生物有二氯甲烷，1，2—二氯乙烷和1，1，1—三氯乙烷，芳族衍生物有甲苯，以及卤代芳族衍生物有氯苯，酯有乙酸乙酯和乙酸异丙酯，醚有叔丁基醚和甲醚，以及茴香醚，以及重醇，即那些能满足上述的不溶混性需要的醇。
由于工业系统的原因，优选溶剂A在大气压下或在一级或二级真空下可蒸馏的。
溶剂A中，可特别被提及的是那些酚类溶剂以及申请人在登记的法国申请89/15957和91/12524号中所详细描述的那些溶剂。
根据本发明的一个方面，当原料底物非水溶性时，本专业技术人员则可任意地加入中间溶剂B，该溶剂的作用是在水相中增溶原料底物。
中间溶剂B能共用于水和有机相，当后者有机相存在时，或一开始使用溶剂A或借助于可能的同步性使用溶剂A。
优选的是水能溶解至少1/10质量比中间溶剂B，最好至少1/3，甚至在催化剂与其配位剂存在下。
最好加入足够量中间溶剂，以便使水相内溶解的原料底物量至少与反应—开始时水相内存在的催化剂量具有相同数量级。
当使用单相溶剂体系时，可以使用在两相体系中用作中间溶剂的溶剂。
因此，在可被用作溶剂或中间溶剂的那些溶剂中，可提及的有水溶性溶剂醇，腈，醚(尤指环醚)酸，砜，亚砜，单一或多官能酰胺(如脲)，酯，酮或甚至胺类，特别是在当所述亲核化合物也称为(中间)溶剂的情况下。
因而，有可能使用含有亲水相(即指该相含有溶剂，或溶剂混合物，它们可以任何比例混溶并且它们本身以较大比例混溶且作为主要组成)的溶剂，其中所述溶剂体系可以是或非单相体系。
能给出最好催化结果的金属为天然铂族金属，优选那些同钯具有等电子数的金属或以与钯(O)具有等电子数的价态存在的金属，优选这两种情况下的金属；然而，使用较轻金属经济上比较有利，这是因为它们的价格相当低；在天然铂族金属中，它们各自具有专一性，这使得它们根据情况或多或少是有利的，钯，尤其是氧化态为O的钯，通常能给出最好结果。
所述配位剂最好是元素周期表VB族元素，尤其是排列在大于第二周期且一般低于第六周期的VB族元素的三价烃衍生物(Bulletin de La Societe Chimique de France January 1966 No.1的补遗)。除下文中详列的那些之外，可给出的这类化合物的实例有三价含氧酸衍生物(磷的，砷的，锑的，以及已公开的亚硝的)，这些衍生物可尤其通过酯化或取代三个羟基中的至少两个而得到(三取代实际上产生了磷族元素有机化物(pnictines)，该磷族元素有机化物构成了本发明更详尽描述的一个方面)。
所述的V族元素的烃衍生物中，优选那些由其中氢被烃残基全部或部分取代的磷族元素化氢所产生的衍生物，其中所述烃残基与VB族元素通过双键(如亚胺中的双键)或三键(如腈中的三键)连接。
然而，V族元素的烃衍生物最好是由其中氢被单价烃基，优选烷基全部或部分取代的磷族元素化氢所产生的衍生物(在本文的描述中，烷基alkyl(法文为alco—yle)在其词源学概念上是指在不考虑醇(alcohol(或ol)的官能团之后醇alco—hol(法文为alco—ol)的烃残基)；从术语磷族元素有机化物类推，这些烷基化合物在本文的描述中也称为磷族元素有机化物。
因而，就氮而言，氨的取代得到胺，就磷而言，磷化氢的取代得到膦；就砷而言，砷化氢的取代给出胂，以及就锑而言，锑化氢的取代给出。它们最好选自磷的烃衍生物如膦。
所述催化剂最好含有作为水溶性配位剂的磷族元素有机化合物如三烷基膦，优选(基于经济原因)三芳基膦，一般为三苯膦。所述膦和所述VIII族金属最好是四膦合金属形式。
当溶剂体系需要水溶性配位剂时，它是有用的并且有时是使催化体系为水溶性所必需的；为使配位剂特别是磷族元素有机化物是水溶性的，最好接合上极性水增溶基团。
中性基团如多羟基化物可被接合上，但考虑到磷族元素有机化物的强亲油性，接合基团优选离子型的；阳离子如季铵，或阴离子如形成酸，优选强酸，的缔合碱的任何基团。在后一种情况中，可提及的有羧基，磺基和膦酸基，更一般地讲是能给出等量亲水性的那些基团。
特别可提及的是用于修饰膦以得到那些在登记号为76/22824且公开号为2,366,237的法国专利或法国专利公开2,549,840号中所欲得到的膦的基团。
作为水溶性膦的实例，可提及的有可溶性三苯膦三磺酸盐P(C6H4—SO3—)3例如三苯膦三磺酸碱金属盐以及式P((C6H4—CO2H)3的膦，优选阴离子型。
因而，按照本发明特别优选的方面，使用两相体系，其中两种液相中之一为水相，其中VIII族金属在水相中被水溶性磷族元素有机物，或等同物加溶。
当存在着催化剂中毒的危险时，即当所谓的“软”亲核试剂被使用时，亲核官能化合物一般是基于至少等于磷或硫周期行的高周期行类金属的亲核官能化合物，优选使用·磷族元素有机物，一般使用碱度高的膦(三芳基膦的碱度较低，其碱度随着芳基被链烃基置换的数量增加而增加，其中所述链烃基内的任何不饱和键〔它们的存在是不利的〕不与两个V族元素键连)，例如双一或三(环己基膦)；·或多官能，通常双官能磷族元素有机物，它使磷族元素有机物能与金属进行螯合作用；通常磷族元素有机物，取最值接路径，被2，3或4个原子，通常为碳原子所分开，化学式ω，ω′—二苯基膦基乙烷，或ω，ω′—二苯基磷基丁烷类型。
两相方法极大地简化了催化剂的回收和再循环，基于不断增长的天然铂族金属的价格，这种再循环是这类方法可行性的关键参数之一。
在本发明范围之内，有可能使用以元素形式(氧化态为0)或以氧化形式存在的金属催化剂。这些催化剂可以是盐，氧化物或配合物的形式。在氧化态为H的上述金属的盐，氧化物和配合物之间，可提及的有氯化钯，乙酸钯和与苄腈配合的氯化钯。应当指出的是阴离子颇不重要，只有阳离子才会被考虑。
氧化态为0的金属配合物中，可提及二亚苄基丙酮合钯。
应当指出的是金属的氧化水平在反应器内不一定守恒；其原因是磷族元素有机物在将钯还原为单质方面一般具有相当的还原性，甚至在加入的钯为亚钯形式亦如此。
为了更好地实现本发明，优选使用适量催化剂以便使金属催化剂与V族元素化合物之间的摩尔比在2和100之间，较优选4至30，其中当V族元素化合物以配位剂形式存在时，通常用术语配体称之。这些摩尔比应当考虑每分子配位官能结构的数量；因而，当具有两个磷族元素有机物官能结构的分子被用作配位剂时，适用上述范围值应被二除得到的数值。
所用的溶剂体系的量为下述量该量使得VIII族金属在溶剂中的浓度优选大于10-5M，最好为10-2至10-3M。
所述亲核化合物应具有两个特征；一方面应是亲核的，即富电子的，另一方面在溶剂体系中是可溶的。
本申请中，根据不同的亲核性程度，优选那些亲核性至少等于三乙胺的化合物(参见“March”，第3版，PP307—309)。
实际上，亲核试剂的选择取决于被脱保护的官能化合物；通常优选使用带有官能结构的分子作为亲核试剂，其中官能结构具有至少与官能结构所需要的选择性一样的亲核性。
按照本发明特别优选的方面，当试剂允许这种情况时，可避免烷基化的官能结构被质子化，因此选择在操作条件下为非质子化的亲核试剂。在这种情况下，上述对亲核性质的限制变成亲核性必须大于NH4 的亲核性。这种质子化作用在使用酸的水相中发生，其中所述酸的PKa低于亲核官能有关的酸的PKa至少一点，优选至少两点，其中所述亲核官能结构最好是欲保护的官能结构。相对于中和所需要的量，优选过量至少10％。
这些亲核官能结构最好是其中至少一个中介结构式带有氢的那些官能结构；它们可以是阴离子或中性分子。为了说明原料底物的种类多样，可用下列非限制方式提到—载有二价硫的官能化合物(如硫醇，多硫化物，硫代酸)，优选其中至少一个中介结构式带有氢的那些官能化合物。
·有机脂族硫化物和二硫化物(包含伯，仲或叔基)或芳族或杂环硫化物和二硫化物；·硫醇(游离或盐的形式)；—能形成阴碳离子的含碳官能化合物(例如丙二酸或β—二酮官能化合物)；—磷族元素有机化物(膦，胺，胂等)，优选仲磷族元素有机化物。
某些官能化合物如伯磷族元素有机化物，或丙二酸类型的分子如β—二酮作为亲核试剂可适用数次(在上述实例情况下通常两次)，因此在计算化学计算量时应考虑这种情况。
优选的亲核试剂为相应于周期表中至少等于第三周期行的周期元素如硫的那些亲核试剂，例如硫化氢官能化合物。
最好在路易斯酸介质中，或优选在质子酸介质中进行反应，特别是当有待脱除烯丙基的官能化合物为磷族元素有机物类的碱时更是如此。
当原料底物不具有适宜酸官能结构时，最好使用其PKa表明其酸度大于与所述碱有关的酸至少一个单位，优选至少两个单位的酸。优选至少50％，较好90％所述碱为质子化形式。上所酸可提供与亲核试剂相同的分子，在如下所述。
当如此需要时，所述亲核化合物应为亲水性的，或水溶性较大的以便在正常条件下水能溶解至少0.2，较有利为0.5并优选1克当量其亲核官能化合物。
应当注意的是具有很低或无水溶性的亲核试剂可通过在分子上提供高亲水性官能团变成水溶性。强或中等强度酸官能物(PKa至多等于6，较好等于5，优选等于4)，无论它们是否含硫(硫酸，硫酸单酯等)，磷(磷酸酯，膦酸，次膦酸等)，碳等，给出好到足够使人们怀凝是否存在协合作用的结果。目前能得到最好结果的是含碳官能化合物，即羧酸官能化合物。
因而，结果最好是由其中亲核官能结构被与载有酸性官能结构的碳后连位的，或优选连位的碳所携带的亲核试剂得到。
通常，优选载有酸性氢的原子(或当有几个酸性官能结构时，指载有酸性氢的原子之一)与亲核原子之间通过最短路径具有3到7个，优选4到6个链原子数，其中包括上述两个原子。
例如最好的亲核试剂之一是硫代水杨酸(H—Sφ—COOH)(链原子数等于5)，尤其是单阴离子型或，优选酸型。
最好的结果是那些由不可以质子化，或质子化困难的亲核官能团与酸性官能结构结合得到的。与两性离子得到的结果有时是无价值的。
显然，优选水与亲核试剂以任何比例混溶。同一化合物中可带有数个亲核官能团。
相对于碳原子数，优选每10个碳原子至少有一个亲核官能团，较好每8个碳原子有至少一个亲核官能团，最好每4个碳原子有至少一个亲核官能团。
同样优选其中碳数明显不超过约10个的小分子。
最后，选择其溶解度随着温度向其气相温度的增加而显著降低，从而可通过蒸馏容易除去的亲核化合物是有用的。
通常，所述亲核化合物以每升至少1/2，较好为2且优选为5克当量的浓度存在(反应一开始时，但较优选反应结束时)。
当亲核化合物在转化成亲核官能团时具有低分子量时，通常大于高达每克10当量的浓度。
如果通过使用水相提供的脱烯丙基化作用被认为是不充分的并希望增加之时，则可通过增加相对于所要反应的化学计量过量(一般来讲明显大于10％)改变所述亲核化合物相对于原料底物的过量来完成，将上述过量用数值表示则至少等于1/4，较好为1/2且优选一倍化学计量(即用相应于至少等于5/4，3/2和2化学计量的量反应)。
因而，有利的是根据本发明，所述亲核试剂的量至少等于3/2倍化学计量所需要的量。一般来讲，这种化学计量过量仅当需要完全脱除烯丙基时才采用。
本发明的另一目的是提供了实质上能加速裂解动力学的方法。
本发明的再一目的是提供了能防止芳环烷基化的方法。
本发明的又一目的是提供了能防止被称作为亲核性的官能结构烷基化的方法。
这些和其它在下文中变得十分明白的目的，可通过采用处理含有至少一个烯丙基类官能团的分子的方法来实现，其中所述分子受到上述试剂处理。
最好所述化合物含有至少一个烯丙基类官能团且具有下述通式(I)结构Z—C(R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)(I)其中R1表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子；R2表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子；R3表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或者，与R4再形成双键；R4表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或者，与R3再形成双键；R5表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或芳基；Z是由用于保护替代希望保护的官能结构上的氢的键的分子衍生得到的基团，Z含有需要除去其保护基的被保护分子；其条件是Z与分子残基(—C(R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)形成烯丙基酯官能结构。
显然，Z可以在分子内其它部位含有一或多个烯丙基类酯官能结构。
由于要被保护的上述官能结构不是酸性官能结构或等同物，则R5可以是如1990年12月31日登记的申请号为90/28208.8且标题为“保护基”的英国专利中所述的被称作“Ar”的基团。
R5和R4可以是上述申请中称为“Ar”的基团的部分，这样R5和R4以及连接它们的碳—同形成如上英国申请中所定义的Ar基。
R5可以是如下所述专利中所述的任何亲脂基团以申请人名义于1989年10月2日登记的申请号为89/13054而且标题为“加溶肽的方法以及合成肽的方法”的法国专利，以及1989年12月4日登记的申请号为89/15957而且标题为“加溶肽的反应介质以及使用此介质的合成方法”的法国专利。
一般来讲，在上述英国申请中称为Ar的基团与作为“L”的烯丙基类基团的结合是十分有利的。
优选的是Z具有结构Z′—X—，X为V或VI族，最好V族元素，优选氮(如果希望便于裂解，氮本身最好被烷基化以便在最后结构式中氮为三元的)。Z′最好不具有与X相连的羰基官能结构。
术语烷基从其已被描述的词源学意义上已被了解，但另外需注意的是它还可表示芳基。
优选的是R1至R5的基团中，至少2个，较好为3个且优选4个基团为不超过两个碳原子的烷基，然而，基团R1至R5中至少一个基团可以是使烯丙基醇为重醇的基团，例如来自萜烯类、芳族系列，或来自甾族系列的一个基团。
因此，基团R1至R5中至少一个基团且不超过3个基团可以是碳环或杂环的，稠合的或非稠合的多环芳基。
因而，本发明有可能使用具有下述结构的分子∫(—烯丙基i)n其中i取1至n的所有整数值，—烯丙基具有下述结构—C(R1)(R2)—C(R3)＝C(R4)(R5)。
所述烯丙基i为这样即最好至少有两个，优选3个，不同结构式的烯丙基i存在于分子中。优选的是这些结构式各自相应具有0，1和/或2个取代基R1至R5。
n最好至少等于2且优选等于3，一般来讲n至多等于10(一个有效数字)。
反应温度一般在反应介质的终熔点和初沸点之间，最好在0℃和100℃之间，优选在室温(约20℃)与50℃之间。
已发现当反应在两相中进行时选择性增加，但动力学降低。
按照本发明，已发现有可能使用直接烯丙基衍生物(直接不同于烯丙氧基羰基衍生物其中，例如，胺官能物以烯丙氧基氨基甲酸酯形式被保护，断裂酯官能结构包括断裂氨基甲酸官能结构，从而自动释出胺官能物)，即在后高烯丙位置上无促进裂解的羰基官能结构(例如，在羧酸烯丙基酯的情况下)的衍生物，以便保护各种具有不稳定氢的官能物。尤其可证明的是伯胺官能物可使用两个烯丙基官能团加以保护。
同样被证实的是各种烯丙基类官能团被彼此之间有选择性地脱烯丙基。这种选择性不仅在不同取代的烯丙基之间有效，而且在相同烯丙基类基团之间，例如，严格说来在烯丙基之间或甲基烯丙基之间也同样有效。这种性质使得进行叔胺(特别是那些至少二烯丙化的叔胺)脱烯丙化作用变得可能，叔胺的脱烯丙化作用相对于仲胺(特别是那些至少单烯丙化的仲胺)的脱烯丙化作用具有选择性。这使得在V族原子，特别是氮上，当该原子载有至少两个烯丙基类官能团时，进行单脱烯丙化作用变得更加可能。
因此，通过改变接受烯丙基类基团的化合物的亲核性，或通过改变所述接受剂的数量，有可能依次解离下述烯丙基化的官能物
—已公开的，烯丙氧羰基官能物(对于后者，胺官能物作为亲核试剂能给出良好结果)—三元烯丙基化官能物；—二元烯丙基化官能化物。
因而，当需要有选择性脱烯丙基时，可以选用下列方式之一·优选仅使用第一个脱烯丙基作用所需要的化学计算量(加或减10％)；·选择亲核性弱的接受物；·选择低配位能力的磷族元素有机物；·在低温下进行反应；·或者，最后，合并所有或部分上述方法。
一般优选第一种方法。
这种惊人的选择性使得进行向来比较困难的合成变成可能。因此，各种三取代的胺可由二烯丙基化的胺为原料通过下述步骤合成(二烯丙基化胺可以通过烯丙基化剂对伯胺作用得到或者通过烯丙基化剂对二烯丙基胺，一般对二烯丙基胺本身作用制得)。
·进行本发明的选择性单脱烯丙基化作用·在胺上接合新基团·脱除第二个烯丙基类官能团·任选地，将另一基团接合到如此形成的仲胺上。
本发明的方法保持了分子的几何结构，因而特别适合手性分子化学。
下列非限制实施例进一步说明了本发明。
定义
DC＝转化度 RY＝基于起始产物的产率 CY＝基于所转化的产物的产率 在弱水成单相介质中脱保护一般方法催化剂按下述方法预制将Pd(dba)2和配位剂二苯基膦基丁烷(DPPB)(1∶1)在1ml无水THF中(2.5至5％反应催化剂)于氩气氛下搅拌15分钟，由此得到棕红色溶液。
氩气氛下将需脱除保护的原料底物(100至500mg)和3ml无水THF导入试管内。然后加入亲核试剂(含硫化合物)或二乙胺(已脱气)，最后加入预制的催化体系。
如果亲核试剂为二乙胺，反应介质通过硅胶过滤(洗脱剂E-tOAc/环己烷(1∶1))。然后减压浓缩滤液。
如果亲核试剂为2—巯基苯甲酸，则其可通过在用乙酸乙酯提取过程中用碱性溶液(10％NaOH)处理与脱保护的产物分离开。将有机相干燥，然后浓缩。脱保护产物可通过硅胶色谱或蒸馏加以纯化。实施例1将上述方法用于甲基烯丙基苄基胺的脱保护，使用2—巯基苯甲酸作亲核试剂。
室温反应15分钟后，有81％(RY＝81％；CY＝100％；DC＝81％)原料底物被裂解。实施例2在下述四表内所述的条件下应用实施例1的方法。结果依次整理在前述表中。
由仲胺派生而来的烯丙基胺的脱保护 (*)使用2当量2-巯基苯甲酸表1
单一和二烯丙基胺的全部脱烯丙基化作用 表2
二烯丙基胺的选择性单脱保护作用 Pd(O)=Pd(dba)2-DPPB表3
羟基胺分子的化学选择性脱保护作用 Pd(O)=Pd(dba)2-DPPB表权利要求
1.用于从烯丙基类保护基保护的官能化合物上裂解烯丙基类保护基的试剂，其特征在于它包含a)溶剂体系b)含有至少一种元素周期表中VIII族元素的催化剂，其中所述的元素周期表中VIII族元素与至少一种在上述溶剂体系中可溶的配位剂相配位；c)在上述溶剂体系中至少部分可溶且含有至少一种亲核官能结构的化合物。
2.根据权利要求1的试剂，其特征是所述配位剂为VB族元素，最好周期排列大于第二周期行的VB元素的三价烃衍生物。
3.根据权利要求1或2的试剂，其特征是所述水溶性配位剂是磷族元素有机物，较有利的是三烷基膦，优选三芳基膦。
4.根据权利要求1至3的试剂，其特征是所述亲核试剂的用量至少等于3/2倍化学计量所需的量。
5.根据权利要求1至3的试剂，其特征是所述亲核试剂的用量等于介于0.9和1.1倍化学计量所需要的量之间的量。
6.根据权利要求1至5的试剂，其特征是所述亲核试剂为具有硫化物官能结构的酸。
7.处理含有至少一个烯丙基类官能团的分子的方法，其中所述分子受到包含下列组成的试剂处理a)溶剂体系b)含有至少一种元素周期表中VIII族元素的催化剂，其中所述的元素周期表中VIII族元素与至少一种在上述溶剂体系中可溶的配位剂相配位；c)在所述溶剂体系中至少部分可溶且含有至少一种亲核官能结构的化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述分子含有至少一个烯丙基官能团且具有相应的下述式(I)结构Z—((R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)(I)其中R1表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子；R2表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子；R3表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或者，与R4再形成双键；R4表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或者，与R3再形成双键；R5表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或芳基；Z是由需要保护替代希望保护的官能结构上的氢的键的分子衍生得到的基团，Z含有需要除去其保护基的被保护分子；其条件是Z与分子残基(—C(R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)形成烯丙基酯官能结构。
9.根据权利要求7和8的方法，其特征在于其中所述的合成是肽合成。
10.根据权利要求7和8的方法，其特征在于其中所述的合成是核苷酸合成。
11.根据权利要求7和8的方法，其特征在于其中所述的合成为胺合成。
12.根据权利要求7至11的方法，其特征在于所述亲核试剂的用量至少等于3/2倍化学计量所需要的量。
13.根据权利要求7至11的方法，其特征在于所述亲核试剂的用量至少等于介于0.9和1.1倍化学计量所需要的量之间的量。
14.根据权利要求7至13的方法，其特征在于所述亲核试剂具有酸官能结构。
15.根据权利要求7至14的方法，其特征在于所述亲核试剂具有其本身含有硫原子作为亲核原子的亲核官能结构。
全文摘要
在进行有机合成时从被烯丙基类官能团保护的官能结构中裂解烯丙基类官能团的试剂和方法。该试剂包含a)溶剂体系；b)含有至少一种元素周期表中VIII族元素的催化剂，上述VIII族元素与至少一种在上述溶剂体系中可溶的配位剂相配位；c)在上述溶剂体系中至少部分可溶且含有至少一种亲核官能结构的化合物。有机合成应用。
文档编号C07D211/62GK1122594SQ9419204
公开日1996年5月15日 申请日期1994年4月8日 优先权日1993年4月9日
发明者J-M·伯纳德, E·博拉特, J-P·格尼特, S·勒马里-奥道里, M·萨维哥纳特 申请人:罗纳·布朗克化学公司
技术领域：
本发明涉及进行有机反应时从被烯丙基保护的官能化合物中裂解烯丙基的试剂及方法。
通常是通过利用被称作保护基的基团保护在设想的操作条件下具有反应性或被认为具有反应性的官能团对分子加以保护。
这些方法在肽合成或(多)核苷酸合成方面特别有用，且最通常被保护的官能化合物为酸，醇，胺或硫醇的官能化合物。
这些保护方法特别是用于复杂分子的合成，如具有至少2个氨基酸，通常具有至少3个氨基酸的肽的合成，或当使用复杂氨基酸时，它们是指其中除含酸官能结构和胺官能结构外还含有包含不稳定氢的官能结构(胺，醇，苯酚，含氮环，硫醇等)的氨基酸。这些方法还可用于核苷酸，核苷，多核苷酸和多核苷的合成。保护基也对含有至少六个且最好十二个碳原子的分子有用，或对具有数个官能结构，至少两个，最好三个官能结构的分子有用。
最常用的基团中，可提及的有BOC或叔丁氧羰基，Z或苄氧基，乃至FMOC基团。应当指出的是，如果有适当的裂解方法存在，则具有烯丙基结构的基团被认为可能是十分有用的。
至今，被使用的烯丙基类保护基仅有烯丙氧羰基，该基团的除去在申请人先前申请(特别是在法国登记的92/04621号申请及相应的欧洲申请)中已被描述且不要与本申请的烯丙基衍生物相混淆；这些烯丙氧羰基衍生物具有衍生于酸官能结构的羰基官能结构，并使得裂解更加容易。
通常使用的脱保护方法是在酸性介质中溶解，一般是在无水氢卤酸介质中(即指此介质中的水含量一般少于1％，最好少于10-3且优选少于10-4)。
然而，该方法存在很多缺陷。分裂反应有时十分缓慢或者需要大量过量试剂。烷氧基具有转化成碳阳离子的趋势，可能时具有朝双键方面变化的趋向，或者有在环上进行烷基化反向趋向，该基团特别不适合于合成其序列中含有亲核残基如芳环(色氨酸，酪氨酸等)或含硫残基(蛋氨酸)的肽。
就烯丙基基团而论，上述方法是不适合的，这就是那些在其他情况下具有无数优点的基团不被使用的原因。
因此，本发明的目的之一是提供一种能使烯丙基类保护基从其保护的官能化合物上裂解除去的方法和试剂。
本发明的另一目的是提供一种能避免芳环烷基化反应的方法和试剂。
本发明的另一目的是提供能避免属于同一分子且被称为亲核的官能结构烷基化的方法和试剂。
这些目的以及其它目的将在下文中描述并通过使用用于裂解所谓的保护基烯丙基类基团的试剂来实现。根据官能团的性质假设保护。
本发明的试剂包含
a)溶剂体系；b)包含至少一种元素周期表中VIII族元素的催化剂，其中所述的周期表VIII族元素是与至少一种在上述溶剂体系中可溶的配位剂相配位；c)至少在上述溶剂体系中部分可溶且含有至少一种亲核官能结构的化合物。
所述溶剂体系可以是单相体系或两相体系(即指具有水相和有机相的溶剂体系)。
关于两相体系，当原料底物和/或供给的产物在水相中仅有少量可溶时，一方面可通过加入中间溶剂B来进行反应，另一方面也可在多相体系中，或加入或者不加入溶剂A，或者同时加入中间溶剂B和溶剂A进行上述反应。
溶剂A为选择如下的有机溶剂它们能溶解至少1％，最好至少2％，优选5％(重)基质且其疏水性足以到以各种比例也与水不混溶。
优选的是水能溶解至多仅10％质量溶剂A，最好至多1％，甚至在原料底物作为中间溶剂存在下。
优选的是溶剂A能溶解最多仅10％质量水，最好至多1％，甚至在原料底物作为中间溶剂存在下。
溶剂A可以是混合物，包括石油馏分。当然，在操作条件下，溶剂A相对于所用原料底物和试剂必须是惰性的。
特别是当溶剂体系为两相体系时，可加入相转移剂，这些相转移剂分配在两相之间。
优选的各类溶剂选自烃类，芳族衍生物，醚，酯及卤代溶剂。如果需要回收溶剂，它们的亲核性最好低于所述的亲核化合物，以免干扰反应，当然，过量到作为(中间)溶剂的上述亲核化合物除外。
作为这些种类溶剂的实例，可提及的卤代脂族衍生物有二氯甲烷，1，2—二氯乙烷和1，1，1—三氯乙烷，芳族衍生物有甲苯，以及卤代芳族衍生物有氯苯，酯有乙酸乙酯和乙酸异丙酯，醚有叔丁基醚和甲醚，以及茴香醚，以及重醇，即那些能满足上述的不溶混性需要的醇。
由于工业系统的原因，优选溶剂A在大气压下或在一级或二级真空下可蒸馏的。
溶剂A中，可特别被提及的是那些酚类溶剂以及申请人在登记的法国申请89/15957和91/12524号中所详细描述的那些溶剂。
根据本发明的一个方面，当原料底物非水溶性时，本专业技术人员则可任意地加入中间溶剂B，该溶剂的作用是在水相中增溶原料底物。
中间溶剂B能共用于水和有机相，当后者有机相存在时，或一开始使用溶剂A或借助于可能的同步性使用溶剂A。
优选的是水能溶解至少1/10质量比中间溶剂B，最好至少1/3，甚至在催化剂与其配位剂存在下。
最好加入足够量中间溶剂，以便使水相内溶解的原料底物量至少与反应—开始时水相内存在的催化剂量具有相同数量级。
当使用单相溶剂体系时，可以使用在两相体系中用作中间溶剂的溶剂。
因此，在可被用作溶剂或中间溶剂的那些溶剂中，可提及的有水溶性溶剂醇，腈，醚(尤指环醚)酸，砜，亚砜，单一或多官能酰胺(如脲)，酯，酮或甚至胺类，特别是在当所述亲核化合物也称为(中间)溶剂的情况下。
因而，有可能使用含有亲水相(即指该相含有溶剂，或溶剂混合物，它们可以任何比例混溶并且它们本身以较大比例混溶且作为主要组成)的溶剂，其中所述溶剂体系可以是或非单相体系。
能给出最好催化结果的金属为天然铂族金属，优选那些同钯具有等电子数的金属或以与钯(O)具有等电子数的价态存在的金属，优选这两种情况下的金属；然而，使用较轻金属经济上比较有利，这是因为它们的价格相当低；在天然铂族金属中，它们各自具有专一性，这使得它们根据情况或多或少是有利的，钯，尤其是氧化态为O的钯，通常能给出最好结果。
所述配位剂最好是元素周期表VB族元素，尤其是排列在大于第二周期且一般低于第六周期的VB族元素的三价烃衍生物(Bulletin de La Societe Chimique de France January 1966 No.1的补遗)。除下文中详列的那些之外，可给出的这类化合物的实例有三价含氧酸衍生物(磷的，砷的，锑的，以及已公开的亚硝的)，这些衍生物可尤其通过酯化或取代三个羟基中的至少两个而得到(三取代实际上产生了磷族元素有机化物(pnictines)，该磷族元素有机化物构成了本发明更详尽描述的一个方面)。
所述的V族元素的烃衍生物中，优选那些由其中氢被烃残基全部或部分取代的磷族元素化氢所产生的衍生物，其中所述烃残基与VB族元素通过双键(如亚胺中的双键)或三键(如腈中的三键)连接。
然而，V族元素的烃衍生物最好是由其中氢被单价烃基，优选烷基全部或部分取代的磷族元素化氢所产生的衍生物(在本文的描述中，烷基alkyl(法文为alco—yle)在其词源学概念上是指在不考虑醇(alcohol(或ol)的官能团之后醇alco—hol(法文为alco—ol)的烃残基)；从术语磷族元素有机化物类推，这些烷基化合物在本文的描述中也称为磷族元素有机化物。
因而，就氮而言，氨的取代得到胺，就磷而言，磷化氢的取代得到膦；就砷而言，砷化氢的取代给出胂，以及就锑而言，锑化氢的取代给出。它们最好选自磷的烃衍生物如膦。
所述催化剂最好含有作为水溶性配位剂的磷族元素有机化合物如三烷基膦，优选(基于经济原因)三芳基膦，一般为三苯膦。所述膦和所述VIII族金属最好是四膦合金属形式。
当溶剂体系需要水溶性配位剂时，它是有用的并且有时是使催化体系为水溶性所必需的；为使配位剂特别是磷族元素有机化物是水溶性的，最好接合上极性水增溶基团。
中性基团如多羟基化物可被接合上，但考虑到磷族元素有机化物的强亲油性，接合基团优选离子型的；阳离子如季铵，或阴离子如形成酸，优选强酸，的缔合碱的任何基团。在后一种情况中，可提及的有羧基，磺基和膦酸基，更一般地讲是能给出等量亲水性的那些基团。
特别可提及的是用于修饰膦以得到那些在登记号为76/22824且公开号为2,366,237的法国专利或法国专利公开2,549,840号中所欲得到的膦的基团。
作为水溶性膦的实例，可提及的有可溶性三苯膦三磺酸盐P(C6H4—SO3—)3例如三苯膦三磺酸碱金属盐以及式P((C6H4—CO2H)3的膦，优选阴离子型。
因而，按照本发明特别优选的方面，使用两相体系，其中两种液相中之一为水相，其中VIII族金属在水相中被水溶性磷族元素有机物，或等同物加溶。
当存在着催化剂中毒的危险时，即当所谓的“软”亲核试剂被使用时，亲核官能化合物一般是基于至少等于磷或硫周期行的高周期行类金属的亲核官能化合物，优选使用·磷族元素有机物，一般使用碱度高的膦(三芳基膦的碱度较低，其碱度随着芳基被链烃基置换的数量增加而增加，其中所述链烃基内的任何不饱和键〔它们的存在是不利的〕不与两个V族元素键连)，例如双一或三(环己基膦)；·或多官能，通常双官能磷族元素有机物，它使磷族元素有机物能与金属进行螯合作用；通常磷族元素有机物，取最值接路径，被2，3或4个原子，通常为碳原子所分开，化学式ω，ω′—二苯基膦基乙烷，或ω，ω′—二苯基磷基丁烷类型。
两相方法极大地简化了催化剂的回收和再循环，基于不断增长的天然铂族金属的价格，这种再循环是这类方法可行性的关键参数之一。
在本发明范围之内，有可能使用以元素形式(氧化态为0)或以氧化形式存在的金属催化剂。这些催化剂可以是盐，氧化物或配合物的形式。在氧化态为H的上述金属的盐，氧化物和配合物之间，可提及的有氯化钯，乙酸钯和与苄腈配合的氯化钯。应当指出的是阴离子颇不重要，只有阳离子才会被考虑。
氧化态为0的金属配合物中，可提及二亚苄基丙酮合钯。
应当指出的是金属的氧化水平在反应器内不一定守恒；其原因是磷族元素有机物在将钯还原为单质方面一般具有相当的还原性，甚至在加入的钯为亚钯形式亦如此。
为了更好地实现本发明，优选使用适量催化剂以便使金属催化剂与V族元素化合物之间的摩尔比在2和100之间，较优选4至30，其中当V族元素化合物以配位剂形式存在时，通常用术语配体称之。这些摩尔比应当考虑每分子配位官能结构的数量；因而，当具有两个磷族元素有机物官能结构的分子被用作配位剂时，适用上述范围值应被二除得到的数值。
所用的溶剂体系的量为下述量该量使得VIII族金属在溶剂中的浓度优选大于10-5M，最好为10-2至10-3M。
所述亲核化合物应具有两个特征；一方面应是亲核的，即富电子的，另一方面在溶剂体系中是可溶的。
本申请中，根据不同的亲核性程度，优选那些亲核性至少等于三乙胺的化合物(参见“March”，第3版，PP307—309)。
实际上，亲核试剂的选择取决于被脱保护的官能化合物；通常优选使用带有官能结构的分子作为亲核试剂，其中官能结构具有至少与官能结构所需要的选择性一样的亲核性。
按照本发明特别优选的方面，当试剂允许这种情况时，可避免烷基化的官能结构被质子化，因此选择在操作条件下为非质子化的亲核试剂。在这种情况下，上述对亲核性质的限制变成亲核性必须大于NH4 的亲核性。这种质子化作用在使用酸的水相中发生，其中所述酸的PKa低于亲核官能有关的酸的PKa至少一点，优选至少两点，其中所述亲核官能结构最好是欲保护的官能结构。相对于中和所需要的量，优选过量至少10％。
这些亲核官能结构最好是其中至少一个中介结构式带有氢的那些官能结构；它们可以是阴离子或中性分子。为了说明原料底物的种类多样，可用下列非限制方式提到—载有二价硫的官能化合物(如硫醇，多硫化物，硫代酸)，优选其中至少一个中介结构式带有氢的那些官能化合物。
·有机脂族硫化物和二硫化物(包含伯，仲或叔基)或芳族或杂环硫化物和二硫化物；·硫醇(游离或盐的形式)；—能形成阴碳离子的含碳官能化合物(例如丙二酸或β—二酮官能化合物)；—磷族元素有机化物(膦，胺，胂等)，优选仲磷族元素有机化物。
某些官能化合物如伯磷族元素有机化物，或丙二酸类型的分子如β—二酮作为亲核试剂可适用数次(在上述实例情况下通常两次)，因此在计算化学计算量时应考虑这种情况。
优选的亲核试剂为相应于周期表中至少等于第三周期行的周期元素如硫的那些亲核试剂，例如硫化氢官能化合物。
最好在路易斯酸介质中，或优选在质子酸介质中进行反应，特别是当有待脱除烯丙基的官能化合物为磷族元素有机物类的碱时更是如此。
当原料底物不具有适宜酸官能结构时，最好使用其PKa表明其酸度大于与所述碱有关的酸至少一个单位，优选至少两个单位的酸。优选至少50％，较好90％所述碱为质子化形式。上所酸可提供与亲核试剂相同的分子，在如下所述。
当如此需要时，所述亲核化合物应为亲水性的，或水溶性较大的以便在正常条件下水能溶解至少0.2，较有利为0.5并优选1克当量其亲核官能化合物。
应当注意的是具有很低或无水溶性的亲核试剂可通过在分子上提供高亲水性官能团变成水溶性。强或中等强度酸官能物(PKa至多等于6，较好等于5，优选等于4)，无论它们是否含硫(硫酸，硫酸单酯等)，磷(磷酸酯，膦酸，次膦酸等)，碳等，给出好到足够使人们怀凝是否存在协合作用的结果。目前能得到最好结果的是含碳官能化合物，即羧酸官能化合物。
因而，结果最好是由其中亲核官能结构被与载有酸性官能结构的碳后连位的，或优选连位的碳所携带的亲核试剂得到。
通常，优选载有酸性氢的原子(或当有几个酸性官能结构时，指载有酸性氢的原子之一)与亲核原子之间通过最短路径具有3到7个，优选4到6个链原子数，其中包括上述两个原子。
例如最好的亲核试剂之一是硫代水杨酸(H—Sφ—COOH)(链原子数等于5)，尤其是单阴离子型或，优选酸型。
最好的结果是那些由不可以质子化，或质子化困难的亲核官能团与酸性官能结构结合得到的。与两性离子得到的结果有时是无价值的。
显然，优选水与亲核试剂以任何比例混溶。同一化合物中可带有数个亲核官能团。
相对于碳原子数，优选每10个碳原子至少有一个亲核官能团，较好每8个碳原子有至少一个亲核官能团，最好每4个碳原子有至少一个亲核官能团。
同样优选其中碳数明显不超过约10个的小分子。
最后，选择其溶解度随着温度向其气相温度的增加而显著降低，从而可通过蒸馏容易除去的亲核化合物是有用的。
通常，所述亲核化合物以每升至少1/2，较好为2且优选为5克当量的浓度存在(反应一开始时，但较优选反应结束时)。
当亲核化合物在转化成亲核官能团时具有低分子量时，通常大于高达每克10当量的浓度。
如果通过使用水相提供的脱烯丙基化作用被认为是不充分的并希望增加之时，则可通过增加相对于所要反应的化学计量过量(一般来讲明显大于10％)改变所述亲核化合物相对于原料底物的过量来完成，将上述过量用数值表示则至少等于1/4，较好为1/2且优选一倍化学计量(即用相应于至少等于5/4，3/2和2化学计量的量反应)。
因而，有利的是根据本发明，所述亲核试剂的量至少等于3/2倍化学计量所需要的量。一般来讲，这种化学计量过量仅当需要完全脱除烯丙基时才采用。
本发明的另一目的是提供了实质上能加速裂解动力学的方法。
本发明的再一目的是提供了能防止芳环烷基化的方法。
本发明的又一目的是提供了能防止被称作为亲核性的官能结构烷基化的方法。
这些和其它在下文中变得十分明白的目的，可通过采用处理含有至少一个烯丙基类官能团的分子的方法来实现，其中所述分子受到上述试剂处理。
最好所述化合物含有至少一个烯丙基类官能团且具有下述通式(I)结构Z—C(R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)(I)其中R1表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子；R2表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子；R3表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或者，与R4再形成双键；R4表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或者，与R3再形成双键；R5表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或芳基；Z是由用于保护替代希望保护的官能结构上的氢的键的分子衍生得到的基团，Z含有需要除去其保护基的被保护分子；其条件是Z与分子残基(—C(R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)形成烯丙基酯官能结构。
显然，Z可以在分子内其它部位含有一或多个烯丙基类酯官能结构。
由于要被保护的上述官能结构不是酸性官能结构或等同物，则R5可以是如1990年12月31日登记的申请号为90/28208.8且标题为“保护基”的英国专利中所述的被称作“Ar”的基团。
R5和R4可以是上述申请中称为“Ar”的基团的部分，这样R5和R4以及连接它们的碳—同形成如上英国申请中所定义的Ar基。
R5可以是如下所述专利中所述的任何亲脂基团以申请人名义于1989年10月2日登记的申请号为89/13054而且标题为“加溶肽的方法以及合成肽的方法”的法国专利，以及1989年12月4日登记的申请号为89/15957而且标题为“加溶肽的反应介质以及使用此介质的合成方法”的法国专利。
一般来讲，在上述英国申请中称为Ar的基团与作为“L”的烯丙基类基团的结合是十分有利的。
优选的是Z具有结构Z′—X—，X为V或VI族，最好V族元素，优选氮(如果希望便于裂解，氮本身最好被烷基化以便在最后结构式中氮为三元的)。Z′最好不具有与X相连的羰基官能结构。
术语烷基从其已被描述的词源学意义上已被了解，但另外需注意的是它还可表示芳基。
优选的是R1至R5的基团中，至少2个，较好为3个且优选4个基团为不超过两个碳原子的烷基，然而，基团R1至R5中至少一个基团可以是使烯丙基醇为重醇的基团，例如来自萜烯类、芳族系列，或来自甾族系列的一个基团。
因此，基团R1至R5中至少一个基团且不超过3个基团可以是碳环或杂环的，稠合的或非稠合的多环芳基。
因而，本发明有可能使用具有下述结构的分子∫(—烯丙基i)n其中i取1至n的所有整数值，—烯丙基具有下述结构—C(R1)(R2)—C(R3)＝C(R4)(R5)。
所述烯丙基i为这样即最好至少有两个，优选3个，不同结构式的烯丙基i存在于分子中。优选的是这些结构式各自相应具有0，1和/或2个取代基R1至R5。
n最好至少等于2且优选等于3，一般来讲n至多等于10(一个有效数字)。
反应温度一般在反应介质的终熔点和初沸点之间，最好在0℃和100℃之间，优选在室温(约20℃)与50℃之间。
已发现当反应在两相中进行时选择性增加，但动力学降低。
按照本发明，已发现有可能使用直接烯丙基衍生物(直接不同于烯丙氧基羰基衍生物其中，例如，胺官能物以烯丙氧基氨基甲酸酯形式被保护，断裂酯官能结构包括断裂氨基甲酸官能结构，从而自动释出胺官能物)，即在后高烯丙位置上无促进裂解的羰基官能结构(例如，在羧酸烯丙基酯的情况下)的衍生物，以便保护各种具有不稳定氢的官能物。尤其可证明的是伯胺官能物可使用两个烯丙基官能团加以保护。
同样被证实的是各种烯丙基类官能团被彼此之间有选择性地脱烯丙基。这种选择性不仅在不同取代的烯丙基之间有效，而且在相同烯丙基类基团之间，例如，严格说来在烯丙基之间或甲基烯丙基之间也同样有效。这种性质使得进行叔胺(特别是那些至少二烯丙化的叔胺)脱烯丙化作用变得可能，叔胺的脱烯丙化作用相对于仲胺(特别是那些至少单烯丙化的仲胺)的脱烯丙化作用具有选择性。这使得在V族原子，特别是氮上，当该原子载有至少两个烯丙基类官能团时，进行单脱烯丙化作用变得更加可能。
因此，通过改变接受烯丙基类基团的化合物的亲核性，或通过改变所述接受剂的数量，有可能依次解离下述烯丙基化的官能物
—已公开的，烯丙氧羰基官能物(对于后者，胺官能物作为亲核试剂能给出良好结果)—三元烯丙基化官能物；—二元烯丙基化官能化物。
因而，当需要有选择性脱烯丙基时，可以选用下列方式之一·优选仅使用第一个脱烯丙基作用所需要的化学计算量(加或减10％)；·选择亲核性弱的接受物；·选择低配位能力的磷族元素有机物；·在低温下进行反应；·或者，最后，合并所有或部分上述方法。
一般优选第一种方法。
这种惊人的选择性使得进行向来比较困难的合成变成可能。因此，各种三取代的胺可由二烯丙基化的胺为原料通过下述步骤合成(二烯丙基化胺可以通过烯丙基化剂对伯胺作用得到或者通过烯丙基化剂对二烯丙基胺，一般对二烯丙基胺本身作用制得)。
·进行本发明的选择性单脱烯丙基化作用·在胺上接合新基团·脱除第二个烯丙基类官能团·任选地，将另一基团接合到如此形成的仲胺上。
本发明的方法保持了分子的几何结构，因而特别适合手性分子化学。
下列非限制实施例进一步说明了本发明。
定义
DC＝转化度 RY＝基于起始产物的产率 CY＝基于所转化的产物的产率 在弱水成单相介质中脱保护一般方法催化剂按下述方法预制将Pd(dba)2和配位剂二苯基膦基丁烷(DPPB)(1∶1)在1ml无水THF中(2.5至5％反应催化剂)于氩气氛下搅拌15分钟，由此得到棕红色溶液。
氩气氛下将需脱除保护的原料底物(100至500mg)和3ml无水THF导入试管内。然后加入亲核试剂(含硫化合物)或二乙胺(已脱气)，最后加入预制的催化体系。
如果亲核试剂为二乙胺，反应介质通过硅胶过滤(洗脱剂E-tOAc/环己烷(1∶1))。然后减压浓缩滤液。
如果亲核试剂为2—巯基苯甲酸，则其可通过在用乙酸乙酯提取过程中用碱性溶液(10％NaOH)处理与脱保护的产物分离开。将有机相干燥，然后浓缩。脱保护产物可通过硅胶色谱或蒸馏加以纯化。实施例1将上述方法用于甲基烯丙基苄基胺的脱保护，使用2—巯基苯甲酸作亲核试剂。
室温反应15分钟后，有81％(RY＝81％；CY＝100％；DC＝81％)原料底物被裂解。实施例2在下述四表内所述的条件下应用实施例1的方法。结果依次整理在前述表中。
由仲胺派生而来的烯丙基胺的脱保护 (*)使用2当量2-巯基苯甲酸表1
单一和二烯丙基胺的全部脱烯丙基化作用 表2
二烯丙基胺的选择性单脱保护作用 Pd(O)=Pd(dba)2-DPPB表3
羟基胺分子的化学选择性脱保护作用 Pd(O)=Pd(dba)2-DPPB表权利要求
1.用于从烯丙基类保护基保护的官能化合物上裂解烯丙基类保护基的试剂，其特征在于它包含a)溶剂体系b)含有至少一种元素周期表中VIII族元素的催化剂，其中所述的元素周期表中VIII族元素与至少一种在上述溶剂体系中可溶的配位剂相配位；c)在上述溶剂体系中至少部分可溶且含有至少一种亲核官能结构的化合物。
2.根据权利要求1的试剂，其特征是所述配位剂为VB族元素，最好周期排列大于第二周期行的VB元素的三价烃衍生物。
3.根据权利要求1或2的试剂，其特征是所述水溶性配位剂是磷族元素有机物，较有利的是三烷基膦，优选三芳基膦。
4.根据权利要求1至3的试剂，其特征是所述亲核试剂的用量至少等于3/2倍化学计量所需的量。
5.根据权利要求1至3的试剂，其特征是所述亲核试剂的用量等于介于0.9和1.1倍化学计量所需要的量之间的量。
6.根据权利要求1至5的试剂，其特征是所述亲核试剂为具有硫化物官能结构的酸。
7.处理含有至少一个烯丙基类官能团的分子的方法，其中所述分子受到包含下列组成的试剂处理a)溶剂体系b)含有至少一种元素周期表中VIII族元素的催化剂，其中所述的元素周期表中VIII族元素与至少一种在上述溶剂体系中可溶的配位剂相配位；c)在所述溶剂体系中至少部分可溶且含有至少一种亲核官能结构的化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述分子含有至少一个烯丙基官能团且具有相应的下述式(I)结构Z—((R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)(I)其中R1表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子；R2表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子；R3表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或者，与R4再形成双键；R4表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或者，与R3再形成双键；R5表示氢或烷基，优选含有1或2个碳原子，或芳基；Z是由需要保护替代希望保护的官能结构上的氢的键的分子衍生得到的基团，Z含有需要除去其保护基的被保护分子；其条件是Z与分子残基(—C(R1)(R2)—C(R3)＝＝C(R4)(R5)形成烯丙基酯官能结构。
9.根据权利要求7和8的方法，其特征在于其中所述的合成是肽合成。
10.根据权利要求7和8的方法，其特征在于其中所述的合成是核苷酸合成。
11.根据权利要求7和8的方法，其特征在于其中所述的合成为胺合成。
12.根据权利要求7至11的方法，其特征在于所述亲核试剂的用量至少等于3/2倍化学计量所需要的量。
13.根据权利要求7至11的方法，其特征在于所述亲核试剂的用量至少等于介于0.9和1.1倍化学计量所需要的量之间的量。
14.根据权利要求7至13的方法，其特征在于所述亲核试剂具有酸官能结构。
15.根据权利要求7至14的方法，其特征在于所述亲核试剂具有其本身含有硫原子作为亲核原子的亲核官能结构。
全文摘要
在进行有机合成时从被烯丙基类官能团保护的官能结构中裂解烯丙基类官能团的试剂和方法。该试剂包含a)溶剂体系；b)含有至少一种元素周期表中VIII族元素的催化剂，上述VIII族元素与至少一种在上述溶剂体系中可溶的配位剂相配位；c)在上述溶剂体系中至少部分可溶且含有至少一种亲核官能结构的化合物。有机合成应用。
文档编号C07D211/62GK1122594SQ9419204
公开日1996年5月15日 申请日期1994年4月8日 优先权日1993年4月9日
发明者J-M·伯纳德, E·博拉特, J-P·格尼特, S·勒马里-奥道里, M·萨维哥纳特 申请人:罗纳·布朗克化学公司
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