合成抗真菌剂的中间体的制备方法

专利名称：：合成抗真菌剂的中间体的制备方法发明的背景本发明涉及用于制备三取代的四氢呋喃三唑或咪唑抗真菌剂的手性中间体的制备方法。WIPO公开WO89/04829和USP5,039,676公开了下式所示的(±)-顺和(±)-反式抗真菌化合物其中a为N或CH；X为F或Cl；Z为低级烷基、(C2-C8)链烷酰基或2-低级烷基-3-氧代-1，2，4-三唑-4-基取代的苯基。所述化合物的实例有(±)-顺和(±)-反-1-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]四氢-4-呋喃基]甲氧基]苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪。另外，PCT国际申请PCT/US92/08981涉及下式所示的抗真菌化合物及其药学上可接受的盐其中X均为F或均为Cl，或一个X为F，另一个为Cl；Y为一个下式所示基团其中R1为(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)环烷基或CH2R2；R2为(C1-C3)全卤烷基、CO2R3、*CH(OR4)CH2OR4或CH2N(R5)2；R3为低级烷基或H；R4为R3或(CH2)2OR3；R5为低级烷基；Z为H或(C1-C5)烷酰基带星号(*)的碳原子具有R或S的绝对构型。PCT/US92/08981还公开了通过下式所示的甲苯磺酸酯中间体合成三取代的四氢呋喃三唑抗真菌剂的方法其中X如上所述。制备甲苯磺酸酯中间体的先有技术方法效率低，且需要利用高成本的手性环氧化来使分子中引入适当的立体化学结构，因此，需要开发一种能克服上述先有技术方法的缺点的该关键中间体的手性合成方法。发明的概述本发明涉及式(I)化合物的制备方法其中a为CH或N，X1和X2独立地为F或Cl；E为-SO2R6，其中R6为C1-C6烷基、芳基、取代的芳基或-CF3；该方法包括下述步骤(a)通过用卤素和碱处理将式(II)的手性醇环化形成式(III)的手性卤化物，其中X1和X2如上所述；R为选自-CH2-C6H5、四氢吡喃-2-基或C(O)R1的羟基保护基，其中R1为C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H，其中n为1、2、3或4，其中X1、X2和R如上所述；X3为Cl、Br或I；和(b)用碱金属三唑或咪唑处理步骤(a)的式(III)的卤化物，得到其中X3为三唑基或咪唑基的式(III)的手性化合物；除去保护基R，得到其中X3为三唑基或咪唑基、R为H的式(III)的醇；用其中X为Cl或Br、E如上所述的式E-X化合物处理上述醇，得到式(I)化合物；或者(bi)除去步骤(a)中得到的式(III)的卤化物中的保护基R，得到其中R为H的式(III)的醇；用碱金属三唑或咪唑处理上述醇，得到其中X3为三唑基或咪唑基、R为H的式(III)的手性化合物；用其中X为Cl或Br、E如上所述的式E-X化合物处理上述醇，得到式(I)化合物。本发明还包括一种称作方法A的方法，其中，R为-C(O)R1，步骤(a)的原料化合物(II)的制备方法如下，在酶存在下，用有效量的温和酰化剂将式(IV)的前手性二醇选择性酯化，得到式(IIa)的手性羟基酯，其中X1和X2如上所述；R1为C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H，其中n为1、2、3或4。式(IV)的前手性二醇的选择性酯化反应还可以通过包括下述步骤的方法进行(i)用有效量的酰化剂将式(IV)的前手性二醇酯化，形成式(V)的二酯其中X1、X2和R1如上所述，和(ii)在酶存在下将步骤(i)中得到的式(V)的二酯选择性水解，得到式(IIa)的手性羟基酯其中X1、X2和R1如上所述。本发明还包括一种根据方法A的方法，其中式(IV)的前手性二醇通过包括下述步骤的方法制备(A1)将式(VI)的烯丙醇转化为式(VII)化合物，其中X1和X2如上所述，其中X1和X2如上所述，L1为选自卤代、-OSO2CF3和-OSO2R6的离去基团，其中R6如上所述；(A2)使步骤(A1)的式(VII)化合物与有效量的由丙二酸二(C1-C6烷基)酯衍生的阴离子的碱金属盐反应，得到式(VIII)的二酯其中X1和X2如上所述，R2为C1-C6烷基；(A3)用有效量的氢化物还原剂处理步骤(A2)的式(VIII)的二酯，得到式(IV)的前手性二醇。在称作方法B的另一实施方案中，本发明包括用于制备式(I)化合物的式(II)的手性化合物(其中R为-CH2-C6H5)的制备方法，该方法包括下述步骤(B1)在有效量的TiCl4和叔胺碱存在下，使式(IX)化合物与其中L为选自Cl、Br和I的离去基团的式C6H5CH2-O-CH2L化合物反应，得到式(X)的手性化合物，其中X1和X2如上所述，Q*为手性辅助基团，其中X1、X2和Q*如上所述；和(B2)用有效量的LiAlH4处理步骤(B1)的式(X)产物，得到其中R为-CH2C6H5的式(II)的手性化合物。本发明还包括一种根据方法B的方法，其中式(IX)的原料化合物通过包括下述步骤的方法制备(B3)将式(VI)的烯丙醇与有效量的其中R2为C1-C6烷基的式CH3C(OR2)3的原酸酯和催化量的其中R2如上所述的R2CO2H一起加热，然后用有效量的氢氧化物碱处理，得到式(XI)的酸，其中X1和X2如上所述，其中X1和X2如上所述；和(B4)用有效量的活化剂处理步骤(B3)的式(XI)的酸，然后用其中M 为碱金属阳离子、-Q*为由式HQ*化合物衍生的阴离子的式M -Q*的碱金属盐处理，得到式(IX)化合物，在式HQ*中，Q*如上所述。步骤(B3)的式(XI)的酸还可以按下述方法制备，使其中X1和X2如上所述的1-(X1)-3-(X2)-苯与琥珀酸酐在路易斯酸存在下反应，得到下式的酮酸用CH3·P(C6H5)3·Br和非水碱处理上述酮酸，得到用于步骤(B4)的酸(XI)。在另一个称作方法C的实施方案中，本发明包括一种制备式(I)化合物的方法，其中R为H的步骤(a)的式(III)的手性卤化物通过包括下述步骤的方法制备(C1)用有效量的S-三噁烷、TiCl4和叔胺碱处理上述式(IX)化合物，得到式(XII)的手性化合物其中X1、X2和Q*如上所述；(C2)通过用有效量的卤素和碱处理使步骤(C1)的式(XII)化合物环化，得到式(XIII)的手性卤化物其中X3为Cl、Br或I，X1、X2和Q*如上所述；(C3)用有效量的氢化物还原剂处理步骤(C3)的式(XIII)的手性卤化物，得到其中R为H的式(III)的手性卤化物。通过利用具有相反构型的手性助剂，或者通过选择能够选择性制备式(II)化合物的R-对映体(如式(XV)化合物，其中X1、X2和R如上所述)的酶，本发明的方法还可用于制备式(XIV)化合物，即式(I)化合物的对映体，其中a、X1、X2和E如上所述。本发明还包括下述方法通过利用适宜的保护基Ra保护游离羟基并将-OR基选择性水解，得到式(XVI)化合物，其中X1和X2如上所述，Ra为羟基保护基，从而将式(XV)化合物转化为式(II)化合物。Ra优选为-CH2C6H5四氢吡喃-2-基或-C(O)R1，其中R1如上所述，条件是R≠Ra，这时式(XVI)化合物即式(II)化合物。在另一实施方案中，本发明包括用于制备式(I)化合物的方法D，其中步骤(a)的手性卤化物，即其中R为-C(O)R1、R1为C1-C6烷基的式(III)化合物通过包括下述步骤的方法制备(D1)通过用有效量的酰化剂处理将式(II)的手性醇酯化，得到式(XIX)的手性化合物，其中X1和X2如上所述，R为-CH2-C6H5，其中X1、X2如上所述，R为-CH2C6H5，R1为C1-C6烷基；和(D2)通过用卤素处理将步骤(D1)的式(XIX)的手性产物环化，得到式(III)的手性卤化物其中X1、X2如上所述，R为-C(O)R1，R1为C1-C6烷基，X3为Cl、Br或I。本发明还包括可用作制备抗真菌剂的中间体的式(XVII)或(XVIII)的手性化合物其中X1和X2独立地为F或Cl，A表示Cl、Br、I、三唑基或咪唑基，B表示-C(O)Q*或-CH2OR″，其中R″表示选自下述基团的羟基保护基-CH2C6H5或-C(O)R1，其中R1为C1-C6烷基、-CH2C6H5或芳基；Q*表示选自下式的手性噁唑烷酮和下式的手性磺内酰胺的手性辅助基团其中R5为异丙基或苄基，本发明的方法是化学上有效的，且可以制备旋光纯度高的式(I)的手性化合物。因此，本发明要求保护的方法不存在先有技术方法的缺点。通过用非手性二醇(IV)代替式(II)的手性化合物来进行步骤(a)的环化反应形成其中R为H的式(III)的外消旋碘化物，本发明的方法还可用于制备外消旋形式的式(I)化合物。在使用其中R为H的碘化物(III)时，步骤(b)中不需要进行脱保护反应。发明的详细说明本发明的方法利用手性辅助基团或酶由手性原料立体选择性地制备手性化合物。用和表示的立体化学名称均表示绝对立体化学以及当存在一个以上手性中心时表示相对立体化学。化合物的旋光纯度通常用指定立体异构体的对映体过量(e.e.)表示。在本发明的方法中，当用手性助剂形成某一化合物的单一对映体时，相反对映体可利用所用手性助剂的相反对映体来制备。同样，当用酶由前手性原料制备手性化合物时，通过选择适宜的酶来控制所得的特定对映体。本文所用术语“烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链烷基；“芳基”是指C5-C10碳环芳基，如苯基或萘基；“取代的芳基”是指具有l-3个选自卤代、C1-C5烷基、NO2或CF3的取代基的芳基“氢氧化物碱”是指LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2；“碱”是指吡啶、NH4OH、Na2CO3、K2CO3、HaHCO3或KHCO3；“非水碱”是指能产生碳负离子的非亲核试剂．如NaN[Si(CH3)3]2、KN[Si(CH3)3]2和LiN[CH(CH3)2]2；“叔胺碱”是指Et3N或Hünigs碱“碱金属三唑或咪唑”分别指由三唑或咪唑衍生的阴离子的碱金属盐，如三唑钠、三唑钾、三唑锂、咪唑钠、咪唑钾或咪唑锂；“氢化物还原剂”是指LiAlH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN；“卤素”是指Cl2、Br2或I2；“卤代”是指氯、溴或碘代；“卤化物”是指氯化物、溴化物或碘化物阴离子或取代基；“溴化剂”是指能将醇转化为溴化物的试剂，优选PBr3；“活化剂”是指能将羧酸转化成诸如酰卤、酸酐或混合酸酐一类的活性衍生物的试剂，优选的试剂有SOCl2、草酰氯、羰基双三唑或草酰基双三唑等；“碱金属盐”是指包含由Li、Na或K衍生的阳离子和阴离子的盐；“磺酰化剂”是指能将-OH基转化成式-OSO2R6(其中R6为C1-C6烷基、芳基、取代的芳基或-CF3)的磺酰基的试剂，优选的试剂有甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等；“离去基团”是指易被亲核试剂(如Cl、Br、I或-OSO2R6(其中R6为C1-C6烷基、芳基、取代的芳基或-CF3))取代的取代基；“路易斯酸”是指能催化弗瑞德-克来福特酰化反应的试剂，包括诸如AlCl3、BF3、SnCl4、BCl3或ZnCl2一类的试剂；“酰化剂”是指式R1-C(O)-Z所示的试剂，其中R1为C1-C6烷基，Z是使所述酰化剂能与醇的羟基反应而形成酯的适宜的离去基团；优选的酰化剂选自酰氯、酸酐或混合酸酐；最优选的酰化剂是例如丁酸酐、乙酰氯或乙酸酐；“温和的酰化剂”是指与酶结合使用以将酰基转移到带羟基的物质上的试剂，这类试剂包括琥珀酸酐；式R1-C(O)-OR3所示的酯，其中R3为三氟乙基、C1-C6烷基或C2-C6链烯基，优选的酯是丁酸乙烯酯、乙酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸三氟乙酯、丁酸三氟乙酯、异丁酸三氟乙酯或2-甲基丁酸三氟乙酯，其中最优选乙酸乙烯酯；以及乙酸酐。用于本发明的酶选自能将对称的前手性二酯选择性水解或者能催化对称的前手性二醇的酯化反应以便以高e.e.得到单一手性羟基酯的酶。用于本发明方法的酶包括下面实施例4的表1所示的市售酶制剂。优选的酶是猪胰脂肪酶、AmanoCE(Humicloalanugiosa)，AmanoAY-30，BiocatalystsH.Ianugiosa，BiocatalystsM.meihei，BiocatalystsPs.fluorescens，MeitoMY，MeitoPL，NovoLipozymeIM-20，NovoSP435(Candidaantartica)(Novozyme435)。最优选的酶是AmanoCE和NovoSP435(Novozyme435)。手性助剂“Q*”是一种如Evans等在J.Amer.Chem.Soc.，103，2127-2129(1981)和Terahedron，44，5525-5540(1988)中公开的下式所示的手性噁唑烷酮其中R5为异丙基或苄基；或如Oppolzer等在J.Amer.Chem.Soc.，112，2767-2772(1990)中公开的下式所示的手性磺内酰胺本文所用的下述试剂和溶剂用所示的缩写表示甲醇(MeOH)；四氢呋喃(THF)；乙醚(Et2O)；二异丙基氨化锂(LDA)；三乙胺(Et3N)；二异丙基乙胺(Hünigs碱)；乙酸乙酯(EtOAc)；乙醇(EtOH)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)4-二甲氨基吡啶(DMAP)；对甲苯磺酰氯(TsCl)；甲磺酰氯(MsCl)；对甲苯磺酸(p-TSA)。下述缩写用来表示结构式中的取代基四氢吡喃-2-基(THP)；对甲苯磺酰基(Ts)；乙酰基(Ac)。本发明包括一种如反应图解1所示的式I化合物的制备方法。反应图解1步骤(a)步骤(b)步骤(b1)在反应图解1的步骤(a)中，在碱(如吡啶或NaHCO3)存在下，在适宜的溶剂(如CH3CN、THF、EtOAc或CH2Cl2)中，在-20℃-30℃、优选约D-25℃下，化合物II与卤素(如Cl2、Br2或I2，优选Br2或I2)反应，得到其中X3为Cl、Br或I的卤化物III。在步骤(b)中，(1)在适宜的溶剂(如DMF)中，在DMPU存在下，在70-100℃、优选约80℃下，将卤化物III与碱金属三唑或咪唑(M表示碱金属)(如三唑钠或咪唑钠)加热10-24小时，优选约15小时；(2)接下述方法脱保护，得到其中R为H的醇(i)当R为-C(O)R1时，在适宜的溶剂(如MeOH/水)中，在0-25℃、优选约0-5℃下，用碱(优选K2CO3、Na2CO3或NH4OH)处理；或(ii)当R为四氢吡喃-2-基时，在15-35℃、优选约25℃下，用HCl、优选10％的HCl水溶液处理1-6小时、优选3小时；或(iii)当R为-CH2C6H5时，在适宜的催化剂(如Pd/C，优选10％Pd/C)和酸(优选HCl)存在下，在适宜的溶剂(如EtOH中于H2气氛下氢化；(3)在碱(如吡啶)存在下，用式E-X(其中X为卤素、优选氯，E如上所述、优选-SO2C6H4CH3或-SO2C6H4Cl)化合物处理，得到式I化合物。在另一步骤(b1)中，使卤化物III(1)按下述方法脱保护，得到其中R为H的醇(i)当R为-C(O)R1时，在适宜的溶剂(如MeOH/水)中，在0-25℃、优选约0-5℃下，用碱(优选K2CO3、Na2CO3或NH4OH)处理；或(ii)当R为四氢吡喃-2-基时，在15-35℃、优选约25℃下，用HCl、优选10％的HCl水溶液处理1-6小时、优选3小时；或(iii)当R为-CH2C6H5时，按照Freifelder在“CatalyticHydrogenationinOrganicSynthesis，ProceduresandComments”，120页，J.Wiley&amp;Sons(1978)中所述的方法，在适宜的催化剂(如Pd/C，优选10％Pd/C)和酸(优选HCl)存在下，在适宜的溶剂(如EtOH)中于H2气氛下氢化；(2)在适宜的溶剂(如DMF)中，在DMPU存在下，将醇与碱金属三唑或咪唑(M表示碱金属(如三唑钠或咪唑钠)在70-100℃、优选约80℃下加热10-24小时、优选约15小时；(3)在碱(如吡啶)存在下，用式E-X(其中X为卤素、优选氯，E如上所述，优选-SO2C6H4CH3或-SO2C6H4Cl)化合物处理，得到式I化合物。在方法A的实施方案中，本发明还包括下述方法其中式(II)的手性化合物是式(IIa)的手性羟基酯，即其中R为-C(O)R1、R1如上所述的式(II)化合物。通过采用能选择性酯化前手性二醇(IV)的酶形成式(IIa)的手性化合物来由式(IV)的前手性二醇制备式(IIa)的手性羟基酯。选择性酯化反应按反应图解A所示方法进行。反应图解A在反应图解A中，在酶(最优选NovoSP435)存在下，在适宜的溶剂(如甲苯或CH3CN)中，在0-35℃、优选约25℃下，用温和酰化剂、优选式R1-C(O)OR3的酯(其中R1如上所述，R3为三氟乙基、C1-C6烷基或C2-C6链烯基)、最优选乙酸乙烯酯处理前手性二醇IV，得到式(IIa)的手性羟基酯。在反应图解A的方法中，通过采用其它脂肪酶(如AmanoCE)，可以制得R对映体，即上述式(XV)化合物。手性羟基酯IIa用反应图解AA的方法制备。反应图解AA步骤(a)步骤(b)在反应图解AA的步骤(a)中，在适宜的溶剂(如THF)中，在0-40℃，优选约25℃下，用酰化剂(优选酰卤、酸酐或混合酸酐，最优选丁酸酐、乙酰氯或乙酸酐)处理前手性二醇IV，得到二酯V。在步骤(b)中，在适宜的溶剂(如THF/水)中，在15-35℃、优选约25℃下，用酶、优选脂肪酶、最优选AmanoCE处理二酯V，得到手性羟基酯IIa。本发明还包括一种根据方法A的方法，其中前手性二醇IV用反应图解AAA所示方法制备反应图解AAA步骤(A1)步骤(A2)步骤(A3)在反应图解AAA的步骤(A1)中，在适宜的溶剂(如CH2Cl2)中，在-10-35℃、优选0-25℃下，用溴化剂、优选PBr3处理烯丙醇VI30-90分钟、优选约1小时，得到烯丙基溴，即其中L1为Br的式VII化合物。或者，在步骤(A1)中，在适宜的溶剂(如CH2Cl2)中，在-10-35℃，优选0-25℃下，用磺酰化剂(如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯)、叔胺碱(如Et3N和DMAP)处理烯丙醇VI，得到磺酰化产物，即其中L1为-OSO2R6、R6如上所述的式VII化合物。在步骤(A2)中，在适宜的溶剂(如THF)中，在15-35℃、优选约25℃下，用由丙二酸二(C1-C6烷基)酯衍生的阴离子的碱金属盐、优选NaCH(CO2C2H5)2处理式VII化合物1-3小时、优选约1.5小时，得到二酯VIII。在步骤(A3)中，在适宜的溶剂(如THF或Et2O)中，在0-35℃、优选约25℃下，用氢化物还原剂、优选LiAlH4处理二酯VIII1-4小时、优选约2小时，得到前手性二醇IV。或者，在步骤(A3)中，在适宜的溶剂(如EtOH)中，在LiCl存在下，在0-35℃、优选0-25℃下，用NaBH4处理二酯VIII1-4小时、优选约1.5小时，得到前手性二醇IV。在方法B的另一实施方案中，本发明包括下述方法其中式(II)的手性化合物是式(IIb)的手性苄基醚，即其中R为-CH2C6H5的式(II)化合物。式(IIb)的手性苄基醚用反应图解B所示的方法制备。反应图解B步骤(B1)步骤(B2)在反应图解B的步骤(B1)中，在叔胺碱(Et3N)存在下，在-10-10℃、优选约0℃下，用TiCl4和式C6H5CH2OCH2L(其中L为离去基团，优选卤素)化合物处理式IX化合物，得到式X的手性化合物。在步骤(B2)中，在适宜的溶剂(如THF或Et2O)中，在0-35℃、优选约25℃下，用LiAlH4处理式X的手性化合物，得到手性苄基醚IIb。本发明还包括一种根据方法B的方法，其中式IX化合物用反应图解BB所示方法制备。反应图解BB步骤(B3)步骤(B4)在反应图解BB的步骤(B3)中，在90-130℃、优选约120℃下，用CH3C(OC2H5)3和催化量的丙酸处理烯丙醇VI，然后，在适宜的溶剂(如MeOH、优选MeOH/水)中，在15-35℃、优选约25℃下，用氢氧化物碱、优选KOH或NaOH处理，得到酸XI。在步骤(B4)中，在15-35℃、优选约25℃下，用活化剂、优选SOCl2或草酰氯处理酸XI，得到活性衍生物(如酰氯)。在-70至25℃、优选-70至0℃下，用式M -Q*的碱金属盐、优选Li 盐(其中-Q*优选为由下式的手性噁唑烷酮衍生的阴离子)处理所述活性衍生物，得到式IX化合物。在另一方法C的实施方案中，本发明包括下述方法其中式(III)的手性卤化物是式(IIIa)的手性醇，即其中R为H的式(III)化合物。式(IIIa)的醇用反应图解C所示的方法制备。反应图解C步骤(C1)步骤(C2)步骤(C3)在反应图解C的步骤(C1)中，通过Evans等在J.Amer.Chem，Soc.，112，8215-8216(1990)中所述的一般方法将式IX化合物转化为式XII的手性化合物。在步骤(C2)中，在适宜的溶剂(如CH3CN、THF、EtOAc或CH2Cl2)中，在-20至30℃、优选约0至25℃下，用卤素、优选Br2或I2和碱处理式XII的手性化合物10-20小时、优选约20小时，得到其中X3为Br或I的手性卤化物XIII。在步骤(C3)中，在适宜的溶剂(如THF或Et2O)中，在-100℃至30℃(优选在-78℃开始，在25℃持续)下，用氢化物还原剂(如LiBH4)处理手性化合物XIII，1-6小时、优选约3小时，得到手性卤化物IIIa。在另一方法D的实施方案中，本发明包括式I化合物的制备方法其中式(III)的手性卤化物是式(IIIb)化合物，即其中R为-C(O)R1、R1为C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H(其中n为1、2、3或4)的式(III)的手性卤化物。式(IIIb)的卤化物用反应图解D所示的方法制备。反应图解D步骤(D1)步骤(D2)在反应图解D的步骤(D1)中，在碱存在下，用酰化剂、优选乙酰氯或乙酸酐处理其中R为-CH2C6H5的式II的手性醇，即式(IIb)的手性醇，得到其中X1、X2、R和R1如上所述的式XIX的手性酯。在步骤(D2)中，在适宜的溶剂(如CH3CN、THF、EtOAc或CH2Cl2)中，在-20℃至30℃、优选约0至25℃下，用卤素(如Cl2、Br或I2，优选Br或I2)处理式XIX的酯，得到其中X3为Cl、Br或I、X1、X2和R1如上所述的卤化物IIIb。还可以通过使式VII化合物与由乙酸衍生的双负离子反应(如下所示)来制备式XI化合物式V的二酯还可以用下述方法制备利用已知方法，用式R2OH(其中R2如上所述)的醇将式XI化合物酯化，通过用碱处理并使所得负离子与式R2OC(O)-L(其中L为如上所述的离去基团)的化合物反应将所得的酯XX脱保护。式VI的原料化合物可用已知方法制备。下面用制备例和实施例说明本发明的方法。制备例1将(4S)-(-)-4-异丙基-2-噁唑烷酮(400mg，3.1mmol)溶于4mlTHF中并冷却至-78℃。加入2ml(3.2mmol)1.6M的正丁基锂的己烷溶液，将混合物在-78℃下搅拌10分钟，得到标题的噁唑烷酮盐的溶液。制备例2步骤(a)将烯丙醇(6.25g，31.53mmol)、原乙酸三乙酯(20.46g，126.12mmol)和5滴丙酸混合，将混合物在120℃下加热，蒸馏收集4mlEtOH。继续加热，蒸去过量的原乙酸三乙酯(14ml)，得到残余物。将残余物与KOH(3.5g，63mmol)、16mlMeOH和4ml水混合并在室温下搅拌过夜(@18小时)。用水稀释混合物并用冷CH2Cl2洗涤，然后加入0.1MHCl将水层酸化至pH＝3。用3份EtOAc萃取，合并EtOAc萃取液，用Na2SO4干燥，浓缩后得到6.75g酸产物。MS＝213(M＋H) 。步骤(b)将步骤(a)的酸产物(0.5g，2.36mmol)、KOH(0.13g，2.36mmol)和5mlEtOH混合并在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂得到残余物，将残余物溶于甲苯中并蒸发至干。加入5ml无水Et2O，冷却至0℃，加入3ml草酰氯和4滴DMF。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后过滤并真空浓缩滤液，得到残余物。加入CH2Cl2，然后使CH2Cl2和任何残余的草酰氯共蒸发，得到酰氯。将酰氯(2.36mmol)溶于4mlTHF中并将所得溶液加入-78℃下的制备例1中提到的噁唑烷酮盐的溶液中。将混合物搅拌1小时，然后真空除去溶剂，得到残余物。将残余物进行色谱法纯化(硅胶，15％-20％EtOAc/己烷)，得到0.26g标题化合物。MS＝324(M＋H) 。制备例3将烯丙醇(5.37g，31.58mmol)溶于50mlCH2Cl2中并将所得溶液冷却至0-5℃。加入PBr3(1.0ml，10.53mmol)，温热至室温并搅拌1小时，同时用TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)监测反应。加入50ml冰水，搅拌5分钟，分离各层并用MgSO4干燥有机层。真空浓缩，得到6.45g溴化物产物。MS＝233M 。制备例4将烯丙醇(8.51g，50mmol)溶于200mlCH2Cl2中，加入Et3N(8.36ml，60mmol)和100mgDMAP，然后将混合物冷却至0-5℃。加入甲苯磺酰氯(10.49g，55mmol)，然后缓慢加温至室温。加入1mlMeOH，搅拌20分钟，用100ml水洗涤，然后用100ml盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，然后真空浓缩，得到13.1g甲苯磺酸酯产物(Ts＝-SO2C6H4CH3)。步骤(b)将丙二酸二乙酯(1.85g，11.6mmol)和25mlTHF混合，冷却至0-5℃，然后加入0.339g(8.48mmol)60％NaH(油分散体)并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入步骤(a)的甲苯磺酸酯(2.50g，7.71mmol)并在室温下搅拌90分钟。加入250mlEt2O和100ml水，搅拌10分钟，分离各层并用50ml盐水洗涤有机层。用MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到3.2g二酯产物。MS＝313M 。按照基本上相同的方法，将制备例3的烯丙基溴转化为相同的二酯产物。步骤(c)将步骤(b)的二酯(1.68g，5.38mmol)和15mlTHF混合并将混合物冷却至0-5℃。在5分钟内滴加7.0ml(6.99mmol)1.0M的LiAlH4的THF溶液，然后将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0-5℃，滴加0.3ml水，然后加入0.3ml15％NaOH，再加入0.9ml水，并在室温下搅拌1小时。过滤，真空浓缩滤液得到残余物，将残余物溶于50mlCH2Cl2中并用MgSO4干燥。真空浓缩，得到1.10g标题化合物。MS＝229M 。制备例5将制备例3的步骤(b)的二酯产物(6.77g，21.7mmol)、LiCl(2.76g，65.1mmol)和100mlEtOH混合，冷却至0-5℃，加入NaBH4(2.46g，65.1mmol)，然后将混合物缓慢加温至室温并搅拌过夜。加入100mlMeOH和100ml水，搅拌90分钟，然后真空浓缩得到残余物。将残余物在500mlEtOAc和100ml水之间分配，用100ml盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩后得到4.94g二醇产物。制备例6按照Evans等在Tetrahedron，44，5525-5540(1988)中和Gage等在Org·Syn.，68，83-90(1989)中所述的一般方法使制备例2的步骤(a)的酸反应，得到手性噁唑烷酮产物，[α]D＝-44.4°(c＝1.67，CHCl3)。MS＝371(M＋H) 。制备例7将8.5g制备例4或5的二醇(IV)和50mlTHF混合，加入14ml丁酸酐(1.15当量)、15mlEt3N和0.22gDMAP，并将混合物在20-23℃下搅拌16小时。真空浓缩得到残余物，将残余物溶于EtOAc中，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，然后和MgSO4干燥。真空浓缩，得到二丁酸酯产物(接近定量产率)。按照基本上相同的方法，用乙酸酐也可以接近定量的产率制得下面化合物制备例7A制备例8步骤(a)将8.5g琥珀酸酐和30g1，3-二氟代苯混合，加入29.2gAlCl3(无水)并在搅拌下加热回流1小时。冷却至室温并搅拌2小时，然后加入25ml水。用EtOAc萃取，用MgSO4干燥萃取液，真空浓缩得到残余物。用EtOH或CH2Cl2和己烷的混合物将残余物结晶，得到16.6g酮酸产物。步骤(b)将876mgCH3·P(C6H5)3·Br和5mlTHF混合，然后加入2.6ml1M的NaN[Si(CH3)3]3/THF溶液并在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃并缓慢滴加250mg步骤(a)的产物在5mlTHF中的溶液。将混合物搅拌12-18小时，然后加入柠檬酸水溶液，同时冷却至0℃。用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥萃取液，真空浓缩得到残余物。用色谱法(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到142mg标题化合物(用于制备例2和6)。实施例1步骤(a)将制备例2的产物(2.8g，8.66mmol)和12mlCH2Cl2混合并将混合物冷却至0℃，搅拌混合物并滴加9.1ml(9.1mmol)1M的TiCl4溶液。再搅拌5分钟，然后滴加Et3N(1.27ml，9.1mmol)并在0℃下搅拌1小时。缓慢加入苄基氯甲基醚(3.15g，18.2mmol)并将混合物在0℃下搅拌3小时。用15ml饱和NH4Cl溶液终止反应，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥萃取液，然后真空浓缩得到残余物。用柱色谱法(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到3.21g产物。MS＝444(M＋H) 。步骤(b)按照Evans等在J.Amer.Chem.Soc.，104，1737-1739(1982)中所述方法，用LiAlH4处理步骤(a)的产物而将其还原，得到手性产物的S异构体，[α]D＝-28.4°(c＝1.18，CHCl3)，MS＝341(M＋Na) 。实施例2步骤(a)将制备例4或5的二醇产物(0.60g)和l2mlEtOAc混合，加入1.8g猪胰脂肪酶(EC3.1.1.3)，将混合物脱气，并在氮气氛下于室温下搅拌48小时。过滤混合物，用EtOAc洗涤固体，然后真空浓缩合并的滤液和洗涤液，得到残余物。用色谱法(硅胶，10％-20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到0.628g手性产物的R异构体，[α]D＝ 6.2°(c＝1.11，CHCl3)。MS＝271M ，利用1HNMR，采用手性位移剂测得e.e.为20-30％。步骤(b)将步骤(a)的产物(0.1g，0.37mmol)和3mlCH3CN混合，加入吡啶(45μl，0.56mmol)和I2(0.188g，0.74mmol)并将混合物在0-5℃下搅拌6小时。加入50mlEt2O和25ml水，然后滴加饱和Na2S2O3溶液直至混合物无色。搅拌10分钟，分离各层，用Na2SO4干燥有机层，然后真空浓缩得到残余物。用色谱法(硅胶，10-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到0.132mg手性碘化物。由1HNMR测得该产物为90∶10的顺式和反式异构体的混合物。步骤(c)将步骤(b)的碘化物产物(0.387g，0.908mmol)和9mlMeOH混合，加入水直至混合物变得略微混浊，然后加入K2CO3(0.148g，1.07mmol)并将混合物在0-5℃下搅拌1小时。加入CH2Cl2，用水洗涤，然后用MgSO4干燥。真空浓缩得到残余物，然后用制备TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到0.348g手性醇产物(90∶10顺式/反式)。步骤(d)按照实施例3的步骤(b)的方法用三唑钠处理步骤(c)的手性醇产物，得到手性三唑产物。步骤(e)按照实施例6的步骤(d)(第二段)的方法用甲苯磺酰氯和吡啶处理步骤(d)的醇产物，得到标题化合物的S-顺式异构体，[α]D＝ 9.5°(c＝1.1，CHCl3)，e.e.为25％。当步骤(c)中使用实施例2A的手性碘化物并完成步骤(d)和(e)时，得到高旋光纯度的标题化合物，[α]D＝ 37.0°(c＝1.19，CHCl3)。实施例2A将实施例1的手性产物和乙酸酐在CH2Cl2中混合，加入吡啶并在室温下搅拌，得到手性乙酰化产物。步骤(b)按照实施例2的步骤(b)的方法用I2(不用碱)处理步骤(a)的乙酰化产物，得到手性碘化物产物。实施例3步骤(a)将实施例1的产物(1.7g，5.34mmol)溶于12mlCH3CN中，将溶液冷却至0-5℃并加入I2(2.8g，11.0mmol)和吡啶(1.0ml，12.4mmol)。将所得混合物在0-5℃下搅拌6小时，然后加入饱和Na2S2O3水溶液和Et2O并搅拌至混合物为无色。用Et2O萃取，萃取液用0.01NHCl洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥。真空浓缩得到残余物，并用柱色谱法(硅胶，0-5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2.3g环化的碘化物，[α]D＝ 3.7°(c＝1.17，CHCl3)。MS＝444(M＋H) 。步骤(b)将步骤(a)的碘化物产物(1.18g，4.01mmol)溶于8mlDMF中，然后加入三唑钠(0.73g，8.02mmol)和5滴DMPU并将混合物在100℃下加热30小时。真空浓缩得到残余物，将残余物用100ml水和100mlEtOAc分配。用EtOAc萃取水层，合并有机层并用Na2SO4干燥。真空浓缩得到残余物并将残余物用色谱法纯化(硅胶，20-30％EtOAc/己烷)，得到R-顺式三唑产物以及R-反式异构体，即R-顺式三唑，1.0g，[α]D＝-42.1°(c＝1.17，CHCl3)，MS＝386(M＋H) ，R-反式三唑，0.24g，[α]D＝ 10.6°(c＝1.12，CHCl3)，MS＝386(M＋H) 。步骤(c)将步骤(b)的R-顺式三唑产物(0.83g，2.16mmol)、0.22g10％Pd/C、20mlEtOH和1.2ml1NHCl混合并将混合物在60psi的氢压下搅拌3小时。过滤并浓缩滤液得到残余物，将残余物溶于EtOAc并用NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥EtOAc溶液，真空浓缩，得到R-顺式醇产物。按照实施例6的步骤(d)(第二段)所述方法用甲苯磺酰氯和吡啶处理上述醇，得到标题化合物的R-顺式异构体，m.p.101-102℃，[α]D＝-43.9°(c＝1.16，CHCl3)。实施例4按下述一般方法，用各种市售的酶来筛选用于制备例4或5的二醇(IV)的乙酰化反应的酶。将0.050-0.10g二醇(IV)与1.0ml含2-10当量乙酸乙烯酯的甲苯或CH3CN混合。加入0.001-0.30g市售的酶制剂，并将混合物在20-23℃下搅拌。用手性HPLC分析反应混合物以确定残余二醇(IV)、羟基乙酸酯(IIa)和二乙酸酯(其中R2为CH3的式V化合物)的量；以及手性羟基乙酸酯(IIa)的绝对构型和e.e.。结果汇总在下面表1中。表1<</tables>*表示(IIa)中手性中心的绝对构型。实施例4A配制0.2M的前手性二醇的甲苯溶液。将二醇溶液加入乙酸乙烯酯(5当量)和市售酶NovoSP435(Candidaantarctica)(Novozyme435)的混合物中并将混合物在20-23℃下搅拌。按实施例4所述方法分析S羟基酯产物。下表列出了采用指定量试剂的数个这类实验的结果。该反应用0.4M的二醇的甲苯溶液进行。**该反应用分子筛干燥二醇的甲苯溶液。这种反应还可以按与上述基本相同的方法，用各种不同溶剂在0-35℃下进行，结果如下表所示溶剂乙酸乙二醇/温度产物组成(％)％烯酯酶比e.e#当量g/g℃IVIIaViPr2O10.04.005.7683.8510.3991THF10.04.002.4180.6516.9387二噁烷10.04.020.231.0174.7124.2693CH3CN10.04.00077.0622.9498丙酮10.04.001.1983.0715.7494甲苯10.04.000.8689.219.9393叔戊醇5.04.0035.0457.567.4091该反应优选用0.9M的前手性二醇溶液和1.5当量乙酸乙烯酯在0-5℃下进行。实施例4B按照实施例4A的方法，用市售酶AmanoCE(Humicloalanugiosa)进行该反应，得到R羟基酯。数个这类实验的结果示于下表中将制备例4或5的二醇产物(0.5g，2.19mmol)和10mlCH2Cl2混合，冷却至0-5℃，然后加入Br2(0.112ml，2.19mmol)和吡啶(0.117ml，2.19mmol)并将混合物在0-5℃下搅拌18小时。加入25mlCH2Cl2，依次用10ml10％Na2SO3、10ml1NHCl和10mlNaHCO3溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。真空浓缩得到残余物，将残余物进行色谱法纯化(硅胶，10％EtOAc/己烷)，得到0.59g溴化物产物。MS＝307M 。实施例6将制备例4或5的二醇产物(3.80g，16.6mmol)、50mlCH3CN和2.0ml(25.0mmol)吡啶混合，将混合物冷却至0-5℃，然后加入I2(8.45g，33.3mmol)并在0-5℃下搅拌1小时。加入500mlEt2O和100ml10％Na2SO3，搅拌5分钟，然后分离各层。用50ml1NHCl、50ml5％NaHCO3和50ml盐水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。真空浓缩得到残余物，将残余物用色谱法纯化，(硅胶，10％EtOAc/己烷)，得到5.10g外消旋碘化物产物，MS＝354M 。1HNMR分析表明产物为84％/16％的反式和顺式异构体的混合物。步骤(b)将步骤(a)的碘化物产物(5.00g，14.1mmol)和50mlCH2Cl2混合，加入3，4-二氢-2H-吡喃(1.93ml，21.2mmol)和0.1gp-TSA-水合物，然后将混合物在室温下搅拌2小时。加入100mlCH2Cl2，用50ml5％Na2CO3和50ml水洗涤，然后用MgSO4干燥。真空浓缩得到残余物并用色谱法纯化(硅胶，2.5％EtOAc/己烷)，得到5.61g外消旋THP醚产物。MS＝439M 。步骤(c)将步骤(b)的THP醚产物(5.54g，12.6mmol)和60mlDMF混合，加入90％1，2，4-三唑钠(2.30g，25.2mmol)和5滴DMPU，然后将混合物在90-100℃下加热48小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩得到残余物，并将残余物在100ml水和100mlEtOAc间分配。用100mlEtOAc萃取水层，合并的EtOAc层用MgSO4干燥，真空浓缩得到残余物，然后将残余物进行色谱法纯化(硅胶，EtOAc)，得到4.17g外消旋三唑产物。MS＝380M 。步骤(d)将步骤(c)的三唑产物(4.10g，12.2mmol)和50ml10％HCl混合并在室温下搅拌18小时。真空浓缩得到残余物，将残余物溶于150mlCH2Cl2和50ml水中，然后滴加10％Na2CO3将水层的pH调至8，分离各层，有机层用50ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到3.02g醇。将醇和30ml吡啶混合，将混合物冷却至0-5℃，加入甲苯磺酰氯(2.13g，11.1mmol)。将混合物在0-5℃下搅拌18小时，然后在室温下搅拌18小时。真空浓缩得到残余物，将残余物溶于100mlCH2Cl2中，用50ml水、50ml5％NaHCO3和50ml盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。真空浓缩得到残余物并用色谱法纯化(硅胶，EtOAc)，得到3.13g消旋标题化合物。MS＝450M 。用对氯苯磺酰氯代替步骤(d)中的甲苯磺酰氯并基本上按与上述相同的方法进行，得到对氯苯磺酰基同系物(6A)。实施例7步骤(a)基本上按照Evans等在J.AmeF.Chem.Soc.，112，8215-8216(1990)中所述方法，将制备例6的噁唑烷酮产物(2.18g，5.88mmol)和24mlCH2Cl2在0℃下混合，加入6.5ml1M的TiCl4的CH2Cl2溶液。搅拌5分钟，然后加入1.12mlHünigs碱并在0℃下搅拌30分钟。加入1，3，5-三噁烷(0.67g，7.44mmol)在5mlCH2Cl2中的溶液，然后加入另一份6.5ml1M的TiCl4的CH2Cl2溶液并在0-3℃下搅拌2.5小时。加入10ml饱和NH4Cl溶液并搅拌5分钟，然后分离各层并用20mlCH2Cl2萃取水相。合并有机相和萃取液，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后真空浓缩得到残余物。将残余物进行色谱法纯化，(硅胶，15-25％EtOAc/己烷)，得到1.33g手性产物，[α]D＝-62.9°(c＝1.7，CHCl3)。MS＝40(M＋H) 。步骤(b)将步骤(a)的产物(1g，2.5mmol)、0.45ml吡啶和20mlCH3CN混合，冷却至0℃，然后加入1.78gI2。将混合物在室温下搅拌20小时，然后用稀Na2S2O4水溶液终止反应。用Et2O(2×20ml)萃取，合并萃取液并用MgSO4干燥。真空浓缩得到残余物，然后用色谱法纯化(硅胶，15-25％EtOAc/己烷)，得到1.18g手性碘化物产物(89.8％产率)。MS＝528(M＋H) 。步骤(c)将步骤(b)的碘化物产物(0.9g，1.71mmol)和35mlTHF混合并冷却至-78℃，然后加入0.85ml2M的LiBH4的THF溶液，并将混合物搅拌1小时，同时加温至室温。在室温下搅拌2小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌0.5小时，真空浓缩得到残余物，将残余物在CH2Cl2和水之间分配，分离各层并用MgSO4干燥有机层。真空浓缩得到残余物并用色谱法纯化(硅胶，15-30％EtOAc)，得到0.43g手性产物。MS＝355(M＋H) 。步骤(d)将步骤(c)的产物(0.3g，0.85mmol)、三唑钠(0.86g，8.5mmol)和5mlDMF混合并在氮气氛下于80℃加热24小时。冷却混合物，用50ml水稀释并用CH2Cl2(2×40ml)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后真空浓缩得到残余物。将残余物进行色谱法纯化(硅胶，50-75％EtOAc)，得到0.101g标题化合物。MS＝296(M＋H) 。还回收得到0.138g未反应的原料。实施例8配制KCl在20％THF/水中的50mM溶液。用该溶液配制5ml0.2M的制备例7A的二乙酸酯产物的溶液。在反应过程中，根据需要，通过用NaOH水溶液滴定将溶液的pH保持在7.5。加入0.12gAmanoCE并在室温下搅拌18小时。过滤混合物，滤液用水、Na2CO3水溶液洗涤，再用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空浓缩得到手性产物，由手性HPLC测得e.e.为98％。实施例9配制7.0g制备例7的二丁酸酯在63ml50mMKCl在20％THF/水中的溶液中的溶液。加入5.0gAmanoCE并将混合物在22℃下搅拌6.5小时，同时用pH衡定器通过用NaOH水溶液滴定保持pH为7.5。萃取混合物，以81.5％的产率得到S产物，e.e.为99％。还可按与上述基本相同的方法在水(不用THF)中进行反应。权利要求1.一种式(I)化合物的制备方法，其中a为CH或N；X1和X2独立地为F或Cl；E为-SO2R6，其中R6为C1-C6烷基、芳基、取代的芳基或-CF3该方法包括下述步骤(a)通过用卤素和碱处理将式(II)的手性醇环化形成式(III)的手性卤化物，其中X1和X2如上所述R为选自-CH2-C6H5、四氢吡喃-2-基或C(O)R1的羟基保护基，其中R1为C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H，其中n为1、2、3或4，其中X1、X2和R如上所述；X3为Cl、Br或I和(b)用碱金属三唑或咪唑处理步骤(a)的式(III)的卤化物，得到其中X3为三唑基或咪唑基的式(III)的手性化合物；除去保护基R，得到其中R为H的式(III)的醇；用其中X为Cl或Br、E如上所述的式E-X化合物处理上述醇，得到式(I)化合物；或者(bi)除去步骤(a)中得到的式(III)的卤化物中的保护基R，得到其中R为H的式(III)的醇；用碱金属三唑或咪唑处理上述醇，得到其中X3为三唑基或咪唑基、R为H的式(III)的手性化合物用其中X为Cl或Br、E如上所述的式E-X化合物处理上述醇，得到式(I)化合物。2.按照权利要求1所述的方法，其中，R为-C(O)R1，步骤(a)的原料化合物(II)的制备方法如下，在酶存在下，用有效量的温和酰化剂将式(IV)的前手性二醇选择性酯化，得到式(IIa)的手性羟基酯，其中X1和X2如上所述；R1为C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H，其中n为1、2、3或4。3.按照权利要求1所述的方法，其中R为-C(O)R1，步骤(a)的式(II)的手性羟基酯用包括下述步骤的方法制备(i)用有效量的酰化剂将式(IV)的前手性二醇酯化，形成式(V)的二酯其中X1、X2和R1如上所述，和(ii)在酶存在下将步骤(i)中得到的式(V)的二酯选择性水解，得到式(IIa)的手性羟基酯其中X1、X2和R1如上所述。4.按照权利要求2或3所述的方法，其中式(IV)的前手性二醇通过包括下述步骤的方法制备(A1)将式(VI)的烯丙醇转化为式(VII)化合物，其中X1和X2如上所述，其中X1和X2如上所述，L1为选自卤代、-OSO2CF3和-OSO2R6的离去基团，其中R6如上所述；(A2)使步骤(A1)的产物与有效量的由丙二酸二(C1-C6烷基)酯衍生的阴离子的碱金属盐反应，得到式(VIII)的二酯其中X1和X2如上所述，R2为C1-C6烷基；(A3)用有效量的氢化物还原剂处理步骤(A2)的式(VIII)的二酯，得到式(IV)的前手性二醇。5.按照权利要求1所述的方法，其中，R为-CH2-C6H5的步骤(a)的式(II)的手性醇用包括下述步骤的方法制备(B1)在有效量的TiCl4和叔胺碱存在下，使式(IX)化合物与其中L为选自Cl、Br和I的离去基团的式C6H5CH2-O-CH2L化合物反应，得到式(X)的手性化合物，其中X1和X2如上所述，Q*为手性辅助基团，其中X1、X2和Q*如上所述；和(B2)用有效量的LiAlH4处理步骤(B1)的式(X)产物，得到其中R为-CH2C6H5的式(II)的手性化合物。6.按照权利要求1所述的方法，其中，R为H的步骤(a)的式(III)的手性卤化物用包括下述步骤的方法制备(C1)用有效量的三噁烷、TiCl4和叔胺碱处理式(IX)化合物，得到式(XII)的手性化合物其中X1和X2如上所述，Q*为手性辅助基团，其中X1、X2和Q*如上所述；(C2)通过用有效量的卤素和碱处理使步骤(C1)的式(XII)化合物环化，得到式(XIII)的手性卤化物；其中X3为Cl、Br或I，X1、X2和Q*如上所述；(C3)用有效量的氢化物还原剂处理步骤(C3)的式(XIII)的手性卤化物，得到其中R为H的式(III)的手性卤化物。7.按照权利要求5或6所述的方法，其中式(IX)的原料化合物通过包括下述步骤的方法制备(B3)将式(VI)的烯丙醇与有效量的其中R2为C1-C6烷基的式CH3C(OR2)3的原酸酯和催化量的其中R2如上所述的R2CO2H一起加热，然后用有效量的氢氧化物碱处理，得到式(XI)的酸，其中X1和X2如上所述，其中X1和X2如上所述；和(B4)用有效量的活化剂处理步骤(B3)的式(XI)的酸，然后用其中M 为碱金属阳离子、-Q*为由式HQ*化合物衍生的阴离子的式M -Q*的碱金属盐处理，得到式(IX)化合物，在式HQ*中，Q*如上所述。8.按照权利要求7所述的方法，其中步骤(B3)的式(XI)的酸按下述方法制备，使其中X1和X2如上所述的1-(X1)-3-(X2)-苯与琥珀酸酐在路易斯酸存在下反应，得到下式的酮酸用CH3·P(C6H5)3·Br和非水碱处理上述酮酸，得到酸(XI)。9.按照权利要求1所述的方法，其中，R为-C(O)R1、R1为C1-C6烷基的步骤(a)的式(III)的手性碘化物用包括下述步骤的方法制备(D1)通过用有效量的酰化剂处理将式(II)的手性醇酯化，得到式(XIX)的手性化合物，其中X1和X2如上所述，R为-CH2-C6H5，其中X1、X2如上所述，R为-CH2C6H5，R1为C1-C6烷基；和(D2)通过用卤素处理将步骤(D1)的式(XIX)的手性产物环化，得到式(III)的手性卤化物其中X1、X2如上所述，R为-C(O)R1，R1为C1-C6烷基，X3为Cl、Br或I。10.按照权利要求1所述的方法，其中，(a)在步骤(a)中卤素为Br2或I2；碱为吡啶或NaHCO3；环化反应在选自CH3CN、四氢呋喃、乙酸乙酯和CH2Cl2的溶剂存在下进行；和(b)在步骤(b)中(1)碱金属三唑为三唑钠，三唑处理在DMPU和N，N-二甲基甲酰胺存在下于70-100℃下进行；和(2)按下述方法将三唑化合物脱去保护基R，得到其中R为H、X3为三唑基的醇(i)当R为-C(O)R1、R1为C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H、其中n为1、2、3或4时，在甲醇和水存在下，在0-25℃下用选自K2CO3、Na2CO3和NH4OH的碱处理或(ii)当R为四氢吡喃-2-基时，在15-35℃下用HCl和水处理或(iii)当R为-CH2C6H5时，在Pd/C催化剂、酸和乙醇存在下进行氢化反应；或(b1)在步骤(bi)中(1)按下述方法脱去保护基R(i)当R为-C(O)R1、R1为C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H、其中n为1、2、3或4时，在甲醇和水存在下，在0-25℃下用选自K2CO3、Na2CO3和NH4OH的碱处理；或(ii)当R为四氢吡喃-2-基时，在15-35℃下用HCl和水处理；或(iii)当R为-CH2C6H5时，在Pd/C催化剂、酸和乙醇存在下进行氢化反应；和(2)碱金属三唑为三唑钠，三唑处理在DMPU和N，N-二甲基甲酰胺存在下于70-100℃下进行从而得到其中R为H、X3为三唑基的醇；和(3)用E-X的处理在吡啶存在下进行，且X为Cl。11.按照权利要求2所述的方法，其中温和酰化剂选自乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸甲酯和乙酸乙酯；酶选自AmanoCE(Humicloalanugiosa)，AmanoAY-30，BiocatalystsH.lanugiosa，BiocatalystsM.meihei，BiocatalystsPs.fluorescens，MeitoMY，MeitoPL，NovoLipozymeIM-20和NovoSP435(Candidaantartica)。12.按照权利要求3所述的方法，其中酰化剂选自丁酸酐、乙酸酐或乙酰氯；酶选自AmanoCE(Humicloalanugiosa)，AmanoAY-30，BiocatalystsH.lanugiosa，BiocatalystsM.meihei，BiocatalystsPs.fluorescens，MeitoMY，MeitoPL，NovoLipozymeIM-20和NovoSP435(Candidaantartica)。13.按照权利要求4所述的方法，其中在步骤(A1)中，通过用溴化剂或磺酰化剂处理来进行转化；在步骤(A2)中，碱金属盐是钠盐，丙二酸二烷基酯是丙二酸二乙酯；在步骤(A3)中，氢化物还原剂是LiAlH4或LiBH4。14.按照权利要求5所述的方法，其中在步骤(B1)中，L为Cl，叔胺碱为三乙胺，手性助剂Q*为下式所示的噁唑烷酮其中R5为异丙基。15.按照权利要求7所述的方法，其中在步骤(B3)中，氢氧化物碱为KOH或NaOH；在步骤(B4)中，活化剂为草酰氯或SOCl2，M 为Li ，-Q*为其中R5为异丙基。16.按照权利要求6所述的方法，其中Q*下式所示的噁唑烷酮其中R5为-CH2C6H5；在步骤(C2)中，卤素为Br2或I2，碱为吡啶；在步骤(C3)中，氢化物还原剂为LiBH4。17.按照权利要求9所述的方法，其中；在步骤(D1)中，酰化剂是乙酸酐；在步骤(D2)中，卤素是I2。18.式(XVII)或(XVIII)所示的手性化合物其中X1和X2独立地为F或Cl；A表示Cl、Br、I、三唑基或咪唑基；B表示-C(O)Q*或-CH2OR″；R″表示选自下述基团的羟基保护基-CH2C6H5或-C(O)R1，其中R1为C1-C6烷基、芳基或-(CH2)nCO2H，其中n为1、2、3或4；Q*表示选自下述基团的手性辅助基团其中R5为异丙基或苄基。全文摘要本发明公开了一种式(I)的手性化合物的制备方法，其中X文档编号C07C69/63GK1122134SQ94191958公开日1996年5月8日申请日期1994年4月28日优先权日1993年4月30日发明者A·K·沙森纳,V·M·吉里瓦华拉汉,R·E·派克,H·王,R·罗维,Y·-T·刘,A·K·甘古利,W·B·莫根,A·沙克斯申请人:先灵公司