专利名称：膦酸二酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的膦酸二酯衍生物。
先有技术本发明的膦酸二酯衍生物是文献上从未公开的新化合物。
本发明的公开本发明的目的在于提供如下所述的作为药品应用的化合物。本发明提供了用下述通式(1)表示的磷酸二酯衍生物 式中R1、R2、R3可相同或不同，且分别表示氢原子、低级烷基、卤原子、氰基、羟基，或任意具有卤原子、苯基或羟基哌啶子基作为取代基的低级烷氧基；R4表示氢原子、低级烷氧基、卤原子，或任意具有卤原子或氰基作为取代基的低级烷基；R5及R6可相同或不同，且分别表示氢原子或低级烷基。
上述通式(1)中的各基团的具体实例包括下述的举例性基团。
作为低级烷基可以包括直链或支链的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作为任意具有卤原子或氰基作为取代基的低级烷基不仅包括上述的低级烷基，而且还包括溴甲基、氯甲基、碘甲基、1-溴乙基、1-溴丙基、1-溴丁基、1-溴戊基、1-溴己基、1-氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基丁基、1-氰基戊基、1-氰基己基等。
作为烷氧基可举出如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
作为任意具有卤原子、苯基或羟基哌啶子基作为取代基的低级烷氧基不仅包括上述的低级烷氧基，而还包括如苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、4-氯丁氧基、5-氯戊氧基、6-氯己氧基、4-羟基哌啶子基甲氧基、3-羟基哌啶子基甲氧基、2-羟基哌啶子基甲氧基、2-(4-羟基哌啶子基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶子基)丙氧基、4-(4-羟基哌啶子基)丁氧基、5-(4-羟基哌啶子基)戊氧基、6-(4-羟基哌啶子基)己氧基等。
上述的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
上述通式(1)表示的本发明的膦酸二酯衍生物具有优良的降血脂作用、降血压作用以及降血糖作用，并且作为高血脂症、高血压、和糖尿病的治疗剂。尤其是，本发明的化合物能预防或治疗各种类型的高血脂病(如高胆固醇血症、高甘油酯血症、高膦脂血症和高游离脂肪酸血症)、高血压和糖尿病。
就上述的药物用途而言，适宜的本发明通式(1)的膦酸二酯衍生物包括式(1)中R2及R3都是氢原子的那些衍生物。
特别是，优选的是下述的式(1)化合物，即其中R1是氢原子、低级烷基、卤原子、羟基，或任意具有卤原子、苯基或羟基哌啶子基作为取代基的低级烷氧基；R4是氢原子、低级烷氧基，或任意具有氰基作为取代基的低级烷基；R5和R6可相同或不同，且各自代表低级烷基。
特别优选的本发明衍生物是下述通式(1′)表示的衍生物 式中，R1′表示卤原子或苄氧基；R4′表示氢原子、低级烷氧基或低级烷基；R5′和R6′可相同或不同，且各自代表低级烷基。
在上述通式(1′)的衍生物中，最优选的是其中R1′是氯原子和R4′是氢原子或甲基的那些式(1′)衍生物。
本发明还提供了一种抗糖尿病的组合物，它含有至少一种上述通式(1)表示的膦酸二酯衍生物或上述的优选衍生物作为活性成分。
作为抗糖尿病组合物活性成分的有用化合物实例特别包括其中R1′是氯原子和R4′是氢原子或甲基的通式(1′)的那些衍生物。
下面详细说明本发明的膦酸二酯衍生物的制备方法，本发明化合物例如可通过下列反应式所表示的方法进行制备。反应式-1 式中R1、R2及R3与上述定义相同，R5a和R6a表示低级烷基，X表示卤原子。
在反应式-1中所示的羟基苯乙酮衍生物(2)和酰卤化合物(3)的反应是在如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃(THF)等惰性溶剂中，并且有三乙胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等脱酸剂存在下进行的。
上述酰卤化物(3)的使用量优选的是使用约与羟基苯乙酮衍生物(2)等摩尔量，脱酸剂相对于羟基苯乙酮衍生物(2)通常使用过量。反应是在0℃至室温条件下，约用1～12小时即可完成。
由上述得到的酯(4)的重排反应是在吡啶、可力丁、二甲基吡啶等的溶剂中及1～3当量的强碱存在下进行的。作为强碱可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物。反应温度通常在室温至100℃的范围内，反应时间通常为约0.5～4小时。
接着，将重排反应的生成物(5)在脂肪族羧酸如乙酸和丙酸等的溶剂中，通过用硫酸等的脱水剂处理，得到本发明化合物(1a)。此反应通常在0℃至室温的温度下，需要0.5～5小时即可完成。
反应式-2
式中R1、R2、R3、R5a、R6a及X与上述定义相同，R4a表示低级烷基。
反应式-2中表示的化合物(6)和酰卤化合物(3)的反应按反应式-1所示的羟基苯乙酮衍生物(2)和酰卤化合物(3)的反应的相同方法进行。
接着将得到的酯(7)按与反应式-1相同的方法进行重排反应，然后在要求的重排反应后进行环化反应，得到本发明化合物(1b)。
反应式-3 式中R1、R2、R3、R4a、R5a及R6a与上述定义相同，R4b是卤代的低级烷基。
按照反应式-3，通过将化合物(1b)进行单卤化可制得化合物(1c)。
该反应是在苯、四氯化碳等惰性溶剂中，在过氧化苯甲酰、α、α′-偶氮二异丁腈(AIBN)等催化剂的存在下，使用N-溴丁二酰亚胺(NBS)、N-氯丁二酰亚胺和溴等卤化剂而进行的。卤化剂的使用量相对式化合物(1b)一般为1～1.1当量左右，反应是在约50℃至溶剂的回流温度下进行2～20小时。
反应式-4 式中，R1、R2、R3、R4a、R5a及R6a与上述的定义相同，R4c是氰基取代的低级烷基，M表示碱金属。
按照反应式-4，将化合物(1c)在甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和乙醇/水混合物等的惰性溶剂中，通过用氰化钠、氰化钾等碱金属氰化物(8)处理化合物(1c)，可以得到化合物(1d)。
上述反应中碱金属氰化物(8)的使用量通常为与化合物(1c)等摩尔量至稍过量，反应是在室温至溶剂回流温度下进行4～12小时左右而完成的。反应式-5 式中R1、R2、R3、R5a及R6a与上述定义相同，Y表示卤原子。
反应式-5所示化合物(1a)的卤化反应是在如乙腈、DMF和二甲基乙酰胺等的惰性溶剂中，使用1～1.1当量的卤化剂如NBS和NCS等进行的，反应是在0℃至室温下，用12～24小时而完成的。
反应式-6
式中R1、R2、R4、R5a及R6a与上述定义相同，R3a代表在α位上被苯基取代的低级烷氧基。
按照反应式-6，将化合物(1f)进行氢解可以得到化合物(1g)。
此反应是在如甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、醋酸、醋酸乙酯、DMF等的惰性溶剂中，在如氧化铂(IV)、铂黑、载有钯的活性碳、钯黑等的催化剂存在下，通过加氢而进行的。此反应在常压和室温下约需0.5～3小时完成。
反应式-7 式中R1、R2、R4、R5a及R6a的定义如上所述；R3b表示卤原子取代的低级烷氧基；R3c表示羟基哌啶子基取代的低级烷氧基。
反应式-7中所示的化合物(1h)和羟基哌啶(9)的反应是在如甲醇、乙醇、乙腈和DMF等的惰性溶剂中，在如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等无机碱以及例如碘化钠、碘化钾等碘化物的存在下进行的。相对于羟基哌啶(9)，化合物(1h)的使用量为等摩尔量，无机碱及碘化物的使用量一般过量。反应是在室温至溶剂的回流温度下进行1～12小时而完成的。
反应式-8 式中R1、R2、R3、R4、R5a及R6a的定义与上述相同。
按照反应式-8，将化合物(1j)和例如氯化锂、溴化锂和碘化锂等卤化锂反应，在后处理阶段通过用如盐酸和硫酸等的无机酸水溶液处理，可以得到目的化合物(1k)。该反应是在如乙腈和DMF等惰性溶剂中，使用过剩量的卤化锂，在室温至溶剂的回流温度下进行5～24小时而完成的。
反应式-9 式中R1、R2、R3、R4、R5a和R6a的定义与上述相同。
按照反应式-9，将化合物(1j)与例如氯代三甲基硅烷和氯代三乙基硅烷等的卤代三烷基硅烷反应，然后用例如盐酸和硫酸等无机酸水溶液处理，可以得到目的化合物(1L)。该反应是在如乙腈和丙腈等惰性溶剂中，在如碘化钠和碘化钾等的碱金属碘化物的存在下实施的。卤代三烷基硅烷及碱金属碘化物的使用量相对于每摩尔化合物(1j)分别是至少2倍摩尔，反应是在室温至溶剂的回流温度下进行2～12小时而完成的。
反应式-10
式中R1、R2和R3的定义与上述相同；R4d表示低级烷氧基；R5b表示低级烷氧基；R6b与R5b相同；和Z表示卤原子。
反应式-10中所示化合物(10)的单卤化反应按与上述反应式-3所示的化合物(1b)的单卤化反应相同的方法进行，将得到的化合物(11)，通过与亚磷酸三烷基酯(12)进行反应，可以转换成本发明的化合物(1m)。
该转换反应可以在如甲醇和乙醇等的低级醇类、苯、甲苯、二甲苯等的芳香烃类和DMF等惰性溶剂中实施，但是优选的是在无溶剂的条件下进行。上述亚磷酸三烷基酯(12)的使用量相对于化合物(11)为等摩尔至过量。根据使用化合物(11)的种类，反应条件有所不同，但是一般是在100～180℃的温度条件下，反应0.5～3小时左右。
此外，上述反应式-10中的起始原料化合物(10)可以通过例如用下述反应式-11所示的方法制备。反应式-11
式中R1、R2、R3及R4d的定义与上述相同。
反应式-11中的羟基苯乙酮衍生物(2)和甲基苯甲醛(13)的缩合反应是在如甲醇和乙醇等的低级醇类中或这些低级醇类和水的混合溶剂中，在强碱存在下进行的。作为强碱优选的是使用氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物，它们相对于羟基苯乙酮衍生物(2)要使用过量。反应是在0℃至室温下进行2～6小时左右。
这样得到的查耳酮衍生物(14)，不用将其分离或纯化，在同一反应器中可用于下一步骤反应。更具体地讲，即在0℃至室温下将过氧化氢水溶液加到上述反应混合物中，使之反应7～16小时，可以得到化合物(15)。通过将该化合物(15)进行烷基化反应就可以得到所需的原料化合物(10)。该烷基化反应可以在例如THF、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和DMF等惰性溶剂中或它们的混合溶剂中，使用1当量至过量的卤化烷及1当量至稍过量的强碱的条件下进行反应。这里作为卤代烷的实例可以是碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、碘戊烷、碘己烷、溴甲烷和溴乙烷等。另外作为强碱的实例可以使用氢氧化钠、氢氧化钾和金属钠等。反应是在室温至溶剂回流温度下，进行约12～48小时而完成。
上述各反应中的目的化合物用通常的分离方法可以容易地分离和纯化。作为这些方法的实例可以举出如吸附色谱法、制备薄层色谱法、溶剂萃取和重结晶等。
本发明的膦酸二酯衍生物用于医药时，可与通常的可药用的无毒载体一起制成药物组合物。作为可药用的载体包括各种常规的稀释剂以及赋形剂例如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂和滑润剂等。这些载体可以根据要求的单元剂量形式选择使用。
上述的药物组合物根据治疗目的可以以各种单元剂量形式提供。作为其代表性实例可以举出片剂、丸剂、散剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂和注射剂(液剂、悬浮剂)等。
当加工成形为片剂的形式时，作为上述的药用载体可以使用如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、磷酸钾等的赋形剂；水、乙醇、丙醇、糖浆、葡萄糖浆、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的粘合剂；羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、干燥淀粉、藻朊酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙等的崩解剂；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸-甘油酯等的表面活性剂；蔗糖、硬脂精、可可脂、氢化油等的崩解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠等的吸收促进剂；甘油、淀粉等的保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体状硅酸等的吸附剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等的润滑剂等。进而，在必要时，还可以将片剂通常的包衣，例如可以制成糖衣片、明胶然包衣片、肠衣片、膜包衣片，或者压制成二层片或多层片等。
制备丸剂形式时，作为载体，可以使用如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等的赋形剂；如阿拉伯胶粉、西黄蓍胶粉、明胶、乙醇等的粘合剂、昆布糖、琼脂等的崩解剂等。
制备栓剂形式时，作为药用的载体，可以使用聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成甘油酯等。
按照常规方法制备胶囊剂，通常将本发明的有效成分化合物与上述的各种可药用的载体混合后，再填充到硬质明胶胶囊或软质胶囊中。
当本发明化合物制成如溶液、乳剂和悬浮剂等注射剂形式时，最好将制剂灭菌而且使其与血液等渗。作为用于上述制剂中的稀释剂，可以使用水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂酰醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸类等。另外，在制备这样的等渗溶液时，也可以向本发明的组合物中加入足够量的氯化钠、葡萄糖或者甘油，另外，也可以添加通常的助溶剂、缓冲剂、止痛剂等。
另外，在本发明的药物组合物中，根据需要也可以含有着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等以及其他药物。
对于上述药物组合物的给药方法没有特殊限制，可以根据具体的剂型、患者年龄、性别及其他条件、疾患的程度等来确定。例如，片剂、丸剂、溶液、悬乳剂、乳剂、颗粒剂及胶囊剂可经口给药。而注射剂可以单独地或者与葡萄糖、氨基酸等通常的输注液体混合后从静脉给药；或者必要时，可单独地从肌肉、皮内、皮下或腹腔内给药。
含在本发明药物组合物中的通式(1)的有效成分化合物的量，是没有特殊限制的，可以在广泛范围内适当选择，但优选的是在药物组合物中含有约1～70％(重量)的本发明化合物。上述药物组合物的剂量是依据选择的给药方法、患者的年龄、性别及其他条件、疾病的程度等而加以适当选择，但是作为活性成分的本发明化合物的通常剂量最好每日、每1kg体重约为0.05～100kg，该剂量每日可分为1～4次给药。
实施本发明的最佳方案为了更详细地说明本发明，作为实施例给出本发明化合物的制备实例。
实施例14-(6-氟-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将19.9g4-[(二乙氧磷酰基)甲基]苯甲酰氯溶解在65ml的无水二氯甲烷中，在冰冷却和搅拌条件下，向此混合物中缓慢滴加含有5′-氟-2′-羟基苯乙酮(10.0g)的吡啶(65ml)溶液。在室温下搅12拌小时后，向反应混合物中加入100ml水，用氯仿萃取。用10％盐酸水溶液(250ml)及200ml水依次洗涤氯仿层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂后将得到的残余物溶解在65ml吡啶中，在室温搅拌下，向此溶液中加入5.4g氢氧化钾，50℃下加热搅拌2小时，向反应混合物中加入10％盐酸水溶液(100ml)，用氯仿萃。用20ml水洗涤氯仿层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂后将得到的粗结晶用乙醚-正己烷重结晶，得到15.7g4-[3-(5-氟-2-羟基苯基)-1，3-二氧代丙基]苄基膦酸二乙酯的结晶。
将得到的结晶(5.1g)溶解在16ml醋酸中，在室温下向此溶液中加入1.2ml浓硫酸，搅拌一小时，将反应混合物加到2N氢氧化钠水溶液(200ml)中后，用氯仿萃取。用100ml水洗涤氯仿层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，将得到的粗结晶用二氯甲烷-正己烷重结晶，得到3.1g标题化合物的无色结晶。表1中给出了得到的化合物的结构及物理性质。
实施例2～19用与实施例1相同的方法制备了表1所示的化合物，这些化合物的结构及物理性质也一同表示在表1中。
实施例20
4-(6-氯-3-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将39.4g4-[(二甲氧磷酰基)甲基]苯甲酰氯溶解在150ml的无水二氯甲烷中。在冰冷却和搅拌下，向此混合物中缓慢滴加含有5′-氯-2′-羟基苯丙酮(27.7g)的吡啶(150ml)溶液。在室温下搅拌10小时后，向反应混合物中加入150ml水，用氯仿萃取。用10％盐酸水溶液(300ml)及200ml水依次洗涤氯仿层，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，将得到的残余物溶解在150ml吡啶中。在室温搅拌下，向此溶液中加入14.0g氢氧化钾，50℃下加热搅拌2小时。向反应混合物中加入10％盐酸水溶液(300ml)，用氯仿萃取。用100ml水洗涤氯仿层，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂后用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脱)精制残余物，将得到的粗结晶用二氯甲烷-正己烷重结晶后，得到3.9g标题化合物的无色结晶。表1中示出了得到化合物结构及物理性质。
实施例21及22用与实施例20相同的方法制备了表1所示的化合物，这些化合物的结构及物理性质也一同表示在表1中。
实施例234-(3-溴甲基-6-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将实施例22得到的化合物(3.42g)、NBS(1.5g)及过氧化苯甲酰(50mg)悬浮在50ml四氯化碳中，加热回流12小时。向反应混合物中50ml水，用二氯甲烷萃取。用50ml水及50ml饱和盐水依次洗涤二氯甲烷层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂后，用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脱)精制残余物，得到2.0g油状标题化合物。表1中示出了得到化合物的结构及物理性质。
实施例244-(6-氯-3-氰甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将实施例23得到的化合物2.0g溶解在5ml乙醇和0.6ml水的混合液中，在室温搅拌下，向此溶液中加入0.48g氰化钠，加热回流12小时。向反应混合物中加入20ml水，用醋酸乙酯萃取。用20ml水及20ml饱和盐水依次洗涤醋酸乙酯层，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脱)精制残余物，将得到的粗结晶从二氯甲烷/正己烷中重结晶后得到1.0g无色结晶的标题化合物。表1中示出了得到化合物的结构及物理性质。
实施例254-(7-苄氧基-3-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将实施例12得到的化合物2.9g溶解在DMF10ml中，在室温搅拌下，向此溶液中缓慢滴入NCS(0.8g)的DMF(10ml)溶液，在室温下搅拌12小时后，向反应混合物中加入50ml水。过滤析出的结晶，用50ml水洗涤二次。将得到结晶风干后，从二氯甲烷/正己烷中重结晶后得到2.9g无色结晶的标题化合物。表1中示出了得到化合物的结构及物理性质。
实施例264-(6-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将实施例11得到的化合物2.0g和载有10％钯的活性碳0.24g悬浮在50ml乙醇中，在室温搅拌下，充分脱气后加入氢气。在室温下搅拌5小时后，过滤去反应混合物中的不溶物。减压浓缩滤液，将得到的粗结晶从乙醇/正己烷中重结晶，得到1.3g无色结晶的标题化合物。表1中示出了得到化合物的结构及物理性质。
实施例27用与实施例26相同的方法制备了表1所示的化合物，该化合物的结构及物性也一同表示在表1中。
实施例284-[7-{2-(4-羟基哌啶子基)乙氧基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基]苄基膦酸二乙酯的制备将实施例9得到的化合物1.5g、4-羟基哌啶0.51g、无水碳酸钾0.69g及碘化钠0.56g悬浮在DMF10ml中，在80℃下加热搅拌12小时。向反应混合物中加入50ml水，用二氯甲烷萃取。用40ml水及40ml饱和盐水依次洗涤二氯甲烷层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，将得到的粗结晶从乙醇/正己烷中重结晶后得到0.5g无色结晶的标题化合物。表1中示出了得到化合物的结构及物理性质。
实施例294-(6-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将实施例5得到的化合物1.4g和溴化锂1.6g悬浮在30ml乙腈中，加热回流12小时。将反应混合物放置冷却到室温，过滤析出的结晶，用10ml乙腈洗涤二次。将得到的结晶溶解在20ml水中，在室温搅拌下，向此溶液中加入10％盐酸水溶液10ml。室温下搅拌10分钟后过滤析出的结晶，用10ml水洗涤二次，得到0.85g无色结晶的标题化合物。表2中示出了得到的化合物的结构及物理性质。
实施例30～32用与实施例29相同的方法制备了表2所示的化合物，这些化合物的结构及物理性质也一同表示在表2中。
实施例334-(6-甲基-4H-1-苯并吡南-4-酮-2-基)苄基膦酸的制备将实施例5得到的化合物1.3g和碘化钠2.9g悬浮在10ml乙腈中，在冰冷却和搅拌下，向此悬浮液中缓慢地滴加2.1g氯代三甲基硅烷。室温下搅拌2小时后，向此反应混合物中加入10％盐酸水溶液10ml。过滤析出的结晶，用10％硫代硫酸钠水溶液20ml及水20ml依次洗涤。得到1.0g无色结晶的标题化合物。表1中示出了得到的化合物的结构及物理性质。
实施例344(6-氯-3-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二甲酯的制备将8.5g5′-氯-2′-羟基苯乙酮和6.0g对甲基苯甲醛溶解在105ml乙醇中，室温搅拌下，向此溶液中缓慢滴加含10g氢氧化钠的17ml水溶液。室温下搅拌4小时后，向反应混合物中加入350ml乙醇及含3.5g氢氧化钾的17ml水溶液。进而向此溶液中缓慢滴加30％过氧化氢水溶液8.3ml，室温下搅拌12小时后，向此反应混合物中加入10％盐酸，将反应液的pH调至3。过滤析出的结晶，用10ml水、5ml乙醇及10ml乙醚依次洗涤。得到6-氯-3-羟基-2-(4-甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的结晶6.9g。
将含有得到的结晶(5.0g)的15mlDMF溶液，在冰冷却和搅拌下缓慢滴加到含0.70g 60％氢化钠(油分散体)的THF悬浮液(65ml)中，室温下搅拌2小时后，向反应混合物中缓慢滴加11.6g的碘甲烷。室温下搅拌12小时，将反应混合物加到200ml的冰水中，用醋酸乙酯萃取。用100ml水及100ml饱和盐水依次洗涤醋酸乙酯层，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，将得到的粗结晶从醋酸乙酯/正己烷中重结晶，得到6-氯-3-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的无色结晶4.2g。
将得到的结晶4.0g、NBS2.8g及过氧化苯甲酰50mg悬浮在30ml苯中，加热加流10小时。向反应混合物中加入50ml，用二氯甲烷萃取。用100ml水及100ml饱和盐水依次洗涤二氯甲烷层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，将得到的粗结晶从二氯甲烷/正己烷中重结晶后得到2-(4-溴甲基苯基)-6-氯-3-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的无色结晶4.4g。
将得到的结晶2.0g悬浮在5ml亚磷酸三甲酯中，在160℃下加热搅拌3小时。减压蒸出未反应的亚磷酸三甲酯后，用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脱)纯化残余物，将得到的粗结晶从二氯甲烷/正己烷中重结晶后，得到1.4g无色结晶的标题化合物。表1示出了得到化合物结构及物理性质。
实施例35用与实施例34相同的方法制备表1所示的化合物，该化合物的结构及物理性质也一同表示在表1中。
表1
Me＝甲基、Et＝乙基、iPr＝异丙基、nBu＝正丁基、tBu＝叔丁基、Ph＝苯基
表1(续)
表1(续) NMR注1)实施例23的化合物(δ，ppm，CDCl3)1.29(t，J＝7.3Hz，6H)、3.26(d，J＝22.1Hz，2H)、4.0～4.2(m，4H)、4.47(s，2H)、7.45(d，J＝8.6Hz，1H)、7.64(dd，J＝8.6Hz，2.3Hz，1H)、7.84(d，J＝7.9Hz，2H)、8.24(d，J＝2.3Hz，1H)NMR注2)实施例33的化合物(δ，ppm，DMSO-d6)2.43(s，3H)、3.09(d，J＝21.8Hz，2H)、6.98(s，1H)、7.45(dd，J＝7.9Hz，1.7Hz，2H)、7.6-7.7(m，2H)、7.83(s，1H)、8.01(d，J＝7.9Hz，2H)
表2
Me＝甲基、Et＝乙基、Ph＝苯基
下面给出制备含有本发明膦酸二酯衍生物作为活性成分的药物组合物的制剂实施例。
制剂实施例1片剂的制备使用实施例18中得到的化合物作为活性成分，用下列成分制备了每片含有250mg活性成分的片剂(1000片)。
成分 量(g)实施例18得到的化合物 250乳糖(日本药店产品JP)33.5玉米淀粉(JP) 16.5羧甲基纤维素钙(JP)12.5甲基纤维素(JP)6.0硬脂酸镁(JP) 1.5总量 320.0按上述处方，将实施例18得到的化合物、乳糖、玉米淀粉及羧甲基纤维素钙充分混合，用甲基纤维水溶液制成颗粒，通过24目的筛，与硬脂酸镁混合后压制成片剂。
制剂实施例2胶囊剂的制备使用实施例3得到的化合物作为活性成分，用下列成分制备了每粒胶囊中含有250mg活性成分的硬明胶胶囊(1000个)。
成分 量(g)实施例3得到的化合物250结晶纤维素(JP) 30玉米淀粉(JP) 17滑石(JP) 2硬脂酸镁(JP) 1总量 300.0按上述处方，将各成分研成细粉末，混合成均匀的混合物后，填充到具有规定尺寸的可经口给药的明胶胶囊中，得到需要的胶囊剂。
制剂实施例3颗粒剂的制备使用实施例22得到的化合物作为活性成分，用下面成分制备了每1g中含有500mg活性成分的颗粒剂(1000g)。成分 量(g)实施例22得到的化合物 500结晶纤维素(JP) 100玉米淀粉(JP) 250乳糖(日本药店产品JP) 100羧甲基纤维素钙(JP) 40羟丙基甲基纤维素(JP) 10总量 1000按上述处方将实施例22得到的化合物、乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素及羧甲基纤维素钙充分混合，加入羟丙基甲基纤维素水溶液捏合、用制粒机制粒，在50℃干燥2小时后，制得颗粒剂。
下面给出使用本发明衍生物的药理试验例。
药理试验例13T3L1细胞摄取葡萄糖的试验将3T3L1细胞(CCL-92.1；大日本制药公司)在含有10％牛胎血清的达尔贝克(Dulbecco)改性的伊库尔培养基(日水制药社制；code 0 5919)中，于37℃下在5％二氧化碳气氛中进行培养。当细胞融合2日后，向培养基中添加异丁基甲基黄嘌呤500μm和地塞米松250μm，在5％二氧化碳气氛中，于37℃下培养2日；在不含有异丁基甲基黄嘌呤和地塞米松的原始培养基中于37℃和5％二氧化碳气氛中再培养3日。
向此培养细胞中加入试验化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液，使其最终浓度为10-5M。将该细胞在5％二氧化碳气氛中于37℃培育24小时。接着通过抽吸除去培养基，而细胞中加入下述组成的Krebs缓冲液，在37℃下培育10分钟，然后添加14C-2-脱氧葡萄糖0.5MCi/ml，再于37℃下培育细胞10分钟。
Krebs缓冲液(1000ml)氯化钠 6.896g氯化钾 0.358g磷酸二氢钾 0.163g硫酸镁·7水合物 0.320gN-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-2-乙磺酸2.383g130mM氯化钙水溶液10ml8.4％碳酸氢钠水溶液 10ml5g/dl葡萄糖水溶液1ml测定细胞中摄入的14C-2-脱氧葡萄糖的量。将不添加试验化合物，只添加DMSO而制备的对照细胞摄取的葡萄糖量作为1，据此测得使用各试验化合物时的细胞摄取取14C-2-脱氧葡萄糖的相对量。结果示于表3中。
表3<t
>从表3可以明显地看出本发明的化合物都具有增加细胞的葡萄糖摄取量的作用，因此可以降低血中葡萄糖的量，并能有效地治疗和预防糖尿病。
权利要求
1.下式的膦酸二酯衍生物 式中R1、R2及R3可相同或不同，且分别表示氢原子、低级烷基、卤原子、氰基、羟基，或任意具有卤原子、苯基或羟基哌啶子基作为取代基的低级烷氧基；R4表示氢原子、低级烷氧基、卤原子、或任意具有卤原子或氰基作为取代基的低级烷基；R5及R6可相同或不同，且分别表示氢原子或低级烷基。
2.按权利要求1所述的膦酸二酯衍生物，其中R2及R3各自是氢原子。
3.按权利要求2所述的膦酸二酯衍生物，其中R1表示氢原子、低级烷基、卤原子、羟基，或者任意具有卤原子、苯基或羟基哌啶子基作为取代基的低级烷氧基；R4表示氢原子、低级烷氧基、或任意具有氰基作为取代基的低级烷基；R5及R6可相同或不同，且分别表示低级烷基。
4.下式的膦酸二酯衍生物 式中，R1表示卤原子或苄氧基，R4表示氢原子、低级烷氧基或低级烷基，R5及R6可相同或不相同，且分别表示低级烷基。
5.按权利要求4所述的膦酸二酯衍生物，其中R1是卤原子，R4是氢原子或甲基。
6.一种抗糖尿病组合物，它含有至少一种权利要求1～5中任何一项所述的膦酸二酯衍生物作为活性成分，同时还含有无毒的可药用载体。
7.按权利要求6所述的抗糖尿病组合物，其中所述的活性成分是至少一种权利要求5中所述的膦酸二酯衍生物。
8.治疗糖尿病的方法，它包括将药理学上有效量的至少一种权利要求1-5中所述的膦酸二酯衍生物给予病人。
全文摘要
本发明提供下式的膦酸二酯衍生物，其中R
文档编号C07F9/655GK1114835SQ94190705
公开日1996年1月10日 申请日期1994年8月8日 优先权日1993年8月20日
发明者宫田一义, 黑木保久, 津田可彦, 堤一彦, 岩本武史, 奈波智惠子 申请人:株式会社大塚制药工场
技术领域：
本发明涉及新的膦酸二酯衍生物。
先有技术本发明的膦酸二酯衍生物是文献上从未公开的新化合物。
本发明的公开本发明的目的在于提供如下所述的作为药品应用的化合物。本发明提供了用下述通式(1)表示的磷酸二酯衍生物 式中R1、R2、R3可相同或不同，且分别表示氢原子、低级烷基、卤原子、氰基、羟基，或任意具有卤原子、苯基或羟基哌啶子基作为取代基的低级烷氧基；R4表示氢原子、低级烷氧基、卤原子，或任意具有卤原子或氰基作为取代基的低级烷基；R5及R6可相同或不同，且分别表示氢原子或低级烷基。
上述通式(1)中的各基团的具体实例包括下述的举例性基团。
作为低级烷基可以包括直链或支链的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作为任意具有卤原子或氰基作为取代基的低级烷基不仅包括上述的低级烷基，而且还包括溴甲基、氯甲基、碘甲基、1-溴乙基、1-溴丙基、1-溴丁基、1-溴戊基、1-溴己基、1-氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基丁基、1-氰基戊基、1-氰基己基等。
作为烷氧基可举出如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
作为任意具有卤原子、苯基或羟基哌啶子基作为取代基的低级烷氧基不仅包括上述的低级烷氧基，而还包括如苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、4-氯丁氧基、5-氯戊氧基、6-氯己氧基、4-羟基哌啶子基甲氧基、3-羟基哌啶子基甲氧基、2-羟基哌啶子基甲氧基、2-(4-羟基哌啶子基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶子基)丙氧基、4-(4-羟基哌啶子基)丁氧基、5-(4-羟基哌啶子基)戊氧基、6-(4-羟基哌啶子基)己氧基等。
上述的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
上述通式(1)表示的本发明的膦酸二酯衍生物具有优良的降血脂作用、降血压作用以及降血糖作用，并且作为高血脂症、高血压、和糖尿病的治疗剂。尤其是，本发明的化合物能预防或治疗各种类型的高血脂病(如高胆固醇血症、高甘油酯血症、高膦脂血症和高游离脂肪酸血症)、高血压和糖尿病。
就上述的药物用途而言，适宜的本发明通式(1)的膦酸二酯衍生物包括式(1)中R2及R3都是氢原子的那些衍生物。
特别是，优选的是下述的式(1)化合物，即其中R1是氢原子、低级烷基、卤原子、羟基，或任意具有卤原子、苯基或羟基哌啶子基作为取代基的低级烷氧基；R4是氢原子、低级烷氧基，或任意具有氰基作为取代基的低级烷基；R5和R6可相同或不同，且各自代表低级烷基。
特别优选的本发明衍生物是下述通式(1′)表示的衍生物 式中，R1′表示卤原子或苄氧基；R4′表示氢原子、低级烷氧基或低级烷基；R5′和R6′可相同或不同，且各自代表低级烷基。
在上述通式(1′)的衍生物中，最优选的是其中R1′是氯原子和R4′是氢原子或甲基的那些式(1′)衍生物。
本发明还提供了一种抗糖尿病的组合物，它含有至少一种上述通式(1)表示的膦酸二酯衍生物或上述的优选衍生物作为活性成分。
作为抗糖尿病组合物活性成分的有用化合物实例特别包括其中R1′是氯原子和R4′是氢原子或甲基的通式(1′)的那些衍生物。
下面详细说明本发明的膦酸二酯衍生物的制备方法，本发明化合物例如可通过下列反应式所表示的方法进行制备。反应式-1 式中R1、R2及R3与上述定义相同，R5a和R6a表示低级烷基，X表示卤原子。
在反应式-1中所示的羟基苯乙酮衍生物(2)和酰卤化合物(3)的反应是在如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃(THF)等惰性溶剂中，并且有三乙胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等脱酸剂存在下进行的。
上述酰卤化物(3)的使用量优选的是使用约与羟基苯乙酮衍生物(2)等摩尔量，脱酸剂相对于羟基苯乙酮衍生物(2)通常使用过量。反应是在0℃至室温条件下，约用1～12小时即可完成。
由上述得到的酯(4)的重排反应是在吡啶、可力丁、二甲基吡啶等的溶剂中及1～3当量的强碱存在下进行的。作为强碱可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物。反应温度通常在室温至100℃的范围内，反应时间通常为约0.5～4小时。
接着，将重排反应的生成物(5)在脂肪族羧酸如乙酸和丙酸等的溶剂中，通过用硫酸等的脱水剂处理，得到本发明化合物(1a)。此反应通常在0℃至室温的温度下，需要0.5～5小时即可完成。
反应式-2
式中R1、R2、R3、R5a、R6a及X与上述定义相同，R4a表示低级烷基。
反应式-2中表示的化合物(6)和酰卤化合物(3)的反应按反应式-1所示的羟基苯乙酮衍生物(2)和酰卤化合物(3)的反应的相同方法进行。
接着将得到的酯(7)按与反应式-1相同的方法进行重排反应，然后在要求的重排反应后进行环化反应，得到本发明化合物(1b)。
反应式-3 式中R1、R2、R3、R4a、R5a及R6a与上述定义相同，R4b是卤代的低级烷基。
按照反应式-3，通过将化合物(1b)进行单卤化可制得化合物(1c)。
该反应是在苯、四氯化碳等惰性溶剂中，在过氧化苯甲酰、α、α′-偶氮二异丁腈(AIBN)等催化剂的存在下，使用N-溴丁二酰亚胺(NBS)、N-氯丁二酰亚胺和溴等卤化剂而进行的。卤化剂的使用量相对式化合物(1b)一般为1～1.1当量左右，反应是在约50℃至溶剂的回流温度下进行2～20小时。
反应式-4 式中，R1、R2、R3、R4a、R5a及R6a与上述的定义相同，R4c是氰基取代的低级烷基，M表示碱金属。
按照反应式-4，将化合物(1c)在甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和乙醇/水混合物等的惰性溶剂中，通过用氰化钠、氰化钾等碱金属氰化物(8)处理化合物(1c)，可以得到化合物(1d)。
上述反应中碱金属氰化物(8)的使用量通常为与化合物(1c)等摩尔量至稍过量，反应是在室温至溶剂回流温度下进行4～12小时左右而完成的。反应式-5 式中R1、R2、R3、R5a及R6a与上述定义相同，Y表示卤原子。
反应式-5所示化合物(1a)的卤化反应是在如乙腈、DMF和二甲基乙酰胺等的惰性溶剂中，使用1～1.1当量的卤化剂如NBS和NCS等进行的，反应是在0℃至室温下，用12～24小时而完成的。
反应式-6
式中R1、R2、R4、R5a及R6a与上述定义相同，R3a代表在α位上被苯基取代的低级烷氧基。
按照反应式-6，将化合物(1f)进行氢解可以得到化合物(1g)。
此反应是在如甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、醋酸、醋酸乙酯、DMF等的惰性溶剂中，在如氧化铂(IV)、铂黑、载有钯的活性碳、钯黑等的催化剂存在下，通过加氢而进行的。此反应在常压和室温下约需0.5～3小时完成。
反应式-7 式中R1、R2、R4、R5a及R6a的定义如上所述；R3b表示卤原子取代的低级烷氧基；R3c表示羟基哌啶子基取代的低级烷氧基。
反应式-7中所示的化合物(1h)和羟基哌啶(9)的反应是在如甲醇、乙醇、乙腈和DMF等的惰性溶剂中，在如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等无机碱以及例如碘化钠、碘化钾等碘化物的存在下进行的。相对于羟基哌啶(9)，化合物(1h)的使用量为等摩尔量，无机碱及碘化物的使用量一般过量。反应是在室温至溶剂的回流温度下进行1～12小时而完成的。
反应式-8 式中R1、R2、R3、R4、R5a及R6a的定义与上述相同。
按照反应式-8，将化合物(1j)和例如氯化锂、溴化锂和碘化锂等卤化锂反应，在后处理阶段通过用如盐酸和硫酸等的无机酸水溶液处理，可以得到目的化合物(1k)。该反应是在如乙腈和DMF等惰性溶剂中，使用过剩量的卤化锂，在室温至溶剂的回流温度下进行5～24小时而完成的。
反应式-9 式中R1、R2、R3、R4、R5a和R6a的定义与上述相同。
按照反应式-9，将化合物(1j)与例如氯代三甲基硅烷和氯代三乙基硅烷等的卤代三烷基硅烷反应，然后用例如盐酸和硫酸等无机酸水溶液处理，可以得到目的化合物(1L)。该反应是在如乙腈和丙腈等惰性溶剂中，在如碘化钠和碘化钾等的碱金属碘化物的存在下实施的。卤代三烷基硅烷及碱金属碘化物的使用量相对于每摩尔化合物(1j)分别是至少2倍摩尔，反应是在室温至溶剂的回流温度下进行2～12小时而完成的。
反应式-10
式中R1、R2和R3的定义与上述相同；R4d表示低级烷氧基；R5b表示低级烷氧基；R6b与R5b相同；和Z表示卤原子。
反应式-10中所示化合物(10)的单卤化反应按与上述反应式-3所示的化合物(1b)的单卤化反应相同的方法进行，将得到的化合物(11)，通过与亚磷酸三烷基酯(12)进行反应，可以转换成本发明的化合物(1m)。
该转换反应可以在如甲醇和乙醇等的低级醇类、苯、甲苯、二甲苯等的芳香烃类和DMF等惰性溶剂中实施，但是优选的是在无溶剂的条件下进行。上述亚磷酸三烷基酯(12)的使用量相对于化合物(11)为等摩尔至过量。根据使用化合物(11)的种类，反应条件有所不同，但是一般是在100～180℃的温度条件下，反应0.5～3小时左右。
此外，上述反应式-10中的起始原料化合物(10)可以通过例如用下述反应式-11所示的方法制备。反应式-11
式中R1、R2、R3及R4d的定义与上述相同。
反应式-11中的羟基苯乙酮衍生物(2)和甲基苯甲醛(13)的缩合反应是在如甲醇和乙醇等的低级醇类中或这些低级醇类和水的混合溶剂中，在强碱存在下进行的。作为强碱优选的是使用氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物，它们相对于羟基苯乙酮衍生物(2)要使用过量。反应是在0℃至室温下进行2～6小时左右。
这样得到的查耳酮衍生物(14)，不用将其分离或纯化，在同一反应器中可用于下一步骤反应。更具体地讲，即在0℃至室温下将过氧化氢水溶液加到上述反应混合物中，使之反应7～16小时，可以得到化合物(15)。通过将该化合物(15)进行烷基化反应就可以得到所需的原料化合物(10)。该烷基化反应可以在例如THF、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和DMF等惰性溶剂中或它们的混合溶剂中，使用1当量至过量的卤化烷及1当量至稍过量的强碱的条件下进行反应。这里作为卤代烷的实例可以是碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、碘戊烷、碘己烷、溴甲烷和溴乙烷等。另外作为强碱的实例可以使用氢氧化钠、氢氧化钾和金属钠等。反应是在室温至溶剂回流温度下，进行约12～48小时而完成。
上述各反应中的目的化合物用通常的分离方法可以容易地分离和纯化。作为这些方法的实例可以举出如吸附色谱法、制备薄层色谱法、溶剂萃取和重结晶等。
本发明的膦酸二酯衍生物用于医药时，可与通常的可药用的无毒载体一起制成药物组合物。作为可药用的载体包括各种常规的稀释剂以及赋形剂例如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂和滑润剂等。这些载体可以根据要求的单元剂量形式选择使用。
上述的药物组合物根据治疗目的可以以各种单元剂量形式提供。作为其代表性实例可以举出片剂、丸剂、散剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂和注射剂(液剂、悬浮剂)等。
当加工成形为片剂的形式时，作为上述的药用载体可以使用如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、磷酸钾等的赋形剂；水、乙醇、丙醇、糖浆、葡萄糖浆、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的粘合剂；羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、干燥淀粉、藻朊酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙等的崩解剂；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸-甘油酯等的表面活性剂；蔗糖、硬脂精、可可脂、氢化油等的崩解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠等的吸收促进剂；甘油、淀粉等的保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体状硅酸等的吸附剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等的润滑剂等。进而，在必要时，还可以将片剂通常的包衣，例如可以制成糖衣片、明胶然包衣片、肠衣片、膜包衣片，或者压制成二层片或多层片等。
制备丸剂形式时，作为载体，可以使用如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等的赋形剂；如阿拉伯胶粉、西黄蓍胶粉、明胶、乙醇等的粘合剂、昆布糖、琼脂等的崩解剂等。
制备栓剂形式时，作为药用的载体，可以使用聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成甘油酯等。
按照常规方法制备胶囊剂，通常将本发明的有效成分化合物与上述的各种可药用的载体混合后，再填充到硬质明胶胶囊或软质胶囊中。
当本发明化合物制成如溶液、乳剂和悬浮剂等注射剂形式时，最好将制剂灭菌而且使其与血液等渗。作为用于上述制剂中的稀释剂，可以使用水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂酰醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸类等。另外，在制备这样的等渗溶液时，也可以向本发明的组合物中加入足够量的氯化钠、葡萄糖或者甘油，另外，也可以添加通常的助溶剂、缓冲剂、止痛剂等。
另外，在本发明的药物组合物中，根据需要也可以含有着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等以及其他药物。
对于上述药物组合物的给药方法没有特殊限制，可以根据具体的剂型、患者年龄、性别及其他条件、疾患的程度等来确定。例如，片剂、丸剂、溶液、悬乳剂、乳剂、颗粒剂及胶囊剂可经口给药。而注射剂可以单独地或者与葡萄糖、氨基酸等通常的输注液体混合后从静脉给药；或者必要时，可单独地从肌肉、皮内、皮下或腹腔内给药。
含在本发明药物组合物中的通式(1)的有效成分化合物的量，是没有特殊限制的，可以在广泛范围内适当选择，但优选的是在药物组合物中含有约1～70％(重量)的本发明化合物。上述药物组合物的剂量是依据选择的给药方法、患者的年龄、性别及其他条件、疾病的程度等而加以适当选择，但是作为活性成分的本发明化合物的通常剂量最好每日、每1kg体重约为0.05～100kg，该剂量每日可分为1～4次给药。
实施本发明的最佳方案为了更详细地说明本发明，作为实施例给出本发明化合物的制备实例。
实施例14-(6-氟-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将19.9g4-[(二乙氧磷酰基)甲基]苯甲酰氯溶解在65ml的无水二氯甲烷中，在冰冷却和搅拌条件下，向此混合物中缓慢滴加含有5′-氟-2′-羟基苯乙酮(10.0g)的吡啶(65ml)溶液。在室温下搅12拌小时后，向反应混合物中加入100ml水，用氯仿萃取。用10％盐酸水溶液(250ml)及200ml水依次洗涤氯仿层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂后将得到的残余物溶解在65ml吡啶中，在室温搅拌下，向此溶液中加入5.4g氢氧化钾，50℃下加热搅拌2小时，向反应混合物中加入10％盐酸水溶液(100ml)，用氯仿萃。用20ml水洗涤氯仿层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂后将得到的粗结晶用乙醚-正己烷重结晶，得到15.7g4-[3-(5-氟-2-羟基苯基)-1，3-二氧代丙基]苄基膦酸二乙酯的结晶。
将得到的结晶(5.1g)溶解在16ml醋酸中，在室温下向此溶液中加入1.2ml浓硫酸，搅拌一小时，将反应混合物加到2N氢氧化钠水溶液(200ml)中后，用氯仿萃取。用100ml水洗涤氯仿层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，将得到的粗结晶用二氯甲烷-正己烷重结晶，得到3.1g标题化合物的无色结晶。表1中给出了得到的化合物的结构及物理性质。
实施例2～19用与实施例1相同的方法制备了表1所示的化合物，这些化合物的结构及物理性质也一同表示在表1中。
实施例20
4-(6-氯-3-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将39.4g4-[(二甲氧磷酰基)甲基]苯甲酰氯溶解在150ml的无水二氯甲烷中。在冰冷却和搅拌下，向此混合物中缓慢滴加含有5′-氯-2′-羟基苯丙酮(27.7g)的吡啶(150ml)溶液。在室温下搅拌10小时后，向反应混合物中加入150ml水，用氯仿萃取。用10％盐酸水溶液(300ml)及200ml水依次洗涤氯仿层，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，将得到的残余物溶解在150ml吡啶中。在室温搅拌下，向此溶液中加入14.0g氢氧化钾，50℃下加热搅拌2小时。向反应混合物中加入10％盐酸水溶液(300ml)，用氯仿萃取。用100ml水洗涤氯仿层，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂后用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脱)精制残余物，将得到的粗结晶用二氯甲烷-正己烷重结晶后，得到3.9g标题化合物的无色结晶。表1中示出了得到化合物结构及物理性质。
实施例21及22用与实施例20相同的方法制备了表1所示的化合物，这些化合物的结构及物理性质也一同表示在表1中。
实施例234-(3-溴甲基-6-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将实施例22得到的化合物(3.42g)、NBS(1.5g)及过氧化苯甲酰(50mg)悬浮在50ml四氯化碳中，加热回流12小时。向反应混合物中50ml水，用二氯甲烷萃取。用50ml水及50ml饱和盐水依次洗涤二氯甲烷层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂后，用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脱)精制残余物，得到2.0g油状标题化合物。表1中示出了得到化合物的结构及物理性质。
实施例244-(6-氯-3-氰甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将实施例23得到的化合物2.0g溶解在5ml乙醇和0.6ml水的混合液中，在室温搅拌下，向此溶液中加入0.48g氰化钠，加热回流12小时。向反应混合物中加入20ml水，用醋酸乙酯萃取。用20ml水及20ml饱和盐水依次洗涤醋酸乙酯层，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脱)精制残余物，将得到的粗结晶从二氯甲烷/正己烷中重结晶后得到1.0g无色结晶的标题化合物。表1中示出了得到化合物的结构及物理性质。
实施例254-(7-苄氧基-3-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将实施例12得到的化合物2.9g溶解在DMF10ml中，在室温搅拌下，向此溶液中缓慢滴入NCS(0.8g)的DMF(10ml)溶液，在室温下搅拌12小时后，向反应混合物中加入50ml水。过滤析出的结晶，用50ml水洗涤二次。将得到结晶风干后，从二氯甲烷/正己烷中重结晶后得到2.9g无色结晶的标题化合物。表1中示出了得到化合物的结构及物理性质。
实施例264-(6-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将实施例11得到的化合物2.0g和载有10％钯的活性碳0.24g悬浮在50ml乙醇中，在室温搅拌下，充分脱气后加入氢气。在室温下搅拌5小时后，过滤去反应混合物中的不溶物。减压浓缩滤液，将得到的粗结晶从乙醇/正己烷中重结晶，得到1.3g无色结晶的标题化合物。表1中示出了得到化合物的结构及物理性质。
实施例27用与实施例26相同的方法制备了表1所示的化合物，该化合物的结构及物性也一同表示在表1中。
实施例284-[7-{2-(4-羟基哌啶子基)乙氧基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基]苄基膦酸二乙酯的制备将实施例9得到的化合物1.5g、4-羟基哌啶0.51g、无水碳酸钾0.69g及碘化钠0.56g悬浮在DMF10ml中，在80℃下加热搅拌12小时。向反应混合物中加入50ml水，用二氯甲烷萃取。用40ml水及40ml饱和盐水依次洗涤二氯甲烷层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，将得到的粗结晶从乙醇/正己烷中重结晶后得到0.5g无色结晶的标题化合物。表1中示出了得到化合物的结构及物理性质。
实施例294-(6-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯的制备将实施例5得到的化合物1.4g和溴化锂1.6g悬浮在30ml乙腈中，加热回流12小时。将反应混合物放置冷却到室温，过滤析出的结晶，用10ml乙腈洗涤二次。将得到的结晶溶解在20ml水中，在室温搅拌下，向此溶液中加入10％盐酸水溶液10ml。室温下搅拌10分钟后过滤析出的结晶，用10ml水洗涤二次，得到0.85g无色结晶的标题化合物。表2中示出了得到的化合物的结构及物理性质。
实施例30～32用与实施例29相同的方法制备了表2所示的化合物，这些化合物的结构及物理性质也一同表示在表2中。
实施例334-(6-甲基-4H-1-苯并吡南-4-酮-2-基)苄基膦酸的制备将实施例5得到的化合物1.3g和碘化钠2.9g悬浮在10ml乙腈中，在冰冷却和搅拌下，向此悬浮液中缓慢地滴加2.1g氯代三甲基硅烷。室温下搅拌2小时后，向此反应混合物中加入10％盐酸水溶液10ml。过滤析出的结晶，用10％硫代硫酸钠水溶液20ml及水20ml依次洗涤。得到1.0g无色结晶的标题化合物。表1中示出了得到的化合物的结构及物理性质。
实施例344(6-氯-3-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-2-基)苄基膦酸二甲酯的制备将8.5g5′-氯-2′-羟基苯乙酮和6.0g对甲基苯甲醛溶解在105ml乙醇中，室温搅拌下，向此溶液中缓慢滴加含10g氢氧化钠的17ml水溶液。室温下搅拌4小时后，向反应混合物中加入350ml乙醇及含3.5g氢氧化钾的17ml水溶液。进而向此溶液中缓慢滴加30％过氧化氢水溶液8.3ml，室温下搅拌12小时后，向此反应混合物中加入10％盐酸，将反应液的pH调至3。过滤析出的结晶，用10ml水、5ml乙醇及10ml乙醚依次洗涤。得到6-氯-3-羟基-2-(4-甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的结晶6.9g。
将含有得到的结晶(5.0g)的15mlDMF溶液，在冰冷却和搅拌下缓慢滴加到含0.70g 60％氢化钠(油分散体)的THF悬浮液(65ml)中，室温下搅拌2小时后，向反应混合物中缓慢滴加11.6g的碘甲烷。室温下搅拌12小时，将反应混合物加到200ml的冰水中，用醋酸乙酯萃取。用100ml水及100ml饱和盐水依次洗涤醋酸乙酯层，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，将得到的粗结晶从醋酸乙酯/正己烷中重结晶，得到6-氯-3-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的无色结晶4.2g。
将得到的结晶4.0g、NBS2.8g及过氧化苯甲酰50mg悬浮在30ml苯中，加热加流10小时。向反应混合物中加入50ml，用二氯甲烷萃取。用100ml水及100ml饱和盐水依次洗涤二氯甲烷层后，用芒硝干燥。减压蒸出溶剂，将得到的粗结晶从二氯甲烷/正己烷中重结晶后得到2-(4-溴甲基苯基)-6-氯-3-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的无色结晶4.4g。
将得到的结晶2.0g悬浮在5ml亚磷酸三甲酯中，在160℃下加热搅拌3小时。减压蒸出未反应的亚磷酸三甲酯后，用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙酯＝1∶1洗脱)纯化残余物，将得到的粗结晶从二氯甲烷/正己烷中重结晶后，得到1.4g无色结晶的标题化合物。表1示出了得到化合物结构及物理性质。
实施例35用与实施例34相同的方法制备表1所示的化合物，该化合物的结构及物理性质也一同表示在表1中。
表1
Me＝甲基、Et＝乙基、iPr＝异丙基、nBu＝正丁基、tBu＝叔丁基、Ph＝苯基
表1(续)
表1(续) NMR注1)实施例23的化合物(δ，ppm，CDCl3)1.29(t，J＝7.3Hz，6H)、3.26(d，J＝22.1Hz，2H)、4.0～4.2(m，4H)、4.47(s，2H)、7.45(d，J＝8.6Hz，1H)、7.64(dd，J＝8.6Hz，2.3Hz，1H)、7.84(d，J＝7.9Hz，2H)、8.24(d，J＝2.3Hz，1H)NMR注2)实施例33的化合物(δ，ppm，DMSO-d6)2.43(s，3H)、3.09(d，J＝21.8Hz，2H)、6.98(s，1H)、7.45(dd，J＝7.9Hz，1.7Hz，2H)、7.6-7.7(m，2H)、7.83(s，1H)、8.01(d，J＝7.9Hz，2H)
表2
Me＝甲基、Et＝乙基、Ph＝苯基
下面给出制备含有本发明膦酸二酯衍生物作为活性成分的药物组合物的制剂实施例。
制剂实施例1片剂的制备使用实施例18中得到的化合物作为活性成分，用下列成分制备了每片含有250mg活性成分的片剂(1000片)。
成分 量(g)实施例18得到的化合物 250乳糖(日本药店产品JP)33.5玉米淀粉(JP) 16.5羧甲基纤维素钙(JP)12.5甲基纤维素(JP)6.0硬脂酸镁(JP) 1.5总量 320.0按上述处方，将实施例18得到的化合物、乳糖、玉米淀粉及羧甲基纤维素钙充分混合，用甲基纤维水溶液制成颗粒，通过24目的筛，与硬脂酸镁混合后压制成片剂。
制剂实施例2胶囊剂的制备使用实施例3得到的化合物作为活性成分，用下列成分制备了每粒胶囊中含有250mg活性成分的硬明胶胶囊(1000个)。
成分 量(g)实施例3得到的化合物250结晶纤维素(JP) 30玉米淀粉(JP) 17滑石(JP) 2硬脂酸镁(JP) 1总量 300.0按上述处方，将各成分研成细粉末，混合成均匀的混合物后，填充到具有规定尺寸的可经口给药的明胶胶囊中，得到需要的胶囊剂。
制剂实施例3颗粒剂的制备使用实施例22得到的化合物作为活性成分，用下面成分制备了每1g中含有500mg活性成分的颗粒剂(1000g)。成分 量(g)实施例22得到的化合物 500结晶纤维素(JP) 100玉米淀粉(JP) 250乳糖(日本药店产品JP) 100羧甲基纤维素钙(JP) 40羟丙基甲基纤维素(JP) 10总量 1000按上述处方将实施例22得到的化合物、乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素及羧甲基纤维素钙充分混合，加入羟丙基甲基纤维素水溶液捏合、用制粒机制粒，在50℃干燥2小时后，制得颗粒剂。
下面给出使用本发明衍生物的药理试验例。
药理试验例13T3L1细胞摄取葡萄糖的试验将3T3L1细胞(CCL-92.1；大日本制药公司)在含有10％牛胎血清的达尔贝克(Dulbecco)改性的伊库尔培养基(日水制药社制；code 0 5919)中，于37℃下在5％二氧化碳气氛中进行培养。当细胞融合2日后，向培养基中添加异丁基甲基黄嘌呤500μm和地塞米松250μm，在5％二氧化碳气氛中，于37℃下培养2日；在不含有异丁基甲基黄嘌呤和地塞米松的原始培养基中于37℃和5％二氧化碳气氛中再培养3日。
向此培养细胞中加入试验化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液，使其最终浓度为10-5M。将该细胞在5％二氧化碳气氛中于37℃培育24小时。接着通过抽吸除去培养基，而细胞中加入下述组成的Krebs缓冲液，在37℃下培育10分钟，然后添加14C-2-脱氧葡萄糖0.5MCi/ml，再于37℃下培育细胞10分钟。
Krebs缓冲液(1000ml)氯化钠 6.896g氯化钾 0.358g磷酸二氢钾 0.163g硫酸镁·7水合物 0.320gN-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-2-乙磺酸2.383g130mM氯化钙水溶液10ml8.4％碳酸氢钠水溶液 10ml5g/dl葡萄糖水溶液1ml测定细胞中摄入的14C-2-脱氧葡萄糖的量。将不添加试验化合物，只添加DMSO而制备的对照细胞摄取的葡萄糖量作为1，据此测得使用各试验化合物时的细胞摄取取14C-2-脱氧葡萄糖的相对量。结果示于表3中。
表3<t
>从表3可以明显地看出本发明的化合物都具有增加细胞的葡萄糖摄取量的作用，因此可以降低血中葡萄糖的量，并能有效地治疗和预防糖尿病。
权利要求
1.下式的膦酸二酯衍生物 式中R1、R2及R3可相同或不同，且分别表示氢原子、低级烷基、卤原子、氰基、羟基，或任意具有卤原子、苯基或羟基哌啶子基作为取代基的低级烷氧基；R4表示氢原子、低级烷氧基、卤原子、或任意具有卤原子或氰基作为取代基的低级烷基；R5及R6可相同或不同，且分别表示氢原子或低级烷基。
2.按权利要求1所述的膦酸二酯衍生物，其中R2及R3各自是氢原子。
3.按权利要求2所述的膦酸二酯衍生物，其中R1表示氢原子、低级烷基、卤原子、羟基，或者任意具有卤原子、苯基或羟基哌啶子基作为取代基的低级烷氧基；R4表示氢原子、低级烷氧基、或任意具有氰基作为取代基的低级烷基；R5及R6可相同或不同，且分别表示低级烷基。
4.下式的膦酸二酯衍生物 式中，R1表示卤原子或苄氧基，R4表示氢原子、低级烷氧基或低级烷基，R5及R6可相同或不相同，且分别表示低级烷基。
5.按权利要求4所述的膦酸二酯衍生物，其中R1是卤原子，R4是氢原子或甲基。
6.一种抗糖尿病组合物，它含有至少一种权利要求1～5中任何一项所述的膦酸二酯衍生物作为活性成分，同时还含有无毒的可药用载体。
7.按权利要求6所述的抗糖尿病组合物，其中所述的活性成分是至少一种权利要求5中所述的膦酸二酯衍生物。
8.治疗糖尿病的方法，它包括将药理学上有效量的至少一种权利要求1-5中所述的膦酸二酯衍生物给予病人。
全文摘要
本发明提供下式的膦酸二酯衍生物，其中R
文档编号C07F9/655GK1114835SQ94190705
公开日1996年1月10日 申请日期1994年8月8日 优先权日1993年8月20日
发明者宫田一义, 黑木保久, 津田可彦, 堤一彦, 岩本武史, 奈波智惠子 申请人:株式会社大塚制药工场
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。