专利名称：5-溴代噻唑衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治 疗作用的含5-溴代噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法，以及含有它 们的药物组合物。
背景技术：
根据统计，2007年全球糖尿病患者大约有2.5亿左右，其中绝大数为II型(即 非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、 二甲双胍类和胰岛素类药物，近年来上市的还有胰岛素增敏剂类药物和a-葡糖苷 酶抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但普遍存在低血糖等严重副作用， 而且长期治疗存在安全性问题，如肝毒性和体重增加等诸多问题。
二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高 血糖素样肽l (GLP-1), GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑 制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN 200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗 药物(Deacon C. F., Hoist J. J., Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors: A Promising New Therapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes. 77^ /"欲"加'owa7 Jowma/ 0/5/oc&附红^y c& Ce〃历o/ogy， 2006, f5-6力831—844)。临床结果显示该 类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加 和低血糖等不良反应物。
现有DPP-IV抑制剂的主要结构类型有从化学结构类型划分主要分为哌嗪
并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类，以及其他类型结构药物。
本发明公开了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的5-溴代噻唑类DPP-IV抑制 剂，这些化合物为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的 药物打下了基础。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性， 具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的 盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或 多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方 面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式-
Ri选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C广Cs的烷基和苯基，
R2选自苯基，被F、 Cl、 Br、 I、 d-Cs的烷基、CN和N02以单取代、二 取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、 Cl、 Br、 I、 CrC5 的垸基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代 的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、 Cl、 Br、 I、 d-C5的烷基以单取代 或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-噻吩基。
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，
Ri选自H、 Cl、 Br和d-Cs的烷基，
R2选自苯基，被F、 Cl、 Br和d-C3的烷基、CN和N02以单取代或二取 代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、 Cl、 Br、和d-C3的烷基 以单取代或二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、 Cl、
其中，Br、和d-C3的垸基以单取代或二取代的方式取代的2-噻吩基。
更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示:
代号化合物名称
1-12-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-溴噻唑
1-24,5-二溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨萄乙酰基}氨基噻唑
1-35-溴-2-{2-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
I誦45-溴-2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-乙基苄基廣基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑
1-55-溴-2-{2-[(2-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑
1-65-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑
1-75-溴-4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
1-84，5-二溴-2-{2-[(4-溴噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
1-95-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑
1-105-溴-4-甲基-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨蜀乙酰基}氨基噻唑
1-115-溴-2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基 噻唑
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成
H H H2 CICH2COCICI，N丫S—Br R2CH2NH2(IV) R2HN"YSVBr
N~-^ 有机碱 O N< 有机碱 H 0 N<
R， R (II) (…) (0
化合物II在有机碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物III。有机碱包括三 乙胺、二异丙基乙基胺和2,6-二甲基吡啶等。 '
化合物III在有机碱存在下与化合物IV反应，得到化合物I。有机碱的定义 如前所述。
其中，R,和R2的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸， 例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、 富马酸、马来酸、氨棊酸等所生成的药学上可接受的盐。
6本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可 接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体 口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括片剂、 分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制 剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、注射用水针，注射用粉针及大输液、小输 液。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自填充剂、崩解剂、 润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括 乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、 碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括庶糖、淀粉、聚 维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、 药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交 联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或 几种的组合物。
本发明所述通式I化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分 用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降 糖模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂 量约在l mg-1000 mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I 化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括被治疗者的身体 状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是 用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的 各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。 实施例1
5-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑(III-1)CICH2COCI CI Et3N/CH2CI2'
一只100 mL的圆底烧瓶中加入1.79 g (10 mmol)化合物II-l， 1.01 g (13 mmol)
干燥的三乙胺和50mL干燥的CH2Cl2，该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后 慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的CH2C12制成的溶液，滴 加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2稀释 后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上脱去溶 剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-1的纯品，2.30 g,产率90%。无 色晶体，熔点203-204°C，力NMR (DMSO-d6, 400 MHz), S 12.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.40 (s， 2H)。
化合物II-l和III-l分别是具有通式II和具有通式HI的化合物中的一个。 实施例2
4，5-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑(III-2)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.58 g (10 mmol)化合物II-2,1.29 g (13 mmol) 干燥的二异丙基乙基胺和50 mL干燥的CH2C12，该混合物在搅拌下用冰水浴冷 却，而后慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的CH2Cl2制成的 溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2 稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上脱 去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-2的纯品，2.84 g,产率85%。 无色晶体，IR (KBr), 3327,1694 cm-1。
化合物II-2和III-2分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。
/'-Pr2NEt/CH2CI2
CICH2COCI实施例3
5-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基-4-甲基噻唑(III-3)
CICH2COCI
H2N^S
N-々
Br
CI'
2,6-二甲基吡啶/CH2Cl2
H
￥ Y》
Br
Me
Me
(11-3) (m-3)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入1.93 g (10 mmol)化合物11-3， 1.07 g (13 mmol) 干燥的2,6-二甲基吡啶和50 mL干燥的CH2C12，该混合物在搅拌下用冰水浴冷 却，而后慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的CH2Cl2制成的 溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2 稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上脱 去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-3的纯品，2.45 g，产率91%。 无色晶体，IR (KBr), 3332,16卯cm"。
化合物II-3和III-3分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。
实施例4
5-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基-4-苯基噻唑(III-4)
H2NYSVBr CICH2COCI '
N-^^r^""" Et3N/CH2CI2'
Ph (114)
H
YNYS O N
Br
Ph
(1114)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.55 g (10 mmol)化合物II-4， 1.01 g (13 mmol) 干燥的三乙胺和50mL干燥的CH2Cl2,该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后 慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的012(:12制成的溶液，滴 加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2稀释 后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上k去溶 剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-4的纯品，3.12 g,产率94%。无 色晶体，IR(KBr), 3324, 3031, 1687 cm"。
化合物n-4和in-4分别是具有通式ii和具有通式in的化合物中的一个。实施例5
2-{2-[(苄基)氨基1乙酰基}氨基-5-溴噻唑(1-1)
(m-1) (M)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.55g(10mmol)化合物HI-l， 1.07 g (10 mmol)化合物IV隱1和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-1的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-1的纯品。无色晶 体，3.10 g，产率95%。 IR(KBr), 3239, 3156, 3031， 1685 cm"。
化合物IV-1是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例6
4，5-二溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基1乙酰基}氨基噻唑(1-2)
Cl'
H
0 N- 〃
Br
Et3N/THF
Br
(m誦2)
一只lOOmL的圆底烧瓶中加入3.34g(10mmol)化合物III-2， 1.42g(10 mmol)化合物IV-2和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-2的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-2的纯品。无色晶 体，4.22 g,产率96%。 IR(KBr)，3245,3167，3030， 1692cm"。
化合物IV-2是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例
5-溴-2-{2-(2-氟-4-甲基苄基)氨基1乙酰基}氨基-4-甲基噻唑(1-3)
10<formula>formula see original document page 11</formula>
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.39 g (10 mmol)化合物IV-3和1.07 g (13 mmol)干燥的2，6-二甲基吡啶，而后加25 mL干 燥THF溶解。所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发 仪上蒸去溶剂，得到化合物I-3的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-3 的纯品。无色晶体，3.39 g，产率91%。 IR(KBr), 3244, 3161,3031, 16卯cm"。
化合物IV-3是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例8
5-溴-2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-乙基苄基)氨萄乙酰基}氨基-4-苯基噻唑(1-4)
<formula>formula see original document page 11</formula>
一只100 mL的圆底烧瓶中加入3.32 g (10 mmol)化合物111-4， 2.05 g (10 mmol)化合物IV-4和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-4的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-4的纯品。无色晶 体，4.70 g,产率94%。 IR(KBr),3241，3189，3030，2223, MTQcm-L
化合物IV-4是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例9
5-溴-2-{2-[(2-甲基苄基)氯基乙酰萄氨基-4-苯基噻唑(1-5)<formula>formula see original document page 12</formula>
一只100 mL的圆底烧瓶中加入3.32 g (10 mmol)化合物111-4， 1.21 g (10 mmol)化合物IV-5和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-5的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-5的纯品。无色晶 体，3.75 g，产率90%。 IR(KBr)，3237,3177, 3030, 1681 cm"。
化合物IV-5是具有通式IV的化合物中的-
-VN
实施例io
5-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(1-6)
<formula>formula see original document page 12</formula>
(111-1) 0-6)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.56 g (10 mmol)化合物III-l， 1.13 g (10 mmol)化合物IV-6和1.07 g (10 mmol)2，6-二甲基吡啶，而后加25 mL干燥THF 溶解。所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去 溶剂，得到化合物I-6的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-6的纯品。 无色晶体，熔点143-144°C， 2.89 g，产率87%。 & NMR (DMSO-d6, 400 MHz)， S 7.55 (s， 1H), 7.38-7.40 (dd, 1H， /= 1.6 Hz and 4.4 Hz), 6.94-6.96 (m， 2H), 3.94 (s， 2H)，3.48 0,2H)。
化合物IV-6是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例11
5-溴-4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑(1-7)<formula>formula see original document page 13</formula>室温
(111-3) (i-7)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.13 g (10 mmol)化合物IV-6和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。
所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-7的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-7的纯品。无色晶 体，2.94 g，产率85%。 IR (KBr), 3224, 3171， 3028,1680 cm—1 。
实施例12
4，5-二溴-2-{2-[(4-溴噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(1-8)
(IV-7)
Et3N/THF
(HI-2) ("8)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入3.34 g (10 mmol)化合物111-2， 1.92 g (10 mmol)化合物IV-7和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-8的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-8的纯品。无色晶 体，4.51 g，产率92%。 IR(KBr), 3243, 3177, 3028, 1683 cm"。
化合物IV-7是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例13
5-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑(1-9)<formula>formula see original document page 13</formula>一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.56 g (10 mmol)化合物III-l， 0.97 g (10 mmol)化合物IV誦8和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-9的粗品，该粗品,经柱层析纯化，得到化合物I-9的纯品。无色晶 体，2.62 g，产率83%。 IR(KBr), 3279, 3156, 3030, 1676 cm"。
化合物IV-8是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例14
5-溴-4-甲基-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑(1-10)
02N
<^]<^NH202N H
cr
H
￥ Y》
Et3N/THFS.
("1-3)
O (1-10)
N
Br
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.42 g (10 mmol)化合物IV-9和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-10的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-10的纯品。无色 晶体，3.41 g，产率91%。 IR(KBr)，3265, 3153, 3031, 1672 cm"。
化合物IV-9是具有通式IV的化合物中的-
实施例15
5-溴-2-{2-(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基I乙酰基}氨基-4-甲基噻唑(I-ll)
(111-3)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.71 g (10 mmol)化合物IV-10和1.29 g (13 mmol)干燥的二异丙基乙基胺，而后加25 mL
14干燥THF溶解。所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸 发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-11的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物 1-11的纯品。无色晶体，3.75 g，产率93%。 IR(KBr), 3269, 3158, 2224, 1681 cm—1。 化合物IV-10是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例16
用量/片
实施例5样品(I-1)100 mg
微晶纤维素80 mg
预胶化淀粉70 mg
聚乙烯吡咯烷酮6mg
羧甲基淀粉钠盐5 mg
硬脂酸镁2mg
滑石粉2 mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯垸
酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将羧甲基淀粉钠盐， 硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例17
用量/片
实施例6样品(I-2) 100 mg
微晶纤维素 80 mg
预胶化淀粉 70 mg
聚乙烯吡咯烷酮 6mg
羧甲基淀粉钠盐 5mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 2 mg
15将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷 酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将羧甲基淀粉钠盐，
硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例18
用量/粒
实施例7样品(I-3) 50 mg
微晶纤维素 30 mg
预胶化淀粉 20 mg
聚乙烯吡咯垸酮 3mg
硬脂酸镁 2 mg
滑石粉 1 mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯 垸酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将硬脂酸镁和滑 石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例19
用量/粒 实施例8样品(I-4) 50 mg
微晶纤维素 30 mg
预胶化淀粉 20 mg
聚乙烯吡咯垸酮 3mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 1 mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯 烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将硬脂酸镁和滑 石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。实施例20
用量/50mL 50 mg 100 mg
适量(调pH 4.0-5.0) 50 mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热 使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤 液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例10样品(I-6)
拧檬酸
NaOH
蒸馏水
实施例21
实施例11样品(I-7)
用量/50mL 50 mg 100 mg
适量(调pH 4.0-5.0) 50 mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使 溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液， 中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
NaOH
蒸馏水
实施例22
实施例13样品(I-9) 3.0g
泊洛沙姆 l.Og
氢氧化钠 0.2g
枸橼酸 QS
甘露醇 26.0g
17乳糖 23.0g
注射用水 100ml 制备工艺取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶 解后，加lmol/L的枸橼酸调节PH至7.0—9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性 炭，在30。C下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支lml 进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再 干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例23
颗粒剂 100袋
实施例14样品(1-10) 30.0g
乳糖 55.0g
甘露醇 ".0g
阿司巴甜 0.05g
香精 0.05g
2%羟丙甲纤维素(纯水配制) QS
制备工艺将主药与辅料分别过IOO目筛，充分混合，然后称取处方量辅料 与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55'C干燥，12目筛整粒， 测定袋重包装。
实施例24
样品以1。/。羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.4 mL/20g体重，相当于100 mg/kg剂量。
健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20-24 g，符合一级标准。动物禁食16小时， 药后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液(格列齐特药后1.5h注射葡萄糖)，于 造模后0.5h、 lh、 2h、 3h和4h定时取用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分 离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。结果见下页表格
18组别剂量 (mg/kg)0.5h血糖值 (mg/dl)lh血糖值 (mg/dl)2h血糖值 (mg/dl)3h血糖值 (mg/dl)4h血糖值 (mg/dl)
模型401.2±23,1298.1±28,2177.1±2;3.5103.1 ±20.288.1±9.0
格列齐特100231,1±51.3159.3±44.4101.4±30.271.2±25.855.3±14.0
1-1100342,1±31.0199.8±25.1133.2±20.271.6±28.258.0±10.1
1-2訓185.1±38.4161.0±34.297.3±20.179.1±21.254.2±17.7
1-3100192.2±27.1150.3±42,197.3±38.668.2±19.150,1±17.3
1-4腦195.6±56.2163,5±41.697.3±23.068.1±22.558.1±13.0
1-6100268.4±53.2187.3±27.692.2±19.267.0±13.257.3±29.0
1-7100201.3±68.2132.2±29.1105.4±21.589.1 ±20.170.1±11.7
1-9訓230.1±28,2196.2±21.099.4±26.979.1±10.371.3土16.3
1-10100182,1±21.4162.1±20.599.2±21.566.5±16.155.6±10.1
以上结果表明，各给药均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。
19
权利要求
1.具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基和苯基，R2选自苯基，被F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基、CN和NO2以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-噻吩基。
2. 权利要求1所定义的具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐， 其中，Rj选自H、 Cl、 Br和d-Cs的烷基，R2选自苯基，被F、 Cl、 Br和d-C3的烷基、CN和N02以单取代或二取 代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、 Cl、 Br、和d-C3的烷基 以单取代或二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、 Cl、 Br、和d-Q的烷基以单取代或二取代的方式取代的2-噻吩基。
3. 权利要求2所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自 2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-溴噻唑 4，5-二溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 5-溴-2-{2-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑 5-溴-2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-乙基苄基)氨基]乙酰基}氮基-4-苯基噻唑 5-溴-2-{2-[(2-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑 5-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 5-溴-4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 4，5-二溴-2-{2-[(4-溴噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑 5-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑5-溴-4-甲基-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氮基]乙酰基}氨基噻唑5-溴-2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤<formula>formula see original document page 3</formula>H2N"YSVBr CICH2COCI ， CI^"yN丫Sy Br R2CH2NH2(iv), R广N^fN丫Sy^<formula>formula see original document page 3</formula>(id (i)(1) 化合物ii在有机碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物ni。有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺和2,6-二甲基吡啶等。(2) 化合物m在有机碱存在下与化合物iv反应，得到化合物i。有机碱的 定义如前所述。
5.权利要求4所述的方法，其中步骤(l)、步骤(2)的有机碱分别选自三乙胺、 二异丙基乙基胺和2,6-二甲基吡啶中的一种或几种。
6. 权利要求1-3所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖 尿病药物方面的应用。
7. —种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其药学上可接 受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
8. 权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液 体口服制剂或注射剂。
9. 根据权利要求8所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、 咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、 注射用冻干粉针、大输液、小输液。
全文摘要
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有通式I的对糖尿病有治疗作用的含5-溴代噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。
文档编号C07D277/00GK101492427SQ20091006801
公开日2009年7月29日 申请日期2009年3月3日 优先权日2009年3月3日
发明者巍 刘, 刘冰妮, 张士俊, 徐为人, 战付旭, 李祎亮, 汤立达, 王玉丽, 谭初兵, 赵桂龙, 邹美香 申请人:天津药物研究院
技术领域：
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治 疗作用的含5-溴代噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法，以及含有它 们的药物组合物。
背景技术：
根据统计，2007年全球糖尿病患者大约有2.5亿左右，其中绝大数为II型(即 非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、 二甲双胍类和胰岛素类药物，近年来上市的还有胰岛素增敏剂类药物和a-葡糖苷 酶抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但普遍存在低血糖等严重副作用， 而且长期治疗存在安全性问题，如肝毒性和体重增加等诸多问题。
二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高 血糖素样肽l (GLP-1), GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑 制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN 200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗 药物(Deacon C. F., Hoist J. J., Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors: A Promising New Therapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes. 77^ /"欲"加'owa7 Jowma/ 0/5/oc&附红^y c& Ce〃历o/ogy， 2006, f5-6力831—844)。临床结果显示该 类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加 和低血糖等不良反应物。
现有DPP-IV抑制剂的主要结构类型有从化学结构类型划分主要分为哌嗪
并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类，以及其他类型结构药物。
本发明公开了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的5-溴代噻唑类DPP-IV抑制 剂，这些化合物为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的 药物打下了基础。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性， 具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的 盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或 多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方 面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式-
Ri选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C广Cs的烷基和苯基，
R2选自苯基，被F、 Cl、 Br、 I、 d-Cs的烷基、CN和N02以单取代、二 取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、 Cl、 Br、 I、 CrC5 的垸基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代 的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、 Cl、 Br、 I、 d-C5的烷基以单取代 或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-噻吩基。
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，
Ri选自H、 Cl、 Br和d-Cs的烷基，
R2选自苯基，被F、 Cl、 Br和d-C3的烷基、CN和N02以单取代或二取 代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、 Cl、 Br、和d-C3的烷基 以单取代或二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、 Cl、
其中，Br、和d-C3的垸基以单取代或二取代的方式取代的2-噻吩基。
更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示:
代号化合物名称
1-12-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-溴噻唑
1-24,5-二溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨萄乙酰基}氨基噻唑
1-35-溴-2-{2-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
I誦45-溴-2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-乙基苄基廣基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑
1-55-溴-2-{2-[(2-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑
1-65-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑
1-75-溴-4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
1-84，5-二溴-2-{2-[(4-溴噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
1-95-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑
1-105-溴-4-甲基-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨蜀乙酰基}氨基噻唑
1-115-溴-2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基 噻唑
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成
H H H2 CICH2COCICI，N丫S—Br R2CH2NH2(IV) R2HN"YSVBr
N~-^ 有机碱 O N< 有机碱 H 0 N<
R， R (II) (…) (0
化合物II在有机碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物III。有机碱包括三 乙胺、二异丙基乙基胺和2,6-二甲基吡啶等。 '
化合物III在有机碱存在下与化合物IV反应，得到化合物I。有机碱的定义 如前所述。
其中，R,和R2的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸， 例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、 富马酸、马来酸、氨棊酸等所生成的药学上可接受的盐。
6本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可 接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体 口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括片剂、 分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制 剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、注射用水针，注射用粉针及大输液、小输 液。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自填充剂、崩解剂、 润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括 乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、 碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括庶糖、淀粉、聚 维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、 药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交 联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或 几种的组合物。
本发明所述通式I化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分 用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降 糖模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂 量约在l mg-1000 mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I 化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括被治疗者的身体 状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是 用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的 各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。 实施例1
5-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑(III-1)CICH2COCI CI Et3N/CH2CI2'
一只100 mL的圆底烧瓶中加入1.79 g (10 mmol)化合物II-l， 1.01 g (13 mmol)
干燥的三乙胺和50mL干燥的CH2Cl2，该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后 慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的CH2C12制成的溶液，滴 加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2稀释 后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上脱去溶 剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-1的纯品，2.30 g,产率90%。无 色晶体，熔点203-204°C，力NMR (DMSO-d6, 400 MHz), S 12.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.40 (s， 2H)。
化合物II-l和III-l分别是具有通式II和具有通式HI的化合物中的一个。 实施例2
4，5-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑(III-2)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.58 g (10 mmol)化合物II-2,1.29 g (13 mmol) 干燥的二异丙基乙基胺和50 mL干燥的CH2C12，该混合物在搅拌下用冰水浴冷 却，而后慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的CH2Cl2制成的 溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2 稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上脱 去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-2的纯品，2.84 g,产率85%。 无色晶体，IR (KBr), 3327,1694 cm-1。
化合物II-2和III-2分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。
/'-Pr2NEt/CH2CI2
CICH2COCI实施例3
5-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基-4-甲基噻唑(III-3)
CICH2COCI
H2N^S
N-々
Br
CI'
2,6-二甲基吡啶/CH2Cl2
H
￥ Y》
Br
Me
Me
(11-3) (m-3)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入1.93 g (10 mmol)化合物11-3， 1.07 g (13 mmol) 干燥的2,6-二甲基吡啶和50 mL干燥的CH2C12，该混合物在搅拌下用冰水浴冷 却，而后慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的CH2Cl2制成的 溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2 稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上脱 去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-3的纯品，2.45 g，产率91%。 无色晶体，IR (KBr), 3332,16卯cm"。
化合物II-3和III-3分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。
实施例4
5-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基-4-苯基噻唑(III-4)
H2NYSVBr CICH2COCI '
N-^^r^""" Et3N/CH2CI2'
Ph (114)
H
YNYS O N
Br
Ph
(1114)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.55 g (10 mmol)化合物II-4， 1.01 g (13 mmol) 干燥的三乙胺和50mL干燥的CH2Cl2,该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后 慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的012(:12制成的溶液，滴 加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2稀释 后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上k去溶 剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-4的纯品，3.12 g,产率94%。无 色晶体，IR(KBr), 3324, 3031, 1687 cm"。
化合物n-4和in-4分别是具有通式ii和具有通式in的化合物中的一个。实施例5
2-{2-[(苄基)氨基1乙酰基}氨基-5-溴噻唑(1-1)
(m-1) (M)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.55g(10mmol)化合物HI-l， 1.07 g (10 mmol)化合物IV隱1和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-1的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-1的纯品。无色晶 体，3.10 g，产率95%。 IR(KBr), 3239, 3156, 3031， 1685 cm"。
化合物IV-1是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例6
4，5-二溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基1乙酰基}氨基噻唑(1-2)
Cl'
H
0 N- 〃
Br
Et3N/THF
Br
(m誦2)
一只lOOmL的圆底烧瓶中加入3.34g(10mmol)化合物III-2， 1.42g(10 mmol)化合物IV-2和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-2的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-2的纯品。无色晶 体，4.22 g,产率96%。 IR(KBr)，3245,3167，3030， 1692cm"。
化合物IV-2是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例
5-溴-2-{2-(2-氟-4-甲基苄基)氨基1乙酰基}氨基-4-甲基噻唑(1-3)
10<formula>formula see original document page 11</formula>
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.39 g (10 mmol)化合物IV-3和1.07 g (13 mmol)干燥的2，6-二甲基吡啶，而后加25 mL干 燥THF溶解。所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发 仪上蒸去溶剂，得到化合物I-3的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-3 的纯品。无色晶体，3.39 g，产率91%。 IR(KBr), 3244, 3161,3031, 16卯cm"。
化合物IV-3是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例8
5-溴-2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-乙基苄基)氨萄乙酰基}氨基-4-苯基噻唑(1-4)
<formula>formula see original document page 11</formula>
一只100 mL的圆底烧瓶中加入3.32 g (10 mmol)化合物111-4， 2.05 g (10 mmol)化合物IV-4和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-4的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-4的纯品。无色晶 体，4.70 g,产率94%。 IR(KBr),3241，3189，3030，2223, MTQcm-L
化合物IV-4是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例9
5-溴-2-{2-[(2-甲基苄基)氯基乙酰萄氨基-4-苯基噻唑(1-5)<formula>formula see original document page 12</formula>
一只100 mL的圆底烧瓶中加入3.32 g (10 mmol)化合物111-4， 1.21 g (10 mmol)化合物IV-5和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-5的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-5的纯品。无色晶 体，3.75 g，产率90%。 IR(KBr)，3237,3177, 3030, 1681 cm"。
化合物IV-5是具有通式IV的化合物中的-
-VN
实施例io
5-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(1-6)
<formula>formula see original document page 12</formula>
(111-1) 0-6)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.56 g (10 mmol)化合物III-l， 1.13 g (10 mmol)化合物IV-6和1.07 g (10 mmol)2，6-二甲基吡啶，而后加25 mL干燥THF 溶解。所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去 溶剂，得到化合物I-6的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-6的纯品。 无色晶体，熔点143-144°C， 2.89 g，产率87%。 & NMR (DMSO-d6, 400 MHz)， S 7.55 (s， 1H), 7.38-7.40 (dd, 1H， /= 1.6 Hz and 4.4 Hz), 6.94-6.96 (m， 2H), 3.94 (s， 2H)，3.48 0,2H)。
化合物IV-6是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例11
5-溴-4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑(1-7)<formula>formula see original document page 13</formula>室温
(111-3) (i-7)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.13 g (10 mmol)化合物IV-6和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。
所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-7的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-7的纯品。无色晶 体，2.94 g，产率85%。 IR (KBr), 3224, 3171， 3028,1680 cm—1 。
实施例12
4，5-二溴-2-{2-[(4-溴噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(1-8)
(IV-7)
Et3N/THF
(HI-2) ("8)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入3.34 g (10 mmol)化合物111-2， 1.92 g (10 mmol)化合物IV-7和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-8的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-8的纯品。无色晶 体，4.51 g，产率92%。 IR(KBr), 3243, 3177, 3028, 1683 cm"。
化合物IV-7是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例13
5-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑(1-9)<formula>formula see original document page 13</formula>一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.56 g (10 mmol)化合物III-l， 0.97 g (10 mmol)化合物IV誦8和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-9的粗品，该粗品,经柱层析纯化，得到化合物I-9的纯品。无色晶 体，2.62 g，产率83%。 IR(KBr), 3279, 3156, 3030, 1676 cm"。
化合物IV-8是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例14
5-溴-4-甲基-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑(1-10)
02N
<^]<^NH202N H
cr
H
￥ Y》
Et3N/THFS.
("1-3)
O (1-10)
N
Br
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.42 g (10 mmol)化合物IV-9和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-10的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-10的纯品。无色 晶体，3.41 g，产率91%。 IR(KBr)，3265, 3153, 3031, 1672 cm"。
化合物IV-9是具有通式IV的化合物中的-
实施例15
5-溴-2-{2-(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基I乙酰基}氨基-4-甲基噻唑(I-ll)
(111-3)
一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.71 g (10 mmol)化合物IV-10和1.29 g (13 mmol)干燥的二异丙基乙基胺，而后加25 mL
14干燥THF溶解。所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸 发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-11的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物 1-11的纯品。无色晶体，3.75 g，产率93%。 IR(KBr), 3269, 3158, 2224, 1681 cm—1。 化合物IV-10是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例16
用量/片
实施例5样品(I-1)100 mg
微晶纤维素80 mg
预胶化淀粉70 mg
聚乙烯吡咯烷酮6mg
羧甲基淀粉钠盐5 mg
硬脂酸镁2mg
滑石粉2 mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯垸
酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将羧甲基淀粉钠盐， 硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例17
用量/片
实施例6样品(I-2) 100 mg
微晶纤维素 80 mg
预胶化淀粉 70 mg
聚乙烯吡咯烷酮 6mg
羧甲基淀粉钠盐 5mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 2 mg
15将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷 酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将羧甲基淀粉钠盐，
硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例18
用量/粒
实施例7样品(I-3) 50 mg
微晶纤维素 30 mg
预胶化淀粉 20 mg
聚乙烯吡咯垸酮 3mg
硬脂酸镁 2 mg
滑石粉 1 mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯 垸酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将硬脂酸镁和滑 石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例19
用量/粒 实施例8样品(I-4) 50 mg
微晶纤维素 30 mg
预胶化淀粉 20 mg
聚乙烯吡咯垸酮 3mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 1 mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯 烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将硬脂酸镁和滑 石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。实施例20
用量/50mL 50 mg 100 mg
适量(调pH 4.0-5.0) 50 mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热 使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤 液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例10样品(I-6)
拧檬酸
NaOH
蒸馏水
实施例21
实施例11样品(I-7)
用量/50mL 50 mg 100 mg
适量(调pH 4.0-5.0) 50 mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使 溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液， 中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
NaOH
蒸馏水
实施例22
实施例13样品(I-9) 3.0g
泊洛沙姆 l.Og
氢氧化钠 0.2g
枸橼酸 QS
甘露醇 26.0g
17乳糖 23.0g
注射用水 100ml 制备工艺取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶 解后，加lmol/L的枸橼酸调节PH至7.0—9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性 炭，在30。C下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支lml 进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再 干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例23
颗粒剂 100袋
实施例14样品(1-10) 30.0g
乳糖 55.0g
甘露醇 ".0g
阿司巴甜 0.05g
香精 0.05g
2%羟丙甲纤维素(纯水配制) QS
制备工艺将主药与辅料分别过IOO目筛，充分混合，然后称取处方量辅料 与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55'C干燥，12目筛整粒， 测定袋重包装。
实施例24
样品以1。/。羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.4 mL/20g体重，相当于100 mg/kg剂量。
健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20-24 g，符合一级标准。动物禁食16小时， 药后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液(格列齐特药后1.5h注射葡萄糖)，于 造模后0.5h、 lh、 2h、 3h和4h定时取用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分 离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。结果见下页表格
18组别剂量 (mg/kg)0.5h血糖值 (mg/dl)lh血糖值 (mg/dl)2h血糖值 (mg/dl)3h血糖值 (mg/dl)4h血糖值 (mg/dl)
模型401.2±23,1298.1±28,2177.1±2;3.5103.1 ±20.288.1±9.0
格列齐特100231,1±51.3159.3±44.4101.4±30.271.2±25.855.3±14.0
1-1100342,1±31.0199.8±25.1133.2±20.271.6±28.258.0±10.1
1-2訓185.1±38.4161.0±34.297.3±20.179.1±21.254.2±17.7
1-3100192.2±27.1150.3±42,197.3±38.668.2±19.150,1±17.3
1-4腦195.6±56.2163,5±41.697.3±23.068.1±22.558.1±13.0
1-6100268.4±53.2187.3±27.692.2±19.267.0±13.257.3±29.0
1-7100201.3±68.2132.2±29.1105.4±21.589.1 ±20.170.1±11.7
1-9訓230.1±28,2196.2±21.099.4±26.979.1±10.371.3土16.3
1-10100182,1±21.4162.1±20.599.2±21.566.5±16.155.6±10.1
以上结果表明，各给药均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。
19
权利要求
1.具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基和苯基，R2选自苯基，被F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基、CN和NO2以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-噻吩基。
2. 权利要求1所定义的具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐， 其中，Rj选自H、 Cl、 Br和d-Cs的烷基，R2选自苯基，被F、 Cl、 Br和d-C3的烷基、CN和N02以单取代或二取 代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、 Cl、 Br、和d-C3的烷基 以单取代或二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、 Cl、 Br、和d-Q的烷基以单取代或二取代的方式取代的2-噻吩基。
3. 权利要求2所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自 2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-溴噻唑 4，5-二溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 5-溴-2-{2-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑 5-溴-2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-乙基苄基)氨基]乙酰基}氮基-4-苯基噻唑 5-溴-2-{2-[(2-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑 5-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 5-溴-4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 4，5-二溴-2-{2-[(4-溴噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑 5-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑5-溴-4-甲基-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氮基]乙酰基}氨基噻唑5-溴-2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤<formula>formula see original document page 3</formula>H2N"YSVBr CICH2COCI ， CI^"yN丫Sy Br R2CH2NH2(iv), R广N^fN丫Sy^<formula>formula see original document page 3</formula>(id (i)(1) 化合物ii在有机碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物ni。有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺和2,6-二甲基吡啶等。(2) 化合物m在有机碱存在下与化合物iv反应，得到化合物i。有机碱的 定义如前所述。
5.权利要求4所述的方法，其中步骤(l)、步骤(2)的有机碱分别选自三乙胺、 二异丙基乙基胺和2,6-二甲基吡啶中的一种或几种。
6. 权利要求1-3所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖 尿病药物方面的应用。
7. —种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其药学上可接 受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
8. 权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液 体口服制剂或注射剂。
9. 根据权利要求8所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、 咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、 注射用冻干粉针、大输液、小输液。
全文摘要
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有通式I的对糖尿病有治疗作用的含5-溴代噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。
文档编号C07D277/00GK101492427SQ20091006801
公开日2009年7月29日 申请日期2009年3月3日 优先权日2009年3月3日
发明者巍 刘, 刘冰妮, 张士俊, 徐为人, 战付旭, 李祎亮, 汤立达, 王玉丽, 谭初兵, 赵桂龙, 邹美香 申请人:天津药物研究院
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