专利名称：一种含1,2,3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明的技术方案涉及含1，2-二唑的杂环化合物，具体涉及含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼类衍生物，更具体涉及N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-特丁基N′-取代甲酰肼类化合物和N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)N-特丁基-N′-取代甲酰肼类化合物。
背景技术：
1988年美国Rohm-Hass公司首次报道了人工合成的N-特丁基双酰肼类化合物RH-5849具有相应的拟蜕皮激素作用(Wing.Science.1988，241467)，并成功地将其开发为商品化的农药品种抑食肼。随后，该公司又以RH-5849为先导活性结构，利用农药分子设计中的等排原理和类同合成的方法对其进行了结构修饰，又成功开发了RH-5992(Heller，et al.，Europe BrightonCrop.Prot.Conf.，Pests&Dis.，1992，159)、RH-2485(Le，et al.，Brighton Crop.Prot.Conf.，Pests&Dis.，1996，2481)、RH-0345(Cowles，et al.，J.Econ.Entomol.，1996，891556)三种商品化品种。20世纪90年代，日本科学家陆续报道了双酰肼类化合物的研究进展，以N-特丁基双酰肼或仅以双酰基肼为先导结构，变换两端酰基含具有不同取代基的苯环、杂环、稠杂环，Nippon KayakuCo.Ltd和Sankyo Co.Ltd联合开发了含苯并杂环的二芳酰肼类化合物ANS-118(Yanagi et al.，Brighton Crop.Prot.Conf.，Pests&Dis.，2000，227)。N-特丁基双酰肼类化合物成为继保幼激素和几丁质合成抑制剂之后的又一类商品化的昆虫生长调节剂，广泛用于害虫的防治。我国江苏农药研究所将苯并呋喃引入双酰肼的结构中开发了呋喃虫酰肼，该化合物已取得了我国新农药临时登记。许多的文献报道了这类先导化合物的结构优化和生物活性，但未见将1，2，3-噻二唑活性结构片段引入双酰肼分子中的结构衍生和生物活性的报道。
由于1，2，3-噻二唑类杂环化合物有广泛的生物活性，如消炎、驱虫、除草、调节植物生长等(Boschelli，et al.，J.Med.Chem.1993，361802；Saad H.，Indian J.Chem，1996，35B980；Bakulev，et al.，The Chemistry of 1，2，3-thiadiazole，2004，John Wiley&Sons，Inc.)，发明人的前期研究发现，1，2，3-噻二唑类衍生物具有很好的诱导抗病活性(范志金等，CN1810808A；范志金等，CN2020667A)；苯并噻二唑(BTH)和噻酰菌胺(TDL)是商品化的植物激活剂，也是1，2，3-噻二唑的衍生物(倪长春，世界农药，2007，29(1)18-23)。
基于上述文献分析和专利调研，本发明创新性的以现有二芳酰肼类昆虫生长调节剂为先导化合物，根据构效关系和生物电子等排、活性亚结构拼接等农药设计的原理和手段，对现有二芳酰肼类昆虫生长调节剂进行进一步结构优化，合成了一系列含1，2，3-噻二唑-N-特丁基双酰肼类化合物，并对合成的新化合物进行了系统的生物活性评价，这些化合物的生物活性得到了显著的提高，本发明为高效、低毒而环境友好的新农药分子设计合成和开发提供了侯选化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供新的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的合成方法，提供了这类化合物抑制农业、园艺和林业病原真菌、害虫和植物病毒的生物活性以及调节昆虫的生长、诱导植物产生抗病活性的用途和这些药剂的加工方法，同时提供了这些化合物与商品化农药品种组合使用在农业领域和园艺领域以及林业领域中的应用及其与农业上可以接受的助剂或增效剂组合制备杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及植物激活剂的工艺和方法。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是具有农业领域、园艺领域和林业领域杀虫活性、杀菌活性、抗植物病毒活性以及诱导植物产生抗病活性或昆虫生长调节活性的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的化学结构通式如图I、图II、图III和图IV所示
其中，R1、R2、R3和R4为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物I的合成方法如下
其中R1为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物II的合成方法如下
其中R2为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物III的合成方法如下
其中R3为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯 基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物IV的合成方法如下
其中R4为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
具体分为以下步骤 A.取代甲酰氯的制备 在50毫升圆底烧瓶中加入0.2毫摩尔的取代甲酸，再加入1.2毫摩尔的氯化亚砜，将反应混合物用油浴加热回流3-4小时，常压蒸馏除去未反应完的氯化亚砜后得取代甲酰氯，密封保存备用；取代甲酰氯制备的量按相应比例扩大或缩小。
B.N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备 在100毫升圆底烧瓶中加入0.15毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入20毫升二氯甲烷和5毫升水及0.3毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.15毫摩尔取代甲酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应3小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需要进一步的纯化直接用于下一步的反应；N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼制备的量按相应比例扩大或缩小。
C.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制备 将9.66克(0.067摩尔)合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三口圆底烧瓶中，80度下加热回流6小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，减压蒸馏在2000Pa下收集94-96度的馏分得淡黄色产物9.25克，收率85％，中间体4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中备用，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲氯制备的量按相应比例扩大或缩小。
D.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备 在1000毫升圆底烧瓶中加入0.4毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.4毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应5小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需要进一步的纯化直接用于下一步的反应；N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼制备的量按相应比例扩大或缩小。
E.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物I的制备 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔取代甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完毕后在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压除去溶剂，粗产物用异丙醇或乙酸乙酯重结晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物I，进行熔点和1H NMR的测定确定其化学结构，化合物I制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物I的化学结构见表1。
F.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物II的制备 取0.1毫摩尔N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入到50毫升圆底烧瓶中，加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完毕后在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压除去溶剂，粗产物用异丙醇或乙酸乙酯重结晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物II，进行熔点和1HNMR的测定确定其化学结构，化合物II制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物II的化学结构见表1。
G.N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III的制备 在100毫升圆底烧瓶中加入0.1毫摩尔N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，0.2毫摩尔的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有0.1毫摩尔取代甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)得产物N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III，进行熔点和1HNMR的测定确定其化学结构，化合物III制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物III的化学结构见表1。
H.N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV的制备 在100毫升圆底烧瓶中加入0.1毫摩尔N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的20毫升二氯甲烷溶液，1小时滴加完毕，自然升温，在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，过滤后减压除去溶剂，粗产物用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)得N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV，进行熔点和1HNMR的测定确定其化学结构，化合物IV制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物IV的化学结构见表1。
I.本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物杀虫活性的测定 小菜蛾或甜菜夜蛾的测定采用叶片药膜法，待测样本配制成200微克/毫升的溶液进行，取原药样本先用少量丙酮溶解，然后用0.5‰Triton-100水溶液稀释，0.5‰Triton-100水溶液为对照，每个浓度3次重复，每个重复处理10头试虫；取新鲜无污染的甘蓝叶片，在药液中浸10秒钟，于室内晾干(约2小时)后，放入直径9厘米的培养皿中，分别接入大小基本一致的小菜蛾2龄幼虫，用橡皮筋扎紧后置于小菜蛾恒温养虫室中，96小时或120小时后检查结果，以小毛笔或尖锐镊子轻触虫体，不能协调运动作为死亡。
J.含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物对病原真菌生长活性影响的测定 本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物抑菌活性的测定方法如下 采用菌体生长率测定法，具体过程是，取5毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种包括多种农业上常见植物病原菌，其名称和代号包括AS番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；CB甜菜褐斑病菌(Cercospora beticola)；CL西瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)；FO黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)；GZ小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PG水稻稻瘟病菌(Phyricularia grisea(Cooke)Sacc.)；PI马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)；PP苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)；PS水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；RS立枯丝核菌(Rhizoctonia solani kuhn)，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。
K.本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物诱导抗病活性的测定 本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物诱导烟草抗烟草花叶病毒(TMV)活性的筛选方法是 (1).标准植物激活剂选择噻酰菌胺(TDL)(纯度大于99.5％)为标准的植物激活剂； (2).含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物诱导烟草抗TMV活性的筛选方法离体直接抗病毒活性的测定采用半叶法进行；活体诱导是将苗龄一致的普通烟，3盆为一组，分别于接种前7天前处理过的烟苗，处理方式包括喷施供试化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤处理，每次10毫升，第7天于新长出的烟叶上摩擦接种TMV，将烟苗置于其生长适宜温度及光照下培养3天后，检查发病情况，综合病斑数目按下式计算出供试化合物对TMV的诱导抗病毒效果，每一处理设3次重复，空白对照和标准药剂对照分别选择水和TDL 其中，R为新化合物对烟草抗TMV的诱导效果，单位％ CK为清水对照叶片的平均枯斑数，单位个 I为经化合物诱导处理后叶片的平均枯斑数，单位个。
本发明的有益效果是本发明对含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼进行了先导结构的优化，并对合成的新化合物进行了杀虫活性、抑菌活性和诱导抗病活性及抗植物病毒活性的测定，这类化合物可用于农业领域和林业领域及园艺领域的病害、虫害和病毒病害防治。
本发明将通过特定制备和生物活性测定以及与商品化农药组合使用加工工艺和选择的剂型为实施例更加具体地说明含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的合成和生物活性及其应用，但所述实施例仅用于具体的说明本发明而非限制本发明，尤其是其生物活性和加工工艺仅仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式
如下 实施例14-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制备 将9.66克(0.067摩尔)合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三口圆底烧瓶中，80度下加热回流6小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，减压蒸馏收集得2000Pa，94-96度下的馏分得淡黄色液体9.25克，收率85％，中间体4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中备用。
实施例2N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备 在1000毫升圆底烧瓶中加入0.4毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.4毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应5小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需纯化可直接用于下一步的反应，也可用乙醇重结晶后进行下一步反应。
实施例3取代甲酰氯的制备 在50毫升圆底烧瓶中加入0.2毫摩尔的取代甲酸，再加入1.2毫摩尔的氯化亚砜，将反应混合物用油浴加热回流3-4小时，常压蒸馏除去未反应完的氯化亚砜后得取代甲酰氯，密封保存备用。
实施例4N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备 在100毫升圆底烧瓶中加入0.15毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入20毫升二氯甲烷和5毫升水及0.3毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.15毫摩尔取代甲酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应3小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需纯化可直接用于下一步的反应，也可用乙醇重结晶后进行下一步反应。
实施例5目标化合物I-1(YZK-6-32)的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率2.83％，熔点200-202度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.15(s，1H，NH)，7.29-7.37(m，5H，ArH)，2.51(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.56(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例6目标化合物I-2的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔2-甲基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率32.34％，熔点194-196度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.94(s，1H，NH)，7.06-7.24(m，4H，ArH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.50(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例7目标化合物I-3的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔3-甲基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率43.32％，熔点195-196度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.77(s，1H，NH)，7.11-7.33(m，4H，ArH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.57(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例8目标化合物I-4的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率43.92％，熔点208-210度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.77(s，1H，NH)，7.11-7.33(m，4H，ArH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.57(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例9目标化合物I-5的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔2-甲氧基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率43.82％，熔点228-230度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.27(s，1H，NH)，6.86-7.40(m，4H，ArH)，3.91(s，3H，OCH3)，2.59(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例10目标化合物I-6(zqx-2-18)的合成及结构鉴定 在50毫升圆底烧瓶中加入1.5克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，0.77克的三乙胺，30毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有1.21克3-甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液15毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到白色固体0.50克，收率22.95％，熔点166-167度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.558(s，9H，CH3)，2.560(s，3H，CH3)，3.765(s，3H，CH3)，6.880-6.915(m，3H，Ph)，7.200(t，1H，J＝8.0Hz，Ph)，8.082(s，1H，NH)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例11目标化合物I-7的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲氧基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率46％，熔点176-177度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.09(s，1H，NH)，6.78-7.37(m，4H，ArH)，3.79(s，3H，OCH3)，2.58(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.55(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例12目标化合物I-8的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔2-氯苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率52.95％，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.02(s，1H，NH)，7.22-7.39(m，4H，ArH)，2.59(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例13目标化合物I-9的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔3-氯苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率45.65％，熔点202-204度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.95(s，1H，NH)，7.27-7.38(m，4H，ArH)，2.61(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例14目标化合物I-10的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-氯苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率56.68％，熔点194-197度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.00(s，1H，NH)，7.34-7.53(m，4H，ArH)，2.59(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.56(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例15目标化合物I-11的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔2-氟苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率43.24％，熔点125-128度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.10(s，1H，NH)，6.99-7.52(m，4H，ArH)，2.58(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.58(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例16目标化合物I-12的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔3-氟苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率56％，熔点199-200度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.45(s，1H，NH)，7.06-7.29(m，4H，ArH)，2.57(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.55(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例17目标化合物I-13的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-氟苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率1.34％，熔点204-207度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.64(s，1H，NH)，7.04-7.64(m，4H，ArH)，2.62(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例18目标化合物I-14(WH-2-34)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入2.86克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，2.83克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有2.86克2-三氟甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，异丙醇重结晶得到白色固体1.18克，收率23.49％，熔点173-175度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.535(s，9H，CH3)，2.525(s，3H，CH3)，7.30-7.525(m，3H，Ph)，7.605-7.850(m，2H，Ph和NH)，该化合物的1HNMR数据显示与其化学结构一致。
实施例19目标化合物I-15(WH-2-35)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入3.47克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，3.44克的三乙胺，30毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有3.53克3-三氟甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体0.02克，产率32％，熔点165-168度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.535(s，9H，CH3)，2.525(s，3H，CH3)，7.505-7.750(m，4H，Ph)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例20目标化合物I-17的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔2-硝基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率19.52％，熔点119-123度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)3.81(s，1H，NH)，7.52-7.529(m，4H，ArH)，2.99(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.20(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例21目标化合物I-18的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔3-硝基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率44.72％，熔点202-205度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.04(s，1H，NH)，7.54-8.25(m，4H，ArH)，2.63(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.61(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例22目标化合物I-19(WH-2-33)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入1.21克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，1.14克的三乙胺，30毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有1.10克4-硝基苯甲酰氯二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体0.22克，产率10.73％熔点99-101度；用1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.405(s，9H，CH3)，1.605(s，3H，CH3)，8.020(d，2H，Ph)，8.300(d，2H，Ph)，5.300(s，1H，NH)，该化合物的1H NMR的数据显示与其化学结构相一致。
实施例23目标化合物I-AN-叔丁基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-N′-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼)(试验代号WH-2-32)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入2.87克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，2.71克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有2.96克2，6-二氯苯甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体0.38克，产率7.32％，熔点118-119度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.525(s，9H，CH3)，2.945(s，3H，CH3)，6.880-6.915(m，1H，Ph)，7.200-7.750(m，1H，Ph)，2.750(s，1H，NH)，该化合物的1HNMR数据显示与其化学结构一致。
实施例24目标化合物II-2的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率13.03％，熔点145-147度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)5.74(s，1H，NH)，7.24-7.43(m，4H，ArH)，2.85(s，3H，ArCH3)，2.41(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.21(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例25目标化合物II-4的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基苯甲酰基)N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率6.02％，熔点143-144度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.31-7.80(m，4H，ArH)，5.74(s，1H，NH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.46(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.18(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例26目标化合物II-5的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(2-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率34.85％，熔点141-142度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)9.52(s，1H，NH)，6.70-8.02(m，4H，ArH)，4.01(s，3H，OCH3)，2.86(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例27目标化合物II-6(zqx-2-20-b)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入2.9克叔丁基肼盐酸盐，1.0克NaOH，30毫升的二氯甲烷，1毫升水搅拌。在冰浴条件下缓慢滴加15毫升含有1.98克3-甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，30分钟完毕，室温搅拌5小时，分出有机层，用水洗涤2遍，用无水硫酸钠干燥12小时，抽滤，旋转蒸发得到2.2克中间体N′-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰肼。
在100毫升圆底烧瓶中加入2.2克N′-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰肼，1.07克的三乙胺，40毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有1.79克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液20毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比2∶1)，得到白色固体0.70克，收率20.29％，熔点151-152度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.591(s，9H，CH3)，2.809(s，3H，CH3)，3809(s，3H，CH3)，7.060-7.325(m，4H，Ph)，8.127(s，1H，NH)；该化合物的1HNMR数据显示与其化学结构一致。
实施例28目标化合物II-8的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(2-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率20.36％，熔点165-169度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.15(s，1H，NH)，7.11-7.40(m，4H，ArH)，2.80(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.62(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例29目标化合物II-9的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(3-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率40.49％，熔点138-142度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.33(s，1H，NH)，7.33-7.59(m，4H，ArH)，2.79(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例30目标化合物II-10的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率54.87％，熔点137-139度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.50(s，1H，NH)，7.37-7.56(m，4H，ArH)，2.76(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.58(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例31目标化合物II-11的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(2-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率7.51％，熔点109-109度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.44(s，1H，NH)，7.12-7.92(m，4H，ArH)，2.84(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.60(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例32目标化合物II-12的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(3-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率63.33％，熔点212-213度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.59(s，1H，NH)，7.22-7.40(m，4H，ArH)，2.76(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.58(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例33目标化合物II-13的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率6.62％，熔点134-136度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.00-7.30(m，4H，ArH)，5.55(s，1H，NH)，3.03(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.03(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例34目标化合物II-18的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(3-硝基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率53.65％，熔点167-176度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)9.05(s，1H，NH)，7.64-8.46(m，4H，ArH)，2.78(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.61(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例35目标化合物II-19的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-硝基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率20.23％，熔点152-155度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.78(s，1H，NH)，7.76-8.25(m，4H，ArH)，2.77(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例36目标化合物II-23(WH-2-39)的合成及结构鉴定 将9.5克叔丁基肼盐酸盐，4.75克氢氧化钠(96％)，30毫升二氯甲烷，20毫升水加入到100毫升圆底烧瓶中，磁子搅拌，在冰浴冷却的条件下缓慢滴加乙酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1.5小时滴加完毕，室温继续搅拌4小时，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，次日抽虑旋转蒸发，得产品0.61克，产率12.32％。
在100毫升圆底烧瓶中加入0.61克N-叔丁基乙酰肼，0.95克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有0.96克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到淡黄色固体0.39克，产率33.81％熔点76-78度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.025(s，9H，CH3)，2.575(s，3H，CH3)，3.025(s，3H，CH3)，5.525(s，1H，NH)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例37目标化合物II-24(WH-2-44)的合成及结构鉴定 将6.5克叔丁基肼盐酸盐，3.25克氢氧化钠(96％)，20毫升二氯甲烷，10毫升水加入到100毫升圆底烧瓶中，磁子搅拌，在冰浴冷却的条件下缓慢滴加丁酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1.5小时滴加完毕，室温继续搅拌4小时，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，次日抽虑旋转蒸发，得产品1.72克，产率42％。
在100毫升圆底烧瓶中加入1.72克N-叔丁基丁酰肼，2.20克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有4.66克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到淡黄色固体0.85克，产率27.50％熔点75-78度；用1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.100(s，9H，CH3)，1.025(t，3H，CH3)，1.775(m，2H，CH2)，2.875(t，2H，CH2)，5.600(s，1H，NH)；该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例38目标化合物III-1N-叔丁基-N-乙酰基-N′-乙酰基-N′-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼)(试验代号WH-2-36)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入2.14克N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，2.02克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有0.82克乙酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到淡黄色固体1.46克，产率48.93％，熔点113-114度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.315(s，9H，CH3)，2.025(s，3H，CH3)，2.575(s，3H，CH3)，2.925(s，3H，CH3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例39目标化合物III-2(WH-2-43)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入1.93克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，5.46克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有2.88克丁酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到淡黄色液体，产率35.60％，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)0.900(t，3H，CH3)，1.050(t，3H，CH3)，1.350(s，9H，CH3)，1.720(m，4H，CH2)，2.115(m，2H，CH2)，2.825(s，2H，CH2)，2.950(s，3H，CH3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例40目标化合物IV-1N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼)(试验代号zqx-2-20-a)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入2.2克N′-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰肼，1.07克的三乙胺，40毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有1.79克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液20毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到白色固体0.42克，收率12.17％，熔点127-128度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.189(s，9H，CH3)，2.910(s，3H，CH3)，3.871(s，3H，CH3)，5.702(s，1H，NH)，7.166-7.442(m，4H，Ph)，该化合物的1HNMR数据显示与其化学结构一致。
实施例41本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的杀虫活性 生物测定结果见表2，表2表明，本发明合成的部分含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼类化合物在200微克/毫升时具有很好的杀虫活性，对小菜蛾的活性而言化合物I-21和II-4及III-19的杀虫活性与同类结构的阳性对照药剂虫酰肼的活性相当；I-8和II-12的杀虫活性显著优于同类结构的阳性对照药剂虫酰肼。对甜菜夜蛾而言化合物II-8的杀虫活性显著优于同类结构的阳性对照药剂虫酰肼。
实施例42本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的抑菌活性 本发明测试的农业上常见植物病原真菌的名称和代号包括AS番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA花生褐斑病菌(Cercosporaarachidicola)；CB甜菜褐斑病菌(Cercospora beticola)；CL西瓜炭疽病菌(Colletotrichamlagenarium)；FO黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)；GZ小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PG水稻稻瘟病菌(Phyricularia grisea(Cooke)Sacc.)；PI马铃薯晚疫病菌(Phytophthorainfestans(Mont.)de Bary)；PP苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；PS水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；RS立枯丝核菌(Rhizoctonia solani kuhn)，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果表明，本发明合成的大部分含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼化合物对测定的部分病原真菌的生长具有不同程度抑菌作用。
实施例43本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物诱导烟草抗烟草花叶病毒的效果 诱导活性的测定试验的结果表明，标准的植物诱导抗病激活剂BTH和噻酰菌胺能诱导烟草产生对TMV的抗性，本发明的大部分含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物具有较好的诱导烟草抗TMV的活性，部分化合物在100微克/毫升灌根10毫升时的诱导效果达到了85％。
实施例44本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与抗病毒剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病毒病中的应用 生物测定结果表明，本发明的所有含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与现有的抗植物病毒药剂BTH、TDL、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、安托芬以及噻酰胺、甲噻诱胺和水杨酸、二氯异烟酸以及烯丙异噻唑中任意1个或2个化合物组合可以用于诱导烟草抗TMV或用于直接防治TMV，也可以用于诱导辣椒抗辣椒病毒病或直接防治辣椒病毒病等其他的病毒病害，还可以用于诱导西红柿抗番茄病毒病或直接防治番茄病毒病，这些组合物之间均表现出相加作用或增效作用，其抗病毒活性的效果均大于任何一个化合物单独使用的效果，所有测定的结果均大于80％；没有发现具有颉颃作用的组合物，组合物的药效持效期均超过了21天。
这些组合物适用的主要作物包括谷类作物(包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、谷子、高梁等)、薯类作物(包括甘薯、马铃薯、木薯等)、豆类作物(包括大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆等)和纤维作物(棉花、麻类、蚕桑等)、油料作物(花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵等)、糖料作物(甜菜、甘蔗等)、饮料作物(茶叶、咖啡、可可等)、嗜好作物(烟叶等)、药用作物(人参、贝母等)、热带作物(橡胶、椰子、油棕、剑麻等)等粮食作物和水果、花卉、油料、糖料以及棉、麻、茶、烟草、中药材等经济作物以及种植瓜、果、茶、蚕桑、蔬菜(含各种山野菜等)、竹笋、花卉及观赏植物、啤酒花、药材、胡椒、种苗及其他园艺作物等园艺作物如烟草(烤烟，晾烟、晒烟)、蔬菜、(番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、蒜等)、瓜类(西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜等)、豆类(大豆、蚕豆、荷兰豆等)、马铃薯、小麦、玉米、水稻、花生、果树、(苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜)、花卉(如兰花)、盆景等；病毒病害包括烟草花叶病毒病、各种瓜类病毒病、各种茄果类病毒病、豆类病毒病、十字花科病毒病、粮油作物病毒病、棉花病毒病及各种果树病毒病等，其中危害严重的主要有烟草病毒病、辣甜椒病毒病、番茄病毒病、大白菜病毒病、水稻病毒病包括水稻矮缩病、黄矮病、条纹叶枯病、番茄蕨叶病毒病、辣椒花叶病毒病和烟草脉坏死病毒病、玉米矮花叶病、花椰菜花叶病毒、柑橘病毒病、建兰花叶病毒、建兰环斑病毒等。
实施例45本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与杀菌剂组合防治农业和林业以及园艺植物病害中的应用 生物测定结果表明，本发明的所有含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与现有的杀菌剂如霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、多菌灵、腐霉利、异菌脲、克菌丹、乙霉威、酯菌脲、氟酰胺、苯菌灵、环唑醇、磺菌威、苯锈啶、恶酰胺、三唑酮、甲基托布津、甲霜灵、精甲霜灵、苯霜灵、土菌消、烯酰吗啉、氟吗啉、十三吗啉、氟硅唑、烯唑醇、戊唑醇、恶霉灵、恶醚唑、嘧菌胺、嘧菌酯、丙环唑、苯并噻二唑、水杨酸、烯丙异噻唑、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻诱胺等其它已知任何可作为杀菌剂中的任意一种或两种组合使用可以用于农业植物病害和园艺植物病害的防治，防治对象包括卵菌纲的绵霉属、丝囊霉属、腐霉属、疫霉属、指梗霉属、单轴霉属、假霜霉属、霜霉属等二十余个属产生的病害，如稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病等多种粮食作物和经济作物的其他病害等，使用的剂型可以是可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂等等，本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物在组合物中的质量比例是1％-90％，药剂的防治效果好，这些组合物具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物。
利用类似的方法可以确定本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼化合物与上述商品化的杀菌剂之间的组合可以用于诱导农业作物和林业植物以及园艺植物抗植物病原细菌和植物病原真菌引起的病害。这些作物包括谷类作物(包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、谷子、高梁等)、薯类作物(包括甘薯、马铃薯、木薯等)、豆类作物(包括大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆等)纤维作物(棉花、麻类、蚕桑等)、油料作物(花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵等)、糖料作物(甜菜、甘蔗等)、饮料作物(茶叶、咖啡、可可等)、嗜好作物(烟叶等)、药用作物(人参、贝母等)、热带作物(橡胶、椰子、油棕、剑麻等)等粮食作物和水果、花卉、油料、糖料以及棉、麻、茶、烟草、中药材等经济作物以及种植瓜、果、茶、蚕桑、蔬菜(含各种山野菜等)、竹笋、花卉及观赏植物、啤酒花、药材、胡椒、种苗及其他园艺作物等园艺作物。
实施例46本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与杀虫剂组合防治农业和林业以及园艺植物虫害中的应用 本发明的所有含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物和商品化的其他杀虫剂组合物的质量比列为1％∶99％到99％∶1％，可直接兑水后喷雾，其制剂中包含农业上可以接受的溶剂和乳化剂以及助溶剂和增效剂等，主要的剂型包括可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂；可以防治的虫害主要有棉铃虫、红蜘蛛、粉虱、蚜虫、叶蝉、蓟马、线虫、黏虫、烟青虫、棉铃虫、红铃虫、食心虫、菜青虫、小菜蛾、螟虫、飞虱、蝽象和飞虱以及蚊蝇等卫生害虫，防治方式同时也包括兼治；本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼化合物可与下组的杀虫剂中的一种或多种混合使用毒死蜱、地亚哝、啶虫脒、甲氨基阿维菌素、阿维菌素、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、噻虫嗪、噻虫啉、氰戊菊酯、炔螨特、丁醚脲、丙硫克百威、三唑锡、噻嗪酮、醚菊酯、灭线磷、氟虫腈、氟虫脲、杀虫单、杀虫双、吡虫啉、氟虫脲、啶虫隆、多杀菌素和虫酰肼及氯虫苯甲酰胺和氟虫酰胺，组合药剂的防治效果好，且药效发挥稳定。
实施例47本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与商品化农药复配制剂的加工工艺和稳定性 本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与常见农药的混合制剂加工工艺见表3，表3可见，大部分药剂均可按照表述的方法进行加工，液体制剂主要的组分为有效成分和助溶剂以及表面活性剂以及增效剂、抗冻剂、稳定剂、增稠剂或渗透剂等其他的组分等，固体制剂的组成主要包括有效成分、表面活性剂以及填料等其他农业上可以接受的助剂组分，对加工的制剂进行冷储试验，液体制剂在0±2度放置1周无沉淀析出，固体制剂在54±2度放置2周，药剂不出现结块现象，所有制剂储存放置前后的药剂药效无显著差异，混合有效成分的分解率在5％以内，说明药剂稳定性合格。
表1本发明合成的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼类衍生物的化学结构
表2本发明中的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼类衍生物的杀虫活性(％)(200μg/mL) 表3含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼类衍生物与常规农药混合使用制剂的加工方法
权利要求
1.一种含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物，其特征在于具有图I、图II、图III和图IV的化学结构通式
其中R1、R2、R3和R4为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
2.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的合成方法，其具体分为以下步骤
A.取代甲酰氯的制备
在50毫升圆底烧瓶中加入0.2毫摩尔的取代甲酸，再加入1.2毫摩尔的氯化亚砜，将反应混合物用油浴加热回流3-4小时，常压蒸馏除去未反应完的氯化亚砜后得取代甲酰氯，密封保存备用；取代甲酰氯制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；
B.N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备
在100毫升圆底烧瓶中加入0.15毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入20毫升二氯甲烷和5毫升水及0.3毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.15毫摩尔取代甲酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应3小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需要进一步的纯化直接用于下一步的反应；N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；
C.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制备
将9.66克合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三口圆底烧瓶中，80度下加热回流6小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，减压蒸馏在2000Pa下收集94-96度的馏分得淡黄色产物9.25克，收率85％，中间体4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中备用，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲氯制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；
D.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备
在1000毫升圆底烧瓶中加入0.4毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.4毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应5小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需要进一步的纯化直接用于下一步的反应；N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；
E.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物I的制备
取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔取代甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完毕后在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压除去溶剂，粗产物用异丙醇或乙酸乙酯重结晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物I，进行熔点和1H NMR的测定确定其化学结构，化合物I制备的量按相应比例扩大或缩小；
F.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物II的制备
取0.1毫摩尔N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入到50毫升圆底烧瓶中，加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完毕后在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压除去溶剂，粗产物用异丙醇或乙酸乙酯重结晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物II，进行熔点和1H NMR的测定确定其化学结构，化合物II制备的量按相应比例扩大或缩小；
G.N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III的制备
在100毫升圆底烧瓶中加入0.1毫摩尔N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，0.2毫摩尔的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有0.1毫摩尔取代甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)得产物N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III，进行熔点和1H NMR的测定确定其化学结构，化合物III制备的量按相应比例扩大或缩小；
H.N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV的制备
在100毫升圆底烧瓶中加入0.1毫摩尔N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的20毫升二氯甲烷溶液，1小时滴加完毕，自然升温，在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，过滤后减压除去溶剂，粗产物用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)得N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV，进行熔点和1H NMR的测定确定其化学结构，化合物IV制备的量按相应比例扩大或缩小。
3.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂在制备杀虫剂中的用途。
4.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂在制备抗病毒药剂中的用途。
5.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂在制备杀菌剂中的用途。
6.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂以及与说明书中指出的抗病毒药剂组合在制备抗植物病毒剂中的用途。
7.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂以及与说明书中指出的杀虫剂组合在制备杀虫剂中的用途。
8.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂以及与说明书中指出的杀菌剂组合在制备杀菌剂中的用途用。
9.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与说明书中指出的商品农药组合形成制剂的加工工艺。
全文摘要
本发明提供了一类含1，2，3-噻二唑基团的双酰肼衍生物及其制备方法和用途，本发明涉及含1，2，3-噻二唑的杂环化合物，它们具有如图I、II、III和IV所示的化学结构通式。本发明公开了上述化合物的化学结构和合成方法及其用作杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及诱导农业植物和经济植物及园艺植物和林业植物抗病原微生物和植物病毒药剂的用途，其与农业上可以接受的助剂或增效剂混合用于制备杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及植物激活剂的工艺。同时还公开了这些化合物与常见商品化杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及植物激活剂组合使用在防治农业、林业和园艺病虫及病毒病害中的用途和制备方法。
文档编号C07D417/12GK101591308SQ200910069470
公开日2009年12月2日 申请日期2009年6月26日 优先权日2009年6月26日
发明者范志金, 唤 王, 杨知昆, 娜 米, 翔 左, 郑琴香, 国丹丹, 晖 赵 申请人:南开大学
技术领域：
本发明的技术方案涉及含1，2-二唑的杂环化合物，具体涉及含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼类衍生物，更具体涉及N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-特丁基N′-取代甲酰肼类化合物和N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)N-特丁基-N′-取代甲酰肼类化合物。
背景技术：
1988年美国Rohm-Hass公司首次报道了人工合成的N-特丁基双酰肼类化合物RH-5849具有相应的拟蜕皮激素作用(Wing.Science.1988，241467)，并成功地将其开发为商品化的农药品种抑食肼。随后，该公司又以RH-5849为先导活性结构，利用农药分子设计中的等排原理和类同合成的方法对其进行了结构修饰，又成功开发了RH-5992(Heller，et al.，Europe BrightonCrop.Prot.Conf.，Pests&Dis.，1992，159)、RH-2485(Le，et al.，Brighton Crop.Prot.Conf.，Pests&Dis.，1996，2481)、RH-0345(Cowles，et al.，J.Econ.Entomol.，1996，891556)三种商品化品种。20世纪90年代，日本科学家陆续报道了双酰肼类化合物的研究进展，以N-特丁基双酰肼或仅以双酰基肼为先导结构，变换两端酰基含具有不同取代基的苯环、杂环、稠杂环，Nippon KayakuCo.Ltd和Sankyo Co.Ltd联合开发了含苯并杂环的二芳酰肼类化合物ANS-118(Yanagi et al.，Brighton Crop.Prot.Conf.，Pests&Dis.，2000，227)。N-特丁基双酰肼类化合物成为继保幼激素和几丁质合成抑制剂之后的又一类商品化的昆虫生长调节剂，广泛用于害虫的防治。我国江苏农药研究所将苯并呋喃引入双酰肼的结构中开发了呋喃虫酰肼，该化合物已取得了我国新农药临时登记。许多的文献报道了这类先导化合物的结构优化和生物活性，但未见将1，2，3-噻二唑活性结构片段引入双酰肼分子中的结构衍生和生物活性的报道。
由于1，2，3-噻二唑类杂环化合物有广泛的生物活性，如消炎、驱虫、除草、调节植物生长等(Boschelli，et al.，J.Med.Chem.1993，361802；Saad H.，Indian J.Chem，1996，35B980；Bakulev，et al.，The Chemistry of 1，2，3-thiadiazole，2004，John Wiley&Sons，Inc.)，发明人的前期研究发现，1，2，3-噻二唑类衍生物具有很好的诱导抗病活性(范志金等，CN1810808A；范志金等，CN2020667A)；苯并噻二唑(BTH)和噻酰菌胺(TDL)是商品化的植物激活剂，也是1，2，3-噻二唑的衍生物(倪长春，世界农药，2007，29(1)18-23)。
基于上述文献分析和专利调研，本发明创新性的以现有二芳酰肼类昆虫生长调节剂为先导化合物，根据构效关系和生物电子等排、活性亚结构拼接等农药设计的原理和手段，对现有二芳酰肼类昆虫生长调节剂进行进一步结构优化，合成了一系列含1，2，3-噻二唑-N-特丁基双酰肼类化合物，并对合成的新化合物进行了系统的生物活性评价，这些化合物的生物活性得到了显著的提高，本发明为高效、低毒而环境友好的新农药分子设计合成和开发提供了侯选化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供新的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的合成方法，提供了这类化合物抑制农业、园艺和林业病原真菌、害虫和植物病毒的生物活性以及调节昆虫的生长、诱导植物产生抗病活性的用途和这些药剂的加工方法，同时提供了这些化合物与商品化农药品种组合使用在农业领域和园艺领域以及林业领域中的应用及其与农业上可以接受的助剂或增效剂组合制备杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及植物激活剂的工艺和方法。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是具有农业领域、园艺领域和林业领域杀虫活性、杀菌活性、抗植物病毒活性以及诱导植物产生抗病活性或昆虫生长调节活性的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的化学结构通式如图I、图II、图III和图IV所示
其中，R1、R2、R3和R4为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物I的合成方法如下
其中R1为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物II的合成方法如下
其中R2为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物III的合成方法如下
其中R3为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯 基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物IV的合成方法如下
其中R4为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
具体分为以下步骤 A.取代甲酰氯的制备 在50毫升圆底烧瓶中加入0.2毫摩尔的取代甲酸，再加入1.2毫摩尔的氯化亚砜，将反应混合物用油浴加热回流3-4小时，常压蒸馏除去未反应完的氯化亚砜后得取代甲酰氯，密封保存备用；取代甲酰氯制备的量按相应比例扩大或缩小。
B.N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备 在100毫升圆底烧瓶中加入0.15毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入20毫升二氯甲烷和5毫升水及0.3毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.15毫摩尔取代甲酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应3小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需要进一步的纯化直接用于下一步的反应；N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼制备的量按相应比例扩大或缩小。
C.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制备 将9.66克(0.067摩尔)合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三口圆底烧瓶中，80度下加热回流6小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，减压蒸馏在2000Pa下收集94-96度的馏分得淡黄色产物9.25克，收率85％，中间体4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中备用，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲氯制备的量按相应比例扩大或缩小。
D.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备 在1000毫升圆底烧瓶中加入0.4毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.4毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应5小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需要进一步的纯化直接用于下一步的反应；N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼制备的量按相应比例扩大或缩小。
E.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物I的制备 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔取代甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完毕后在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压除去溶剂，粗产物用异丙醇或乙酸乙酯重结晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物I，进行熔点和1H NMR的测定确定其化学结构，化合物I制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物I的化学结构见表1。
F.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物II的制备 取0.1毫摩尔N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入到50毫升圆底烧瓶中，加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完毕后在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压除去溶剂，粗产物用异丙醇或乙酸乙酯重结晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物II，进行熔点和1HNMR的测定确定其化学结构，化合物II制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物II的化学结构见表1。
G.N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III的制备 在100毫升圆底烧瓶中加入0.1毫摩尔N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，0.2毫摩尔的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有0.1毫摩尔取代甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)得产物N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III，进行熔点和1HNMR的测定确定其化学结构，化合物III制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物III的化学结构见表1。
H.N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV的制备 在100毫升圆底烧瓶中加入0.1毫摩尔N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的20毫升二氯甲烷溶液，1小时滴加完毕，自然升温，在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，过滤后减压除去溶剂，粗产物用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)得N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV，进行熔点和1HNMR的测定确定其化学结构，化合物IV制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物IV的化学结构见表1。
I.本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物杀虫活性的测定 小菜蛾或甜菜夜蛾的测定采用叶片药膜法，待测样本配制成200微克/毫升的溶液进行，取原药样本先用少量丙酮溶解，然后用0.5‰Triton-100水溶液稀释，0.5‰Triton-100水溶液为对照，每个浓度3次重复，每个重复处理10头试虫；取新鲜无污染的甘蓝叶片，在药液中浸10秒钟，于室内晾干(约2小时)后，放入直径9厘米的培养皿中，分别接入大小基本一致的小菜蛾2龄幼虫，用橡皮筋扎紧后置于小菜蛾恒温养虫室中，96小时或120小时后检查结果，以小毛笔或尖锐镊子轻触虫体，不能协调运动作为死亡。
J.含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物对病原真菌生长活性影响的测定 本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物抑菌活性的测定方法如下 采用菌体生长率测定法，具体过程是，取5毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种包括多种农业上常见植物病原菌，其名称和代号包括AS番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；CB甜菜褐斑病菌(Cercospora beticola)；CL西瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)；FO黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)；GZ小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PG水稻稻瘟病菌(Phyricularia grisea(Cooke)Sacc.)；PI马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)；PP苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)；PS水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；RS立枯丝核菌(Rhizoctonia solani kuhn)，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。
K.本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物诱导抗病活性的测定 本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物诱导烟草抗烟草花叶病毒(TMV)活性的筛选方法是 (1).标准植物激活剂选择噻酰菌胺(TDL)(纯度大于99.5％)为标准的植物激活剂； (2).含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物诱导烟草抗TMV活性的筛选方法离体直接抗病毒活性的测定采用半叶法进行；活体诱导是将苗龄一致的普通烟，3盆为一组，分别于接种前7天前处理过的烟苗，处理方式包括喷施供试化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤处理，每次10毫升，第7天于新长出的烟叶上摩擦接种TMV，将烟苗置于其生长适宜温度及光照下培养3天后，检查发病情况，综合病斑数目按下式计算出供试化合物对TMV的诱导抗病毒效果，每一处理设3次重复，空白对照和标准药剂对照分别选择水和TDL 其中，R为新化合物对烟草抗TMV的诱导效果，单位％ CK为清水对照叶片的平均枯斑数，单位个 I为经化合物诱导处理后叶片的平均枯斑数，单位个。
本发明的有益效果是本发明对含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼进行了先导结构的优化，并对合成的新化合物进行了杀虫活性、抑菌活性和诱导抗病活性及抗植物病毒活性的测定，这类化合物可用于农业领域和林业领域及园艺领域的病害、虫害和病毒病害防治。
本发明将通过特定制备和生物活性测定以及与商品化农药组合使用加工工艺和选择的剂型为实施例更加具体地说明含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的合成和生物活性及其应用，但所述实施例仅用于具体的说明本发明而非限制本发明，尤其是其生物活性和加工工艺仅仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式
如下 实施例14-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制备 将9.66克(0.067摩尔)合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三口圆底烧瓶中，80度下加热回流6小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，减压蒸馏收集得2000Pa，94-96度下的馏分得淡黄色液体9.25克，收率85％，中间体4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中备用。
实施例2N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备 在1000毫升圆底烧瓶中加入0.4毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.4毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应5小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需纯化可直接用于下一步的反应，也可用乙醇重结晶后进行下一步反应。
实施例3取代甲酰氯的制备 在50毫升圆底烧瓶中加入0.2毫摩尔的取代甲酸，再加入1.2毫摩尔的氯化亚砜，将反应混合物用油浴加热回流3-4小时，常压蒸馏除去未反应完的氯化亚砜后得取代甲酰氯，密封保存备用。
实施例4N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备 在100毫升圆底烧瓶中加入0.15毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入20毫升二氯甲烷和5毫升水及0.3毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.15毫摩尔取代甲酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应3小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需纯化可直接用于下一步的反应，也可用乙醇重结晶后进行下一步反应。
实施例5目标化合物I-1(YZK-6-32)的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率2.83％，熔点200-202度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.15(s，1H，NH)，7.29-7.37(m，5H，ArH)，2.51(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.56(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例6目标化合物I-2的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔2-甲基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率32.34％，熔点194-196度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.94(s，1H，NH)，7.06-7.24(m，4H，ArH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.50(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例7目标化合物I-3的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔3-甲基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率43.32％，熔点195-196度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.77(s，1H，NH)，7.11-7.33(m，4H，ArH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.57(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例8目标化合物I-4的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率43.92％，熔点208-210度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.77(s，1H，NH)，7.11-7.33(m，4H，ArH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.57(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例9目标化合物I-5的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔2-甲氧基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率43.82％，熔点228-230度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.27(s，1H，NH)，6.86-7.40(m，4H，ArH)，3.91(s，3H，OCH3)，2.59(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例10目标化合物I-6(zqx-2-18)的合成及结构鉴定 在50毫升圆底烧瓶中加入1.5克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，0.77克的三乙胺，30毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有1.21克3-甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液15毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到白色固体0.50克，收率22.95％，熔点166-167度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.558(s，9H，CH3)，2.560(s，3H，CH3)，3.765(s，3H，CH3)，6.880-6.915(m，3H，Ph)，7.200(t，1H，J＝8.0Hz，Ph)，8.082(s，1H，NH)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例11目标化合物I-7的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲氧基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率46％，熔点176-177度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.09(s，1H，NH)，6.78-7.37(m，4H，ArH)，3.79(s，3H，OCH3)，2.58(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.55(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例12目标化合物I-8的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔2-氯苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率52.95％，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.02(s，1H，NH)，7.22-7.39(m，4H，ArH)，2.59(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例13目标化合物I-9的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔3-氯苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率45.65％，熔点202-204度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.95(s，1H，NH)，7.27-7.38(m，4H，ArH)，2.61(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例14目标化合物I-10的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-氯苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率56.68％，熔点194-197度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.00(s，1H，NH)，7.34-7.53(m，4H，ArH)，2.59(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.56(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例15目标化合物I-11的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔2-氟苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率43.24％，熔点125-128度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.10(s，1H，NH)，6.99-7.52(m，4H，ArH)，2.58(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.58(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例16目标化合物I-12的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔3-氟苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率56％，熔点199-200度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.45(s，1H，NH)，7.06-7.29(m，4H，ArH)，2.57(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.55(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例17目标化合物I-13的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-氟苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率1.34％，熔点204-207度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.64(s，1H，NH)，7.04-7.64(m，4H，ArH)，2.62(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例18目标化合物I-14(WH-2-34)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入2.86克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，2.83克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有2.86克2-三氟甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，异丙醇重结晶得到白色固体1.18克，收率23.49％，熔点173-175度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.535(s，9H，CH3)，2.525(s，3H，CH3)，7.30-7.525(m，3H，Ph)，7.605-7.850(m，2H，Ph和NH)，该化合物的1HNMR数据显示与其化学结构一致。
实施例19目标化合物I-15(WH-2-35)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入3.47克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，3.44克的三乙胺，30毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有3.53克3-三氟甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体0.02克，产率32％，熔点165-168度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.535(s，9H，CH3)，2.525(s，3H，CH3)，7.505-7.750(m，4H，Ph)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例20目标化合物I-17的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔2-硝基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率19.52％，熔点119-123度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)3.81(s，1H，NH)，7.52-7.529(m，4H，ArH)，2.99(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.20(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例21目标化合物I-18的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔3-硝基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率44.72％，熔点202-205度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.04(s，1H，NH)，7.54-8.25(m，4H，ArH)，2.63(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.61(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例22目标化合物I-19(WH-2-33)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入1.21克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，1.14克的三乙胺，30毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有1.10克4-硝基苯甲酰氯二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体0.22克，产率10.73％熔点99-101度；用1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.405(s，9H，CH3)，1.605(s，3H，CH3)，8.020(d，2H，Ph)，8.300(d，2H，Ph)，5.300(s，1H，NH)，该化合物的1H NMR的数据显示与其化学结构相一致。
实施例23目标化合物I-AN-叔丁基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-N′-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼)(试验代号WH-2-32)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入2.87克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，2.71克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有2.96克2，6-二氯苯甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体0.38克，产率7.32％，熔点118-119度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.525(s，9H，CH3)，2.945(s，3H，CH3)，6.880-6.915(m，1H，Ph)，7.200-7.750(m，1H，Ph)，2.750(s，1H，NH)，该化合物的1HNMR数据显示与其化学结构一致。
实施例24目标化合物II-2的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率13.03％，熔点145-147度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)5.74(s，1H，NH)，7.24-7.43(m，4H，ArH)，2.85(s，3H，ArCH3)，2.41(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.21(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例25目标化合物II-4的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-甲基苯甲酰基)N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率6.02％，熔点143-144度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.31-7.80(m，4H，ArH)，5.74(s，1H，NH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.46(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.18(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例26目标化合物II-5的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(2-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率34.85％，熔点141-142度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)9.52(s，1H，NH)，6.70-8.02(m，4H，ArH)，4.01(s，3H，OCH3)，2.86(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例27目标化合物II-6(zqx-2-20-b)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入2.9克叔丁基肼盐酸盐，1.0克NaOH，30毫升的二氯甲烷，1毫升水搅拌。在冰浴条件下缓慢滴加15毫升含有1.98克3-甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，30分钟完毕，室温搅拌5小时，分出有机层，用水洗涤2遍，用无水硫酸钠干燥12小时，抽滤，旋转蒸发得到2.2克中间体N′-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰肼。
在100毫升圆底烧瓶中加入2.2克N′-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰肼，1.07克的三乙胺，40毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有1.79克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液20毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比2∶1)，得到白色固体0.70克，收率20.29％，熔点151-152度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.591(s，9H，CH3)，2.809(s，3H，CH3)，3809(s，3H，CH3)，7.060-7.325(m，4H，Ph)，8.127(s，1H，NH)；该化合物的1HNMR数据显示与其化学结构一致。
实施例28目标化合物II-8的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(2-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率20.36％，熔点165-169度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.15(s，1H，NH)，7.11-7.40(m，4H，ArH)，2.80(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.62(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例29目标化合物II-9的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(3-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率40.49％，熔点138-142度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.33(s，1H，NH)，7.33-7.59(m，4H，ArH)，2.79(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例30目标化合物II-10的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率54.87％，熔点137-139度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.50(s，1H，NH)，7.37-7.56(m，4H，ArH)，2.76(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.58(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例31目标化合物II-11的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(2-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率7.51％，熔点109-109度，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.44(s，1H，NH)，7.12-7.92(m，4H，ArH)，2.84(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.60(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例32目标化合物II-12的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(3-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率63.33％，熔点212-213度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.59(s，1H，NH)，7.22-7.40(m，4H，ArH)，2.76(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.58(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例33目标化合物II-13的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率6.62％，熔点134-136度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)7.00-7.30(m，4H，ArH)，5.55(s，1H，NH)，3.03(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.03(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例34目标化合物II-18的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(3-硝基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率53.65％，熔点167-176度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)9.05(s，1H，NH)，7.64-8.46(m，4H，ArH)，2.78(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.61(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例35目标化合物II-19的合成及结构鉴定 取0.1毫摩尔N-(4-硝基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下，缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温继续搅拌4小时，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得到产品，收率20.23％，熔点152-155度，1HNMR(溶剂CDCl3，化学位移)8.78(s，1H，NH)，7.76-8.25(m，4H，ArH)，2.77(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例36目标化合物II-23(WH-2-39)的合成及结构鉴定 将9.5克叔丁基肼盐酸盐，4.75克氢氧化钠(96％)，30毫升二氯甲烷，20毫升水加入到100毫升圆底烧瓶中，磁子搅拌，在冰浴冷却的条件下缓慢滴加乙酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1.5小时滴加完毕，室温继续搅拌4小时，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，次日抽虑旋转蒸发，得产品0.61克，产率12.32％。
在100毫升圆底烧瓶中加入0.61克N-叔丁基乙酰肼，0.95克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有0.96克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到淡黄色固体0.39克，产率33.81％熔点76-78度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.025(s，9H，CH3)，2.575(s，3H，CH3)，3.025(s，3H，CH3)，5.525(s，1H，NH)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例37目标化合物II-24(WH-2-44)的合成及结构鉴定 将6.5克叔丁基肼盐酸盐，3.25克氢氧化钠(96％)，20毫升二氯甲烷，10毫升水加入到100毫升圆底烧瓶中，磁子搅拌，在冰浴冷却的条件下缓慢滴加丁酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1.5小时滴加完毕，室温继续搅拌4小时，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，次日抽虑旋转蒸发，得产品1.72克，产率42％。
在100毫升圆底烧瓶中加入1.72克N-叔丁基丁酰肼，2.20克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有4.66克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到淡黄色固体0.85克，产率27.50％熔点75-78度；用1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.100(s，9H，CH3)，1.025(t，3H，CH3)，1.775(m，2H，CH2)，2.875(t，2H，CH2)，5.600(s，1H，NH)；该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例38目标化合物III-1N-叔丁基-N-乙酰基-N′-乙酰基-N′-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼)(试验代号WH-2-36)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入2.14克N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，2.02克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有0.82克乙酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到淡黄色固体1.46克，产率48.93％，熔点113-114度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.315(s，9H，CH3)，2.025(s，3H，CH3)，2.575(s，3H，CH3)，2.925(s，3H，CH3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例39目标化合物III-2(WH-2-43)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入1.93克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，5.46克的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有2.88克丁酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到淡黄色液体，产率35.60％，1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)0.900(t，3H，CH3)，1.050(t，3H，CH3)，1.350(s，9H，CH3)，1.720(m，4H，CH2)，2.115(m，2H，CH2)，2.825(s，2H，CH2)，2.950(s，3H，CH3)，该化合物的1H NMR数据显示与其化学结构一致。
实施例40目标化合物IV-1N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼)(试验代号zqx-2-20-a)的合成及结构鉴定 在100毫升圆底烧瓶中加入2.2克N′-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰肼，1.07克的三乙胺，40毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有1.79克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液20毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)，得到白色固体0.42克，收率12.17％，熔点127-128度；1H NMR(溶剂CDCl3，化学位移)1.189(s，9H，CH3)，2.910(s，3H，CH3)，3.871(s，3H，CH3)，5.702(s，1H，NH)，7.166-7.442(m，4H，Ph)，该化合物的1HNMR数据显示与其化学结构一致。
实施例41本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的杀虫活性 生物测定结果见表2，表2表明，本发明合成的部分含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼类化合物在200微克/毫升时具有很好的杀虫活性，对小菜蛾的活性而言化合物I-21和II-4及III-19的杀虫活性与同类结构的阳性对照药剂虫酰肼的活性相当；I-8和II-12的杀虫活性显著优于同类结构的阳性对照药剂虫酰肼。对甜菜夜蛾而言化合物II-8的杀虫活性显著优于同类结构的阳性对照药剂虫酰肼。
实施例42本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的抑菌活性 本发明测试的农业上常见植物病原真菌的名称和代号包括AS番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA花生褐斑病菌(Cercosporaarachidicola)；CB甜菜褐斑病菌(Cercospora beticola)；CL西瓜炭疽病菌(Colletotrichamlagenarium)；FO黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)；GZ小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PG水稻稻瘟病菌(Phyricularia grisea(Cooke)Sacc.)；PI马铃薯晚疫病菌(Phytophthorainfestans(Mont.)de Bary)；PP苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；PS水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；RS立枯丝核菌(Rhizoctonia solani kuhn)，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果表明，本发明合成的大部分含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼化合物对测定的部分病原真菌的生长具有不同程度抑菌作用。
实施例43本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物诱导烟草抗烟草花叶病毒的效果 诱导活性的测定试验的结果表明，标准的植物诱导抗病激活剂BTH和噻酰菌胺能诱导烟草产生对TMV的抗性，本发明的大部分含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物具有较好的诱导烟草抗TMV的活性，部分化合物在100微克/毫升灌根10毫升时的诱导效果达到了85％。
实施例44本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与抗病毒剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病毒病中的应用 生物测定结果表明，本发明的所有含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与现有的抗植物病毒药剂BTH、TDL、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、安托芬以及噻酰胺、甲噻诱胺和水杨酸、二氯异烟酸以及烯丙异噻唑中任意1个或2个化合物组合可以用于诱导烟草抗TMV或用于直接防治TMV，也可以用于诱导辣椒抗辣椒病毒病或直接防治辣椒病毒病等其他的病毒病害，还可以用于诱导西红柿抗番茄病毒病或直接防治番茄病毒病，这些组合物之间均表现出相加作用或增效作用，其抗病毒活性的效果均大于任何一个化合物单独使用的效果，所有测定的结果均大于80％；没有发现具有颉颃作用的组合物，组合物的药效持效期均超过了21天。
这些组合物适用的主要作物包括谷类作物(包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、谷子、高梁等)、薯类作物(包括甘薯、马铃薯、木薯等)、豆类作物(包括大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆等)和纤维作物(棉花、麻类、蚕桑等)、油料作物(花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵等)、糖料作物(甜菜、甘蔗等)、饮料作物(茶叶、咖啡、可可等)、嗜好作物(烟叶等)、药用作物(人参、贝母等)、热带作物(橡胶、椰子、油棕、剑麻等)等粮食作物和水果、花卉、油料、糖料以及棉、麻、茶、烟草、中药材等经济作物以及种植瓜、果、茶、蚕桑、蔬菜(含各种山野菜等)、竹笋、花卉及观赏植物、啤酒花、药材、胡椒、种苗及其他园艺作物等园艺作物如烟草(烤烟，晾烟、晒烟)、蔬菜、(番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、蒜等)、瓜类(西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜等)、豆类(大豆、蚕豆、荷兰豆等)、马铃薯、小麦、玉米、水稻、花生、果树、(苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜)、花卉(如兰花)、盆景等；病毒病害包括烟草花叶病毒病、各种瓜类病毒病、各种茄果类病毒病、豆类病毒病、十字花科病毒病、粮油作物病毒病、棉花病毒病及各种果树病毒病等，其中危害严重的主要有烟草病毒病、辣甜椒病毒病、番茄病毒病、大白菜病毒病、水稻病毒病包括水稻矮缩病、黄矮病、条纹叶枯病、番茄蕨叶病毒病、辣椒花叶病毒病和烟草脉坏死病毒病、玉米矮花叶病、花椰菜花叶病毒、柑橘病毒病、建兰花叶病毒、建兰环斑病毒等。
实施例45本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与杀菌剂组合防治农业和林业以及园艺植物病害中的应用 生物测定结果表明，本发明的所有含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与现有的杀菌剂如霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、多菌灵、腐霉利、异菌脲、克菌丹、乙霉威、酯菌脲、氟酰胺、苯菌灵、环唑醇、磺菌威、苯锈啶、恶酰胺、三唑酮、甲基托布津、甲霜灵、精甲霜灵、苯霜灵、土菌消、烯酰吗啉、氟吗啉、十三吗啉、氟硅唑、烯唑醇、戊唑醇、恶霉灵、恶醚唑、嘧菌胺、嘧菌酯、丙环唑、苯并噻二唑、水杨酸、烯丙异噻唑、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻诱胺等其它已知任何可作为杀菌剂中的任意一种或两种组合使用可以用于农业植物病害和园艺植物病害的防治，防治对象包括卵菌纲的绵霉属、丝囊霉属、腐霉属、疫霉属、指梗霉属、单轴霉属、假霜霉属、霜霉属等二十余个属产生的病害，如稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病等多种粮食作物和经济作物的其他病害等，使用的剂型可以是可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂等等，本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物在组合物中的质量比例是1％-90％，药剂的防治效果好，这些组合物具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物。
利用类似的方法可以确定本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼化合物与上述商品化的杀菌剂之间的组合可以用于诱导农业作物和林业植物以及园艺植物抗植物病原细菌和植物病原真菌引起的病害。这些作物包括谷类作物(包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、谷子、高梁等)、薯类作物(包括甘薯、马铃薯、木薯等)、豆类作物(包括大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆等)纤维作物(棉花、麻类、蚕桑等)、油料作物(花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵等)、糖料作物(甜菜、甘蔗等)、饮料作物(茶叶、咖啡、可可等)、嗜好作物(烟叶等)、药用作物(人参、贝母等)、热带作物(橡胶、椰子、油棕、剑麻等)等粮食作物和水果、花卉、油料、糖料以及棉、麻、茶、烟草、中药材等经济作物以及种植瓜、果、茶、蚕桑、蔬菜(含各种山野菜等)、竹笋、花卉及观赏植物、啤酒花、药材、胡椒、种苗及其他园艺作物等园艺作物。
实施例46本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与杀虫剂组合防治农业和林业以及园艺植物虫害中的应用 本发明的所有含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物和商品化的其他杀虫剂组合物的质量比列为1％∶99％到99％∶1％，可直接兑水后喷雾，其制剂中包含农业上可以接受的溶剂和乳化剂以及助溶剂和增效剂等，主要的剂型包括可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂；可以防治的虫害主要有棉铃虫、红蜘蛛、粉虱、蚜虫、叶蝉、蓟马、线虫、黏虫、烟青虫、棉铃虫、红铃虫、食心虫、菜青虫、小菜蛾、螟虫、飞虱、蝽象和飞虱以及蚊蝇等卫生害虫，防治方式同时也包括兼治；本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼化合物可与下组的杀虫剂中的一种或多种混合使用毒死蜱、地亚哝、啶虫脒、甲氨基阿维菌素、阿维菌素、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、噻虫嗪、噻虫啉、氰戊菊酯、炔螨特、丁醚脲、丙硫克百威、三唑锡、噻嗪酮、醚菊酯、灭线磷、氟虫腈、氟虫脲、杀虫单、杀虫双、吡虫啉、氟虫脲、啶虫隆、多杀菌素和虫酰肼及氯虫苯甲酰胺和氟虫酰胺，组合药剂的防治效果好，且药效发挥稳定。
实施例47本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与商品化农药复配制剂的加工工艺和稳定性 本发明的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与常见农药的混合制剂加工工艺见表3，表3可见，大部分药剂均可按照表述的方法进行加工，液体制剂主要的组分为有效成分和助溶剂以及表面活性剂以及增效剂、抗冻剂、稳定剂、增稠剂或渗透剂等其他的组分等，固体制剂的组成主要包括有效成分、表面活性剂以及填料等其他农业上可以接受的助剂组分，对加工的制剂进行冷储试验，液体制剂在0±2度放置1周无沉淀析出，固体制剂在54±2度放置2周，药剂不出现结块现象，所有制剂储存放置前后的药剂药效无显著差异，混合有效成分的分解率在5％以内，说明药剂稳定性合格。
表1本发明合成的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼类衍生物的化学结构
表2本发明中的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼类衍生物的杀虫活性(％)(200μg/mL) 表3含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼类衍生物与常规农药混合使用制剂的加工方法
权利要求
1.一种含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物，其特征在于具有图I、图II、图III和图IV的化学结构通式
其中R1、R2、R3和R4为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。
2.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的合成方法，其具体分为以下步骤
A.取代甲酰氯的制备
在50毫升圆底烧瓶中加入0.2毫摩尔的取代甲酸，再加入1.2毫摩尔的氯化亚砜，将反应混合物用油浴加热回流3-4小时，常压蒸馏除去未反应完的氯化亚砜后得取代甲酰氯，密封保存备用；取代甲酰氯制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；
B.N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备
在100毫升圆底烧瓶中加入0.15毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入20毫升二氯甲烷和5毫升水及0.3毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.15毫摩尔取代甲酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应3小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需要进一步的纯化直接用于下一步的反应；N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；
C.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制备
将9.66克合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三口圆底烧瓶中，80度下加热回流6小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，减压蒸馏在2000Pa下收集94-96度的馏分得淡黄色产物9.25克，收率85％，中间体4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中备用，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲氯制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；
D.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备
在1000毫升圆底烧瓶中加入0.4毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.4毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应5小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需要进一步的纯化直接用于下一步的反应；N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；
E.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物I的制备
取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔取代甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完毕后在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压除去溶剂，粗产物用异丙醇或乙酸乙酯重结晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物I，进行熔点和1H NMR的测定确定其化学结构，化合物I制备的量按相应比例扩大或缩小；
F.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物II的制备
取0.1毫摩尔N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入到50毫升圆底烧瓶中，加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完毕后在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压除去溶剂，粗产物用异丙醇或乙酸乙酯重结晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物II，进行熔点和1H NMR的测定确定其化学结构，化合物II制备的量按相应比例扩大或缩小；
G.N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III的制备
在100毫升圆底烧瓶中加入0.1毫摩尔N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，0.2毫摩尔的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有0.1毫摩尔取代甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO3溶液萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)得产物N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III，进行熔点和1H NMR的测定确定其化学结构，化合物III制备的量按相应比例扩大或缩小；
H.N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV的制备
在100毫升圆底烧瓶中加入0.1毫摩尔N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的20毫升二氯甲烷溶液，1小时滴加完毕，自然升温，在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，过滤后减压除去溶剂，粗产物用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)得N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV，进行熔点和1H NMR的测定确定其化学结构，化合物IV制备的量按相应比例扩大或缩小。
3.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂在制备杀虫剂中的用途。
4.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂在制备抗病毒药剂中的用途。
5.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂在制备杀菌剂中的用途。
6.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂以及与说明书中指出的抗病毒药剂组合在制备抗植物病毒剂中的用途。
7.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂以及与说明书中指出的杀虫剂组合在制备杀虫剂中的用途。
8.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与农业上可接受的助剂以及与说明书中指出的杀菌剂组合在制备杀菌剂中的用途用。
9.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物与说明书中指出的商品农药组合形成制剂的加工工艺。
全文摘要
本发明提供了一类含1，2，3-噻二唑基团的双酰肼衍生物及其制备方法和用途，本发明涉及含1，2，3-噻二唑的杂环化合物，它们具有如图I、II、III和IV所示的化学结构通式。本发明公开了上述化合物的化学结构和合成方法及其用作杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及诱导农业植物和经济植物及园艺植物和林业植物抗病原微生物和植物病毒药剂的用途，其与农业上可以接受的助剂或增效剂混合用于制备杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及植物激活剂的工艺。同时还公开了这些化合物与常见商品化杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及植物激活剂组合使用在防治农业、林业和园艺病虫及病毒病害中的用途和制备方法。
文档编号C07D417/12GK101591308SQ200910069470
公开日2009年12月2日 申请日期2009年6月26日 优先权日2009年6月26日
发明者范志金, 唤 王, 杨知昆, 娜 米, 翔 左, 郑琴香, 国丹丹, 晖 赵 申请人:南开大学
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