专利名称：新的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，它具有广谱的有效抗菌活性并可用作抗菌物，本发明也涉及这些化合物的制备方法。
喹诺酮抗菌物，诸如，伊诺沙星(enoxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、奥氟沙星(ofloxacin)、环丙氟沙星(ciprofloxacin)和托苏沙星(tosufloxacin)市场上都可以买到。虽然，已知大多数这些现有技术的喹诺酮对革兰氏阴性的细菌具有较好的抗菌活性，但是，也知道它们对革兰氏阳性细菌的抗菌活性较弱。
因此，仍然需要开展新的喹诺酮化合物，它具有广谱的有效抗菌活性并对抗喹诺酮细菌以及抗二甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)有效的抗菌力。
为了解决上述问题，本发明人进行了广泛研究以提出新的喹诺酮化合物。
结果，惊人地发现在喹诺酮环7-位置上有下面通式(A)代表的取代基的喹诺酮羧酸衍生物具有上述所需的性质。
在上述通式中，R1、R2和R3可以相同或不同，并各为氢原子、或卤素原子或者是以氨基或羟基取代的低级烷基;而R4是氢原子，低级烷基、苄基、t-丁氧基羰基或乙氧基羰基基团。
因此，本发明涉及新的喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，它具有所述的必要性质并且涉及这种化合物的制备方法。
本发明的目的是提供新的喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，它对各种微生物具有广谱的有效抗菌活性，并涉及提供这些化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供用于生产本发明所要化合物的中间体。
本发明提供的新喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，可用通式(Ⅰ)表示
其中R1、R2、R3和R4是和上面所定义的相同;
R5是氢或氯原子或甲基或氨基基团;
R6是低级烷基，或任选地可用卤原子取代的环丙基或苯基;和X是氮原子或任选地用低级烷基或低级烷氧基或卤素原子取代的次甲基。
本文所用的术语“低级烷基”是指直链或支链的C1-4烷基，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、仲-丁基或叔-丁基。
本文所用的术语“卤素原子”是指氯、溴、氟或碘原子。
本文所用的术语“低级烷氧基”是指C1-C4的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基。
本发明的化合物中，具有广谱的有效抗菌活性的优选化合物如下1-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-(2-氟环丙基)-6-氟-8-氯-7-[2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-6，8-二氯-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-(2-氟环丙基)-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;和1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸。
本发明化合物中，具有广谱的有效抗菌活性的更优选的化合物有1-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-(2-氟环丙基)-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;和1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸。
按照本发明，通式(Ⅰ)表示的喹诺酮化合物可以通过下文所述的方法(A)或(B)进行制备。
方法(A)
在上通式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和X和前面定义相同，而Y是卤素原子或甲磺酰基或甲苯磺酰基。
按照上面方法(A)，本发明通式(Ⅰ)代表的喹诺酮化合物可以通过通式(Ⅱ)化合物和通式(Ⅲ)化合物在溶剂中，最好是在有无机碱或有机碱存在的条件下进行反应而制备的。本方法所用溶剂包括水、低级链烷醇、乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其混合物。本发明所用的无机碱包括碳酸钙、碳酸钾等等。本发明所用的有机碱包括1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺等。上述反应可以在约20和约200℃之间的温度下、最好在约60和约130℃之间的温度下进行。反应时间约为1～24小时。
方法(B)
在上面通式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y与上面所定义的相同，而R是氢原子或低级烷基基团。
上述方法(B)包括以下四步骤;
步骤(1)
通式(Ⅴ)的化合物可以通过通式(Ⅳ)化合物与通式(Ⅱ)化合物反应而制备的。上面反应可以在诸如低级链烷醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或其混合物的溶剂存在下进行的，最好在有无机碱，如氢氧化钠和碳酸钠或有机碱，如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙胺存在下，在约0℃到所用溶剂的回流温度之间的温度范围下进行。
步骤(2)通式(Ⅶ)化合物可以通过通式(Ⅴ)化合物与原甲酸乙酯和乙酸酐在回流下加热后与通式(Ⅵ)的胺化合物缩合而制得。缩合反应最好是用溶剂，如乙醇、二甲亚砜、丙酮、1，4-二噁烷或其混合物，在0～50℃温度范围下进行的。
步骤(3)通式(Ⅷ)的化合物可以通过通式(Ⅶ)化合物环化而制得，所述环化反应最好通过使用一种反应溶剂，诸如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或其混合物，优选的是在有无机碱，如氢化钠、氢化钾、氟化钠和氟化钾，或有机碱，如三乙胺和吡啶存在下，在0℃到所用溶剂的回流温度的温度范围下进行。
步骤(4)通式(Ⅰ)的化合物可以通过由步骤(3)所制得的通式(Ⅷ)化合物水解而制备。水解可以使用常用方法，如酸或碱处理而进行。
在方法(B)制得的中间体，即通式(Ⅴ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)相关的化合物都是新化合物;因此，本发明也包括这些化合物。
按照本发明，用作原料的化合物是可商购的，也可以通过现有技术中已知的方法制得。例如，通式(Ⅲ)化合物可以用描述于J.Med.Chem.，31，503(1988)和Drug of the Future，14，931，(1989)的方法制备;而通式(Ⅳ)化合物可以使用描述于Chem.Pharm.Bull，38，2472(1989)的方法制备。
通式(Ⅰ)的化合物可以使用通常的方法转化成其药物上允许的盐。例如，通式(Ⅰ)化合物可以用无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸，或用有机酸，如甲磺酸、乳酸、草酸和乙酸，或用碱性金属如钠和钾的盐而转化为盐。
下面的实施例是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例11-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.43克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.96克的2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物悬浮在10ml乙腈中，然后加入3ml 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。所得混合物在60℃下加热4小时后，冷却到室温。过滤所得的白色固体，用冷却的乙腈洗涤二次并干燥，制得1.8克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.10(1H，m)，2.30(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.00(3H，m)，5.66(1H，m)，7.80(1H，d)，8.65(1H，s)实施例21-环丙基-6-氟-8-氯-7-[2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.97克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物溶于10ml二甲基甲酰胺中，然后加入4ml吡啶。反应混合物在100℃加热6小时。将沸点低于40℃的反应溶剂在减压下除去，残留物用水洗涤，然后用冷却的乙腈洗涤，干燥后制得1.2克白色固体的所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.20(4H，m)，2.10(1H，m)，2.30(1H，m)，2.65～4.15(7H，m)，4.95(1H，m)，5.10(1H，m)，5.60(1H，m)，7.56(1H，d)，8.61(1H，s)实施例31-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.47克1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.97克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物按实施例1所述同样方法处理而制得1.31克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.16(4H，m)，2.11(1H，m)，2.70～4.15(7H，m)，4.02(3H，s)，4.65(1H，d)，5.70(1H，s)，7.84(1H，d)，8.80(1H，s)
实施例41-环丙基-6-氟-7-[2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.32克1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.97克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物按实施例1所述的相同方法处理而制得1.56克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.23(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.81(1H，m)，4.0(3H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，6.99(1H，d)，7.82(1H，d)，8.62(1H，s)实施例51-环丙基-6-氟-8-甲基-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.40克1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.97克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物悬浮在15ml乙腈中，然后加入4克1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。所得混合物在回流下加热10小时。在减压下蒸发反应溶剂，而将残留物悬浮在水中，搅拌并过滤。所得固体用碳酸氢钠水溶液处理以溶解固体，然后用10%盐酸调节至pH2而得到纯固体产品。过滤所得固体，然后在减压下蒸发而得到0.87克白色固体的所要化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.10(1H，m)，2.3(3H，s)，2.70～4.16(7H，m)，4.95(1H，m)，5.10(1H，m)，5.62(1H，m)，7.61(1H，d)，8.61(1H，s)
实施例61-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.98克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1相同方法处理而制得1.60克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.12(1H，m)，2.30(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25～4.0(6H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，8.92(1H，s)实施例71-环丙基-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的制备将1.41克1-环丙基-6，7-二氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和0.97克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述相同方法处理而制得1.87克所要化合物。
1H-NMR(CDCl3 d6-DMSO，δ)1.15(4H，m)，2.23(1H，m)，2.32(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.81(1H，m)，4.0(3H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，7.99(1H，d)，8.71(1H，s)实施例81-乙基-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.26克1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.98克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述相同方法处理而得到1.43克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t)，2.12(1H，m)，2.30～4.15(10H，m)，4.95(1H，m)，4.0(2H，m)，5.10(1H，m)，5.60(1H，m)，7.01(1H，d)，7.51(1H，d)，8.68(1H，s)实施例91-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的制备将1.20克1-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和0.65克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例2所述的相同方法处理而制得1.31克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.17(4H，m)，2.12(1H，m)，2.29(1H，m)，2.36(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.39(1H，m)，4.0(3H，m)，4.71(1H，d)，5.75(1H，s)，7.45(1H，m)，7.73(1H，m)，7.94(1H，m)，7.95(1H，d)，8.80(1H，s)实施例101-环丙基-6，8-二氟-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.42克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.05克2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而得到1.96克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.10～4.15(12H，m)，4.95(1H，m)，5.10(1H，m)，7.78(1H，d)，8.71(1H，s)实施例111-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.96克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.08(4H，m)，2.10～2.30(5H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.0(3H，m)，4.65(1H，d)，7.54(1H，d)，8.64(1H，s)实施例121-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.48克1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述相同方法处理而制得2.16克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.11(1H，m)，2.30(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.0(3H，m)，4.10(3H，s)，4.65(1H，d)，7.86(1H，d)，8.84(1H，s)实施例131-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得2.06克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.12～2.30(5H，m)，2.95(1H，m)，3.25～4.0(6H，m)，4.68(1H，d)，8.94(1H，s)实施例141-环丙基-6-氟-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，8-二氢二氮杂萘-3-羧酸的制备将1.41克1-环丙基-6-氟-7-氯-1，8-二氢二氮杂萘-3-羧酸和1.04克2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.91克所要化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.12～2.30(5H，m)，2.95(1H，m)，3.25～4.0(6H，m)，4.68(1H，d)，7.85(1H，d)，8.68(1H，s)实施例151-环丙基-6，8-二氟-7-[(3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.41克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法进行处理而制得2.20克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15～1.27(7H，m)，2.16～2.36(2H，m)，2.95(1H，m)，3.25～4.10(6H，m)，5.52(1H，m)，7.78(1H，d)，8.76(1H，s)实施例161-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述相同方法处理而制得1.83克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.16～1.22(4H，m)，2.08～4.16(9H，m)，4.95(1H，m)，5.49(1H，m)，7.81(1H，d)，8.78(1H，s)实施例171-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.48克1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.91克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.16～1.25(4H，m)，2.10～4.16(9H，m)，4.05(3H，s)，4.95(1H，m)，5.49(1H，m)，7.89(1H，d)，8.81(1H，s)实施例181-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.68克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.14～1.21(7H，m)，2.10～4.10(9H，m)，4.95(1H，m)，5.56(1H，m)，8.76(1H，s)实施例191-环丙基-6，8-二氟-7-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.42克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.69克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.23～2.35(5H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.81(1H，m)，4.0(3H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，7.80(1H，d)，8.71(1H，s)实施例201-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.87克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.14(4H，m)，2.10～4.12(12H，m)，4.95(1H，m)，5.10(1H，m)，5.62(1H，m)，7.81(1H，d)，8.81(1H，s)实施例211-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸氢氯化物的制备将由实施例1得到的0.388克1-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸溶于以氯化氢饱和的甲醇中，并搅拌反应溶液1小时。过滤所得固体，用冷却的甲醇洗涤后干燥，制得0.403克浅黄色固体的所要化合物。
1H-NMR(d6-DMSO，δ)1.16(4H，m)，2.21～4.06(9H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，7.81(1H，d)，8.81(1H，s)实施例221-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸乳酸酯的制备将由实施例2得到的0.404克1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸溶于5ml氯仿-甲醇混合物(5∶1 v/v)中，然后加入0.09克乳酸。搅拌所得反应溶液4小时，在减压下蒸发，用乙腈洗二次，然后在减压下干燥而制得0.40克所要的化合物。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.14(1H，m)，2.20～4.06(11H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，7.81(1H，d)，8.81(1H，s)实施例231-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备步骤1制备乙基｛2，5-二氟-3-甲氧基-4-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基｝苯甲酰基乙酸酯将1.06克乙基(2，4，5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰基乙酸酯、0.91克5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1克碳酸钙加到10ml乙腈中并将所得溶液在60℃加热6小时。在减压下蒸发溶剂并将残留物悬浮在乙酸乙酯中，然后用水洗涤。在减压下再蒸发溶剂，残留物用己烷∶乙酸乙酯(3∶1 v/v)混合物在硅胶柱色谱上纯化而制得1.36克所要化合物。
步骤(2)和(3)制备1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸乙基酯将由上面步骤(1)所得的1.16克苯甲酰乙酸酯的衍生物溶于10ml乙酸酐中，然后加入2克碳酸三乙酯。将所得混合物加热1小时。冷至室温后，反应混合物倒入100ml冰水中。用乙酸乙酯提取反应产物，在硫酸镁上干燥，然后减压蒸发。将残留物溶于乙醇，并加入0.51克环丙胺，然后在室温搅拌3小时。减压下蒸发反应混合物，残留物溶于5ml二甲亚砜中。在所得溶液中加入0.96克氟化钙并在60℃加热1小时。将反应混合物倒入50ml冰水中并用乙酸乙酯提取反应产物。将提取物在硫酸镁上干燥并在减压下蒸发。所得残留物用己烷∶乙酸乙酯(5∶1，v/v)的混合液在硅胶柱色谱上纯化而制得0.78克所要的化合物。
步骤(4)制备1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸将由上面步骤(2)和(3)所得的0.71克酯衍生物悬浮在10ml 6N盐酸中，然后回流加热8小时。在减压下蒸发溶剂，残留物用碳酸钠饱和的水溶液处理以除去不溶物。所得溶液用乙酸乙酯洗涤二次，用2N盐酸调节至pH3，然后在冰水浴中冷却以产生白色固体，过滤并在减压下干燥而制得0.46克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.16(4H，m)，2.11(1H，m)，2.70～4.16(10H，m)，4.02(3H，s)，4.65(1H，d)，5.70(1H，d)，7.84(1H，d)，8.80(1H，s)实施例241-环丙基-5-甲基-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将32克1-环丙基-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述相同方法处理而制得1.67克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.14(4H，m)，2.10～2.30(5H，m)，2.65～4.15(7H，m)，4.95(1H，m)，5.60(1H，m)，7.71(1H，d)，8.69(1H，s)实施例251-环丙基-6，8-二氟-7-[(3-羟甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.43克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.13克3-羟甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1中所述的相同方法处理而制得1.38克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.10～2.31(2H，m)，2.76～3.25(5H，m)，4.0(3H，m)，5.62(1H，m)，7.82(1H，d)，8.67(1H，s)实施例261-环丙基-6，8-二氟-7-[(3-氨甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.43克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.20克3-氨甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.52克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.14(4H，m)，2.14～2.31(2H，m)，2.76～3.18(7H，m)，4.0(1H，m)，5.61(1H，m)，7.80(1H，d)，8.71(1H，s)
实施例271-环丙基-5-氨基-7-[(5-氟-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-6，8-二氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.49克1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.06克5-氟-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.87克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.14(4H，m)，2.10～2.30(2H，m)，2.95～3.25(4H，m)，3.90～4.00(4H，m)，8.71(1H，s)实施例281-环丙基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.67克1-环丙基-5，8-二氯-6，7-二氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.98克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.42克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.10(1H，m)，2.30(1H，m)，2.91～3.25(4H，m)，3.90(1H，m)4.00(3H，m)，5.60(1H，m)，8.65(1H，s)实施例291-(2-氟环丙基)-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.58克1-(2-氟环丙基)-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.98克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.21克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.18(2H，m)，2.12(1H，m)，2.30(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.90～4.00(7H，m)，5.62(1H，m)，8.72(1H，s)1)2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物的制备(1)制备1-苄基-3-乙氧甲酰基-4-苄基氨基吡咯烷将24.7克1-苄基-3-乙氧甲酰基-4-吡咯烷酮和10.7克苄胺加入100ml苯中，然后用迪安-斯达克(Dean-Stark)蒸馏装置脱水。蒸发残留的苯。将残留物和少量甲基橙溶于200ml四氢呋喃中，将用氯化氢饱和的甲醇调节到pH4，然后加入7克硼氰氢化钠。将以氯化氢饱和的甲醇溶液，在搅拌下滴加入反应溶液中，直到溶液的粉红色不再消失为止。用15%苛性钠水溶液碱化反应溶液，通过加入乙醚移去水相层。有机相在无水硫酸镁上干燥，在减压下蒸发，然后进行硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯，5∶1(v/v))而制得24克所要的化合物(产率71%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t)，2.6～3.0(5H，m)，3.57(1H，m)，3.63(2H，d)，3.80(2H，s)，4.18(2H，q)，7.31(10H，m)
(2)制备N，N′-二苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯将33.8克1-苄基-3-乙氧甲酰基-4-苄基氨基吡咯烷和50ml丙烯酸乙酯加到100ml乙醇中，然后在搅拌下回流加热三天。使用真空蒸发器除去乙醇和丙烯酸乙酯。残留物溶于100ml甲苯中，然后在冰水浴中冷却反应混合物。加入8克t-丁氧钾，然后在室温搅拌过夜。在反应混合物中加入100ml水，然后很好搅拌。分离水相层，然后用浓硫酸中和。水相层用乙酸乙酯提取三次，然后在减压下蒸发溶剂。在残留物中加入100ml浓盐酸，所得溶液在回流加热下搅拌4小时。通过使用减压蒸发器将反应溶液浓缩到50ml体积，用1N NaOH溶液中和，用乙酸乙酯提取二次，然后在无水硫酸镁上干燥。溶剂在减压下蒸发，然后在硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，3∶1(v/v))上纯化而得到17.1克所要化合物(产率53.4%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.3～3.0(9H，m)，3.20～3.70(2H，ABq)，3.50(2H，s)，3.40(1H，q)，7.15(10H，m)(3)制备N，N′-二苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-醇在100ml乙醇中的4.0克NaBH4悬浮液中滴加溶于100ml乙醇的32.0克N，N′-二苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-酮的溶液。反应混合物在室温搅拌3小时后，加入20ml 15% NaOH，然后过滤。在减压下蒸发滤液，用乙酸乙酯提取，在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下蒸发而得到浅黄色浆的定量的所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.60～3.00(11H，m)，3.20～3.60(3H，m)，3.70(2H，d)，3.90(1H，m)，7.30(10H，m)
(4)制备N，N′-二-t-丁氧基羰基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-醇将32.2克的N，N′-二苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-醇与3克10% Pd/C一起加到含有10ml甲酸的250ml甲醇中，并在溶液中注入氢气(初压为60磅/吋2(psi))。反应完成后，通过硅藻土过滤反应溶液，用饱和的碳酸氢钠溶液中和，在加入40克二-t-丁氧基碳酸酯后，搅拌14小时，在减压下蒸发反应溶液，残留物在硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，5∶1(v/v))上纯化而制得30.78克所要的化合物(产率90%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.50(8H，s)，1.70～2.00(2H，m)，2.20(1H，m)，2.50(1H，m)，2.80～4.10(7H，m)，4.60(1H，m)(5)制备N，N′-二-t-丁氧基羰基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯将17.1克N，N′-二-t-丁氧基羰基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-醇和7ml三乙胺溶于100ml二氯甲烷中。反应溶液在冰水浴中冷却，然后滴加4.2ml甲磺酰氯。反应混合物在室温搅拌10小时，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下蒸发。残留物溶于50ml二甲亚砜，然后加入10ml DBU。反应混合物倒入200ml冰水中，用乙酸乙酯提取3次并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发乙酸乙酯层并在硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，6∶1(v/v))上处理而制得9.8克所要的化合物(产率61%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.46(18H，s)，2.10(1H，m)，2.70～4.20(7H，m)，5.30(1H，m)，5.80(1H，m)(6)制备2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物在30ml以3N盐酸饱和的甲醇中加入9.72克N，N′-二-t-羰基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯，在室温搅拌4小时，然后在减压下蒸发而得到5.85克所要的化合物。
1H-NMR(CD3OD，δ)2.10(1H，m)，2.70～4.20(7H，m)，5.10(1H，m)，5.60(1H，m)在体外的抗菌活性试验为说明本发明喹诺酮衍生物的优良抗菌活性，按照琼脂培养基二倍稀释法(Hoechst 345)通过使用Muller-Hinton琼脂培养基测定了在本发明实施例中所合成的几个化合物的最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)。具有107CFU/ml的菌株接种到培养基上，在37℃保温18小时后观察菌株的生长，其中将奥氟沙星、环丙氟沙星和西班氟沙星(spafloxacin)用作对照物质。Hoechst标准菌株用作试验菌株。MIC试验的结果示于表1和表2。
表1 体外抗菌活性试验
A 实施例1中制备的化合物B 实施例2中制备的化合物C 实施例21中制备的化合物D 奥氟沙星E 环丙氟沙星F 西班氟沙星表2 对抗二甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性菌株 A B D EStaphylococcus aureus 88E 0.049 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 121E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 208E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 256E 0.098 0.195 0.391 1.563Staphylococcus aureus 690E 0.049 0.098 0.391 0.781Staphylococcus aureus 692E 0.049 0.098 0.391 0.391Staphylococcus aureus 693E 0.049 0.098 0.391 0.781Staphylococcus aureus 694E 0.098 0.195 0.781 0.781Staphylococcus aureus 695E 0.049 0.098 0.391 0.781Staphylococcus aureus 697E 0.049 0.098 0.195 0.391Staphylococcus aureus 701E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 703E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 705E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 706E 0.098 0.195 0.391 0.391Staphylococcus aureus 707E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 708E 0.025 0.049 0.195 0.195Staphylococcus aureus 711E 0.025 0.098 0.391 0.781Staphylococcus aureus 714E 0.049 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 725E 0.098 0.195 0.391 0.781A 实施例1中制备的化合物B 实施例2中制备的化合物D 奥氟沙星E 环丙氟沙星
权利要求
1.一种通式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物和其药学上容许的盐， 其中，R1、R2和R3可以是相同或不同，而且各为氢原子或卤素原子，或低级烷基基团或以氨基或羟基取代的低级烷基基团；R4是氢原子、低级烷基、苄基、t-丁氧基羰基或乙氧基羰基基团；R5是氢原子、氯原子、甲基或氨基基团；R6是低级烷基基团，或任选地以卤素原子取代的环丙基或苯基基团；和X是氮原子或者任选地以低级烷基、低级烷氧基或卤素原子取代的次甲基基团。
2.一种通式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，它含有将通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物进行缩合，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和X与权利要求1中所定义的相同，而Y是卤素原子或甲磺酰基或甲苯磺酰基基团。
3.一种通式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，它包括(a)通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅳ)化合物反应而制得通式(Ⅴ)化合物;(b)将通式(Ⅴ)化合物与原甲酸乙酯和乙酸酐在回流下加热;(c)将所述在上面步骤(b)处理的通式(Ⅴ)化合物和通式(Ⅵ)化合物进行缩合而制得通式(Ⅶ)化合物;(d)环化所述通式(Ⅶ)化合物而制得通式(Ⅷ)化合物;和(e)水解所述通式(Ⅷ)化合物而制得通式(Ⅰ)的衍生物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和X与权利要求1中所定义的相同，而R是氢原子或低级烷基基团。
4.一种通式(Ⅴ)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5和X与权利要求1中所定义的相同，而R是氢原子或低级烷基基团。
5.一种通式(Ⅶ)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和X与权利要求1中所定义的相同，而R是氢原子或低级烷基基团。
6.一种通式(Ⅷ)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和X与权利要求1中所定义的相同，而R是氢原子或低级烷基基团。
7.权利要求1的化合物，其中通式(Ⅰ)的化合物是以下化合物之一1-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-(2-氟环丙基)-6-氟-8-氯-7-[2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-环丙基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-环丙基-6，8-二氯-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-(2-氟环丙基)-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新的喹诺酮羧酸衍生物以及其药物上容许的盐，以及制备这些化合物的方法本发明也涉及用于制备本发明喹诺酮化合物的新中间体。本发明的新的喹诺酮羧酸衍生物对各种微生物具有广谱的有效抗菌活性。
文档编号C07D519/00GK1094405SQ9310525
公开日1994年11月2日 申请日期1993年4月29日 优先权日1993年4月24日
发明者金完柱, 朴泰镐, 金文焕, 李太锡, 南根洙 申请人:韩国化学研究所
技术领域：
本发明涉及新的喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，它具有广谱的有效抗菌活性并可用作抗菌物，本发明也涉及这些化合物的制备方法。
喹诺酮抗菌物，诸如，伊诺沙星(enoxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、奥氟沙星(ofloxacin)、环丙氟沙星(ciprofloxacin)和托苏沙星(tosufloxacin)市场上都可以买到。虽然，已知大多数这些现有技术的喹诺酮对革兰氏阴性的细菌具有较好的抗菌活性，但是，也知道它们对革兰氏阳性细菌的抗菌活性较弱。
因此，仍然需要开展新的喹诺酮化合物，它具有广谱的有效抗菌活性并对抗喹诺酮细菌以及抗二甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)有效的抗菌力。
为了解决上述问题，本发明人进行了广泛研究以提出新的喹诺酮化合物。
结果，惊人地发现在喹诺酮环7-位置上有下面通式(A)代表的取代基的喹诺酮羧酸衍生物具有上述所需的性质。
在上述通式中，R1、R2和R3可以相同或不同，并各为氢原子、或卤素原子或者是以氨基或羟基取代的低级烷基;而R4是氢原子，低级烷基、苄基、t-丁氧基羰基或乙氧基羰基基团。
因此，本发明涉及新的喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，它具有所述的必要性质并且涉及这种化合物的制备方法。
本发明的目的是提供新的喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，它对各种微生物具有广谱的有效抗菌活性，并涉及提供这些化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供用于生产本发明所要化合物的中间体。
本发明提供的新喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，可用通式(Ⅰ)表示
其中R1、R2、R3和R4是和上面所定义的相同;
R5是氢或氯原子或甲基或氨基基团;
R6是低级烷基，或任选地可用卤原子取代的环丙基或苯基;和X是氮原子或任选地用低级烷基或低级烷氧基或卤素原子取代的次甲基。
本文所用的术语“低级烷基”是指直链或支链的C1-4烷基，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、仲-丁基或叔-丁基。
本文所用的术语“卤素原子”是指氯、溴、氟或碘原子。
本文所用的术语“低级烷氧基”是指C1-C4的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基。
本发明的化合物中，具有广谱的有效抗菌活性的优选化合物如下1-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-(2-氟环丙基)-6-氟-8-氯-7-[2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-6，8-二氯-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-(2-氟环丙基)-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;和1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸。
本发明化合物中，具有广谱的有效抗菌活性的更优选的化合物有1-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;
1-(2-氟环丙基)-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;和1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸。
按照本发明，通式(Ⅰ)表示的喹诺酮化合物可以通过下文所述的方法(A)或(B)进行制备。
方法(A)
在上通式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和X和前面定义相同，而Y是卤素原子或甲磺酰基或甲苯磺酰基。
按照上面方法(A)，本发明通式(Ⅰ)代表的喹诺酮化合物可以通过通式(Ⅱ)化合物和通式(Ⅲ)化合物在溶剂中，最好是在有无机碱或有机碱存在的条件下进行反应而制备的。本方法所用溶剂包括水、低级链烷醇、乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其混合物。本发明所用的无机碱包括碳酸钙、碳酸钾等等。本发明所用的有机碱包括1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺等。上述反应可以在约20和约200℃之间的温度下、最好在约60和约130℃之间的温度下进行。反应时间约为1～24小时。
方法(B)
在上面通式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y与上面所定义的相同，而R是氢原子或低级烷基基团。
上述方法(B)包括以下四步骤;
步骤(1)
通式(Ⅴ)的化合物可以通过通式(Ⅳ)化合物与通式(Ⅱ)化合物反应而制备的。上面反应可以在诸如低级链烷醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或其混合物的溶剂存在下进行的，最好在有无机碱，如氢氧化钠和碳酸钠或有机碱，如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙胺存在下，在约0℃到所用溶剂的回流温度之间的温度范围下进行。
步骤(2)通式(Ⅶ)化合物可以通过通式(Ⅴ)化合物与原甲酸乙酯和乙酸酐在回流下加热后与通式(Ⅵ)的胺化合物缩合而制得。缩合反应最好是用溶剂，如乙醇、二甲亚砜、丙酮、1，4-二噁烷或其混合物，在0～50℃温度范围下进行的。
步骤(3)通式(Ⅷ)的化合物可以通过通式(Ⅶ)化合物环化而制得，所述环化反应最好通过使用一种反应溶剂，诸如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或其混合物，优选的是在有无机碱，如氢化钠、氢化钾、氟化钠和氟化钾，或有机碱，如三乙胺和吡啶存在下，在0℃到所用溶剂的回流温度的温度范围下进行。
步骤(4)通式(Ⅰ)的化合物可以通过由步骤(3)所制得的通式(Ⅷ)化合物水解而制备。水解可以使用常用方法，如酸或碱处理而进行。
在方法(B)制得的中间体，即通式(Ⅴ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)相关的化合物都是新化合物;因此，本发明也包括这些化合物。
按照本发明，用作原料的化合物是可商购的，也可以通过现有技术中已知的方法制得。例如，通式(Ⅲ)化合物可以用描述于J.Med.Chem.，31，503(1988)和Drug of the Future，14，931，(1989)的方法制备;而通式(Ⅳ)化合物可以使用描述于Chem.Pharm.Bull，38，2472(1989)的方法制备。
通式(Ⅰ)的化合物可以使用通常的方法转化成其药物上允许的盐。例如，通式(Ⅰ)化合物可以用无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸，或用有机酸，如甲磺酸、乳酸、草酸和乙酸，或用碱性金属如钠和钾的盐而转化为盐。
下面的实施例是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例11-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.43克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.96克的2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物悬浮在10ml乙腈中，然后加入3ml 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。所得混合物在60℃下加热4小时后，冷却到室温。过滤所得的白色固体，用冷却的乙腈洗涤二次并干燥，制得1.8克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.10(1H，m)，2.30(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.00(3H，m)，5.66(1H，m)，7.80(1H，d)，8.65(1H，s)实施例21-环丙基-6-氟-8-氯-7-[2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.97克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物溶于10ml二甲基甲酰胺中，然后加入4ml吡啶。反应混合物在100℃加热6小时。将沸点低于40℃的反应溶剂在减压下除去，残留物用水洗涤，然后用冷却的乙腈洗涤，干燥后制得1.2克白色固体的所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.20(4H，m)，2.10(1H，m)，2.30(1H，m)，2.65～4.15(7H，m)，4.95(1H，m)，5.10(1H，m)，5.60(1H，m)，7.56(1H，d)，8.61(1H，s)实施例31-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.47克1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.97克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物按实施例1所述同样方法处理而制得1.31克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.16(4H，m)，2.11(1H，m)，2.70～4.15(7H，m)，4.02(3H，s)，4.65(1H，d)，5.70(1H，s)，7.84(1H，d)，8.80(1H，s)
实施例41-环丙基-6-氟-7-[2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.32克1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.97克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物按实施例1所述的相同方法处理而制得1.56克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.23(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.81(1H，m)，4.0(3H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，6.99(1H，d)，7.82(1H，d)，8.62(1H，s)实施例51-环丙基-6-氟-8-甲基-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.40克1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.97克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物悬浮在15ml乙腈中，然后加入4克1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。所得混合物在回流下加热10小时。在减压下蒸发反应溶剂，而将残留物悬浮在水中，搅拌并过滤。所得固体用碳酸氢钠水溶液处理以溶解固体，然后用10%盐酸调节至pH2而得到纯固体产品。过滤所得固体，然后在减压下蒸发而得到0.87克白色固体的所要化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.10(1H，m)，2.3(3H，s)，2.70～4.16(7H，m)，4.95(1H，m)，5.10(1H，m)，5.62(1H，m)，7.61(1H，d)，8.61(1H，s)
实施例61-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.98克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1相同方法处理而制得1.60克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.12(1H，m)，2.30(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25～4.0(6H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，8.92(1H，s)实施例71-环丙基-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的制备将1.41克1-环丙基-6，7-二氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和0.97克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述相同方法处理而制得1.87克所要化合物。
1H-NMR(CDCl3 d6-DMSO，δ)1.15(4H，m)，2.23(1H，m)，2.32(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.81(1H，m)，4.0(3H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，7.99(1H，d)，8.71(1H，s)实施例81-乙基-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.26克1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.98克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述相同方法处理而得到1.43克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t)，2.12(1H，m)，2.30～4.15(10H，m)，4.95(1H，m)，4.0(2H，m)，5.10(1H，m)，5.60(1H，m)，7.01(1H，d)，7.51(1H，d)，8.68(1H，s)实施例91-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的制备将1.20克1-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氟-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和0.65克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例2所述的相同方法处理而制得1.31克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.17(4H，m)，2.12(1H，m)，2.29(1H，m)，2.36(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.39(1H，m)，4.0(3H，m)，4.71(1H，d)，5.75(1H，s)，7.45(1H，m)，7.73(1H，m)，7.94(1H，m)，7.95(1H，d)，8.80(1H，s)实施例101-环丙基-6，8-二氟-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.42克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.05克2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而得到1.96克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.10～4.15(12H，m)，4.95(1H，m)，5.10(1H，m)，7.78(1H，d)，8.71(1H，s)实施例111-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.96克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.08(4H，m)，2.10～2.30(5H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.0(3H，m)，4.65(1H，d)，7.54(1H，d)，8.64(1H，s)实施例121-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.48克1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述相同方法处理而制得2.16克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.11(1H，m)，2.30(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.0(3H，m)，4.10(3H，s)，4.65(1H，d)，7.86(1H，d)，8.84(1H，s)实施例131-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得2.06克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.12～2.30(5H，m)，2.95(1H，m)，3.25～4.0(6H，m)，4.68(1H，d)，8.94(1H，s)实施例141-环丙基-6-氟-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，8-二氢二氮杂萘-3-羧酸的制备将1.41克1-环丙基-6-氟-7-氯-1，8-二氢二氮杂萘-3-羧酸和1.04克2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.91克所要化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.12～2.30(5H，m)，2.95(1H，m)，3.25～4.0(6H，m)，4.68(1H，d)，7.85(1H，d)，8.68(1H，s)实施例151-环丙基-6，8-二氟-7-[(3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.41克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法进行处理而制得2.20克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15～1.27(7H，m)，2.16～2.36(2H，m)，2.95(1H，m)，3.25～4.10(6H，m)，5.52(1H，m)，7.78(1H，d)，8.76(1H，s)实施例161-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述相同方法处理而制得1.83克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.16～1.22(4H，m)，2.08～4.16(9H，m)，4.95(1H，m)，5.49(1H，m)，7.81(1H，d)，8.78(1H，s)实施例171-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.48克1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.91克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.16～1.25(4H，m)，2.10～4.16(9H，m)，4.05(3H，s)，4.95(1H，m)，5.49(1H，m)，7.89(1H，d)，8.81(1H，s)实施例181-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.68克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.14～1.21(7H，m)，2.10～4.10(9H，m)，4.95(1H，m)，5.56(1H，m)，8.76(1H，s)实施例191-环丙基-6，8-二氟-7-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.42克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.69克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.23～2.35(5H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.81(1H，m)，4.0(3H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，7.80(1H，d)，8.71(1H，s)实施例201-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.50克1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.87克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.14(4H，m)，2.10～4.12(12H，m)，4.95(1H，m)，5.10(1H，m)，5.62(1H，m)，7.81(1H，d)，8.81(1H，s)实施例211-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸氢氯化物的制备将由实施例1得到的0.388克1-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸溶于以氯化氢饱和的甲醇中，并搅拌反应溶液1小时。过滤所得固体，用冷却的甲醇洗涤后干燥，制得0.403克浅黄色固体的所要化合物。
1H-NMR(d6-DMSO，δ)1.16(4H，m)，2.21～4.06(9H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，7.81(1H，d)，8.81(1H，s)实施例221-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸乳酸酯的制备将由实施例2得到的0.404克1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸溶于5ml氯仿-甲醇混合物(5∶1 v/v)中，然后加入0.09克乳酸。搅拌所得反应溶液4小时，在减压下蒸发，用乙腈洗二次，然后在减压下干燥而制得0.40克所要的化合物。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.14(1H，m)，2.20～4.06(11H，m)，4.65(1H，d)，5.75(1H，s)，7.81(1H，d)，8.81(1H，s)实施例231-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备步骤1制备乙基｛2，5-二氟-3-甲氧基-4-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基｝苯甲酰基乙酸酯将1.06克乙基(2，4，5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰基乙酸酯、0.91克5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1克碳酸钙加到10ml乙腈中并将所得溶液在60℃加热6小时。在减压下蒸发溶剂并将残留物悬浮在乙酸乙酯中，然后用水洗涤。在减压下再蒸发溶剂，残留物用己烷∶乙酸乙酯(3∶1 v/v)混合物在硅胶柱色谱上纯化而制得1.36克所要化合物。
步骤(2)和(3)制备1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸乙基酯将由上面步骤(1)所得的1.16克苯甲酰乙酸酯的衍生物溶于10ml乙酸酐中，然后加入2克碳酸三乙酯。将所得混合物加热1小时。冷至室温后，反应混合物倒入100ml冰水中。用乙酸乙酯提取反应产物，在硫酸镁上干燥，然后减压蒸发。将残留物溶于乙醇，并加入0.51克环丙胺，然后在室温搅拌3小时。减压下蒸发反应混合物，残留物溶于5ml二甲亚砜中。在所得溶液中加入0.96克氟化钙并在60℃加热1小时。将反应混合物倒入50ml冰水中并用乙酸乙酯提取反应产物。将提取物在硫酸镁上干燥并在减压下蒸发。所得残留物用己烷∶乙酸乙酯(5∶1，v/v)的混合液在硅胶柱色谱上纯化而制得0.78克所要的化合物。
步骤(4)制备1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸将由上面步骤(2)和(3)所得的0.71克酯衍生物悬浮在10ml 6N盐酸中，然后回流加热8小时。在减压下蒸发溶剂，残留物用碳酸钠饱和的水溶液处理以除去不溶物。所得溶液用乙酸乙酯洗涤二次，用2N盐酸调节至pH3，然后在冰水浴中冷却以产生白色固体，过滤并在减压下干燥而制得0.46克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.16(4H，m)，2.11(1H，m)，2.70～4.16(10H，m)，4.02(3H，s)，4.65(1H，d)，5.70(1H，d)，7.84(1H，d)，8.80(1H，s)实施例241-环丙基-5-甲基-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将32克1-环丙基-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.04克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述相同方法处理而制得1.67克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.14(4H，m)，2.10～2.30(5H，m)，2.65～4.15(7H，m)，4.95(1H，m)，5.60(1H，m)，7.71(1H，d)，8.69(1H，s)实施例251-环丙基-6，8-二氟-7-[(3-羟甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.43克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.13克3-羟甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1中所述的相同方法处理而制得1.38克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.10～2.31(2H，m)，2.76～3.25(5H，m)，4.0(3H，m)，5.62(1H，m)，7.82(1H，d)，8.67(1H，s)实施例261-环丙基-6，8-二氟-7-[(3-氨甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.43克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.20克3-氨甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.52克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.14(4H，m)，2.14～2.31(2H，m)，2.76～3.18(7H，m)，4.0(1H，m)，5.61(1H，m)，7.80(1H，d)，8.71(1H，s)
实施例271-环丙基-5-氨基-7-[(5-氟-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-6，8-二氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.49克1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和1.06克5-氟-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.87克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.14(4H，m)，2.10～2.30(2H，m)，2.95～3.25(4H，m)，3.90～4.00(4H，m)，8.71(1H，s)实施例281-环丙基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.67克1-环丙基-5，8-二氯-6，7-二氟-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.98克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.42克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15(4H，m)，2.10(1H，m)，2.30(1H，m)，2.91～3.25(4H，m)，3.90(1H，m)4.00(3H，m)，5.60(1H，m)，8.65(1H，s)实施例291-(2-氟环丙基)-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸的制备将1.58克1-(2-氟环丙基)-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸和0.98克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物，按实施例1所述的相同方法处理而制得1.21克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.18(2H，m)，2.12(1H，m)，2.30(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.90～4.00(7H，m)，5.62(1H，m)，8.72(1H，s)1)2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物的制备(1)制备1-苄基-3-乙氧甲酰基-4-苄基氨基吡咯烷将24.7克1-苄基-3-乙氧甲酰基-4-吡咯烷酮和10.7克苄胺加入100ml苯中，然后用迪安-斯达克(Dean-Stark)蒸馏装置脱水。蒸发残留的苯。将残留物和少量甲基橙溶于200ml四氢呋喃中，将用氯化氢饱和的甲醇调节到pH4，然后加入7克硼氰氢化钠。将以氯化氢饱和的甲醇溶液，在搅拌下滴加入反应溶液中，直到溶液的粉红色不再消失为止。用15%苛性钠水溶液碱化反应溶液，通过加入乙醚移去水相层。有机相在无水硫酸镁上干燥，在减压下蒸发，然后进行硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯，5∶1(v/v))而制得24克所要的化合物(产率71%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t)，2.6～3.0(5H，m)，3.57(1H，m)，3.63(2H，d)，3.80(2H，s)，4.18(2H，q)，7.31(10H，m)
(2)制备N，N′-二苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯将33.8克1-苄基-3-乙氧甲酰基-4-苄基氨基吡咯烷和50ml丙烯酸乙酯加到100ml乙醇中，然后在搅拌下回流加热三天。使用真空蒸发器除去乙醇和丙烯酸乙酯。残留物溶于100ml甲苯中，然后在冰水浴中冷却反应混合物。加入8克t-丁氧钾，然后在室温搅拌过夜。在反应混合物中加入100ml水，然后很好搅拌。分离水相层，然后用浓硫酸中和。水相层用乙酸乙酯提取三次，然后在减压下蒸发溶剂。在残留物中加入100ml浓盐酸，所得溶液在回流加热下搅拌4小时。通过使用减压蒸发器将反应溶液浓缩到50ml体积，用1N NaOH溶液中和，用乙酸乙酯提取二次，然后在无水硫酸镁上干燥。溶剂在减压下蒸发，然后在硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，3∶1(v/v))上纯化而得到17.1克所要化合物(产率53.4%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.3～3.0(9H，m)，3.20～3.70(2H，ABq)，3.50(2H，s)，3.40(1H，q)，7.15(10H，m)(3)制备N，N′-二苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-醇在100ml乙醇中的4.0克NaBH4悬浮液中滴加溶于100ml乙醇的32.0克N，N′-二苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-酮的溶液。反应混合物在室温搅拌3小时后，加入20ml 15% NaOH，然后过滤。在减压下蒸发滤液，用乙酸乙酯提取，在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下蒸发而得到浅黄色浆的定量的所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.60～3.00(11H，m)，3.20～3.60(3H，m)，3.70(2H，d)，3.90(1H，m)，7.30(10H，m)
(4)制备N，N′-二-t-丁氧基羰基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-醇将32.2克的N，N′-二苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-醇与3克10% Pd/C一起加到含有10ml甲酸的250ml甲醇中，并在溶液中注入氢气(初压为60磅/吋2(psi))。反应完成后，通过硅藻土过滤反应溶液，用饱和的碳酸氢钠溶液中和，在加入40克二-t-丁氧基碳酸酯后，搅拌14小时，在减压下蒸发反应溶液，残留物在硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，5∶1(v/v))上纯化而制得30.78克所要的化合物(产率90%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.50(8H，s)，1.70～2.00(2H，m)，2.20(1H，m)，2.50(1H，m)，2.80～4.10(7H，m)，4.60(1H，m)(5)制备N，N′-二-t-丁氧基羰基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯将17.1克N，N′-二-t-丁氧基羰基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-醇和7ml三乙胺溶于100ml二氯甲烷中。反应溶液在冰水浴中冷却，然后滴加4.2ml甲磺酰氯。反应混合物在室温搅拌10小时，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下蒸发。残留物溶于50ml二甲亚砜，然后加入10ml DBU。反应混合物倒入200ml冰水中，用乙酸乙酯提取3次并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发乙酸乙酯层并在硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，6∶1(v/v))上处理而制得9.8克所要的化合物(产率61%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.46(18H，s)，2.10(1H，m)，2.70～4.20(7H，m)，5.30(1H，m)，5.80(1H，m)(6)制备2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物在30ml以3N盐酸饱和的甲醇中加入9.72克N，N′-二-t-羰基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯，在室温搅拌4小时，然后在减压下蒸发而得到5.85克所要的化合物。
1H-NMR(CD3OD，δ)2.10(1H，m)，2.70～4.20(7H，m)，5.10(1H，m)，5.60(1H，m)在体外的抗菌活性试验为说明本发明喹诺酮衍生物的优良抗菌活性，按照琼脂培养基二倍稀释法(Hoechst 345)通过使用Muller-Hinton琼脂培养基测定了在本发明实施例中所合成的几个化合物的最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)。具有107CFU/ml的菌株接种到培养基上，在37℃保温18小时后观察菌株的生长，其中将奥氟沙星、环丙氟沙星和西班氟沙星(spafloxacin)用作对照物质。Hoechst标准菌株用作试验菌株。MIC试验的结果示于表1和表2。
表1 体外抗菌活性试验
A 实施例1中制备的化合物B 实施例2中制备的化合物C 实施例21中制备的化合物D 奥氟沙星E 环丙氟沙星F 西班氟沙星表2 对抗二甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性菌株 A B D EStaphylococcus aureus 88E 0.049 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 121E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 208E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 256E 0.098 0.195 0.391 1.563Staphylococcus aureus 690E 0.049 0.098 0.391 0.781Staphylococcus aureus 692E 0.049 0.098 0.391 0.391Staphylococcus aureus 693E 0.049 0.098 0.391 0.781Staphylococcus aureus 694E 0.098 0.195 0.781 0.781Staphylococcus aureus 695E 0.049 0.098 0.391 0.781Staphylococcus aureus 697E 0.049 0.098 0.195 0.391Staphylococcus aureus 701E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 703E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 705E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 706E 0.098 0.195 0.391 0.391Staphylococcus aureus 707E 0.098 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 708E 0.025 0.049 0.195 0.195Staphylococcus aureus 711E 0.025 0.098 0.391 0.781Staphylococcus aureus 714E 0.049 0.195 0.391 0.781Staphylococcus aureus 725E 0.098 0.195 0.391 0.781A 实施例1中制备的化合物B 实施例2中制备的化合物D 奥氟沙星E 环丙氟沙星
权利要求
1.一种通式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物和其药学上容许的盐， 其中，R1、R2和R3可以是相同或不同，而且各为氢原子或卤素原子，或低级烷基基团或以氨基或羟基取代的低级烷基基团；R4是氢原子、低级烷基、苄基、t-丁氧基羰基或乙氧基羰基基团；R5是氢原子、氯原子、甲基或氨基基团；R6是低级烷基基团，或任选地以卤素原子取代的环丙基或苯基基团；和X是氮原子或者任选地以低级烷基、低级烷氧基或卤素原子取代的次甲基基团。
2.一种通式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，它含有将通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物进行缩合，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和X与权利要求1中所定义的相同，而Y是卤素原子或甲磺酰基或甲苯磺酰基基团。
3.一种通式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，它包括(a)通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅳ)化合物反应而制得通式(Ⅴ)化合物;(b)将通式(Ⅴ)化合物与原甲酸乙酯和乙酸酐在回流下加热;(c)将所述在上面步骤(b)处理的通式(Ⅴ)化合物和通式(Ⅵ)化合物进行缩合而制得通式(Ⅶ)化合物;(d)环化所述通式(Ⅶ)化合物而制得通式(Ⅷ)化合物;和(e)水解所述通式(Ⅷ)化合物而制得通式(Ⅰ)的衍生物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和X与权利要求1中所定义的相同，而R是氢原子或低级烷基基团。
4.一种通式(Ⅴ)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5和X与权利要求1中所定义的相同，而R是氢原子或低级烷基基团。
5.一种通式(Ⅶ)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和X与权利要求1中所定义的相同，而R是氢原子或低级烷基基团。
6.一种通式(Ⅷ)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和X与权利要求1中所定义的相同，而R是氢原子或低级烷基基团。
7.权利要求1的化合物，其中通式(Ⅰ)的化合物是以下化合物之一1-环丙基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-(2-氟环丙基)-6-氟-8-氯-7-[2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-环丙基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-环丙基-6，8-二氯-7-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;1-(2-氟环丙基)-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新的喹诺酮羧酸衍生物以及其药物上容许的盐，以及制备这些化合物的方法本发明也涉及用于制备本发明喹诺酮化合物的新中间体。本发明的新的喹诺酮羧酸衍生物对各种微生物具有广谱的有效抗菌活性。
文档编号C07D519/00GK1094405SQ9310525
公开日1994年11月2日 申请日期1993年4月29日 优先权日1993年4月24日
发明者金完柱, 朴泰镐, 金文焕, 李太锡, 南根洙 申请人:韩国化学研究所
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。