人源化抗叶酸受体1嵌合抗原受体及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸包含编码嵌合抗原受体(car)的核酸序列，其中所述car包含：(a)胞外结构域，所述胞外结构域包含至少一个特异性结合叶酸受体1(folr1)的抗原结合结构域；(b)铰链区；(c)跨膜区；和(d)胞内信号传导结构域。2.根据权利要求1所述的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合结构域包含分别具有以下多肽序列的重链互补决定区1(hcdr1)、hcdr2、hcdr3、轻链互补决定区1(lcdr1)、lcdr2和lcdr3：(1)seq id no:17、18、19、41、42和43；(2)seq id no:20、21、22、44、45和46；(3)seq id no:23、24、25、47、48和49；(4)seq id no:26、27、28、50、51和52；(5)seq id no:29、30、31、53、54和55；(6)seq id no:32、33、34、56、57和58；(7)seq id no:35、36、37、59、60和61；或(8)seq id no:38、39、40、62、63和64；其中所述抗原结合结构域特异性结合folr1，优选地为人folr1。3.根据权利要求1所述的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合结构域包含分别具有以下多肽序列的重链互补决定区1(hcdr1)、hcdr2、hcdr3、轻链互补决定区1(lcdr1)、lcdr2和lcdr3：(1)seq id no:65、66、67、89、90和91；(2)seq id no:68、69、70、92、93和94；(3)seq id no:71、72、73、95、96和97；(4)seq id no:74、75、76、98、99和100；(5)seq id no:77、78、79、101、102和103；(6)seq id no:80、81、82、104、105和106；(7)seq id no:83、84、85、107、108和109；或(8)seq id no:86、87、88、110、111和112；其中所述抗原结合结构域特异性结合folr1，优选地为人folr1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合结构域包含具有与seq id no:1、3、5、7、9、11、13或15有至少95％同一性的多肽序列的重链可变区，或具有与seq id no:2、4、6、8、10、12、14或16有至少95％同一性的多肽序列的轻链可变区。5.根据权利要求1至4中任一项所述的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合结构域包含：(1)具有seq id no:1的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:2的多肽序列的轻链可变区；(2)具有seq id no:3的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:4的多肽序列的轻链
可变区；(3)具有seq id no:5的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:6的多肽序列的轻链可变区；(4)具有seq id no:7的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:8的多肽序列的轻链可变区；(5)具有seq id no:9的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:10的多肽序列的轻链可变区；(6)具有seq id no:11的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:12的多肽序列的轻链可变区；(7)具有seq id no:13的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:14的多肽序列的轻链可变区；或(8)具有seq id no:15的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:16的多肽序列的轻链可变区。6.根据权利要求1至4中任一项所述的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合结构域是人源化的，并且包含具有与seq id no:113、114、115、116、119、120、124、125、128、129、130、136、137、138、142、143、144、148、149、150、154、155、156或171
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184有至少95％同一性的多肽序列的重链可变区，或具有与seq id no:117、118、121、122、123、126、127、131、132、133、134、139、140、141、145、146、147、151、152、153、157、158或185
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198有至少95％同一性的多肽序列的轻链可变区。7.根据权利要求6所述的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合结构域是人源化的，并且包含：(1)具有seq id no:113的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:117的多肽序列的轻链可变区；(2)具有seq id no:113的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:118的多肽序列的轻链可变区；(3)具有seq id no:114的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:117的多肽序列的轻链可变区；(4)具有seq id no:114的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:118的多肽序列的轻链可变区；(5)具有seq id no:115的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:117的多肽序列的轻链可变区；(6)具有seq id no:115的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:118的多肽序列的轻链可变区；(7)具有seq id no:116的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:117的多肽序列的轻链可变区；(8)具有seq id no:116的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:118的多肽序列的轻链可变区；(9)具有seq id no:119的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:121的多肽序列的轻链可变区；
(10)具有seq id no:119的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:122的多肽序列的轻链可变区；(11)具有seq id no:119的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:123的多肽序列的轻链可变区；(12)具有seq id no:120的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:121的多肽序列的轻链可变区；(13)具有seq id no:120的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:122的多肽序列的轻链可变区；(14)具有seq id no:120的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:123的多肽序列的轻链可变区；(15)具有seq id no:124的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:126的多肽序列的轻链可变区；(16)具有seq id no:124的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:127的多肽序列的轻链可变区；(17)具有seq id no:128的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:131的多肽序列的轻链可变区；(18)具有seq id no:128的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:132的多肽序列的轻链可变区；(19)具有seq id no:128的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:133的多肽序列的轻链可变区；(20)具有seq id no:128的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:134的多肽序列的轻链可变区；(21)具有seq id no:129的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:131的多肽序列的轻链可变区；(22)具有seq id no:129的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:132的多肽序列的轻链可变区；(23)具有seq id no:129的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:133的多肽序列的轻链可变区；(24)具有seq id no:129的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:134的多肽序列的轻链可变区；(25)具有seq id no:130的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:131的多肽序列的轻链可变区；(26)具有seq id no:130的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:132的多肽序列的轻链可变区；(27)具有seq id no:130的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:133的多肽序列的轻链可变区；(28)具有seq id no:130的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:134的多肽序列的轻链可变区；(29)具有seq id no:136的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:139的多肽序列
的轻链可变区；(30)具有seq id no:136的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:140的多肽序列的轻链可变区；(31)具有seq id no:136的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:141的多肽序列的轻链可变区；(32)具有seq id no:137的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:139的多肽序列的轻链可变区；(33)具有seq id no:137的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:140的多肽序列的轻链可变区；(34)具有seq id no:137的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:141的多肽序列的轻链可变区；(35)具有seq id no:138的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:139的多肽序列的轻链可变区；(36)具有seq id no:138的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:140的多肽序列的轻链可变区；(37)具有seq id no:138的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:141的多肽序列的轻链可变区；(38)具有seq id no:142的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:145的多肽序列的轻链可变区；(39)具有seq id no:142的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:146的多肽序列的轻链可变区；(40)具有seq id no:142的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:147的多肽序列的轻链可变区；(41)具有seq id no:143的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:145的多肽序列的轻链可变区；(42)具有seq id no:143的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:146的多肽序列的轻链可变区；(43)具有seq id no:143的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:147的多肽序列的轻链可变区；(44)具有seq id no:144的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:145的多肽序列的轻链可变区；(45)具有seq id no:144的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:146的多肽序列的轻链可变区；(46)具有seq id no:144的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:147的多肽序列的轻链可变区；(47)具有seq id no:148的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:151的多肽序列的轻链可变区；(48)具有seq id no:150的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:153的多肽序列的轻链可变区；
(49)具有seq id no:171的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:185的多肽序列的轻链可变区；(50)具有seq id no:171的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:186的多肽序列的轻链可变区；(51)具有seq id no:171的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:187的多肽序列的轻链可变区；(52)具有seq id no:173的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:185的多肽序列的轻链可变区；(53)具有seq id no:173的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:186的多肽序列的轻链可变区；(54)具有seq id no:173的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:187的多肽序列的轻链可变区；(55)具有seq id no:182的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:190的多肽序列的轻链可变区；(56)具有seq id no:183的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:195的多肽序列的轻链可变区；(57)具有seq id no:183的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:196的多肽序列的轻链可变区；(58)具有seq id no:183的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:197的多肽序列的轻链可变区；(59)具有seq id no:183的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:198的多肽序列的轻链可变区；(60)具有seq id no:184的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:195的多肽序列的轻链可变区；(61)具有seq id no:184的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:196的多肽序列的轻链可变区；(62)具有seq id no:184的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:197的多肽序列的轻链可变区；或(63)具有seq id no:184的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:198的多肽序列的轻链可变区。8.根据权利要求1至7中任一项所述的分离的多核苷酸，其中所述抗原结合结构域是特异性结合folr1、优选地为人folr1的单链可变片段(scfv)。9.根据权利要求8所述的分离的多核苷酸，其中所述单链可变片段(scfv)是人源化的。10.根据权利要求8或9所述的分离的多核苷酸，其中所述单链可变片段(scfv)包含与seq id no:159
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170中的任一者有至少95％同一性的多肽序列。11.根据权利要求1至10中任一项所述的分离的多核苷酸，其中所述嵌合抗原受体(car)包含一个或多个抗原结合结构域。12.根据权利要求1至11中任一项所述的分离的多核苷酸，其中所述胞内信号传导结构域包含一个或多个共刺激结构域和一个或多个激活结构域。
13.一种嵌合抗原受体(car)，所述car由根据权利要求1至12中任一项所述的分离的多核苷酸编码。14.一种载体，所述载体包含根据权利要求1至12中任一项所述的分离的多核苷酸。15.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求14所述的载体。16.根据权利要求15所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是t细胞，优选地为人t细胞。17.根据权利要求15所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是nk细胞，优选地为人nk细胞。18.一种制备表达嵌合抗原受体(car)的宿主细胞的方法，所述方法包括用根据权利要求14所述的载体转导t细胞。19.一种产生嵌合抗原受体(car)
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t细胞的方法，所述方法包括在产生所述car
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t细胞的条件下培养包含根据权利要求1至12中任一项所述的包含编码嵌合抗原受体(car)的核酸的分离的多核苷酸的t细胞，以及回收所述car
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t细胞。20.一种制备表达嵌合抗原受体(car)的宿主细胞的方法，所述方法包括用根据权利要求14所述的载体转导nk细胞。21.一种产生嵌合抗原受体(car)
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nk细胞的方法，所述方法包括在产生所述car
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nk细胞的条件下培养包含根据权利要求1至12中任一项所述的包含编码嵌合抗原受体(car)的核酸的分离的多核苷酸的nk细胞，以及回收所述car
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nk细胞。22.一种生成包含嵌合抗原受体(car)的细胞的方法，所述方法包括使细胞与根据权利要求1至12中任一项所述的包含编码嵌合抗原受体(car)的核酸的分离的多核苷酸接触，其中所述分离的多核苷酸是体外转录的rna或合成rna。23.一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述对其有需要的受试者施用根据权利要求15至17中任一项所述的宿主细胞。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、胃癌、结肠癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱尿道上皮癌、转移性黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、头颈癌、胰腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤和其他实体肿瘤，以及非霍奇金淋巴瘤(nhl)、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓细胞性白血病(cml)、多发性骨髓瘤(mm)、急性髓性白血病(aml)和其他液体肿瘤。25.根据权利要求23或24所述的方法，所述方法还包括向所述对其有需要的受试者施用增加表达car的细胞的功效的药剂。26.根据权利要求23或24所述的方法，所述方法还包括向所述对其有需要的受试者施用改善与施用表达car的细胞相关的一种或多种副作用的药剂。27.根据权利要求23或24所述的方法，所述方法还包括向所述对其有需要的受试者施用治疗与folr1相关的疾病的药剂。28.一种人源化抗folr1单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:113、114、115、116、119、120、124、125、128、129、130、136、137、138、142、143、144、148、149、150、154、155、156或171
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184中的任一者有至少95％同一性的多肽序列的重链可变区，或具有与seq id no:117、118、121、122、123、126、127、131、132、133、134、139、140、141、145、146、147、151、152、153、157、158或185
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198有至少95％同一性的多肽序列的轻链可变区。
29.根据权利要求28所述的人源化抗folr1单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(1)具有seq id no:113的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:117的多肽序列的轻链可变区；(2)具有seq id no:113的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:118的多肽序列的轻链可变区；(3)具有seq id no:114的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:117的多肽序列的轻链可变区；(4)具有seq id no:114的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:118的多肽序列的轻链可变区；(5)具有seq id no:115的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:117的多肽序列的轻链可变区；(6)具有seq id no:115的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:118的多肽序列的轻链可变区；(7)具有seq id no:116的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:117的多肽序列的轻链可变区；(8)具有seq id no:116的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:118的多肽序列的轻链可变区；(9)具有seq id no:119的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:121的多肽序列的轻链可变区；(10)具有seq id no:119的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:122的多肽序列的轻链可变区；(11)具有seq id no:119的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:123的多肽序列的轻链可变区；(12)具有seq id no:120的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:121的多肽序列的轻链可变区；(13)具有seq id no:120的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:122的多肽序列的轻链可变区；(14)具有seq id no:120的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:123的多肽序列的轻链可变区；(15)具有seq id no:124的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:126的多肽序列的轻链可变区；(16)具有seq id no:124的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:127的多肽序列的轻链可变区；(17)具有seq id no:128的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:131的多肽序列的轻链可变区；(18)具有seq id no:128的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:132的多肽序列的轻链可变区；(19)具有seq id no:128的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:133的多肽序列
的轻链可变区；(20)具有seq id no:128的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:134的多肽序列的轻链可变区；(21)具有seq id no:129的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:131的多肽序列的轻链可变区；(22)具有seq id no:129的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:132的多肽序列的轻链可变区；(23)具有seq id no:129的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:133的多肽序列的轻链可变区；(24)具有seq id no:129的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:134的多肽序列的轻链可变区；(25)具有seq id no:130的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:131的多肽序列的轻链可变区；(26)具有seq id no:130的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:132的多肽序列的轻链可变区；(27)具有seq id no:130的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:133的多肽序列的轻链可变区；(28)具有seq id no:130的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:134的多肽序列的轻链可变区；(29)具有seq id no:136的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:139的多肽序列的轻链可变区；(30)具有seq id no:136的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:140的多肽序列的轻链可变区；(31)具有seq id no:136的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:141的多肽序列的轻链可变区；(32)具有seq id no:137的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:139的多肽序列的轻链可变区；(33)具有seq id no:137的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:140的多肽序列的轻链可变区；(34)具有seq id no:137的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:141的多肽序列的轻链可变区；(35)具有seq id no:138的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:139的多肽序列的轻链可变区；(36)具有seq id no:138的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:140的多肽序列的轻链可变区；(37)具有seq id no:138的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:141的多肽序列的轻链可变区；(38)具有seq id no:142的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:145的多肽序列的轻链可变区；
(39)具有seq id no:142的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:146的多肽序列的轻链可变区；(40)具有seq id no:142的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:147的多肽序列的轻链可变区；(41)具有seq id no:143的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:145的多肽序列的轻链可变区；(42)具有seq id no:143的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:146的多肽序列的轻链可变区；(43)具有seq id no:143的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:147的多肽序列的轻链可变区；(44)具有seq id no:144的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:145的多肽序列的轻链可变区；(45)具有seq id no:144的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:146的多肽序列的轻链可变区；(46)具有seq id no:144的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:147的多肽序列的轻链可变区；(47)具有seq id no:148的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:151的多肽序列的轻链可变区；(48)具有seq id no:150的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:153的多肽序列的轻链可变区；(49)具有seq id no:171的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:185的多肽序列的轻链可变区；(50)具有seq id no:171的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:186的多肽序列的轻链可变区；(51)具有seq id no:171的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:187的多肽序列的轻链可变区；(52)具有seq id no:173的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:185的多肽序列的轻链可变区；(53)具有seq id no:173的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:186的多肽序列的轻链可变区；(54)具有seq id no:173的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:187的多肽序列的轻链可变区；(55)具有seq id no:182的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:190的多肽序列的轻链可变区；(56)具有seq id no:183的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:195的多肽序列的轻链可变区；(57)具有seq id no:183的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:196的多肽序列的轻链可变区；(58)具有seq id no:183的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:197的多肽序列
的轻链可变区；(59)具有seq id no:183的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:198的多肽序列的轻链可变区；(60)具有seq id no:184的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:195的多肽序列的轻链可变区；(61)具有seq id no:184的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:196的多肽序列的轻链可变区；(62)具有seq id no:184的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:197的多肽序列的轻链可变区；或(63)具有seq id no:184的多肽序列的重链可变区和具有seq id no:198的多肽序列的轻链可变区。30.根据权利要求28或29所述的人源化抗folr1单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段能够结合folr1、诱导效应子介导的肿瘤细胞裂解、介导缀合的药物的募集以及/或者与具有癌症杀伤作用的另一种单克隆抗体或抗原结合片段形成双特异性抗体。31.一种分离的核酸，所述分离的核酸编码根据权利要求28至30中任一项所述的抗folr1单克隆抗体或其抗原结合片段。32.一种载体，所述载体包含根据权利要求31所述的分离的核酸。33.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求32所述的载体。34.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求28至30中任一项所述的抗folr1单克隆抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体。35.一种靶向对其有需要的受试者的癌细胞表面上的folr1的方法，所述方法包括向所述对其有需要的受试者施用包含根据权利要求28至30中任一项所述的抗folr1单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。36.一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求34所述的药物组合物。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、胃癌、结肠癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱尿道上皮癌、转移性黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、头颈癌、胰腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤和其他实体肿瘤，以及非霍奇金淋巴瘤(nhl)、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓细胞性白血病(cml)、多发性骨髓瘤(mm)、急性髓性白血病(aml)和其他液体肿瘤。38.一种产生根据权利要求28至30中任一项所述的抗folr1单克隆抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在产生所述单克隆抗体或抗原结合片段的条件下培养包含编码所述单克隆抗体或抗原结合片段的核酸的细胞，以及从所述细胞或培养物中回收所述抗体或抗原结合片段。39.一种产生根据权利要求34所述的药物组合物的方法，所述方法包括将所述单克隆抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载体组合以获得所述药物组合物。

技术总结
本发明描述了对FOLR1具有特异性的嵌合抗原受体(CAR)、编码该FOLR1CAR的载体、包含该FOLR1CAR的重组宿主细胞(CAR


技术研发人员：王明晗 邹晖 贾海群
受保护的技术使用者：东莞凡恩世生物医药有限公司
技术研发日：2020.04.07
技术公布日：2021/11/29