一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法与流程

一种
β
‑
烟酰胺核糖氯化物的制备方法
技术领域
1.本发明属于有机合成药物技术领域，具体涉及一种β
‑
烟酰胺核糖氯化物的制备方法。


背景技术：

2.烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad

)是所有活生物体中许多酶催化的氧化还原反应的辅助因子，并且在细胞代谢过程中起着重要作用。烟酰胺单核苷酸(nmn)是烟酰胺核糖转变为nad

路径中最重要的中间体。有研究表明nmn与衰老相关疾病具有显著相关性，且口服nmn导致nad

回升。β
‑
烟酰胺核糖氯化物(β
‑
nac)是维生素b3的衍生物，它既可以用于合成nmn也可以作为nad

降解反应的底物。β
‑
nac不仅能够增强机体新陈代谢，延缓细胞衰老，还能作为营养补充剂具有神经保护作用，减缓神经元死亡。
3.目前β
‑
烟酰胺核糖氯化物的合成方法，主要有以下几种：
4.(1)第一种方法：在专利cn109053838a中报道了用四乙酰核糖和烟酸乙酯为原料合成β
‑
烟酰胺核糖氯化物的路线：
[0005][0006]
按照该制备方法制备得到的产品的纯度为97％左右，收率为64～80％。
[0007]
(2)第二种方法：在专利cn111909229a中报道了以n
‑
三甲基硅基烟酰胺和四乙酰核糖为原料制备β
‑
烟酰胺核糖氯化物的方法：
[0008][0009]
按照该制备方法制备得到的产品的收率为63.9～68.1％。
[0010]
现有的β
‑
烟酰胺核糖氯化物的合成方法都存在步骤长，后处理繁琐，纯化困难的问题，限制了它们在工业上的生产应用。


技术实现要素：

[0011]
有鉴于此，本发明提供了一种制备β
‑
烟酰胺核糖氯化物的方法，按照本发明提供的制备方法制备β
‑
烟酰胺核糖氯化物的收率较高，适合工业化生产。
[0012]
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种β
‑
烟酰胺核糖氯化物的制备方法，包括以下步骤：
[0013]
将四乙酰核糖溶液和氯化氢饱和溶液混合，进行氯化反应，得到氯化反应溶液，所述氯化反应溶液中含有具有式i所示结构的第一中间体；
[0014]
将所述氯化反应溶液、烟酰胺和第一有机溶剂混合，进行核糖化反应，得到具有式ii所示结构的第二中间体；
[0015]
将所述具有式ii所示结构的第二中间体、氨甲醇溶液和第二有机溶剂混合，进行脱乙酰基反应，得到所述β
‑
烟酰胺核糖氯化物；
[0016][0017]
优选地，所述氯化反应的时间为8～16h。
[0018]
优选地，所述四乙酰核糖溶液中的四乙酰核糖与烟酰胺的摩尔比为(1～5):1。
[0019]
优选地，所述四乙酰核糖溶液中的溶剂和第一有机溶剂相同，为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙腈或四氢呋喃。
[0020]
优选地，所述四乙酰核糖溶液中的四乙酰核糖与氨甲醇溶液中氨水的摩尔比为1:(1～3)。
[0021]
优选地，所述核糖化反应的时间为8～16h。
[0022]
优选地，所述核糖化反应后还包括将所得核糖化反应液依次进行过滤、浓缩、用第一有机溶剂溶解和重结晶，所述重结晶使用的有机溶剂为正丁醇、丁酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
[0023]
优选地，所述脱乙酰基反应的温度为
‑
5～8℃，时间为6～24h。
[0024]
优选地，所述第二有机溶剂为乙醚、正丙醇、乙醇或甲醇。
[0025]
优选地，所述脱乙酰基反应后还包括将所得脱乙酰基反应产物依次进行旋蒸、第四有机溶剂洗涤、减压蒸去有机溶剂、用第五有机溶剂重结晶，所述第四有机溶剂为正丁醇、丁酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯，所述第五有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或乙醚。
[0026]
本发明提供了一种制备β
‑
烟酰胺核糖氯化物的方法，包括以下步骤：将四乙酰核糖溶液和氯化氢饱和溶液混合，进行氯化反应，得到氯化反应溶液，所述氯化反应溶液中含有具有式i所示结构的第一中间体；将所述氯化反应溶液、烟酰胺和第一有机溶剂混合，进行核糖化反应，得到具有式ii所示结构的第二中间体；将所述具有式ii所示结构的第二中间体、氨甲醇溶液和第二有机溶剂混合，进行脱乙酰基反应，得到所述β
‑
烟酰胺核糖氯化物；
[0027][0028]
按照本发明提供的制备方法制备得到的β
‑
烟酰胺核糖氯化物具有较高的产率；本发明提供的制备方法操作简单、原料易得、合成路径短，适合工业化生产。
[0029]
进一步地，部分提供的制备方法反应条件温和，副反应少，且副产物易于分离去除。
附图说明
[0030]
图1为实施例1制备得到的三乙酰基烟酰胺核糖氯盐的1h
‑
nmr图；
[0031]
图2为实施例1制备得到的β
‑
烟酰胺核苷氯化物的1h
‑
nmr图。
具体实施方式
[0032]
本发明提供了一种制备β
‑
烟酰胺核糖氯化物的方法，包括以下步骤：
[0033]
将四乙酰核糖溶液和氯化氢饱和溶液混合，进行氯化反应，得到氯化反应溶液，所述氯化反应溶液中含有具有式i所示结构的第一中间体；
[0034]
将所述氯化反应溶液、烟酰胺和第一有机溶剂混合，进行核糖化反应，得到具有式ii所示结构的第二中间体；
[0035]
将所述具有式ii所示结构的第二中间体、氨甲醇溶液和第二有机溶剂混合，进行脱乙酰基反应，得到所述β
‑
烟酰胺核糖氯化物；
[0036][0037]
在本发明中，若无特殊说明，使用的原料均为本领域市售商品。
[0038]
本发明制备所述β
‑
烟酰胺核糖氯化物的原理如式1所示：
[0039]
[0040]
本发明将四乙酰核糖溶液和氯化氢饱和溶液混合，进行氯化反应，得到氯化反应溶液，所述氯化反应溶液中含有具有式i所示结构的第一中间体。
[0041]
本发明优选将四乙酰核糖溶解于有机溶剂中，得到四乙酰核糖溶液。在本发明中，所述有机溶剂优选包括二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙腈或四氢呋喃，更优选为乙腈。在本发明中，所述四乙酰核糖溶液的质量浓度优选为2.9～4g/ml，更优选为3.1～3.5g/ml。本发明对所述溶解无特殊限定，只要能够溶解完全即可。
[0042]
得到四乙酰核糖溶液后，本发明将所述四乙酰核糖溶液和氯化氢饱和溶液混合，进行氯化反应，得到第一中间体。
[0043]
在本发明中，所述氯化氢饱和溶液的溶剂优选包括乙醇、乙酸乙酯、环戊基甲醚或二氧六环，更优选为乙醇或二氧六环。
[0044]
在本发明中，所述四乙酰核糖溶液中的四乙酰核糖与氯化氢饱和溶液中的氯化氢的摩尔比优选为1:(1～3)，更优选为1:(1.5～2.5)。本发明采用氯化氢饱和溶液能够保证氯化氢与四乙酰核糖的反应是均相反应，同时保证氯化反应速度快；并且氯化氢饱和溶液中的溶剂也有利于氯化核糖的稳定，故能够提高产物的收率和纯度。
[0045]
在本发明中，所述混合优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为500～1100r/min，更优选为600～1000r/min。在本发明中，所述氯化反应过程中优选伴随搅拌，所述搅拌优选与混合过程中的搅拌转速一致。
[0046]
在本发明中，所述氯化反应的温度优选为室温，所述室温优选为20～40℃，更优选为23～30℃；所述氯化反应的时间优选为8～16h，更优选为10～14h。
[0047]
得到氯化反应溶液后，本发明将所述氯化反应溶液、烟酰胺和第一有机溶剂混合，进行核糖化反应，得到具有式ii所示结构的第二中间体。
[0048]
在本发明中，所述第一有机溶剂优选包括二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙腈或四氢呋喃，更优选为乙腈。在本发明中，所述第一有机溶剂的种类优选与四乙酰核糖溶液中的溶剂的种类一致。
[0049]
在本发明中，所述四乙酰核糖溶液中的四乙酰核糖和烟酰胺的摩尔比优选为(1～5):1，优选为(1～3):1。
[0050]
在本发明中，所述第一有机溶剂和四乙酰核糖溶液中的溶剂的体积比优选为(0.4～0.6):1，更优选为(0.48～0.5):1。本发明通过补加第一有机溶剂能够确保核糖化反应完全，能够提高β
‑
烟酰胺核糖氯化物的收率。
[0051]
在本发明中，所述混合优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为900～1100r/min，更优选为950～1000r/min。在本发明中，所述核糖化反应过程中优选伴随搅拌，所述搅拌优选与混合过程中的搅拌转速一致。
[0052]
在本发明中，所述核糖化反应的温度优选为室温，所述室温优选为20～30℃，更优选为23～28℃；所述核糖化反应的时间优选为8～16h，更优选为10～14h。
[0053]
在本发明中，所述核糖化反应后优选还包括：将所得核糖化反应液依次进行过滤、浓缩、用第一有机溶剂溶解和充结晶，所述重结晶使用的有机溶剂优选为正丁醇、丁酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
[0054]
本发明对所述过滤无特殊限定，采用本领域常规的方式即可。本发明经过所述过滤能够除去未反应完的烟酰胺。
[0055]
在本发明中，所述浓缩的作用是蒸去溶剂和氯化氢。
[0056]
用第一有机溶剂溶解后，若有沉淀析出则，优选将所得悬浊液再次重复依次进行过滤、浓缩、用第一有机溶剂溶解。在本发明中，所述沉淀优选包括烟酰胺。本发明对所述重复的次无特殊限定，只要能够使滤液浓缩后溶解于第一有机溶剂的溶液中不含有沉淀物即可。
[0057]
在本发明中，所述核糖化反应液、第一有机溶剂溶解和重结晶使用的有机溶剂的体积比优选为1:(1～2):(0.5～1)。
[0058]
重结晶后，产生大量白色沉淀为粗产物，本发明优选将所述粗产物过滤，将其重新加热溶于第一有机溶剂，并再次加入重结晶有机溶剂，而后降温使再次结晶，得到所述具有式ii所示结构的第二中间体(三乙酰基烟酰胺核糖氯盐中间体)。
[0059]
在本发明中，所述重新加热溶于的第一有机溶剂与再次加入的重结晶有机溶剂的体积比优选为1:1。
[0060]
在本发明中，所述降温的终温优选为
‑
18～
‑
22℃，更优选为
‑
20℃。
[0061]
在本发明中，所述重结晶的作用是提高所述具有式ii所示结构的第二中间体的纯度。
[0062]
得到具有式ii所示结构的第二中间体后，本发明将所述第二中间体、氨甲醇溶液和第二有机溶剂混合，进行脱乙酰基反应，得到所述β
‑
烟酰胺核糖氯化物
[0063]
在本发明中，所述第二有机溶剂优选包括乙醚、正丙醇、乙醇或甲醇，更优选为甲醇。
[0064]
在本发明中，所述四乙酰核糖溶液中的四乙酰核糖与氨甲醇溶液中氨水的摩尔比优选为1:1～3，更优选为1:1～2。
[0065]
在本发明中，所述氨甲醇溶液的摩尔浓度优选为1～15mol/l，更优选为2～13mol/l。在本发明的具体实施例中，所述氨甲醇溶液的质量浓度优选为10％。
[0066]
在本发明中，所述具有式ii所示结构的第二中间体的质量和氨甲醇溶液的体积比优选为1g:(5～15)ml，更优选为1g:(7～13)ml。
[0067]
在本发明中，所述氨甲醇溶液和第二有机溶剂的体积比优选为1～3：1，更优选为(1.5～2.5):1。
[0068]
在本发明中，所述混合优选包括以下步骤：
[0069]
将所述具有式ii所示结构的第二中间体溶解于第二有机溶剂中，得到第二中间体的溶液；
[0070]
向所述第二中间体的溶液中添加氨甲醇溶液。
[0071]
在本发明中，所述脱乙酰基反应的温度优选为
‑
5～8℃，更优选为
‑
3～3℃，更进一步优选为
‑
1～2℃；所述脱乙酰基反应的时间优选为6～24h，更优选为15～20h。
[0072]
在本发明中，所述脱乙酰基反应后优选还包括：将所得脱乙酰基反应产物依次进行旋蒸、第四有机溶剂洗涤、减压蒸去有机溶剂、用第五有机溶剂溶剂重结晶，所述第四有机溶剂优选为正丁醇、丁酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯，所述第五有机溶剂优选为甲醇、乙醇、乙腈或乙醚。
[0073]
本发明对所述旋蒸的温度、时间无特殊要求，只要能够除去体系中的溶剂即可。
[0074]
本发明对所述第四有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够除去旋蒸产物中的乙酰
胺即可。
[0075]
在本发明中，所述重结晶后优选还包括将重结晶产物进行过滤，得到所述β
‑
烟酰胺核糖氯化物。本发明对所述过滤无特殊限定，采用在本发明中，所述β
‑
烟酰胺核糖氯化物为白色固体。
[0076]
本发明提供的制备β
‑
烟酰胺核苷氯化物合成方法的反应条件温和，副反应少，且副产物易于分离去除；按照本发明的方法制备得到的β
‑
烟酰胺核苷氯化物具有较高的纯度和收率；本发明提供的制备方法操作简单，原料易得、合成路径短，适合工业化生产。
[0077]
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0078]
实施例1
[0079]
将2.5g四乙酰核糖溶解于10ml乙腈，得到四乙酰核糖溶液；
[0080]
将所述四乙酰核糖溶液和3ml氯化氢的乙醇饱和溶液在1000r/min的条件下搅拌，25℃进行氯化反应(伴随搅拌)12h，得到结构式为的第一中间体；
[0081]
将所述氯化反应后的溶液、0.8g烟酰胺和5ml乙腈在1000r/min的条件下混合，25℃进行核糖化反应(伴随搅拌)14h；然后过滤除去未反应完的烟酰胺，将过滤得到的滤液进行蒸发，将蒸发得到的固体溶解于5ml乙腈中，重复过滤、蒸发和溶解的步骤2次；将溶解后的溶液和5ml乙酸乙酯混合析出沉淀；过滤后将过滤得到的沉淀溶解于10ml乙腈后和2ml乙酸乙酯混合在
‑
20℃条件下进行降温结晶，过滤得到三乙酰基烟酰胺核糖氯盐，三乙酰基烟酰胺核糖氯盐的纯度为99.3％，产率为80％；
[0082]
将1g三乙酰基烟酰胺核糖氯盐溶解于10ml甲醇中，得到三乙酰基烟酰胺核糖氯盐溶液；
[0083]
在
‑
3℃下向三乙酰基烟酰胺核糖氯盐溶液中加入6ml质量浓度为10％的氨甲醇溶液，
‑
3℃进行脱乙酰基反应24h，然后40℃旋蒸除去溶剂；利用乙酸乙酯洗涤旋蒸得到的固体，对洗涤后的溶液进行减压蒸馏，将减压蒸馏得到的固体溶解于乙醇中进行重结晶，过滤得到白色固体β
‑
烟酰胺核苷氯化物，β
‑
烟酰胺核苷氯化物的纯度为99.7％，产率为89.3％。
[0084]
对制备得到的三乙酰基烟酰胺核糖氯盐进行核磁检测，得到三乙酰基烟酰胺核糖氯盐的1h
‑
nmr图，如图1所示。
[0085]
对制备得到的β
‑
烟酰胺核苷氯化物进行核磁检测，得到β
‑
烟酰胺核苷氯化物的1h
‑
nmr图，如图2所示。
[0086]
由图1和图2可知，按照本发明提供的制备方法，得到了第二中间体三乙酰基烟酰胺核糖氯盐和β
‑
烟酰胺核苷氯化物。
[0087]
实施例2
[0088]
按照实施例1的方法制备β
‑
烟酰胺核糖氯化物，不同之处在于，四乙酰核糖的质量为2.9g，烟酰胺的用量为1.2g，脱乙酰基化反应的温度为
‑
1℃，氨甲醇溶液的质量浓度为10％，氨甲醇溶液的体积为8ml。
[0089]
实施例3
[0090]
按照实施例1的方法制备β
‑
烟酰胺核糖氯化物，不同之处在于，四乙酰核糖的质量
为3.1g，氯化氢饱和溶液为氯化氢的环戊基甲醚饱和溶液，烟酰胺的用量为1.5g，脱乙酰基化反应的温度为0℃，氨甲醇溶液的浓度为10％，氨甲醇溶液的体积为10ml。
[0091]
实施例4
[0092]
按照实施例1的方法制备β
‑
烟酰胺核糖氯化物，不同之处在于，四乙酰核糖的质量为3.5g，氯化氢饱和溶液为氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液，烟酰胺的用量为1.3g，脱乙酰基化反应的温度为2℃，氨甲醇溶液的质量浓度为10％，氨甲醇溶液的体积为9ml。
[0093]
实施例5
[0094]
按照实施例1的方法制备β
‑
烟酰胺核糖氯化物，不同之处在于，四乙酰核糖的质量为4g，氯化氢饱和溶液为氯化氢的二氧六环饱和溶液，烟酰胺的用量为1.4g，脱乙酰基化反应的温度为3℃，氨甲醇溶液的质量浓度为10％，氨甲醇溶液的体积为10ml。
[0095]
实施例1～5中制备得到的三乙酰基烟酰胺核糖氯盐和β
‑
烟酰胺核糖氯化物的纯度和产率列于表1中。
[0096]
表1实施例1～5中制备得到的三乙酰基烟酰胺核糖氯盐和β
‑
烟酰胺核糖氯化物的纯度和产率
[0097][0098]
由表1中数据可知，按照本发明制备方法制备得到的三乙酰基烟酰胺核糖氯盐和β
‑
烟酰胺核糖氯化物均具有较高的纯度和产率。
[0099]
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。