一种阿那曲唑中间体3,5-二(2-氰基丙-2-基)溴甲苯的制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，涉及阿那曲唑中间体的制备领域，具体涉及一种3,5-二(2-氰 基丙-2-基)溴甲苯的制备方法。


背景技术：

2.阿那曲唑[1-5]是第三代芳香化酶抑制剂，商品名为瑞婷、瑞宁得，化学名为 2,2'-[5-(1h-1,2,4-三吡咯-1-基-甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)，是astrazeneca公司开发的第 三代选择性非甾体芳香化酶抑制剂，临床上用于治疗经tam及其他抗雌激素疗法治疗后无效 的绝经后妇女晚期乳腺癌、绝经后妇女晚期乳腺癌的一线治疗及绝经后妇女早期乳腺癌。其 化学结构式e如下：
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专利ep0296749中提到的阿那曲唑的合成路线有两条：路线一：以3,5-二溴甲基甲苯为 起始原料，经过氰化、甲基化、溴化制得阿那曲唑中间体溴代物，再与1,2,4-三氮唑钠反应得 到终产品阿那曲唑；路线二：以3,5-二甲基苯甲酸甲酯为起始物料，经溴化、氰化、甲基化、 还原、再溴化、n-烷基化制得阿那曲唑，两条路线中均有中间体阿那曲唑溴代物d作为关键 中间体。wo2006108155描述的合成路线也是使用阿那曲唑溴代物d与三氮唑钠反应，获得 阿那曲唑，后处理使用甲苯庚烷提取，甲醇水洗，有机相浓缩，庚烷重结晶，收率52.69％， 该路线后处理操作比较复杂。文献(药学与临床工艺研究,2016,24(2),137-138)中也公开了 一种制备阿那曲唑的方法，该方法中涉及多步溴代反应，其中也涉及到中间体阿那曲唑溴代 物d的制备，由此可见化合物d是合成阿那曲唑的关键中间体。
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通过化合物c溴代制备d的反应是在高温条件下进行的自由基反应，存在瞬间能量聚集 的情况，常规反应设备中放热现象明显，不能很好的实现热交换，存在极大的安全隐患。此 外，溴代反应在过量的溴代试剂存在的情况下，极易产生二溴代或三溴代副产物，导致目标 产物提纯困难，不利于大规模产业化生产。
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技术实现要素：

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本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，采用连续流动化学技术来制备3,5
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二(2-氰基丙-2-基)溴甲苯，通过精准控制反应的温度、投料量、投料速率和反应时间，达到 精准控制副反应，以获得收率高，纯度好的3,5-二(2-氰基丙-2-基)溴甲苯。
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本发明的方法包括以下步骤：
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化合物c与溴代试剂经管式反应器中反应，其中化合物c、催化剂的溶液和溴代试剂nbs 的溶液分别经恒流泵打入到管式反应器中，发生溴代反应，再经后处理获得纯净的化合物d。
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作为一种具体的实施方式，所述催化剂剂选自过氧化苯甲酰，偶氮二异丁腈中的一种， 优选过氧化苯甲酰。
[0013]
作为一种具体的实施方式，所述反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、dmf中的一 种，优选乙腈或二氯甲烷。
[0014]
作为一种具体的实施方式，所述化合物c与溴代试剂的投料比为1:1～1:1.5，优选1:1～1:1.2 作为一种具体的实施方式，所述反应温度为10～50℃，优选15～35℃。
[0015]
作为一种具体的实施方式，所述恒流泵泵入的流速为1～5ml/min。
[0016]
作为一种具体的实施方式，所述反应时间为150～300秒。
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作为一种具体的实施方式，所述后处理方式为：将反应液由管式反应器出口进入二氯甲 烷/水溶液中淬灭，分出有机相，有机相再用碳酸氢钠/水溶液，饱和氯化钠溶液依次洗涤，浓 缩有机相。
[0018]
本发明的有益效果：通过改进溴代反应的工艺技术，不仅避免了多溴副产物的产生，而 且生产操作安全可控，节约了生产成本；此外，通过改进溴代反应的工艺技术，精准的控制 溴代试剂的用量，极大地提高了反应的收率，缩短反应时间，降低副产物含量。该工艺具有 自动化精准控制和安全高效生产的特点。
具体实施方式
[0019]
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法 和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的 变化或替换，均属于本发明的保护范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常 为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商 业途径可购得的常规试剂。
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实施例1
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取化合物c10g，过氧化苯甲酰0.2g，溶于60ml的四氢呋喃中。取9g nbs，溶于40ml 的四氢呋喃中。预冷模块和混合模块提前降温至5至10℃。化合物c的四氢呋喃溶液和nbs 的四氢呋喃溶液打入预冷模块冷却，然后进入混合模块20-25℃混合反应，化合物c的四氢 呋喃溶液流速设为3ml/min，nbs的四氢呋喃溶液流速2ml/min，在混合模块中反应停留 200s。然后从出口进入淬灭罐中淬灭，浓缩、萃取，分出有机相，碳酸氢钠水溶液洗，饱和 氯化钠洗，浓缩干燥，得到12.9g固体化合物d，纯度97.2％，收率：95.9％
[0022]
实施例2
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取化合物c10g，偶氮二异丁腈0.1g，溶于60ml的dmf中。取11g nbs，溶于40ml 的dmf中。预冷模块和混合模块提前降温至5至10℃。化合物c的四氢呋喃溶液和nbs的 dmf溶液打入预冷模块冷却，然后进入混合模块混合反应15-25℃，化合物c的四氢呋喃溶 液流速设置为2ml/min，nbs的dmf溶液流速2ml/min，在混合模块中反应停留150s。然 后从出口进入含有水和二氯甲烷的淬灭瓶中淬灭、萃取，分出有机相，碳酸氢钠水溶液洗， 饱和氯化钠洗，浓缩干燥，得到12.8g固体化合物d，纯度94.2％，收率：95.2％
[0024]
实施例3
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取化合物c10g，偶氮二异丁腈0.1g，溶于60ml的二氯甲烷中。取9g nbs，溶于40ml 的二氯甲烷中。预冷模块和混合模块提前控温至5至10℃。化合物c的二氯甲烷溶液和nbs 的二氯甲烷溶液打入预冷模块冷却，然后进入混合模块混合反应15-25℃，化合物c的二氯 甲烷溶液流速设置为5ml/min，nbs的二氯甲烷溶液流速5ml/min，在混合模块中反应停留 220～230s。然后从出口进入含有水和二氯甲烷的淬灭瓶中淬灭、萃取，分出有机相，碳酸氢 钠水溶液洗，饱和氯化钠洗，浓缩干燥，得到13.0g固体化合物d，纯度99.2％，收率：96.7％。
[0026]
实施例4
[0027]
取化合物c10g，偶氮二异丁腈0.1g，溶于60ml的二氯甲烷中。取9gnbs，溶于40ml 的二氯甲烷中。预冷模块和混合模块提前控温至10至15℃。化合物c的二氯甲烷溶液和nbs 的二氯甲烷溶液打入预冷模块冷却，然后进入混合模块混合反应15-25℃，化合物c的二氯 甲烷溶液流速设置为5ml/min，nbs的二氯甲烷溶液流速5ml/min，在混合模块中反应停留 290～300s。然后从出口进入含有水和二氯甲烷的淬灭罐中淬灭、萃取，分出有机相，碳酸氢 钠水溶液洗，饱和氯化钠洗，浓缩干燥，得到13.1g固体化合物d，纯度99.2％，收率：97.4％
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实施例5对比实施例-采用常规反应器进行反应
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取化合物c 10g，偶氮二异丁腈1g，溶于100 ml的二氯甲烷中。再加入9g nbs，搅拌加热于75~ 80℃回流，搅拌3 h反应完全，降温，依次用碳酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠洗，浓缩干燥，得到12.1g固体化合物d，纯度89.2%，粗收率：90.0%。