一种降低血脂的药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种降低血脂的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.高脂血症是指脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常。它是一种全身性疾病，血总胆固醇、甘油三酯过高或高密度脂蛋白胆固醇过低，现代医学称之为血脂异常，也常称为高脂蛋白血症。高脂血症初期多数没有任何症状，若没有及时的纠正，会对身体产生逐渐进行性的损害。它会加速全身动脉粥样硬化，继而引起肾功能衰竭。目前资料研究表明，高脂血症能使人诱发以下疾病：冠心病、心肌梗死、心脏猝死、脑卒中、高血压、糖尿病、脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、高尿酸血症等。
3.目前临床上常用的降血脂西药因起效快和疗效肯定而受到人们青睐，但其毒副作用较大，与西药相比，中药具有更高的安全性。但是常规的降脂中药存在着需要煎煮、不易携带、降脂效果不确定的问题。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种降低血脂的药物组合物及其制备方法。
5.本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
6.一种降低血脂的药物组合物，包括如下重量份原料：
7.中药组合物70
‑
90份、赋形剂160
‑
180份和润湿剂8
‑
10份；
8.所述赋形剂通过如下步骤制备：
9.将β
‑
环糊精和去离子水混合，在温度为50℃条件下搅拌2h，得到悬浮液，然后将改性剂、添加剂和无水乙醇混合，混合后加入悬浮液中，同时用质量分数3％的氢氧化钠溶液调节ph值为9，然后保持温度不变，继续搅拌反应至反应体系的ph值恒定，停止反应，用质量分数3％的盐酸溶液调节ph值为6，然后在
‑
70℃条件下，冷冻干燥，干燥结束后，用异丙醇洗涤，然后在40℃干燥至恒重，粉碎过100目筛，然后和羧甲基淀粉钠按照质量比1：1.2混合，得到赋形剂。
10.进一步地，β
‑
环糊精和去离子水的用量比为1g：10ml；改性剂、添加剂和无水乙醇的用量质量比为1：0.2：3；改性剂的用量为β
‑
环糊精质量的5％，其中改性剂为辛烯基琥珀酸酐，润湿剂为体积分数75％的乙醇水溶液。
11.进一步地，添加剂通过如下步骤制备：
12.步骤s11、将柚皮苷和氢氧化钠溶液混合，回流搅拌5min，然后用质量分数37％的盐酸溶液调节ph值为7，保持温度不变，回流反应2h，搅拌结束后冷却至室温，然后减压抽滤，将得到的滤饼在60℃干燥至恒重，得到固体a；
13.步骤s12、将固体a和无水乙醇混合，然后加入香草醛和l
‑
脯氨酸，加热回流反应3h，反应结束后，减压抽滤，将得到的滤饼用去离子水溶液洗涤，至洗涤液呈无色，然后在
‑
70℃条件下，干燥至恒重，得到固体b；
14.步骤s13、将固体b加入反应釜中，然后加入催化剂悬浮液，在温度为50℃，常压、氢气条件下搅拌反应10h，反应结束后，减压抽滤，将得到的滤液转移至旋转蒸发仪中，减压浓缩至体积不变，然后在
‑
70℃条件下，冷冻干燥至恒重得到添加剂。
15.进一步地，步骤s11中氢氧化钠溶液的质量分数为15％；柚皮苷和氢氧化钠溶液的用量比为1g：8ml；步骤s12中固体a、无水乙醇、香草醛和l
‑
脯氨酸的用量比为1g：10ml：0.6g：0.4g；步骤s13中催化剂悬浮液为钯/炭催化剂和乙酸乙酯按照用量比1g：100ml混合而成，固体b和催化剂悬浮液的用量比为1g：10ml。
16.进一步地，中药组合物包括如下重量份原料：当归8
‑
9份、黄芪12
‑
15份、葛根10
‑
15份、灵芝4
‑
7份、红景天2
‑
5份、山楂3
‑
6份、乌梅2
‑
5份、桃仁3
‑
8份。
17.一种降低血脂的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
18.第一步、中药组合物用体积分数70％的乙醇水溶液回流提取，得到提取物；提取过程中加热回流；将得到的提取液减压浓缩除去溶剂，得到提取物；
19.第二步、将提取物和赋形剂混合，然后加入润湿剂搅拌均匀，再用筛网20目摇摆式颗粒机制成均匀颗粒；然后60
‑
75℃干燥6h；得到降低血脂的药物组合物。
20.进一步地，回流提取时乙醇水溶液和原料的用量质量比为5
‑
7：1；回流提取的次数为2
‑
3次；每次的时间为60min。
21.本发明的有益效果：
22.中药组合物中，各成分之间相互影响，协同作用，起到很好的降血脂作用，与西药相比，具有更高的安全性，本发明中的添加剂是柚皮苷的衍生物，柚皮苷是黄酮类化合物，具有抗氧化和清除自由基等广泛的药理作用，柚皮苷的苦味阈值为20mg/l，导致其很难被人们接受，限制了在食品中的应用，以柚皮苷为原料制得的添加剂，柚皮苷在碱性条件下解离出对羟基苯甲醛，制得含乙酰基的固体a，固体a和香草醛在l
‑
脯氨酸的催化作用下制得固体b，固体b催化加氢制得添加剂，添加剂保留了黄酮类化合物的结构，具有抗氧化和清除自由基等广泛的药理作用，同时其苦味得到改良，口感更好；本发明中使用辛烯基琥珀酸酐作为改性剂，在碱性条件下辛烯基琥珀酸酐与β
‑
环糊精上的羧基反应，与β
‑
环糊精通过酯键形式结合，使β
‑
环糊精具有两亲性，同时提高中药组合物的包覆效果，配合添加剂具有抗氧化和清除自由基等广泛的药理作用，提高储存稳定性，且不需要再添加其他的抗氧化的添加剂。
具体实施方式
23.下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
24.实施例1
25.制备添加剂：
26.步骤s11、将柚皮苷和氢氧化钠溶液混合，回流搅拌5min，然后用质量分数37％的盐酸溶液调节ph值为7，保持温度不变，回流反应2h，搅拌结束后冷却至室温，然后减压抽
滤，将得到的滤饼在60℃干燥至恒重，得到固体a；
27.步骤s12、将固体a和无水乙醇混合，然后加入香草醛和l
‑
脯氨酸，加热回流反应3h，反应结束后，减压抽滤，将得到的滤饼用去离子水溶液洗涤，至洗涤液呈无色，然后在
‑
70℃条件下，干燥至恒重，得到固体b；
28.步骤s13、将固体b加入反应釜中，然后加入催化剂悬浮液，在温度为50℃，常压、氢气条件下搅拌反应10h，反应结束后，减压抽滤，将得到的滤液转移至旋转蒸发仪中，减压浓缩至体积不变，然后在
‑
70℃条件下，冷冻干燥至恒重得到添加剂。
29.其中，步骤s11中氢氧化钠溶液的质量分数为15％；柚皮苷和氢氧化钠溶液的用量比为1g：8ml；步骤s12中固体a、无水乙醇、香草醛和l
‑
脯氨酸的用量比为1g：10ml：0.6g：0.4g；步骤s13中催化剂悬浮液为钯/炭催化剂和乙酸乙酯按照用量比1g：100ml混合而成，固体b和催化剂悬浮液的用量比为1g：10ml。
30.实施例2
31.制备赋形剂：
32.将β
‑
环糊精和去离子水混合，在温度为50℃条件下搅拌2h，得到悬浮液，然后将改性剂、添加剂和无水乙醇混合，混合后加入悬浮液中，同时用质量分数3％的氢氧化钠溶液调节ph值为9，然后保持温度不变，继续搅拌反应至反应体系的ph值恒定，停止反应，用质量分数3％的盐酸溶液调节ph值为6，然后在
‑
70℃条件下，冷冻干燥，干燥结束后，用异丙醇洗涤，然后在40℃干燥至恒重，粉碎过100目筛，然后和羧甲基淀粉钠按照质量比1：1.2混合，得到赋形剂。
33.其中，β
‑
环糊精和去离子水的用量比为1g：10ml；改性剂、添加剂和无水乙醇的用量质量比为1：0.2：3；改性剂的用量为β
‑
环糊精质量的5％，其中改性剂为辛烯基琥珀酸酐，润湿剂为体积分数75％的乙醇水溶液，添加剂为实施例1制得的。
34.实施例3
35.制备降低血脂的药物组合物：
36.第一步、中药组合物用体积分数70％的乙醇水溶液回流提取，得到提取物；提取过程中加热回流；将得到的提取液减压浓缩除去溶剂，得到提取物；
37.第二步、将提取物和赋形剂混合，然后加入润湿剂搅拌均匀，再用筛网20目摇摆式颗粒机制成均匀颗粒；然后60℃干燥6h；得到降低血脂的药物组合物。
38.其中，回流提取时乙醇水溶液和原料的用量质量比为5：1；回流提取的次数为2次；每次的时间为60min；其中，中药组合物70份、赋形剂160份和润湿剂8份；中药组合物包括如下重量份原料：当归8份、黄芪12份、葛根10份、灵芝4份、红景天2份、山楂3份、乌梅2份、桃仁3份，赋形剂为实施例2制得的。
39.实施例4
40.制备降低血脂的药物组合物：
41.第一步、中药组合物用体积分数70％的乙醇水溶液回流提取，得到提取物；提取过程中加热回流；将得到的提取液减压浓缩除去溶剂，得到提取物；
42.第二步、将提取物和赋形剂混合，然后加入润湿剂搅拌均匀，再用筛网20目摇摆式颗粒机制成均匀颗粒；然后70℃干燥6h；得到降低血脂的药物组合物。
43.其中，回流提取时乙醇水溶液和原料的用量质量比为6：1；回流提取的次数为3次；
每次的时间为60min；其中，中药组合物80份、赋形剂170份和润湿剂9份；中药组合物包括如下重量份原料：当归8份、黄芪13份、葛根12份、灵芝8份、红景天3份、山楂5份、乌梅3份、桃仁5份，赋形剂为实施例2制得的。
44.实施例5
45.制备降低血脂的药物组合物：
46.第一步、中药组合物用体积分数70％的乙醇水溶液回流提取，得到提取物；提取过程中加热回流；将得到的提取液减压浓缩除去溶剂，得到提取物；
47.第二步、将提取物和赋形剂混合，然后加入润湿剂搅拌均匀，再用筛网20目摇摆式颗粒机制成均匀颗粒；然后75℃干燥6h；得到降低血脂的药物组合物。
48.其中，回流提取时乙醇水溶液和原料的用量质量比为7：1；回流提取的次数为3次；每次的时间为60min；其中，中药组合物90份、赋形剂180份和润湿剂10份；中药组合物包括如下重量份原料：当归9份、黄芪15份、葛根15份、灵芝7份、红景天5份、山楂6份、乌梅5份、桃仁8份，赋形剂为实施例2制得的。
49.对比例1
50.与实施例2相比没有添加剂，其余原料及制备过程保持不变。
51.对比例2
52.将实施例4中的赋形剂换成对比例1制得的样品，其余原料及制备过程保持不变。
53.对比例3
54.将实施例4中的赋形剂换成β
‑
环糊精，其余原料及制备过程保持不变。
55.对实施例3
‑
5和对比例2、3制得的药物组合物进行测试：
56.毒性检测：取昆明种小鼠，按10g/kg灌胃给予实施例3
‑
5和对比例3、4的药物，1天连续给药4次，每次间隔6h，然后给予正常饮食，对各个器官进行病理性检查，未发现脏器病变。
57.将实施例4、对比例2和对比例3制得的药物组合物在具有10％相对湿度的气候室中在30℃条件下储存分别10天、56天，测试其药效。试验动物：昆明种小鼠平均体重为20g。试验分组：将小鼠随机分为对照组、实施例4、对比例1、对比例2，每组雌雄各半，用药量为0.12g/kg。以高脂饲料(78.8％基础饲料、1％胆固醇、10％蛋黄粉、10％猪油、0.2％胆盐)喂养小鼠。各组动物均饮用自来水(经紫外线消毒)。喂养小鼠14d后，按剂量分别连续给各组小鼠灌胃服药物每天一次，(对照组不灌胃服药物，并记录对应的数值)，并继续给予相应的食物。
58.小鼠降血脂实验：
59.在小鼠连续服用药物30天后，禁食12h，眼眶取血，分离血清，检测血清中的总胆固醇(tc)、甘油三酯(tg)和低密度脂蛋白胆固醇(ldl
‑
c)；
60.测试结果如下表1所示：
61.表1
[0062][0063]
从上表1可知本发明制得的药物组合物储存稳定性更好，调节血脂效果稳定。在对本发明所述中药组合物的急性毒性和长期毒性的研究中未发现本发明所述中药组合物有任何不良反应，对各器官无损伤。
[0064]
在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
[0065]
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。