联合用药阻控细菌耐药性的预测方法及装置、电子设备与流程

1.本技术涉及生物技术领域，具体而言，涉及联合用药阻控细菌耐药性的预测方法及装置、电子设备。


背景技术：

2.联合用药广泛尝试用于耐药性的控制，旨在低剂量水平下实现菌群的抑制和杀灭，同时尽可能防止细菌耐药性尤其是多重耐药性的产生。在实验室严格控制的条件下，联合用药的配比及作用方式可恒定满足于最佳的突变选择窗口期窄谱区域，且其同时还能对特定环境中菌群耐药性实现最佳阻控。
3.但在实际应用场景中，由于不同剂量组合及配比等诸多因素存在对最终耐药性诱导及阻控产生不同程度的影响，并使最终耐药性诱导及阻控具有不确定性。并且，在实验中只可能考虑几个具有代表性的联合用药组合，不能穷尽所有的组合情况，故基于有限的实验预测细菌耐药突变可能性不够精确及缺乏实用性。


技术实现要素：

4.本技术实施例的目的在于提供联合用药阻控细菌耐药性的预测方法及装置、电子设备，以改善“基于有限实验预测细菌耐药突变可能性不够精确及缺乏实用性”的问题。
5.本发明是这样实现的：
6.第一方面，本技术实施例提供一种联合用药阻控细菌耐药性的预测方法，所述方法包括：根据第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度和各实验场景中产生的抑菌效应获取所述联合用药的抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
，所述各实验场景为第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度和所述第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时，两者两两结合进行联合用药的场景，所述抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
表征在所述联合用药取不同的用药浓度下，对应产生的抑菌效果的概率，其中，i取1至m；根据所述第二药物取y
i
浓度时所述联合用药对应的n个药物浓度、所述第一药物在单一情况下的暴露累积概率分布和所述第二药物在单一情况下的暴露累积概率分布获取所述联合用药的暴露累积概率分布ec
i
，所述暴露累积概率分布ec
i
表征在所述联合用药取不同的用药浓度下，药物的残留浓度的概率；根据所述联合用药的暴露累积概率分布ec
i
判断当所述第二药物取y
i
浓度时对应的实验是否满足细菌耐药性突变的可能性；若是，则根据所述第二药物取y
i
浓度时所述n个药物浓度中的最小抑菌浓度mic
i
、所述第二药物取y
i
浓度时所述n个药物浓度中的突变预防浓度mpc
i
、所述暴露累积概率分布ec
i
和所述抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
获取耐药性发生突变的概率曲线pc
i
，所述最小抑菌浓度为能够抑制细菌生长、繁殖的最低的所述第一药物和所述第二药物联合用药的浓度，所述突变预防浓度为防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物浓度；获取q条所述概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和所述第二药物取y
i
浓度时对应的发生概率p
i
，根据所述概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和所述发生概率p
i
获取细菌耐药突变总概率，所述细菌耐药突变总概率表征实际情况下细菌耐药性发生变异的机会概
率，其中，q≤m。
7.在本技术实施例中，通过联合用药实验获取到抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和暴露累积概率分布ec
i
，再通过暴露累积概率分布ec
i
将不满足细菌耐药性突破的可能性的实验数据剔除后，用剩下的第二药物取y
i
浓度时对应的发生概率p
i
，并根据所述暴露累积概率分布ec
i
、所述抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
、所述突变概率y
i
、所述效应概率x
i
和所述发生概率p
i
获取细菌耐药突变总概率，即通过有限的联合用药实验数据中推测出其他未做实验的情况下，不同浓度、不同配比的联合用药对耐药性产生的影响，进而实现真实场景下二元联合用药诱导细菌耐药突变能力的预测。并且，根据每次实验对应的暴露累积概率分布ec
i
判断当所述第二药物取y
i
浓度时对应的实验是否满足细菌耐药性突变的可能性，使得参与计算的实验数据均为有效的实验数据，从而保证了最终获取到的细菌耐药突变总概率的准确性。
8.结合上述第一方面提供的技术方案，在一些可能的实现方式中，所述根据所述第二药物取y
i
浓度时所述联合用药对应的n个药物浓度、所述第一药物在单一情况下的暴露累积概率分布和所述第二药物在单一情况下的暴露累积概率分布获取所述联合用药的暴露累积概率分布ec
i
，包括：根据所述第一药物在单一情况下的暴露累积概率分布获取所述第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值f
j
，其中，j取1至n；根据所述第二药物在单一情况下的暴露累积概率分布获取所述第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
，其中，i取1至m；根据所述第二药物取y
i
浓度时所述联合用药对应的n个药物浓度、所述第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值m和所述第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
获取所述联合用药的暴露累积概率分布ec
i
，其中，m＝{f1,...,f
j
,...,f
n
}。
9.在本技术实施例中，第一药物在单一情况下的暴露累积概率分布为只对第一药物进行实验获得的暴露累积概率分布，将联合用药实验中第一药物分别取x1、
…
、x
n
的浓度值带入上述暴露累积概率分布，可获得在单一情况下第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时的概率值；同理，将联合用药实验中第二药物分别取y1、
…
、y
m
的浓度值带入第二药物在单一情况下的暴露累积概率分布，可获得在单一情况下第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时的概率值。将第二药物取y
i
浓度时所述联合用药对应的n个药物浓度作为横坐标，将第二药物取y
i
浓度时的概率值分别与第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时的概率值相乘作为纵坐标，拟合出联合用药的暴露累积概率分布ec
i
。通过上述方式，能从有限的实验数据构建出包含其他未实验的场景的暴露累积概率分布ec
i
。
10.结合上述第一方面提供的技术方案，在一些可能的实现方式中，所述根据所述第二药物取y
i
浓度时所述联合用药对应的n个药物浓度、所述第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值m和所述第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
获取所述联合用药的暴露累积概率分布ec
i
，包括：将所述第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值m分别与所述第二药物取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
相乘，获得所述第二药物取y
i
浓度时联合用药浓度的概率；将所述第二药物取y
i
浓度时联合用药浓度的概率作为纵坐标，将所述第二药物取y
i
浓度时所述联合用药对应的n个药物浓度作为横坐标，获取所述联合用药的暴露累积概率分布ec
i
。
11.在本技术实施例中，通过将第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值m分别与第二药物取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
相乘，可获得在第二药物取y
i
浓度时联合用药
浓度的概率，即将第一药物在单一情况下的不同浓度对应的发生概率与第二药物在单一情况下的不同浓度对应的发生概率两两相乘，可获得第一药物和第二药物同时发生的概率；再将第二药物取y
i
浓度时联合用药浓度的概率作为纵坐标，将所述第二药物取y
i
浓度时所述联合用药对应的n个药物浓度作为横坐标，便可获取联合用药的暴露累积概率分布。通过上述方式，能有效获取到第一药物和第二药物联合用药对应的暴露累积概率分布，且能保证该暴露累积概率分布的准确度。
12.结合上述第一方面提供的技术方案，在一些可能的实现方式中，所述根据所述联合用药的暴露累积概率分布ec
i
判断当所述第二药物取y
i
浓度时对应的实验是否满足细菌耐药性突变的可能性，包括：根据所述最小抑菌浓度mic
i
获取所述暴露累积概率分布ec
i
对应的突变概率y
i
；判断所述突变概率y
i
是否小于1，若所述突变概率y
i
小于1，则表示当所述第二药物取y
i
浓度时对应的实验满足细菌耐药性突变的可能性。
13.在本技术实施例中，将最小抑菌浓度mic
i
带入暴露累积概率分布ec
i
可获取到突变概率y
i
，因最小抑菌浓度为能够抑制细菌生长、繁殖的最低的所述第一药物和所述第二药物联合用药的浓度，故y
i
为细菌不产生耐药的概率；因此，若突变概率y
i
小于1时，则表示该实验中细菌耐药性突变的可能性为1
‑
y
i
，即表示当所述第二药物取y
i
浓度时对应的实验满足细菌耐药性突变的可能性。通过此方式，能将不满足细菌耐药性突变的可能性的实验数据给筛选出来，只对满足条件的实验数据进行后续步骤，从而保证了后续计算的准确度。
14.结合上述第一方面提供的技术方案，在一些可能的实现方式中，所述根据所述第二药物取y
i
浓度时所述n个药物浓度中的最小抑菌浓度mic
i
、所述第二药物取y
i
浓度时所述n个药物浓度中的突变预防浓度mpc
i
、所述暴露累积概率分布ec
i
和所述抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
获取耐药性发生突变的概率曲线pc
i
，包括：根据所述最小抑菌浓度mic
i
获取所述抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和所述暴露累积概率分布ec
i
分别对应的效应概率x
i
和突变概率y
i
；根据所述突变预防浓度mpc
i
获取多个点(x',y')，其中，y'<1
‑
y
i
、x'>x
i
；根据所述多个点获取所述概率曲线pc
i
。
15.在本技术实施例中，将最小抑菌浓度mic
i
分别带入抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和暴露累积概率分布ec
i
，可得到两者分别对应的效应概率x
i
和突变概率y
i
，因x
i
对应的浓度以上的浓度均存在细菌耐药性突变的风险，因此横坐标x'的取值需大于x
i
，又因突变概率y
i
为不产生耐药性突变的阀值点，故1
‑
y
i
为可产生耐药性突变的区域。因此，根据突变预防浓度mpc
i
获取到多个点后，根据获取到的多个点可拟合出概率曲线pc
i
。通过上述方式，能获得第二药物取y1、
…
、y
m
浓度时，二元联合用药的耐药性突变的概率曲线pc
i
。
16.结合上述第一方面提供的技术方案，在一些可能的实现方式中，所述根据所述概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和所述发生概率p
i
获取细菌耐药突变总概率，包括：根据所述线下曲线面积a
i
和所述发生概率p
i
获取总概率曲线；计算所述总概率曲线的线下曲线面积，所述总概率曲线的线下曲线面积为细菌耐药突变总概率。
17.将概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
作为纵坐标，将发生概率p
i
作为横坐标，再将上述横坐标和纵坐标一一对应拟合出总概率曲线；对该总概率曲线求其线下曲线面积即可获得细菌耐药突变总概率。因线下曲线面积a
i
为第二药物在取y
i
浓度时对应的细菌耐药突变概率，即线下曲线面积a
i
出现的概率取决于第二药物在取y
i
浓度时的概率，故将线下曲线面积a
i
和第二药物取y
i
浓度时对应的发生概率p
i
构建总概率曲线，能获得整体的细菌耐药突
变的概率情况。且通过上述方式，能保证所求得的细菌耐药突变总概率的准确性。
18.结合上述第一方面提供的技术方案，在一些可能的实现方式中，在获取所述联合用药的抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和暴露累积概率分布ec
i
之前，所述方法还包括：获取实现c％抑菌率时所述各实验场景中的所述第一药物和所述第二药物的残留浓度其中，其中，0≤c≤100；根据所述第一药物在c％抑菌率时的单一情况下的浓度、所述第二药物在c％抑菌率时的单一情况下的浓度、所述第二药物取y
i
浓度时的所述第一药物的残留浓度和所述第二药物的残留浓度获取联合用药对应的n个药物浓度。
19.在本技术实施例中，在获取到c％抑菌率时各实验场景中的第一药物和第二药物的残留浓度后，再根据第一药物在c％抑菌率时的单一情况下的浓度、第二药物在c％抑菌率时的单一情况下的浓度、第二药物取y
i
浓度时的第一药物的残留浓度和第二药物的残留浓度获取联合用药对应的n个药物浓度通过效应叠加模型获取第一药物和第二药物联合用药对应的n个药物浓度，其中，上述第一药物在单一情况下的浓度、第二药物在单一情况下的浓度、第二药物取y
i
浓度时的第一药物的残留浓度和第二药物的残留浓度均为相同抑菌率下的取值。
20.结合上述第一方面提供的技术方案，在一些可能的实现方式中，在获取所述抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和所述暴露累积概率分布ec
i
之后，所述方法还包括：将所述抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和所述暴露累积概率分布ec
i
呈现在同一坐标系中。
21.在本技术实施例中，通过将抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
对应的抑制率剂量反应累积概率分布曲线和暴露累积概率分布ec
i
对应的暴露累积概率分布曲线呈现在同一坐标系中，能方便用户直观的观察到不同实验对应的情况，比如：当某实验不满足细菌耐药性突变的可能性时，用户可直接通过暴露累积概率分布曲线看出为何该实验不满足条件，该实验是实际暴露水平均低于或远低于最小抑菌浓度，还是该实验直接超过突变预防浓度，从而不存在耐药突变概率，进而方便用户对实验情况进行判断。
22.结合上述第一方面提供的技术方案，在一些可能的实现方式中，所述概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
均大于预设面积值。
23.在本技术实施例中，提前设置一个预设面积值，在获取到概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
后，将线下曲线面积a
i
均与预设面积值进行比较，剔除线下曲线面积a
i
小于预设面积值的实验数据。通过上述方式，能将对结果影响非常小的实验数据剔除，从而在保证结果准确的情况下，降低数据的运算量。
24.第二方面，本技术实施例提高一种联合用药阻控细菌耐药性的预测装置，所述装置包括：处理模块，用于根据第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度和各实验场景中产生的抑菌效应获取所述联合用药的抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
，所述各实验场景为第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度和所述第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时，两者两两结合进行联合用药的场景，所述抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
表征在所述联合用药取不同的用药浓度下，对应产生的抑菌效果的概率，其中，i取1至m；根据所述第二药物取y
i
浓度时所述联合用药对应的n个药物浓度、所述第一药物在单一情况下的暴露累积概率分布和所述第二药物在单一情况下的暴露累积概率分布获取所述联合用药的暴露累积概率分布ec
i
，所述暴露累积概率分布ec
i
表征在所述联合用药取不同的用药浓度下，药物的残留浓度的概率；判断模块，用于根据所述联合用药的暴露累积概率分布ec
i
判断当所述第二药物取
y
i
浓度时对应的实验是否满足细菌耐药性突变的可能性；若是，则根据所述第二药物取y
i
浓度时所述n个药物浓度中的最小抑菌浓度mic
i
、所述第二药物取y
i
浓度时所述n个药物浓度中的突变预防浓度mpc
i
、所述暴露累积概率分布ec
i
和所述抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
获取耐药性发生突变的概率曲线pc
i
，所述最小抑菌浓度为能够抑制细菌生长、繁殖的最低的所述第一药物和所述第二药物联合用药的浓度，所述突变预防浓度为防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物浓度；预测模块，用于获取q条所述概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和所述第二药物取y
i
浓度时对应的发生概率p
i
，根据所述概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和所述发生概率p
i
获取细菌耐药突变总概率，所述细菌耐药突变总概率表征实际情况下细菌耐药性发生变异的机会概率，其中，q≤m。
25.第三方面，本技术实施例提供一种电子设备，包括：处理器和存储器，所述处理器和所述存储器连接；所述存储器用于存储程序；所述处理器用于调用存储在所述存储器中的程序，执行如上述第一方面实施例和/或结合上述第一方面实施例的一些可能的实现方式提供的方法。
26.第四方面，本技术实施例提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序在被处理器运行时执行如上述第一方面实施例和/或结合上述第一方面实施例的一些可能的实现方式提供的方法。
附图说明
27.为了更清楚地说明本技术实施例的技术方案，下面将对本技术实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
28.图1为本技术实施例提供的一种二元联合用药的剂量设计示例。
29.图2为本技术实施例提供的二元联合用药的拮抗效应、协同效应和加和效应的耐药性图谱。
30.图3为本技术实施例提供的一种联合用药显示拮抗效应的耐药性图谱。
31.图4为本技术实施例提供的一种联合用药阻控细菌耐药性的预测方法的步骤流程图。
32.图5为本技术实施例提供的在第二药物取y1浓度时，抑制率剂量反应累积概率分布ic1和暴露累积概率分布ec1出现的所有类型的情况。
33.图6为本技术实施例提供的在第二药物取y1浓度时，概率曲线出现的所有类型的情况。
34.图7为本技术实施例提供的恩诺沙星和氟苯尼考分别在其单一情况下的细菌抑制剂量反应累积概率分布。
35.图8为本技术实施例提供的恩诺沙星和氟苯尼考二元联合用药实验的mic和mpc的数据。
36.图9为本技术实施例提供的恩诺沙星和氟苯尼考分别在其单一情况下的暴露累积概率分布。
37.图10为本技术实施例提供的在氟苯尼考为0.085μg/ml浓度下，恩诺沙星和氟苯尼
考联合用药下的暴露累积概率分布和细菌抑制剂量反应累积概率分布。
38.图11为本技术实施例提供的在氟苯尼考为0.085μg/ml浓度下，恩诺沙星和氟苯尼考联合用药下的概率曲线。
39.图12为本技术实施例提供的在氟苯尼考分别取0.085μg/ml和0.17μg/ml浓度下，恩诺沙星和氟苯尼考联合用药下的概率曲线。
40.图13为本技术实施例提供的一种联合用药阻控细菌耐药性的预测装置的模块框图。
41.图14为本技术实施例提供的一种电子设备的结构示意图。
具体实施方式
42.下面将结合本技术实施例中的附图，对本技术实施例中的技术方案进行描述。
43.鉴于基于有限实验预测细菌耐药突变可能性不够精确及缺乏实用性，本技术发明人经过研究探索，提出以下实施例以解决上述问题。
44.首先，使用第一药物和第二药物进行二元联合用药实验之前，可根据下述方法设计第一药物和第二药物的实验剂量。
45.按确定最小抑菌浓度mic标准方法分别测定第一药物和第二药物在单一情况下作用于目标细菌的最小抑菌浓度mic、突变预防浓度mpc以及两者分别在单一情况下的抑制率剂量反应累积概率分布，其中，单一情况是指第一药物和第二药物分别单独用药的情况；再比较第一药物的mic
x
和第二药物的mic
y
的大小，选出最小抑菌浓度mic相对较高的药物，依据该药物的mic权重和调整实验浓度梯度比，如：mic
x
为10μg/ml，mic
y
为0.10μg/ml，即mic
x
大于mic
y
，则第一药物和第二药物剂量比例应首先依据mic
x
来调节。因此，稀释比跨度选择0.10倍、0.25倍、0.50倍、1倍、1.5倍要比选择0.1倍、1倍、5倍、10倍更优。并且，配比浓度优先达到其在单一情况下的mpc的药物，则无需设计更高的剂量浓度，因此，在实验中第一药物和第二药物设置的浓度个数可以不同。
46.如图1所示，第一药物的浓度值为x1、
…
、x
n
，第二药物的浓度值为y1、
…
、y
m
，图1中每个格子都代表不同的联合用药实验，其中，值得注意的是，图1中的第一药物和第二药物所取的浓度值为均n个，即此时m等于n，但在实验中，第一药物和第二药物设置的浓度个数可以不同，即n和m可以相同，也可以不相同，本技术不做限定；每个格子左边的数值代表第一药物的浓度取值，右边的数值代表第二药物的浓度取值，比如图1中最左下角的格子中为第一药物取x1浓度和第二药物取y1浓度时的联合用药实验，其中，0.1ic
50m
为第一药物的浓度取值，0.1ic
50n
为第二药物的浓度取值，ic
50m
为第一药物的半抑菌浓度，ic
50n
为第二药物的半抑菌浓度。等比下实验设计需尽可能覆盖整个mic和mpc的范围，且要考虑不同药物各自的半抑制浓度ic
50
，其中，第一药物和第二药物的ic
50
均根据其自身的单一情况下的抑制率剂量反应累积概率分布得到。此外，因为实际药物残留大概率会低于药物的mic，只有少数情况下高于mic，故在有限浓度设计组合下应尽可能在mic区域设计更多不同梯度浓度配比。
47.依据上述原则设计好第一药物和第二药物的实验剂量后，将两者两两二元组合进行实验。其中，药物以二甲基亚砜(dmso)溶剂溶解后备用，且dmso终浓度≤0.03％，根据不同培养板加量，菌液浓度调节至od＝0.1(约为1
×
10
10
cfu/ml)，并于28℃静置孵育24h后，根
据肉汤微稀释技术，使用酶标仪在od600上自动测量，以评估细菌的mic和mpc生长程度，即通过实验分析可获取在第二药物分别取不同浓度下的联合用药的mic和mpc。
48.如图2和图3所示，因二元联合用药可利用药物互做产生拮抗、协同或加和等效应，故根据实验分析可获得二元联合用药影响耐药性的图谱，其中，图2和图3中的drug m代表第一药物，drug n代表第二药物，x1、
…
、x
n
代表第一药物取不同的浓度值，y1、
…
、y
m
代表第二药物取不同的浓度值，图3表示的是m等于n的情况。且图3中左边图中的小方格为方格对应的第一药物的浓度值和第二药物的浓度值组合进行的实验，比如该图的最左下角的方格对应的是第一药物取m1浓度和第二药物取n1浓度进行的实验；图3中右边的图中的圆形与其左边图中的方格一一对应，msw为在mic和mpc之间的浓度范围，即突变选择窗口期，在该范围内为耐药菌株耐药选择性富集危险区域，msw越宽，则越容易出现耐药菌株。通过上述实验分析获得二元联合用药影响耐药性的图谱后，可使用户直观的获取联合用药中药物组合的关系。
49.以下结合图4对联合用药阻控细菌耐药性的预测方法的具体流程及步骤进行描述。需要说明的是，本技术实施例提供的联合用药阻控细菌耐药性的预测方法不以图4及以下所示的顺序为限制。
50.步骤s101：根据第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度和各实验场景中产生的抑菌效应获取联合用药的抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
，其中，i取1至m。
51.可选的，在获取联合用药的抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和暴露累积概率分布ec
i
之前，方法还包括：获取实现c％抑菌率时各实验场景中的第一药物和第二药物的残留浓度，其中，0≤c≤100；根据第一药物在c％抑菌率时的单一情况下的浓度、第二药物在c％抑菌率时的单一情况下的浓度、第二药物取y
i
浓度时的第一药物的残留浓度和第二药物的残留浓度获取联合用药对应的n个药物浓度。
52.值得注意的是，c的取值范围为0～100中任意一值，即设定好c的取值后，根据第一药物在c％抑菌率时的单一情况下的浓度、第二药物在c％抑菌率时的单一情况下的浓度、第二药物取y
i
浓度时的第一药物的残留浓度和第二药物的残留浓度便可获取到联合用药对应的n个药物浓度。
53.通过效应叠加模型获取联合用药对应的n个药物浓度，其公式如下：
[0054][0055]
在公式(1)中，为实现c％抑菌率时的联合用药的浓度，和分别为联合用药实现c％抑菌率时，混合物中第一药物和第二药物的浓度，和为第一药物和第二药物分别在单一情况下的实现c％抑菌率时的浓度。其中，c％可以取ic
10
、ic
20
、ic
30
、ic
40
、ic
50
、ic
70
、ic
60
、ic
80
、ic
90
以及ic
100
中任意一取值，i取1至m，j取1至n。此外，因第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度和第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度，所以，在第二药物取y
i
浓度时，根据公式(1)可获取到联合用药对应的n个药物浓度，如当第二药物取y1浓度时，上述公式(1)
变为：
[0056][0057]
将第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度作为横坐标，将通过实验获取的第二药物取y
i
浓度时各实验场景中产生的抑菌效应作为纵坐标，可拟合出联合用药的抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
。其中，各实验场景为第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度和第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时，两者两两结合进行联合用药的场景，抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
表征在联合用药取不同的用药浓度下，对应产生的抑菌效果的概率。其中，上述的n和m均为正整数，两者可以相同，也可以不相同，本技术不做限定。
[0058]
步骤s102：根据第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度、第一药物在单一情况下的暴露累积概率分布和第二药物在单一情况下的暴露累积概率分布获取联合用药的暴露累积概率分布ec
i
。
[0059]
具体的，根据第一药物在单一情况下的暴露累积概率分布获取第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值f
j
，其中，j取1至n；根据第二药物在单一情况下的暴露累积概率分布获取第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
，其中，i取1至m；根据第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度、第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值m和第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
获取联合用药的暴露累积概率分布ec
i
，其中，m＝{f1,...,f
j
,...,f
n
}。其中，第一药物和第二药物在单一情况下相应的暴露累积概率分布为在监测实际场景中第一药物和第二药物的残留浓度水平后，分别构建出的暴露累积概率分布；暴露累积概率分布ec
i
表征在联合用药取不同的用药浓度下，药物的残留浓度的概率。
[0060]
上述根据第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度、第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值m和第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
获取联合用药的暴露累积概率分布ec
i
，具体为：将第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值m分别与第二药物取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
相乘，获得第二药物取y
i
浓度时联合用药浓度的概率；将第二药物取y
i
浓度时联合用药浓度的概率作为纵坐标，将第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度作为横坐标，获取联合用药的暴露累积概率分布ec
i
。
[0061]
通过上述方式，能从有限的实验数据构建出包含其他未实验的场景的暴露累积概率分布ec
i
。
[0062]
步骤s103：根据联合用药的暴露累积概率分布ec
i
判断当第二药物取y
i
浓度时对应的实验是否满足细菌耐药性突变的可能性。
[0063]
具体的，根据最小抑菌浓度mic
i
获取暴露累积概率分布ec
i
对应的突变概率y
i
；判断突变概率y
i
是否小于1，若突变概率y
i
小于1，则表示当第二药物取y
i
浓度时对应的实验满足细菌耐药性突变的可能性。
[0064]
在本技术实施例中，最小抑菌浓度为能够抑制细菌生长、繁殖的最低的第一药物和第二药物联合用药的浓度。将最小抑菌浓度mic
i
带入暴露累积概率分布ec
i
可获取到突变
概率y
i
，因最小抑菌浓度为能够抑制细菌生长、繁殖的最低的第一药物和第二药物联合用药的浓度，故y
i
为细菌不产生耐药的概率；因此，若突变概率y
i
小于1时，则表示该实验中细菌耐药性突变的可能性为1
‑
y
i
，即表示当第二药物取y
i
浓度时对应的实验满足细菌耐药性突变的可能性。通过上述方式，能将不满足细菌耐药性突变的可能性的实验数据进行剔除，只对满足条件的实验数据进行后续计算，从而保证了后续计算的准确度。
[0065]
可选的，将抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和暴露累积概率分布ec
i
呈现在同一坐标系中。
[0066]
如图5所示，当第二药物取y1浓度时，将抑制率剂量反应累积概率分布ic1和暴露累积概率分布ec1呈现在同一坐标系中总共可能出现6种关系，分别为图5中的图(a)～图(f)。其中，横轴为联合用药对应的药物浓度，纵轴代表概率，mic为第二药物取y1浓度时的最小抑菌浓度mic1，mpc为第二药物取y1浓度时的突变预防浓度mpc1，g(x)为第二药物取y1浓度时的抑制率剂量反应累积概率分布ic1，f(x)为第二药物取y1浓度时的暴露累积概率分布ec1。
[0067]
图5中的图(a)～图(d)这4种情况的突变概率y1均小于1，实际暴露水平会在msw范围内，具有耐药突变的可能性；图5中的图(e)中的突变概率y1等于1，表示实际暴露水平均低于或远远低于mic，不存在耐药性突变概率，此关系代表的情况在良好养殖环境以及自然生态环境中常见；图5中的图(f)中的情况为直接超过mpc值的极端情况，即不在msw区域内，不存在耐药突变概率，该体系中药物浓度水平极高，可能会对宿主存在较大或极大联合毒性效应。因此，图5中的图(e)和图(f)代表的实验为不存在耐药突变的可能性，故无必要进入下一步计算。此外，当第二药物取y
i
浓度时，抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和暴露累积概率分布ec
i
呈现在同一坐标系中也可能会出现上述的6种关系，避免重复，此处不再赘述。
[0068]
通过将抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和暴露累积概率分布ec
i
呈现在同一坐标系中，可使用户直观的看出当第二药物取y
i
浓度时，该实验是何种情况。并且，当第二药物取y
i
浓度时对应的实验不满足细菌耐药性突变的可能性时，用户也可直观地了解到该实验为不满足细菌耐药性突变的可能性的两种情况的哪一种。
[0069]
步骤s104：若是，则根据第二药物取y
i
浓度时n个药物浓度中的最小抑菌浓度mic
i
、第二药物取y
i
浓度时n个药物浓度中的突变预防浓度mpc
i
、暴露累积概率分布ec
i
和抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
获取耐药性发生突变的概率曲线pc
i
。
[0070]
具体的，根据最小抑菌浓度mic
i
获取抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和暴露累积概率分布ec
i
分别对应的效应概率x
i
和突变概率y
i
；根据突变预防浓度mpc
i
获取多个点(x',y')，其中，y'<1
‑
y
i
、x'>x
i
；根据多个点获取概率曲线pc
i
。
[0071]
在本技术实施例中，将最小抑菌浓度mic
i
分别带入抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和暴露累积概率分布ec
i
，可得到两者分别对应的效应概率x
i
和突变概率y
i
，因x
i
对应的浓度以上的浓度均存在细菌耐药性突变的风险，因此横坐标x'的取值需大于x
i
，又因突变概率y
i
为不产生耐药性突变的阀值点，故1
‑
y
i
为可产生耐药性突变的区域。因此，根据突变预防浓度mpc
i
获取到多个点(x',y')后，根据获取到的多个点可拟合出概率曲线pc
i
。
[0072]
如图6所示，图6中的fig.1为图5中的图(a)对应的概率曲线pc1，fig.2为图5中的图(b)对应的概率曲线pc1，fig.3为图5中的图(c)对应的概率曲线pc1，fig.4为图5中的图(d)对应的概率曲线pc1；图5中的图(a)～图(d)这4种情况对应的概率曲线pc1大致为图6中
的fig.1～fig.4所示，当第二药物取y
i
浓度时，获取到的概率曲线pc
i
也会出现上述4种曲线情况中的一种，避免重复，此处不再赘述。
[0073]
步骤s105：获取q条概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和第二药物取y
i
浓度时对应的发生概率p
i
，根据概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和发生概率p
i
获取细菌耐药突变总概率，其中，q≤m。
[0074]
在本技术实施例中，首先获取q条概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和第二药物取y
i
浓度时对应的发生概率p
i
。其中，q条概率曲线pc
i
为在步骤s103时，经判断满足细菌耐药性突变的可能性的实验对应的概率曲线pc
i
，因可能存在有实验不满足细菌耐药性突变的可能性，故q≤m；发生概率p
i
为步骤s102中的第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
。再根据概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和发生概率p
i
获取细菌耐药突变总概率。其中，细菌耐药突变总概率表征实际情况下细菌耐药性发生变异的机会概率。
[0075]
具体的，上述根据概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和发生概率p
i
获取细菌耐药突变总概率，包括：根据线下曲线面积a
i
和发生概率p
i
获取总概率曲线；计算总概率曲线的线下曲线面积，总概率曲线的线下曲线面积为细菌耐药突变总概率。其中，根据线下曲线面积a
i
和发生概率p
i
获取总概率曲线具体为：将线下曲线面积a
i
作为纵坐标，将发生概率p
i
作为横坐标拟合出总概率曲线。
[0076]
因此，细菌耐药突变总概率tp为：
[0077][0078]
在公式(3)中，tpc为总概率曲线。
[0079]
可选的，概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
均大于预设面积值。通过将线下曲线面积a
i
小于预设面积值的实验数据剔除，从而在保证结果准确的情况下，降低数据的运算量。
[0080]
如图7～图12所示，下面用一个例子对一种联合用药阻控细菌耐药性的预测方法进行说明。
[0081]
以高污染废水中恩诺沙星(enrofloxacin,enr)和氟苯尼考(florfenicol，flo)联合对嗜水气单胞菌(a.hydrophilia)耐药性阻控为例。
[0082]
首先，分别测定enr和flo对嗜水气单胞菌的mic和mpc，并根据概率分布的基础模型，采用假设的某区域监测到的残留数据进行拟合，获取enr和flo在单一情况下的细菌抑制剂量反应累积概率分布。如图7所示，图7中的图(a)和图(b)分别为enr和flo在单一情况下的细菌抑制剂量反应累积概率分布。根据获取到的enr和flo在单一情况下的细菌抑制剂量反应累积概率分布，可分别获取到enr和flo的ic
50
。结果如表1所示。
[0083]
表1
[0084][0085]
由于mic
enr
<<mic
flo
，因此，参考flo的mic浓度水平同时以各自ic
50
为基准设置不同梯度浓度配比，其中，稀释倍数以0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、4.0、8.0、12.0和16.0倍进行
实验。最终的实验剂量设计方案如表2所示。
[0086]
表2
[0087][0088]
如图8所示，图8为上述实验的mic和mpc的数据。其中，药物enr所取的浓度为enr1～enr
14
，其中，enr1～enr
14
分别为0.0016μg/ml、0.0032μg/ml、0.0064μg/ml、0.0096μg/ml、0.0128μg/ml、0.016μg/ml、0.064μg/ml、0.128μg/ml、0.192μg/ml、0.256μg/ml、0.5μg/ml、0.8μg/ml、1μg/ml和1.45μg/ml；药物flo所取的药物浓度为flo1～flo
10
，其中，flo1～flo
10
分别为0.085μg/ml、0.17μg/ml、0.34μg/ml、0.51μg/ml、0.68μg/ml、0.85μg/ml、3.4μg/ml、6.8μg/ml、10.2μg/ml和13.6μg/ml。
[0089]
如图9所示，根据概率分布的基础模型，采用假设的某区域监测到的残留数据进行拟合，分别得到enr和flo在单一情况下的暴露累积概率分布。其中，图9中的图(a)和图(b)分别为enr和flo在单一情况下的暴露累积概率分布。
[0090]
基于enr和flo在单一情况下的暴露累积概率分布可获取联合用药场景下细菌抑制剂量反应累积概率分布和暴露累积概率分布。其中，在药物flo在取flo1浓度时，联合用药的对应的n个药物浓度通过效应叠加模型获取，其公式为：
[0091][0092]
在公式(4)中，c
com1,mix
为在药物flo在取flo1浓度时，实现c％抑菌率时的联合用药的浓度；c
enr,i,mix
和c
flo1,mix
分别为在药物flo在取flo1浓度时，药物flo和药物enr联合用药实现c％抑菌率时，混合物中药物flo和药物enr的浓度；c
enr,i
和c
flo1
为第一药物和第二药物分别在单一情况下的实现c％抑菌率时的浓度；i取1至14。
[0093]
同理，可求出药物flo分别取flo2～flo
10
浓度时，实现c％抑菌率时的联合用药的浓度。
[0094]
将药物enr的浓度分别带入其单一情况下的暴露累积概率分布，获取每个浓度对应的概率值p
enr,i
；再将药物flo为flo1的浓度带入其单一情况下的暴露累积概率分布，获得概率值p
flo1
；最后将p
enr,i
和p
flo1
相乘，获取联合用药的暴露累积概率分布的纵坐标，其公式如下：
[0095]
s(c
comi,mix
)＝p
enr,i
×
p
flo1
ꢀꢀꢀ
(5)
[0096]
其中，i取1至14。
[0097]
如图10所示，将在药物flo在取flo1浓度时，获取的c％抑菌率时的联合用药的浓度作为横坐标，将将p
enr,i
和p
flo1
相乘获得的概率值作为纵坐标，拟合出在药物flo在取flo1浓度时，联合用药的暴露累积概率分布ec1。将在药物flo在取flo1浓度时，获取的c％抑菌率时的联合用药的浓度作为横坐标，在药物flo为flo1浓度对应的实验获取的效应作为纵坐标，拟合出在药物flo取flo1浓度时，联合用药的抑制率剂量反应累积概率分布ic1。其中，图
10中s(c
comi,mix
)为药物flo为flo1浓度对应的联合用药的暴露累积概率分布ec1，w(comi,mix)为药物flo为flo1浓度对应的联合用药的抑制率剂量反应累积概率分布ic1。
[0098]
同理，可求出药物flo分别取flo2～flo
10
浓度时，对应的联合用药的暴露累积概率分布和抑制率剂量反应累积概率分布。
[0099]
如图11所示，根据暴露累积概率分布ec1和抑制率剂量反应累积概率分布ic1，获取对应的概率曲线pc1。且通过软件origin求得概率曲线pc1与横轴、纵轴围成的面积a1为0.0035，即药物flo为flo1浓度对应的联合用药符合图5中的图(a)的情况，但接近图5中图(e)的情况，总体表现可发生突变，但概率很低或极低。
[0100]
同理，可求出a2至a
10
的数值。如图12所示，图12中的两条曲线分别为概率曲线pc1和概率曲线pc2，通过图12可直观的看出a1和a2的关系，剩余的a3至a
10
与a1呈现的位置关系可能如图12所示。
[0101]
假设a1至a
10
均为0.0035，细菌耐药突变总概率采用如下公式进行计算：
[0102]
tp＝12.25
×
0.0035＝0.0429
ꢀꢀꢀ
(6)
[0103]
其中，12.25为联合用药的最高浓度。上述的细菌耐药突变总概率tp为无单位量纲参数，其可综合反映实际情况耐药性发生变异的机会概率，该数值越大，则耐药性发生变异的概率越高。
[0104]
请参阅图13，基于同一发明构思，本技术实施例还提供一种联合用药阻控细菌耐药性的预测装置100，该装置100包括：处理模块101、判断模块102和预测模块103。
[0105]
处理模块101，用于根据第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度和各实验场景中产生的抑菌效应获取联合用药的抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
，各实验场景为第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度和第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时，两者两两结合进行联合用药的场景，抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
表征在联合用药取不同的用药浓度下，对应产生的抑菌效果的概率，其中，i取1至m；根据第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度、第一药物在单一情况下的暴露累积概率分布和第二药物在单一情况下的暴露累积概率分布获取联合用药的暴露累积概率分布ec
i
，暴露累积概率分布ec
i
表征在联合用药取不同的用药浓度下，药物的残留浓度的概率。
[0106]
判断模块102，用于根据联合用药的暴露累积概率分布ec
i
判断当第二药物取y
i
浓度时对应的实验是否满足细菌耐药性突变的可能性；若是，则根据第二药物取y
i
浓度时n个药物浓度中的最小抑菌浓度mic
i
、第二药物取y
i
浓度时n个药物浓度中的突变预防浓度mpc
i
、暴露累积概率分布ec
i
和抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
获取耐药性发生突变的概率曲线pc
i
，最小抑菌浓度为能够抑制细菌生长、繁殖的最低的第一药物和第二药物联合用药的浓度，突变预防浓度为防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物浓度。
[0107]
预测模块103，用于获取q条概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和第二药物取y
i
浓度时对应的发生概率p
i
，根据概率曲线pc
i
的线下曲线面积a
i
和发生概率p
i
获取细菌耐药突变总概率，细菌耐药突变总概率表征实际情况下细菌耐药性发生变异的机会概率，其中，q≤m。
[0108]
可选的，处理模块101具体用于根据第一药物在单一情况下的暴露累积概率分布获取第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值f
j
，其中，j取1至n；根据第二药物在单一情况下的暴露累积概率分布获取第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
，其中，i
取1至m；根据第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度、第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值m和第二药物分别取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
获取联合用药的暴露累积概率分布ec
i
，其中，m＝{f1,...,f
j
,...,f
n
}。
[0109]
可选的，处理模块101具体用于将第一药物分别取x1、
…
、x
n
浓度时对应的概率值m分别与第二药物取y1、
…
、y
m
浓度时对应的概率值g
i
相乘，获得第二药物取y
i
浓度时联合用药浓度的概率；将第二药物取y
i
浓度时联合用药浓度的概率作为纵坐标，将第二药物取y
i
浓度时联合用药对应的n个药物浓度作为横坐标，获取联合用药的暴露累积概率分布ec
i
。
[0110]
可选的，判断模块102具体用于根据最小抑菌浓度mic
i
获取暴露累积概率分布ec
i
对应的突变概率y
i
；判断突变概率y
i
是否小于1，若突变概率y
i
小于1，则表示当第二药物取y
i
浓度时对应的实验满足细菌耐药性突变的可能性。
[0111]
可选的，判断模块102具体用于根据最小抑菌浓度mic
i
获取抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和暴露累积概率分布ec
i
分别对应的效应概率x
i
和突变概率y
i
；根据突变预防浓度mpc
i
获取多个点(x',y')，其中，y'<1
‑
y
i
、x'>x
i
；根据多个点获取概率曲线pc
i
。
[0112]
可选的，预测模块103具体用于根据线下曲线面积a
i
和发生概率p
i
获取总概率曲线；计算总概率曲线的线下曲线面积，总概率曲线的线下曲线面积为细菌耐药突变总概率。
[0113]
可选的，处理模块101还用于获取实现c％抑菌率时各实验场景中的第一药物和第二药物的残留浓度，其中，0≤c≤100；根据第一药物在c％抑菌率时的单一情况下的浓度、第二药物在c％抑菌率时的单一情况下的浓度、第二药物取y
i
浓度时的第一药物的残留浓度和第二药物的残留浓度获取联合用药对应的n个药物浓度。
[0114]
可选的，处理模块101还用于将抑制率剂量反应累积概率分布ic
i
和暴露累积概率分布ec
i
呈现在同一坐标系中。
[0115]
请参阅图14，本技术实施例提供的一种联合用药阻控细菌耐药性的预测方法及装置的电子设备200的示意性结构框图。本技术实施例中，电子设备200可以是，但不限于个人计算机(personal computer，pc)、智能手机、平板电脑、个人数字助理(personal digital assistant，pda)、移动上网设备(mobile internet device，mid)等。在结构上，电子设备200可以包括处理器210和存储器220。
[0116]
处理器210与存储器220直接或间接地电性连接，以实现数据的传输或交互，例如，这些元件相互之间可通过一条或多条通讯总线或信号线实现电性连接。其中，处理器210可以是一种集成电路芯片，具有信号处理能力。处理器210也可以是通用处理器，例如，可以是中央处理器(central processing unit，cpu)、数字信号处理器(digital signal processor，dsp)、专用集成电路(application specific integrated circuit，asic)、分立门或晶体管逻辑器件、分立硬件组件，可以实现或者执行本技术实施例中的公开的各方法、步骤及逻辑框图。此外，通用处理器可以是微处理器或者任何常规处理器等。
[0117]
存储器220可以是，但不限于，随机存取存储器(random access memory，ram)、只读存储器(read only memory，rom)、可编程只读存储器(programmable read
‑
only memory，prom)、可擦可编程序只读存储器(erasable programmable read
‑
only memory，eprom)，以及电可擦编程只读存储器(electric erasable programmable read
‑
only memory，eeprom)。存储器220用于存储程序，处理器210在接收到执行指令后，执行该程序。
[0118]
需要说明的是，由于所属领域的技术人员可以清楚地了解到，为描述的方便和简
洁，上述描述的系统、装置和单元的具体工作过程，可以参考前述方法实施例中的对应过程，在此不再赘述。
[0119]
基于同一发明构思，本技术实施例还提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，计算机程序在被运行时执行上述实施例中提供的方法。
[0120]
该存储介质可以是计算机能够存取的任何可用介质或者是包含一个或多个可用介质集成的服务器、数据中心等数据存储设备。可用介质可以是磁性介质，(例如，软盘、硬盘、磁带)、光介质(例如，dvd)、或者半导体介质(例如固态硬盘solid state disk(ssd))等。
[0121]
在本技术所提供的实施例中，应该理解到，所揭露装置和方法，可以通过其它的方式实现。以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，例如，单元的划分，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时可以有另外的划分方式，又例如，多个单元或组件可以结合或者可以集成到另一个系统，或一些特征可以忽略，或不执行。另一点，所显示或讨论的相互之间的耦合或直接耦合或通信连接可以是通过一些通信接口，装置或单元的间接耦合或通信连接，可以是电性，机械或其它的形式。
[0122]
另外，作为分离部件说明的单元可以是或者也可以不是物理上分开的，作为单元显示的部件可以是或者也可以不是物理单元，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部单元来实现本实施例方案的目的。
[0123]
再者，在本技术各个实施例中的各功能模块可以集成在一起形成一个独立的部分，也可以是各个模块单独存在，也可以两个或两个以上模块集成形成一个独立的部分。
[0124]
在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。
[0125]
以上仅为本技术的实施例而已，并不用于限制本技术的保护范围，对于本领域的技术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。