可溶性微针贴片及其制备方法和用途与流程

1.本发明属于无创可溶性微针技术领域，具体涉及一种可溶性微针贴片及其制备方法和用途。


背景技术：

2.肉毒杆菌素可用于包括多汗症在内的多种疾病的治疗。多汗症一般表现为指汗腺超量分泌汗液的症状。据统计，全世界上有1％至3％的人口患有多汗症。而多汗症患者常常会在生活中遇到以下几种情景：在正式的社交场合中湿透了衣服；在职业场合因为大量出汗而散发出不好的气味，又或者是在人与人近距离接触时因为腋下多汗带来的异味而尴尬。根据一份美国2017年的抽样调查显示，约有三分之一的多汗症患者指出，自身的出汗几乎无法忍受，并且经常困扰到普通的日常活动。
3.针对多汗症，目前常用的治疗方式就是铝止汗剂和离子电渗透疗法。但铝止汗剂被大量试验证实几乎没有止汗效果，而是依靠掺入止汗剂的香料成分掩盖体味。离子电渗透法则需要依赖复杂的设备，并且需要长时间的治疗，给患者带来了很大的不便。随着治疗技术的发展，近些年来，肉毒杆菌素a(也被称作a型肉毒杆菌毒素)开始广泛被用于治疗多汗症，通过注射肉毒杆菌素a，交感神经和汗腺之间的神经递质大量减少，从而减少了汗腺分泌汗液，具有良好的止汗效果。
4.虽然相比于离子电渗透法，注射肉毒杆菌素a简化了操作的难度，但是其仍旧需要专业的医护人员进行定期操作。为了进一步提高操作的便利性，现有技术亦提出了使用注射型空心微针对需要治疗的区域进行肉毒杆菌素a的透皮给药，但是一方面，这种注射型空心微针往往难以兼具操作的便利性与给药的高效性。另一方面，肉毒杆菌素a作为神经毒素蛋白，因其本身的滞留性而限制了每次注射肉毒杆菌素a的计量，在短期可取得治疗效果，但很难满足多汗症的长效治疗。
5.除了治疗多汗症，肉毒杆菌素也常被用于美容和整形美容行业，肉毒杆菌素a可用于治疗咬肌肥大、祛除皱纹等。但在这些治疗领域中应用时，同样也存在着便利性差、对人体的给药效率低下、长效治疗效果差的问题。在这种背景下，如何探索一种便利、高效、安全的用于长效治疗的可溶性微针治疗装置，这是本领域急需解决的技术问题。


技术实现要素：

6.本发明的解决的是现有技术中的微针装置难以兼具操作的便利性与高效性，且不适于长效治疗的技术问题，进而提供一种便利、高效、安全且可长效治疗的可溶性微针贴片，同时本发明还提供了所述可溶性微针贴片的制备方法和用途。
7.本技术解决上述技术问题采用的技术方案为：
8.可溶性微针贴片，包括：主体支撑部分，所述主体支撑部分包括基层和分布于所述基层上的针体；所述针体由亲水性高分子聚合物制备而成，所述亲水性高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物、海藻糖、葡聚糖、羧甲基纤维素、硫酸软
骨素、聚乙烯醇、丝素蛋白、透明质酸中的至少一种；在所述针体中分布有缓释微球和镁颗粒；其中，所述缓释微球由功效成分与生物兼容性高分子聚合物材料制备而成；所述生物兼容性高分子聚合物材料为聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乳酸、右旋糖酐、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯二醇、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶中的至少一种；所述功效成分为肉毒杆菌素a。
9.所述肉毒杆菌素a的分子量范围为150～900kda。
10.所述镁颗粒直径为10μm～100μm。
11.所述基层由抑菌性高分子聚合物材料制成。
12.所述抑菌性高分子聚合物材料为壳聚糖。
13.所述的每一片微针贴片的肉毒杆菌素a的装载量为220～260u。
14.所述微针针体为锥形，高度为300～800μm。
15.所述的可溶性微针贴片的制备方法，包括以下步骤:(1)将所述功效成分与微球溶液进行共混，加入水相中进行高速旋转，所述生物兼容性高分子聚合物材料和功效成分组成的缓释微球在水相中形成沉淀；其中，所述微球溶液为所述生物兼容性高分子聚合物材料和溶剂配制而成的混合溶液，所述混合溶液中生物兼容性高分子聚合物材料的浓度为50～400g/l；所述溶剂选自二恶烷、苯、甲苯、戊烷、己烷、甲醇、乙醇、乙醚、醋酸乙酯、丙酮、四氯化碳中的至少一种；(2)将缓释微球沉淀分离出来，与镁颗粒均匀混合后，放入微针凹模的针体槽部分；再将针体溶液加到微针凹模的针体槽中，先在低温条件下进行低速离心或者真空干燥处理，然后刮去多余针体溶液后在室温条件下继续进行离心或者真空干燥处理；其中，所述针体溶液为所述亲水性高分子聚合物和水配制成的水溶液，所述水溶液中亲水性高分子聚合物的浓度为20～200g/l；(3)再将基层溶液加入到微针凹模中，在低温条件下于真空干燥器中进行真空处理，然后刮去多余针尖溶液后在30
‑
40℃下干燥4
‑
6小时；(4)将微针凹模置于常温干燥后，将微针凹模内已固化的材料取出，即得到所述可溶性微针贴片。
16.所述的可溶性微针贴片用于治疗多汗症或祛除皱纹的用途。
17.所述基层溶液由抑菌性高分子聚合物材料溶解于乙酸水溶液后，经过透析和旋转蒸发制备而成。
18.本发明所述的可溶性微针贴片的优点在于：
19.本发明微针或微针贴片用亲水性高分子聚合物与镁颗粒制作微针针体，用抑菌性高分子聚合物材料制作基层，生物兼容性高分子聚合物材料与肉毒杆菌素a制作的负载了功效成分的缓释微球，制备了用于长效治疗的可溶性微针，其作用于皮肤后，随着镁和体液的反应加速可溶性高分子聚合物的溶解，从而使得针尖与微针基层快速、高效地分离，同时也使负载功效成分的缓释微球快速植入皮内，使得针体可高效作用于人体，提高给药的高效性。同时，本发明中的负载了肉毒杆菌素a的缓释微球，在植入到真皮层，因为生物兼容性高分子材料能够在皮下缓慢降解，释放出所载的生物活性成分；所以能够进行长期的肉毒杆菌素a的缓释，非可逆地附在突触前神经终端，以抑制神经接合部分泌乙酰胆碱，抑制汗腺分泌汗液，实现多汗症的长期治疗。
20.本发明中的所述的可溶性微针贴片具有多种用途，除了用于治疗多汗症，还包括祛除皱纹的用途。
21.为使本发明所述的可溶性微针贴片及其制备方法和用途的技术方案更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式，对本发明进行进一步说明。
附图说明
22.图1为本发明所述的可溶性微针贴片的结构；
23.其中，附图标记为：
[0024]1‑
针体；2
‑
镁颗粒；3
‑
缓释微球；4
‑
基层。
具体实施方式
[0025]
本实施方式提供了可溶性微针贴片，所述微针贴片的结构如图1所示，包括主体支撑部分，所述主体支撑部分进一步包括基层和分布于所述基层上的针体；在所述针体中分布有缓释微球和镁颗粒。
[0026]
本实施方式中所述的可溶性微针贴片在制备过程中使用到微针凹模，所述微针凹模包括矩形的片状槽体，在所述片状槽体的底面上成型有多个针体槽，所述针体槽呈锥形，与所述针体的形状相吻合。所述针体槽的针体高度为300～800μm，与针体的高度相吻合。本实施方式中所述针体槽在所述微针凹模内的分布密度为20
×
20个/cm2。本实施方式中，每一片面积为1cm2的微针贴片的肉毒杆菌素a的装载量为220～260u。
[0027]
本实施方式通过以下实施例进一步提供多种可溶性微针贴片的制备方法。
[0028]
实施例1
[0029]
本实施例中所述的可溶性微针贴片的制备方法包括以下步骤：
[0030]
(1)将功效成分肉毒杆菌素a与微球溶液进行共混，加入水相中进行高速搅拌，搅拌速率为450r/min；其中水相采用去离子水；所述微球溶液为聚乙烯醇和溶剂配制而成的混合溶液，所述混合溶液中聚乙烯醇的浓度为50g/l，所述溶剂为二恶烷；搅拌后，聚乙烯醇和功效成分组成的缓释微球在水相中形成沉淀。本实施例中所述肉毒杆菌素a的分子量范围为150～900kda。
[0031]
(2)通过过滤或者离心分离的方式将步骤(1)中生成的缓释微球沉淀分离出来，将缓释微球与镁颗粒均匀混合后，放入所述微针凹模的针体槽部分；再将针体溶液加到微针凹模的针体槽中，先在20℃低温条件下进行真空干燥处理，处理时间为2小时；然后刮去多余针体溶液后在室温条件下继续进行真空干燥处理，直至针体干燥。
[0032]
本步骤使用的所述镁颗粒直径为10μm～100μm，添加的镁颗粒与所述缓释微球的质量比为1:1。
[0033]
本实施例中所述针体溶液为聚乙烯吡咯烷酮和水配制成的水溶液，所述水溶液中聚乙烯吡咯烷酮的浓度为20g/l。
[0034]
(3)再将基层溶液加入到微针凹模中，在21℃低温条件下于真空干燥器中进行真空干燥处理，然后刮去多余针尖溶液后在37℃下干燥4
‑
6小时；
[0035]
本实施例中所述基层溶液由抑菌性高分子聚合物材料壳聚糖溶解于乙酸水溶液后，经过透析和旋转蒸发制备而成。具体制备方法为：将壳聚糖溶于浓度为1％v/v的乙酸水溶液中，制成壳聚糖浓度为20g/l的壳聚糖初液，初液在室温下进行48小时的超纯水透析，以除去过量的乙酸；完成超纯水透析后，将壳聚糖初液的ph调节至6，再通过旋转蒸发获得
壳聚糖浓度为100g/l的基层溶液。
[0036]
(4)将微针凹模置于常温干燥后，将微针凹模内已固化的材料取出，即得到所述用于多汗症长效治疗的可溶性微针贴片。
[0037]
实施例2
[0038]
本实施例中所述的可溶性微针贴片的制备方法包括以下步骤：(1)将功效成分肉毒杆菌素a与微球溶液进行共混，然后再加入水相中进行高速搅拌，搅拌速率为850r/min；其中水相采用超纯水；所述微球溶液为聚乙二醇和溶剂配制而成的混合溶液，所述混合溶液中聚乙二醇的浓度为100g/l，所述溶剂为甲苯溶剂；搅拌后，聚乙二醇和功效成分组成的缓释微球在水相中形成沉淀。本实施例中所述肉毒杆菌素a的分子量范围为150～900kda。
[0039]
(2)通过过滤或者离心分离的方式将步骤(1)中生成的缓释微球沉淀分离出来，将缓释微球与镁颗粒均匀混合后，放入所述微针凹模的针体槽部分；再将针体溶液加到微针凹模的针体槽中，先在5℃低温条件下进行低速离心处理，处理时间为6小时；然后刮去多余针体溶液后在室温条件下继续进行低速离心处理，直至针体干燥。进行低速离心处理时的转速为4000r/min。
[0040]
本步骤使用的所述镁颗粒直径为10μm～100μm，添加的镁颗粒与所述缓释微球的质量比为2:3。
[0041]
本实施例中所述针体溶液为海藻糖和水配制成的水溶液，所述水溶液中海藻糖的浓度为200g/l。
[0042]
(3)再将基层溶液加入到微针凹模中，在21℃低温条件下于真空干燥器中进行真空干燥处理，然后刮去多余针尖溶液后在37℃下干燥4
‑
6小时；
[0043]
本实施例中所述基层溶液由抑菌性高分子聚合物材料壳聚糖溶解于乙酸水溶液后，经过透析和旋转蒸发制备而成。具体制备方法同实施例1。
[0044]
(4)将微针凹模置于常温干燥后，将微针凹模内已固化的材料取出，即得到所述用于多汗症长效治疗的可溶性微针贴片。
[0045]
实施例3
[0046]
本实施例中所述的可溶性微针贴片的制备方法包括以下步骤：
[0047]
(1)将功效成分肉毒杆菌素a与微球溶液进行共混，然后再加入水相中进行高速搅拌，搅拌速率为550r/min；其中水相采用去离子水；所述微球溶液为聚乳酸和溶剂配制而成的混合溶液，所述混合溶液中聚乳酸的浓度为400g/l，所述溶剂为甲醇；搅拌后，聚乳酸和功效成分组成的缓释微球在水相中形成沉淀。本实施例中所述肉毒杆菌素a的分子量范围为150～900kda。
[0048]
(2)通过过滤或者离心分离的方式将步骤(1)中生成的缓释微球沉淀分离出来，将缓释微球与镁颗粒均匀混合后，放入所述微针凹模的针体槽部分；再将针体溶液加到微针凹模的针体槽中，先在21℃条件下进行真空干燥处理，处理时间为3小时；然后刮去多余针体溶液后在室温条件下继续进行真空干燥处理，直至针体干燥。
[0049]
本步骤使用的所述镁颗粒直径为10μm～100μm，添加的镁颗粒与所述缓释微球的质量比为1:3。
[0050]
本实施例中所述针体溶液为透明质酸和水配制成的水溶液，所述水溶液中透明质酸的浓度为100g/l。
[0051]
(3)再将基层溶液加入到微针凹模中，在20℃低温条件下于真空干燥器中进行真空干燥处理，然后刮去多余针尖溶液后在37℃下干燥4
‑
6小时；
[0052]
本实施例中所述基层溶液由抑菌性高分子聚合物材料壳聚糖溶解于乙酸水溶液后，经过透析和旋转蒸发制备而成。具体制备方法为：将壳聚糖溶于浓度为1％v/v的乙酸水溶液中，制成壳聚糖浓度为20g/l的壳聚糖初液，初液在室温下进行48小时的超纯水透析，以除去过量的乙酸；完成超纯水透析后，将壳聚糖初液的ph调节至6，再通过旋转蒸发获得壳聚糖浓度为100g/l的基层溶液。
[0053]
(4)将微针凹模置于常温干燥后，将微针凹模内已固化的材料取出，即得到所述用于多汗症长效治疗的可溶性微针贴片。
[0054]
本实施方式中的实施例1
‑
3中制备了得到的可溶性微针贴片，在使用时，将所述贴片的针尖一侧贴紧皮肤，针体作用于皮肤后，随着镁和体液的反应可加速可溶性高分子聚合物的溶解，从而使得针尖与微针基层快速、高效地分离，负载了肉毒杆菌素a的缓释微球被植入到真皮层，能够进行长期的肉毒杆菌素a的缓释，其缓蚀时间可长达12个月，具有非常优良的缓释效果。肉毒杆菌素a可抑制交感神经的活性，交感神经和汗腺之间的神经递质大量减少，从而实现了多汗症的长期治疗。除了用于治疗多汗症，本实施方式中的所述可溶性微针贴片还可用于祛除皱纹。
[0055]
本实施方式中的实施例1
‑
3中的可溶性微针贴片在制备时，所述针体中的亲水性高分子聚合物，除了上述实施例中的聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、透明质酸，也可采用其它聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮衍生物的单体聚合物或共聚物、葡聚糖、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、聚乙烯醇、丝素蛋白中的至少一种。所述缓释微球中的所述生物兼容性高分子聚合物材料也可选择右旋糖酐、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯二醇、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶中的至少一种。
[0056]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以权利要求为准。