一种5-溴-1，2，3-三甲氧基苯的合成方法与流程

一种5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三甲氧基苯的合成方法
技术领域
1.本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三甲氧基苯的合成方法。


背景技术：

2.路线一：由其它基团转化为溴。如：最常用的由氨基通过重氮化转化为溴；或者由三乙基锗定位通过n
‑
溴代丁二酰亚胺(nbs)转化为溴；
3.路线二：由溴代原料酚羟基甲基化得到目标物。如：由5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三羟基苯用硫酸二甲酯甲基化而得，或者，由4
‑
溴
‑
2，6
‑
二甲氧基苯酚用硫酸二甲酯甲基化而得；
4.路线三：由1，2，3
‑
三甲氧基苯用溴化钾直接溴代得到目标产物，或者，由1，2，3
‑
三甲氧基苯用氢溴酸在氧气和催化剂存在下光照溴代得到目标产物；
5.路线四：由2，6
‑
二甲氧基苯酚溴代成为4
‑
溴
‑
2，6
‑
二甲氧基苯酚，再用硫酸二甲酯甲基化得到目标物；
6.路线五：以5
‑
溴
‑2‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯甲醛为原料经双氧水氧化醛基为羟基得5
‑
溴
‑3‑
甲氧基苯
‑
1，2
‑
二酚，再用硫酸二甲酯使酚羟基甲基化得目标物；
7.文献合成路线一所用原料5
‑
氨基
‑
1，2，3
‑
三甲氧基苯等都较贵，因而成本较高不经济；路线二所用原料5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三羟基苯也较贵，而且用到剧毒管制品硫酸二甲酯，既不经济又不安全；路线三所用原料1，2，3
‑
三甲氧基苯稍好些但也不便宜，其中之一用溴化钾和特殊催化剂直接溴化，因催化剂问题实现起来有难度，另一文献用氢溴酸在氧气和特殊催化剂存在下通过光照合成目标物，催化剂和设备问题同样限制了合成的实际应用，因此该路线经济性和实用性存疑；路线四所用原料2，6
‑
二甲氧基苯酚较贵，也用到剧毒管制品硫酸二甲酯，同样既不经济又不安全；路线五原料5
‑
溴
‑2‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯甲醛较贵，同时用到易制爆管制品双氧水和剧毒管制品硫酸二甲酯，还是既不经济又不安全。


技术实现要素：

8.本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三甲氧基苯的合成方法，工艺技术新颖、经济、安全、高效。
9.为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三甲氧基苯的合成方法，包括如下步骤：
10.s1、以临香兰素为起始原料，经羟基对位溴化得5
‑
溴
‑2‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯甲醛；
11.s2、以氧化剂氧化s1中所得产物醛基为羟基得5
‑
溴
‑3‑
甲氧基苯
‑
1，2
‑
二酚；
12.s3、甲基化s2中所得产物的双羟基即得3,4,5
‑
三甲氧基溴苯。
13.进一步地，所述s1中溴化过程中采用溴化剂，所述溴化剂包括溴素、n
‑
溴代丁二酰亚胺、四丁基三溴化铵以及碱金属溴化物；所述溴化剂用量为1.0
‑
3.0eq。
14.进一步地，所述s1中溴化过程中还包括反应溶剂以及缚酸剂，所述反应溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、水、乙酸以及三氟乙酸，所述缚酸剂包括碳酸钠、碳酸氢钠以及醋酸
钠。
15.进一步地，所述s1中具体过程如下：将临香兰素溶于溶剂中并降温至10
‑
20℃，向体系内添加所述缚酸剂，控制体系温度不高于20℃的前提下向体系内分批添加溴化剂搅拌直至反应完全，过滤洗涤干燥后即得5
‑
溴
‑2‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯甲醛。
16.进一步地，所述s2中氧化过程所采用的氧化剂为过碳酸钠、过碳酸钙、间氯过氧苯甲酸(m
‑
cpba)以及三氟过氧乙酸；所述氧化剂用量为1.0
‑
2.0eq。
17.进一步地于所述s2的氧化过程中还包括反应溶剂，所述反应溶剂包括水、thf、甲醇、乙酸、二氯甲烷中一种或多种的混合物。
18.进一步地，所述s2中具体过程如下：将s1中所得产物溶于溶剂中，于体系温度不超过40℃的环境下向体系中分批次加入氧化剂直至反应完成，分离洗涤干燥后即得5
‑
溴
‑3‑
甲氧基苯
‑
1，2
‑
二酚。
19.进一步地，所述s3中甲基化双羟基过程中所采用的甲基化试剂采用碳酸二甲酯，所述甲基化试剂用量为1.0
‑
6.0eq。
20.进一步地，于所述s3甲基化过程中还包括催化剂以及溶剂，所述催化剂包括碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯，所述催化剂用量为1.5
‑
3.0eq；所述溶剂包括丙酮、水以及甲苯。
[0021]
进一步地，所述s3中甲基化双羟基具体过程如下：将s2中所得产物溶于溶剂中并向体系中加入催化剂，体系油浴升温至85
‑
95℃直至反应完全，分层萃取反应产物中有机相洗涤干燥脱色重结晶后即得纯品5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三甲氧基苯。
[0022]
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：通过采用廉价易得的2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯甲醛(临香兰素)为起始原料，用nbs或溴素为溴化剂，采用市售易得安全性高的过碳酸钠或过碳酸钙为氧化剂，使用廉价低毒的碳酸二甲酯为甲基化试剂，避免了易制爆管制品双氧水、剧毒管制品硫酸二甲酯等的使用，整条工艺路线原料廉价易得、操作简便、安全性好、收率高，与现有技术相比本发明工艺技术具有新颖、经济、安全、高效的特点或优势。
附图说明
[0023]
参照附图来说明本发明的公开内容。应当了解，附图仅仅用于说明目的，而并非意在对本发明的保护范围构成限制。在附图中，相同的附图标记用于指代相同的部件。其中：
[0024]
图1示意性显示了5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三甲氧基苯的合成路线。
具体实施方式
[0025]
容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的多种结构方式以及实现方式。因此，以下具体实施方式以及附图仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。
[0026]
根据本发明的一实施方式结合图1示出。一种5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三甲氧基苯的合成方法，包括如下步骤：
[0027]
s1、将临香兰素溶于溶剂中并降温至10
‑
20℃，向体系内添加所述缚酸剂，用于促进反应速度和反应完全，控制体系温度不高于20℃的前提下向体系内分批添加溴化剂搅拌
直至反应完全，过滤洗涤干燥后即得5
‑
溴
‑2‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯甲醛；
[0028]
s2、将s1中所得产物溶于溶剂中，于体系温度不超过40℃的环境下向体系中分批次加入氧化剂直至反应完成，分离洗涤干燥后即得5
‑
溴
‑3‑
甲氧基苯
‑
1，2
‑
二酚；
[0029]
s3、将s2中所得产物溶于溶剂中并向体系中加入催化剂，体系油浴升温至85
‑
95℃直至反应完全，分层萃取反应产物中有机相洗涤干燥脱色重结晶后即得纯品5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三甲氧基苯。
[0030]
上述s1中羟基对位溴化过程中，所采用的溴化剂包括溴素、n
‑
溴代丁二酰亚胺、四丁基三溴化铵以及碱金属溴化，溴化剂的用量为1.0
‑
3.0eq，优选1.0
‑
1.5eq。所采用的反应溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、水、乙酸以及三氟乙酸，所采用的缚酸剂包括碳酸钠、碳酸氢钠以及醋酸钠。
[0031]
使用溴素或nbs作溴化剂，醋酸钠作缚酸剂，将临香兰素溶于合适溶剂中，降温至15度，加入搅拌30分钟后，分批加溴化剂，控温于20℃以下。加完后继续搅拌至反应完全为止；反应温度一般选择在
‑
20－110℃区间内，通常0－30℃。反应时间一般需要1－24小时，通常1－6小时。
[0032]
上述s2中氧化过程中所采用的氧化剂包括过碳酸钠、过碳酸钙、间氯过氧苯甲酸(m
‑
cpba)以及三氟过氧乙酸，氧化剂用量为1.0
‑
2.0eq，优选1.0
‑
1.2eq。所采用的反应溶剂包括水、thf、甲醇、乙酸、二氯甲烷中一种或多种的混合物。
[0033]
使用廉价易得、使用安全的过碳酸钠或过碳酸钙为氧化剂，将y
‑
2溶于合适溶剂中，水浴降温下，分批加入氧化剂，温度不超过40℃，加完后撤去水浴继续搅拌至反应完全为止；反应温度一般维持在
‑
10－60℃区间内，通常10－30℃.需要时间一般0.5－8.0小时，通常0.5－3.0小时。
[0034]
上述s3中甲基化过程中所采用的甲基化试剂采用碳酸二甲酯，甲基化试剂用量为1.0
‑
6.0eq，优选1.5
‑
3.0eq，所采用的的催化剂包括碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯，催化剂用量为1.5
‑
3.0eq；所采用的溶剂包括丙酮、水以及甲苯。
[0035]
使用廉价易得、低毒的碳酸二甲酯为甲基化试剂(兼作溶剂)，dbu为催化剂，将y
‑
3溶于碳酸二甲酯中，向体系中加入dbu，油浴升温至90度回流过夜，中控检测确认反应完全为止；反应温度通常20－120℃；反应时间一般需要2－48小时，通常需要6
‑
24小时。
[0036]
于上述s1
‑
s3反应过程中，溴化剂以及氧化剂均需分批添加，因一次将全部溴化剂或氧化剂直接加入反应体系中可使得反应过于剧烈从而使得反应体系温度过高不易控制从而破坏反应，且可因一次性加入后导致体系局部浓度过大而产生副反应，于一定程度上降低产物收率。
[0037]
以下结合合成实例作具体说明，其中2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯甲醛记作y
‑
1，5
‑
溴
‑2‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯甲醛记作y
‑
2，5
‑
溴
‑3‑
甲氧基苯
‑
1，2
‑
二酚记作y
‑
3，5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三甲氧基苯记作1。
[0038]
实施例1
[0039]
s1、5
‑
溴
‑2‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯甲醛(y
‑
2)的合成
[0040]
将500克邻香兰素(y
‑
1)溶于7升冰乙酸中，降温至15度，加入乙酸钠，升温明显，继续降温至15度搅拌30分钟后，滴加液溴，控温20度以下。滴加约75％量的液溴后会有黄色固
体析出，体系黏稠。滴加完毕后，继续搅拌1.5到2.0小时至反应完全。将反应液降温至15度，倒入3升冰水中搅拌25分钟后过滤，滤饼用500毫升的冰水洗涤，适量乙醇洗涤。鼓风45度干燥得760克左右y
‑
2。
[0041]
s2、5
‑
溴
‑3‑
甲氧基苯
‑
1，2
‑
二酚(y
‑
3)的合成
[0042]
将1公斤y
‑
2溶于10升thf中搅拌，少量不溶，加入4升水体系溶清，水浴降温至室温时，分批次加入过碳酸钠，温度不超过40度，加料完毕，撤去水浴，继续搅拌1.5到2.0小时，tlc监控反应完全为止。反应体系静置分层，thf层用饱和亚硫酸钠水溶液3l洗涤后分层，有机层脱溶，脱溶后的残留物中加入3.5升二氯甲烷，搅拌下加入1升6n hcl，继续搅拌30分钟，体系分层，有机层用500毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得y
‑
3为油状物1250克。
[0043]
s3、5
‑
溴
‑
1，2，3
‑
三甲氧基苯(1)的合成
[0044]
将1256克y
‑
3溶于5.0升碳酸二甲酯中，向体系中加入1745克dbu，体系自然升温8
‑
10度，油浴升温至90度回流过夜反应，tlc监控反应完全为止。反应体系降温至室温，反应液浓缩回收碳酸二甲酯，浓缩后的反应液倒入5升乙酸乙酯和2升水中，搅拌30分钟后分层，水层待处理，有机层依次用1升2n hcl洗涤两次，1升2n naoh洗涤两次，1l水洗涤一次，有机层放置一边。用1升乙酸乙酯分别萃取反应液水层，酸水层，碱水层，水洗层各两次，合并有机层，用饱和食盐水1l洗涤，无水硫酸钠干燥，加入活性炭脱色。过滤旋干得1256克粗品，用乙醇
‑
石油醚混合溶剂重结晶得目标物1的纯品。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ3.82(s,3h)，3.85(s，6h)，6.72(s，2h)。
[0045]
实施例2
[0046]
于s1中溴化剂采用n
‑
溴代丁二酰亚胺，缚酸剂采用碳酸钠；于s2中氧化剂采用碳酸钙；于s3中催化剂采用碳酸钾。
[0047]
实施例3
[0048]
于s1中溴化剂采用四丁基三溴化铵，反应溶剂采用二氯乙烷，缚酸剂采用碳酸氢钠；于s2中氧化剂采用过碳酸钙；于s3中催化剂采用氢氧化钾。
[0049]
实施例4
[0050]
于s1中溴化剂采用碱金属溴化物，反应溶剂采用水，缚酸剂采用碳酸钠；于s2中氧化剂采用间氯过氧苯甲酸；于s3中催化剂采用氢氧化钠。
[0051]
实施例5
[0052]
于s1中溴化剂采用碱金属溴化物，反应溶剂采用三氟乙酸，缚酸剂采用碳酸氢钠；于s2中氧化剂采用间氯过氧苯甲酸；于s3中催化剂采用氢氧化钾。
[0053]
实施例6
[0054]
于s1中溴化剂采用碱金属溴化物，反应溶剂采用三氟乙酸，缚酸剂采用碳酸氢钠；于s2中氧化剂采用三氟过氧乙酸；于s3中催化剂采用氢氧化钠。
[0055]
本发明的技术范围不仅仅局限于上述说明中的内容，本领域技术人员可以在不脱离本发明技术思想的前提下，对上述实施例进行多种变形和修改，而这些变形和修改均应当属于本发明的保护范围内。