治疗人免疫缺陷病毒的治疗组合物的制作方法

技术特征：
1.固体口服剂型，其包含式i化合物：或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以及恩曲他滨或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述剂型包含作为其药学上可接受的盐形式的50mg式i化合物、作为其药学上可接受的盐形式的25mg替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨。3.根据权利要求1或2所述的固体口服剂型，其中所述剂型包含52mg式i化合物的钠盐和28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。4.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型，其中所述剂型具有小于约800mg的总重量。5.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型，其中所述剂型具有小于约730mg的总重量。6.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型，其中所述剂型是片剂。7.包衣片剂，其包含50mg式i化合物：或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐以及包衣。8.片剂，其包含52mg式ii化合物28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐。9.片剂，其包含(a)50mg式i化合物：
或其药学上可接受的盐、(b)25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(c)200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中(a)和(b)是分离的，并且其中片剂总重量小于约1g。10.根据权利要求9所述的片剂，其中(a)和(b)在多层片剂中的分离的层内。11.一种片剂，其包含6.5
‑
11.0％w/w的式i化合物：或其药学上可接受的盐、3.0
‑
4.5％w/w的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和25
‑
30％w/w的恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中重量百分比表示整个片剂的比例。12.一种片剂，其包含7.0
‑
11.0％w/w的式ii化合物：3.5
‑
4.1％w/w替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和25
‑
30％w/w恩曲他滨，其中重量百分比表示整个片剂的比例。13.根据前述权利要求中任一项所述的片剂，其中所述片剂不含乳糖、交聚维酮和/或硬脂酰富马酸钠。14.根据前述权利要求中任一项所述的片剂，其中所述片剂还包含交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁。15.根据前述权利要求中任一项所述的片剂，其中所述片剂还包含交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和/或微晶纤维素。16.一种多层片剂，其包含(a)式i化合物：或其药学上可接受的盐、(b)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(c)恩曲他滨或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的多层片剂，其中每个层含有(a)、(b)和(c)中的至少一种。18.根据权利要求16或17所述的片剂，其中所述片剂包含(a)包含式i化合物或其药学上可接受的盐的第一层，(b)包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的第二层，和(c)还包含恩曲他滨或其药学上可接受的盐。19.根据权利要求18所述的片剂，其中(a)第一层基本上不含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，和/或(b)第二层基本上不含式i化合物或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求18或19所述的片剂，其中(a)第一层包含式i化合物或其药学上可接受的盐，并且基本上不含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，和(b)第二层包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐，并且基本上不含式i化合物或其药学上可接受的盐。21.根据权利要求16
‑
20中任一项所述的片剂，其中含有式i化合物或其药学上可接受的盐的层不含乳糖、交聚维酮和/或硬脂酰富马酸钠。22.根据权利要求16
‑
20中任一项所述的片剂，其中含有式i化合物或其药学上可接受的盐的层包含交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁。23.根据权利要求16
‑
20中任一项所述的片剂，其中含有式i化合物或其药学上可接受的盐的层包含交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁和/或微晶纤维素。24.根据权利要求16
‑
20中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含6.5
‑
11.0％w/w的式i化合物或其药学上可接受的盐，3.0
‑
4.5％w/w的替诺福韦艾拉酚胺或药学上可接受的盐和25
‑
30％w/w的恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中重量百分比表示整个片剂的比例。25.根据权利要求16
‑
20中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含7.0
‑
11.0％w/w的式i化合物的钠盐、3.5
‑
4.1％w/w替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和25
‑
30％w/w恩曲他滨，其中重量百分比表示整个片剂的比例。26.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型或片剂，其中所述片剂包含小于约15％的式i化合物或其药学上可接受的盐。27.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型或片剂，其中所述片剂包含小于约11％的式i化合物或其药学上可接受的盐。28.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型或片剂，其中使用usp装置ii在333ml的禁食模拟肠液中、ph 6.5、在37℃和100rpm的桨速下测量，所述片剂在约20分钟内释放至少约50％的式i化合物或其药学上可接受的盐。29.根据权利要求28所述的固体口服剂型或片剂，其中所述片剂在约20分钟内释放至少约60％的式i化合物或其药学上可接受的盐。30.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型或片剂，其中所述片剂在约60分钟内释放至少约70％的式i化合物或其药学上可接受的盐。31.一种生产前述权利要求中任一项所述的片剂的方法，其中所述方法包括(a)压缩式i化合物或其药学上可接受的盐作为第一层，和(b)压缩替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐作为第二层。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述第一层和第二层分开压缩并且随后被合并。33.根据权利要求31所述的方法，其中所述第一层通过压缩形成并且随后所述第二层被压缩到所述第一层上。
34.通过权利要求31所述的方法可获得的第一层。35.通过权利要求31所述的方法可获得的第二层。36.试剂盒，其包含(a)含有式i化合物或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐、恩曲他滨或其药学上可接受的盐的片剂和(b)干燥剂。37.根据权利要求36所述的试剂盒，其中所述干燥剂是硅胶。38.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型或片剂，用于治疗性治疗hiv感染。39.一种治疗性治疗hiv感染的方法，其包括向个体施用前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型或片剂。40.一种组合物，其包含约40mg至约60mg式i化合物或其药学上可接受的盐、约200mg至约400mg微晶纤维素、约1mg至约40mg交联羧甲基纤维素钠。41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述组合物是多层片剂的第一层。42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述组合物还包含第二层，其中所述第二层包含约150mg至约250mg恩曲他滨或其可药用盐、约20mg至约35mg替诺福韦艾拉酚胺或其可药用盐、约90mg至约130mg微晶纤维素、约20mg至约35mg交联羧甲基纤维素钠和约1mg至约7mg硬脂酸镁。43.一种片剂，其包含第一层和第二层，其中：所述第一层包含约5％至约10％w/w的式i化合物或其药学上可接受的盐、约26％至约44％w/w的微晶纤维素、约2％至约4％w/w的交联羧甲基纤维素钠和约0.5％至约0.9％w/w的硬脂酸镁；和所述第二层包含约21％至约36％w/w的恩曲他滨、约3％至约5％w/w的替诺福韦艾拉酚胺、约12％至约20％w/w的微晶纤维素、约3％至约6％w/w的交联羧甲基纤维素钠以及约0.3％至约0.7％w/w的硬脂酸镁。44.一种片剂组合物，其包含约6.4w/w至约8.5％w/w的式ii化合物、约25％w/w至约32％w/w的恩曲他滨、约3.5％w/w至约4.5％w/w的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、约46％w/w至约57％w/w的微晶纤维素、约5.9％w/w至约8.5％w/w的交联羧甲基纤维素钠和约1.0
‑
2.0％w/w的硬脂酸镁。45.根据权利要求40至44中任一项所述的组合物，其进一步包含膜包衣。46.一种组合物，其包含50mg式i化合物(例如，式ii化合物)、25mg替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨，其中单一剂量施用后的平均auc
最终
为约81700h
·
ng/ml至约140000h
·
ng/ml的式i化合物，约8100h
·
ng/ml至约13600h
·
ng/ml的恩曲他滨和约165h
·
ng/ml至约400h
·
ng/ml替诺福韦艾拉酚胺。47.根据权利要求46所述的组合物，其中平均auc
inf
为约84,450h
·
ng/ml至约141,000h
·
ng/ml的式i化合物，约8,100h
·
ng/ml至约13,600h
·
ng/ml的恩曲他滨和约200h
·
ng/ml至约500h
·
ng/ml的替诺福韦艾拉酚胺。48.根据权利要求46或47所述的组合物，其中平均c
max
为约4200ng/ml至约8000ng/ml的式i化合物，约1770ng/ml至约2800ng/ml的恩曲他滨和约185ng/ml至约315ng/ml的替诺福韦艾拉酚胺。49.一种组合物，其包含50mg式i化合物、25mg替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨，其
中施用至进食患者后的单一剂量的平均auc
最终
为施用至禁食患者后的单一剂量的平均auc
最终
的约60％以内。50.一种组合物，其包含50mg式i化合物、25mg替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨，其中施用至进食患者后的单一剂量的平均auc
inf
为施用至禁食患者后的单一剂量的平均auc
inf
的约60％以内。51.一种组合物，其包含50mg式i化合物、25mg替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨，其中施用至进食患者后的单一剂量的平均c
max
为施用至禁食患者后的单一剂量的平均c
max
的约60％以内。

技术总结
本申请涉及用于治疗人免疫缺陷病毒感染的治疗组合物。具体地，本申请提供了一种固体口服剂型，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以及恩曲他滨或其药学上可接受的盐。以及恩曲他滨或其药学上可接受的盐。以及恩曲他滨或其药学上可接受的盐。


技术研发人员：B
受保护的技术使用者：吉利德科学公司
技术研发日：2016.11.08
技术公布日：2021/10/26