5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物及其制备方法与流程

1.本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种阿昔莫司过氧化杂质5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.阿昔莫司(acipimox)是一种烟酸类衍生物，中文名为5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物；结构如下式i所示。阿昔莫司通过抑制脂肪组织的分解，使游离脂肪酸的生成减少，从而降低了肝脏内甘油三酯的合成；此外还有抑制肝脂肪酶活性和抑制极低密度、低密度脂蛋白合成及激活脂蛋白脂肪酶的作用，使血中甘油三酯和总胆固醇降低而高密度脂蛋白则升高。口服后由肾肠道吸收完全，服后2小时血药达峰值，与蛋白不结合，不经代谢以原形从尿排出，半衰期为2小时。阿昔莫司治疗脂肪代谢失调及血中高甘油三酯(ⅳ型高脂血症)者，高胆固醇(ⅱa型高脂血症)及甘油三酯与胆固醇同时升高的ⅱb、ⅲ、
ⅴ
型高脂血症。适用于ⅱ、ⅲ、ⅳ及
ⅴ
型高脂蛋白血症，对ⅳ和ⅱ型高脂蛋白血症的疗效好于ⅲ和
ⅴ
型。尤其对伴有痛风、糖尿病的高脂血症病人疗效较好。
[0003][0004]
关于阿昔莫司的合成方法，文献中主要报道了以下几种合成路线：
[0005]
j.org.chem，1961，26(1)∶126-131，该文献以2,5-二甲基吡嗪为原料，经过氧化、酯化、水解得到中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后在双氧水条件下氧化得到阿昔莫司，该路线总收率为10％左右，不适合工业化生产，而且产品质量不高。
[0006]
org.prep.proced.int.1991，23(2)同样以2,5-二甲基吡嗪为原料，经过乙酰化、水解、高锰酸钾氧化、酸化得到5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后氧化得到阿昔莫司，该路线操作复杂，而且需要用到较多催化剂，不符合工业化生产要求。
[0007]
专利cn1651417a公开的阿昔莫司的制备方法，也是以2,5-二甲基吡嗪为原料，虽然合成5-甲基吡嗪-2-羧酸的过程有所优化，但是操作比较复杂。
[0008]
专利cn101899012b以丙酮醛和邻苯二胺为起始原料进行环合后，对氧化、酸化、脱羧、氧化步骤进行“一锅法”操作直接制备阿昔莫司。该方法简化了一些步骤，但是在环合反应中涉及到精馏操作，增加了相关设备的投入维护，该路线也不适合放大生产。
[0009]
专利cn103664805b公开了一种阿昔莫司的制备方法，该方法是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，通过合成反应制备阿昔莫司。该方法用到了大量的酸，废水排放不符合绿色化学的要求，没有精制除杂过程导致过氧化杂质含量高，产品质量差。
[0010]
cn105218464b公开了一种阿昔莫司的制备方法，在水溶液中，在催化剂作用下，使5-甲基吡嗪-2-羧酸与过氧化氢发生反应制备阿昔莫司。
[0011]
在现有文献公开的阿昔莫司制备方法中，都涉及到了氧化反应，由于氧化剂的存在，在该过程中不可避免的会产生过氧化杂质。为了给阿昔莫司或含有阿昔莫司的组合物的质量研究提供完整的有关物质对照品，提高阿昔莫司的质量标准，为安全用药提供重要的指导，需要提供高纯度的阿昔莫司过氧化杂质。


技术实现要素：

[0012]
本发明提供了一种阿昔莫司过氧化杂质5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物及其制备方法，该杂质可作为阿昔莫司杂质研究或质量检测的对照品；其制备方法操作简便、反应过程安全高效、反应绿色环保，并且该方法制备得到的过氧化杂质纯度较高。
[0013]
本发明的具体技术内容如下：
[0014]
一方面本发明提供一种阿昔莫司过氧化杂质即5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物，其结构如下所示：
[0015][0016]
另一方面，本发明提供一种5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物的制备方法，包括如下步骤：
[0017][0018]
步骤a：在反应容器中加入纯化水，搅拌下加入钨酸钠，待其完全溶解后，加入双氧水，再缓缓加入稀硫酸溶液，调节料液ph值，然后加入5-甲基吡嗪-2-羧酸，控温反应一段时间；然后加入次氯酸，继续反应，反应毕降温析晶，过滤，得到过氧化杂质粗品；
[0019]
步骤b：在容器中加入纯化水和过氧化杂质粗品，升温，搅拌溶解，加入活性炭，继续搅拌片刻，趁热过滤，滤液降温后滴加丙酮溶液，保温搅拌片刻，继续降温，搅拌析晶，过滤，得到过氧化杂质。
[0020]
优选地，步骤a中所述的双氧水为35％质量分数的双氧水。
[0021]
优选地，步骤a中所述的稀硫酸溶液为10％～20％质量分数的硫酸溶液。
[0022]
优选地，步骤a中所述的料液ph值为1～4，优选为1～2。
[0023]
优选地，步骤a中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸和纯化水的质量体积比为1：2～5，g/ml；优选为1：2～3，更优选1：2.5。
[0024]
优选地，步骤a中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸和双氧水的质量比为1：0.8～2.5，优选为1：1～2，更优选1：1.2。
[0025]
优选地，步骤a中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸和钨酸钠的质量比为1：0.02～0.1，优选为1：0.04～0.08，更优选1：0.06。
[0026]
优选地，步骤a中所述的控温反应的温度为65～70℃；反应的时间为3～4小时。
[0027]
优选地，步骤a中所述的次氯酸为有效氯含量为9％～10％的次氯酸。
[0028]
优选地，步骤a中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸和次氯酸的质量比为1：1～2.5；优选为1：1.2～2，更优选1：1.5。
[0029]
优选地，步骤a中所述的继续反应的时间为8～10小时。
[0030]
优选地，步骤a中所述的析晶的温度为-10～10℃，优选为0～5℃。
[0031]
优选地，步骤b中所述的过氧化杂质粗品和纯化水的质量体积比为1：2～6，g/ml；优选为1：2～4，更优选1：3.5。
[0032]
优选地，步骤b中所述的纯化水和丙酮的体积比(v/v)为1：2～3，优选为1：2.5。
[0033]
优选地，步骤b中所述的溶解温度控制在70～90℃。
[0034]
优选地，步骤b中所述的继续搅拌的时间为0.5h～2h，优选为0.5h。
[0035]
优选地，步骤b中所述的滤液降温的温度为40℃。
[0036]
优选地，步骤b中所述的保温搅拌的时间为0.5～5h，优选为1～2h。
[0037]
优选地，步骤b中所述的继续降温的温度为-10～10℃，优选为0～5℃。
[0038]
另外，本发明提供阿昔莫司过氧化杂质5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物作为对照品用于阿昔莫司质量检测中的用途。
[0039]
本发明采用5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料与钨酸钠、双氧水、次氯酸试剂反应，通过控制试剂的用量和反应温度，选用适宜的纯化步骤得到阿昔莫司过氧化杂质杂质，且该杂质的纯度达到98％以上，可以为阿昔莫司杂质研究提供高纯度杂质对照品。
具体实施方式
[0040]
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0041]
阿昔莫司过氧化杂质纯度的hplc检测方法如下：
[0042]
色谱柱ultimate xb-c18(4.6
×
250mm，5μm)；流动相甲醇-0.01mol/l四丁基氢氧化铵溶液(20：80)(用磷酸调节ph值至6.0)；流速1.0ml/min；检测波220nm；柱温25℃；进样量20μl；
[0043]
配制阿昔莫司过氧化杂质溶液并取20μl，注入液相色谱仪ultimate 3000系列高效液相色谱仪(美国thermo fisher scientific公司)，记录色谱图，按照面积归一法计算阿昔莫司过氧化杂质的纯度。
[0044]
实施例1
[0045]
在玻璃瓶中加入100ml纯化水，搅拌下加入1g钨酸钠，完全溶解后。加入35％双氧水40g，再缓缓加入10％稀硫酸溶液，调节料液ph值至1～2。然后加入50g 5-甲基吡嗪-2-羧酸，控制温度为65～70℃，反应3～4小时，加入50g有效氯含量为9％～10％的次氯酸，继续反应8～10小时，降温到0～5℃析晶，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到52g淡黄色固体。
[0046]
在玻璃瓶中加入104g纯化水，52g过氧化杂质粗品，升温到90℃，搅拌溶解1小时，加入10％的活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温到40℃，滴加208ml丙酮溶液，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到41.8g白色固体，hplc：98.36％。ms(m/z)：172.10[m h]

,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),9.33(s,1h),8.64(s,1h),2.52(s,3h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,154.9,152.4,147.3,141.7,22.3.
[0047]
实施例2
[0048]
在玻璃瓶中加入250ml纯化水，搅拌下加入5g钨酸钠，完全溶解后。加入35％双氧水125g，再缓缓加入10％稀硫酸溶液，调节料液ph值至1～2。然后加入50g 5-甲基吡嗪-2-羧酸，控制温度为65～70℃，反应3～4小时，加入125g有效氯含量为9％～10％的次氯酸，继续反应8～10小时，降温到0～5℃析晶，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到54.3g淡黄色固体。
[0049]
在玻璃瓶中加入325.8g纯化水，54.3g过氧化杂质粗品，升温到90℃，搅拌溶解1小时，加入10％的活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温到40℃，滴加977.4ml丙酮溶液，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到42.3g白色固体，hplc：98.78％，结构确证数据同实施例1。
[0050]
实施例3
[0051]
在玻璃瓶中加入100ml纯化水，搅拌下加入2g钨酸钠，完全溶解后。加入35％双氧水50g，再缓缓加入10％稀硫酸溶液，调节料液ph值至1～2。然后加入50g 5-甲基吡嗪-2-羧酸，控制温度为65～70℃，反应3～4小时，加入60g有效氯含量为9％～10％的次氯酸，继续反应8～10小时，降温到0～5℃析晶，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到54.9g淡黄色固体。
[0052]
在玻璃瓶中加入219.6g纯化水，54.9g过氧化杂质粗品，升温到90℃，搅拌溶解1小时，加入10％的活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温到40℃，滴加658.8ml丙酮溶液，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到44.2g白色固体，hplc：98.88％，结构确证数据同实施例1。
[0053]
实施例4
[0054]
在玻璃瓶中加入150ml纯化水，搅拌下加入4g钨酸钠，完全溶解后。加入35％双氧水100g，再缓缓加入10％稀硫酸溶液，调节料液ph值至1～2。然后加入50g 5-甲基吡嗪-2-羧酸，控制温度为65～70℃，反应3～4小时，加入100g有效氯含量为9％～10％的次氯酸，继续反应8～10小时，降温到0～5℃析晶，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到54.5g淡黄色固体。
[0055]
在玻璃瓶中加入218g纯化水，54.5g过氧化杂质粗品，升温到90℃，搅拌溶解1小时，加入10％的活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温到40℃，滴加654ml丙酮溶液，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到43.6g白色固体，hplc：98.93％，结构确证数据同实施例1。
[0056]
实施例5
[0057]
在玻璃瓶中加入125ml纯化水，搅拌下加入3g钨酸钠，完全溶解后。加入35％双氧水60g，再缓缓加入10％稀硫酸溶液，调节料液ph值至1～2。然后加入50g 5-甲基吡嗪-2-羧
酸，控制温度为65～70℃，反应3～4小时，加入75g有效氯含量为9％～10％的次氯酸，继续反应8～10小时，降温到0～5℃析晶，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到55.3g淡黄色固体。
[0058]
在玻璃瓶中加入193.55g纯化水，55.3g过氧化杂质粗品，升温到90℃，搅拌溶解1小时，加入10％的活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温到40℃，滴加483.9ml丙酮溶液，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到45.2g白色固体，hplc：99.58％，结构确证数据同实施例1。
[0059]
实施例6
[0060]
在玻璃瓶中加入125ml纯化水，搅拌下加入3g钨酸钠，完全溶解后。加入35％双氧水60g，再缓缓加入10％稀硫酸溶液，调节料液ph值至1～2。然后加入50g 5-甲基吡嗪-2-羧酸，控制温度为65～70℃，反应3～4小时，加入40g有效氯含量为9％～10％的次氯酸，继续反应8～10小时，降温到0～5℃析晶，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到51.6g淡黄色固体。
[0061]
在玻璃瓶中加入180.60g纯化水，51.6g过氧化杂质粗品，升温到90℃，搅拌溶解1小时，加入10％的活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温到40℃，滴加451.5ml丙酮溶液，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到42.2g白色固体，hplc：98.52％，结构确证数据同实施例1。
[0062]
实施例7
[0063]
在玻璃瓶中加入125ml纯化水，搅拌下加入3g钨酸钠，完全溶解后。加入35％双氧水60g，再缓缓加入10％稀硫酸溶液，调节料液ph值至1～2。然后加入50g 5-甲基吡嗪-2-羧酸，控制温度为65～70℃，反应3～4小时，加入150g有效氯含量为9％～10％的次氯酸，继续反应8～10小时，降温到0～5℃析晶，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到52.2g淡黄色固体。
[0064]
在玻璃瓶中加入182.69g纯化水，52.2g过氧化杂质粗品，升温到90℃，搅拌溶解1小时，加入10％的活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温到40℃，滴加456.8ml丙酮溶液，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到42.6g白色固体，hplc：98.66％，结构确证数据同实施例1。
[0065]
实施例8
[0066]
在玻璃瓶中加入125ml纯化水，搅拌下加入3g钨酸钠，完全溶解后。加入35％双氧水60g，再缓缓加入10％稀硫酸溶液，调节料液ph值至1～2。然后加入50g 5-甲基吡嗪-2-羧酸，控制温度为65～70℃，反应1～2小时，加入75g有效氯含量为9％～10％的次氯酸，继续反应5～6小时，降温到室温析晶，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到46.8g淡黄色固体。
[0067]
在玻璃瓶中加入164ml纯化水，46.8g过氧化杂质粗品，升温到90℃，搅拌溶解1小时，加入10％的活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温到40℃，滴加409.5ml丙酮溶液，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到38.3g白色固体，hplc：98.56％，结构确证数据同实施例1。
[0068]
对比实施例1
[0069]
在玻璃瓶中加入125ml纯化水，搅拌下加入5g钨酸钠，完全溶解后。加入35％双氧
水120g，再缓缓加入10％稀硫酸溶液，调节料液ph值至1～2。然后加入50g 5-甲基吡嗪-2-羧酸，控制温度为65～70℃，反应8～10小时，降温到0～5℃析晶，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到19.7g淡黄色固体。
[0070]
在玻璃瓶中加入100g纯化水，19.7g过氧化杂质粗品，升温到90℃，搅拌溶解1小时，加入10％的活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温到40℃，滴加2001ml丙酮溶液，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到15.7g白色固体，hplc：97.35％，结构确证数据同实施例1。
[0071]
对比实施例2
[0072]
在玻璃瓶中加入125ml纯化水，搅拌下加入3g钨酸钠，完全溶解后。加入35％双氧水60g，再缓缓加入10％稀硫酸溶液，调节料液ph值至1～2。然后加入50g 5-甲基吡嗪-2-羧酸，控制温度为65～70℃，反应3～4小时，加入75g有效氯含量为9％～10％的次氯酸，继续反应8～10小时，降温到0～5℃析晶，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到55.2g淡黄色固体。
[0073]
在玻璃瓶中加入194ml纯化水，55.2g过氧化杂质粗品，升温到90℃，搅拌溶解1小时，加入10％的活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温到40℃，滴加484ml丙酮溶液后降温到0～5℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，用冷冻的纯化水20ml洗涤滤饼，减压烘干，得到33.8g白色固体，hplc：97.10％，结构确证数据同实施例1。