一种电化学NHK反应合成艾日布林中间体的方法与流程

一种电化学nhk反应合成艾日布林中间体的方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种电化学nhk反应合成艾日布林eribulin 中间体的方法。


背景技术：

2.艾日布林eribulin是一种治疗转移性乳腺癌的大环酮类化合物，是至今人工合成的最复杂的非肽类药物之一，其分子量为824，含有19个手性中心，因此其合成难度相当高。根据逆合成分析，该化合物可以由三个重要的中间体组装而成，其中一个重要的中间体为erb (cas：157322
‑
47
‑
9)。该中间体合成的方法国内外已有一些相关的报道 (angew.chem.ind.ed.2009,48,2346
‑
2350；wo 9317690 a1；cn 111793047 a)，其中最为重要的反应步骤为铬与钴介导的醛与卤代烃的不对称偶联为醇的反应，即nozaki
‑
hiyama
‑
kishi (nhk反应)，该反应为此中间体合成过程中难度最大、成本最高的一步。在此步合成上存在反应时间长、收率偏低、固废较多等问题，不适合于工业的生产与放大。
3.phillips等报道了一种erb的制备方法，以1为原料经过五步反应以37.6％的总收率合成erb，在反应过程中用到重氮甲烷和贵金属催化剂，存在经济性低和反应安全性问题。对于醛和卤代烷烃不对称偶联成醇的关键步骤，其参考的是经典的nhk反应条件，其反应时间长达42h，收率只有52％(dr＝6：1)(参见angew.chem.ind.ed.2009,48)。
4.wo 9317690a1和cn 111793047 a公布的方法中对于中间体erb合成过程中关键的 nhk反应选用的还是传统的条件：以过量的金属单质为还原剂、催化量的铬和钴为催化剂、
噁唑啉磺酰胺衍生物为手性配体。该反应条件下，反应时间通常都需要36h以上，且需要用到大量的金属单质作为还原剂，收率和立体选择性不是很高。
5.综上所述，现有公布的合成中间体erb的合成方法中对于其关键的nhk反应步骤，反应时间长，固废多，经济性差，操作繁琐，不适合工业化生产。


技术实现要素：

6.本发明为了克服现有技术中的中间体erb的合成方法中关键的nhk反应步骤，反应时间长，固废多，经济性差，操作繁琐，不适合工业化生产的问题，提供了一种反应条件温和，效率高，后处理简便，经济绿色，适用于工业化应用的电化学nhk反应合成艾日布林中间体的方法。
7.为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种电化学nhk反应合成艾日布林中间体的方法，包括以下步骤：(1)将配体、铬催化剂和有机碱加入到第一溶剂中进行反应，得螯合剂；该步骤中，配体和铬催化剂在碱性环境下在第一溶剂中发生螯合，形成螯合剂；(2)在惰性气氛保护下，将步骤(1)得到的螯合剂加入到第二溶剂、电解质、钴催化剂和解离剂的电化学混合体系中，然后加入erx和era，通电进行电化学反应，得反应液；(3)在反应液中加入金属吸附剂，搅拌后过滤，将滤液分离纯化，即得艾日布林中间体erb；所述erx的结构式如式i所示；所述era的结构式如式ii所示；所述erb的结构式如式iii 所示：其中，x为f、cl、br、i和otf(三氟甲磺酸基团)中的一种；更优选为i；r为各种羟基保护基团(如tms、tbs、tbdps、tips、me、bn、piv等)。
8.本发明提供了一种电化学方法代替传统的方法用于eribulin中间体erb合成过称中关键的nhk反应的优化，以较好的收率和立体选择性高效的合成中间体erb。
9.本发明的合成机理如下：首先cr(ⅱ)将co(ⅱ)还原成co(ⅰ)；co(ⅰ)氧化加成到烷基 卤代卤的碳卤键中，形成烷基co(ⅲ)中间体，此时发生c
‑
co(ⅲ)键的均裂，形成烷基自由基 和co(ⅱ)；cr(ii)对烷基自由基的诱集产生烷基铬，烷基铬随后与醛基偶联形成烷氧铬中间体， 通过解离剂如(tmscl，crcp2cl2等)解离出cr(ⅲ)重新进入体系，在阴极cr(ⅲ)被还原成 cr(ⅱ)，从而推动反应的循环进行，而阳极则只发生牺牲阳极的自身电解。
10.本发明的合成路线如下：
步骤(1)中：作为优选，所述配体为式iv所示的噁唑啉磺酰胺类配体；其中，r1为氢、烷基或芳基团，例如甲基、叔丁基、异丙基、苯基等，更优选为异丙基；r2为氢、烷基或芳基团，例如甲基、叔丁基、异丙基、苯基等，更优选为甲基；r3为氢、烷基或芳基团，例如甲基、叔丁基、异丙基、苯基等，更优选为甲基。
11.该配体与铬发生配位，并有效控制反应手性。
12.作为优选，所述铬催化剂为无水crcl2或无水crbr2等含铬试剂。
13.作为优选，所述有机碱为三乙胺、吡啶或1,8
‑
双甲基氨基萘等；更优选为1,8
‑
双甲基氨基萘。
14.作为优选，所述第一溶剂为四氢呋喃。
15.步骤(2)中：作为优选，所述第二溶剂为乙二醇二甲醚dme、乙腈acn或二甲基亚砜dmso等有机溶剂；更优选为乙腈can。
16.作为优选，所述电解质为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基醋酸铵、四丁基四氟硼酸铵、四乙基四氟硼酸铵、四乙基六氟膦酸铵或高氯酸锂；更优选为四丁基四氟硼酸铵。
17.作为优选，所述钴催化剂为cocl2或copc等含钴催化剂。
18.作为优选，所述解离剂为三甲基氯硅烷tmscl、叔丁基二甲基氯硅烷tbscl、三氟甲磺酸三甲基硅脂tmsotf、二氯二茂锆zrcp2cl2或三甲基硅咪唑tmsim。上述解离剂能促使铬氧键断裂释放出cr
3
，从而推动反应的催化循环。
19.作为优选，步骤(1)中，所述配体的结构式如式v所示(记为配体a)：
20.作为优选，步骤(1)中，所述配体还可以为如下所示的配体b、配体c或配体d：
21.作为优选，所述era、erx、铬催化剂、钴催化剂、碱、配体、解离剂、电解质的摩尔比为1：(1～5):(0.1～1)：(0.001～0.05)：(1～5)：(0.1～1)：(1～5)：(1～5)。
22.作为优选，所述era、erx、铬催化剂、钴催化剂、碱、配体、解离剂、电解质的摩尔比为1：2：0.5：0.01：0.5：0.5：2：2。
23.在本发明的合成体系中，各原料的配比很关键，例如：配体的添加量过多导致配体的浪费，过少会导致产物手性控制的不足；铬催化剂、钴催化剂的用量也很关键，过多会导致催化剂的浪费，过少会降低反应的效率和产率。
24.作为优选，步骤(2)中，电化学反应的工艺条件为：恒电流5～15ma，电化学反应温度为0～100℃，反应时间为0.5～10h。
25.作为优选，阳极电极为锌，阴极电极为镍。
26.作为优选，阳极电极为锌，阴极电极为铂。
27.作为优选，阳极电极为铁，阴极电极为镍。
28.电极材料不局限于以上电极。
29.作为优选，步骤(3)中，所述金属吸附剂为弗罗里硅土、硅藻土、分子筛或活性炭；所述金属吸附剂在反应液中的添加量为0.1～1g/ml，更优选为0.2g/ml。
30.作为优选，步骤(2)中，所述era由er经dess
‑
martin氧化或swern氧化后制得；所述er的结构式如式vi所示：所述era的合成路线如下：
31.其中，r为羟基保护基团。
32.作为优选，步骤(3)中，滤液通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6：1，体积比)、蒸馏或重结晶进行分离纯化。
33.作为优选，步骤(1)中，反应温度0～100℃，反应时间为0.5～10h。
34.因此，本发明具有如下有益效果：(1)利用电化学还原的方法替代了传统nhk反应过程中需要用到大量的金属还原剂的使用，提高了反应的绿色性和经济性；(2)反应时间由原先的42小时缩短为3小时，大大提升了反应的效率。
具体实施方式
35.下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
36.在本发明中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。
37.本发明说明书中所用的简称对应全称对应表如表1所示：表1.简称对应全称对应表entry缩写全称1tms三甲基硅基2tbdps叔丁基二苯基硅基3tips三异丙基硅基4me甲基5bn苄基6piv特戊酰基7crcl2二氯化铬8crbr2二溴化铬9cocl2二氯化钴10copc酞菁钴11dmfn，n
‑
二甲基甲酰胺12dme乙二醇二甲醚13acn乙腈14thf四氢呋喃15dcm二氯甲烷16dmso二甲基亚砜17tmscl三甲基氯硅烷18tbscl叔丁基二甲基氯硅烷
19tmsotf三氟甲磺酸三甲基硅脂20zrcp2cl2二氯二茂锆21tmsim三甲基硅咪唑实施例1(一)化合物era的合成：在100ml的圆底烧瓶中加入er(2.4g,8.5mmol)，用50ml的dcm进行溶解。0℃下，分批次在反应液中加入dess
‑
martin氧化剂(7.2g,17mmol)，搅拌30分钟后转至室温反应1 小时。反应结束后，在冰浴条件下向反应液中加入50ml饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭多余的 dess
‑
martin试剂，搅拌30分钟直到沉淀消失，溶液分层。用dcm(100ml)进行萃取，有机相干燥后，旋干拌样，经柱层析分离纯化(pe:ea＝4:1)，得无色油状物2
‑
36(2.2g)，收率90％。
[0038]1h nmr(500mhz,chloroform
‑
d)δ9.78(t,j＝1.7hz,1h),5.02(q,j＝2.2hz,1h),4.88 (q,j＝2.3hz,1h),4.43(ddt,j＝8.1,3.9,1.9hz,1h),4.07(tq,j＝8.0,4.4hz,2h),4.03
–
3.96 (m,1h),2.68(ddt,j＝13.6,6.5,2.0hz,1h),2.61
–
2.47(m,2h),2.27(ddtd,j＝15.5,6.7,2.3,0.8 hz,1h),1.98(dtd,j＝14.6,7.2,3.8hz,1h),1.84(dtd,j＝14.3,7.6,6.4hz,1h),1.78
–
1.45(m, 4h),1.19(s,9h)。
[0039]
(二)配体a的合成在500ml的干燥圆底烧瓶中加入3
‑
甲基
‑2‑
硝基苯甲酸(30g,166mmol)，无水dcm(300ml)。将反应液降至0℃后，加入dmf(1.2ml)和草酰氯(24ml,275mmol)搅拌4.5小时后转至室温反应过夜，得到澄清溶液。减压蒸馏多余的溶液得到黄色的酰氯固体，将7的粗产物直接用于下一步。
[0040]
在500ml的干燥圆底烧瓶中加入上一步得到的粗酰氯，无水dcm(300ml)。将反应液降至0℃后，加入(l)
‑
戊醇(17.1g，166mmol)和三乙胺(50ml,359mmol)搅拌 30分钟后将其转至室温反应6小时。反应结束后，在反应液中加入dcm(300ml)和饱和氯化铵水溶液(200ml)使其稀释。将反应液分液萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤和无水硫酸
钠干燥，减压蒸馏去多余的溶剂，得到白色固体，将8粗产物固体直接用于下一步。
[0041]
氮气保护下，在500ml的圆底烧瓶中加入上一步得到8的粗产物，用meoh(200ml) 和thf(80ml)溶解，然后加入pt/c(500mg)，用氢气充分置换氮气，在氢气氛围下反应 48小时。反应结束后将pt/c在硅藻土填充的布氏漏斗中小心过滤除去，将得到的滤液减压除去多余的溶剂得到油状物的粗品9，将其直接用于下一步。
[0042]
0℃下，在500ml的圆底烧瓶中加入上一步的得到9的粗品、吡啶(300ml)、dmap (500mg)和mscl(40ml，510mmol)，搅拌1小时后将其转至室温反应过夜。反应结束后将多余的吡啶减压除去，将得到的粗产物用乙酸乙酯(500ml)和饱和氯化铵水溶液(200 ml)稀释。分液萃取，合并有机相，将有机相用饱和食盐水洗涤无水硫酸钠干燥后减压旋蒸，浓缩的有机物经柱层析分离纯化(pe:ea＝4:1)，真空下干燥后在室温下得到白色固体配体a (32g)，四步产率66％。
[0043]1h nmr(500mhz,chloroform
‑
d)δ10.51(s,1h),7.75(ddd,j＝7.8,1.6,0.6hz,1h), 7.42(ddd,j＝7.7,1.6,0.8hz,1h),7.22(t,j＝7.7hz,1h),4.50
–
4.41(m,1h),4.15
–
4.05(m, 2h),2.84(s,3h),2.57(s,3h),1.85
–
1.76(m,1h),1.11(d,j＝6.7hz,3h),0.96(d,j＝6.7 hz,3h)。(三)化合物erb的合成氮气保护下，在20ml的微波管中加入无水crcl2(130mg，1mmol)、配体a(120mg，1mmol)、 1，8
‑
双甲基氨基奈(214mg，1mmol)和无水thf(5ml)，室温下搅拌1小时备用。
[0044]
在100ml的三颈烧瓶上，加上电化学所用的电极(阴极为镍，阳极为锌)。加入四丁基四氟硼酸胺(1370mg，4mmol)、二氯二茂锆(1170mg，4mmol)、copc(114mg，0.2mmol) 和40ml无水乙腈。氮气保护下将20ml微波管中的反应液转移至三颈烧瓶中，同时加入err (560mg，2mmol)和erx(1290mg，4mmol)，在恒电流10ma，室温25℃下反应3h。反应结束，在反应液中加入弗罗里硅土，搅拌1h后过滤。将过滤得到的溶液(包括非对映异构体的5:1)混合物直接旋干拌样，经柱层析分离纯化(pe:ea＝6:1)得到主要构型的erb (520mg)，为淡黄色油状物，产率55％。
[0045]1h nmr(500mhz,chloroform
‑
d)δ6.26
–
6.24(m,1h),5.77(d,j＝1.3hz,1h),5.01(q, j＝2.2hz,1h),4.87(q,j＝2.2hz,1h),4.45
–
4.35(m,1h),4.09(dtd,j＝6.5,4.4,2.1hz,3h), 3.59(ddq,j＝10.4,6.4,2.5hz,1h),2.76
–
2.65(m,1h),2.29(dddt,j＝15.5,6.3,2.5,1.2hz,1h), 2.16
–
2.08(m,1h),1.75
–
1.50(m,9h),1.30
–
1.22(m,1h),1.20(s,9h),1.00(d,j＝6.6hz, 3h)。
[0046]
实施例2(1)氮气保护下，在10ml的微波管中加入无水crcl2(13mg，0.1mmol)、配体b(0.1mmol)、 1，8
‑
双甲基氨基奈(21.4mg，1mmol)和无水thf(0.5ml)，0℃下搅拌10小时备
用；配体b的结构式如下：配体b的合成路线与配体a相似，也可以市购(大赛璐药物手性技术有限公司)，在此不再赘述；(2)在15ml的三颈烧瓶上，加上电化学所用的电极(阴极为镍，阳极为锌)。加入四丁基四氟硼酸胺(137mg，0.4mmol)、二氯二茂锆(117mg，0.4mmol)、copc(11.4mg，0.02 mmol)和4ml无水乙腈。氮气保护下将10ml微波管中的反应液转移至三颈烧瓶中，同时加入era(56mg，0.2mmol)和erx(129mg，0.4mmol)，在恒电流15ma，0℃下反应 1h，得反应液；该实施例中era的结构式为：该实施例中erx的结构式为：(3)在反应液中加入0.8g的弗罗里硅土，搅拌1h后过滤。将过滤得到的溶液(包括非对映异构体的5:1)混合物直接旋干拌样，经柱层析分离纯化(pe:ea＝6:1)得到主要构型的erb (52mg，0.11mmol)。
[0047]
该实施例中erb的结构式为：
[0048]
实施例3实施例3与实施例2的区别在于，步骤(1)中，铬催化剂为无水crbr2(37.2mg，0.1mmol)，其余工艺完全相同。该体系得到主要构型的erb(23mg，0.05mmol)。
[0049]
通过比较实施例2和实施例3的数据可知本发明合成体系中铬催化剂更优选为无水 crcl2。
[0050]
实施例4(1)氮气保护下，在10ml的微波管中加入无水crcl2(13mg，0.1mmol)、配体c(0.1mmol)、 1，8
‑
双甲基氨基奈(21.4mg，0.1mmol)和无水thf(0.5ml)，30℃下搅拌30min备
用；配体c的结构式如下：配体c的合成路线与配体a相似，也可以市购(大赛璐药物手性技术有限公司)，在此不再赘述；(2)在15ml的三颈烧瓶上，加上电化学所用的电极(阴极为镍，阳极为锌)。加入四丁基四氟硼酸胺(137mg，0.4mmol)、二氯二茂锆(117mg，0.4mmol)、copc(11.4mg，0.02 mmol)和4ml无水乙腈。氮气保护下将10ml微波管中的反应液转移至三颈烧瓶中，同时加入era(56mg，0.2mmol)和erx(129mg，0.4mmol)，在恒电流5ma，100℃下反应 0.5h，得反应液；该实施例中era的结构式为：该实施例中erx的结构式为：(3)在反应液中加入弗罗里硅土(0.2g/ml)，搅拌1h后过滤。将过滤得到的溶液(包括非对映异构体的5:1)混合物直接旋干拌样，经柱层析分离纯化(pe:ea＝6:1)得到主要构型的 erb(52mg，0.11mmol)。
[0051]
该实施例中erb的结构式为：
[0052]
实施例5实施例5与实施例4的区别在于，步骤(1)中，碱为三乙胺(13.9μl，0.1mmol)，其余工艺完全相同。该体系得产物erb(31mg，0.06mmol)。
[0053]
实施例6实施例6与实施例4的区别在于，步骤(1)中，碱为吡啶(8.1μl，0.1mmol)，其余工艺完全相同。该体系得产物erb(30mg，0.06mmol)。
[0054]
对比例1
对比例1与实施例4的区别在于，步骤(1)中，碱为碳酸钠(10.6mg，0.1mmol)，其余工艺完全相同。该体系几乎没产物产生。
[0055]
通过比较实施例4
‑
6和对比例1的数据可知本发明合成体系中碱更优选为1，8
‑
双甲基氨基奈。
[0056]
实施例7(1)氮气保护下，在10ml的微波管中加入无水crcl2(13mg，0.1mmol)、配体d(0.1mmol)、 1，8
‑
双甲基氨基奈(21.4mg，1mmol)和无水thf(0.5ml)，室温下搅拌1小时备用；配体d的结构式如下：配体d的合成路线与配体a相似，也可以市购(大赛璐药物手性技术有限公司)，在此不再赘述；(2)在15ml的三颈烧瓶上，加上电化学所用的电极，阳极和阴极的电极为：锌/镍。加入四丁基四氟硼酸胺(137mg，0.4mmol)、二氯二茂锆(117mg，0.4mmol)、copc(11.4mg， 0.02mmol)和4ml无水乙腈。氮气保护下将10ml微波管中的反应液转移至三颈烧瓶中，同时加入era(56mg，0.2mmol)和erx(129mg，0.4mmol)，在恒电流10ma，室温25℃下反应3h，得反应液；(3)在反应液中加入硅藻土(0.5g/ml)，搅拌1h后过滤。将过滤得到的溶液混合物(包括非对映异构体的5:1)直接旋干，经蒸馏分离纯化得到主要构型的erb(52mg，0.11mmol)。
[0057]
实施例8实施例8与实施例7的区别在于，步骤(2)中，电化学所用的电极为铁/镍，其余工艺完全相同。该体系得产物erb(33.46mg，0.07mmol)。
[0058]
实施例9实施例9与实施例7的区别在于，步骤(2)中，电化学所用的电极为锌/铂，其余工艺完全相同。该体系得产物erb(23.9mg，0.05mmol)。
[0059]
对比例2对比例2与实施例7的区别在于，步骤(2)中，电化学所用的电极为不锈钢/镍，其余工艺完全相同。该体系反应几乎不进行。
[0060]
对比例3对比例3与实施例7的区别在于，步骤(2)中，电化学所用的电极为镁/镍，其余工艺完全相同。该体系反应几乎不进行。
[0061]
对比例4对比例4与实施例7的区别在于，步骤(2)中，电化学所用的电极为锌/碳，其余工艺完全相同。该体系反应几乎不进行。
[0062]
对比例5对比例5与实施例7的区别在于，步骤(2)中，电化学所用的电极为铝/镍，其余工艺完全相同。该体系得到少量的产物erb。
[0063]
通过比较实施例7
‑
9和对比例1
‑
5的数据可知本发明合成体系中电化学所用的电极的筛选也很关键，只有在本发明限定的范围内才可以完成电化学反应，且更优选为锌/镍。
[0064]
实施例10(1)氮气保护下，在10ml的微波管中加入无水crcl2(13mg，0.1mmol)、配体a(12mg， 0.1mmol)、1，8
‑
双甲基氨基奈(21.4mg，1mmol)和无水thf(0.5ml)，100℃下搅拌0.5 小时备用；(2)在15ml的三颈烧瓶上，加上电化学所用的电极(阴极为镍，阳极为锌)。加入四丁基四氟硼酸胺(137mg，0.4mmol)，二氯二茂锆(117mg，0.4mmol)、copc(11.4mg，0.02 mmol)和4ml无水乙腈。氮气保护下将10ml微波管中的反应液转移至三颈烧瓶中，同时加入era(56mg，0.2mmol)和erx(129mg，0.4mmol)，在恒电流10ma，室温25℃下反应3h，得反应液；(3)在反应液中加入活性炭(0.1g/ml)，搅拌1h后过滤。将过滤得到的溶液(包括非对映异构体的5:1)混合物直接旋干拌样，经柱层析分离纯化(pe:ea＝6:1)得到主要构型的erb (52mg，0.11mmol)。
[0065]
实施例11实施例11与实施例10的区别在于，步骤(2)中，电解质为四丁基碘化铵(147.6mg，0.4mmol)，其余工艺完全相同。该体系得产物erb(40mg，0.08mmol)。
[0066]
实施例12实施例12与实施例10的区别在于，步骤(2)中，电解质为四丁基溴化铵(128.8mg，0.4mmol)，其余工艺完全相同。该体系得产物erb(43mg，0.09mmol)。
[0067]
实施例13实施例13与实施例10的区别在于，步骤(2)中，电解质为四丁基六氟膦酸铵(154.8mg， 0.4mmol)，其余工艺完全相同。该体系得产物erb(38mg，0.08mmol)。
[0068]
实施例14实施例14与实施例10的区别在于，步骤(2)中，电解质为四丁基醋酸铵(120.8mg，0.4mmol)，其余工艺完全相同。该体系得产物erb(20mg，0.04mmol)。
[0069]
通过比较实施例10
‑
14的数据可知本发明合成体系中电化学所用的电解质更优选为的四丁基四氟硼酸。
[0070]
实施例15(1)氮气保护下，在10ml的微波管中加入无水crcl2(13mg，0.1mmol)、配体a(12mg， 0.1mmol)、1，8
‑
双甲基氨基奈(21.4mg，1mmol)和无水thf(0.5ml)，室温下搅拌1 小时备用；(2)在15ml的三颈烧瓶上，加上电化学所用的电极(阴极为镍，阳极为锌)。加入四丁基四氟硼酸胺(137mg，0.4mmol)、copc(11.4mg，0.02mmol)和4ml无水乙腈。氮气保护下将10ml微波管中的反应液转移至三颈烧瓶中，同时加入era(56mg，0.2mmol)和 erx(129mg，0.4mmol)，在恒电流10ma，室温25℃下反应3h，得反应液；(3)在反应液中加入分子筛(1g/ml)，搅拌1h后过滤。将过滤得到的溶液(包括非对
映异构体的5:1)混合物直接旋干拌样，经柱层析分离纯化(pe:ea＝6:1)得到主要构型的erb(52 mg，0.11mmol)。
[0071]
实施例16实施例16与实施例15的区别在于，步骤(2)中，解离剂为tmscl(50.9μl，0.4mmol)，其余工艺完全相同。该体系得产物erb(38mg，0.08mmol)。
[0072]
通过比较实施例15、16的数据可知本发明合成体系中电化学所用的解离剂更优选为二氯二茂锆。
[0073]
实施例17(1)氮气保护下，在10ml的微波管中加入无水crcl2(13mg，0.1mmol)、配体a(12mg， 0.1mmol)、1，8
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双甲基氨基奈(21.4mg，1mmol)和无水thf(0.5ml)，室温下搅拌1 小时备用；(2)在15ml的三颈烧瓶上，加上电化学所用的电极(阴极为镍，阳极为锌)。加入四丁基四氟硼酸胺(137mg，0.4mmol)、二氯二茂锆(117mg，0.4mmol)、copc(11.4mg，0.02 mmol)和无水乙腈(4ml)。氮气保护下将10ml微波管中的反应液转移至三颈烧瓶中，同时加入era(56mg，0.2mmol)和erx(129mg，0.4mmol)，在恒电流10ma，室温25℃下反应3h，得反应液；(3)在反应液中加入弗罗里硅土(0.2g/ml)，搅拌1h后过滤。将过滤得到的溶液(包括非对映异构体的5:1)混合物直接旋干拌样，经柱层析分离纯化得到主要构型的erb(52mg， 0.11mmol)。
[0074]
实施例18实施例18与实施例17的区别在于，步骤(2)中，第二溶剂为无水dmf(4ml)，其余工艺完全相同。该体系得产物erb(29mg，0.06mmol)。
[0075]
实施例19实施例19与实施例17的区别在于，步骤(2)中，第二溶剂为无水dme(4ml)，其余工艺完全相同。该体系得产物erb(25mg，0.05mmol)。
[0076]
对比例6实施例6与实施例17的区别在于，步骤(2)中，第二溶剂为无水thf(4ml)，其余工艺完全相同。该体系没有产物生成。
[0077]
对比例7实施例7与实施例17的区别在于，步骤(2)中，第二溶剂为无水dcm(4ml)，其余工艺完全相同。该体系没有产物生成。
[0078]
对比例8实施例8与实施例17的区别在于，步骤(2)中，第二溶剂为无水甲醇(4ml)，其余工艺完全相同。该体系没有产物生成。
[0079]
通过比较实施例17
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19和对比例6
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8的数据可知本发明合成体系中第二溶剂的选择也很重要，溶剂体系选择必须限定在本发明所要求保护的范围内才会有产物生成，且更优选为无水乙腈。
[0080]
同时，在本实施案例中选用的电解池包括隔膜电解池和非隔膜电解池，其中优选地为非隔膜电解池。同时在本实施案例中选用的配体为噁唑啉磺酰胺类配体，其中优选地为配体 a。
[0081]
通过此方案能够在3小时内以55％的收率和5：1的dr值得到中间体erb。该反应条件温和、时间短、收率和立体选择性较好，相比较现有方法，效率高，经济性和反应绿色性更强。
[0082]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。