联苯基衍生物的制作方法

专利名称：联苯基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及联苯基衍生物。更详细地说，本发明涉及具有多巴胺2受体拮抗作用和/或5—羟色胺2受体拮抗作用并且临床上用作治疗和改善精神错乱药物的联苯基衍生物，这些精神疾病包括脑血管疾病，由于老年性痴呆引起的过分行为，精神兴奋，漂游癖，妄想，幻觉，运动过度，精神分裂症，情绪紊乱，抑郁症，神经官能症，精神生理疾病和焦虑性神经机能症。
老年人中经常出现精神错乱如脑血管紊乱和痴呆，随着老龄社会的逼近，这成了严重的问题。在很多情况下，这些疾病伴随具体表现为妄想，幻觉，运动过度，漂游癖，精神兴奋或其它症状的精神和/或行为疾病。这些症状不但对病人本身有不利作用，而且必需每天护理，给病人周围的人也带来治重的负担。在这种情况下，不仅病人及其家属，而且社会都希望在医学上开发出能治疗上述精神疾病的高临床应用价值的药物。
目前仅胺甲磺茴胺被授权作为上述疾病的治疗药和改善药，但也使用抗精神分裂症药卤吡醇，尽管这些疾病不包含在该药有效的适应症中。
作为具有抗精神病活性的新化合物，苯并异噻唑衍生物和苯并异恶唑衍生物公开于欧洲专利申请号196132中，吡啶衍生物公开于美国专利号5021421中。
胺甲磺茴胺和卤吡醇是具有多巴胺2(D2)受体拮抗作用的药物。这类药物有引起锥体束外综合症包括肌张力障碍(肌张力过度或肌张力减退)，少动症(失运动能)，运动过度(不正常运动)以及不利反应等问题，尽管该药临床上是有效的。
在美国，英国和加拿大已授权在上述欧洲专利申请号196132中公开的苯并异恶唑的代表例子Risperidone作抗精神分裂症药。然而，这种药也存在问题，因为该药高α1阻断活性引起副反应—血压降低，心电图中QTc间隔拖长导致心律不齐，尤其当对老龄病人给药时更不理想。
上述美国专利号5021421中公开的吡啶衍生物如胺甲磺茴胺或卤吡醇对多巴胺2受体也表现出强拮抗作用，因此担心它们引起锥体束外综合症，而且，该吡啶衍生物至今还未临床应用，所以它们在延迟应用上的安全性并不明显。
如上所述，还未发现任何治疗或改善精神错乱如脑血管疾病，由于老年性痴呆引起的过分行为，精神兴奋，漂游癖，妄想，幻觉，运动过度，精神分裂症，情绪紊乱，抑郁症，神经官能症，精神生理疾病和焦虑性神经机能症的药物，它具有高度临床实用性及极好的安全性。
本发明的一个目的是提供新的联苯基衍生物和其药理上可接受盐，它们对多巴胺2受体拮抗和/或对5—羟色胺2受体拮抗，临床上用作治疗和改善精神疾病的药物，与先有技术中多巴胺2受体拮抗剂如胺甲磺茴胺和卤吡醇相比在不利的锥体束外综合症方面有所改善，并且排除了由上述苯并异恶唑衍生物(如Risperidone)引起的副反应如血压降低和诱发心律不齐。
本发明的另一目的是提供制备上述联苯基衍生物。
本发明的另一目的是提供苯基哌嗪衍生物和其盐，它们用于生产上述联苯基衍生物和其药理上可接受盐的中间体。
本发明人广泛研究，发现了对精神疾病极其安全和有用的治疗和改善药，它们对多巴胺2受体拮抗，不引起锥体束外综合症，血压降低，诱发心律不齐或其它副反应，同时他们的着眼点放在既对多巴胺2受体拮抗又对5—羟色胺2受体拮抗作用的化合物。结果，他们发现了特定的联苯基衍生物及其药理上可接受盐，它们是对精神疾病具有极好治疗作用和改善作用的新化合物，它们安全性极好，并且解决了上述问题。基于此发现完成本发明。
因此，本发明提供了由下面式(I)表示的联苯基衍生物或其药理上可接受的盐 其中R1代表氢原子，卤素原子，羟基，氨基，氰基，吡咯烷基，低级烷基，卤代低级烷基，氰基低级烷基，羟基低级烷基，氨基低级烷基，环烷基，环烷基烷基，低级烷氧基烷基，杂芳基烷基，卤代杂芳基烷基，低级酰基烷基，杂芳基烷氧基烷基，环烷基氧基烷基，芳烷基氧基烷基，链烯基氧基烷基，低级烷氧基羰基烷基，低级烷氧基烷氧基烷基，芳基羟基烷基，羟基杂芳基烷基，环烷基烷氧基烷基，链烯基，卤代链烯基，炔基，芳烷基，卤代芳烷基，羟基芳烷基，卤代羟基亚氨基芳烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，低级烷氧基烷氧基，芳基，羟基芳基，卤代芳基，低级烷氧基芳基，杂芳基，羟基杂芳基，卤代杂芳基，低级烷氧基杂芳基，甲酰基、低级酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，芳烷基羰基，环烷基烷基羰基，杂芳基烷基羰基，卤代芳烷基羰基，低级烷氧基羰基，芳基氧基羰基，低级烷基氨基，低级烷基磺酰基氨基，卤代低级烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，卤代芳基磺酰基氨基，芳烷基磺酰基氨基，环醚基，低级环缩醛基，低级环硫缩醛基，低级烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，芳烷基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，杂芳基磺酰基，环烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，呲啶烷基磺酰基，环烷基氨基磺酰基，卤代低级烷基磺酰基，卤代芳基氧基低级烷基磺酰基或氰基低级烷基磺酰基；R2和R3相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子，氰基，羟基，低烷烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基或卤代低级烷氧基；R4代表氢原子，卤素原子，低级烷基，羟基低级烷基，羟基亚氨基甲基或甲酰基；R5代表氢原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基低级烷基，杂芳基烷基，芳烷基，低级烷氧基羰基或芳基氧基羰基；并且n为0或1到3的整数。
在上面描述的联苯衍生物及其药理学上可接受的盐中，下式(II)代表的那些衍生物及其药理学上可接受的盐是优选的 其中R1，R2，R3，R4，R5和n各自与上面定义相同。
在上面描述的联苯衍生物及其药理学上可接受的盐中，上式(I)代表的，其中R1是卤代低级烷基或低级烷基磺酰基氨基；R2是卤素原子或低级烷氧基；R3是卤素原子，低级烷基或氰基；R4是氢原子或卤素原子；R5是氢原子，低级烷基或羟基低级烷基；以及n是0的那些衍生物及其药理学上可接受的盐是特别优选的。
在上面描述的联苯衍生物及其药理学上可接受的盐中，下式(II’)代表的那些衍生物及其药理学上可接受的盐是特别优选的 其中R1代表氢原子，卤素原子，羟基，氨基，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基烷氧基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代杂芳基烷基，氰基低级烷基，羟基低级烷基，氨基低级烷基，低级烷氧基羰基，芳基氧基羰基，氰基，甲酰基，低级酰基，芳烷基羰基，环醚基，链烯基，炔基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，低级烷基磺酰基氨基，卤代低级烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；R2和R3相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基或氰基；R5代表氢原子或卤素原子；R5代表氢原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基羰基或芳基氧基羰基；以及n是0或1到3的整数。
而且，本发明提供了一种治疗和改善精神疾病的药物，其中包含上面提到的式(I)联苯衍生物或其药理学上可接受的盐作为活性成份。
另外，本发明提供了一种药物组合物，其中包含有一种治疗或改善有效量的上述式(I)联苯衍生物或其药理学上可接受的盐，以及一种药理学上可接受的赋形剂；上面提到的式(I)联苯衍生物或其药理学上可接受的盐用于制备治疗或改善多巴胺2受体拮抗作用和/或5—羟色胺2受体拮抗作用对其有效的疾病的药物的用途，以及治疗或改善疾病的方法，包括让患有多巴胺2受体拮抗作用和/或5—羟色胺2受体拮抗作用有效的疾病的病人服用药理学上有效量的上述式(I)联苯衍生物或其药理学上可接受的盐。
另外，本发明提供了生产上述联苯衍生物的方法，这些方法将在下面明确叙述。
本发明提供了下面通式(XXVII)代表的苯基哌嗪衍生物或其盐 其中R2代表氢原子，卤素原子，氰基，羟基，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基或卤代低级烷氧基；R10代表卤代低级烷基，羟基低级烷基，卤素原子，低级烷基磺酰基，低级烷氧基羰基，羧基，链烯基，(吡啶基硫基)羰基或低级酰基；以及R11代表氢原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基低级烷基，三(低级烷基)甲硅烷基氧基低级烷基，杂芳基烷基，芳烷基，低级烷氧基羰基，芳基氧基羰基或氨基保护基。
上面所述的苯基哌嗪衍生物及其盐中，上面式(XXVII)所代表的，其中R2如上所定义；R10代表卤代低级烷基或羟基低级烷基；R11代表氢原子，羟基低级烷基或氨基保护基的那些衍生物及其盐是优选的。
上述的苯基哌嗪衍生物及其盐中，上面式(XXVII)代表的，其中R2代表氢原子，卤素原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基或氰基；R10代表卤代低级烷基或羟基低级烷基；以及R11代表氢原子，羟基低级烷基或氨基保护基的那些衍生物及其盐特别优选。
从下文给出的详细描述将明显看出本发明更广的范围和适用性。然而，应该清楚的是在说明本发明优选的实施方案时，详细描述和具体实施例只通过举例说明的方式给出，因为对本技术领域内的熟练人员来说，从本发明的详细描述中将明显看出本发明的精神和范围之内的各种变化和修改。
关于以上对上述通式的定义，卤素原子的特定例子包括氯原子，氟原子，溴原子和碘原子，其中氟原子和氯原子是优选的低级烷基的特定例子包括含有1到6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，正—丙基，异—丙基，正—丁基，异—丁基，叔—丁基，戊基和己基；卤代低级烷基是其中至少一个氢原子被卤原子取代的上述低级烷基，其特定例子包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟乙基，氟丙基，氯丁基和氯戊基；低级烷氧基是键合一个氧原子的上述低级烷基，其特定的例子包括甲氧基，乙氧基和丙氧基；卤代低级烷氧基是其中至少一个氢原子被卤原子取代的上述低级烷氧基，其特定例子包括氟甲氧基和氯乙氧基；低级烷氧基烷基是其中一个氢原子被低级烷氧基取代的上述低级烷基，其特定例子包括甲氧基甲基，甲氧基乙基和甲氧基丙基；低级烷氧基烷氧基是其中一个键合到碳原子上的氢原子被低级烷氧基取代的上述低级烷氧基，其特定例子包括甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基和甲氧基丙氧基；芳基的特定例子包括苯基，甲苯基(—C6H4CH3)，二甲苯基[—C6H3(CH3)2]，甲氧基苯基，氯苯基，溴苯基，氟苯基，硝基苯基和氰基苯基；芳烷基的特定例子包括苄基，甲基苄基，苯乙基和苯基丙基；杂芳基的特定例子包括噻吩基，呋喃基，吡喃基，咪唑基，噻唑基，吡啶基和吡唑基(pygazyl)；杂芳基烷基的特定例子包括噻吩基甲基，糠基，咪唑基甲基，噻唑基甲基，吡啶基甲基和吡唑基甲基；卤代杂芳基烷基是其中至少有一个氢原子被卤原子取代的上述杂芳基烷基；氰基低级烷基是其中至少一个氢原子被氰基取代的上述低级烷基；羟基低级烷基是其中至少一个氢原子被羟基取代的上述低级烷基；氨基低级烷基是其中至少一个氢原子被氨基取代的上述低级烷基；低级烷氧基羰基是其中键合上一个羰基的上述低级烷氧基，其特定例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基；芳氧基羰基是与一个羰基相链合的氧原子键合到其上的上述的芳基，其特定例子包括苯氧基羰基，甲苯基氧基羰基和二甲苯基氧基羰基；低级酰基是羰基键合到其上并含有1到6个碳原子的低级烷基，其特定例子包括乙酰基，丙酰基，丁酰基和戊酰基；芳酰基的特定例子包括苯甲酰基，甲氧苯甲酰基，硝基苯甲酰基，氯代苯甲酰基，氰基苯甲酰基，甲苯酰基和二甲苯酰基；环醚基特定的例子包括四氢呋喃基和四氢吡喃基；链烯基特定的例子包括乙烯基，丙烯基和丁烯基；炔基特定的例子包括炔丙基低级烷基亚磺酰基是亚磺酰基(—SO—)键合到其上的上述低级烷基，其特定例子包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；低级烷基磺酰基是磺酰基(—SO2—)键合到其上的上述低级烷基，其特定例子包括甲基磺酰基和乙基磺酰基；低级烷基氨基磺酰基是N原子上键合有一个上述的低级烷基并且一个氢原子结合其上，或者键合有两个上述的低级烷基的氨基磺酰基(＞NSO2—)，其特定例子包括甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基；芳基氨基磺酰基是N原子上键合一个上述的芳基，或结合两个上述的芳基的氨基磺酰基，其特定例子包括苯基氨基磺酰基和二苯基氨基磺酰基；低级烷基磺酰基氨基是磺酰基氨基(—SO2NH—)键合到其上的上述低级烷基，其特定例子包括甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，丙基磺酰氨基和丁基磺酰氨基；卤代低级烷基磺酰氨基是至少有一个氢原子被卤素原子取代的上述低级烷基磺酰氨基；芳基磺酰氨基是磺酰氨基(—SO2NH—)键合到其上的上述的芳基，其特定例子包括苯磺酰基氨基和甲苯磺酰基氨基；环缩醛基，即烷基二氧基甲基，其例子包括1，3—二氧杂环戊—2—基和1，3—二氧杂环己—2—基；环硫缩醛基，即烷基二硫基甲基，其例子包括1，3—二噻烷—2—基。特别优选的是R1为卤代低级烷基或低级烷基磺酰基氨基，R2为卤素原子或低级烷氧基，R3为卤素原子，低级烷基或氰基，R4为氢原子或卤素原子，R5为氢原子，低级烷基或羟基低级烷基，以及n为0。此外，尽管取代基的位置不特别限定，但优选的是式—(CH2)—哌嗪—R5代表的取代基键合在1，1’—联苯骨架的3—位上。
本发明上式(I)或(II)代表的联苯衍生物更具体的例子包括下列化合物，然而上式(I)或(II)代表的联苯衍生物不限于这些(1)1—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(2)1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(3)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基羰基]苯基哌嗪，(4)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—氨基]苯基哌嗪，(5)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(6)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(7)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(8)1—甲基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(9)1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(10)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(11)1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(12)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(13)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(14)1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(15)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(16)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(17)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(18)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(19)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(20)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(21)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(22)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(23)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(24)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(25)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(26)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—氯甲基]苯基哌嗪，(27)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—(4—戊烯基)]}苯基哌嗪，(28)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(29)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟戊基)]苯基哌嗪，(30)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(31)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氟—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(32)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—3—甲基丁基)]苯基哌嗪，(33)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—乙基)]苯基哌嗪，(34)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(35)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(36)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪，(37)1—乙基—4—[3，5—二苯基—4—甲氧基)]苯基哌嗪，(38)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪，(39)1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—羟基)苯基哌嗪，(40)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基)苯基哌嗪，(41)1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—异丙氧基)苯基哌嗪，(42)1—乙基—4—(3—苯基—4—异丙氧基)苯基哌嗪，(43)1—乙基—4—(3—苯基—4—羟基)苯基哌嗪，(44)1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(3—羟基丙基)]苯基哌嗪，(45)1—羟乙基—4—(3，5—二苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪，(46)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基)]苯基哌嗪，(47)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羟基乙基)]苯基哌嗪，(48)1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(2—羟基乙基)]苯基哌嗪，(49)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基丙基)]苯基哌嗪，(50)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基甲氧基丙基)]苯基哌嗪，(51)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基)苯基哌嗪，(52)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氰基丙基)]苯基哌嗪，(53)1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(54)1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(55)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲氧基羰基)苯基哌嗪，(56)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羟基丙基)]苯基哌嗪，(57)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氟乙基)]苯基哌嗪，(58)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氟丙基)]苯基哌嗪，(59)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—异丙基]苯基哌嗪，(60)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)——4—甲氧基—6—异丙基]苯基哌嗪，(61)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羟基异丙基)]苯基哌嗪，(62)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丁氧基丙基)]苯基哌嗪，(63)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—丙酰基]苯基哌嗪，(64)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羟基丙基)]苯基哌嗪，(65)1—乙基—4—[3—(2—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(66)1—乙基—4—[3—(4—三氟甲基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(67)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟异丙基)]苯基哌嗪，(68)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羟基异丙基)]苯基哌嗪，(69)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(70)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—氰基]苯基哌嗪，(71)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—呋喃基)]苯基哌嗪，(72)1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(73)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(74)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—氟苯基)乙酰基]苯基哌嗪，(75)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5(1—羟基苯乙基)]苯基哌嗪，(76)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—四氢呋喃基)]苯基哌嗪，(77)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟苯乙基)]苯基哌嗪，(78)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)]苯基哌嗪，(79)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—[4—氟—(1—羟基亚氨基)苯乙基]}苯基哌嗪，(80)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(2—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪，(81)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪，(82)1—乙基—4—[3—(3—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(83)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—羟基甲基)苯基哌嗪，(84)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—吡啶基)乙酰基]苯基哌嗪，(85)1—乙基—4——(3—苯基—4—甲氧基—5—甲基亚磺酰基)苯基哌嗪，(86)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基亚磺酰基)苯基哌嗪，(87)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲酰基)苯基哌嗪，(88)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，3—二氧杂环己—2—基)]苯基哌嗪，(89)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—环丙基乙酰基)苯基哌嗪，(90)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基羰基)]苯基哌嗪，(91)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基)苯基哌嗪，(92)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙氧基羰基乙基)]苯基哌嗪，(93)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)羟基甲基]苯基哌嗪，(94)1—乙基—4—(3—苯基—5—丙基—6—甲氧基)苯基哌嗪，(95)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙酰基乙基)]苯基哌嗪，(96)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—(2—吡啶基甲氧基)丙基]}苯基哌嗪，(97)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(98)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基氨基)苯基哌嗪，(99)1—(3—苯基—4—羟基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(100)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苄基亚磺酰基)苯基哌嗪，(101)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基磺酰基氨基)苯基哌嗪，(102)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(4—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪，(103)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(N—乙磺酰基—N—甲基氨基)]苯基哌嗪，(104)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基氨基磺酰基)苯基哌嗪，(105)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基磺酰基)苯基哌嗪，(106)1—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(107)1—苄基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(108)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(109)1—羟乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(110)1—乙基—4—[3—苯基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(111)1—乙基—4—(3—苯基—5—丙酰基)苯基哌嗪，(112)1—乙基—4—[3—(2—甲基基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(113)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(114)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙磺酰基)苯基哌嗪，(115)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—二甲基氨基磺酰基)苯基哌嗪，(116)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—吡咯烷基磺酰基)]苯基哌嗪，(117)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺酰基氨基]苯基哌嗪，(118)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—氟苯基磺酰基氨基)]苯基哌嗪，(119)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—羟基丙基)]苯基哌嗪，(120)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—乙磺酰基)苯基哌嗪，(121)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—丙酰基)苯基哌嗪，(122)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基磺酰基)]苯基哌嗪，(123)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)}苯基哌嗪，(124)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(125)1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(126)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(127)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—环丙基氨基磺酰基}苯基哌嗪，(128)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—甲基丙基)]苯基哌嗪，(129)1—乙基—4—(3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—环丙基甲基磺酰基}苯基哌嗪，(130)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—乙磺酰基)苯基哌嗪，(131)1—[3—(4—吡啶基)丙基]—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(132)1—丙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(133)1—乙基—4—[3—(2—羟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(134)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(135)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二甲基氨基磺酰基]苯基哌嗪，(136)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4——氟—5—甲磺酰基]苯基哌嗪，(137)1—乙基—4—[3—(2—氯—4—氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(138)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—乙基丙基)]苯基哌嗪，(139)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—甲磺酰基]苯基哌嗪，(140)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺酰基]苯基哌嗪，(141)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—4—戊烯基)]苯基哌嗪，(142)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基氨基磺酰基]苯基哌嗪，(143)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(144)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺酰基氨基]苯基哌嗪，(145)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氰基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(146)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(3—氯丙基)磺酰基氨基]苯基哌嗪，(147)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—苯基氨基磺酰基]苯基哌嗪，(148)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—苄基氧基甲基]苯基哌嗪，(149)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙氧基甲基]苯基哌嗪，(150)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—吡啶基)甲氧基甲基]苯基哌嗪，(151)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙磺酰基)苯基哌嗪，(152)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丁磺酰基)苯基哌嗪，(153)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氟乙基)磺酰基]苯基哌嗪，(154)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基甲基]苯基哌嗪，(155)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—羟基丁基)]苯基哌嗪，(156)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—烯丙基氧基甲基]苯基哌嗪，(157)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—环丙基甲氧基甲基]苯基哌嗪，(158)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基)]苯基哌嗪，(159)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(160)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—苄基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(161)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基]苯基哌嗪，(162)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[3—(4—氟苯氧基)丙基]磺酰基}苯基哌嗪，(163)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—异丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(164)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氰基乙基磺酰基)]苯基哌嗪，(165)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(166)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二氟甲基]苯基哌嗪，(167)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪，(168)1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(169)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—甲磺酰基氨基]苯基哌嗪，(170)1—乙基—4—[3—(2，4—二氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(171)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙二硫代]苯基哌嗪，(172)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1，3—二噻烷—2—基)]苯基哌嗪，(173)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(174)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙磺酰基]苯基哌嗪，(175)1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(176)1—羟乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(177)1—乙基—4—[3—(2—甲酰基苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(178)1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(179)1—(2—吡啶基乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(180)1—(2—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(181)1—(3—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(182)1—(4—吡啶基乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(183)1—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(184)1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(185)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪，(186)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(187)1—甲基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(188)1—甲基—4—[3—(2—羟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(189)1—乙基—4—[3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(190)1—甲基—4—[3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(191)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)}苯基哌嗪，(192)1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(193)1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(194)1—乙基—4—[3—(2，6—二甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(195)1—乙基—4—[3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(196)1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(197)1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(198)1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(199)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，和(200)1—(2—羟乙基)—4—(3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪。
本发明的式(I)或(II)代表的联苯衍生物可通过如下方法制备，然而此衍生物的制备方法并不限于这些。(1)式(I)或(II)代表的联苯衍生物，其中R1是卤化低级烷基，R3是氰基，R5是羟基低级烷基，以及n是0苯基哌嗪衍生物(III)经保护形成受保护的苯基哌嗪衍生物(IV)；此衍生物(IV)与卤化烷基镁反应生成受保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物(V)；此衍生物(V)与卤化剂，如六氟丙烯二乙胺，三氟化二乙基氨基硫(下文中缩写为“DAST”)，亚硫酰氯，磺酰氯反应生成受保护的卤代烷基苯基哌嗪衍生物(VI)；此衍生物(VI)与2—(1，3，2—二氧杂硼杂环己2—基)苯甲醛(2—(1，3，2—dioxabori-nan—2—y1)benzaldehyde)在四(三苯基磷)钯(O)和碳酸铯存在下反应生成受保护的卤代烷基联苯基哌嗪衍生物(VII)；衍生物(VII)与羟胺反应生成受保护的卤代烷基肟联苯哌嗪衍生物(VIII)；衍生物(VIII)与乙酐在吡啶和4—二甲基氨基吡啶存在下反应生成受保护的卤代烷基氰基联苯基哌嗪衍生物(IX)；衍生物(IX)与一种酸反应生成卤代烷基氰基联苯基哌嗪衍生物(X)；以及衍生物(X)与卤代链烷醇反应。
受保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物(V)和随后的化合物在其分子中都可含有一个不对称碳原子，如果有必要，可通过相应化合物的旋光拆开或通过不对称合成制得有光学活性的目的化合物。在旋光拆开中，光学活性的顺—2—苯甲酰氨基环己基羧酸(下文中缩写为“顺酸”)，光学活性的二苯甲酰基酒石酸(下文中缩写为“DBTA”)，二—对甲苯甲酰基酒石酸(下文中缩写为“DTTA”)等可用作旋光拆开试剂。这一方法用下面的反应式说明 其中R2，R4，R6，R7，R8和R9各自如同上面所定义。(2)式(I)或(II)代表的联苯衍生物，其中R1是卤代低级烷基；R3是包括氰基的各种基团之于；R5是包括羟基低级烷基的各种基团之一；以及n是0这种联苯衍生物可通过下面三种方法之一制备(i)硝基苯甲酸酯衍生物(XIV)水解，所得产物与氯化剂，如草酰氯反应生成硝基苯甲酰氯衍生物(XV)；此衍生物(XV)与一烷基丙二酸酯在一种碱存在下反应生成丙二酸酯衍生物(XVI)；用酸或碱处理这种衍生物(XVI)生成酰基硝基苯衍生物(XVII)；用硼氢化钠，diisopinocanephenylboron B—Chloride(Dip—chloride)或其类似物还原此衍生物(XVII)；所得产物与卤化剂反应生成卤代的烷基硝基苯衍生物(XVIII)；将此衍生物(XVIII)还原成卤代烷基苯胺衍生物(XIX)；此衍生物(XIX)与二(2—氯乙基)胺反应生成卤代的烷基苯基哌嗪衍生物(XX)；此衍生物(XX)与2—(1，3，2—二氧杂硼杂环己—2—基)苯衍生物或其类似物在三苯基膦钯[Pd(PPh3)4]和磷酸三钾存在下反应生成联苯基哌嗪衍生物(XXI)；以及此衍生物(XXI)与一卤代链烷醇或其类似物反应。
卤代烷基硝基苯衍生物(XVIII)及后续化合物的分子中都可含有一个不对称碳原子，如果需要，可以通过相应化合物的旋光拆开或通过不对称合成制得具有光学活性的目的化合物。
(ii)由硝基苯甲酸酯衍生物(XIV)衍生而来的苯基哌嗪衍生物(III)，经保护生成受保护的哌嗪基苯甲酸衍生物(XXII)；此衍生物(XXII)与2—巯基吡啶或类似物反应生成一活性酯；这种酯与格氏试剂，如溴化烷基镁反应生成受保护的酰基苯基哌嗪衍生物(XXIII)；用硼氢化钠或类似物还原此衍生物(XXIII)生成受保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物(V)；此衍生物(V)与卤化剂反应生成受保护的卤代烷基苯基哌嗪衍生物(VI)；此衍生物(VI)经去保护生成卤代烷基苯基哌嗪衍生物(XX)；以及用一种类似于方法(i)的方式处理该衍生物(XX)。
受保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物(V)及后续化合物的分子中都可含有一个不对称碳原子，若有必要，可以通过相应化合物的旋光拆开或通过不对称合成制得具有光学活性的目的化合物。
(iii)二溴苯胺衍生物(XXIV)与二(2—氯乙基)胺反应生成二溴苯基哌嗪衍生物(XXV)；此衍生物(XXV)经保护生成受保护的二溴苯基哌嗪衍生物(XXVI)；通过衍生物(XXVI)与一种碱和酸酐反应生成受保护的酰基苯基哌嗪衍生物(XXIII)，并将衍生物(XXIII)转变成衍生物(V)，或者通过衍生物(XXVI)与一种碱及低级脂肪醛反应可将衍生物(XXVI)转变成受保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物(V)；以及用一种类似于方法(ii)的方式处理此衍生物(V)。
(i)到(iii)的这些方法可用下面的反应式说明 其中，R2，R3，R4，R7和R9各自如同上面的定义；R12代表低级烷基；L代表一离去基团；Ph代表苯基。(3)式(I)或(II)代表的联苯衍生物，其中R1是低级烷基磺酰基氨基，R3和R5相同或不同，各自是低级烷基或其类似物；以及n是0苯基哌嗪衍生物(III)与卤代烷反应生成苯基烷基哌嗪衍生物(XI)此衍生物(XI)与甲苯基硼酸在醋酸钯存在下反应生成联苯基烷基哌嗪衍生物(XII)；水解此衍生物(XII)；水解产物与氯甲酸乙酯在三乙胺存在下反应；所得产物相继与叠氮化钠和碱反应生成氨基联苯基烷基哌嗪衍生物(XIII)；以及此衍生物(XIII)与烷基磺酰卤反应。
这种方法用下面的反应式说明 其中R2，R3，R4，R6和R9各自如同上面的定义。
例如，根据一种上述的制备方法用已知的2—苯基—[1，3，2]—二氧杂硼杂环己烷衍生物和已知的苯基硼酸衍生物来制备本发明的联苯衍生物，这两种已知的衍生物的具体例子将在下面描述。
下面的2—苯基—[1，3，2]—二氧杂硼杂环己烷(2—phenyl—[1，3，2]—dioxaborinane)衍生物和苯基硼酸衍生物也可按已知的合成方法制备。2—苯基—[1，3，2]—二氧杂硼杂环己烷衍生物的具体例子(括号内的数字为CAS登记号)(1)2—苯基—[1，3，2]—二氧杂硼杂环己烷[4406—7—3]，(2)2—(4—氟苯基)—[1，3，2]—二氧杂硼杂环己烷[156942—21—1]，(3)2—(4—溴苯基)—[1，3，2]—二氧杂硼杂环己烷[54947—91—0]，(4)2—(4—甲氧基苯基)—[1，3，2]—二氧杂硼杂环己烷[155826—85—0]，(5)2—(4—氰基苯基)—[1，3，2]—二氧杂硼杂环己烷[152846—62—3]，(6)2—(2—甲氧基苯基)—[1，3，2]—二氧杂硼杂环己烷[141522—26—1]，(7)2—(2，4—二氯苯基)—[1，3，2]—二氧杂硼杂环己烷[73852—21—8]。苯基硼酸衍生物的具体例子(括号内的数字为CAS登记号)(1)苯基硼酸[98—80—6]，(2)2—氟苯基硼酸[1993—03—9]，(3)3—氟苯基硼酸[768—35—4]，(4)4—氟苯基硼酸[1765—93—1]，(5)2—氯苯基硼酸[3900—89—8]，(6)3—氯苯基硼酸[63503—60—6]，(7)4—氯苯基硼酸[1679—18—1]，(8)3—溴苯基硼酸[89598—96—9]，(9)4—溴苯基硼酸[5467—74—3或130869—99—7]，(10)4—碘苯基硼酸[5122—99—6]，(11)2—氰基苯基硼酸[138642—62—3]，(12)3—氰基苯基硼酸[150255—96—2]，(13)4—氰基苯基硼酸[126747—14—6]，(14)2—三氟甲基苯基硼酸[1423—27—4]，(15)3—三氟甲基苯基硼酸[1423—26—3]，(16)4—三氟甲基苯基硼酸[128796—39—4]，(17)2—乙基苯基硼酸[90002—36—1]，(18)3—乙基苯基硼酸[90555—65—0]，(19)4—乙基苯基硼酸[63139—21—9]，(20)2—甲酰基苯基硼酸[40138—16—7]，(21)3—甲酰基苯基硼酸[87199—16—4]，(22)4—甲酰基苯基硼酸[87199—17—5]，(23)2—羟基苯基硼酸[87199—14—2]，(24)3—羟基苯基硼酸[87199—15—3]，(25)4—羟基苯基硼酸[59106—93—2]，(26)2—甲氧基苯基硼酸[5720—06—9]，(27)3—甲氧基苯基硼酸[10365—98—7]，(28)4—甲氧基苯基硼酸[5720—07—0]，(29)2，4—二氯苯基硼酸[68716—47—2]，(30)2，3—二氟苯基硼酸[121219—16—7]，(31)2，3，4—三甲氧基苯基硼酸[118062—05—8]，(32)2—氟—3—三氟甲基苯基硼酸[157834—21—4]，(33)3，4—二氯苯基硼酸[151169—75—4]，(34)2，3—二氯苯基硼酸[151169—74—3]，(35)3—三氟甲基—4—甲氧基苯基硼酸[149507—36—8]，(36)3—氟甲基—4—甲氧基苯基硼酸[149507—26—6]，(37)3—氯—4—氟苯基硼酸[144432—85—9]，(38)3—氟—4—氯苯基硼酸[137504—86—0]，(39)2，4—二氟苯基硼酸[144025—03—6]，(40)2，4—二(三氟甲基)苯基硼酸[153254—09—2]，(41)3—甲氧基—4—氯苯基硼酸[89694—47—3]，(42)2，4—二甲氧基苯基硼酸[133730—34—4]，(43)3，4—二甲氧基苯基硼酸[122775—35—3]，(44)2，3—二甲氧基苯基硼酸[40972—86—9]，(45)2—甲酰基—4—甲氧基苯基硼酸[139962—95—1]，和(46)3—甲酰基—4—甲氧基苯基硼酸[121124—97—8]。
虽然本发明的联苯衍生物可以立体异构体形式出现，但本发明不限于此，而且该衍生物可以是其任意的立体异构体或者是这些异构体的混合物。另外，本发明的联苯衍生物可以是其任意的几何异构体或者这些异构体的混合物。
本发明的联苯衍生物的药理学上可接受的盐，包括无机酸加成盐，如盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，高氯酸盐和磷酸盐；有机酸加成盐，如草酸盐，马来酸盐，富马酸盐和琥珀酸盐；磺酸加成盐，如甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对—甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐；以及氨基酸加成盐。
本发明还涉及到上式(XXVII)代表的苯基哌嗪衍生物或其盐。该盐的种类没有限制。式(XXVII)代表的苯基哌嗪衍生物是新颖化合物，并且是制备本发明式(I)或(II)代表的联苯衍生物有用的中间体。
式(XXVII)代表的苯基哌嗪衍生物的具体例子包括下列化合物，然而衍生物(XXVII)并不局限于这些化合物。(1)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羟乙基)]苯基哌嗪，(2)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羟丙基)]苯基哌嗪，(3)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羟丁基)]苯基哌嗪，(4)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羟戊基)]苯基哌嗪，(5)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羟己基)]苯基哌嗪，(6)1—羟甲基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(7)1—羟乙基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(8)1—羟丙基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(9)1—羟丁基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(10)1—羟戊基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(11)1—羟己基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(12)1—羟乙基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(13)1—羟乙基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—溴丙基)]苯基哌嗪，(14)1—羟乙基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—碘丙基)]苯基哌嗪，(15)1—(叔—丁氧基)羰基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(16)1—乙氧基羰基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(17)1—苄氧基羰基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(18)1—甲酰基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(19)1—乙酰氧基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(20)1—苄基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(21)1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羟丙基)]苯基哌嗪，(22)1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(23)1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(24)1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—溴丙基)]苯基哌嗪，(25)1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—碘丙基)]苯基哌嗪，(26)1—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪，(27)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—甲氧基)苯基哌嗪，(28)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪，(29)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(30)1—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪，(31)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪，(32)1—乙基—4—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪，(33)1—[3—溴—4—氯—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪，(34)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—羧基)苯基哌嗪，(35)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(2—吡啶基硫基)羰基]苯基哌嗪，和(36)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—丙酰基)苯基哌嗪。
本发明化合物显示出极高的LD50值和极高的安全性。
本发明的联苯衍生物或其药理学上可以接受的盐可作为治疗和改善精神疾病药物的活性成份。精神疾病包括脑血管疾病，老年性痴呆引起的过分行为，精神兴奋，漂游癖，谵忘，幻觉，运动过度，精神分裂症，情绪紊乱，抑郁症，神经官能症，精神生理学疾病和焦虑性神经机能症。也就是说，可临床应用的本发明的联苯衍生物或其药理学上可接受的盐所治疗的疾病是多巴胺2受体拮抗作用和/或5—羟色胺2受体拮抗作用有效的疾病。
本发明化合物的剂型包括口服给药制剂，如粉剂，细颗粒，粒剂，片剂，糖衣片和胶囊，外用制剂，如软膏，膏药和栓剂；以及注射剂。即本发明的药物组合物包含治疗或改善有效量的上述联苯衍生物或其药理学上可接受的盐和药理学上可接受的赋形剂。
这些制剂都可按常规方法，用常用赋形剂，填料或载体制得。按本发明，口服给药制剂可通过向联苯衍生物或其药理学上可接受的盐中加入赋形剂或填料，若需要可加入粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂和/或矫正药，并将所得混合物制成粉，细颗粒，粒剂，片，糖衣片，胶囊等等。
赋型剂或填料包括乳糖，玉米淀粉，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨醇，晶状纤维素和二氧化硅；粘合剂包括聚乙烯醇，聚乙烯基醚，甲基纤维素，乙基纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，紫胶，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙二醇—聚氧乙烯嵌段共聚物和麦格鲁明(meglumine)；崩解剂包括淀粉、琼脂，明胶粉，晶状纤维素，碳酸钙，碳酸氢钠，柠檬酸钙，糊精，果胶和羧甲基纤维素钙；润滑剂包括硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇，硅石和硬化植物油；着色剂包括允许用作药用添加剂的那些着色剂；矫正药包括可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片和粉碎的肉桂皮。当然，若需要，片剂和粒剂可适当地包衣糖或类似物。
本发明的注射剂可通过向联苯衍生物或其药理学上可接受的盐中加入pH调节剂，增溶剂，等渗剂，若需要的话，加入助溶剂和/或稳定剂，并用常规方法配制。
本发明的外用制剂的制备方法没有限制，可用任何一种常用方法。用于此制剂的基质包括常用于制备药，准药，化妆品等的各种材料。
用于外用制剂的基质具体包括动物和植物油，矿物油，酯油，蜡，高级醇，脂肪酸，硅油，表面活性剂，磷脂，醇，多羟基醇，水溶性聚合物，粘土矿物和净化水，根据需要所任选的材料包括pH调节剂，抗氧剂，螯合剂，防腐剂，杀直菌物质，着色剂和香料，然而所用的材料并不限于这些。外用制剂还可以含有分化诱导剂(differ-entiation—inducing agent)，血流加速剂，消毒剂，消炎剂，细胞活化剂，维生素，氨基酸，湿润剂和/或角质溶解剂。在配制外用制剂时，所用的每一种上述基质的量为得到平常预定浓度的量。
本发明的联苯衍生物或其药理学上可接受的盐的剂量随症状及病情，年龄，并发症等的不同而变化，因此剂量不能限定。此外，剂量还随盐的种类或给药途径而变化。成年人口服，静脉注射，栓剂或经皮给药每日剂量通常为0.01到1000毫克，优选的是0.1到500毫克，更优选的是0.5到100毫克。
本发明必需的2—苯基—[1，3，2]—二氧杂硼杂环己烷衍生物和苯基硼酸衍生物的制备方法将在此作为制备实施例具体描述。其它衍生物亦可按类似的方法制得。
制备实施例制备实施例1 2—氰基苯基硼酸的合成 在-76℃，约10分钟内将12.4ml 1.6M叔丁基锂的正—戊烷溶液滴加到23ml THF中。然后在-76℃，约20分钟内向所得混合物中滴加2.0g(11.0mmol)2—溴苄腈的3.0ml THF溶液，接着在7分钟内滴加2.3ml(19.8mmol)三甲氧基甲硼烷。在-76℃下搅拌所得混合物20分钟，随后加入13.8ml 2N的盐酸。室温下搅拌所得混合物30分钟并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和饱和盐水洗涤，干燥并蒸除溶剂。向所得残余物中加入15ml二氯甲烷和15ml正—己烷。室温下搅拌所得混合物30分钟得到沉淀，过滤沉淀物，干燥得0.9g标题化合物(收率55.7％)。m.p.237—240℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5-8.1(5H，m).
8.77(1H，m).
1H-NMR(400MHz，CDCl3＋D2O)；δ(ppm)7.56(1H，dd，J＝6.2，7.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝6.2，7.3Hz)，7.71(1H，d，C＝7.3Hz)，8.05(1H，dd，J＝7.3Hz).
IR(cm-1，nujol)2200制备实施例2 2—(1，3，2—二氧杂硼杂环己—2—基)苄腈的合成 将543mg(3.7mmol)2—氰基苯基硼酸加到280mg(3.7mmol)1，3—丙二醇的5.4ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌所得混合物1.5小时，然后除去生成的水。减压蒸除所得混合物中的溶剂得0.7g标题化合物(收率100％)。
m.p.；45-48℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.11(2H，m)，4.23(4H，d，J＝5.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.6Hz).
MS m/z188[MH] .
在此给出实施例以详细说明本发明，尽管不必说，本发明不仅仅限于这些实施例。
实施例实施例1 5—硝基水杨酸乙酯的合成 将1.5kg(8.2mol)5—硝基水杨酸溶于2000ml原甲酸三乙酯中。加热所得溶液回流3小时，蒸馏除去生成的乙醇。冷却反应液并减压浓缩。所得残余物从异丙醚中结晶得1.74kg无色晶状标题化合物。
m.p.；85℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)11.5(1H，s)，8.9(1H，d)，8.3(1H，d-d)，7.1(1H，d)，4.5(2H，q)，1.5(3H，t)，实施例2 3—溴—5—硝基—水杨酸乙酯的合成 将1.74kg(8.2mol)5—硝基水杨酸乙酯和700g醋酸钾溶于5000ml酯酸中。室温下，在1小时内将1.312kg溴滴加到所得溶液中。此后，继续搅拌所得混合物1小时，然后减压浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯中。水洗，脱水并减压浓缩。所得残余物从异丙基醚中结晶得到2.38kg无色晶状标题化合物。m.p.；108℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)12.3(1H，s)，8.9(H，d)，8.6(1H，d)，4.5(2H，q)，1.5(3H，t).实施例3 2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酸乙酯的合成 将2.38kg(8.2mol)3—溴—5—硝基水杨酸乙酯溶于3000mlDMF中，随后在室温下滴加1.26kg三氯氧化磷。加热所得混合物至90℃并在此温度下加热维持10小时。冷却并减压浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，脱水，减压浓缩得到2.25kg无色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(1H，d)，8.5(1H，d)，4.5(2H，q)，1，4(3H，t).实施例4 2—氯—3—溴—5—氨基苯甲酸乙酯的合成 将2.25kg(7.3mol)2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酸乙酯溶于4000mol浓盐酸和4000ml乙醇的混合液中。将1kg铁粉分批加到所得溶液中，以保持整个溶液温度为80℃。冷却反应混合物，随后加入饱和盐水。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相经干燥，减压浓缩得1.8kg无色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(1H.d)，6.9(1H，d)，4.4(2H，q)，3.9(2H，s)，1.2(3H，t).实施例5 1—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪盐酸盐的合成 将1.8kg(6.5mol)2—氯—3—溴—5—氨基苯甲酸乙酯和1.2kg(6.7mol)二(2—氯乙基)胺盐酸盐溶于5000ml间二氯苯中。加热所得溶液回流3小时，此后静置冷却，析出结晶。过滤并干燥得2.4kg标题化盐。熔点250℃或更高1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2(1H，d)，7.1(1H，d)，4.4(2H，q)，3.2(4H，m)，3.0(4H，m)，1.4(3H，t).实施例6 1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪的合成 将880g(2.3mol)1—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪盐酸盐悬浮于500g(5mol)三乙胺和2000ml乙腈的混合物中，然后在冰冷却下滴加500g碳酸二叔丁基酯。滴完后，继续在室温下搅拌所得混合物1小时，然后浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥并减压浓缩。所得残余物用异丙基醚结晶得1kg无色晶状标题化合物。
m.p.；115℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2(1H，d)，7.1(1H，d)，4.4(2H，q)，3.6(4H，t)，3.2(4H，t)，1.5(9H，s)，1.4(3H，t).实施例7 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羟丙基)]苯基哌嗪的合成
将1kg(2.23mol)1—(叔丁氧基羰基)—4—13—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪溶于4000ml THF中，然后在冰冷却下滴加5.5mol溴化乙基镁。在室温下继续搅拌所得混合物1小时，然后加入饱和的氯化铵水溶液。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥并减压浓缩得1kg无色油状标题化合物1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(1H，d)，7.05(1H，d)，5.0(1H，m)，3.6(4H，t)，3.1(4H，t)，1.6(2H，m)，1.5(9H，s)，1.0(3H，t).实施例8 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 将1kg(2.3mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羟丙基)]苯基哌嗪溶于2000ml无水二氯甲烷中，然后在-70℃下滴加425g(2.6mol)二乙基氨基三氟化硫(DAST)。滴完后，继续搅拌所得混合物30分钟并倒入水中。水相用二氯甲烷萃取。用水洗涤二氯甲烷相，干燥并减压浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯和己烷洗脱)得900g无色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(1H，d)，7.0(1H，d)，5.7(1H，m)，3.6(4H，m)，3.2(4H，m)，1.8(2H，m)，1.5(9H，m)，1.0(3H，t).实施例9 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—甲酰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 将174g(0.4mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，114g(0.6mol)2—(1，3，2—二氧杂硼杂环己—2—基)苯甲醛(10)(synlett，(3)，207—210，1992)，1g四(三苯基磷)钯(O)和195g(0.6mol)碳酸铯溶于1000mlDMF中，所得溶液在100℃维持反应3小时。冷却并倒入水中。用乙酸乙酯萃取所得混合物。有机相用水洗涤，干燥并减压浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱纯化并用乙酸乙酯/己烷重结晶得165g无色晶状标题化合物。m.p.；135C1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)9.8(1H，d)，8.0(1H，m)，7.7(1H，m)，7.5(1H，m)，7.3(1H，m)，7.1(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.6(4H，m)，3.2(4H，m)，1.9(2H，m)，1.5(9H，s)，1.1(3H，t).实施例10 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—羟基亚氨基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 将165g(0.36mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—甲酰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪和50g(0.72mol)盐酸羟胺溶于100ml 5N的NaOH水溶液中，随后加入200ml乙醇。加热回流所得混合物2小时，冷却并减压浓缩。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水洗涤，干燥并减压浓缩得到154g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.0(1H，m)，7.8，(1H，d)，7.6(1H.m)，7.4(1H，m)，7.2(1，m)，7.1(1H，m)，6.7(1H，m)，5.8(1H，m)，3.6(4H，m)，3.2(4H，m)，1.9(2H，m)，1.5(9H，s)，1.1(3H，t).实施例11 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 将154g(0.32mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—羟基亚氨基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪和40g N，N—二甲氨基吡啶溶于100ml乙酸酐和100ml吡啶的混合物中。加热所得溶液至100℃度在此温度下维持1小时进行反应。冷却并倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。所得混合物用乙酸乙酯萃取得140g无色晶状标题化合物。
m.p.；120℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(1H，t)，7.4(1H，d)，7.1(1H，d)，6.8(1H，d)，5.9(1H，m)，3.6(4H，m)，3.2(4H，m)，2.0(2H，m)，1.5(9H，s)，1.1(3H，t).实施例12 1—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 将140g(0.3mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪溶于500ml三氟乙酸酐和500ml氯仿的混合物中。在0℃下搅拌所得溶液5小时并蒸馏除去溶剂。残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶得100g无色晶状的标题化合物。m.p.；159℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(1H，t)，7.4(1H，d)，7.1(1H，d)，6.8(1H，d)，5.9(1H，m)，3.5(1H，b-s)，3.2(4H，m)，3.0(4H，m)，1.9(2H，m)，1.1(3H，t).实施例13 1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成
将32.1g(0.09mol)1—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，12.5g 2—溴乙醇和20g三乙胺溶于100mlDMF中。加热所得溶液至50℃，并在此温度下维持24小时进行反应。冷却反应混合物并在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯相用水洗涤，干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇洗脱)得22g无色油状的标题化合物。此油状产物用—光学活性柱分离以得到右旋级分。这样得到10g无色油状的光学活性标化合物。用盐酸处理此产物得其盐酸盐。用甲醇/乙醚重结晶得无色晶状标题化合物的盐酸盐。m.p.(盐酸)；244-245℃[a]D＝ 6.3°(c＝1.03，甲醇)(盐酸；)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(1H，t)，7.4(1H，d)，7.1(1H.d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.7(2H，t)，3.3(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，t)，1.9(2H，m)，1.1(3H.t).实施例14 1—乙基—4—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)本基哌嗪的合成
将347g(1mol)1—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪盐酸盐溶于1000ml DMF后，加入207g(1.5mol)碳酸钾和120g(1.1mol)溴乙烷。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水洗涤。干燥并减压浓缩得338g无色油状标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2(1H，d)，7.1(1H，d)，4.4(2H，q)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.4(3H.t)，1.1(3H，t).实施例15 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基羰基]苯基哌嗪的合成 将338g(0.9mol)1—乙基—4—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪和136g(1mol)2—甲苯基硼酸[CH3C6H4B(OH)3]溶于3000ml DMF后，加入20g乙酸钯，55g三苯基膦和35g三乙胺。在100℃下搅拌所得混合物过夜，冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯相用水洗涤，干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷/乙醇洗脱)得221g无色油状标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.0(1H，s)，7.3-7.1(4H，m)，6.8(1H，d)，4.4(2H，q)，3.2(1H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.4(3H，t)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).实施例16 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—氨基]苯基哌嗪的合成 将193g(0.5mol)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基羰基]苯基哌嗪溶于100ml 5N NaOH和500ml甲醇的混合物中。室温下搅拌所得溶液3小时并减压浓缩。残余物溶于300mlDMF中，然后加入61g(0.6mol)三乙胺。在冰冷却下向所得混合物中滴加65g(0.6mol)氯甲酸乙酯。所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入39g(0.6mol)叠氮化钠。所得混合物反应2小时后倒入水中沉淀出白色结晶。过滤并立即将所得白色结晶溶于500ml甲苯中。加热所得溶液1小时，然后加入300ml浓盐酸。加热所得混合物在100℃维持1小时，冷却，用8N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水洗涤，干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化得83g无色油状标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.1(4H，m)，6.3(1H，m)，6.2(1H，m)，4.0(2H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(2H，q)，2.2(3H，m)，1.1(3H，m).实施例17 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪盐酸盐的合成 将3.3g(10mmol)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—氨基]苯基哌嗪溶于5ml吡啶中，然后加入2.9g(20mmol)丙磺酰氯。室温下搅拌所得混合物过夜，所得混合物在水和乙酸乙酯中分配，用水洗涤乙酸乙酯相，干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷/乙醇洗脱)得2.6g无色油状标题化合物。用盐酸处理此油状物生成其盐酸盐，用甲醇/乙醚重结晶得白色晶状标题化合物。m.p.；135℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3(4H，m)，7.0(1H，d)，6.8(1H，m)，4.8(1H，t)，4.4(2H，d)，3.2(4H，m)，2.9(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，s)，1.8(2H，m).1.1(3H，t)，1.0(3H，t).
用乙磺酰氯或丁磺酰氯代替丙磺酰氯，按与实施例17类似的方法制备下列化合物。实施例18 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙磺酰基氨基]苯基哌嗪 m.p.；155℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7-7.2(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，m)，3.7(2H，q)，3.3(4H，m)，2.4(2H，q)，2.1(3H，s)，1.4(3H，t)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).实施例19 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁磺酰基氨基]苯基哌嗪 m.p.；175℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7-7.2(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，d)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，s)，1.8(2H，m)，1.4(2H，m)，1.1(3H，t)，0.9(3H，t).
用碘甲烷或碘乙烷代替2—溴乙醇，按与实施例13类似的方法制得下列无色油状化合物，收率分别为85％和90％。实施例20 1—甲基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.65(1H，t)，7.5(1H，t)，7.4(1H，d)，7.1(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t).实施例21 1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(1H，t)，7.0(1H，d)，7.1(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(3H，m)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).
用2—氯苯基—1，3，2—二氧杂硼杂环己烷代替2—(1，3，2)—二氧杂硼杂环己—2—基)苯甲醛，参照实施例9中描述的方法，接下来参照实施例12或13描述的方法制备下列化合物。实施例22 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.3(2H，m)，7.2(1H，m)，7.1(1H，d)，6.8(1H，s)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.3(3H，s)，2.0(H，m)，1.0(3H.t).实施例23 1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.3(2H，m)，7.2(1H，m)，7.05(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.2(3H，t)，1.1(3H，d-t).实施例24 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5-7.2(4H，m)，7.1(1H，d)，6.8(1H，m)，5.8(1H，m)，3.7(4H，m)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，m)，2.0(2H，m)，1.6(1H，b-s)，1.1(3H，d-t).
用2—甲苯基—1，3，2—二氧杂硼杂环己烷代替2—(1，3，2—二氧杂硼杂环己—2—基)苯甲醛，按与实施例9类似的方法制备下列化合物。实施例25 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.2(3H，m)，7.1(1H，m)，7.0(1H，d)，6.7(1H，d)，6.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.3(3H，s)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.1(3H，m).实施例26 1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.2(3H，m)，7.1(1H，m)，7.0(1H，d)，6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.7(2H，t)，3.2(4H，m)，2.7(2H，t)，2.6(2H，t)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.1(3H，m).实施例27 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.2(3H，m)，7.1(1H，m)，7.0(1H，d)，6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，m).
首先用碘甲烷代替溴乙烷，按与实施例14相同的方法，然后再用2—氟硼酸代替2—甲苯基硼酸或仍用2—甲苯基硼酸，按与实施例15相同的方法制备下列化合物实施例28 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，d)，3.3(4H，m)，3.2(2H，q)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，2.1(3H，s)，1.4(3H，t).实施例29 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4-7.2(4H，m)，6.5(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.2(3H，m).实施例30 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(pp)7.3(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，m)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.3(3H，s)，2.1(3H，s)，1.8(2H，m)，1.4(2H，m)，0.9(3H，t).实施例31 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(2H，m)，7.2-7.5(4H，m)，6.6(1H，d)，3.3(4H，m)，3.1(2H，q)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.4(3H，t)，1.1(3H，t).实施例32 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4(2H，m)，7.3(1H，m)，7.0(1H，d)，6.8(1H，d)，3.8(2H，m)，3.6(4H，m)，3.2(2H，m)，3.1(4H，m)，1.7(2H，q)，1.2(3H，t)，0.9(3H，t).实施例33 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7-7.2(5H，m)，6.6(1H，m)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.8(2H，m)，1.4(2H，m)，1.1(3H，t)，0.9(3H，t).实施例34 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4-7.2(4H，m)，6.8(1H，b-s)，6.6(1H，d)，3.25(4H，m)，3.2(2H，q)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.4(3H，t).实施例35 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4-7.2(4H，m)，6.6(1H，d)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.2(3H，m)，1.0(3H，t).实施例36 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4-7.2(4H，m)，6.6(1H，m)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.8(2H，m)，1.4(2H，m)，0.9(3H，t).实施例37 1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—甲氧基)苯基哌嗪的合成 用350g(1—3，5—二溴—4—甲氧基)苯基哌嗪，按与实施例6类似的方法制得440g标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.0(2H，m)，3.8(3H，s)，3.5(4H，m)，3.0(4H，m)，1.2(9H，s).实施例38 1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—甲氧基—5—乙磺酰基)苯基哌嗪的合成 将440g(0.97mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—甲氧基)苯基哌嗪溶于2000ml THF中，然后在-78℃滴加1.2当量的正—丁基锂。所得混合物继续搅拌30分钟。通二氧化硫气体1小时，然后加入1.2当量的碘乙烷。反应混合物慢慢升至室温并在水和乙酸乙酯中分配。有机相经水洗，干燥并减压浓缩得250g标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(1H，m)，7.3(1H，m)，4.0(3H，s)，3.6(4H，m)，3.4(2H，q)，3.2(4H，m)，1.5(9H，s)，1.2(3H，t).实施例39 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪的合成 用440g 1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—甲氧基—5—乙磺酰基)苯基哌嗪，按与实施例9类似的方法制得250g标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(1H，m)，7.2(2H，m)，7.0(1H，m)，3.6(4H，m)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，1.5(9H，s)，1.3(3H，t).实施例40 1—乙基—4—[3—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪的合成 用250g 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪；按与实施例12或13类似的方法制得180g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(1H，m)，7.2(2H，m)，7.05(1H，m)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.3(3H，t)，1.1(3H，t).实施例41 1—[3—溴—4—氯—5—(1—羟丙基)]苯基哌嗪的合成
将41.7g(0.1mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羟丙基)]苯基哌嗪溶于100ml 10％的盐酸/乙醇中。室温下搅拌所得溶液一天一夜，然后蒸除溶剂。残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相经去水并蒸除溶剂，得30g无色油状标题化合物(收率95％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(2H，m)，5.0(1H，m)，3.3(4H，m)，3.1(4H，m)，1.7(2H，m)，10(3H，t).实施例42 1—(2—羟乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羟丙基)]苯基哌嗪的合成 将30g(0.095mol)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羟丙基)]苯基哌嗪溶于100ml干燥的DMF中，加入20g碳酸钾和12.5g(0.1mol)溴乙醇。在50℃下搅拌所得混合物一天一夜，并在水和乙酸乙酯之间分配。有机相经去水并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇洗脱)得17.1g无色油状标题化合物(收率50％)1H-NMR(40)0MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(2H，m)，5.0)(1H，m)，3.6(2H，m)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，m)，1.7(2H.m)，1.0(3H，t).实施例43 1—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 将38g(0.09mol)1—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪溶于10％的盐酸/乙醇中。在室温下搅拌所得溶液一天一夜。然后蒸除溶剂。残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相经去水并蒸除溶剂得28.99无色油状标题化合物(收率100％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(1H，d)，7.0(1H，d)，5.7(1H，m)，3.2(4H，m)，3.1(4H，m)，1.9(2H，m)，1.0(3H，t).实施例44 1—(2—羟乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 将28.99(0.09mol)1—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪溶于50ml干燥的DMF中，然后加入18.6g(0.135mol)碳酸钾和12.5g(0.1mol)溴乙醇。在50℃下搅拌所得混合物一天一夜。加入乙酸乙酯和水使反应混合物在两相中分配。有机相去水并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇洗脱)得22.8g无色油状标题化合物(收率70％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm) 7.1(1H，d)，7.0(1H，d)，5.7(1H，m)，3.6(2H，m)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，m)，1.9(2H，m)，1.0(3H，t).
下列化合物中的每一种都是按与上述类似的方法制备的。实施例45 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氯甲基)苯基哌嗪 1H-NMR(400Mz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.45(2H，m)，7.4(1H，m)，7.1(1H，m)，6.95(1H，m)，4.75(2H，s)，3.7(4H，m)，3.3(3H，s)，3.2-3.0(6H，m)，1.25(3H，t).实施例46 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—(4—戊烯基)]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(3H，m)，7.0(1H，s)，6.9(1H，s)，5.9(1H，m)，5.8(1H，m)，5.0(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.2(4H，m)，1.1(3H，t).Mass；MH 383实施例47 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟—丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(3H，m)，7.0(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.5(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例48 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟—戊基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(3H，m)，7.0(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.4(4H，m)，1.1(3H，t)，0.9(3H，t).实施例49 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400Mz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.1(5H，m)，6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.6(4H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例50 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氟—5—(1—氟 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2(4H，m)，7.0(1H，m)，6.7(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.2(3H，s)，1.8(4H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).
Mass；MH 373实施例51 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—3—甲基丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.0(5H，m)，6.7(1H，d)，5.9(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(2H，q)，2.1(3H，m)，2.0-1 6(3H，m)，1.1(3H，m)，1.0)(6H，d-t).Mass；MH 403实施例52 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.1(5H，m)，6.7(1H，m)，6.0(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，m)，1.6(3H，m)，1.1(3H，t).Mass；MH 361实施例53 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3(3H，m)，7.1(2H，m)，6.7(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.6(2H，m)，1.0(3H，m).实施例54 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3(4H，m)，7.1(1H，m)，6.8(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.6(2，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例55 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.1(5H，m)，6.8(1H，d)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5-2.3(4H，m)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例56 1—乙基—4—(3，5—二苯基)—4—甲氧基)—苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(4H，m)，7.4(4H，m)，7.35(2H，m)，6.9(2H，s)，3.25(4H，m)，3.0(3H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H.q)，1.1(3H，t).实施例57 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(2H，m)，7.4(2H，m)，7.3(1H，m)，7.0(1H，m)，6.9(1H，m)，3.75(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.1(3H，t).实施例58 1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—羟基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(4H，m)，7.45(4H，m)，7.4(2H，m)，6.9(2H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.1(3H，t).实施例59 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H.d)，7.4(2H，m)，7.3(1H，m)，6.8(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.6(2H，t)，2.5(2H，q)，1.6(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).实施例60 1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—异丙氧基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(4H，d)，7.4(4H，m)，7.3(2H，m)，6.9(2H，s)，3.4(1H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5 (2H，q)，1.1(3H，t)，1.6(6H，d).实施例61 1—乙基—4—(3—苯基—4—异丙氧基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(4H，d)，7.4(2H，m)，7.3(1H，m)，7.0-6.0(3H，m)，4.2(1H，m)，3.2(4H，m)，2，6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.2(3H，t).实施例62 1—乙基—4—(3—苯基—4—羟基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(4H，m)，7.4(1H，m)，6.9(2H，m)，6.85(1H，m)，3.15(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).实施例63 1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(3—羟基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.60(2H，d)，7.40(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，s)，3.6(2H，t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.8(2H，t)，2.6(5H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t).实施例64 1—(2—羟基乙基)—4—(3，5—二苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(4H，m)，7.4(4H，m)，7.35(2H，m)，6.9(2H，s)，3.65(2H，m)，3.2(4H，m)，3.1(3H，s)，2.7(4H，m)，2.6(2H，t).实施例65 1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.1(2H，m)，6.75(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.65(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例66 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羟基乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，3.8(2H，t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.1(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).实施例67 1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(2—羟基乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，s)，3.9(2H，t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.9(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，m)，1.1(3H，t).实施例68 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基丙基)]苯基哌嗪
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，t)，7.3(1H，m)，6.8(2H，m)，3.45(2H，m)，3.40(3H，s)，3.30(3H，s)，3.20(4H，m)，2.7(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.1(3H，t).实施例69 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基甲氧基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，3.6(2H，t)，3.4(3H，s)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.8(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t).实施例70 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.7(2H，q)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.25(3H，t)，1.1(3H，t).实施例71 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氰基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.8(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.4(2H，t)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t).实施例72 1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.1(2H，m)，6.75(2H，m)，4.6(2H，d-t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.7(2H，m)，1.7(2H，m)，1.0(3H，t).实施例73 1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(2H，m)，6.95(2H，m)，6.75(2H，m)，3.85(3H，s)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.7(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例74 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲氧基羰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.3(1H，m)，7.0(1H，m)，3.95(3H，s)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).实施例75 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羟基丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，s)，4.1(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.0(1H，b-s)，2.8(2H，m)，2.6(4H，m)，2.4(2H，q)，1.25(3H，d)，1.1(3H，t).实施例76 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氟乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，4.75(2H，t)，4.6(2H，t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.1(2H，t)，3.05(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t).实施例77 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，s)，4.6(2H，t)，4.45(2H，t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.8(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(H，q)，2.05(2H，m)，1.15(3H，t).实施例78 1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—异丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.1(2H，m)，6.8(1H，m)，6.7(1H，m)，3.4(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.25(6H，s)，1.1(3H，t).实施例79 1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—6—异丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(1H，m)，7.1(2H，m)，6.85(1H，m)，3.8(3H，s)，3.6(1H，m)，2.9(4H，m)，2.5(2H，q)，1.55(4H，b-s)，1.25(6H，d)，1.1(3H，t).实施例80 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羟基异丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.95(1H，m)，6.8(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.6(6H，s)，1.1(3H，t).实施例81 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丁氧基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，7.0(1H，d)，6.8(1H，m)，4.6(1H，m)，3.4(1H，m)，3.35(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.75(2H，m)，1.6(2H，m).1.4(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t)，0.9(3H，t).实施例82 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙酰)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(3H，m)，7.0(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.0(2H，q)，2.6(4H，m)，3.42(2H，q)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).实施例83 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羟基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(2H，m)，7.35(3H，m)，7.0(1H，m)，6.7(1H，m)，4.9(1H，m)，4.0(1H，b-s)，3.25(3H，s)，3.2-3.0(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，m)，1.8(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例84 1—乙基—4—[3—(2—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-73(2H，m)，7.2-7.1(2H，m)，6.8(1H，d)，6.7(1H，d)，3.3(3H，s).3.2(4H，m)，2.6(6H，m)，2.5(2H，q)，1.7(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).实施例85 1—乙基—4—[3—(4—三氟甲基苯基)—4—甲氧基— 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(4H，m)，6.8(1H，m)，6.7(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(6H，m)，2.45(2H，q)，1.7(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t)，实施例86 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟异丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(3H，m)，7.1(1H，d).6.8(1H，d)，3.2(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.8(6H，d)，1.15(3H，t)，实施例87 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羟基异丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，t)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，3.75(2H，d)，3.4(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.95(2H，m)，1.6(2H，m)，1.3(3H，d)，1.1(3H，t).实施例88 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.0(1H，m)，6.85(1H，m)，5.75(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，t).实施例89 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—氰基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3；δ(ppm)7.5(2H，m)，7.4(3H，m)7.1(1H，d)，7.1(1H，d)，3.6(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).实施例90 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—呋喃基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.5-7.3(5H，m)，7.0(1H，d)，6.8(11，d)，6.5(1H，d)，3.3(3H，s)，5.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.2(3H，t).实施例91 1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(1H，m)，7.0-6.9(2H，m)，6.8(1H，m)，6.65(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(6H，m)，2.5(2H，q)，1.7(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).实施例92 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基—乙酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.45-7.2(8H，m)，7.0(2H，s)，4.35(2H，s)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，m)，1.1(3H，t).实施例93 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—氟苯 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(3H，m)，7.25(2H，m)，7.0(4H，m)，4.3(2H，s)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.1(3H，t).实施例94 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羟基苯乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4-7.2(8H，m)，7.0(1H，m)，6.8(1H，m)，5.2(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.0(1H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).实施例95 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—四氢呋喃基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(2H，t)，7.35(1H，t)，7.0(1H，s)，6.8(1H，s)，5.2(1H，t)，4.1(1H，m)，3.95(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，m)，2.0(2H，m)，1.8(2H，m)，1.15(3H，t).实施例96 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟苯乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4-7.2(8H，m)，6.95(1H，m)，6.85(1H，m)，6.0(1H，m)，3.25(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).实施例97 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.7(1H，m)，7.8(1H，d)，7.7(1H，t)，7.6(2H，d)，7.4(2H，t)，7.35(1H，m)，7.3(1H，d)，7.0(1H，d)，3.3(4H，m)，3.2(3H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).实施例98 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—{4—氟—(1—羟基亚氨基)苯乙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(3H，m)，7.1(2H，m)，6.9(2H，m)，6.7(2H，m)，4.2(2H，s)，3.3(3H，s)，3，2(4H，m)，2.65(4H，m)，2.5(2H，m)，1.2(3H，t).实施例99 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(2—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(1H，m)，7.6(3H，m)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，7.25(1H，m)，7.15(1H，m)，7.05(1H，d)，6.9(1H，m)，6.25(1H，m)，3.4(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t)，实施例100 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪盐酸盐 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm) 7.95(1H，m)，7.6(1H，m)，7.5(2H，m)，7.4(3H，m)，6.7(1H，d)，6.45(1H，m)4.75(2H，t)，4.3(2H，m)，3.7(4H，m)，3.4(3H，s)，3.2(2H，m)，2.0(3H，d)，1.5(3H，t).实施例101 1—乙基—4—[3—(3—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(3H，m)，7.0(1H，m)，6.75(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(6H，m)，2.45(2H，q)，1.7(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例102 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—羟基甲基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，6.9(1H，m)，6.8(1H，m)，4.7(2H，s)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2.65(4H，m)，2.5(2H，q)，1.2(3H，t).实施例103 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—吡啶基)乙酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(2H，m)，7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.2(2H，d)，7.05(2H，m)，4.4(2H，s)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).实施例104 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲基亚磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(4H，m)，6.95(1H，d)，3.35(3H，s)，3.3(4H，m)，2.9(3H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.05(3H，t).实施例105 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基亚磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.3(1H，m)，6.95(1H，m)，3.35(3H，s)，3.3(4H，m)3.15(2H，m)，2.9(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，m)，1.3(3H，t)，1.15(3H，t).实施例106 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲酰基)—苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)10.43(1H，s)，7.34-7.6(5H，m)，7.17(2H，m)，3.46(3H，s)，3.40(4H，m)，2.81(4H，m)，2.66(2H，q)，1.25(3H，t).实施例107 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，3—二氧杂环己—2—基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.54(5H，m)，7.18(1H，d)，6.89(1H，d)，5.85(1H，s)，4.26(2H，d-d)，4.04(2H，d-t)，3.34(3H，s)，3.25(4H，m)，2.62(4H，m)，2.51(2H，q)，2.25(1H，m)，1.45(1H，m)，1.15(3H，t).实施例108 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—环丙基乙酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(4003MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(3H，m)，7.0(2H，m)，5.9(1H，m)，5.1(2H，m)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，3.15(2H，t)，2.6(4H，m)，2.45(4H，m)，1.1(3H，t).实施例109 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.7(1H，m)，8.05(1H，d)，7.85(1H，m)，7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.35(1H，m)，7.05(1H，m)，7.0(1H，m)，3.2(4H，m)，3.1(3H，s)，2.66(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).实施例110 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4-7.3(3H，m)，6.35(1H，m)，6.3(1H，m)，3.9(2H，b-s)，3.7(2H，q)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2，6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).实施例111 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙氧基羰基乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.59(5H，m)，6.78(2H，m)，4.14(2H，q)，3.30(3H，s)，3.21(4H，m)，2.97(2H，t)，2.65(2H，t)，2.62(4H，m)，2.50(2H，q)，1.25(3H，t)，1.14(3H，t).实施例112 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)羟基甲基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(H，m)，7.65(1H，t)，7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.35(1H，m)，7.2(1H，m)，6.9(1H，m)，6.8(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.55(4H，m)，2.4(2H，q)，1.1(3H，t).实施例113 1—乙基—4—(3—苯基—5—丙基—6—甲氧基)苯基哌嗪盐酸盐 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)13.5(1H，b-s)，8.05(1H，m)，7.6(2H，m)，7.5(1H，s)，7.45(2H，t)，7.4(1H，t)，4.8(2H，m)，4.4(2H，b-s)，4.2(3H，s)，3.8(2H，d)，3.6(2H，d)，3.25(2H，b-s)，2.8(2H，t)，1.75(2H，m)，1.6(3H，b-s)，1.0(3H，t).实施例114 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙酰基乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.30-7.59(5H，m)，6.75(2H，s)，3.28(3H，s)，3.19(4H，m)，2.89(2H，m)，2.82(2H，m)，2.61(4H，m)，2.47(2H，q)，2.17(3H，s)，1.12(3H，t).实施例115 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—(2—吡啶基甲氧基)丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.7(1H，d)，8.2(1H，t)，7.85(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(2H，m)，7.4(1H，m)，7.35(1H，m)，7.1(1H，s)，6.8(1H，s)，4.8(3H，m)，3.6(6H，m)，3.25(3H，s)，3.15(2H，q)，3.0(2H，m)，1.9(2H，m)，1.5(3H，t)，1.0(3H，t).实施例116 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.18-7.25(4H，m)，6.78(1H，d)，6.59(1H，d)，3.24(3H，s)，3.18(4H，m)，2.58-2.62(6H，m)，2.48(2H，q)，2.19(3H，s)，1.66(2H，m)，1.13(3H，t)，0.99(3H，t).实施例117 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基氨基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(2H，t)，7.3(1H，m)，6.25(1H，d)，6.2(1H，d)，4.3(1H，b-s)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.1(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.7(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例118 1—(3—苯基—4—羟基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，d)，7.4-7.25(5H，m)，4.35(2H，s)，3.2(8H，m).实施例119 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苄基亚磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.5-7.35(4H，m)，7.25(2H，m)，7.1(2H，m)，6.9(2H，m)，4.2(2H，q)，3.4(3H，s)，3.1(4H，m)，2，55(4H，m)，2.45(2H，q)，1.1(3H，t).实施例120 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基磺酰基氨基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(2H，m)，7.6-7.3(8H，m)，7.2(1H，d)，6.6(1H，d)，3.2(4H，m)，2.9(3H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.55(3H，t).实施例121 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(4—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.5(2H，d)，7.6(2H，m)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，7.2(2H，d)，6.85(2H，m)，5，95(1H，m)，3.2(3H，s)，3.15(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(2H，q)，1.1(3H，t).实施例122 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(N—乙基磺酰基—N—甲基氨基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，7.5(2H，m)，7.4(3H，m)，6.8(1H，d)，3.7(2H，m)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.25(3H，t)，1.15(3H，t).实施例123 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基氨基磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，d)，7.4(4H，m)，7.0(1H，d)，5.0(1H，t)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，3.05(2H，q)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t).实施例124 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，d)，7.4(4H，m)，7.0(1H，d)，5.4(2H，s)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.1(3H，s).实施例125 1—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.5-7.2(8H，m)，7.0(2H，s)，4.4(2H，s)，3.35(3H，s)，3.1(4H，m)，3.0(4H，m).实施例126 1—苄基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.45-7.2(8H，m)，7.0(2H，s)，4.35(2H，s)，3.6(2H，s)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m).实施例127 1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(5H，m)，7.05(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，t).实施例128 1—(2—羟基乙基)—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.5-7.2(8H，m)，7.0(2H，s)，4.4(2H，s)，3.65(2H，t)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2，65(4H，m)，2.6(2H，t).实施例129 1—乙基—4—[3—苯基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，7.05(1H，s)，6.9(1H，s)，5.4(1H，m)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).实施例130 1—乙基—4—(3—苯基—5—丙酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.6-7.3(7H，m)，3.35(4H，m)，3.0(2H，q)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).实施例131 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1— 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)12.9(1H，b-s)，7.4-7.2(3H，m)，7.1(2H，m)，6.8(1H，s)，5.8(1H，m)，3.8-3.6(6H，m)，3.2(2H，b-s)，3.0(2H，b-s)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.5(3H，t)，1.05(3H，t).实施例132 1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm) 7.3(2H，m)，7.0(2H，m)，6.75(2H，m)，3.8(3H，s)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(6H，m)，2.45(2H，q)，1.7(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).实施例133 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(4H，m)，7.1(1H，d)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.3(3H，t)，1.1(3H，t).实施例134 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—二甲基氨基磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)76(2H，d)，7.5-7.3(4H，m)，7.0(1H，d)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.95(6H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t).实施例135 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—吡咯烷基磺酰基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(4H，m)，7.0(1H，d)，3.45(4H，m)，3.4(3H，s).3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(4H，m)，1.15(3H，t).实施例136 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(4H，m)，7.1(1H，m)，6.6(1H，m)，5.1(1H，b-s)，3.85(2H，q)，3.2(4H，m)，2.65(4H，m)，2.6(2H，q)，2.1(3H，s)，1.2(3H，t).实施例137 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—氟苯基磺酰基氨基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(2H，m)，7.3-7.1(4H，m)，7.1(2H，m)，7.0(1H，d)，6.55(1H，s)，3.2(H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.85(3H，s)，1.1(3H，t).实施例138 1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—羟基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.27-7.43(5H，m)，7.16(1H，d)，6.62(1H，d)，5.06(1H，d-d)，3.12(2H，m)，2.95(2H，m)，2.56(4H，m).2.38-2.54(2H，m)，1.64-1.83(2H，m)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t).实施例139 1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—乙基磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，d)，7.5-7.4(5H，m)，7.0(1H，m)，3.5(2H，q)，3.3(4H，m)，2.6(4，m).2.5(2H，q)，1.35(3H，t)，1.15(3H，t).实施例140 1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—丙酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.30-7.43(5H，m)，6.89(1H，d)，6.80(1H，d)，3.22(4H，m)，2.94(2H，q)，2.58(4H，m)，2.45(2H，q)，1.22(3H，t)，1.11(3H，t).实施例141 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基磺酰基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，d)，7.4-7.2(3H，m)，7.1(1H，d)，6.8(1H，m)，3.4(4H，m)，3.3(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.9(4H，m)，1.1(3H，t).实施例142 1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1-7.0(2H，m)，7.0-6.9(2H，m)，6.7(1H，d)，5.8(2H.m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.9(2H，m)，2.1(3H，d)，1.1(3H，t)，1.05(3H，m).实施例143 1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(1H，m)，7.2(1H，m)，7.0(3H，m)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.8(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t)，1.05(3H，t)实施例144 1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2(1H，m)，7.1(1H，m)，7.0-6.9(2H，m)，6.8(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.9(2H，m)，1.1(3H，t)，1.05(3H，m).实施例145 1—乙基—4—[3—(2—甲氧基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(1H，m)，7.4(1H，m)，7.35(1H，m)，7.2(1H，m)，7.05(1H，m)，6.8(1H，m)，5.75(1H，m)，4.3-4.1(2H，m)，3.3(4H，m)，3.25(3H，d)，2.7(4H，m)，2.55(2H，m)，2.0(2H，m)，1.2(3H，t)，1.05(3H，t).实施例146 1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—环丙基氨基磺酰基}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.75(1H，s)，7.1-6.8(5H，m)，5.55(1H，s)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.2(1H，m)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t)，0.7-0.6(4H，m).实施例147 1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—甲基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(5H，m)，6.69(2H，d)，6.65(2H，d)，3.18-3.30(1H，m)，3.18(4H，m)，2.60(4H，m)，2.48(2H，m)，1.17-1.92(2H，m)，1.2(3H，d)，1.12(3H，t)，0.89(3H，t).实施例148 1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—环丙基甲基磺酰基}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.75(1H，d)，7.05(1H，m)，7.0-6.9(3H，m)，3.4(2H，d)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t)，1.0(1H，m)，0.6(2H，m)，0.25(2H，m).实施例149 1—乙基—4—(3—苯基—4—氟—5—乙基磺酰基)苯基哌嗪 NMR(CDCl3)d；7.55-7.4(5H，m)，7.2(1H，m)，3.35(2H，q)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.3(3H，t)，1.1(3H，t).实施例150 1—[3—(4—吡啶基)丙基]—4—[3—(2—甲苯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.48(2H，d)，7.20-7.32(4H，m)，7.1(2H，d)，7.02(1H，d)，6.71(1H，d)，5.78(1H，d-t)，3.22(4H，m)，2.68(2H，t)，2.60(4H，m)，2.41(2H，t)，2.12(2H，q)，2.08(3H，d)，1.80-1.94(2H.m)，1.07(3H，d-t).实施例151 1—丙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1-7.28(4H，m)，7.02(1H，d)，6.70(1H，d)，5.78(1H，d-t)，3.22(4H，m)，2.59(4H，m)，2.37(2H，d-d)，2.11(3H，d)，1.8-1.96(2H，m)，1.5-1.6(2H，m)1.06(3H，d-t)，0.92(3H，t).实施例152 1—乙基—4—[3—(2—羟基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，7.45(1H，m)，7.35(1H，m)，7.2(1H，d)，7.05(1H，d)，6.75(1H，d)，5.75(1H，m)，4.5-4.4(2H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，t).实施例153 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(1H，t)，7.4-7.2(3H，m)，7.2-7.0(2H，m)，3.2(4H，m)，3.1(2H，d-d)，2.6(4H，m)，2.5(3H.s)，2.45(2H，q)，1.8(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t)，实施例154 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二甲基氨基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.65(1H，t)，7.3-7.2(3H，m)，7.1(1H，m)，6.9(1H，d)，3.25(4H，m)，2.9(6H，s)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).实施例155 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氟—5—甲基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(1H，m)，7.4-7.2(4H，m)，7.0(1H，m)，3.25(4H，m)，3.2(3H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.2(3H，s)，1.1(3H，t).实施例156 1—乙基—4—[3—(2—氯—4—氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(2H.m)，7.0(2H，m)，6.7(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.0(2H，m)，1.1(3，t)，1.05(3H，m).实施例157 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—乙基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.06-7.24(4H，m)，6.74(1H，d)，6.61(1H，d)，3.20(4H，m)，3.15(1H，m)，2.60(4H，m)，2.46(2H，q)，2.00(3H，s)，1.23(3H，t)，1.56-1.74(4H，m)，0.78(3H，t)，0.76(3H，t).实施例158 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—甲基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，d)，7.3(3H，m)7.1(1H，m)，6.95(1H，d)，3.3(3H，s)，33.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).实施例159 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.75(1H，m)，7.4-7.2(3H，m)，7.1(1H，d)，6.95(1H，d)，3.4(2H，m)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(H，s)，1.8(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例160 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—4—戊烯基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.2(4H，m)，7.15(1H，m)，7.05(1H，m)，5.9-5.8(1H，m)，5.1-5.0(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.3(2H，m)，2.1(3H，m)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t).实施例161 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基氨基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.75(1H，d)，7.4-7.2(3H，m)，7.1(1H，d)，6.9(1H，d)，5.1(1H，t)，3.3(4H，m)，2.95(2H，q)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.5(2H，m)，1.1(3H，t)，0.9(3H，t).实施例162 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙基磺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，m)，7.45(1H，m)，7.25(3H，m)，7.1(1H，m)，3.2(4H，m)，3.15(2H，q)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，21(3H，s)，1.4(3H，t)，1.1(3H，t).实施例163 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(2H，m)，7.5(2H，m)，7.4(2H，m)，6.65(1H，d)，3.9(2H，q)，3.2(H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t)实施例164 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氰基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.2(4H，m)，7.0(1H，m)，6.65(1H，d)，5.75(1H，m)，3.4(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.2(3H，d)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t)，1.05(3H，t).实施例165 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(3— 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(2H，m)，7.55(1H，m)，7.45(2H，m)，7.3(1H，m)，3.6(2H，t)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，m)，2.3(2H，m)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).实施例166 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—苯基氨基磺酰基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(1H，d)，7.4-7.0(9H，m)，6.8(1H，d)，3.2(4H，m)，2.55(4H，m)，2.4(2H，q)，2.0(3H，s)，1.1(3H，t).实施例167 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—苄基氧 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.65(1H，m)，7.6-7.1(9H，m)，6.7(1H，d)，4.65(2H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).实施例168 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙氧基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.65(1H，m)，7.45(1H，m)，7.3-7.2(2H，m)，7.1(1H，m)，6.7(1H，d)，4.6(2H，s)，3.6(2，t)，3.2(4H，m)，2.t(4H.m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.7(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例169 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—吡啶基)甲氧基甲基]苯基哌嗪 1H-NR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(2H，m)，7.4-7.2(5H，m)，7.15(2H，m)，6.75(1H，d)，4.71(2H，s)，4.70(2H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2，45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).实施例170 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，d)，7.4(4H，m)7.1(1H，m)，3.45(2H，m)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.8(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).实施例171 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丁基磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(1H，d)，7.4(4H，m)，7.1(1H，d)，3.45(2H，m)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.75(2H，m)，1.4(2H，m)，1.1(3H，t)，0.95(3H，t).实施例172 1—乙基—4—[3—苯基—4-甲氧基—5—(2—氟乙基)磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(1H，d)，7.4(4H，m)，7.1(1H，m)，4.9(1H，t)，4.8(1H，t)，3.95(1H，t)，3.85(1H，t)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).实施例173 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，m)，7.45(1H，m)，7.25(1H，m)，7.1(2H，m)，6.7(1H，m)，4.6(2H，s)，3.65(2H，q)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.3(3H，t)，1.1(3H，t).实施例174 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—羟基丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.1(5H，m)，6.65(1H，m)，5.15(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.35(3H，s)，2.1(3H，d)，1.8-1.4(4H，m)，1.0(3H，t).实施例175 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—烯丙基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.25(3H，m)，7.1(2H，m)，6.7(1H，d)，6.0(1H，m)，5.3(2H，m)，4.6(2H，s)，4.2(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).实施例176 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—环丙基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.25(3H，m)，7.1(2H，m)，6.7(1H，d)，4.6(2H，s)，3.4(2H，d)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.25(1H，m)，1.1(3H，t)，0.6(2H，m)，0.25(2H，m).实施例177 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.18-7.28(4H，m)，6.21(1H，d)，6.10(1H，d)，3.51(4H，m)，3.26(4H，m)，2.61(1H，d)，2.48(2H，q)，2.30(3H，s)，1.99(4H，m)，1.14(3H，t).实施例178 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.45(1H，m)，7.3(3H，m)，7.1(1H，d)，6.75(1H，d)，5.5(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.3 5(3H，s)，1.9(2H，m)，1.6(2H，m)，1.0(3H，t).实施例179 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—苄基磺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4(5H，m)，7.25(4H，m)，6.6(1H，d)，4.4(2H，d-d)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s).实施例180 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，d)，7.5(1H，m)，7.4(2H，m)，7.25(1H，m)，7.0(1H，d)，3.5-3.4(2H，m)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.8(2H，m).1.6(3H，s)，1.0(3H，t).实施例181 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[3—(4—氟苯氧基)丙基磺酰基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(3H，m)，7.1(1H，d)，7.0(2H，m)，6.8(2H，m)，4.0(2H，t)，3.7(2H，d-d)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.25(2H，m)，1.1(3H，t)实施例182 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—异丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.41-7.46(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.24(1H，m)，6.60(1H，d)，3.24(1H，m)，3.21(4H，m)，2.57(4H，m)，2.35(3H，s)，1.96(6H，d).实施例183 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氰基乙 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.5-7.4(4H，m)，7.15(1H，d)，3.8(2H，t)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.85(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t).实施例184 1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—丙基磺酰基氨基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.36-7.48(5H，m)，7.24(1H，d)，6.65(1H，d)，3.26(4H，m)，3.10(2H，m)，2.58(4H，m)，2.46(2H，q)，1.82-1.90(2H，m)，1.12(3H，t)，1.02(3H，t).实施例185 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二氟甲基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(4H，m)，7.1(1H，m)，6.85(1H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).实施例186 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.05(1H，d)，6.95(1H，d)，3.25(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.4(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).实施例187 1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.35(2H，m)，7.25(1H，m)，7.0(2H，m)，6.65(1H，m)，3.85(3H，s)，3.25(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.85(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例188 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—甲基磺 1H-NMR(400Mz，CDCl3)；δ(ppm)7.23-7.48(5H，m)，6.62(1H，d)，3.24(4H，m)，3.02(3H，s)，2.54(4H，m)，2.34(3H，s).实施例189 1—乙基—4—[3—(2，4—二氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(2H，m)，7.5(2H，m)，7.3(1H，m)，3.25(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.85(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例190 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙二硫基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.45(2H，d)，7.3-7.2(3H，m)，7.15(1H，d)，6.7(1H，m)，6.1(1H，s)，3.5-3.3(4H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).实施例191 1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1，3—二噻烷—2—基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(2H，m)，7.5-7.4(4H，m)，7.0(1H，d)，3.4(2H，m)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.8(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).实施例192 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基甲基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.65(2H，m)，7.45(2H，m)，7.1(1H，m)，6.6(1H，d)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，11.85(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例193 1—甲基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(1H，d)，7.2(2H，m)，7.05(1H，d)，3.4(2H，m)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.8(2H，m)，1.05(3H，t).实施例194 1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—丙基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，d)，3.2 5(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5-2.3(4H，m)，1.85(2H，m)，1.2-1.0(9H，m).实施例195 1—(2—羟基乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400NHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(1H，d)，7.2(2H，m)，7.05(1H，d)，3.7(2H，t)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，t)，1.3(3H，t).实施例196 1—乙基—4—[3—(2—甲酰基苯基)—4—氯—5—丙 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)9.8(1H，s)，8.0(1H，d)，7.35(2H，m)，6.6(1H，m)，3.3(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例197 1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.7(2H，m)，7.5(2H，m)，6.6(1H，m)，3.3(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).实施例198 1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(1H，m)，7.6(1H，m)，7.55(2H，m)，7.4(1H，d)，7.2(1H，d)，7.15(3H，m)，7.05(1H，d)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，3.0(2H，m)，2.8(2H，m)，2.7(4H，m)，1.3(3H，t)，实施例199 1—(2—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(1H，m)，7.7(1H，m)，7.55(2H，m)，7.4(2H，m)，7.2-7.1(3H，m)，7.05(1H，d)，3.75(2H，s)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.3(4H，m)，2.7(4H，m)，1.3(3H，t).实施例200 1—(3—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(1H，s)，8.55(1H，m)，7.7(1H，m)，7.55(2H，m)，7 4(1H，d)，7.3(1H，m)，7.2(2H，m)，7.0(1H，d)，3.6(2H，s)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，1.3(3H，t)，1.2(3H，t).实施例201 1—[2—(4—吡啶基)乙基]—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.5(2H，m)，7.55(2H，m)，7.45(1H，d)，7.2(4H，m)，7.05(1H，d)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.8(2H，m)，2.7(6H，m)，1.3(3H，t)，1.2(3H，t).实施例202 1—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H.m)，7.45(1H，s)，7.2(2H，m)，7.05(1H，d)，3.9(1H，b-s)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，3.1(4H，m)，1.3(3H，t).实施例203 1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺酰基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(1H，m)，7.15(2H，m)，7.05(1H，d)，4.6(2H，m)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.75(2H，d-t)，2.7(4H，m).实施例204 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1— 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.3(3H，m)，7.05(1H，m)，6.8(1H，m)，6.7(1H，d)，6.2(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.95(3H，d)，1.15(3H，t).实施例205 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.46(1H，m)，7.17-7.36(4H，m)，6.73(1H，d)，5.40(1H，m) 3.23(4H，m)，2.60(4H，m)，2.46(2H，q)，2.02-2.13(2H，m)，1.13(3H，t)，1.08(3H，t).实施例206 1—甲基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(5H，m)，7.05(1H，d)，6.8(1H，s)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.35(3H，s)，2.0(2H，m)，1.05(3H，t).实施例207 1—甲基—4—[3—(2—羟基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，74(1H，t)，7.35(1H，m)，7.2(1H，d)，7.05(1H，d)，6.75(1H，d)，5.75(1H，m)，4.45(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.3(3H，s)，2.0(2H，m)，1.05(3H，t).实施例208 1—乙基—4—[3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，7.4(2H，m)，7.2(1H，d)，7.05(1H，d)，6.8(1H，d)，5.75(1H，m)，5.3-5.0(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t)，1.05(3H，t).实施例209 1—甲基—4—{3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，7.4(2H，m)，7.2(1H，d)，7.05(1H，d)，6.8(1H，d)，5.75(1H，m)，5.3-5.0(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.35(3H，s)，1.9(2H，m)，1.05(3H，t).实施例210 1—甲基—4—{3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—[1—(S)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，7.4(2H，m)，7.2(1H，d)，7.05(1H，d)，6.8(1H，d)，5.75(1H，m)，5.3-5.0(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.35(3H，s)，1.9(2H，m)，1.05(3H，t).实施例211 1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—[1—(S)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1-7.0(2H，m)，7.0-6.9(2H，m)，6.7(1H，d)，5.75(1H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，d)，1.15(3H，t)，1.05(3H，m).实施例212 1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1-7.0(2H，m)，7.0-6.9(2H，m)，6.7(1H，d)，5.75(1H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，d)，1.15(3H，t)，1.05(3H，m).实施例213 1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.55(1H，d)，7.6(1H，m)，7.3-7.2(4H，m)，7.1(2H，m)，7.05(1H，d)，6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，3.0(2H，m)，2.8(2H，m)，2.7(4H，m)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.05(3H，m).实施例214 1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.55(1H，d)，7.8(1H，d)，7.6(2H，m)，7.45(2H，m)，72(1H，d)，7.1(2H，m)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.25(4H，m)，3.0(2H，m)，2.8(2H，m)，2.7(4H，m)，2.0(2H，m)，1.05(3H，t).实施例215 1—乙基—4—[3—(2，6—二甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2-7.0(4H，m)，6.65(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(6H，d)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，t).实施例216 1—乙基—4—{3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，m)，7.6(1H，m)，7.5(1H，m)，7.25(1H，m)，7.05(1H，d)，6.75(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，d-t).实施例217 1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(3H，m)，7.1(1H，d)，7.05(1H，m)，6.75(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5-2.3(4H，m)，1.9(2H，m)，1.2-1.0(6H，m).实施例218 1—(2—羟基乙基)—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(3H，m)，7.1(1H，d)，7.05(1H，d)，6.75(1H，d)，5.8(1H，d)，3.6(2H，t)，3.2(4H，m)，2.65(4H，m)，2.60(2H，t)， 2.40(2H，m)，1.9(2H，m)，1.05(6H，m).实施例219 1—(2—羟基乙基)—4—{3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，m)，7.6(1H，m)，7.5(1H，m)，7.25(1H，m)，7.05(1H，d)，6.75(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，d-t).实施例220 1—甲基—4—{3—(2—甲苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.09-7.28(4H，m)，7.03(2H，d)，6.71(2H，d)，5.78(1H，m)，3.22(4H，m)，2.58(4H，m)，2.37(3H，s)，2.12(3H，d)，1.82-2.03(2H，m)，1.07(3H，d-t).实施例221 1—甲基—4—{3—(2—甲苯基)—4—氯—5—[1—(S)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.09-7.28(4H，m)，7.03(2H，d)，6.71(2H，d)，5.78(1H，m)，3.22(4H，m)，2.58(4H，m)，2.37(3H，s)，2.12(3H，d)，1.82-2.03(2H，m)，1.07(3H，d-t).实施例222 1—(2—羟基乙基)—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氟—5—[1—(S)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(2H，m)，6.95(2H，m)，6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.7(2H，m)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，m)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.05(3H，m).实施例223 1—(2—羟基乙基)—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(2H，m)，6.95(2H，m)6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.7(2H，m)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，m)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.05(3H，m).实施例224 2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酸的合成 将26.63g(86.3mmol)2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酸乙酯溶于150ml乙醇和80ml THF的混合物中，然后加入55ml 2N的氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌所得混合物1小时后，加入水和19ml 6N的盐酸。减压浓缩所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的食盐水溶液洗涤乙酸乙酯相，干燥、蒸馏除去溶剂，得到24.11g的标题化合物(收率定量)m.p.；162～163.5℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)8.47(1H，d，J＝2.7Hz)，8.68(1H，d，J＝2.7Hz)，MS m/z280[M-H]-，278[M-H]-.实施例225 2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酰氯的合成 向14.07g(50.2mmol)2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酸中加入5.1ml(69.9mmol)亚硫酰氯及50ml苯和0.2ml DMF的溶剂混合物。将所得混合物加热回流2小时，蒸馏除去溶剂。向残余物中加入苯，再将所得混合物蒸馏除去溶剂。这样就得到15.07g的标题化合物。(收率定量)。
该产品不再进行纯化直接用于下述反应。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.71(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝2.7Hz).实施例226 2—(2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酰基)—2—甲基丙二酸二乙酯的合成 将2.2g 55％的氢化钠悬浮于30ml的THF中后，用冰冷却下加入8.65ml(50.3mmol)甲基丙二酸二乙酯的THF溶液50ml。在室温下搅拌所得混合物20分钟，再用冰冷却后，滴入在上例中制得的2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酰氯的THF溶液85ml。同样搅拌所得混合物1.5小时，然后倒入氯化铵的水溶液中。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤乙酸乙酯相，干燥蒸除溶剂。向残余物中加入30ml二氯甲烷，过滤除去不溶物，所得混合物经减压浓缩得到21.77g标题化合物(收率定量)m.p.；75～76.5℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(6H，t，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，8.43(1H，d，J＝2.6Hz)，8.55(1H，d，J＝2.6Hz)MS m/z438[MH] ，436[MH] .实施例227 2—氯—3—溴—5—硝基苯基乙基酮的合成 向21.72g 2—(2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酰基)—2—甲基丙二酸二乙酯中加入90ml乙酸、14.0ml浓盐酸和7.0ml浓硫酸，将所得混合物加热回流13小时后倒入350ml冰一水及100ml乙酸乙酯的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取所得混合物。相继用饱和的盐水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤乙酸乙酯相，干燥蒸馏除去溶剂，得到10.56g标题化合物(收率72％)。m.p.；81.5～83℃1H-NMR(400)MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.96(2H，q，J＝7.1Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，8.57(1H，d，J＝2.6Hz)，MS m/z292[MH] ，294[MH] ，296[MH] .实施例228 1—(2—氯—3—溴—5—硝基苯基)—1—丙醇的合成 将7.48g(25.6mmol)的2—氟—3—溴—5—硝基苯基乙基酮溶于50ml甲醇中，然后用冰冷却下加入735mg(19.4mmol)硼氢化钠。搅拌所得混合物30分钟后，加入氯化铵的水溶液。用乙酸乙酯萃取，用饱和的盐水洗涤乙酸乙酯相，干燥、蒸馏除去溶剂，得到7.42g标题化合物(收率定量)。m.p.；110～113℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.69(1H，m)，1.88(1H，m)，2.15(1H，d，J＝4.0Hz)，5.13(1H，dt，J＝7.9，4.0Hz)，8.42(1H，d，J＝2.6Hz)，8.46(1H，d，J＝2.6Hz).MS m/z295[MH]-，293[M-H]-，实施例229 3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)—1—硝基苯的合成
在冰冷却下，依次将9.0ml的六氟亚丙基二乙胺及7.32g(25.0mmol)的1—(2—氯—3—溴—5—硝基苯基)—1—丙醇的氯仿溶液80ml滴加到25ml氯仿中，搅拌40分钟后加入饱和的碳酸氢钠水溶液并搅拌30分钟该混合物，静置，使液一液分离。分出氯仿相，水相再用乙酸乙酯萃取，并用饱和的盐水洗涤乙酸乙酯相。合并乙酸乙酯相和上述氯仿相，干燥，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化所得残余物得到6.64g标题化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(3H，t，J＝7.5Hz)，1.78-2.12(2H，m)，5.78(1H，ddd，J＝47.1，7.9，3.5Hz)，8.33(1H，d，J＝2.7Hz)，8.48(1H，d，J＝2.7Hz).实施例230 3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)苯胺的合成 将6.54g(22.1mmol)的3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)—1—硝基苯溶于30ml甲醇及90ml乙腈的混合溶剂中，然后用冰冷却并在氮气气氛下加入120ml 20％的三氯化钛稀盐酸溶液。室温下搅拌所得混合物3小时后，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，相继用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯相，干燥、蒸馏，除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化得到5.04g标题化合物(收率86％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.7-2.1(2H，m)，3.77(2H，brs)，5.66(1H，ddd，J＝47.4，7.9，3.6Hz)，6.74(1H，d，J＝2.7Hz)，6.91(1H，d，J＝2.7Hz).MS m/z267[M ]，265[M ].实施例231 1—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 将1.81g(6.79mmol)3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)苯胺及1.28g(7.17mmol)二(2—氯乙基)胺的盐酸盐悬浮于6ml的1，2—二氯苯中。在氮气气氛下，将所得混悬液在153℃的油浴上加热11小时，冷却，用2N的氢氧化钠水溶液调节至pH8，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和的盐水洗涤，干燥，蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化得到1.25g(收率55％)标题化合物和0.50g(收率23％)(E)—1—[3—溴—4—氯—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪。(E)—1—[3—溴—4—氯—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.91(3H，dd，J＝6.8，1.8Hz)，3.66(1H，br)，6.68(1H，dq，J＝15.7Hz，6.8Hz)，6.72(1H，dd，J＝15.7，1.8Hz)，6.73(1H，d，J＝2.7Hz)，6.85(1H，d，J＝2.7Hz).MS m/z317[MH] ，315[MH] .实施例232 1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—羧基)苯基哌嗪的合成 将20ml水，150ml乙醇及61ml 2N的氢氧化钠水溶液加到5.2g(13.56mmol)的1—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪的盐酸盐中，然后在冰冷却下加入5.29g(2当量)重碳酸二(叔丁基)酯[BOC2O]的25ml乙醇溶液。过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂，然后在冰冷却下加入23ml 2N的盐酸。用乙酸乙酯萃取所得混合物，干燥乙酸乙酯相，蒸馏除去溶剂。向残余物中加入异丙醚沉淀出晶体。经过滤得到4.64g标题化合物(收率82％)。m.p.；183～184.5℃(dec.)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)，3.17(4H，m)，3.58(4H，m)，4.2(1H，br)，7.30(1H，d，J＝2.9Hz)，7.36(1H，d，J＝2.9Hz).MS m/z420[M ]，418[M ].实施例233 1—(叔丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(2—吡啶基硫基)羰基]苯基哌嗪的合成 将1.06ml(13.7mmol)N，N—二甲基甲酰胺(此后缩写成“DMF”)及0.99ml(13.6mmol)亚硫酰氯加到20ml四氢呋喃(以下缩写为“THF”)中，然后在室温下至少搅拌30分钟。在冰冷却下，向上述混合物中滴加5g(11.9mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—羧基)苯基哌嗪的25ml THF溶液，然后在50℃下搅拌1小时。在冰冷却下，向所得混合物中滴加2.07g(18.6mmol)2—巯基吡啶和5.2ml(37.3mmol)三乙胺的30ml THF溶液。室温下搅拌约1小时，然后倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取，有机相用1N氢氧化钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥，蒸馏除去溶剂。向残余物中加入异丙醚沉淀出晶体，经过滤得到5.61g标题化合物(收率92％)。实施例234 1—(叔丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(2—吡啶基硫基)羰基]苯基哌嗪的合成将5g(11.9mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—羧基)苯基哌嗪和3.5ml(25.1mmol)的三乙胺溶于20ml THF中，冰冷却下向上述所得溶液中滴加2.7ml(13.0mmol)二苯基氯化磷的THF溶液30ml，在室温下搅拌1小时。冰冷却下，向所得混合物中滴加1.51g(1.14当量)2—巯基吡啶的THF溶液30mlo，50℃下搅拌1小时后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用1N氢氧化钠水溶液及饱和的盐水洗涤，干燥，蒸馏除去溶剂，向残余物中加入异丙醚使其沉淀出结晶，经过滤得到5.93g标题化合物(收率97％)
m.p.；156～157℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)，3.19(4H，m)，3.58(4H，m)，7.15(1H，d，J＝2.9Hz)，7.24(1H，d，J＝2.9Hz)，7.35(1H，ddd，J＝7.3，4.8，1.5Hz)，7.77(1H，ddd，J＝7.9，1.5，0.9Hz)，7.82(1H，ddd，J＝7.9，7.3，1.8Hz)，8.67(1H，ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz).
MSm/z514[MH] ，512[MH] .实施例235 1—(叔丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—丙酰基)苯基哌嗪的合成 将4.5g(8.78mmol)的1—(叔丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(2—吡啶基硫基)羰基]苯基哌嗪溶于50ml THF中，在30分钟内，向所得溶液中滴加9.7ml 1M的溴化乙基镁的THF溶液，然后依次加入饱和的氯化铵水溶液及水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用1N的氢氧化钠水溶液及饱和的盐水洗涤，干燥蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷作洗脱液)得到2.28g标题化合物(收率60％)。m.p.；119～122.5℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48(9H，s)，2.91(2H，q，J＝7.3Hz)，3.15(4H，m)，3.57(4H，m)，6.72(1H，d，J＝2.9Hz)，7.19(1H，d，J＝2.9Hz).MS m/z432[M ]，430[M ].实施例236 1—(3，5—二溴—4—氯)—苯基哌嗪的合成 将10.0g(35mmol)3，5—二溴—4—氯苯胺(CAS登记号35754—04—2)和15.6g(87.5mmol)的二(2—氯乙基)胺盐酸盐悬浮于120ml的1，2—二氯苯中。在氮气氛下，将所得混悬液在180℃的油浴上加热8小时后，加入300ml乙酸乙酯形成沉淀，过滤得沉淀物，并用乙酸乙酯洗涤，再悬浮于500ml甲醇中。将所得混悬液加热回流，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂。沉淀出的晶体经过滤得到13.7g标题化合物(收率100％)m.p.；270℃以上1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.14(4H，m)，3.46(4H，m)，7.38(2H，s).MS m/z357[MH] ，355[MH] ，353[MH] .实施例237 1—(叔丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪的合成 将13.79g(35mmol)1—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪悬浮于200ml乙腈中后，冰冷却下，滴加14.4ml(70mmol)的三乙胺。冰冷却下，10分钟内向所得混合物中滴加11.1g(42mmol)重碳酸二(叔丁基)酯的15ml乙腈溶液，室温下搅拌之15小时，然后加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用水洗涤有机相，干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱(用乙醚/己烷洗脱)纯化得到17.8g标题化合物的无色晶体(收率83.3％)。m.p.；149～151℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)，3.13(4H，m)，3.57(4H，m)，7.10(2H，s).MS m/z456[M] ，454[M] ，452[M] .实施例238 1—叔丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—丙酰基)苯基哌嗪的合成 在-100℃下，约5分钟内，向2.5g(5.5mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪的10ml THF溶液中滴加3.8ml 1.66M的正丁基锂的正己烷溶液。然后在-100℃下约3分钟内，滴加860mg(6.6mmol)丙酸酐的2.5ml THF溶液，搅拌1小时(搅拌期间，温度从-100℃升到-20℃)。向所得混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用水及饱和的盐水洗涤有机相，干燥，蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯/正己烷洗脱)得到1.55g标题化合物(收率65％)。
向上述产品中加入15ml异丙醇，加热使其溶解，冰冷却下搅拌所得溶液1小时沉淀出晶体，经过滤得到晶状的标题化合物(收率42.1％)。m.p.；121～123℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48(9H，s)，2.91(2H，q，J＝7.3Hz)，3.15(4H，m)，3.57(4H，m)，6.72(1H，d，J＝2.9Hz)，7.19(1H，d，J＝2.9Hz).实施例239 1—(叔丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羟基丙基)]苯基哌嗪的合成 在-76℃下约4分钟内，向500g(1.1mmol)的1—(叔丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪的10ml THF溶液中滴加0.8ml(1.2当量)1.66M的正丁基锂的正己烷溶液。在-76℃下，约2分钟内滴加77mg(1.3mmol)丙醛的0.5ml THF溶液，搅拌1小时(搅拌期间，温度从-76℃升至-10℃)。向所得混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和的盐水洗涤有机相，干燥，蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯/正己烷洗脱)得到0.31g无色油状的标题化合物(收率65％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.01(3H，t，J＝7.6Hz)，1.48(9H，s)，1.6-1.9(2H，m)，3.15(4H，m)，3.58(4H，m)，5.03(1H，m)，6.07(1H，d，J＝2.9Hz)，7.10(1H，d，J＝2.9Hz).MS m/z434[M] ，432[M] .实施例240 1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 将500mg(1.05mmol)1—(2—羟基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的甲基磺酸盐悬浮于5ml乙酸乙酯中，然后在冰冷却下加入0.35ml(2.56mmol)三乙胺。在冰冷却下，向所得混合物中，边搅拌边滴加0.16ml(1.26mmol)三甲基氯硅烷的1ml乙酸乙酯溶液，室温下搅拌1.5小时后，加入5ml正己烷，过滤除去不溶物，减压浓缩滤液得到0.51g标题化合物。该产品不再进行纯化直接用于下述反应中。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.13(9H，s)，1.04(3H，t，J＝7.3Hz)，1.7-2.0(2H，m)，2.58(2H，t，J＝6.2Hz)，2.66(4H，m)，3.19(4H，m)，3.75(2H，J＝6.2Hz)，5.69(1H，ddd，J＝47.5，7.9，3.7Hz)，6.95(1H，d，J＝2.9Hz)，7.09(1H，d，J＝2.9Hz)。实施例241 1—(2—羟基乙基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪盐酸盐的合成 将1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪溶于4ml DMF中，加入334mg(1.58mmol)磷酸钾和61mg(0.05mmol)四(三苯膦钯(O)。在100℃、30分钟内，向所得混合物中滴加236mg(1.26mmol)2—(1，3，2—二氧杂硼杂环己—2—基)苄腈的30ml DMF溶液，在100℃下搅拌30分钟，冷却后加入水，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和的盐水洗涤有机相，干燥，蒸馏除去溶剂，得到0.52g残余物。
将残余物溶于1ml乙醇中，然后在冰冷却下滴加0.57g10％盐酸乙醇溶液。在4℃下搅拌所得混合物20小时得到沉淀，过滤的沉淀物，经干燥得到0.39g标题化合物(收率83.9％)。实施例242(1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[1—(S)—羟基丙基)]}苯基哌嗪的合成
向30.0g(69.7mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—丙酰基)苯基哌嗪的450ml THF溶液中加入55.8g(173mmol)(一)—Dip—氯化物[CAS登记号85116—37—6]，室温下搅拌24小时，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯进行分离，用水和盐水洗涤有机相，干燥，蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化得到27.2g标题化合物(收率90％，光学纯度94％ee)。<光学纯度的测定方法>
将适量样品用三氟乙酸进行去保护，并用苄酯基氯(以下缩写为“Z—C1”)处理，生成一种N—Z衍生物，该衍生物被用作测试样品。<测定条件>
固定相CHIRALPAK AD(Daicel化学工业有限公司的产品)。
4.6×250mm流动相乙醇(0.5ml/min)检测器UV检测器，在254nm处<保留时间>S异物体23～24分钟。
R异构体28～30分钟实施例243 1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的合成 在冰冷却下，向18.0g(41.5mmol，94％ee)1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[(1—(S)—羟基丙基]}苯基哌嗪的90ml氯仿溶液中滴加19.4g(41.5mmol)的六氟亚丙基二乙胺，搅拌2小时后加入90ml四氯化碳，使盐沉淀并滤出。向滤液中加入80ml水进行分离，用盐水洗涤有机相，蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化而得到11.2g标题化合物(收率62％，光学纯度55％ee)。<光学纯度的测定方法>
在如上所述的相同条件下测定。<保留时间>S异构体17～19分钟R异构体20～21分钟。实施例244 1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的合成在-70℃下，将15.0g(34.6mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[1—(S)—羟基丙基]}苯基哌嗪的30ml二氯甲烷溶液滴加到6.15g(38.0mmol)三氟化硫二乙氨基的15ml二氯甲烷溶液中，搅拌1小时，恢复到室温，并用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。用二氯甲烷萃取所得混合物，用水洗涤有机相，蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化而得到12.5g标题化合物(收率83％，光学纯度34％ee)。<光学纯度的测定方法>
在如上所述的相同条件下测定。实施例245 1—{3—溴—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的合成 将6.75g(68.8mmol)浓硫酸的25ml乙醇溶液加到15.0g(34.4mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的50ml乙醇溶液中，在50℃下搅拌3小时，然后减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和5N的氢氧化钠水溶液进行分离，用盐水洗涤有机相，蒸馏除去溶剂，得到10.3g标题化合物(收率89％)<光学纯度的测定方法>
在如上所述的相同条件下测定。<保留时间> S异构体17～19分钟
R异构体20～21分钟。实施例246 1—{3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的合成 将14.0g(41.7mmol)1—{3—溴—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪、2.4g(2.08mmol)四(三苯膦)钯及13.3g(62.6mmol)的无水磷酸三钾悬浮于28ml DMF中，然后在100℃下滴加9.5g(50.0mmol)2—(1，3，2—二氧杂硼杂环己—2—基)苄腈的19ml DMF溶液，搅拌3小时后冷至室温。向所得混合物中加入水和乙酸乙酯进行分离，用盐水洗涤有相机，蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化而得到10.6g标题化合物(收率71％)。<光学纯度的测定方法>
在如上所述的相同条件下测定。<保留时间>S异构体10～12分钟R异构体12～14分钟。实施例247 1—{3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的光纯化室温下，将4.0g(10.5mmol)(＋)—di—P—甲苯酰—D—酒石酸的100ml甲醇溶液加到10.0g(27.9mmol，55％ee)上述实施例中制得的标题化合物的300ml甲醇溶液中。析出晶体后，冰冷却下搅拌混合物1小时，然后过滤得到晶体。用5N的氢氧化钠水溶液中和处理该晶体，用乙酸乙酯萃取所得混合物，用盐水洗涤有机相，蒸馏除去溶剂得到6.4g光学活性的标题化合物(收率64％，光学纯度90％ee)。<光学纯度的测定方法>
在如上所述的相同条件下测定。实施例248 1—(2—羟基乙基)—4—{3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的盐酸盐的合成 将2.8g(28.0mmol)三乙胺及3.5g(28.0mmol)2—溴乙醇加到5.0g(14.0mmol)上述实施例中制得的光学活性的1—{3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的10mlDMF溶液中，在50℃下搅拌3小时后冷至室温。向所得混合物中加入水和甲苯进行分离，用水洗涤有机相，蒸馏除去溶剂，得到5.5g标题化合物的粗产品(收率98％)5.5g(13.7mmol)该粗产物在55ml 3％甲醇/乙醇中的溶液于60℃滴加到1.52g(15.1mmol)浓盐酸在27.5ml乙醇中的溶液中。滴加完成后，搅拌所得混合物，同时放置冷却。沉淀出结晶后，用冰冷却下再搅拌混合物1小时，过滤回收结晶。因此得到5.2g目的化合物(即一种盐酸盐)(产率86％)本发明的化合物要进行5—羟色胺S2受体结合试验，多巴胺D2受体结合试验和肾上腺素能α1受体结合试验。表示本发明效果的方法和结果将在下面给出。方法1.试剂在这个试验中使用下面试剂。(1)Methylsergide maleate(一种RBI产品)(2)Spiperone(一种Srgma产品)(3)Phentolamine (一种Sigma产品)而且，下面试剂(它们都是NEN产品)用作放射性同位素—标记的化合物。(4)Ketanserin hydrochloride[亚乙基—3H](5)Spiperone [苯环—3H](6)(Prazosin [7—甲氧基—3H]这些试剂和样品在使用前都溶于10％乙醇中。它们当中，不溶于水的化合物都溶于乙醇，然后用蒸馏水将所得溶液稀释成乙醇浓度为10％。另外，Metylserigide maleate以溶于蒸馏水的状态使用。2.动物使用鼠龄为6—8周的SD大鼠。3.受体源的制备用铡除刀杀死每个SD大鼠以便摘除其大脑。从大脑中分离出皮层和纹状体。前者用于5—羟色胺S2受体试验和肾上腺素能α1受体结合试验，而后者用于多巴胺D2受体结合试验。
在重量10倍于皮层湿重的0.32M蔗糖溶液中用聚四氟乙烯玻璃匀化器均化皮层，所得混合物在10,000×G下离心20分钟。通过使用一种组织辅凝剂(histocothrom)将所得沉积物悬浮于重量相当于起初皮层湿重10倍的50mM Tris盐酸(pH7.4)中，所得悬浮液于10,000G下离心20分钟。重复操作两次。通过使用一种组织辅凝剂将所能沉积物悬浮于重量相当于起初皮层湿重20倍的50mMTris盐酸(pH7.4)中。这样制备的悬浮液用作受体部分。这个受体部分使用前于-80℃保存。
另一方面，用聚四氟乙烯玻璃匀化器在重量相当于纹状体湿重10倍的0.32M蔗糖溶液中匀化纹状体，所得混合物于1,000×G下离心20分钟。所得上清液于10,000×G下离心20分钟。通过使用一种组织辅凝剂将所得沉积物悬浮在重量相当于起初纹状体湿重10倍的50mM Tris盐酸(pH7.4)中，所得悬浮液于10,000×G下离心20分钟。重复操作三次。通过使用一种组织辅凝剂将所得沉积物悬浮在重量相当于起初纹状体重量10倍的50mM Krebs—Tris(pH7.4)中，所得悬浮液用作受体部分。这种受体部分使用前于一80℃保存。4.[3H]ketanserin结合试验。
溶化从皮层制备的受体部分，并通过一种组织辅凝剂悬浮。所得悬浮液与1nM—[3H]Ketanserin一起于37℃培育15分钟。通过Blandel生产的带有MR—30R型细胞捕获器的Whatman GF/B玻璃过滤器过滤所得反应体系。使用用冰冷却的5ml 50mM Tris盐酸(pH7.4)洗所得过滤物两次，使用液闪仪及5ml ACSII测定结合受体的Ketanserin放射活性。在1μl Methylsergide存在下测定的结合作为非特异性结合。
通过统计n元方法计算每个IC50值，通过下式测定每个Ki值Ki=IC501 C/kd]]>在上式中，C表示放射配体浓度，Kd表示放射配体对Scatchard分析方法测定的受体的亲合性。5.[3H]Spiperone结合试验与[3H]ketanserin结合试验相同的方式进行该试验，只是溶化从纹状体制备的受体部分并用一种组织辅凝剂悬浮，所得悬浮液于室温下与1nM—[3H]一起悬浮60分钟，在10μl Spiperone存在下测定的结合作为非特异性结合。6.[3H]Praxosin结合试验与[3H]Ketanserin结合试验相同的方式进行该试验，只是溶化从皮层制备的受体部分，并用一种组织辅凝剂悬浮，所得悬浮液于室温下与1nM—[3H]Prazosin一起培育60分钟，在10μl Phento-lamine存在下测定的结合作为非特异性结合。结果在表1—8给出本发明化合物的评价结果。
表1
<p>表2
表3
表4
表5
表6
表7<
<p>表8
从表1—8结果可以看出，本发明的联苯基衍生物对精神疾病如脑血管疾病，由于老年性痴呆引起的过分行为，精神兴奋，漂游癖，妄想，幻觉，运动过度，精神分裂症，情绪紊乱，抑郁症，神经官能症，精神生理疾病和焦虑性神经机能症具有极好的治疗和改善作用。
虽然本发明这样被描述，但是同一方法可以很多方式变化将是显而易见的。这些变化不被认为脱离本发明的实质和范围，对本技术领域内熟练人员来说显而易见的所有这样改变都包含在下面权利要求的范围内。
权利要求
1.下式(I)表示的联苯基衍生物或其药理上可接受盐 其中R1代表氢原子，卤素原子，羟基，氨基，氰基，吡咯烷基，低级烷基，卤代低级烷基，氰基低级烷基，羟基低级烷基，氨基低级烷基，环烷基，环烷基烷基，低级烷氧基烷基，杂芳基烷基，卤代杂芳基烷基，低级酰基烷基，杂芳基烷氧基烷基，环烷基氧基烷基，芳烷基氧基烷基，链烯基氧基烷基，低级烷氧基羰基烷基，低级烷氧基烷氧基烷基，芳基羟基烷基，羟基杂芳基烷基，环烷基烷氧基烷基，链烯基，卤代链烯基，炔基，芳烷基，卤代芳烷基，羟基芳烷基，卤代羟基亚氨基芳烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，低级烷氧基烷氧基，芳基，羟基芳基，卤代芳基，低级烷氧基芳基，杂芳基，羟基杂芳基，卤代杂芳基，低级烷氧基杂芳基，甲酰基、低级酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，芳烷基羰基，环烷基烷基羰基，杂芳基烷基羰基，卤代芳烷基羰基，低级烷氧基羰基，芳基氧基羰基，低级烷基氨基，低级烷基磺酰基氨基，卤代低级烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，卤代芳基磺酰基氨基，芳烷基磺酰基氨基，环醚基，低级环缩醛基，低级环硫缩醛基，低级烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，芳烷基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，杂芳基磺酰基，环烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，吡啶烷基磺酰基，环烷基氨基磺酰基，卤代低级烷基磺酰基，卤代芳基氧基低级烷基磺酰基或氰基低级烷基磺酰基；R2和R3相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子，氰基，羟基，低烷烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基或卤代低级烷氧基；R4代表氢原子，卤素原子，低级烷基，羟基低级烷基，羟基亚氨基甲基或甲酰基；R5代表氢原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基低级烷基，杂芳基烷基，芳烷基，低级烷氧基羰基或芳基氧基羰基；并且n为0或1到3的整数。
2.按照权利要求1的联苯基衍生物或其药理上可接受盐，其中联苯基衍生物由下式(II)表示 其中R1，R2，R3，R4，R5和n每个都如上定义。
3.按照权利要求1的联苯基衍生物或其药理上可接受盐，其中联苯基衍生物由下式(II’)表示 其中R1代表氢原子，卤素原子，羟基，氨基，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基烷氧基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代杂芳基烷基，氰基低级烷基，羟基低级烷基，氨基低级烷基，低级烷氧基羰基，芳基氧基羰基，氰基，甲酰基，低级酰基，芳烷基羰基，环醚基，链烯基，炔基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，低级烷基磺酰基氨基，卤代低级烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；R2和R3相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基或氰基；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表氢原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基羰基或芳基氧基羰基；以及n是0或1到3的整数。
4.按照权利要求1的联苯基衍生物或其药理上可接受盐，其中R1为卤代低级烷基或低级烷基磺酰基氨基，R2为卤素原子或低级烷氧基，R3为卤素原子，低级烷基或氰基，R4为氢原子或卤素原子，R5为氢原子，低级烷基或羟基低级烷基，以及n为0。
5.按照权利要求1的联苯基衍生物或其药理上可接受盐，它是选自下面的一种化合物(1)1—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(2)1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(3)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基羰基]苯基哌嗪，(4)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—氨基]苯基哌嗪，(5)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(6)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(7)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(8)1—甲基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(9)1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(10)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(11)1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(12)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(13)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(14)1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(15)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(16)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(17)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(18)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(19)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(20)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(21)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(22)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(23)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(24)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(25)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(26)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—氯甲基]苯基哌嗪，(27)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—(4—戊烯基)]}苯基哌嗪，(28)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(29)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟戊基)]苯基哌嗪，(30)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(31)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氟—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(32)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—3—甲基丁基)]苯基哌嗪，(33)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—乙基)]苯基哌嗪，(34)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(35)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(36)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪，(37)1—乙基—4—[3，5—二苯基—4—甲氧基)]苯基哌嗪，(38)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪，(39)1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—羟基)苯基哌嗪，(40)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基)苯基哌嗪，(41)1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—异丙氧基)苯基哌嗪，(42)1—乙基—4—(3—苯基—4—异丙氧基)苯基哌嗪，(43)1—乙基—4—(3—苯基—4—羟基)苯基哌嗪，(44)1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(3—羟基丙基)]苯基哌嗪，(45)1—羟乙基—4—(3，5—二苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪，(46)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基)]苯基哌嗪，(47)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羟基乙基)]苯基哌嗪，(48)1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(2—羟基乙基)]苯基哌嗪，(49)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基丙基)]苯基哌嗪，(50)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基甲氧基丙基)]苯基哌嗪，(51)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基)苯基哌嗪，(52)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氰基丙基)]苯基哌嗪，(53)1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(54)1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(55)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲氧基羰基)苯基哌嗪，(56)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羟基丙基)]苯基哌嗪，(57)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氟乙基)]苯基哌嗪，(58)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氟丙基)]苯基哌嗪，(59)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—异丙基]苯基哌嗪，(60)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—6—异丙基]苯基哌嗪，(61)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羟基异丙基)]苯基哌嗪，(62)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丁氧基丙基)]苯基哌嗪，(63)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—丙酰基]苯基哌嗪，(64)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羟基丙基)]苯基哌嗪，(65)1—乙基—4—[3—(2—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(66)1—乙基—4—[3—(4—三氟甲基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(67)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟异丙基)]苯基哌嗪，(68)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羟基异丙基)]苯基哌嗪，(69)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(70)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—氰基]苯基哌嗪，(71)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—呋喃基)]苯基哌嗪，(72)1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(73)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(74)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—氟苯基)乙酰基]苯基哌嗪，(75)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羟基苯乙基)]苯基哌嗪，(76)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—四氢呋喃基)]苯基哌嗪，(77)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟苯乙基)]苯基哌嗪，(78)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)]苯基哌嗪，(79)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[4—氟—(1—羟基亚氨基)苯乙基]}苯基哌嗪，(80)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(2—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪，(81)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪，(82)1—乙基—4—[3—(3—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(83)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—羟基甲基)苯基哌嗪，(84)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—吡啶基)乙酰基]苯基哌嗪，(85)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲基亚磺酰基)苯基哌嗪，(86)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基亚磺酰基)苯基哌嗪，(87)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲酰基)苯基哌嗪，(88)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，3—二氧杂环己—2—基)]苯基哌嗪，(89)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—环丙基乙酰基)苯基哌嗪，(90)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基羰基)]苯基哌嗪，(91)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基)苯基哌嗪，(92)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙氧基羰基乙基)]苯基哌嗪，(93)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)羟基甲基]苯基哌嗪，(94)1—乙基—4—(3—苯基—5—丙基—6—甲氧基)苯基哌嗪，(95)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙酰基乙基)]苯基哌嗪，(96)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—(2—吡啶基甲氧基)丙基]}苯基哌嗪，(97)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(98)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基氨基)苯基哌嗪，(99)1—(3—苯基—4—羟基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(100)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苄基亚磺酰基)苯基哌嗪，(101)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基磺酰基氨基)苯基哌嗪，(102)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(4—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪，(103)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(N—乙磺酰基—N—甲基氨基)]苯基哌嗪，(104)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基氨基磺酰基)苯基哌嗪，(105)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基磺酰基)苯基哌嗪，(106)1—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(107)1—苄基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(108)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(109)1—羟乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(110)1—乙基—4—[3—苯基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(111)1—乙基—4—(3—苯基—5—丙酰基)苯基哌嗪，(112)1—乙基—4—[3—(2—甲基基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(113)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(114)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙磺酰基)苯基哌嗪，(115)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—二甲基氨基磺酰基)苯基哌嗪，(116)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—吡咯烷基磺酰基)]苯基哌嗪，(117)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺酰基氨基]苯基哌嗪，(118)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—氟苯基磺酰基氨基)]苯基哌嗪，(119)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—羟基丙基)]苯基哌嗪，(120)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—乙磺酰基)苯基哌嗪，(121)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—丙酰基)苯基哌嗪，(122)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基磺酰基)]苯基哌嗪，(123)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)}苯基哌嗪，(124)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(125)1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(126)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(127)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—环丙基氨基磺酰基}苯基哌嗪，(128)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—甲基丙基)]苯基哌嗪，(129)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—环丙基甲基磺酰基}苯基哌嗪，(130)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—乙磺酰基)苯基哌嗪，(131)1—[3—(4—吡啶基)丙基]—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(132)1—丙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(133)1—乙基—4—[3—(2—羟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(134)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(135)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二甲基氨基磺酰基]苯基哌嗪，(136)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氟—5—甲磺酰基]苯基哌嗪，(137)1—乙基—4—[3—(2—氯—4—氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(138)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—乙基丙基)]苯基哌嗪，(139)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—甲磺酰基]苯基哌嗪，(140)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺酰基]苯基哌嗪，(141)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—4—戊烯基)]苯基哌嗪，(142)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基氨基磺酰基]苯基哌嗪，(143)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(144)1—乙基—4—[3—(2—氟苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺酰基氨基]苯基哌嗪，(145)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氰基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(146)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(3—氯丙基)磺酰基氨基]苯基哌嗪，(147)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—苯基氨基磺酰基]苯基哌嗪，(148)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—苄基氧基甲基]苯基哌嗪，(149)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙氧基甲基]苯基哌嗪，(150)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—吡啶基)甲氧基甲基]苯基哌嗪，(151)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙磺酰基)苯基哌嗪，(152)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丁磺酰基)苯基哌嗪，(153)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氟乙基)磺酰基]苯基哌嗪，(154)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基甲基]苯基哌嗪，(155)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—羟基丁基)]苯基哌嗪，(156)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—烯丙基氧基甲基]苯基哌嗪，(157)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—环丙基甲氧基甲基]苯基哌嗪，(158)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基)]苯基哌嗪，(159)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(160)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—苄基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(161)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基]苯基哌嗪，(162)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[3—(4—氟苯氧基)丙基]磺酰基}苯基哌嗪，(163)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—异丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(164)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氰基乙基磺酰基)]苯基哌嗪，(165)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(166)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二氟甲基]苯基哌嗪，(167)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪，(168)1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(169)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—甲磺酰基氨基]苯基哌嗪，(170)1—乙基—4—[3—(2，4—二氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(171)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙二硫代]苯基哌嗪，(172)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1，3—二噻烷—2—基)]苯基哌嗪，(173)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(174)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙磺酰基]苯基哌嗪，(175)1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(176)1—羟乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(177)1—乙基—4—[3—(2—甲酰基苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(178)1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(179)1—(2—吡啶基乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(180)1—(2—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(181)1—(3—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(182)1—(4—吡啶基乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(183)1—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(184)1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(185)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪，(186)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(187)1—甲基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(188)1—甲基—4—[3—(2—羟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(189)1—乙基—4—[3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(190)1—甲基—4—[3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(191)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)}苯基哌嗪，(192)1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(193)1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(194)1—乙基—4—[3—(2，6—二甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(195)1—乙基—4—[3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(196)1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(197)1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(198)1—(2—羟乙基)—4—[3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(199)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，和(200)1—(2—羟乙基)—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪。
6.一种治疗和改善一种精神疾病的药物，它包括一种权利要求1的联苯基衍生物或其药理上可接受盐作为一种活性成分。
7.按照权利要求6提出的一种治疗和改善一种精神疾病的药物，其中精神疾病至少是下面的一种脑血管疾病，由于老年性痴呆引起的过分行为，精神兴奋，漂游癖，妄想，幻觉，运动过度，精神分裂症，情绪紊乱，抑郁症，神经官能症，精神生理疾病和焦虑性神经机能症。
8.一种治疗和改善多巴胺2受体拮抗作用和/或5—羟色胺2受体拮抗作用对其有效的疾病的药物，它包括要求1的一种联苯基衍生物或其药理上可接受盐作为活性成分。
9.一种制备由下式(I)表示的联苯基衍生物的方法 其中R1表示卤代低级烷基；R2表示氢原子，卤原子，氰基，羟基，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基或卤化低级烷氧基；R3表示氰基；R4表示氢原子，卤原子，低级烷基，羟基，羟基亚氨基甲基或甲酰基；R5表示羟基低级烷基；n为0，该方法包括保护由下式(III)表示的苯基哌嗪衍生物 其中R2如上定义，R6表示低级烷基，以形成由下式(IV)表示的受保护的苯基哌嗪衍生物 其中R2和R6每个都如上定义，R7表示氨基保护基，该衍生物(IV)与一种卤化烷基镁反应，形成由下式(V)表示的保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7如上定义，R8表示羟基烷基，衍生物(V)与一种卤化剂反应，形成由下式(VI)表示的受保护的卤代烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7如上定义，R9表示卤代烷基，在四(三苯基膦)钯(O)和碳酸铯存在下衍生物(V1)与2—(1，3，2—二氧杂硼杂环己—2—基)苯甲醛反应，形成由下式(VII)表示的受保护的卤代烷基联苯基哌嗪衍生物 其中R2，R4，R7和R9每个都如上定义，衍生物(VII)与羟胺反应，生成由下式(VIII)表示的受保护的卤代烷基肟联苯基哌嗪衍生物 其中R2，R4，R7和R8每个如上定义，在吡啶和4—二甲基氨基—吡啶存在下衍生物(VIII)与乙酸酐反应，生成由下式(IX)表示的受保护的卤代烷基氰基联本基哌嗪衍生物 其中R2，R4，R7和R9每个如上定义，用一种酸处理衍生物(IX)，生成由下式(X)表示的卤代烷基氰基联苯基哌嗪衍生物 其中R2，R4和R9每个如上定义，以及衍生物(X)与卤代链烷醇反应。
10.权利要求9的方法，其中卤化剂为三氟化二乙基氨基硫。
11.一种制备由下式(I)表示的联苯基衍生物的方法 共中R1表示低级烷基磺酰基氨基R2表示卤原子，R3和R4可相同或不同，每个表示低级烷基；R5表示氢原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基低级烷基，杂芳基烷基，芳基烷基，低级烷氧基羰基或芳基氧基羰基；n为0，该方法包括下式(III)表示的苯基哌嗪衍生物 其中R2如上定义，R6表示低级烷基，与卤代烷反应，生成由下式(XI)表示的苯基烷基哌嗪衍生物 其中R2和R6每个如上定义，R9表示卤代烷基，在乙酸钯存在下衍生物(XI)与甲苯硼酸反应，生成由下式(XII)表示的联苯基烷基哌嗪衍生物 其中R2，R3，R4，R6和R9每个如上定义，水解衍生物(XII)，在一种碱存在下水解的产物与氯化甲酸乙酯反应，该反应产物与叠氮化钠反应，随后与一种碱反应，生成由下式(XIII)表示的氨基联苯基烷基哌嗪衍生物 其中R2，R3，R4和R9每个如上定义，以及衍生物(XIII)与一种烷基磺酰卤反应。
12.权利要求11中的方法，其中在水解产物与氯代甲酸乙酯反应中所用的碱为三乙胺。
13.一种制备用下式(I)表示的联苯基衍生物的方法 其中R1代表氢原子，卤素原子，羟基，氨基，氰基，吡咯烷基，低级烷基，卤代低级烷基，氰基低级烷基，羟基低级烷基，氨基低级烷基，环烷基，环烷基烷基，低级烷氧基烷基，杂芳基烷基，卤代杂芳基烷基，低级酰基烷基，杂芳基烷氧基烷基，环烷基氧基烷基，芳烷基氧基烷基，链烯基氧基烷基，低级烷氧基羰基烷基，低级烷氧基烷氧基烷基，芳基羟基烷基，羟基杂芳基烷基，环烷基烷氧基烷基，链烯基，卤代链烯基，炔基，芳烷基，卤代芳烷基，羟基芳烷基，卤代羟基亚氨基芳烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，低级烷氧基烷氧基，芳基，羟基芳基，卤代芳基，低级烷氧基芳基，杂芳基，羟基杂芳基，卤代杂芳基，低级烷氧基杂芳基，甲酰基、低级酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，芳烷基羰基，环烷基烷基羰基，杂芳基烷基羰基，卤代芳烷基羰基，低级烷氧基羰基，芳基氧基羰基，低级烷基氨基，低级烷基磺酰基氨基，卤代低级烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，卤代芳基磺酰基氨基，芳烷基磺酰基氨基，环醚基，低级环缩醛基，低级环硫缩醛基，低级烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，芳烷基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，杂芳基磺酰基，环烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，吡啶烷基磺酰基，环烷基氨基磺酰基，卤代低级烷基磺酰基，卤代芳基氧基低级烷基磺酰基或氰基低级烷基磺酰基；R2和R3相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子，氰基，羟基，低烷烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基或卤代低级烷氧基；R4代表氢原子，卤素原子，低级烷基，羟基低级烷基，羟基亚氨基甲基或甲酰基；R5代表氢原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基低级烷基，杂芳基烷基，芳烷基，低级烷氧基羰基或芳基氧基羰基；并且n为0或1到3的整数，该方法包括下式(XXI)表示的联苯基哌嗪衍生物 其中R2，R3和R4每个如上定义，R9表示卤代烷基，与式R5L(其中R5如上定义，L表示离去基)表示的活性衍生物反应。
14.按照权利要求13的方法，该方法还包括在三苯基膦钯和磷酸三钾存在下由下式(XX)表示的卤代烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2如上定义，R9表示卤代烷基，与一种2—(1，3，2—二氧杂硼杂环己—2—基)苯衍生物或一种苯基硼酸衍生物反应，生成由上面式(XXI)表示的联苯基哌嗪衍生物。
15.按照权利要求14的方法，它还包括将由下式(VI)表示的受保护的卤代烷基苯基哌嗪衍生物脱保护 其中R2和R9每个如上定义，R7表示氨基保护基，生成由上面式(XX)表示的卤代烷基苯基哌嗪衍生物。
16.按照权利要求15的方法，它还包括下式(V)表示的受保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上定义，R8表示羟基烷基，与卤化剂反应，生成上面式(VI)表示的受保护的卤代烷基苯基哌嗪衍生物。
17.按照权利要求15的方法，它还包括将下式(XXIII)表示的受保护的酰基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上定义，R12表示低级烷基，还原成由下式(V)表示的受保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上面定义，R8表示羟基烷基，以及衍生物(V)与一种卤化剂反应，生成由上面式(VI)表示的受保护的卤代烷基苯基哌嗪衍生物。
18.按照权利要求15的方法，它还包括在一种碱存在下使由下面(XXVI)表示的受保护的二溴苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上定义。与一种低级芳香醛反应，生成由下面式(V)表示的受保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上定义，R8表示羟基烷基，以及衍生物(V)与一种卤化剂反应，生成由上面式(VI)表示的受保护的卤代烷基苯基哌嗪衍生物。
19.按照权利要求15的方法，它还包括在一种碱存在下使由下式(XXVI)表示的受保护的二溴苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上面定义，与一种酸酐反应，生成由下面式(XXIII)表示的受保护的酰基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上面定义，R12表示低级烷基，把衍生物(XXIII)还原成由下式(V)表示的受保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7如上面定义，R8表示羟基烷基，以及衍生物(V)与一种卤化剂反应，生成由上面式(VI)表示的受保护的卤代烷基苯基哌嗪衍生物。
20.按照权利要求15的方法，它还包括将由下式(XXV)表示的二溴苯基哌嗪衍生物保护起来 其中R2如上面定义，生成由下式(XXVI)表示的受保护的二溴苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上面定义，将衍生物(XXVI)转变成由下式(V)表示的受保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上面定义，R8表示羟基烷基，或者在碱存在下通过衍生物(XXVI)与低级芳香醛反应或者在碱存在下通过衍生物(XXVI)与一种酸酐反应，生成由下式(XXIII)表示的受保护的酰基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上面定义，R12表示低级烷基，然后还原衍生物(XXIII)，衍生物(V)与卤化剂反应，生成由上面式(VI)表示的受保护的卤代烷基苯基哌嗪衍生物。
21.按照权利要求15的方法，它还包括由下式(XXIV)表示的苯胺衍生物 其中R2如上面定义，与双(2—氯乙基)胺反应，生成由下式(XXV)表示的二溴代苯基哌嗪衍生物 其中R2如上面定义，保护衍生物(XXV)以生成由下式(XXVI)表示的受保护的二溴苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上面定义将衍生物(XXVI)转变成由下式(V)表示的受保护的羟基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上面定义，R8表示羟基烷基，或者通过在碱存在下衍生物(XXVI)与低级芳香醛反应，或者通过在碱存在下衍生物(XXVI)与酸酐反应，生成由下式(XXIII)表示的受保护的酰基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每个如上面定义，R12表示低级烷基，还原衍生物(XXIII)，衍生物(V)与卤代剂反应，生成由上面式(VI)表示的受保护的卤代烷基苯基哌嗪衍生物。
22.按照权利要求14的方法，它还包括由下式(XIX)表示的卤代烷基苯胺 其中R2和R9每个如上两定义，与双(2—氯乙基)胺反应，生成由上面式(XX)表示的卤代烷基苯基哌嗪衍生物。
23.按照权利要求22的方法，它还包括将由下式(XVIII)表示的卤代烷基硝基苯衍生物 其中R2和R9每个如上面定义，还原成由上面式(XIX)表示的卤代烷基苯胺衍生物。
24.按照权利要求22的方法，它还包括还原由下式(XVII)表示的酰基硝基苯衍生物 其中R2如前面定义，R12表示低级烷基，还原产物与卤代剂反应，生成由下式(XVIII)表示的卤代烷基硝基苯衍生物 其中R2和R8每个如前面定义，把衍生物(XVIII)还原成由前面式(XIX)表示的卤代烷基苯胺衍生物。
25.按照权利要求22的方法，它还包括由下式(XVI)表示的丙二酸酯衍生物 其中R2如上定义，R12表示低级烷基，与一种酸或一种碱反应，生成由下式(XVII)表示的酰基硝基苯衍生物 其中R2和R12每个如上面定义，还原衍生物(XVII)，还原产物与卤化剂反应，生成由下式(XVIII)表示的卤代烷基硝基苯衍生物 其中R2和R9每个如上面定义，将衍生物(XVIII)还原成由上面式(XIX)表示的卤代烷基苯胺衍生物。
26.按照权利要求22的方法，它还包括由下式(XV)表示的硝基苯甲酰氯衍生物 其中R2如前面定义，在碱存在下与烷基丙二酸酯反应，生成由下式(XVI)表示的丙二酸酯衍生物 其中R2如前面定义，R2表示低级烷基，衍生物(XVI)与一种酸或一种碱反应，生成由下式(XVII)表示的酰基硝基苯衍生物 其中R2和R12每个如上面定义，还原衍生物(XVII)，还原产物与卤化剂反应，生成由下式(XVIII)表示的卤代烷基硝基苯衍生物 其中R2和R9每个如前面定义，把衍生物(XVIII)还原成由上面式(XIX)表示的卤代烷基苯胺衍生物。
27.按照权利要求22的方法，它还包括水能由下式(XIV)表示的硝基苯甲酸酯衍生物 其中R2如上面定义，水能产物与卤化剂反应，生成由下式(XV)表示的硝基苯甲酰氯衍生物 其中R2如前面定义，在碱存在下衍生物(XV)与烷基丙二酸酯反应，生成由下式(XVI)表示的丙二酸酯衍生物 其中R2如前面定义，R12表示烷基，衍生物(XVI)与一种酸或一种碱反应，生成由下式(XVII)表示的酰基硝基苯衍生物 其中R2和R12如前面定义，还原衍生物(XVII)，还原产物与卤化剂反应，生成由下式(XVIII)表示的卤代烷基硝基苯衍生物 其中R2和R9每个如前面定义，把衍生物(XVIII)还原成由上面式(XIX)表示的卤代烷基苯胺衍生物。
28.由下面通式(XXVII)表示的苯基哌嗪衍生物或其盐 其中R2代表氢原子，卤素原子，氰基，羟基，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基或卤代低级烷氧基；R10代表卤代低级烷基，羟基低级烷基，卤素原子，低级烷基磺酰基，低级烷氧基羰基，羧基，链烯基，(吡啶基硫基)羰基或低级酰基；以及R11代表氢原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基低级烷基，三(低级烷基)甲硅烷基氧基低级烷基，杂芳基烷基，芳烷基，低级烷氧基羰基，芳基氧基羰基或氨基保护基。
29.按照权利要求28的苯基哌嗪衍生物或其盐，其中R2如上面定义，R10表示卤代低级烷基或羟基低级烷基；R11表示氢原子，羟基低级烷基或氨基保护基。
30.按照权利要求29的苯基哌嗪衍生物或其盐，其中R2表示氢原子，卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基或氰基，R10和R11每个如前面定义。
31.一种药物组合物，它包括治疗或改善有效量的权利要求1中提出的一种联苯基衍生物或其药理上可接受盐以及一种药理上可接受的赋形剂。
32.权利要求1中的联苯基衍生物或其药理上可接受盐在制备用于治疗或改善多巴胺2受体拮抗作用和/或5—羟色胺2受体拮抗作用对其有效的一种疾病的药物的用途。
33.一种治疗或改善一种疾病的方法，它包括给遭受多巴胺2受体拮抗作用和/或5—羟色胺2受体拮抗作用对其有效的一种疾病的病人服用药理上有效量的权利要求1的一种联苯基衍生物或其药理上可接受的盐。
全文摘要
公开了一种上式(I)表示的联苯基衍生物或其药理上可接受盐，其中取代基见说明书，它具有多巴胺2受体拮抗作用和/或5-羟色胺2受体拮抗作用，在临床上用于治疗和改善精神疾病如脑血管疾病，由于老年性痴呆引起的过分行为，精神兴奋，漂游癖，妄想，幻觉，运动过度，精神分裂症，情绪紊乱，抑郁症，神经官能症，精神生理疾病和焦虑性神经机能症。
文档编号C07D213/70GK1117966SQ9510361
公开日1996年3月6日 申请日期1995年3月29日 优先权日1994年3月29日
发明者赤坂光三, 世永雅弘, 梶原彰治, 日暮邦造, 上野贡嗣, 长户哲, 小松城, 北泽则孝, 上野正孝, 山西嘉晴, 町田善正, 小松雄毅, 下村直之, 南法夫, 清水寿一, 长冈睦 申请人:卫材株式会社