吡咯并嘧啶酮衍生物,其制备方法及用途的制作方法

专利名称：吡咯并嘧啶酮衍生物,其制备方法及用途的制作方法
背景技术：
发明领域本发明系关于式(1)的一系列吡咯并嘧啶酮衍生物，其制备方法、在其制备时的中间体、其作为治疗剂的用途，以及含有它的药物组合物， 其中R1为H；可选择性地被一或多个氟原子取代的C1-C3烷基；或C3-C6环烷基；R2为H；卤素原子；可选择性地被OH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基，或被一或多个氟原子取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C2-C6链烯基；或C2-C6炔基；R3为H；可选择性地被OH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基，或被一或多个氟原子取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C2-C6链烯基；或C2-C6炔基；R4为可选择性地被C3-C6环烷基，或被一或多个氟原子取代的C1-C6烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基；或C3-C6环烷基；R5为SO2NR6R7；NHSO2NR6R7；NHCOCONR6R7；NHSO2R8；NHCOR8；或苯基或杂环基，可选择性地被一或多个氟原子或C1-C3烷基取代其中的任一个；R6和R7各自独立地为H，或可选择性地被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基，或被一或多个氟原子取代的C1-C6烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成单环的环，例如咪唑、氮丙啶(氮杂环丙烷)、氮丁啶(氮杂环丁烷)、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，或双环的环，例如2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷和3，7-二氮杂二环[3.3.O]辛烷，其中该基团可选择性地被R9取代；R8为可选择性地被一或多个氟原子取代的C1-C6烷基；或C3-C7环烷基；R9为可选择性地被一或多个卤素原子、OH、C1-C3烷氧基(其可选择性地被一或多个氟原子、CO2R10、NR11R12、C＝NR13(NR14R15)，或被四唑基团(其可选择性地被C1-C3烷基取代)取代)；或一或多个含有氮的杂芳基基团，其可选择性地被一或多个氟原子取代；R10为H；或可选择性地被OH、NR11R12、一或多个氟原子，或被含有氮的杂环，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑取代的C1-C4烷基，其中该氮原子直接与C1-C4烷基结合；R11和R12各自独立地为H或C1-C4烷基；R13为H；可选择性地被一或多个氟原子取代的C1-C4烷基；或C3-C6环烷基；且R14和R15各自独立地为H，或可选择性地被一或多个氟原子取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基基团，其中该基团可选择性地被C1-C3烷基取代。
先有技术的说明欧洲专利申请案EP-A-0463756和EP-A-0526004，公开了某些吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，作为cGMP PDE抑制剂，可用来治疗心血管障碍，例如心绞痛、高血压和心力衰竭。国际申请案WO 94/28902公开了其在治疗阳萎上的用途。
本发明人最近已经公开一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物，作为PDE V抑制剂(申请编号KR 98-60436和KR 99-7580)。其中制备了新颖的一系列吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物，作为PDE V抑制剂。然而，并未特别公开本发明中的任何化合物。
发明概要本发明的化合物(1)是环状鸟嘌呤3’，5’-单磷酸特异的磷酸二酯酶(cGMP特异的PDE；PDE V)的有效和选择性抑制剂，在各种认为这类抑制作用是有利的治疗领域中是有用的，包括阳萎的治疗(雄性勃起功能障碍)、雌性的性功能障碍，以及各种心血管障碍，例如心绞痛、高血压、心衰竭和粥样硬化。
由于本发明的化合物显示出选择性PDE V抑制作用的结果，升高了cGMP含量，其转而导致有利的血管扩张、抗-血管痉挛、抗-血小板、抗-嗜中性白血球、促进钠尿排泄和利尿的作用，以及增强内皮-衍生的松弛因子(EDRF)、硝基血管扩张剂(nitrovasodilators)、心房利钠因子(ANF)、脑利钠肽(BNP)、C-型利钠肽(CNP)和内皮-依赖性松弛剂，例如血管舒缓激肽、乙酰胆碱和5-HT1的效力的作用。
因此，本发明的化合物可用来治疗许多障碍，包括阳萎、雌性的性功能障碍、稳定的、不稳定和多变的(普林兹美托(Prinzmetal))心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、粥样硬化、降低血管开放的状况(例如在经皮通过管腔的冠状动脉造影术之后)、周围血管疾病、血管障碍，例如雷诺氏症、炎症性疾病、中风、支气管炎、慢性气喘、过敏性气喘、过敏性鼻炎、青光眼，以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合征)。
发明详细说明因此，根据第一个方面，本发明提供式(1)化合物，及其在药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)， 其中R1、R2、R3、R4和R5如同先前的定义。
在上文的定义中，除非另行指定，具有三或更多个碳原子的烷基基团可以是直链或支链。此外，具有四或更多个碳原子的链烯基或炔基基团，或具有三个碳原子的烷氧基基团，可以是直链或支链。
式(1)化合物可含有一或多个不对称的中心，并因此可以对映体或非对映异构体存在。应了解本发明包括式(1)化合物的混合物和分开的各个异构体。此外，某些含有链烯基基团的式(1)化合物，可以顺-或反-异构体存在。在每种情况下，本发明包括混合物和分开的各个异构体。
式(1)化合物亦可以互变异构体的形式存在，且本发明包括混合物及其分开的各个互变异构体。
在本发明中，亦包括式(1)化合物的放射性标记衍生物，其适用于生物学研究。
其中出现一或多个碱性氮原子的式(1)化合物，可与酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乳酸、顺丁烯二酸、琥珀酸和酒石酸，形成在药学上可接受的盐类。
式(1)化合物可与金属离子，例如碱金属，例如钠和钾，或与铵离子，形成在药学上可接受的盐类。
较佳类型的式(1)化合物是其中R1为H；甲基；或乙基；R2为H；甲基；或卤素原子；R3为C1-C4烷基；R4为乙基；正-丙基；或烯丙基；R5为SO2NR6R7；或NHSO2R8；R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，其中以R9取代该基团；R8为甲基；R9为可选择性地被一或多个卤素原子、OH、CO2R10，或被四唑基(其可选择性地被C1-C3烷基取代)取代的C1-C4烷基；且R10为H。
特别优选的式(1)化合物是其中
R1为甲基、乙基；R2为H；R3为乙基；正-丙基；3-氟丙基；或环丙甲基；R4为乙基；或正-丙基；R5为SO2NR6R7；或NHSO2R8；R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基，其中以R9取代该基团；R8为甲基；R9为可选择性地被一或多个氟或氯原子、OH、CO2R10，或被四唑基取代的C1-C4烷基；且R10为H。
本发明特别优选的各个化合物包括5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-正-丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-乙基-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-(3-氟丙基)-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-环丙甲基-5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(2-羟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(2-乙氧基-4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(羟羰基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(羟羰基甲基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟羰基乙基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(2-羟羰基乙基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-基甲基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-甲基-5-(2-正-丙氧基-5-(4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-甲基-5-(2-正-丙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；及其在生理学上可接受的盐类和溶剂化物(例如水合物)。
在另一方面中，本发明提供制备式(1)化合物，或其在药学上可接受的盐类的方法。可从式(2)、(3)或(4)化合物，来制备式(1)化合物 (2)X＝SO2Y(3)X＝NH2(4)X＝CN其中R1、R2、R3和R4如同先前的定义，且X代表磺酰卤、氰基或氨基基团，且Y代表卤素原子，优选氯原子。式(2)化合物与式(5)化合物(其中R6和R7如同先前的定义)的偶联反应，通常在0℃至室温下，在适当的溶剂中，例如C1-C3链烷醇、二氯甲烷、DMF或水中进行1-24小时，使用过量的(5)，或在有机叔胺的存在下，较佳的是三乙胺，以便清除酸性的副产物。至于其中R9为被C＝NR13(NR14R15)取代的C1-C6烷基的式(1)化合物，可将在前体化合物中的氰基基团转化成甲咪官能团。可利用在无水醇中，例如甲醇和乙醇，在-20℃至0℃下，以饱和的HCl气体处理氰基化合物，接着在0℃至室温下，使所得的烷基酰亚胺化的中间体与适当的胺反应，来完成该反应。
式(3)的胺化合物与式(6)、(7)或(8)化合物的反应 (其中R8如同先前的定义，而Y代表卤素原子，优选氯原子)，便利地在0℃至室温下，在惰性无水溶剂中，例如二氯甲烷或THF，进行1-24小时，使用过量的式(6)、(7)或(8)化合物，在有机叔胺的存在下，优选三乙胺，以便清除酸性的副产物。式(6)的磺酰卤、式(7)的羧酸酐，和式(8)的酰基卤是市售的，或可利用传统的合成程序容易地获得。
可利用在作为路易斯酸的n-Bu3SnCl的存在下，在回流温度下，在无水的烃类溶剂中，例如甲苯中，使式(4)的氰基化合物与NaN3反应，有效地将其转变为相对应的四唑衍生物。
利用先前的程序，可分别从式(9)、(10)和(11)化合物，来制备式(2)、(3)和(4)化合物 (9)X＝H(10)X＝NO2(11)X＝Br25(其中R1、R2、R3和R4如同先前的定义，而X代表氢、硝基或溴基团)。
可利用将磺酰卤导入芳香族环内的已知方法，从式(9)化合物来制备式(2)化合物，例如当卤素代表氯原子时，利用在0℃至室温下，氯磺酸作用3-24小时，不需溶剂。
可利用已熟知的方法，例如在醇系溶剂中的催化性氢化作用，或氯化锡(II)还原作用等等，还原相对应的式(10)的硝基化合物，容易地获得式(3)的胺。
可利用在150-200℃下，在高度沸腾的溶剂中，例如1-甲基-2-吡咯烷酮，以CuCN置换溴，从式(11)的溴化合物容易地制备式(4)的氰基化合物。
可利用应用关于嘧啶酮环形成的已知环化方法，分别从式(12)、(13)和(14)化合物来制备式(9)、(10)和(11)化合物 15(12)X＝H(13)X＝NO2(14)X＝Br(其中R1、R2、R3和R4如同先前的定义，而X代表氢、硝基或溴基团)。通常利用在升高的温度下加热，例如50-150℃，在酸或碱的存在下，在适当的溶剂中，例如含水的C1-C4链烷醇、水、卤化的烃类或乙腈中，进行环化反应。因此，例如，可利用在醇系的含水介质中，以无机或有机碱，例如氢氧化钠、碳酸钾或叔-丁醇钾，处理式(12)-(14)化合物，优选在60℃至回流温度下，在叔-丁醇中，以叔-丁醇钾处理，来完成环化作用。
至于式(9)化合物(其中R1、R3和R4如同先前的定义，而R2为卤素)，在后续的环化作用的前，完成将卤素原子导入式(12)化合物中的作用。可利用对每个卤素施用适当的条件，完成卤化作用，例如对氯化作用而言，在-10℃至室温下，在诸如CH2Cl2之类的卤化溶剂中，使用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，对溴化作用而言，在室温下，在乙酸钠的存在下，利用在乙酸中的溴，对碘化作用而言，在0℃至室温下，在诸如苯的烃类溶剂中，利用碘连同氧化汞(HgO)。
可分别从式(15)和(16)、(17)或(18)的化合物来制备式(12)-(14)的化合物 (16)X＝H(17)X＝NO2(18)X＝BrY＝OH或卤素20其中R1、R2、R3和R4如同先前的定义，而X代表氢、硝基或溴基团，且Y代表羟基基团或卤素原子，优选氯原子。
通常通过先利用过量的、在文献中已熟知的试剂，优选亚硫酰氯或草酰氯，在诸如二氯甲烷或苯之类惰性溶剂的存在下，在室温至回流温度下，将式(16)-(18)的羧酸(Y＝OH)转变成相对应的酰基氯，来完成该反应。通常利用过量的所得的酰基氯(16)-(18)(Y＝Cl)，在过量的作为酸性副产物(HY)的清除剂的有机叔胺，例如三乙胺的存在下，可视需要在诸如4-二甲氨基吡啶(DMAP)之类催化剂的存在下，在惰性无水的溶剂中，例如二氯甲烷，在0℃至室温下2-6小时，完成式(15)的化合物的偶联反应。式(16)-(18)的起始物质(Y＝OH)是市售的，或可利用文献中已知的方法，从式(16)的化合物容易地获得。例如，可利用关于芳香族环的硝基化作用的已知方法，从式(16)的化合物有效地制备式(17)硝基化合物，且该反应通常使用亚硝酸钠或发烟硝酸，在强酸的介质下，例如浓硫酸或三氟乙酸，优选三氟乙酸，在-10℃至室温下进行1-24小时。
可以两个步骤，从式(20)化合物来制备式(15)化合物 (其中R1、R2和R3如同先前的定义)，通过将式(20)化合物转变为相对应的式(19)的酰胺化合物，并接着环化式(19)的化合物形成吡咯环。可利用在醇系溶剂或水中的氨，优选在水中，在室温至100℃下，在作为催化剂的氰化钠的存在或缺乏下，完成酰胺的形成。
通过在碱的存在下，在适当的溶剂中，例如含水C1-C4链烷醇或乙腈中，在升高的温度下加热，例如50-150℃，有效地进行环化反应。因此，例如，可利用在醇系介质中，利用诸如乙醇钠或叔丁醇钾的醇盐碱，处理式(20)的化合物，来完成环化作用，优选在60℃下，在乙醇中，使用乙醇钠。
可从式(21)和(22)化合物来制备式(20)化合物 其中R1、R2和R3如同先前的定义。
通常在醇与水的混合物，优选单独的甲醇中，在诸如乙酸钠的弱碱的存在下，在室温下，进行在式(21)和(22)化合物之间的缩合反应1-3天。式(21)的化合物是市售的，或可从甘氨酸中，使用已清楚记载的合成方法容易地获得。
可从式(23)和(24)的化合物制备式(22)的化合物 其中R2和R3如同先前的定义，且R为C1-C3烷基。
可通过在-78℃至室温下，利用式(24)的化合物捕集式(23)化合物的阴离子，而有效地进行式(23)化合物的酰化反应。可利用强酰胺碱，例如氨基钠、六甲基二甲硅烷氨基化碱金属(Li、Na或KHMDS)或二异丙基氨基化锂(LDA)，优选LDA，在无水的醚系溶剂中，例如四氢吡喃，在范围从-78℃至0℃的低温下，完成从式(23)化合物中产生阴离子性中间体的反应。
可通过环化式(25)的化合物，来制备式(1)化合物 其中R1、R2、R3和R4如同先前的定义，且R16为如同上文定义的基团R5，或是基团R5的前体。
通常通过在酸或碱的存在下，在适当的溶剂，例如含水的C1-C4链烷醇、水、卤化的烃类或乙腈中，在升高的温度下加热，例如50-150℃，来进行环化反应。因此，例如，可利用在含水的醇系介质中，利用有机或无机碱，例如氢氧化钠、碳酸钾或叔丁醇钾，处理式(25)的化合物，来完成环化作用。R16为基团R5的前体的实例是，当R5含有羧酸，因为可在碱性的环化条件下，将式(25)的酯基团转变为相对应的羧酸。
可从式(15)和(26)的化合物来制备式(25)化合物Y＝OH或卤素其中R1、R2、R3、R4和R16如同先前的定义，而Y代表羟基基团或卤素原子，优选氯原子。
通常首先通过使用过量的、在文献中已熟知的试剂，优选亚硫酰氯或草酰氯，在诸如二氯甲烷或苯之类的惰性溶剂的存在或缺乏下，在室温至回流温度下，将式(26)的羧酸(Y＝OH)转变为相对应的酰基氯，来进行该反应。通常利用过量的所得的酰基氯(26)(Y＝Cl)，在过量的作为酸性副产物(HY)的清除剂的有机叔胺，例如三乙胺的存在下，选择性地在诸如4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化剂的存在下，在惰性无水的溶剂中，例如二氯甲烷，在0℃至室温下26小时，完成式(15)化合物的偶联反应。式(26)的起始物质(Y＝OH)，可从式(16)的化合物(X＝H，Y＝OH)，利用在文献中已知的方法，容易地获得。
式(5a)的胺，在无法购得时，可利用传统的合成程序，根据先前的文献，从可轻易获得的起始物质，使用标准试剂和反应条件来制备的。
某些式(5a)化合物，其中R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成被R9(R9如同先前的定义)取代的哌嗪或高哌嗪基团，可从式(27)化合物容易地合成 Z＝CF3-卤素或OH P＝保护基其中Z为基团CF3、羟基或卤素，优选氟原子，且P代表适当的保护基，例如苄基、苄氧羰基(Cbz)或叔丁氧羰基(Boc)。
可在氢化作用的条件下，使用催化用量的钯碳，在醇系溶剂中，例如甲醇或乙醇，在室温下，进行式(27)化合物中的苄基或苄氧羰基(Cbz)基团的移除，得到式(5a)的相对应的化合物。可在酸性条件下，使用含水的HCl或三氟乙酸，在非质子的溶剂中，例如四氢吡喃或二氯甲烷，在室温下，完成式(27)化合物中叔丁氧羰基(Boc)基团的切除，得到式(5a)的相对应的盐。式(27)的起始物质，可通过直接N-烷基化作用，利用含有CF3、羟基或卤素基团的适当烷基卤化物，从式(28)的1-苄基哌嗪或1-叔丁氧羰基高哌嗪来制备。
其它的式(5)(5b)化合物，其中R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成被R9(R9如同先前的定义，并被1H-(四唑-5-基)基团取代)取代的哌嗪基或哌啶基基团，可从式(29)化合物容易地合成 P＝保护基其中X为基团次甲基或氮原子，且P代表适当的保护基，例如，优选叔丁氧羰基(Boc)。
移除式(29)化合物中的叔丁氧羰基(Boc)和三苯甲基(三苯甲基)基团，可在酸性条件下，使用含水的HCl或三氟乙酸，在非质子溶剂中，例如四氢呋喃，在室温下，在作为碳阳离子清除剂的过量的1H-四唑的存在下同时完成，得到式(5b)的相对应的盐。
可从式(30)化合物来制备式(29)化合物 P＝保护基其中X和P如同先前的定义。
通常利用氯化三丁基锡和叠氮化钠，在烃类溶剂中，优选甲苯，在回流温度下，转变式(30)的氰基基团，得到式(29)的相对应的四唑化合物。可利用N-烷基化作用，利用含有氰基基团的适当烷基卤化物，从式(31)的1-叔丁氧羰基哌嗪，或利用清楚记载的程序，将式(32)的羟基官能团转变为氰基基团，容易地制备式(30)化合物。式(31)和(32)的起始物质，是市售的，或可利用传统的合成程序，根据先前的文献，容易地完成。
利用适当的传统方法，例如柱层析法和再结晶作用，分离和纯化由式(1)-(5)、(9)-(15)和(19)-(22)代表的本发明所得的化合物。
可利用任何适当的路径施用本发明的化合物，例如口服、经颊、舌下、经直肠、经阴道、经鼻、局部或非经肠(包括静脉内、肌肉内、皮下和冠状动脉内)给药。
为了在上文确认的障碍的治疗或预防性治疗中施用于人类，式(1)化合物的口服、经颊或舌下剂量，通常是在平均成年患者(70公斤)每天从0.1-400毫克的范围内。因此，对于典型的成年患者，单个锭剂或胶囊含有0.05-200毫克的活性化合物，在适当的在药学上可接受的媒剂或载体中，以供单一或多次剂量的给药，每天一次或数次。非经肠给药的剂量，通常将按照需要，每个单一剂量是在从0.01-100毫克的范围内。实际上，临床医师将决定确切的给药方案，其将最适合各个患者，并将随着特定患者的年龄、体重和反应而改变。上文的剂量是平均状况的举例说明，但亦可能有单个的例子，其中较高或较低的剂量范围可能有价值的，这类剂量包括在本发明的范围内。
至于人类的使用，可单独施用式(1)化合物，但是通常将与药学载体混合给药，针对需要的给药途径和标准药学原则来选择该药学载体。例如，可口服、经颊或舌下给药的化合物，以含有赋形剂的锭剂形式，例如淀粉或乳糖，或是以胶囊或卵形片的形式，单独或与赋形剂混合给药，或是以含有香料或色素的酏剂或悬浮液的形式。这种液态制品可与在药学上可接受的添加剂一起制备，例如悬浮剂(例如甲基纤维素、半-合成的甘油，例如维持波索(witepsol)或甘油类的混合物，例如杏仁油与PEG-6酯的混合物，或PEG-8与辛/癸甘油的混合物)。亦可以非经肠方式注射化合物，例如以静脉内、肌肉内、皮下或冠状动脉内。至于非经肠给药，优选使用无菌含水溶液形式的化合物，其可含有其它的物质，例如盐类或单醣类，例如甘露糖醇或葡萄糖，来制造与血液等渗的溶液。
因此，在更进一步的方面中，本发明提供药物组合物，其包括式(1)化合物，或其在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明亦提供可用来治疗阳萎、雌性的性功能障碍、稳定的、不稳定和多变的(普林兹美托(Prinzmetal))心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、粥样硬化、降低血管开放的状况(例如在经皮通过管腔的冠状动脉造影术之后)、周围血管疾病、血管障碍，例如雷诺氏症、炎症性疾病、中风、支气管炎、慢性气喘、过敏性气喘、过敏性鼻炎、青光眼，以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合征)的式(1)化合物，或其在药学上可接受的盐，或含有其中的任一个的药物组合物。
本发明还提供式(1)化合物，或其在药学上可接受的盐，或含有其中的任一个的药物组合物，在制造可用来治疗阳萎、雌性的性功能障碍、稳定的、不稳定和多变的(普林兹美托)心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、粥样硬化、降低血管开放的状况(例如在经皮通过管腔的冠状动脉造影术之后)、周围血管疾病、血管障碍，例如雷诺氏症、炎症性疾病、中风、支气管炎、慢性气喘、过敏性气喘、过敏性鼻炎、青光眼，以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合征)的药物中的用途。
另一方面，本发明提供在哺乳动物(包括人类)中，治疗或预防阳萎、雌性的性功能障碍、稳定的、不稳定和多变的(普林兹美托)心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、粥样硬化、降低血管开放的状况(例如在经皮通过管胺的冠状动脉造影术之后)、周围血管疾病、血管障碍，例如雷诺氏症、炎症性疾病、中风、支气管炎、慢性气喘、过敏性气喘、过敏性鼻炎、青光眼，以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合征)的方法，其包括对该哺乳动物施用在治疗上有效的含量的式(1)化合物，或其在药学上可接受的盐，或含其中的任一个的药物组合物。
本发明亦包括任何在本文中公开的新颖的式(2)-(4)、(9)-(15)和(25)中间体。
实施例在下列的制备实施例和实施例中，更进一步解释本发明，不应用它们来限制本发明的范围。
制备实施例1
制备1-叔丁氧羰基-4-(4-氟-正-丁基)哌嗪(式(27)化合物，其中n＝4，m＝0，Z＝F)在40-50℃下，搅拌在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(6毫升)中的1-叔丁氧羰基哌嗪(200毫克，1.07毫摩尔)、1-溴-4-氟丙烷(170毫克，1.13毫摩尔)和碳酸氢钠(680毫克，8.06毫摩尔)的混合物过夜，并冷却至室温。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并在真空下将滤液蒸发至干，得到黄色的油。利用MPLC，在硅胶上纯化粗产物(在CHCl3中的1％MeOH)，得到淡黄色油状的标题化合物(182毫克，66％)。
IR(纯净的)1700(C＝O)，1176(C-F)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.46(s，9H，C(CH3)3)，1.58-1.78(m，4H，NCH2CH2CH2CH2F)，2.35-2.42(m，6H，3NCH2)，3.43(dd，J＝5.4Hz，4.8Hz，4H，2BocNCH2)，4.46(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)；MS(FAB)m/z 261(MH )。
制备实施例2制备1-(4-氟-正-丁基)哌嗪三氟乙酸(式(5a)化合物，其中n＝4，m＝0，Z＝F)在室温下搅拌在三氟乙酸(20毫升)中的1-叔丁氧羰基-4-(4-氟-正-丁基)哌嗪(3.50克，10.74毫摩尔)的混合物1小时。在真空下将反应混合物蒸发至干，并从Et2O中湿磨所得的残余物，得到白色固体状的标题化合物(2.61克，87％)。
熔点108.5-109.5℃；IR(纯净的)1665(C＝O)，1118(C-F)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.58-1.78(m，4H，NCH2CH2CH2CH2F)，3.11(t，J＝6.9Hz，NCH2CH2)，3.30-3.50(m，8H，2NCH2和2BocNCH2)，4.46(dt，J＝47.7Hz，5.4Hz，2H，CH2CH2F)；MS(FAB)m/z 161(MH )。
制备实施例3制备1-叔丁氧羰基-4-(2-氟乙基)高哌嗪(式(27)化合物，其中n＝2，m＝1，Z＝F)在70℃下，在无水的四氢呋喃(20毫升)中搅拌1-叔丁氧羰基高哌嗪(800毫克，3.99毫摩尔)、1-溴-2-氟乙烷(0.46毫升，11.98毫摩尔)和碳酸钾(1.10克，7.98毫摩尔)的混合物过夜，并冷却至室温。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并在真空下将滤液蒸发至干，得到黄色的油。利用MPLC，在硅胶上纯化粗产物(在CHCl3中的3％MeOH)，得到淡黄色油状的标题化合物(653毫克，67％)。
IR(纯净的)1686(C＝O)，1163(C-F)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.46(s，9H，C(CH3)3)，1.78-1.90(m，2H，NCH2CH2CH2N)，2.68-2.78(m，4H，2NCH2)，2.84(dt，J＝26.7Hz，5.1Hz，2H，NCH2CH2F)，3.40-3.54(m，4H，2BocNCH2)，4.53(dt，J＝47.7Hz，5.1Hz，2H，NCH2CH2F)；MS(FAB)m/z 247(MH )。制备实施例4制备1-(2-氟乙基)高哌嗪二盐酸盐(式(5a)化合物，其中n＝2，m＝1，Z＝F)在室温下搅拌在10％盐酸水溶液(2毫升)及四氢呋喃(4毫升)中的1-叔丁氧羰基-4-(2-氟乙基)高哌嗪(550毫克，2.23毫摩尔)的混合物2小时，并在真空下将反应混合物蒸发至干。并从Et2O/MeOH中湿磨所得的残余物，得到白色固体状的标题化合物(475毫克，97％)。
熔点185-186℃；IR(纯净的)1069(C-F)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.06-2.14(m，2H，NCH2CH2CH2N)，3.16-3.76(m，10H，5NCH2)，4.54(dt，J＝47.1Hz，5.7Hz，2H，NCH2CH2F)，9.57(br s，1H，NH )，9.91(br s，1H，NH )，11.70(br s，1H，NH )；MS(FAB)m/z 147(MH )。制备实施例5制备1-叔丁氧羰基-4-(3-氟-正-丙基)高哌嗪(式(27)化合物，其中n＝3，m＝1，Z＝F)按照在制备实施例3中的描述，利用1-溴-3-氟丙烷代替1-溴-2-氟乙烷，来制备标题化合物。
产量76％
IR(纯净的)1700(C＝O)，1174(C-F)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.46(s，9H，C(CH3)3)，1.78-1.91(m，4H，NCH2CH2CH2N和NCH2CH2CH2F)，2.58-2.68(m，4H，2NCH2)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，3.40-3.52(m，4H，2BocNCH2)，4.50(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)；MS(FAB)m/z 261(MH )。制备实施例6制备1-(3-(氟-正-丙基)高哌嗪二盐酸盐(式(5a)化合物，其中n＝3，m＝1，Z＝F)按照在制备实施例4中的描述，利用1-叔丁氧羰基-(4-(3-氟-正-丙基)高哌嗪代替1-叔丁氧羰基-(4-(2-氟乙基)高哌嗪，来制备标题化合物。
产量88％熔点194-195℃(Et2O/MeOH)；IR(纯净的)1053(C-F)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.06-2.14(m，4H，NCH2CH2CH2N和NCH2CH2CH2F)，3.16-3.76(m，10H，5NCH2)，4.54(dt，J＝47.1Hz，5.7Hz，2H，NCH2CH2F)，9.58(br s，1H，NH )，9.91(br s，1H，NH )，11.70(brs，1H，NH )；MS(FAB)m/z 161(MH )。制备实施例7制备N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸乙酯(式(20)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝正-丙基)在室温下搅拌在MeOH(600毫升)中的2-氰基戊醛(33.12克，0.30摩尔)、N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(62.39克，0.45摩尔)和乙酸钠(36.67克，0.45摩尔)的悬浮液2 1小时，并在减低的压力下蒸发该混合物至无水。以水(200毫升)稀释所得的残余物，并以乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。将混合的有机层脱水(Na2SO4)，过滤，并在减低的压力下蒸发滤液至无水，得到黄色的油。利用MPLC，在硅胶上纯化粗产物(在CHCl3中的1％MeOH)，得到淡黄色油状的标题化合物(47.02克，80％)。
IR(纯净的)2180(CN)，1745(C＝O)cm-1；
1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.45-1.57(m，2H，CH2CH2CH3)，2.03(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.12(s，3H，NCH3)，3.97(s，2H，NCH2CO)，4.24(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.12(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z2 11(MH )。
制备实施例8制备N-(2-氰基-2-乙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸甲酯(式(20)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝乙基)按照在制备实施例7中的描述，利用2-氰基丁醛和N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐代替2-氰基戊醛和N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐，来制备标题化合物。
产量62％IR(纯净的)2184(CN)，1751(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.10(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，2.10(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，3.12(s，3H，NCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.99(s，2H，NCH2CO)，6.12(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 183(MH )。制备实施例9制备N-(2-氰基-2-(3-氟丙基)乙烯基)-N-甲基甘氨酸甲酯(式(20)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝-氟丙基)按照在制备实施例7中的描述，利用2-氰基-5-氟戊醛和N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐代替2-氰基戊醛和N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐，来制备标题化合物。
产量73％IR(纯净的)2180(CN)，1741(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.78-1.97(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.22(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.13(s，3H，NCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，4.01(s，2H，NCH2CO)，4.48(dt，J＝47.1HZ，5.7HZ，2H，CH2CH2CH2F)，6.28(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 215(MH )。
制备实施例10
制备N-(2-氰基-2-(环丙甲基)乙烯基)-N-甲基甘氨酸甲酯(式(20)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝环丙甲基)按照在制备实施例7中的描述，利用3-环丙基-2-氰基丙醛和N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐代替2-氰基戊醛和N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐，来制备标题化合物。
产量70％IR(纯净的)2185(CN)，1759(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.13-0.18(m，2H，c-C3H5)，0.46-0.53(m，2H，c-C3H5)，0.79-0.93(m，1H，c-C3H5)，1.99(d，J＝6.9Hz，2H，CHCH2)，3.13(s，3H，NCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.01(s，2H，NCH2CO)，6.27(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 209(MH )。
制备实施例11制备N-(2-氰基-2-乙基乙烯基)-N-乙基甘氨酸甲酯(式(20)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝乙基)按照在制备实施例7中的描述，利用2-氰基丁醛和N-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐代替2-氰基戊醛和N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐，来制备标题化合物。
产量51％IR(纯净的)2182(CN)，1752(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.10(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，2.10(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，3.34(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.09(s，2H，NCH2CO)，6.28(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 197(MH )。
制备实施例12制备N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-乙基甘氨酸甲酯(式(20)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝正-丙基)按照在制备实施例7中的描述，利用2-氰基戊醛和N-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐代替2-氰基戊醛和N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐，来制备标题化合物。
产量61％IR(纯净的)2179(CN)，1750(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.44-1.57(m，2H，CH2CH2CH3)，2.03(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.34(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，4.10(s，2H，NCH2CO)，6.25(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z211(MH )。
制备实施例13制备N-(2-氰基-2-(3-氟丙基)乙烯基)-N-乙基甘氨酸甲酯(式(20)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝3-氟丙基)按照在制备实施例7中的描述，利用2-氰基-5-氟戊醛和N-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐代替2-氰基戊醛和N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐，来制备标题化合物。
产量50％IR(纯净的)2177(CN)，1743(C＝O)cm-1；1H NMR(CDC13/TMS)δ1.20(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.78-1.96(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.22(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.35(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，4.10(s，2H，NCH2CO)，4.48(dt，J＝47.4Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2CH2F)，6.32(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 229(MH )。
制备实施例14制备N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺(式(19)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝正-丙基)在室温下搅拌在29％氨水溶液(50毫升)中的N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸乙酯(6.00克，28.53毫摩尔)的悬浮液过夜。利用过滤收集所得的沉淀物，以冷水和二乙醚冲洗，得到白色固体状的标题化合物(3.20克，62％)。从滤液中分离出醚层，再度以在CHCl3中的3％MeOH(50毫升)萃取液层。将混合的有机层脱水(Na2SO4)，过滤，并在减低的压力下蒸发滤液，得到淡黄色的固体(1.31克，25％)。
熔点106-106.5℃；IR(纯净的)3375，3188(NH2)，2179(CN)，1660，1636(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.91(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.47-1.55(m，2H，CH2CH2CH3)，2.05(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.17(s，3H，NCH3)，3.92(s，2H，NCH2CO)，5.67(br s，1H，CONH)，5.91(br s，1H，CONH)，6.27(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 182(MH )。
制备实施例15制备N-(2-氰基-2-乙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺(式(19)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝乙基)按照在制备实施例14中的描述，利用N-(2-氰基-2-乙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸甲酯代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸乙酯，来制备标题化合物。
产量81％熔点101-102℃(MeOH/CH2C12/乙醚)；IR(纯净的)3429，3300(NH)，2173(CN)，1694，1669(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.11(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，2.11(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，3.16(s，3H，NCH3)，3.92(s，2H，NCH2CO)，5.90(br s，1H，CONH)，5.99(br s，1H，CONH)，6.29(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 168(MH )。
制备实施例16制备N-(2-氰基-2-(3-氟丙基)乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺(式(19)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝3-氟丙基)按照在制备实施例14中的描述，利用N-(2-氰基-2-(3-氟丙基)乙烯基)-N-甲基甘氨酸甲酯代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸乙酯，来制备标题化合物。
产量70％熔点83.5-85℃(CH2Cl2/EtOAc/己烷)；
IR(纯净的)3346，3173(NH)，2183(CN)，1653，1633(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.89-1.99(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.23(t，J＝7.8Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.17(s，3H，NCH3)，3.94(s，2H，NCH2CO)，4.49(dt，J＝47.4Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2CH2F)，5.94(br s，2H，CONH2)，6.35(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 180(MH -H2O)。制备实施例17制备N-(2-氰基-2-(环丙甲基)乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺(式(19)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝环丙甲基)按照在制备实施例14中的描述，利用N-(2-氰基-2-(环丙甲基)乙烯基)-N-甲基甘氨酸甲酯代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸乙酯，来制备标题化合物。
产量85％熔点100.5-102℃(CH2Cl2/乙醚)；IR(纯净的)3352，3173(NH)，2179(CN)，1656，1639(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.13-0.19(m，2H，c-C3H5)，0.48-0.56(m，2H，c-C3H5)，0.79-0.93(m，1H，c-C3H5)，2.00(d，J＝6.9Hz，2H，CHCH2)，3.18(s，3H，NCH3)，3.93(s，2H，NCH2CO)，5.81(br s，1H，CONH)，5.98(br s，1H，CONH)，6.32(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 194(MH )。制备实施例18制备N-(2-氰基-2-乙基乙烯基)-N-乙基甘氨酸酰胺(式(19)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝乙基)按照在制备实施例14中的描述，利用N-(2-氰基-2-乙基乙烯基)-N-乙基甘氨酸甲酯代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸乙酯，来制备标题化合物。
产量77％熔点89-90℃(乙醚/己烷)；
IR(纯净的)3386，3186(NH)，2178(CN)，1664，1634(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.11(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，2.11(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，3.41(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，3.98(s，2H，NCH2CO)，5.77(br s，1H，CONH)，6.01(br s，1H，CONH)，6.30(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 182(MH )。
制备实施例19制备N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-乙基甘氨酸酰胺(式(19)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝正-丙基)按照在制备实施例14中的描述，利用N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-乙基甘氨酸甲酯代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸乙酯，来制备标题化合物。
产量90％熔点71.5-73℃(乙醚/己烷)；IR(纯净的)3392，3188(NH2)，2174(CN)，1675，1633(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.91(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.46-1.58(m，2H，CH2CH2CH3)，2.05(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.42(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，3.99(s，2H，NCH2CO)，5.64(br s，1H，CONH)，5.97(br s，1H，CONH)，6.28(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 196(MH )。制备实施例20制备N-(2-氰基-2-(3-氟丙基)乙烯基)-N-乙基甘氨酸酰胺(式(19)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝3-氟丙基)按照在制备实施例14中的描述，利用N-(2-氰基-2-(3-氟丙基)乙烯基)-N-乙基甘氨酸甲酯代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸乙酯，来制备标题化合物。
产量86％熔点70-71℃(乙醚/己烷)；
IR(纯净的)3324，3198(NH)，2177(CN)，1684，1617(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.79-1.97(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.24(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.41(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.01(s，2H，NCH2CO)，4.48(dt，J＝47.1Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2CH2F)，5.93(br s，2H，CONH2)，6.35(s，1H，CH)；MS(FAB)m/z 214(MH )。
制备实施例21制备4-氨基-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(15)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3)将在新近制备的在EtOH中的NaOEt(0.5M，190毫升，95.71毫摩尔)中的N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺(8.26克，45.57毫摩尔)加热至60℃1.5小时，冷却至室温，然后以醋酸(5.4毫升)中止该混合物。以水(50毫升)所得的混合物，并以CH2Cl2(100毫升×3)萃取。将混合的有机层脱水(Na2SO4)，过滤，并在减低的压力下蒸发滤液至无水。将粗产物溶解于少量的CH2Cl2中，然后利用加入二乙醚和己烷使其固化，得到淡紫色固体状的标题化合物(7.64克，92％)。
熔点123-124℃；IR(纯净的)3353，3181(NH2)，1647(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.49-1.61(m，2H，CH2CH2CH3)，2.31(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.17(br s，2H，NH2)，3.83(s，3H，NCH3)，6.34(br s，2H，CONH2)，6.37(s，1H，H-2)；MS(FAB)m/z 182(MH )。
制备实施例22制备4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺(式(15)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH3)按照在制备实施例21中的描述，利用N-(2-氰基-2-乙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺，来制备标题化合物。
产量79％熔点113.5-115℃(MeOH/EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3373，3180(NH)，1653，1611(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.18(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，2.36(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，3.18(br s，2H，NH2)，3.83(s，3H，NCH3)，6.35(br s，2H，CONH2)，6.38(s，1H，H-2)；MS(FAB)m/z 168(MH )。制备实施例23制备4-氨基-3-(3-氟丙基)-1-甲基吡咯-5-羧酰胺(式(15)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F)按照在制备实施例21中的描述，利用N-(2-氰基-2-(3-氟丙基)乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺，来制备标题化合物。
产量66％熔点124-125.5℃(CH2Cl2/EtOAc/乙醚)；IR(纯净的)3347，3175(NH)，1642，1601(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.91-2.00(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.50(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.16(br s，2H，NH2)，3.84(s，3H，NCH3)，4.47(dt，J＝47.1Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2CH2F)，6.34(br s，2H，CONH2)，6.40(s，1H，H-2)；MS(FAB)m/z 200(MH )。
制备实施例24制备4-氨基-3-环丙甲基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺(式(15)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝环丙甲基)按照在制备实施例21中的描述，利用N-(2-氰基-2-(环丙甲基)乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺，来制备标题化合物。
产量73％熔点135-137℃(CH2Cl2/乙醚/己烷)；IR(纯净的)3348，3150(NH)，1655(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.11-0.16(m，2H，c-C3H5)，0.48-0.54(m，2H，c-C3H5)，0.83-0.97(m，1H，c-C3H5)，2.30(d，J＝6.3Hz，2H，CHCH2)，3.20(br s，2H，NH2)，3.84(s，3H，NCH3)，6.34(br s，2H，CONH2)，6.47(s，1H，H-2)；MS(FAB)m/z 193(M )。
制备实施例25制备4-氨基-1-乙基-3-乙基吡咯-5-羧酰胺(式(15)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH3)按照在制备实施例21中的描述，利用N-(2-氰基-2-乙基乙烯基)-N-乙基甘氨酸酰胺代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺，来制备标题化合物。
产量89％熔点94℃裂解(CH2Cl2/乙醚/己烷)；IR(纯净的)3367，3178(NH)，1608(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，2.37(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，3.11(brs，2H，NH2)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，6.38(br s，2H，CONH2)，6.47(s，1H，H-2)；MS(FAB)m/z 182(MH )。
制备实施例26制备4-氨基-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(15)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例21中的描述，利用N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-乙基甘氨酸酰胺代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺，来制备标题化合物。
产量89％熔点108.5-110℃(乙醚/己烷)；IR(纯净的)3366，3183(NH)，1628(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.49-1.62(m，2H，CH2CH2CH3)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(br s，2H，NH2)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，6.38(br s，2H，CONH2)，6.46(s，1H，H-2)；MS(FAB)m/z 196(MH )。制备实施例27制备4-氨基-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺(式(15)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F)按照在制备实施例21中的描述，利用N-(2-氰基-2-(3-氟丙基)乙烯基)-N-乙基甘氨酸酰胺代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺，来制备标题化合物。
产量90％熔点94.5-96℃(CH2Cl2/乙醚)；IR(纯净的)3346，3179(NH)，1629(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.82-2.00(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.51(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.14(br s，2H，NH2)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.47(dt，J＝47.4Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2CH2F)，6.38(br s，2H，CONH2)，6.48(s，1H，H-2)；MS(FAB)m/z 214(MH )。
制备实施例28制备4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(12)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)在10分钟的期间内，将在CH2Cl2(30毫升)中的2-乙氧基苯甲酰氯逐滴加至在冰浴中、在CH2Cl2(50毫升)中的4-氨基-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(3.00克，16.55毫摩尔)、DMAP(101毫克，0.83毫摩尔)和三乙胺(4.6毫升，33.00毫摩尔)已经冷却的混合物中，并在冰浴中搅拌该反应混合物1小时。利用1 N HCl(100毫升)使该反应中止，并以在CHCl3中的3％MeOH(3×100毫升)萃取。以饱和NaHCO3水溶液(50毫升)冲洗混合的有机层，脱水(MgSO4)，并过滤。在真空中蒸发滤液至无水，得到灰白色的固体，并利用MPLC，在硅胶上纯化粗产物(在CHCl3中的2％MeOH)，得到白色固体状的标题化合物(5.01克，92％)。利用从乙酸乙酯/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点166-167℃；
IR(纯净的)3334，3149(NH)，1668，1641(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.47-1.59(m，2H，CH2CH2CH3)，1.52(t，J＝6.6Hz，3H，OCH2CH3)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.85(s，3H，NCH3)，4.29(q，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH3)，6.52(s，1H，H-2)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.09-7.15(m，1H，H-5’)，7.51(ddd，J＝8.4Hz，7.2Hz，1.8Hz，1H，H-4’)，8.29(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，9.37(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 330(MH )。
制备实施例29制备1-甲基-4-(2-正-丙氧苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(1 2)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例28中的描述，利用2-正-丙氧基苯甲酰氯代替2-乙氧基苯甲酰氯，来制备标题化合物。
产量91％熔点136-137℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3338，3159(NH)，1646(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.47-1.57(m，2H，CH2CH2CH3)，1.85-1.95(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.33(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.85(s，3H，NCH3)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.52(s，1H，H-2)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.12(td，J＝8.1Hz，0.9Hz，1H，H-5’)，7.48-7.54(m，1H，H-4’)，8.29(dd，J＝8.1Hz，2.1Hz，1H，H-6’)，9.36(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 344(MH )。制备实施例30制备4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH3，R4＝CH2CH3，R16＝4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)在室温下，在氮气压下，在5分钟的期间内，将EDC(214毫克，1.12毫摩尔)慢慢地加至在无水吡啶(5毫升)中的4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺(125毫克，0.74毫摩尔)、2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸(279毫克，0.74毫摩尔)、HOBT(151毫克，1.12毫摩尔)和DMAP(18毫克，0.15毫摩尔)的混合物中，并搅拌该反应混合物2小时。在真空下移除吡啶，并以盐水(100毫升)稀释所得的残余物。以在CHCl3中的5％MeOH(2×100毫升)萃取，并将混合的有机层脱水(MgSO4)并过滤。在真空中蒸发滤液至无水，得到棕色的固体，利用MPLC在硅胶上纯化粗产物(梯度洗脱在CHCl3中的2％MeOH，接着是在CHCl3中的3％MeOH)，得到黄色固体状的标题化合物(310毫克，80％)。利用从CH2Cl2/MeOH/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点182.5-183℃；IR(纯净的)3353(NH)，1648(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.16(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.58(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.72-1.90(m，2H，CH2CH2F)，2.39(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.53(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，3.05(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，3.85(s，3H，NCH3)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，4.42(dt，J＝47.4Hz，6.OHz，2H，CH2CH2F)，6.54(s，1H，H-2)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.64(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，9.19(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z524(MH )。
制备实施例31制备4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-(3-氟丙基)-1-甲基吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH3，R16＝4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-3-(3-氟丙基)-1-甲基吡咯-5-羧酰胺代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量86％
熔点169-171℃(CH2Cl2/己烷)；IR(纯净的)3352(NH)，1647(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.57(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.72-1.98(m，4H，2CH2CH2F)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H，NCH2CH2)，2.46-2.60(m，6H，CH2CH2CH2F和2NCH2)，3.06(br s，4H，2SO2NCH2)，3.86(s，3H，NCH3)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，4.42(dt，J＝47.4Hz，5.1Hz，4H，2CH2CH2F)，6.56(s，1H，H-2)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.62(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.20(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 556(MH )。
制备实施例32制备3-环丙甲基-4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-甲基吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝环丙甲基，R4＝CH2CH3，R16＝4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-3-环丙甲基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量91％熔点198-199℃(CH2Cl2/乙醚)；IR(纯净的)3359，3288(NH)，1642(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.09-0.14(m，2H，c-C3H5)，0.45-0.51(m，2H，c-C3H5)，0.83-0.97(m，1H，c-C3H5)，1.57(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.73-1.90(m，2H，CH2CH2F)，2.29(d，J＝6.9Hz，2H，CHCH2)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，3.07(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，3.87(s，3H，NCH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.44(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，6.66(s，1H，H-2)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.90(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.18(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 550(MH )。
制备实施例33制备4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-乙基吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH3，R4＝CH2CH3，R16＝4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-乙基吡咯-5-羧酰胺代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺来制备标题化合物。
产量68％熔点203-204℃(CH2Cl2/乙醚)；IR(纯净的)3346(NH)，1646(C＝O)，1173(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.58(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.72-1.89(m，2H，CH2CH2F)，2.39(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2CH2F)，2.53(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，3.06(brdd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.44(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，6.61(s，1H，H-2)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.64(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，9.18(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 538(MH )。
制备实施例34制备4-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，R16＝4-乙基哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)苯甲酸代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸，来制备标题化合物。
产量87％
熔点157.5-158.5℃(CH2Cl2/EtoAc/乙醚/己烷)；IR(纯净的)3366(NH)，1644(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H，CH2NCH2CH3)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.57(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.48-1.61(m，2H，CH2CH2CH3)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.41(q，J＝7.2Hz，2H，CH2NCH2CH3)，2.53(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，3.07(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.60(s，1H，H-2)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.90(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.66(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，9.18(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 520(MH )。
制备实施例35制备4-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，R16＝4-异丙基哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯甲酸代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸，来制备标题化合物。
产量64％熔点174-175℃(CH2Cl2/EtOAc/乙醚)；IR(纯净的)3313(NH)，1646(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.00(t，J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.48-1.61(m，2H，CH2CH2CH3)，1.57(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.60(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.63-2.71(m，1H，CH(CH3)2)，3.05(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.60(s，1H，H-2)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.65(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.17(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 534(MH )。
制备实施例36制备4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，R16＝4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量91％熔点176-176.5℃(CH2Cl2/乙醚)；IR(纯净的)3358(NH)，1649(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.48-1.61(m，2H，CH2CH2CH3)，1.58(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.72-1.89(m，2H，NCH2CH2CH2F)，2.34(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2CH2F)，2.53(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，3.07(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.44(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，6.60(s，1H，H-2)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.65(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，9.17(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 552(MH )。
制备实施例37制备4-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，R16＝4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸，来制备标题化合物。
产量92％熔点184-185℃(CH2C12/乙醚)；IR(纯净的)3349(NH)，1650(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.49-1.61(m，2H，CH2CH2CH3)，1.58(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.55(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2OH)，2.61(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，3.09(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，3.59(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2OH)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.39(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.61(s，1H，H-2)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.91(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.18(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 536(MH )。
制备实施例38制备4-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3F，R4＝CH2CH3，R16＝4-乙基哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)苯甲酸代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸，来制备标题化合物。
产量87％熔点151-152℃(CH2Cl2/EtOAc/乙醚/己烷)；IR(纯净的)3354(NH)，1664(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.03(t，J＝7.2Hz，3H，CH2NCH2CH3)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H，CHNCH2CH3)，1.57(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.81-1.98(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.41(q，J＝7.2Hz，2H，CH2NCH2CH3)，2.49-2.54(m，6H，CH2CH2CH2F和2NCH2)，3.07(m，4H，2SO2NCH2)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H，CHNCH2CH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.44(dt，J＝47.4Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2CH2F)，6.63(s，1H，H-2)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.90(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.19(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z538(MH )。
制备实施例39制备4-(5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3F，R4=CH2CH2CH3，R16＝4-乙基哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺和5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧基苯甲酸代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸，来制备标题化合物。
产量77％熔点155-156℃(EtOAc/乙醚/己烷)；IR(纯净的)3361(NH)，1641(C＝O)，1163(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.03(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H，CH2NCH2CH3)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H，CHNCH2CH3)，1.80-2.01(m，4H，CH2CH2CH2F和OCH2CH2CH3)，2.41(q，J＝7.2Hz，2H，CH2NCH2CH3)，2.48-2.55(m，6H，CH2CH2CH2F和2 NCH2)，3.07(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2 SO2NCH2)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H，CHNCH2CH3)，4.43(dt，J＝47.4Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2CH2F)，6.63(s，1H，H-2)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.63(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.18(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 534(MH )。
制备实施例40制备4-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4=CH2CH3，R16＝4-异丙基哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯甲酸代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸，来制备标题化合物。
产量80％熔点168-169℃(EtOAc/乙醚/己烷)；IR(纯净的)3353(NH)，1648(C＝O)，1177(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(d，J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.57(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.81-1.99(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.52(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，2.60(dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.63-2.71(m，1H，CH(CH3)2)，3.05(br dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.44(dt，J＝47.4Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2CH2F)，6.63(s，1H，H-2)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.63(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，9.19(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 552(MH )。
制备实施例41制备4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH3，R16＝4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量85％熔点165-166℃(EtOAc/乙醚)；IR(纯净的)3354(NH)，1648(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.42(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.57(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.72-1.98(m，4H，CH2CH2CH2F和NCH2CH2CH2F)，2.45-2.55(m，8H，2NCH2，CH2CH2CH2F和NCH2CH2CH2F)，3.07(m，4H，2SO2NCH2)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.44(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，4H，CH2CH2CH2F和NCH2CH2CH2F)，6.63(s，1H，H-2)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.63(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.19(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 570(MH )。
制备实施例42制备4-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH2CH3，R16＝4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺和5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧基苯甲酸代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸，来制备标题化合物。
产量83％熔点162.5-163.5℃(CH2Cl2/EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3359(NH)，1651(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.08(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.72-2.02(m，6H，OCH2CH2CH3，CH2CH2CH2F和NCH2CH2CH2F)，2.45-2.58(m，8H，2NCH2，CH2CH2CH2F和NCH2CH2CH2F)，3.07(m，4H，2SO2NCH2)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.28(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.43(dt，J＝47.2Hz，6.0Hz，4H，CH2CH2CH2F和NCH2CH2CH2F)，6.63(s，1H，H-2)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.63(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.18(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 584(MH )。
制备实施例43制备4-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH3，R16＝4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸，来制备标题化合物。
产量81％IR(纯净的)3355(NH)，1662(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.42(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.57(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.81-1.98(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.52(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，2.55(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，2.60(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，3.08(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，3.58(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.44(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2CH2F)，6.63(s，1H，H-2)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.63(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，9.19(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 554(MH )。
制备实施例44制备4-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺(式(25)化合物，其中R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH2CH3，R16＝4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)按照在制备实施例30中的描述，利用4-氨基-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺和5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧基苯甲酸代替4-氨基-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酸，来制备标题化合物。
产量65％IR(纯净的)3355(NH)，1669(C＝O)，1165(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.08(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.80-2.02(m，4H，CH2CH2CH3和CH2CH2CH2F)，2.51(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，2.56(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，2.61(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，3.09(brdd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，3.59(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.26(q，J＝6.6Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.44(dt，J＝47.1Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2CH2F)，6.63(s，1H，H-2)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.62(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.18(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 568(MH )。
制备实施例45制备5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(9)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)在氮气压下，将在水(50毫升)和MeOH(100毫升)的混合物中的4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(5.01克，15.21毫摩尔)和NaOH(3.04克，76.05毫摩尔)的悬浮液加热至80℃5小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下移除MeOH。以1N含水的HCl溶液将所得的液层酸化至大约pH9-10，并以在CHCl3中的2％MeOH(2×300毫升)萃取。将混合的有机层脱水(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发至干，得到黄色的固体。利用MPLC在硅胶上纯化粗产物(梯度洗脱在CHCl3中的1％MeOH，接着是在CHCl3中的2％MeOH)，得到白色固体状的标题化合物(3.62克，77％)。利用从CHCl3/Et2O/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点128.5-129℃；IR(纯净的)3319(NH)，1675(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.59(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.81(m，2H，CH2CH2CH3)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.08(s，3H，NCH3)，4.27(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.86(s，1H，H-2)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.09-7.15(m，1H，H-5’)，7.41(ddd，J＝8.4Hz，7.2Hz，1.8Hz，1H，H-4’)，8.49(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，10.91(br s，lH，NH)；MS(FAB)m/z 312(MH )。
制备实施例46制备1-甲基-5-(2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(9)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例45中的描述，利用1-甲基-4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量94％熔点108-108.5℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3326(NH)，1684(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.01(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.70-1.82(m，2H，CH2CH2CH3)，1.94-2.05(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.08(s，3H，NCH3)，4.16(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.86(s，1H，H-2)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H，H-3’)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H，H-5’)，7.41(ddd，J＝8.1Hz，7.2Hz，1.8Hz，1H，H-4’)，8.50(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，10.94(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z326(MH )。
制备实施例47制备5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(2)化合物，其中Y＝Cl，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)将5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(1.51克，4.85毫摩尔)逐滴加至在冰浴中和氮气压下搅拌并冷却的氯磺酸(6毫升)中，并在冰浴中搅拌该反应混合物1小时。然后逐渐将该混合物加温至室温，并在室温下再继续搅拌1小时以上。然后将所得的混合物逐滴移至彻底-搅拌的CHCl3(50毫升)和冰(50克)的混合物中，并以在CHCl3中的5％MeOH(2×100毫升)萃取。将混合的萃取物脱水(Na2SO4)，过滤，并在减低的压力下蒸发至干，得到想要的黄色固体状的磺酰氯。利用将粗产物溶解于CHCl3(20毫升)中，接着以二乙醚(30毫升)和己烷(100毫升)稀释，使其固化，得到淡黄色固体状的标题化合物(1.90克，96％)。利用从CHCl3/Et2O/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点164.5-166℃裂解；IR(纯净的)3341(NH)，1693(C＝O)，1174(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.02(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.66(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.09(s，3H，NCH3)，4.42(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.92(s，1H，H-2)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，8.08(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，9.13(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.61(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 392(MH -H2O)。
制备实施例48制备5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(2)化合物，其中Y＝Cl，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例47中的描述，利用1-甲基-5-(2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量94％熔点136℃裂解(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3330(NH)，1665(C＝O)，1174(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.02(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.12(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.76(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.09(s，3H，NCH3)，4.30(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.93(s，1H，H-2)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，8.07(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，9.11(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)；MS(FAB)m/z 424(MH )。
制备实施例49制备4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(12)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2F)按照在制备实施例28中的描述，利用2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氯代替2-乙氧基苯甲酰氯，来制备标题化合物。
产量67％熔点132-132.5℃(乙酸乙酯/己烷)；IR(纯净的)3344，3164(NH)，1664，1640(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.49-1.62(m，2H，CH2CH2CH3)，2.33(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.85(s，3H，NCH3)，4.38-4.51(m，2H，OCH2CH2F)，4.72-4.91(m，2H，OCH2CH2F)，6.52(s，1H，H-2)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H，H-3’)，7.17(td，J＝8.1Hz，1.2Hz，1H，H-5’)，7.50-7.56(m，1H，H-4’)，8.28(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，9.11(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 348(MH )。
制备实施例50制备5-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(9)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2F)在氮气压下，将在第三-BuOH(25毫升)中的4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(1.60克，4.60毫摩尔)和叔丁醇钾(1.03克，9.21毫摩尔)的悬浮液加热至60℃5小时。将该反应混合物冷却至室温，以水(25毫升)稀释，并在真空下移除第三-BuOH。利用1N含水的HCl溶液将所得的液层酸化至大约pH5-6，并以在CHCl3中的5％MeOH(2×100毫升)萃取。将混合的有机层脱水(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发至干，得到黄色的固体。利用MPLC在硅胶上纯化粗产物(在CHCl3中的1％MeOH)，得到淡黄色固体状的标题化合物(1.24克，82％)。利用从乙酸乙酯/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点116-117℃；IR(纯净的)3348(NH)，1676(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.70-1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.07(s，3H，NCH3)，4.36-4.48(m，2H，OCH2CH2F)，4.77-4.96(m，2H，OCH2CH2F)，6.86(s，1H，H-2)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H，H-3’)，7.17(td，J＝8.1Hz，0.9Hz，1H，H-5’)，7.39-7.46(m，1H，H-4’)，8.44(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，10.60(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 330(MH )。
制备实施例51制备5-(5-氯磺酰基-2-(2-氟乙氧基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(2)化合物，其中Y＝Cl，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2F)按照在制备实施例47中的描述，利用5-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量85％熔点156.5-157.5℃(乙酸乙酯/己烷)；IR(纯净的)3344(NH)，1680(C＝O)，1174(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.02(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.70-1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.09(s，3H，NCH3)，4.51-4.63(m，2H，OCH2CH2F)，4.84-5.02(m，2H，OCH2CH2F)，6.92(s，1H，H-2)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，8.10(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，9.09(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.46(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 428(MH )。
制备实施例52制备N-(2-氰基-1-甲基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸乙酯(式(20)化合物，其中R1＝R2＝CH3，R3＝正-丙基)按照在制备实施例7中的描述，利用3-氰基-2-己酮代替2-氰基丙醛，来制备标题化合物。
产量55％IR(纯净的)2181(CN)，1743(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.46-1.58(m，2H，CH2CH2CH3)，1.90(s，3H，CH3)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(s，3H，NCH3)，4.05(s，2H，NCH2CO)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)-Z异构体和0.94(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.52-1.65(m，2H，CH2CH2CH3)，2.11(d，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.19(s，3H，CH3)，2.90(s，3H，NCH3)，3.80(s，2H，NCH2CO)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)-E异构体；MS(FAB)m/z 225(MH )。
制备实施例53制备N-(2-氰基-1-甲基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺(式(19)化合物，其中R1＝R2＝CH3，R3＝正-丙基)在室温下搅拌在29％氨水溶液(13毫升)和MeOH(7毫升)中的N-(2-氰基-1-甲基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸乙酯(2.03克，9.05毫摩尔)的悬浮液过夜。在真空中浓缩该反应混合物，并以CHCl3(40毫升×3)萃取液层。将混合的有机层脱水(Na2SO4)，过滤，并在减低的压力下将滤液蒸发至干。利用MPLC在硅胶上纯化所得的残余物(梯度洗脱含有1％Et3N的1∶1乙酸乙酯/己烷，接着是在CHCl3中的5％MeOH)，得到黄色油状的标题化合物(1.03克，56％)。
IR(纯净的)3323，3208(NH)，2180(CN)，1670(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.48-1.61(m，2H，CH2CH2CH3)，1.84(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，1.93(s，3H，CH3)，3.04(s，3H，NCH3)，3.79(s，2H，NCH2CO)，5.67(br s，1H，NH)，6.34(br s，1H，NH)-Z异构体和0.95(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.45-1.58(m，2H，CH2CH2CH3)，2.15(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.20(s，3H，CH3)，2.86(s，3H，NCH3)，3.66(s，2H，NCH2CO)，5.76(br，s，1H，NH)，6.19(br s，1H，NH)-E异构体；MS(FAB)m/z 196(MH )。
制备实施例54制备4-氨基-1，2-二甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(15)化合物，其中R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例21中的描述，利用N-(2-氰基-1-甲基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺代替N-(2-氰基-2-正-丙基乙烯基)-N-甲基甘氨酸酰胺，来制备标题化合物。
产量34％熔点135℃裂解(CHCl3/己烷)IR(纯净的)3357，3171(NH2)，1639(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.39-1.51(m，2H，CH2CH2CH3)，2.11(s，3H，CH3)，2.31(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.23(br s，2H，NH2)，3.78(s，3H，NCH3)，6.16(br s，2H，CONH2)；MS(FAB)m/z 196(MH )。
制备实施例55制备1，2-二甲基-4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(12)化合物，其中R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例28中的描述，利用4-氨基-1，2-二甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-氨基-21-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量73％熔点171.5℃裂解(CHCl3/Et2O/己烷)IR(纯净的)3348，3148(NH)，1649(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.87(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.38-1.49(m，2H，CH2CH2CH3)，1.51(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.17(s，3H，CH3)，2.33(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.77(s，3H，NCH3)，4.29(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.09-7.14(m，1H，H-5’)，7.47-7.53(m，1H，H-4’)，8.29(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，9.37(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z344(MH )。
制备实施例56制备1，2-二甲基-4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(12)化合物，其中R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例28中的描述，利用4-氨基-1，2-二甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺和2-正-丙氧基苯甲酰氯代替4-氨基-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺和2-乙氧基苯甲酰氯，来制备标题化合物。
产量69％熔点188-189℃(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3344，3155(NH)，1643(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.36-1.49(m，2H，CH2CH2CH3)，1.84-1.95(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.17(s，3H，CH3)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.77(s，3H，NCH3)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.11(td，J＝7.8Hz，1.2Hz，1H，H-5’)，7.50(ddd，J＝8.4Hz，7.8Hz，1.8Hz，1H，H-4’)，8.29(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，9.35(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 358(MH )。
制备实施例57制备1，2-二甲基-5-(2-乙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(9)化合物，其中R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用1，2-二甲基-(4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量94％熔点130℃裂解(CHCl3/Et2O/己烷)；
IR(纯净的)3175(NH)，1653(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.59(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.62-1.73(m，2H，CH2CH2CH3)，2.30(s，3H，CH3)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.03(s，3H，NCH3)，4.27(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.12(td，J＝7.8Hz，0.9Hz，1H，H-5’)，7.37-7.43(m，1H，H-4’)，8.49(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，10.85(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 326(MH )。
制备实施例58制备1，2-二甲基-5-(2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(9)化合物，其中R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用1，2-二甲基-4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量97％熔点112-112.5℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3334(NH)，1683(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.63-1.75(m，2H，CH2CH2CH3)，1.94-2.06(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.30(s，3H，CH3)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.03(s，3H，NCH3)，4.16(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.12(td，J＝7.8Hz，1.2Hz，1H，H-5’)，7.40(ddd，J＝8.4Hz，7.8Hz，1.8Hz，1H，H-4’)，8.50(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，10.89(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 340(MH )。
制备实施例59制备5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1，2-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(2)化合物，其中Y＝Cl，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例47中的描述，利用1，2-二甲基-5-(2-乙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量98％(粗糙的)1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.66(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.64-1.71(m，2H，CH2CH2CH3)，2.32(s，3H，CH3)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.04(s，3H，NCH3)，4.41(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，8.06(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，9.15(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.50(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 424(MH )。
制备实施例60制备5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1，2-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(2)化合物，其中Y＝Cl，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例47中的描述，利用1，2-二甲基-5-(2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量100％(粗糙的)1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.64-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，2.00-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.33(s，3H，CH3)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.04(s，3H，NCH3)，4.30(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，8.07(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，9.12(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)。
制备实施例61
制备2-氯-4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(12)化合物，其中R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)将N-氯琥珀酰亚胺(0.54克，4.04毫摩尔)加至在-20℃下，在CH2Cl2(35毫升)中的4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(1.02克，3.09毫摩尔)经过搅拌的溶液中，并在-10℃下搅拌1小时。在冰箱中(约-12℃)静置过夜的后，在0℃下搅拌该反应混合物7小时。利用加入稀释的Na2S2O3水溶液(3毫升)和水(40毫升)使该反应中止，然后以CHCl3(20毫升×4)萃取所得的混合物。将混合的有机层脱水(MgSO4)，过滤，并在真空下将滤液蒸发至干，得到油状的黄色残余物。利用MPLC在硅胶上纯化粗产物(梯度洗脱1∶3乙酸乙酯/CHCl3，接着是1∶2乙酸乙酯/CHCl3)，得到白色固体状的标题化合物(0.72克，64％)。利用从乙酸乙酯/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点136.5-137℃；IR(纯净的)3451，3333(NH)，1672，1657(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.43-1.55(m，2H，CH2CH2CH3)，1.52(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.38(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.83(s，3H，NCH3)，4.30(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.10-7.15(m，1H，H-5’)，7.49-7.55(m，1H，H-4’)，8.29(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，9.40(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 364(MH )。
制备实施例62制备2-氯-1-甲基-4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(12)化合物，其中R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例61中的描述，利用1-甲基-4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量82％熔点139-140℃(CHCl3/Et2O/己烷)；
IR(纯净的)3333，3155(NH)，1650(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.87(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.42-1.54(m，2H，CH2CH2CH3)，1.85-1.96(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.84(s，3H，NCH3)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H，H-5’)，7.49-7.55(m，1H，H-4’)，8.29(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，9.39(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 378(MH )。
制备实施例63制备2-氯-5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(9)化合物，其中R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用2-氯-(4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量70％熔点145.5-146℃(乙酸乙酯/己烷)；IR(纯净的)3309(NH)，1678(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.59(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.81(m，2H，CH2CH2CH3)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.07(s，3H，NCH3)，4.27(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H，H-3’)，7.10-7.15(m，1H，H-5’)，7.39-7.45(m，1H，H-4’)，8.49(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，11.00(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 346(MH )。
制备实施例64制备2-氯-1-甲基-5-(2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(9)化合物，其中R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用2-氯-1-甲基-(4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量91％熔点117-117.5℃(Et2O/己烷)；IR(纯净的)3315(NH)，1687(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.98(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，1.95-2.06(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.07(s，3H，NCH3)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.13(td，J＝8.1Hz，1.2Hz，1H，H-5’)，7.40-7.46(m，1H，H-4’)，8.50(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，11.03(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 360(MH )。
制备实施例65制备2-氯-5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(2)化合物，其中R1＝CH3，R2＝Y＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例47中的描述，利用2-氯-5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量96％熔点164℃裂解(Et2O/己烷)；IR(纯净的)3343(NH)，1691(C＝O)，1175(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.66(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.08(s，3H，NCH3)，4.42(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，8.08(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，9.12(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.65(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 426(M -H2O)。
制备实施例66制备2-氯-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(2)化合物，其中R1＝CH3，R2＝Y＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例47中的描述，利用2-氯-1-甲基-5-(2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量78％熔点172.5℃裂解(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3330(NH)，1703(C＝O)，1182(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.82(m，2H，CH2CH2CH3)，1.99-2.13(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.08(s，3H，NCH3)，4.31(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，8.09(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，9.13(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.40(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 440(M -H2O)。
制备实施例67制备2-溴-4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(12)化合物，其中R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)在10分钟内，将在乙酸(6.5毫升)中的溴(119微升，2.32毫摩尔)逐滴加至在室温下、在乙酸(13毫升)中的4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(636毫克，1.93毫摩尔)及醋酸钠(238毫克，2.90毫摩尔)经过搅拌的溶液中，并搅拌该混合物10分钟。以水(10毫升)稀释该反应混合物，并以Et2O(10毫升×4)萃取。将混合的有机层脱水(Na2SO4)，过滤，并在真空下将滤液蒸发至干。利用MPLC在硅胶上纯化粗制的残余物(梯度洗脱在CHCl3中的1％MeOH，接着是在CHCl3中的3％MeOH)，得到白色固体状的标题化合物(544毫克，69％)。利用从CHCl3/Et2O/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点152.5-153.5℃；IR(纯净的)3453，3192(NH)，1663，1644(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.43-1.58(m，2H，CH2CH2CH3)，1.51(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.38(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.86(s，3H，NCH3)，4.30(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H，H-3’)，7.09-7.14(m，1H，H-5’)，7.48-7.54(m，1H，H-4’)，8.28(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，9.37(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 408(M )。
制备实施例68制备2-溴-1-甲基-4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(12)化合物，其中R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例67中的描述，利用1-甲基-4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量85％熔点142-143℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3332，3149(NH)，1648(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.87(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.42-1.58(m，2H，CH2CH2CH3)，1.84-1.96(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.86(s，3H，NCH3)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.12(td，J＝8.1Hz，0.9Hz，1H，H-5’)，7.49-7.55(m，1H，H-4’)，8.29(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，9.41(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 422(M )。
制备实施例69制备2-溴-5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(9)化合物，其中R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4=CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用2-溴-4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量100％熔点152.5-153℃(乙酸乙酯/己烷)；IR(纯净的)3311(NH)，1679(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.59(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.69-1.81(m，2H，CH2CH2CH3)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.09(s，3H，NCH3)，4.28(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.09-7.15(m，1H，H-5’)，7.39-7.45(m，1H，H-4’)，8.49(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，10.96(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 311(MH -Br)。
制备实施例70制备2-溴-1-甲基-5-(2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(9)化合物，其中R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用2-溴-1-甲基-(4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量90％熔点110-112℃(Et2O/己烷)；IR(纯净的)3195(NH)，1665(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.68-1.81(m，2H，CH2CH2CH3)，1.94-2.06(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.09(s，3H，NCH3)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H，H-3’)，7.13(td，J＝8.1Hz，0.9Hz，1H，H-5’)，7.40-7.46(m，1H，H-4’)，8.50(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，11.02(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 404(M )。
制备实施例71制备2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(2)化合物，其中Y＝Cl，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例47中的描述，利用2-溴-5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量91％熔点191-192℃(Et2O/己烷)；IR(纯净的)3331(NH)，1696(C＝O)，1178(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.66(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.10(s，3H，NCH3)，4.42(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，8.08(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，9.12(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.66(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 470，472(M -H2O)。
制备实施例72制备2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(2)化合物，其中Y＝Cl，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例47中的描述，利用2-溴-1-甲基-5-(2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量84％熔点178℃裂解(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3325(NH)，1691(C＝O)，1178(SO2)cm-1；
1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.00-2.12(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.10(s，3H，NCH3)，4.30(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，8.08(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，9.14(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.66(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 484，486(M -H2O)。
制备实施例73制备4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(12)化合物，其中R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)交替地将碘(0.93克，3.67毫摩尔)和氧化汞(0.62克，2.84毫摩尔)逐滴加至在0℃下、在苯(30毫升)中的4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(1.10克，3.34毫摩尔)经过搅拌的溶液中，并在0℃下搅拌该混合物2小时。以乙酸乙酯(100毫升)稀释该反应混合物，以稀释的Na2S2O4水溶液(100毫升)冲洗一次，并以乙酸乙酯(100毫升)萃取液层。将混合的有机层脱水(MgSO4)，过滤，并在真空下将滤液蒸发至干。利用MPLC在硅胶上纯化粗制的残余物(梯度洗脱在CHCl3中的20％乙酸乙酯)，得到白色固体状的标题化合物(1.51克，99％)。利用从乙酸乙酯/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点157.5-158℃；IR(纯净的)3338，3186(NH)，1660(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.90(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.42-1.54(m，2H，CH2CH2CH3)，1.52(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.87(s，3H，NCH3)，4.30(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H，H-3’)，7.10-7.15(m，1H，H-5’)，7.49-7.55(m，1H，H-4’)，8.29(dd，J＝7.8Hz，2.1Hz，1H，H-6’)，9.43(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 456(MH )。
制备实施例74制备2-碘-1-甲基-4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(12)化合物，其中R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例73中的描述，利用1-甲基-4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量82％熔点169.5-170℃(乙酸乙酯/己烷)；IR(纯净的)3340，3146(NH)，1642(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.40-1.53(m，2H，CH2CH2CH3)，1.84-1.96(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.86(s，3H，NCH3)，4.18(t，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.09-7.15(m，1H，H-5’)，7.52(ddd，J＝8.4Hz，7.5Hz，1.8Hz，1H，H-4’)，8.28(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，9.42(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 470(MH )。
制备实施例75制备5-(2-乙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(9)化合物，其中R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量81％熔点178-178.5℃(Et2O/己烷)；IR(纯净的)3309(NH)，1667(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.60(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.10(s，3H，NCH3)，4.28(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.13(td，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H，H-5’)，7.39-7.45(m，1H，H-4’)，8.49(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，10.96(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 438(MH )。
制备实施例76制备2-碘-1-甲基-5-(2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(9)化合物，其中R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用2-碘-1-甲基-(4-(2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量98％熔点141-142℃(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3320(NH)，1678(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，1.94-2.06(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.10(s，3H，NCH3)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.10-7.15(m，1H，H-5’)，7.40-7.45(m，1H，H-4’)，8.50(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H，H-6’)，10.98(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 452(MH )。
制备实施例77制备5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(2)化合物，其中Y＝Cl，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例47中的描述，利用5-(2-乙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量75％熔点197℃裂解(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3327(NH)，1670(C＝O)，1174(SO2)cm-1；
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.66(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.11(s，3H，NCH3)，4.42(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，8.08(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，9.13(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.58(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 518(MH -H2O)。
制备实施例78制备5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(2)化合物，其中Y＝Cl，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例47中的描述，利用2-碘-1-甲基-5-(2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量93％熔点177℃裂解(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3323(NH)，1679(C＝O)，1175(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.00-2.12(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.11(s，3H，NCH3)，4.30(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，8.08(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，9.14(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.61(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 532(MH -H2O)。
制备实施例79制备5-(5-(4-(氰甲基)哌啶磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(氰甲基)哌啶基)
将三乙胺(0.20毫升，1.46毫摩尔)加至在冰浴中，在无水二氯甲烷(15毫升)中的5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(200毫克，0.49毫摩尔)和4-(氰甲基)哌啶三氟乙酸(139毫克，0.59毫摩尔)的混合物中，并在0℃下，在氮气压下搅拌2小时。在减低的压力下将该反应混合物蒸发至干，并利用MPLC在硅胶上纯化所得的油状残余物(梯度洗脱4∶1乙酸乙酯/己烷，接着是在CHCl3中的2％MeOH)，得到黄色固体状的标题化合物(217毫克，89％)。利用从EtOH/CHCl3中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点217.5-218℃；IR(纯净的)3325(NH)，2246(CN)，1691(C＝O)，1164(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.42-1.68(m，3H，CH和2CHax)，1.61(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，1.84-1.93(m，2H，2CHeq)，2.29(d，J＝6.6Hz，2H，CH2CN)，2.40(td，J＝11.7Hz，2.1Hz，2H，2NCHax)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.91(br d，J＝11.7Hz，2H，2NCHeq)，4.08(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.85(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.62(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 498(MH )。
制备实施例80制备5-(5-(4-(氰甲基)哌啶磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(氰甲基)哌啶基)按照在制备实施例79中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量96％熔点194-194.5℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3304(NH)，2245(CN)，1691(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.41-1.59(m，2H，2CHax)，1.60-1.80(m，3H，CH和CH2CH2CH3)，1.89(br d，J＝11.4Hz，2H，2CHeq)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.29(d，J＝6.6Hz，2H，CH2CN)，2.40(td，J＝12.0Hz，2.4Hz，2H，2NCHax)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.91(br d，J＝12.0Hz，2H，2NCHeq)，4.08(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.65(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 512(MH )。
制备实施例81制备5-(5-(4-(2-氰乙基)哌啶磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-氰乙基)哌啶基)按照在制备实施例79中的描述，利用4-(2-氰乙基)哌啶三氟乙酸代替4-(氰甲基)哌啶三氟乙酸，来制备标题化合物。
产量76％熔点225-225.5℃(EtOH/CHCl3)；IR(纯净的)3325(NH)，2243(CN)，1692(C＝O)，1162(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.28-1.46(m，3H，CH和2CHax)，1.57-1.79(m，6H，CH2CH2CH3，CH2CH2CN和2CHeq)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.33-2.39(m，4H，CH2CH2CN和2NCHax)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.87(brd，J＝11.7Hz，2H，2NCHeq)，4.08(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.64(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 512(MH )。
制备实施例82制备5-(5-(4-(2-氰乙基)哌啶磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-氰乙基)哌啶基)按照在制备实施例79中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和4-(2-氰乙基)哌啶三氟乙酸代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和4-(氰甲基)哌啶三氟乙酸，来制备标题化合物。
产量96％熔点179-179.5℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3330(NH)，2243(CN)，1692(C＝O)，1165(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.30-1.42(m，2H，2CHax)，1.57-1.79(m，7H，CH，CH2CH2CN，CH2CH2CH3和2CHeq)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.33-2.39(m，2H，2NCHax)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CN)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.87(br d，J＝11.7Hz，2H，2NCHeq)，4.08(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.69(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 526(MH )。
制备实施例83
制备5-(2-乙氧基-5-(4-(乙氧羰基甲基)哌啶磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(乙氧羰基甲基)哌啶基)按照在制备实施例79中的描述，利用4-(乙氧羰基甲基)哌啶代替4-(氰甲基)哌啶三氟乙酸，来制备标题化合物。
产量74％熔点146-147℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3316(NH)，1738，1695(C＝O)，1161(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H，CO2CH2CH3)，1.31-1.46(m，2H，2CHax)，1.63(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.80(m，5H，CH，CH2CH2CH3和2CHeq)，2.21(d，J＝6.6Hz，2H，CH2CO2)，2.39(td，J＝11.7Hz，2.1Hz，2H，2NCHax)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.83(br d，J＝11.7Hz，2H，2NCHeq)，4.08(s，3H，NCH3)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H，CO2CH2CH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.65(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 545(MH )。
制备实施例84制备5-(5-(4-(乙氧羰基甲基)哌啶磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(乙氧羰基甲基)哌啶基)按照在制备实施例79中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和4-(乙氧羰基甲基)哌啶代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和4-(氰甲基)哌啶三氟乙酸，来制备标题化合物。
产量93％熔点147.5-148℃(EtOAc/CHCl3)；IR(纯净的)3335(NH)，1732，1669(C＝O)，1163(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H，CO2CH2CH3)，1.25-1.46(m，2H，2CHax)，1.66-1.85(m，5H，CH，CH2CH2CH3和2CHeq)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.21(d，J＝6.6Hz，2H，CH2CO2)，2.33-2.45(m，2H，2NCHax)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.83(br d，J＝11.7Hz，2H，2NCHeq)，4.08(s，3H，NCH3)，4.09(q，J＝6.9Hz，2H，CO2CH2CH3)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 559(MH )。
制备实施例85制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-乙氧羰基乙基)哌啶磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-乙氧羰基乙基)哌啶基)按照在制备实施例79中的描述，利用4-(2-乙氧羰基乙基)哌啶代替4-(氰甲基)哌啶三氟乙酸，来制备标题化合物。
产量77％熔点139.5-140℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3322(NH)，1734，1694(C＝O)，1162(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H，CO2CH2CH3)，1.17-1.44(m，3H，CH和2CHax)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.52-1.68(m，2H，CH2CH2CO2)，1.63(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.69-1.80(m，4H，CH2CH2CH3和2CHeq)，2.27(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CO2)，2.33(br t，J＝11.4Hz，2H，2NCHeq)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.83(br d，J＝11.4Hz，2H，2NCHeq)，4.08(s，3H，NCH3)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H，CO2CH2CH3)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.64(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 559(MH )。
制备实施例86制备5-(5-(4-(2-乙氧羰基乙基)哌啶磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-乙氧羰基乙基)哌啶基)按照在制备实施例79中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和4-(2-乙氧羰基乙基)哌啶代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和4-(氰甲基)哌啶三氟乙酸，来制备标题化合物。
产量80％熔点134-135℃(EtOAc/CHCl3)；IR(纯净的)3335，3300(NH)，1735，1688(C＝O)，1163(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H，CO2CH2CH3)，1.21-1.40(m，3H，CH和2CHax)，1.49-1.62(m，2H，CH2CH2CO2)，1.67-1.80((m，4H，CH2CH2CH3和2CHeq)，1.98-2.08(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.27(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CO2)，2.29-2.38(m，2H，2NCHax)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.83(br d，J＝12.6Hz，2H，2NCHeq)，4.082(q，J＝7.2Hz，2H，CO2CH2CH3)，4.083(s，3H，NCH3)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.66(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 573(MH )。
制备实施例87制备5-(5-((S)-1-苄氧羰基-2-甲丙基)氨基磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为((S)-1-苄氧羰基-2-甲丙基)氨基)按照在制备实施例79中的描述，利用L-缬氨酸苄酯盐酸盐代替4-(氰甲基)哌啶三氟乙酸，来制备标题化合物。
产量79％熔点103-104℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3327(NH)，1741，1674(C＝O)，1164(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.86(d，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.61(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.76(m，2H，CH2CH2CH3)，2.05-2.21(m，1H，CH(CH3)2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.87(dd，J＝9.9Hz，5.1Hz，1H，NCHCO2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.29(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.89(s，2H，OCH2Ph)，5.27(d，J＝9.9Hz，1H，SO2NH)，6.89(s，1H，H-2)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.10-7.26(m，5H，ArH)，7.84(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.64(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 581(MH )。
制备实施例88制备5-(5-((S)-1-苄氧羰基-2-甲丙基)氨基磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为((S)-1-苄氧羰基-2-甲丙基)氨基)按照在制备实施例79中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和L-缬氨酸苄酯盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和4-(氰甲基)哌啶盐酸盐，来制备标题化合物。
产量82％熔点126-127℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3330(NH)，1741，1675(C＝O)，1165(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.86(d，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.69-1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.14(m，3H，OCH2CH2CH3和CH(CH3)2)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.88(dd，J＝9.9Hz，5.1Hz，1H，NCHCO2)，4.09(s，3H，NCH3)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.89(s，2H，OCH2Ph)，5.19(d，J＝9.9Hz，1H，SO2NH)，6.89(s，1H，H-2)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.11-7.33(m，5H，ArH)，7.85(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.95(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 595(MH )。
制备实施例89制备4-(2-乙氧基-5-硝基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(1 3)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例28中的描述，利用2-乙氧基-5-硝基苯甲酰氯代替2-乙氧基苯甲酰氯，来制备标题化合物。
产量96％熔点227-227.5℃(CHCl3/Et2O)IR(纯净的)3447，3299(NH)，1657，1639(C＝O)，1341，1288(NO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.46-1.57(m，2H，CH2CH2CH3)，1.60(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.33(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.85(s，3H，NCH3)，4.42(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.54(s，1H，H-2)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，8.39(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，9.13(br s，1H，NH)，9.16(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)；MS(FAB)m/z 375(MH )。
制备实施例90
制备4-(5-硝基-2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(13)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例28中的描述，利用5-硝基-2-正-丙氧基苯甲酰氯代替2-乙氧基苯甲酰氯，来制备标题化合物。
产量94％熔点224-224.5℃(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3388，3186(NH)，1659，1639(C＝O)，1341，1277(NO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.9 1(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.47-1.59(m，2H，CH2CH2CH3)，1.91-2.03(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.85(s，3H，NCH3)，4.30(t，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.54(s，1H，H-2)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，8.39(dd，J＝8.7Hz，3.0Hz，1H，H-4’)，9.12(br s，1H，NH)，9.16(d，J＝3.0Hz，1H，H-6’)；MS(FAB)m/z 389(MH )。
制备实施例91制备5-(2-乙氧基-5-硝苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(10)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用4-(2-乙氧基-5-硝基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量77％熔点211-211.5℃(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3327(NH)，1684(C＝O)，1341，1268(NO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.58-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.99(s，3H，NCH3)，4.27(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.23(s，1H，H-2)，7.36(d，J＝9.3Hz，1H，H-3’)，8.35(dd，J＝9.3Hz，3.0Hz，1H，H-4’)，8.43(d，J＝3.0Hz，1H，H-6’)，11.75(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 357(MH )。
制备实施例92制备1-甲基-5-(5-硝基-2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(10)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2-CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用1-甲基-4-(5-硝基-2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量95％熔点181.5℃裂解(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3324(NH)，1689(C＝O)，1345，1273(NO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.02(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.68-1.82(m，2H，CH2CH2CH3)，1.91-2.12(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.09(s，3H，NCH3)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.91(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝9.3Hz，1H，H-3’)，8.30(dd，J＝9.3Hz，3.0Hz，1H，H-4’)，9.36(d，J＝3.0Hz，1H，H-6’)，10.61(br s，1H，NH)；MS(FAB) m/z 371(MH )。
制备实施例93制备5-(5-氨基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(3)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)以氢气吹扫在THF(10毫升)和EtOH(10毫升)中的5-(2-乙氧基-5-硝苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(443毫克，121毫摩尔)和5％Pd/C(43毫克)的混合物三次，并在氢气压(1大气压；气球)下，在室温下剧烈地搅拌5小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，并在减低的压力下蒸发滤液至无水。利用MPLC在硅胶上纯化所得的黄色残余物(在CHCl3中的1％MeOH)，得到淡黄色固体状的标题化合物(388毫克，98％)。利用从EtOAc/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点165.5-166℃；IR(纯净的)3542，3329，3297(NH)，1647(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.53(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.07(s，3H，NCH3)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.76(dd，J＝9.0Hz，3.0Hz，1H，H-4’)，6.85(s，1H，H-2)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.85(d，J＝3.0Hz，1H，H-6’)；MS(FAB)m/z 327(MH )。
制备实施例94制备5-(5-氨基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(3)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例93中的描述，利用1-甲基-5-(5-硝基)-2-正-丙氧基苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-硝苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量63％熔点94-96.5℃(CH2Cl2/MeOH/Et2O)；IR(纯净的)3505，3439，3312(NH)，1676(C＝O)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.84-2.03(m，4H，CH2CH2CH3和OCH2CH2CH3)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.20(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.22(s，3H，NCH3)，5.1 3(br s，2H，NH2)，6.94(dd，J＝8.7Hz，3.0Hz，1H，H-4’)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.44(s，1H，H-2)，7.45(d，J＝3.0Hz，1H，H-6’)，11.57(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 341(MH )。
制备实施例95制备4-(5-溴-2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(14)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例28中的描述，利用5-溴-2-乙氧基苯甲酰氯代替2-乙氧基苯甲酰氯，来制备标题化合物。
产量98％熔点158-159℃(EtOAc/Et2O/己烷)IR(纯净的)3445，3174(NH)，1656(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.47-1.59(m，2H，CH2CH2CH3)，1.52(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.85(s，3H，NCH3)，4.27(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.52(s，1H，H-2)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.59(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.40(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，9.28(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 391(MH -H2O)。
制备实施例96制备4-(5-溴-2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺(式(14)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例28中的描述，利用5-溴-2-正-丙氧基苯甲酰氯代替2-乙氧基苯甲酰氯，来制备标题化合物。
产量89％熔点148-150℃(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3315，3174(NH)，1659，1642(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.9 1(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.46-1.56(m，2H，CH2CH2CH3)，1.85-1.97(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.31(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.84(s，3H，NCH3)，4.16(t，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.53(s，1H，H-2)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.59(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.40(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，9.28(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 405(MH -H2O)。
制备实施例97制备5-(5-溴-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(11)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用4-(5-溴-2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。产量80％熔点151.5-152℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3318(NH)，1690(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.02(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.59(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.08(s，3H，NCH3)，4.25(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.87(s，1H，H-2)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.49(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.59(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.79(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 390(M )。
制备实施例98制备5-(5-溴-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(11)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例50中的描述，利用4-(5-溴-2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-(2-氟乙氧基)苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量76％熔点118-119℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3324(NH)，1696(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.02(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，1.93-2.05(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.08(s，3H，NCH3)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.88(s，1H，H-2)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.50(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.60(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.82(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 404(M )。
制备实施例99制备5-(5-氰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(4)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)将在1-甲基-2-吡咯烷酮(10毫升)中的5-(5-溴-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(560毫克，1.43毫摩尔)和氰化铜(I)(2.57克，28.7毫摩尔)加热至190℃5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倒入在冰浴中已冷却的29％氨水溶液(70毫升)和水(140毫升)的混合物中，并在冰浴中搅拌所得的深蓝色悬浮液1小时。以CHCl3(80毫升×3)萃取该混合物，并将混合的有机层脱水(MgSO4)，过滤，并在减低的压力下将滤液蒸发至干。使粗制的残余物从Et2O/己烷中固化，并利用MPLC在硅胶上纯化所得的固体(在CHCl3中的1％MeOH)，得到淡黄色固体状的标题化合物(376毫克，78％)。利用从CHCl3/Et2O中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点232.5-233℃；IR(纯净的)3329(NH)，2228(CN)，1692(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.02(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.63(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.08(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.90(s，1H，H-2)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.69(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.82(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.62(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 337(MH )。
制备实施例100制备5-(5-氰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(4)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在制备实施例99中的描述，利用5-(5-溴-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-溴-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量84％熔点179-180.5℃(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3333(NH)，2225(CN)，1689(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.02(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.09(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.08(s，3H，NCH3)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.90(s，1H，H-2)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.69(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.83(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.66(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 351(MH )。
实施例1制备5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)将三乙胺(115微升，0.83毫摩尔)加至在无水CH2Cl2(10毫升)或EtOH(10毫升)中的5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(170毫克，0.41毫摩尔)和1-甲基哌嗪(69微升，0.62毫摩尔)的混合物中，并在室温下在氮气压下搅拌该混合物1-12小时。在减低的压力下将该反应混合物蒸发至干，并利用MPLC在硅胶上纯化所得的黄色残余物(梯度洗脱在CHCl3中的2％MeOH，接着是在CHCl3中的3％MeOH)，得到黄色固体状的标题化合物(161毫克，82％)。利用从EtOAc/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点220.5-221℃IR(纯净的)3334(NH)，1678(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.63(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.27(s，3H，NCH3)，2.49(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.88(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.60(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z474(MH )。
实施例2制备5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)在室温下，在氮气压下，将1M HCl醚溶液(180微升，0.18毫摩尔)加至在无水CH2Cl2(2毫升)中的5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(77毫克，0.16毫摩尔)的溶液中，并搅拌该溶液大约10分钟。将该反应混合物慢慢地倒入无水乙醚(50毫升)中，并利用过滤收集所得的白色沉淀物。将过滤的固体溶解于H2O(20毫升)中，通过膜滤器(0.45微米)过滤，并将滤液冷冻脱水，得到灰白色松散固体状的标题化合物(79毫克，95％)。
熔点131.5℃裂解；IR(纯净的)3334(NH)，1686(C＝O)，1163(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.58-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.66-2.83(br s，5H，NCH3和2SO2NCHax)，3.05-3.22(m，2H，2SO2NCHeq)，3.35-3.54(m，2H，2 HNCHax)，3.72-3.88(m，2H，2 HNCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.24(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.23(s，1H，H-2)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.86(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，7.97(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.58(br s，1H，NH )，11.75(br s，1H，NH)。
实施例3制备5-(5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量81％熔点183-183.5℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3297(NH)，1695(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ 0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.07(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.27(s，3H，NCH3)，2.49(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.88(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 488(MH )。
实施例4制备5-(5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)
按照在实施例2中的描述，利用5-(5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量93％熔点124.5℃裂解；IR(纯净的)3348(NH)，1680(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.57-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，1.70-1.81(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.75(s，3H，NCH3)，2.76-2.80(m，2H，2SO2NCHax)，3.08-3.22(m，2H，2SO2NCHeq)，3.35-3.50(m，2H，2 HNCHax)，3.81(br d，J＝12.3Hz，2H，2 HNCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.24(s，1H，H-2)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.87(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.93(br s，1H，NH )，11.76(br s，1H，NH)。
实施例5制备5-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-乙基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-乙基哌嗪代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量89％熔点200-200.5℃(CHCl3/EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3332(NH)，1680(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.63(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，2.40(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，2.53(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.88(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.62(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 488(MH )。
实施例6制备5-(2-乙氧基-5-(4-正-丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-正-丙基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-正-丙基哌嗪代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量76％熔点202.5℃裂解(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3332(NH)，1677(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H，NCH2CH2CH3)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.37-1.50(m，2H，NCH2CH2CH3)，1.63(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.64-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，2.28(dd，J＝7.8Hz，7.5Hz，2H，NCH2CH2CH3)，2.52(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.88(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.63(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 502(MH )。
实施例7制备5-(2-乙氧基-5-(4-正-丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-正-丙基哌嗪基)
按照在实施例2中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-正-丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量98％熔点232.5℃裂解；IR(纯净的)3334(NH)，1686(C＝O)，1163(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.5Hz，3H，NCH2CH2CH3)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.56-1.72(m，4H，CH2CH2CH3和NCH2CH2CH3)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.82(br dd，J＝12.3Hz，11.7Hz，2H，2SO2NCHax)，2.94-3.07(m，2H，NCH2CH2CH3)，3.05-3.17(m，2H，2SO2NCHeq)，3.47-3.58(m，2H，2 HNCHax)，3.79(br d，J＝11.7Hz，2H，2 HNCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.24(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.25(s，1H，H-2)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.87(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.69(br s，1H，NH )，11.82(br s，1H，NH)。
实施例8制备5-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-异丙基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-异丙基哌嗪代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量87％熔点241.5℃裂解(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3333(NH)，1680，1672(C＝O)，1177(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.990(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.993(t，J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.63(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，2.60(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.61-2.68(m，1H，CH(CH3)2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.09(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.88(s，1H，H-2)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.62(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z502(MH )。
实施例9制备5-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-异丙基哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量98％熔点244.5℃裂解；IR(纯净的)3336(NH)，1684(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.23(t，J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.57-1.72(m，2H，CH2CH2CH3)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.76-2.88(m，2H，2SO2NCHax)，3.07-3.19(m，2H，2SO2NCHeq)，3.30-3.56(m，3H，CH(CH3)2和2 HNCHax)，3.82(br d，J＝12.3Hz，2H，2 HNCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.24(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.24(s，1H，H-2)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.88(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.38(br s，1H，NH )，11.78(brs，1H，NH)。
实施例10
制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量92％熔点204.5-205℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3335(NH)，1678(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.66-1.79 (m，2H，CH2CH2CH3)，2.62-2.75(m，8H，NCH2CH2F，2NCH2和CH2CH2CH3)，3.13(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.49(ddd，J＝47.4Hz，5.1Hz，4.5Hz，2H，NCH2CH2F)，6.89(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.63(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 506(MH )。
实施例11制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量99％熔点76℃裂解；
IR(纯净的)3333(NH)，1684(C＝O)，1164(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.58-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.74-2.91(m，2H，2SO2NCHax)，3.18-3.33(m，2H，2SO2NCHeq)，3.47-3.68(m，4H，NCH2CH2F和2 HNCHax)，3.73-3.87(m，2H，2 HNCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.24(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.85(br d.J＝47.1Hz，2H，NCH2CH2F)，7.25(s，1H，H-2)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.87(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.14(br s，1H，NH )，11.87(br s，1H，NH)。
实施例12制备5-(5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量82％熔点158-159℃裂解(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3339(NH)，1673(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.62-2.75(m，8H，NCH2CH2F，2NCH2和CH2CH2CH3)，3.13(dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.24(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.49(ddd，J＝47.7Hz，5.1Hz，4.5Hz，2H，NCH2CH2F)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.66(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 520(MH )。
实施例13制备5-(5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量99％熔点107℃裂解；IR(纯净的)3351(NH)，1677(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.58-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，1.70-1.80(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.74-2.88(m，2H，2SO2NCHax)，3.17-3.34(m，2H，2SO2NCHeq)，3.46-3.68(m，4H，NCH2CH2F和2 HNCHax)，3.73-3.87(m，2H，2 HNCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.84(br d，J＝48.0Hz，2H，NCH2CH2F)，7.24(s，1H，H-2)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.87(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.03(br s，1H，NH )，11.80(br s，1H，NH)。
实施例14制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)
按照在实施例1中的描述，利用1-(3-氟丙基)哌嗪盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量85％熔点217.5-218℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3333(NH)，1676(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.69-1.89(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.43(dt，J＝46.8Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.63(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 520(MH )。
实施例15制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-乙基-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)在氮气压下，将在无水t-BuOH(10毫升)中的4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺(270毫克，0.52毫摩尔)和t-BuOK(244毫克，2.16毫摩尔)的混合物加热至80℃5小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发至干。以水(20毫升)稀释所得的残余物，以1 N含水的HCl溶液酸化至大约pH 8，并以CH2Cl2(2×50毫升)萃取。将混合的有机层脱水(MgSO4)，过滤，并在真空中将滤液蒸发至干，得到白色的固体。利用MPLC在硅胶上纯化粗产物(在CHCl3中的3％MeOH)，得到白色固体状的标题化合物(247毫克，95％)。利用从CH2Cl2/EtOAc/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点193-194℃；IR(纯净的)3328(NH)，1670(C＝O)，1 165(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.32(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.64(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.71-1.89(m，2H，CH2CH2F)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，3.10(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，4.43(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，6.90(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.64(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 506(MH )。
实施例16制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-(3-氟丙基)-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3=CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-(3-氟丙基)-1-甲基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量87％熔点225℃裂解(CH2Cl2/乙醚)；IR(纯净的)3330(NH)，1680(C＝O)，1 171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.64(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.71-1.88(m，2H，NCH2CH2CH2F)，2.03-2.23(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.10(dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.09(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，4.41(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，NCH2CH2CH2F)，4.52(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2CH2F)，6.92(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 538(MH )。
实施例17制备3-环丙甲基-5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝环丙甲基，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用3-环丙甲基-4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-甲基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量92％熔点223-224.5℃(CH2Cl2/EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3328(NH)，1685(C＝O)， 1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.27-0.32(m，2H，c-C3H5)，0.49-0.55(m，2H，c-C3H5)，0.98-1.12(m，1H，c-C3H5)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.70-1.89(m，2H，CH2CH2F)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.65(d，J＝6.9Hz，2H，CHCH2)，3.10(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.10(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.43(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，7.00(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.65(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 532(MH )。
实施例18制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-乙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量87％熔点182-182.5℃(CH2Cl2/EtOAc/乙醚)；IR(纯净的)3334(NH)，1681(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.33(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.65(t，J＝6.0Hz，3H，OCH2CH3)，1.71-1.89(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2F)，2.54(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，3.08(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.43(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2CH2F)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，6.98(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.89(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 520(MH )。
实施例19制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量95％熔点163-164℃(EtOAc/乙醚/己烷)；IR(纯净的)3332(NH)，1671(C＝O)，1174(SO2)cm-1；
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H，CH2NCH2CH3)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.40(q，J＝7.2Hz，2H，CH2NCH2CH3)，2.53(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，6.69(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.65(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 502(MH )。
实施例20制备5-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-异丙基哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量90％熔点179.5-180℃(CH2Cl2/EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3331(NH)，1678(C＝O)，1174(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.00(t，J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.60(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.65-2.74(m，1H，CH(CH3)2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.09(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，6.96(s，1H，H-2)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.65(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 516(MH )。
实施例21制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量93％熔点187-188℃(CH2Cl2/EtOAc/乙醚)；IR(纯净的)3334(NH)，1676(C＝O)，1173(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.89(m，4H，CH2CH2CH3和CH2CH2CH2F)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2F)，2.54(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.43(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2CH2F)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，6.97(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.89(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 534(MH )。
实施例22制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-正-丙基吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量93％熔点159-160.5℃(EtOAc/乙醚/己烷)；IR(纯净的)3324(NH)，1688(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.81(m，2H，CH2CH2CH3)，2.55(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2OH)，2.61(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.12(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，3.57(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2OH)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，6.97(s，1H，H-2)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.89(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 518(MH )。
实施例23制备5-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-乙基哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量93％熔点161-162℃(EtOAc/乙醚/己烷)；IR(纯净的)3330(NH)，1680(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.02(t，J＝7.2Hz，3H，CH2NCH2CH3)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H，CHNCH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.06-2.22(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H，CH2NCH2CH3)，2.53(dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.11(br dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H，CHNCH2CH3)，4.52(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2CH2F)，7.00(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.71(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 520(MH )。
实施例24制备5-(5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-乙基哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量92％熔点137-138℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3320(NH)，1688(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.02(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H，CH2NCH2CH3)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H，CHNCH2CH3)，1.99-2.23(m，4H，CH2CH2CH2F和OCH2CH2CH3)，2.40(q，J＝7.2Hz，2H，CH2NCH2CH3)，2.53(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.11(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.24(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H，CHNCH2CH3)，4.52(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2CH2F)，6.99(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.73(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 552(MH )。
实施例25制备5-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-异丙基哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量82％熔点182-182.5℃(CH2Cl2/EtOAc/乙醚)；IR(纯净的)3330(NH)，1677(C＝O)，1173(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.98(t，J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.04-2.23(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.60(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.62-2.71(m，1H，CH(CH3)2)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.09(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.52(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2CH2F)，6.99(s，1H，H-2)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.70(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 534(MH )。
实施例26制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量93％熔点194-194.5℃(CH2Cl2/EtOAc/乙醚)；IR(纯净的)3330(NH)，1682(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.49(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.71-1.89(m，2H，NCH2CH2CH2F)，2.05-2.23(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2CH2F)，2.54(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.10(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.43(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，NCH2CH2CH2F)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.52(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2CH2F)，7.00(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.70(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 552(MH )。
实施例27制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮硫酸(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和10％乙醇系的H2SO4溶液代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1 N HCl醚系溶液，来制备标题化合物。
产量95％熔点90.5-91℃；IR(纯净的)3330(NH)，1717(C＝O)，1162(SO2)cm-1；
1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(t，J＝7.1Hz，6H，NCH2CH3和OCH2CH3)，1.91-2.12(m，4H，CH2CH2CH2F和NCH2CH2CH2F)，2.55-2.67(m，2H，NCH2CH2CH2F)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.14-3.28(m，4H，2SO2NCH2)，3.52-3.63(m，2H，2 HNCHax)，3.75-3.86(m，2H，2 HNCHeq)，4.25(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.51(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，4H，CH2CH2CH2F和NCH2CH2CH2F)，7.39(s，1H，H-2)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.88(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.22(br s，1H，NH)，10.86(br s，1H，NH )。
实施例28制备5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4=CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量94％熔点143-144℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3318(NH)，1687(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.20(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.71-1.88(m，2H，NCH2CH2CH2F)，1.99-2.23(m，4H，CH2CH2CH2F和OCH2CH2CH3)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2CH2F)，2.54(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.10(m，4H，2SO2NCH2)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.43(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，NCH2CH2CH2F)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.52(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2CH2F)，7.00(s，1H，H-2)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.74(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 566(MH )。
实施例29制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例15中的描述，利用4-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量86％熔点164-165℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3526(OH)，3322(NH)，1694(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.49(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.06-2.23(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.54(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，2.61(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.12(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，3.57(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.53(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2CH2F)，7.00(s，1H，H-2)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.71(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 536(MH )。
实施例30制备5-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH2CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH2F，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)
按照在实施例15中的描述，利用4-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧基苯甲酰氨基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)吡咯-5-羧酰胺代替4-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基)-3-乙基-1-甲基吡咯-5-羧酰胺，来制备标题化合物。
产量82％熔点162-163℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3526(OH)，3325(NH)，1685(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.20(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，2.00-2.23(m，4H，CH2CH2CH3和CH2CH2CH2F)，2.35(br s，1H，OH)，2.55(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，2.62(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2F)，3.12(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，3.57(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，4.53(dt，J＝47.1Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2CH2F)，7.00(s，1H，H-2)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.89(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.75(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 550(MH )。
实施例31制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-l，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量99％
熔点123℃裂解；IR(纯净的)3318(NH)，1682(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.58-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，2.01-2.15(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.81(brt，J＝13.2Hz，2H，2SO2NCHax)，3.08-3.24(m，4H，NCH2CH2和2SO2NCHeq)，3.49-3.67(m，2H，2 HNCHax)，3.81(br d，J＝12.6Hz，2H，2 HNCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.24(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CHa)，4.51(dt，J＝46.8Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2F)，7.25(s，1H，H-2)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.88(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.92(br s，1H，NH )，11.83(br s，1H，NH)。
实施例32制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮硫酸(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和10％乙醇系的H2SO4溶液代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1N HCl醚系溶液，来制备标题化合物。
产量90％熔点82℃裂解；IR(纯净的)3314(NH)，1717(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.58-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，1.93-2.11(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.56-2.74(m，2H，2SO2NCHax)，3.15-3.30(m，4H，NCH2CH2和2SO2NCHeq)，3.53-3.65(m，2H，2 HNCHax)，3.75-3.88(m，2H，2 HNCHeq)，4.00(s，3H，NCH3)，4.25(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.51(dt，J＝47.4Hz，5.6Hz，2H，CH2CH2F)，7.27(s，1H，H-2)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.30(br s，1H，NH )。
实施例33制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮磷酸(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和10％乙醇系的H3PO4溶液代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1 N HCl醚系溶液，来制备标题化合物。
产量91％熔点83℃裂解；IR(纯净的)3311(NH)，1662(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.57-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，1.67-1.84(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.50(br s，4H，NCH2)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.93(br s，4H，2SO2NCH2)，3.99(s，3H，NCH3)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.41(dt，J＝47.4Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2F)，7.22(s，1H，H-2)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.72(br s，1H，NH)。
实施例34制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮甲烷磺酸(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和10％CH3SO3H/CH2Cl2溶液代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1 N HCl醚系溶液，来制备标题化合物。
产量90％熔点74℃裂解；IR(纯净的)3321(NH)，1683(C＝O)，1173(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.58-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，1.93-2.11(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.33(s，3H，CH3SO3)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.65(br t，J＝11.4Hz，2H，2SO2NCHax)，3.15-3.30(m，4H，NCH2CH2和2SO2NCHeq)，3.59(br d，J＝12.9Hz，2H，2 HNCHax)，3.81(br d，J＝12.9Hz，2H，2 HNCHeq)，4.00(s，3H，NCH3)，4.24(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.51(dt，J＝47.4Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2F)，7.26(s，1H，H-2)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，9.34(br s，1H，NH )。
实施例35制备5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-氟丙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量90％熔点154-154.5℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3337(NH)，1684(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.87(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，2.03-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(br dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.43(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.66(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 534(MH )。
实施例36制备5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量88％熔点105℃裂解；IR(纯净的)3318(NH)，1685(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.58-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，1.70-1.80(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.00-2.17(m，2H，CH2CH2CH2F)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.81(br t，J＝10.8Hz，2H，2SO2NCHax)，3.10-3.24(m，4H，NCH2CH2和2SO2NCHeq)，3.56(br d，J＝12.0Hz，2H，2 HNCHax)，3.80(br d，J＝12.0Hz，2H，2 HNCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.14(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.51(dt，J＝47.1Hz，5.7Hz，2H，NCH2CH2F)，7.24(s，1H，H-2)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.87(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.85(br s，1H，NH )，11.75(br s，1H，NH)。
实施例37制备5-(2-乙氧基-5-(4-((R)-3-氟-2-甲丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-((R)-3-氟-2-甲丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-((R)-3-氟-2-甲丙基)哌嗪盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量90％熔点212.5-213℃(CHCl3/Et2O)；[α]D16＝-5.2°(c＝2.0，CHCl3)；IR(纯净的)3332(NH)，1676(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.92(d，J＝6.6Hz，3H，CHCH3)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，1.82-2.03(m，1H，CHCH3)，2.16(ddd，J＝12.6Hz，6.6Hz，1.8Hz，1H，NCH2CH)，2.33(dd，J＝12.6Hz，8.4Hz，1H，NCH2CH)，2.45-2.58(m，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.07-3.10(m，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.27(ddd，J＝47.4Hz，5.4Hz，2.7Hz，2H，CHCH2F)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.1Hz，1H，H-6’)，10.63(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 534(MH )。
实施例38制备5-(2-乙氧基-5-(4-((S)-3-氟-2-甲丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-((S)-3-氟-2-甲丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-((S)-3-氟-2-甲丙基)哌嗪盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量90％熔点212.5-213℃(CHCl3/Et2O)；[α]D16＝ 5.2°(c＝2.0，CHCl3)；IR(纯净的)3332(NH)，1676(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.92(d，J＝6.6Hz，3H，CHCH3)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，1.82-2.03(m，1H，CHCH3)，2.16(ddd，J＝12.6Hz，6.6Hz，1.8Hz，1H，NCH2CH)，2.33(dd，J＝12.6Hz，8.4Hz，1H，NCH2CH)，2.45-2.58(m，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.07-3.10(m，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.27(ddd，J＝47.4Hz，5.4Hz，2.7Hz，2H，CHCH2F)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.1Hz，1H，H-6’)，10.63(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 534(MH )。
实施例39制备5-(5-(4-(1，3-二氟异丙基)哌嗪基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(1，3-二氟异丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(1，3-二氟异丙基)哌嗪盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量75％
熔点218.5-219℃(CHCl3/EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3338(NH)，1676(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.82(dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.87-3.06(m，1H，NCH)，3.10(br dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.56(dd，J＝48.0Hz，5.1Hz，4H，2CHCH2F)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.62(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z538(MH )。
实施例40制备5-(2-乙氧基-5-(4-(4-氟丁基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(4-氟丁基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(4-氟丁基)哌嗪三氟乙酸代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量53％熔点188-189℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3326(NH)，1678(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.50-1.70(m，4H，CH2CH2CH2CH2F)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.37(dd，J＝7.5Hz，7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.53(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.40(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，6.89(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.63(br s，1H，NH)；MS(EI)m/z 533(M )。
实施例41制备5-(5-(4-(4-氟丁基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(4-氟丁基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(4-氟丁基)哌嗪三氟乙酸代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量74％熔点162-163℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3335(NH)，1683(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.50-1.94(m，6H，CH2CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，1.98-2.09(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.56(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.12(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.40(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.69(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 548(MH )。
实施例42制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪基)
按照在实施例1中的描述，利用1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量80％熔点243-243.5℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3337(NH)，1676(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.77(dd，J＝5.1Hz，5.4Hz，4H，2NCH2)，2.96(q，J＝9.6Hz，2H，CH2CF3)，3.13(dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.64(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 542(MH )。
实施例43制备5-(2-正-丙氧基-5-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量72％熔点189.5-190℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3315(NH)，1681(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.77(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.96(q，J＝9.3Hz，3H，CH2CF3)，3.13(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z556(MH )。
实施例44制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量87％熔点219-220℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3339(NH)，1684(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.14-2.30(m，2H，CH2CH2CH3)，2.56(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H，NCH2CH2CF3)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.63(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z556(MH )。
实施例45制备5-(2-正-丙氧基-5-(4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量81％熔点177-178℃(EtOAc/Et2O)；IR(纯净的)3339(NH)，1676(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.14-2.30(m，2H，CH2CH2CF3)，2.56(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H，NCH2CH2CF3)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.66(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 570(MH )。
实施例46制备5-(5-(4-(2-氯乙基)哌嗪基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-氯乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(2-氯乙基)哌嗪盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量87％熔点226℃裂解(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3335(NH)，1678(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.62(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.72(t，J＝6.6Hz，2H，NCH2CH2Cl)，3.12(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，3.51(t，J＝6.6Hz，2H，CH2CH2Cl)，4.08(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.63(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 522(M )。
实施例47制备5-(5-(4-(3-氯丙基)哌嗪基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4=CH2CH3，NR6R7为4-(3-氯丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量94％熔点203℃裂解(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3333(NH)，1679(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，1.83-1.91(m，2H，CH2CH2CH2Cl)，2.49(t，J＝6.9Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝4.8Hz，4.2Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(br dd，J＝4.8Hz，4.2Hz，4H，2SO2NCH2)，3.52(t，J＝6.6Hz，2H，CH2CH2Cl)，4.08(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.63(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 536(M )。
实施例48制备5-(5-(4-(3-氯丙基)哌嗪基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氯丙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(5-(4-(3-氯丙基)哌嗪基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量99％熔点135℃裂解；IR(纯净的)3338(NH)，1682(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.58-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，2.10-2.19(m，2H，CH2CH2CH2Cl)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.80(brt，J＝11.4Hz，2H，2SO2NCHax)，3.10-3.24(m，4H，NCH2CH2和2SO2NCHeq)，3.54-3.59(m，2H，2 HNCHax)，3.71(t，J＝6.3Hz，2H，CH2CH2Cl)，3.77-3.82(m，2H，2 HNCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.24(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.25(s，1H，H-2)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.88(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.83(br s，1H，NH )。
实施例49制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(2-羟乙基)哌嗪代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量99％熔点175℃裂解(EtOAc/己烷)；
IR(纯净的)3429，3323(NH和OH)，1675(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.36(brs，1H，OH)，2.55(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2)，2.61(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.12(br dd，5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，3.58(br t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.08(s，3H，NCH3)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.64(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 504(MH )。
实施例50制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量99％熔点96℃裂解；IR(纯净的)3327(NH和OH)，1679(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.58-1.74(m，2H，CH2CH2CH3)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.91(br t，J＝11.7Hz，2H，2SO2NCHax)，3.10-3.27(m，4H，NCH2CH2和2SO2NCHeq)，3.58(br d，J＝11.7Hz，2H，2 HNCHax)，3.68-3.82(m，4H，CH2CH2OH和2 HNCHeq)，4.00(s，3H，NCH3)，4.10(br s，1H，OH)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，7.26(s，1H，H-2)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.88(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.60(br s，1H，NH )，11.95(br s，1H，NH)。
实施例51制备5-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-羟乙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量98％熔点228℃裂解(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3539，3338(NH和OH)，1677(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.34(br s，1H，OH)，2.55(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2)，2.61(dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.12(br dd，5.1Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，3.57(br s，2H，CH2CH2OH)，4.08(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 518(MH )。
实施例52制备5-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量99％熔点66.5℃裂解；IR(纯净的)3332(NH和OH)，1676(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.56-1.80(m，4H，2CH2CH2CH3)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.91(br t，J＝11.7Hz，2H，2SO2NCHax)，3.12-3.27(m，4H，NCH2CH2和2SO2NCHeq)，3.58(br d，J＝11.7Hz，2H，2 HNCHax)，3.68-3.85(m，4H，CH2CH2OH和2 HNCHeq)，4.00(s，3H，NCH3)，4.15(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.66(br s，1H，OH)，7.28(s，1H，H-2)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.85(br s，1H，NH )，12.01(br s，1H，NH)。
实施例53制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-羟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(3-羟丙基)哌嗪代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量99％熔点180.5℃裂解(EtOAc/己烷)；
IR(纯净的)3460，3331(NH和OH)，1677(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.80(m，4H，CH2CH2CH2OH和CH2CH2CH3)，2.58-2.65(m，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.09(br s，4H，2SO2NCH2)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.08(s，3H，NCH3)，4.26(br s，1H，OH)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.88(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.77(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.65(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 518(MH )。
实施例54制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-羟丙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量98％熔点81℃裂解；IR(纯净的)3333(NH和OH)，1684(C＝O)，1163(SO2)cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.35(t，JI＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.58-1.76(m，2H，CH2CH2CH3)，1.78-1.90(m，2H，CH2CH2CH2OH)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.84(brt，J＝11.7Hz，2H，2SO2NCHax)，3.04-3.20(m，4H，NCH2CH2和2SO2NCHeq)，3.42(t，J＝6.3Hz，2H，CH2CH2OH)，3.52(br d，J＝11.7Hz，2H，2 HNCHax)，3.80(br d，J＝11.7Hz，2H，2 HNCHeq)，4.00(s，3H，NCH3)，4.21(br s，1H，OH)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，7.27(s，1H，H-2)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.87(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.05(br s，1H，NH )，11.95(br s，1H，NH)。
实施例55制备5-(5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-羟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-羟丙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量94％熔点162.5℃裂解(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3484，3302(NH和OH)，1669(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.64-1.80(m，4H，CH2CH2CH2OH和CH2CH2CH3)，1.99-2.11(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.58-2.64(m，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.08(br s，4H，2SO2NCH2)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.08(s，3H，NCH3)，4.26(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.28(br s，1H，OH)，6.88(s，1H，H-2)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.77(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.69(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 532(MH )。
实施例56制备5-(5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-氯丙基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量99％熔点62.5℃裂解；IR(纯净的)3347，3321(NH和OH)，1689(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.57-1.87(m，6H，CH2CH2CH2OH和2CH2CH2CH3)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.89(br t，J＝11.7Hz，2H，2SO2NCHax)，3.01-3.19(m，4H，NCH2CH2和2SO2NCHeq)，3.44(t，J＝6.0Hz，2H，CH2CH2OH)，3.52(br d，J＝11.7Hz，2H，2 HNCHax)，3.79(br d，J＝11.7Hz，2H，2 HNCHeq)，4.00(s，3H，NCH3)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.71(br s，1H，OH)，7.29(s，1H，H-2)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.13(br s，1H，NH )，12.05(br s，1H，NH)。
实施例57制备5-(2-乙氧基-5-(4-(4-羟丁基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(4-羟丁基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(4-羟丁基)哌嗪代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量72％熔点196.5℃裂解(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3332(NH和OH)，1676(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.60-1.79(m，6H，CH2CH2CH2CH2和CH2CH2CH3)，2.41(br s，2H，NCH2CH2)，2.60(br t，J＝4.8Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.13(br s，4H，2SO2NCH2)，3.49(br s，2H，CH2CH2OH)，4.08(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.78(br s，1H，OH)，6.88(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.77(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.66(br s，1H，NH)；MS(EI)m/z532(MH )。
实施例58制备5-(2-乙氧基-5-(4-(4-羟丁基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(4-羟丁基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟丁基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量98％熔点62℃裂解；IR(纯净的)3334(NH和OH)，1680(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.37-1.52(m，2H，NCH2CH2CH2CH2)，1.58-1.80(m，4H，NCH2CH2CH2CH2和CH2CH2CH3)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.84(br t，J＝11.7Hz，2H，2SO2NCHax)，3.00-3.18(m，4H，NCH2CH2和2SO2NCHeq)，3.39(t，J＝6.3Hz，2H，CH2CH2OH)，3.48(brd，J＝11.7Hz，2H，2 HNCHax)，3.79(br d，J＝11.7Hz，2H，2 HNCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，7.26(s，1H，H-2)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.84(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.02(br s，1H，NH )，11.84(br s，1H，NH)。
实施例59制备5-(5-(4-(4-羟丁基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(4-羟丁基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(4-羟丁基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量61％熔点119℃裂解(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3469，3300(NH和OH)，1670(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.60-1.79(m，6H，CH2CH2CH2CH2和CH2CH2CH3)，1.99-2.11(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.41(br s，2H，NCH2CH2)，2.61(br t，J＝4.8Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.13(br s，4H，2SO2NCH2)，3.49(br s，2H，CH2CH2OH)，4.08(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.83(br s，1H，OH)，6.88(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.77(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.69(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 546(MH )。
实施例60制备5-(5-(4-(4-羟丁基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(4-羟丁基)哌嗪基)按照在实施例2中的描述，利用5-(5-(4-(4-羟丁基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量98％熔点58℃裂解；IR(纯净的)3333(NH和OH)，1679(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.36-1.45(m，2H，NCH2CH2CH2CH2)，1.56-1.80(m，6H，NCH2CH2CH2CH2和2CH2CH2CH3)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.89(br t，J＝11.7Hz，2H，2SO2NCHax)，3.00-3.18(m，4H，NCH2CH2和2SO2NCHeq)，3.39(t，J＝6.3Hz，2H，CH2CH2OH)，3.51(brd，J＝11.4Hz，2H，2 HNCHax)，3.80(br d，J＝11.4Hz，2H，2 HNCHeq)，4.00(s，3H，NCH3)，4.15(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.80(brs，1H，OH)，7.29(s，1H，H-2)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.89(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.14(br s，1H，NH )，12.12(br s，1H，NH)。
实施例61制备5-(2-(2-氟乙氧基)-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2F，NR6R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-(2-氟乙氧基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量95％熔点165.5-166℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3357(NH)，1678(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.69-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，2.63-2.76(m，6H，NCH2CH2F和2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.14(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.40-4.59(m，4H，OCH2CH2F和NCH2CH2F)，4.82-5.01(m，2H，OCH2CH2F)，6.88(s，1H，H-2)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.82(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.40(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z524(MH )。
实施例62制备5-(2-(2-氟乙氧基)-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2F，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-(2-乙氧基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-氟丙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量95％熔点179-180℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3358(NH)，1678(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.65-1.89(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，2.48(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.52-2.58(m，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.06-3.15(m，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.44(dt，J＝46.8Hz，6.0Hz，2H，NCH2CH2F)，4.45-4.56(m，2H，OCH2CH2F)，4.81-5.00(m，2H，OCH2CH2F)，6.89(s，1H，H-2)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.83(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.81(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.39(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 538(MH )。
实施例63制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-氟乙基)高哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-氟乙基)高哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(2-氟乙基)高哌嗪盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量92％熔点118-118.5℃(EtOAc/Et2O)；IR(纯净的)3322(NH)，1693(C＝O)，1147(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.63(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，1.79-1.97(m，2H，NCH2CH2CH2N)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.80-2.95(m，6H，NCH2CH2F和2NCH2)，3.42-3.49(m，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.49(dt，J＝47.1Hz，5.4Hz，2H，NCH2CH2F)，6.89(s，1H，H-2)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.85(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.89(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.64(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 520(MH )。
实施例64制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)高哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)高哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(3-氟丙基)高哌嗪盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量74％熔点107-108℃(EtOAc/Et2O)；IR(纯净的)3322(NH)，1686(C＝O)，1148(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.63(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.72-1.79(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，1.83-1.87(m，2H，NCH2CH2CH2N)，2.61(t，J＝6.9Hz，2H，NCH2CH2)，2.68-2.75(m，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.43(br dd，J＝5.7Hz，5.4Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.46(dt，J＝47.1Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2F)，6.89(s，1H，H-2)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.84(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.89(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.65(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 534(MH )。
实施例65制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-(2-氟乙氧基)乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-(2-氟乙氧基)乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(2-(2-氟乙氧基)乙基)哌啶三氟乙酸代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量92％熔点167.5-169℃(MeOH/H2O)；IR(纯净的)3325(NH)，1679(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，2.59-2.63(m，6H，NCH2CH2F和2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.09-3.13(m，4H，2SO2NCH2)，3.57-3.72(m，4H，2OCH2CH2)，4.09(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.42-4.60(m，2H，OCH2CH2F)，6.89(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.62(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 550(MH )。
实施例66制备5-(5-(4-(叔丁基氨基羰甲基)哌嗪基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4=CH2CH3，NR6R7为4-(叔丁基氨基羰甲基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(4-(叔丁基氨基羰甲基)哌嗪三氟乙酸代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量69％熔点192.5-193℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3320(NH)，1678(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.29(s，9H，3CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.64-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，2.61(br dd，J＝5.4Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.90(s，2H，CH2CO)，3.14(br dd，J＝5.4Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.09(s，3H，NCH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.61(br s，1H，CONH)，6.89(s，1H，H-2)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.83(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.61(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 573(MH )。
实施例67制备5-(5-(4-(叔丁基氨基羰甲基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(叔丁基氨基羰甲基)哌嗪基)
按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(叔丁基氨基羰甲基)哌嗪三氟乙酸代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量68％熔点164.5-165.5℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3330，3303(NH)，1684(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.29(s，9H，3CH3)，1.68-1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.08(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.58-2.63(m，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.91(s，2H，CH2CO)，3.12-3.17(m，4H，2SO2NCH2)，4.09(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.63(br s，1H，CONH)，6.90(s，1H，H-2)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.83(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.64(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z587(MH )。
实施例68制备5-(2-乙氧基-5-(4-(4-氟苯基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(4-氟苯基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(4-氟苯基)哌嗪代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量95％熔点226-227℃(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3337(NH)，1678(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.15-3.26(m，8H，4NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.80-6.84(m，2H，ArH-2和6)，6.89(s，1H，H-2)，6.91-6.97(m，2H，ArH-3和5)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.84(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.90(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.63(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 554(MH )。
实施例69制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2- 啶基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(2-吡啶基)哌嗪代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量99％熔点203-204℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3334(NH)，1673(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.62(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.19(dd，J＝5.4Hz，5.1Hz，4H，2NCH2)，3．66(dd，J＝5.4Hz，5.1Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.34(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H，PyrH-3)，6.60-6.64(m，1H，PyrH-5)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.45(ddd，J＝8.7Hz，7.2Hz，2.1Hz，1H，PyrH-4)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.12-8.15(m，1H，PyrH-6)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.62(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 537(MH )。
实施例70制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-嘧啶基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-嘧啶基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用1-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量94％熔点200-201℃(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3329(NH)，1679(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.62(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.14(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，3.96(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.34(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.48(d，J＝4.8Hz，1H，PyrH-5)，6.88(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.25(d，J＝4.8Hz，2H，PyrH-4和H-6)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.61(brs，1H，NH)；MS(FAB)m/z 538(MH )。
实施例71制备1，2-二甲基-5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1，2-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量84％熔点232℃裂解(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3340(NH)，1672(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.63(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.64-1.73(m，2H，CH2CH2CH3)，2.28(s，3H，NCH3)，2.31(s，3H，CH3)，2.51(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.12(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.04(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.59(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 488(MH )。
实施例72制备1，2-二甲基-5-(5-(4-甲基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1，2-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量82％熔点199.5-200℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3311(NH)，1677(C＝O)，1175(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.61-1.73(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.09(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.26(s，3H，NCH3)，2.31(s，3H，CH3)，2.49(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.04(s，3H，NCH3)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.89(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.61(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 502(MH )。
实施例73制备1，2-二甲基-5-(2-乙氧基-5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1，2-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量80％熔点194.5℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3340(NH)，1669(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.65-1.74(m，2H，CH2CH2CH3)，2.31(s，3H，CH3)，2.62-2.76(m，8H，NCH2CH2F，2NCH，和CH2CH2CH3)，3.14(brs，4H，2SO2NCH2)，4.04(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.50(dt，J＝47.4Hz，4.5Hz，2H，NCH2CH2F)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.59(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 520(MH )。
实施例74制备1，2-二甲基-5-(5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1，2-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量69％
熔点191-192℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3308(NH)，1681(C＝O)，1174(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.61-1.73(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.09(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.31(s，3H，CH3)，2.62-2.75(m，8H，NCH2CH2F，2NCH2和CH2CH2CH3)，3.11-3.15(m，4H，2SO2NCH2)，4.04(s，3H，NCH3)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.49(ddd，J＝47.4Hz，4.8Hz，4.5Hz，2H，NCH2CH2F)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.89(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.61(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 534(MH )。
实施例75制备1，2-二甲基-5-(5-(2-乙氧基-4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1，2-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-氟丙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量72％熔点214.5℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3340(NH)，1676(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.87(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，2.31(s，3H，CH3)，2.43-2.62(m，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(br s，4H，2SO2NCH2)，4.04(s，3H，NCH3)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.44(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.59(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 534(MH )。
实施例76制备1，2-二甲基-5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1，3-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-氟丙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量86％熔点156-157℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3312(NH)，1679(C＝O)，1174(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.61-1.89(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.31(s，3H，CH3)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H 2NCH2)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.04(s，3H，NCH3)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.43(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.61(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 548(MH )。
实施例77制备1，2-二甲基-5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1，2-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-羟乙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量77％熔点130-130.5℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3555，3323(NH和OH)，1663(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.95(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.58-1.71(m，2H，CH2CH2CH3)，2.31(s，3H，CH3)，2.55(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2)，2.61(dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.13(br dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，3.57(br t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.04(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.58(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 518(MH )。
实施例78制备1，2-二甲基-5-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1，2-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-羟乙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量81％熔点202-202.5℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3402，3313(NH和OH)，1662(C＝O)，1173(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.95(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.60-1.73(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.09(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.31(s，3H，CH3)，2.56(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2)，2.63(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.14(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，3.58(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.04(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.62(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 532(MH )。
实施例79制备1，2-二甲基-5-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-羟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1，2-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-羟丙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量80％熔点209-209.5℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3346，3320(NH和OH)，1680(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.95(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.61-1.79(m，4H，CH2CH2CH2OH和CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.31(s，3H，CH3)，2.65-2.83(m，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.22(br s，4H，2SO2NCH2)，3.73(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.04(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.76(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.1Hz，1H，H-6’)，10.61(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 532(MH )。
实施例80制备1，2-二甲基-5-(5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝R2＝CH3，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-羟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1，2-二甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-羟丙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量54％熔点182-183℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3490，3310(NH和OH)，1672(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.95(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.61-1.76(m，4H，CH2CH2CH2OH和CH2CH2CH3)，1.99-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.31(s，3H，CH3)，2.62-2.67(m，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.07-3.13(m，4H，2SO2NCH2)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.04(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.77(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.65(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z546(MH )。
实施例81制备2-氯-5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-氯-5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量97％熔点115-116℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3326(NH)，1680(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.28(s，3H，NCH3)，2.49-2.52(m，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11-3.13(m，4H，2SO2NCH2)，4.07(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.72(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 508(MH )。
实施例82制备2-氯-5-(5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-氯-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量97％熔点194-194.5℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3306(NH)，1686(C＝O)，1175(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，1.99-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.27(s，3H，NCH3)，2.49(dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(br dd，J＝5.1Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.07(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.74(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 522(MH )。
实施例83制备2-氯-5-(2-乙氧基-5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(l)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-氯-5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量96％熔点222-223℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3330(NH)，1674(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.62-2.75(m，6H，NCH2CH2F和2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11-3.14(m，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.50(td，J＝47.4Hz，4.5Hz，2H，NCH2CH2F)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.70(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 540(MH )。
实施例84
制备2-氯-5-(5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-甲基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-氯-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量97％熔点184-184.5℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3313(NH)，1687(C＝O)，1173(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，1.99-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.62-2.75(m，8H，NCH2CH2F，2NCH2和CH2CH2CH3)，3.10-3.15(m，4H，2SO2NCH2)，4.07(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.49(ddd，J＝47.7Hz，5.1Hz，4.5Hz，2H，NCH2CH2F)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.74(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 554(MH )。
实施例85制备2-氯-5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-氯-5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-氟丙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量94％熔点181-182℃(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3336(NH)，1681(C＝O)，1170(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.73-1.84(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝5.4Hz，4.2Hz，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(br dd，J＝5.4Hz，4.2Hz，4H，2SO2NCH2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.43(dt，J＝47.4Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.71(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z554(MH )。
实施例86制备2-氯-5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-氯-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-氟丙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量79％熔点179-180℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3315(NH)，1690(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.89(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，1.99-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.07(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.43(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.75(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 568(MH )。
实施例87制备2-氯-5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-氯-5-(5-氯磺酰基-2乙氧苯基)-1-甲基3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶7-酮和1-(2-羟乙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基3正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量96％熔点201-201.5℃(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3553，3327(NH和OH)，1677(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，2.57(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2)，2.64(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.14(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，3.59(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.07(s，3H，NCH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.71(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 538(MH )。
实施例88
制备2-氯-5-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-氯-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-羟乙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量94％熔点194-195℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3452，3318(NH和OH)，1687(C＝O)，1173(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，1.99-2.11(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.32(br s，1H，OH)，2.55(dd，J＝5.4Hz，5.1Hz，2H，NCH2CH2)，2.61(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.12(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，3.57-3.58(m，2H，CH2CH2OH)，4.07(s，3H，NCH3)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.83(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.75(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 552(MH )。
实施例89制备2-氯-5-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-羟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-氯-5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-羟丙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量98％熔点189-189.5℃(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3331(NH和OH)，1686(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，4H，CH2CH2CH2OH和CH2CH2CH3)，2.64(br s，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(br s，4H，2SO2NCH2)，3.72(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.08(s，3H，NCH3)，4.38(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.85(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.73(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z552(MH )。
实施例90制备2-氯-5-(5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-羟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-氯-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-羟丙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量89％熔点192-193℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3419，3313(NH和OH)，1688(C＝O)，1173(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.64-1.79(m，4H，CH2CH2CH2OH和CH2CH2CH3)，2.00-2.11(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.59-2.62(m，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.04-3.12(m，4H，2SO2NCH2)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.08(s，3H，NCH3)，4.27(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.77(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 566(MH )。
实施例91制备2-溴-5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量87％熔点202.5-203℃裂解(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3334(NH)，1679(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.68-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.27(s，3H，NCH3)，2.50(dd，J＝4.8Hz，4.2Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.09-3.13(m，4H，2SO2NCH2)，4.10(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.71(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 552，554(MH )。
实施例92制备2-溴-5-(5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量92％熔点260℃裂解(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3300(NH)，1683(C＝O)，1173(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.66-1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.28(s，3H，NCH3)，2.51(br s，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.12(br s，4H，2SO2NCH2)，4.10(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.73(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 566，568(MH )。
实施例93制备2-溴-5-(2-乙氧基-5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量88％熔点208℃裂解(EtOAc/己烷)；
IR(纯净的)3328(NH)，1678(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.69-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.64(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.62-2.77(m，4H，NCH2CH2F和CH2CH2CH3)，3.12(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.09(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.49(dt，J＝47.7Hz，4.8Hz，2H，NCH2CH2F)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.72(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 584，586(MH )。
实施例94制备2-溴-5-(5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR5R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量84％熔点195.5℃裂解(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3310(NH)，1685(C＝O)，1173(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.66-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，2.00-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.65(br s，4H，2NCH2)，2.70-2.76(m，2H，NCH2CH2F)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.13(br s，4H，2SO2NCH2)，4.10(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.50(dt，J＝48.0Hz，6.0Hz，2H，NCH2CH2F)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.73(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 598，600(MH )。
实施例95制备2-溴-5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-氟丙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量85％熔点198℃裂解(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3324(NH)，1678(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.66-1.88(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.10(s，3H，NCH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.43(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.71(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z598，600(MH )。
实施例96制备2-溴-5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)
按照在实施例1中的描述，利用2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-氟丙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量88％熔点187℃裂解(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3314(NH)，1687(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.66-1.90(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，1.99-2.11(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.45-2.65(m，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(br s，4H，2SO2NCH2)，4.10(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.44(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.73(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 612，614(MH )。
实施例97制备2-溴-5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(羟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-羟乙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量90％熔点203.5-205℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3565，3327(NH和OH)，1677(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.67-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.55(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2)，2.60(dd，J＝4.8Hz，4.2Hz，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.12(br dd，J＝4.8Hz，4.2Hz，4H，2SO2NCH2)，3.58(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.10(s，3H，NCH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.72(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 582，584(MH )。
实施例98制备2-溴-5-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-羟乙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量87％熔点198.5℃裂解(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3453，3312(NH和OH)，1687(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.66-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，2.01-2.11(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.57(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2)，2.63(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.13(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，3.58(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.10(s，3H，NCH3)，4.26(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.83(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.74(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 596，598(MH )。
实施例99制备2-溴-5-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-羟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-羟丙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量90％熔点197.5℃裂解(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3325(NH和OH)，1678(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.57-1.79(m，4H，CH2CH2CH2OH和CH2CH2CH3)，1.65(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，2.51-2.67(m，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.08(br s，4H，2SO2NCH2)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.10(s，3H，NCH3)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.78(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.84(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.73(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z596，598(MH )。
实施例100制备2-溴-5-(5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝Br，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-羟丙基)哌嗪基)
按照在实施例1中的描述，利用2-溴-5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-羟丙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量90％熔点192℃裂解(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3423，3313(NH和OH)，1684(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.66-1.78(m，4H，CH2CH2CH2OH和CH2CH2CH3)，1.99-2.09(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.55-2.70(m，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(br s，4H，2SO2NCH2)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.10(s，3H，NCH3)，4.26(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.76(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 610，612(MH )。
实施例101制备5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量97％熔点197.5-198℃(EtOAc/Et2O)；IR(纯净的)3325(NH)，1679(C＝O)，1172(SO2)cm-1；
1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.65-1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，2.28(s，3H，NCH3)，2.48-2.53(m，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.07-3.15(m，4H，2SO2NCH2)，4.11(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 600(MH )。
实施例102制备2-碘-5-(5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-甲基哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量99％熔点188-188.5℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3300(NH)，1680(C＝O)，1173(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.65-1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.27(s，3H，NCH3)，2.49(dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.11(br dd，J＝5.1Hz，4.8Hz，4H，2SO2NCH2)，4.11(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.70(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 614(MH )。
实施例103制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量96％熔点182.5-183℃(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3328(NH)，1676(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.65-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，2.63-2.76(m，8H，NCH2CH2F，CH2CH2CH3和2NCH2)，3.11-3.16(m，4H，2SO2NCH2)，4.11(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.50(dt，J＝47.7Hz，4.5Hz，2H，NCH2CH2F)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.66(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 632(MH )。
实施例104制备5-(5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-氟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量96％
熔点209.5-210℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3304(NH)，1686(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.65-1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，1.99-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.62-2.75(m，8H，NCH2CH2F，CH2CH2CH3和2NCH2)，3.10-3.15(m，4H，2SO2NCH2)，4.11(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.49(ddd，J＝47.7Hz，5.1Hz，4.5Hz，2H，NCH2CH2F)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.70(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 646(MH )。
实施例105制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-氟丙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量86％熔点202.5-203℃(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3324(NH)，1679(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.66-1.88(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，2.50(t，J＝7.5Hz，2H，NCH2CH2)，2.54-2.58(m，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.08-3.14(m，4H，2SO2NCH2)，4.11(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.44(dt，J＝47.4Hz，5.7Hz，2H，CH2CH2F)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.84(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.68(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 646(MH )。
实施例106制备5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-氟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-氟丙基)哌嗪盐酸盐代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量89％熔点204-204.5℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3310(NH)，1685(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.65-1.89(m，4H，CH2CH2CH2F和CH2CH2CH3)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.54(dd，J＝5.4Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.10(br dd，J＝5.4Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，4.11(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，4.43(dt，J＝47.1Hz，6.0Hz，2H，CH2CH2F)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.70(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 660(MH )。
实施例107制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)
按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-羟乙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量99％熔点194-195℃(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3442，3323(NH和OH)，1677(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.66-1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，2.56(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2)，2.62(dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.12(br dd，J＝4.8Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，3.58(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.11(s，3H，NCH3)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.68(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 630(MH )。
实施例108制备5-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟乙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(2-羟乙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量97％熔点183-184℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；
IR(纯净的)3305(NH和OH)，1686(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.66-1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，1.99-2.11(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.31(br s，1H，OH)，2.55(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2CH2)，2.61(dd，J＝5.4Hz，4.5Hz，4H，2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.12(br dd，J＝5.4Hz，4.5Hz，4H，2SO2NCH2)，3.57(br t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.11(s，3H，NCH3)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.83(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.71(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 644(MH )。
实施例109制备5-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-羟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-羟丙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量96％熔点120-121℃(CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3341(NH和OH)，1678(C＝O)，1172(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.53-1.64(m，2H，CH2CH2CH2OH)，1.63-1.76(m，2H，CH2CH2CH3)，1.65(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.62-2.74(m，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.07-3.15(m，4H，2SO2NCH2)，3.71(t，J＝5.1Hz，2H，CH2CH2OH)，4.11(s，3H，NCH3)，4.38(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.68(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 644(MH )。
实施例110制备5-(5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝I，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-羟丙基)哌嗪基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-2-碘-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(3-羟丙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量89％熔点206-206.5℃(EtOAc/CHCl3/己烷)；IR(纯净的)3423，3310(NH和OH)，1683(C＝O)，1171(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.62-1.78(m，4H，CH2CH2CH2OH和CH2CH2CH3)，1.99-2.11(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.58-2.63(m，6H，NCH2CH2和2NCH2)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.03-3.12(m，4H，2SO2NCH2)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H，CH2CH2OH)，4.11(s，3H，NCH3)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.72(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 658(MH )。
实施例111制备5-(5-(4-(2-胺乙基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-胺乙基)哌啶基)
以H2吹扫在冰醋酸(20毫升)中的5-(5-(4-(氰甲基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(217毫克，0.44毫摩尔)和阮内Ni(1.5克湿重；以H2O和EtOH冲洗)三次，并在室温下，在氢气压(1大气压；气球)下剧烈地搅拌22小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，以在CHCl3中的10％MeOH(20毫升)彻底冲洗，并在真空下蒸发滤液至无水，得到绿色的油。利用MPLC在硅胶上纯化所得的残余物(梯度洗脱在CHCl3中的10％MeOH，接着是在CHCl3中的10％2N氨甲烷系溶液)，得到黄色油状的标题化合物(185毫克，84％)。利用从EtOH/Et2O中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点60℃裂解；IR(纯净的)3335(NH)，1685(C＝O)，1165(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.07-1.35(m，5H，CHCH2和2CHax)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.57-1.70(m，4H，CH2CH2CH3和2CHeq)，2.23(br t，J＝1 1.4Hz，2H，2NCHax)，2.48-2.59(m，4H，CH2CH2NH2和CH2CH2CH3)，3.61(br d，J＝11.4Hz，2H，2NCHeq)，3.98(s，3H，NCH3)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)；MS(FAB)m/z 502(MH )。
实施例112制备5-(5-(4-(2-胺乙基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-胺乙基)哌啶基)按照在实施例111中的描述，利用5-(5-(4-氰甲基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-(4-(氰甲基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量90％熔点145℃裂解(EtOH/Et2O)；IR(纯净的)3304(NH)，1673(C＝O)，1152(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.12-1.28(m，3H，CHCH2)，1.60-1.79(m，8H，2CH2CH2CH3和2CH2)，2.17-2.28(m，2H，2NCHax)，2.44-2.53(m，2H，CH2CH2NH2)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.63(br d，J＝10.5Hz，2H，2NCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)；MS(FAB)m/z 516(MH )。
实施例113制备5-(5-(4-(3-胺丙基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(3-胺丙基)哌啶基)按照在实施例111中的描述，利用5-(5-(4-(2-氰乙基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-(4-(氰甲基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量87％熔点55℃裂解(THF/Et2O)；IR(纯净的)3338(NH)，1683(C＝O)，1162(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.08-1.20(m，5H，CHCH2和2CHax)，1.27-1.41(m，2H，CH2CH2CH2NH2)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.57-1.70(m，4H，CH2CH2CH3和2CHeq)，2.16-2.29(m，2H，2NCHax)，2.47-2.59(m，4H，CH2CH2NH2和CH2CH2CH3)，3.62(br d，J＝11.2Hz，2H，2NCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)；MS(FAB)m/z 516(MH )。
实施例114制备5-(5-(4-(3-胺丙基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(3-胺丙基)哌啶基)按照在实施例111中的描述，利用5-(5-(4-(2-氰乙基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-(4-(氰甲基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量79％熔点119-120℃(EtOH/Et2O)；IR(纯净的)3308(NH)，1690(C＝O)，1165(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.10-1.34(m，7H，CHCH2CH2和2CHax)，1.58-1.80(m，6H，2CH2CH2CH3和2CHeq)，2.21-2.28(m，2H，2NCHax)，2.43-2.52(m，2H，CH2CH2NH2)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.63(br d，J＝10.8Hz，2H，2NCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)；MS(FAB)m/z 530(MH )。
实施例115制备5-(5-(4-(二甲氨基甲基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(二甲氨基甲基)哌啶基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和4-(二甲氨基甲基)哌啶三氟乙酸代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量92％熔点123.5℃裂解(MeOH/EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3342(NH)，1686(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.23-1.46(m，3H，CH和2CHax)，1.67-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，1.82(br d，J＝12.3Hz，2H，2CHeq)，1.97-2.13(m，4H，OCH2CH2CH3和CH2N(CH3)2)，2.15(s，6H，N(CH3)2)，2.35(br t，J＝12.3Hz，2H，2NCHax)，2.71(t，J＝7.5Hz，CH2CH2CH3)，3.85(br d，J＝12.3Hz，2H，2NCHeq)，4.08(s，3H，NCH3)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.82(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.67(brs，1H，NH)；MS(FAB)m/z 530(MH )。
实施例116制备5-(5-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和4-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶三氟乙酸代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量71％
熔点160.5℃裂解(MeOH/EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3294(NH)，1693(C＝O)，1163(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.26-1.41(m，5H，CHCH2和2CHax)，1.60-1.78(m，4H，CH2CH2CH3和2CHeq)，1.98-2.10(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.18(s，6H，N(CH3)2)，2.25(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2N)，2.35(brt，J＝11.4Hz，2H，2NCHax)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.81(br d，J＝12.0Hz，2H，2NCHeq)，4.08(s，3H，NCH3)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.89(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 544(MH )。
实施例117制备5-(2-乙氧基-5-(4-(羟羰基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(羟羰基)哌啶基)按照在实施例1中的描述，利用异尼可佩帝酸(isonicopetic acid)代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量96％熔点193-193.5℃(EtOAc/己烷)；IR(纯净的)3334，3104(NH和CO2H)，1669(C＝O)，1164(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.98(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.56(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.65-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，1.78-1.86(m，2H，2CHax)，1.90-2.05(m，2H，2CHeq)，2.23-2.32(m，1H，CHCO2)，2.50-2.59(m，2H，2NCHax)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.67-3.73(m，2H，2NCHeq)，4.07(s，3H，NCH3)，4.30(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.92(s，1H，H-2)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H，H-4’)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H，H-6’)，11.08(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 503(MH )。
实施例118制备5-(5-(4-(羟羰基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(羟羰基)哌啶基)按照在实施例1中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和异尼可佩帝酸(isonicopetic acid)代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基))-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量92％熔点155-155.5℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3349，3101(NH和CO2H)，1691，1654(C＝O)，1164(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.65-1.77(m，2H，CH2CH2CH3)，1.78-2.04(m，6H，OCH2CH2CH3和2CH2)，2.23-2.35(m，1H，CHCO2)，2.53-2.60(m，2H，2NCHax)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.63-3.69(m，2H，2NCHeq)，4.07(s，3H，NCH3)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.93(s，1H，H-2)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.56(br s，1H，H-6’)，11.08(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 517(MH )。
实施例119制备5-(2-乙氧基-5-(4-(羟羰基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(羟羰基甲基)哌啶基)将在H2O和EtOH的1∶4混合物(7毫升)中的5-(2-乙氧基-5-(4-(乙氧羰基甲基)哌啶基磺酰基)苯基-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(146毫克，0.28毫摩尔)和1.0N KOH甲醇系溶液(0.70毫升，0.70毫摩尔)的悬浮液加热至50℃ 2-5小时，并冷却至室温。在真空下移除乙醇，并以H2O(50毫升)稀释该混合物。使用1N HCl水溶液将该反应混合物酸化至pH4，并以在CHCl3中的5％MeOH(70毫升×2)萃取。将混合的有机层脱水(MgSO4)，过滤，并在减低的压力下蒸发滤液至无水，得到白色的固体。利用MPLC在硅胶上纯化所得的残余物(在CHCl3中的5％MeOH)，得到白色固体状的标题化合物(136毫克，99％)。利用从CHCl3/Et2O中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点138.5-139.5℃；IR(纯净的)3328，3098(NH和CO2H)，1685，1661(C＝O)，1163(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.32-1.46(m，2H，2CHax)，1.56(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.65-1.80(m，5H，CH，2CHeq和CH2CH2CH3)，2.25(d，J＝6.6Hz，2H，CH2CO2)，2.37(td，J＝12.0Hz，2.4Hz，2H，2NCHax)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.82(br d，J＝11.4Hz，2H，2NCHeq)，4.07(s，3H，NCH3)，4.29(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.91(s，1H，H-2)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.65(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.02(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z517(MH )。
实施例120制备5-(5-(4-(羟羰基甲基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(羟羰基甲基)哌啶基)按照在实施例119中的描述，利用5-(5-(4-(乙氧羰基甲基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-(乙氧羰基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量89％熔点181.5-182℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3350(NH和CO2H)，1720，1658(C＝O)，1157(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.33-1.46(m，2H，2CHax)，1.65-1.83(m，5H，CH，2CHeq和CH2CH2CH3)，1.91-2.03(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.25(d，J＝6.6Hz，2H，CH2CO2)，2.32-2.41(m，2H，2NCHax)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.82(br d，J＝11.1Hz，2H，2NCHeq)，4.07(s，3H，NCH3)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.91(s，1H，H-2)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.98(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 531(MH )。
实施例121制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟羰基乙基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟羰基乙基)哌啶基)按照在实施例119中的描述，利用5-(2-乙氧基-5-(4-(2-乙氧羰基乙基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-(乙氧羰基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量92％熔点129-130.5℃(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3114，3044(NH和CO2H)，1708，1671(C＝O)，1164(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.17-1.40(m，3H，CH和2CHax)，1.56(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.48-1.64(m，2H，CHCH2CH2)，1.65-1.79(m，4H，2CHeq和CH2CH2CH3)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CO2)，2.32(br t，J＝12.0Hz，2H，2NCHax)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.81(br d，J＝12.0Hz，2H，2NCHeq)，4.07(s，3H，NCH3)，4.31(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.90(s，1H，H-2)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.78(dd，J＝9.0Hz，2.1Hz，1H，H-4’)，8.69(d，J＝2.1Hz，1H，H-6’)，10.95(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 531(MH )。
实施例122制备5-(5-(4-(2-羟羰基乙基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-羟羰基乙基)哌啶基)按照在实施例119中的描述，利用5-(5-(4-(2-乙氧羰基乙基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(2-乙氧基-5-(4-(乙氧羰基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量95％熔点182-183℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3112，3039(NH和CO2H)，1741，1706，1672(C＝O)，1163(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.23-1.30(m，3H，CH和2CHax)，1.48-1.63(m，2H，CHCH2CH2)，1.69-1.78(m，4H，2CHeq和CH2CH2CH3)，1.97-2.04(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CO2)，2.33-2.41(m，2H，2NCHax)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.78-3.84(m，2H，2NCHeq)，4.08(s，3H，NCH3)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.90(s，1H，H-2)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.76(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，10.80(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 545(MH )。
实施例123制备5-(5-(4-(甲味基甲基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(甲味基甲基)哌啶基)在-10℃下，以无水的HCl气体使在无水EtOH(30毫升)中的5-(5-(4-(氰甲基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(327毫克，0.44毫摩尔)的悬浮液饱和30分钟，并紧紧地塞住。将所得的澄清混合物加温至室温，并在室温下搅拌15-24小时，的后在真空下完全移除所有的挥发物质。将粗制的黄色固体溶解于无水的MeOH(20毫升)中，在0℃下以无水的氨使其饱和30分钟，并紧紧地塞住。将该反应混合物加温至室温，并在室温下搅拌15-24小时。在减低的压力下将该反应混合物蒸发至干，并利用MPLC在硅胶上纯化所得的残余物(梯度洗脱在CHCl3中的10％MeOH，接着是在CHCl3中20％ 2N氨甲醇系的溶液)，得到黄色固体状的标题化合物(197毫克，58％)。利用从EtOH/Et2O中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点168℃裂解；IR(纯净的)3323，3140(NH)，1683(C＝O)，1163(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.23-1.32(m，2H，2CHax)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.57-1.74(m，5H，CH，CH2CH2CH3和2CHeq)，2.25(br t，J＝11.7Hz，2H，2NCHax)，2.30(d，J＝7.2Hz，2H，CHCH2)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.66(br d，J＝11.7Hz，2H，2NCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.23(s，1H，H-2)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.81(dd，J＝9.0Hz，2.1Hz，1H，H-4’)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H，H-6’)，8.62(br s，1.5H，甲味NH)，8.95(br s，1.5H，甲味NH)，11.68(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 515(MH )。
实施例124制备5-(5-(4-(甲味基甲基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(甲味基甲基)哌啶基)按照在实施例123中的描述，利用5-(5-(4-(氰甲基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-(4-(氰甲基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量69％熔点181.5℃裂解(EtOH/Et2O)；IR(纯净的)3324，3089(NH)，1682(C＝O)，1164(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.21-1.32(m，2H，2CHax)，1.60-1.79(m，7H，CH，CH2CH2CH3和2CHeq)，2.21-2.31(m，4H，2CHCH2和NCHax)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.66(br d，J＝11.4Hz，2H，2NCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.13(q，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，8.57(br s，1.5H，甲味NH)，8.93(br s，1.5H，甲味NH)，11.63(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 529(MH )。
实施例125制备5-(5-(4-(2-甲味基乙基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-甲味基乙基)哌啶基)按照在实施例123中的描述，利用5-(5-(4-(2-氰乙基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-(4-(氰甲基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量55％熔点186-186.5℃(EtOH/Et2O)；IR(纯净的)3399，3346，3080(NH)，1690(C＝O)，1157(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.15-1.25(m，2H，2CHax)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.50-1.75(m，7H，CHCH2，CH2CH2CH3和2CHeq)，2.21-2.27(m，2H，2NCHax)，2.32-2.37(m，2H，CH2CH2C(＝NH)NH2)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.63(brd，J＝10.8Hz，2H，2NCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.23(s，1H，H-2)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，8.55(br s，1.5H，甲味NH)，8.93(br s，1.5H，甲味NH)，11.68(brs，1H，NH)；MS(FAB)m/z 529(MH )。
实施例126制备5-(5-(4-(2-甲味基乙基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2-CH2CH3，NR6R7为4-(2-甲味基乙基)哌啶基)按照在实施例123中的描述，利用5-(5-(4-(2-氰乙基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-(4-(氰甲基)哌啶基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量55％熔点135℃裂解(EtOH/Et2O)；IR(纯净的)3331，3070(NH)，1685(C＝O)，1161(SO2)cm-1；
1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.15-1.25(m，2H，2CHax)，1.49-1.71(m，5H，CHCH2和CH2CH2CH3)，1.72-1.78(m，4H，OCH2CH2CH3和2CHeq)，2.20-2.27(m，2H，2NCHax)，2.32-2.37(m，2H，CH2CH2C(＝NH)NH2)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.63(br d，J＝11.1Hz，2H，2NCHeq)，3.99(s，3H，NCH3)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，8.57(br s，1.5H，甲味NH)，8.94(br s，1.5H，甲味NH)，11.64(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 543(MH )。
实施例127制备5-(2-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝1H-四唑-5-基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3)将在无水甲苯(1.0毫升)中的5-(5-氰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(150毫克，0.45毫摩尔)、氯化三丁基锡(133微升，0.49毫摩尔)和叠氮化钠(29毫克，0.45毫摩尔)的悬浮液加热至120℃ 70小时，随后将该混合物冷却至室温。以5％含水的NaOH溶液(25毫升)稀释该反应混合物，并以CHCl3(15毫升×3)萃取。抛弃有机层，使用10％含水的HCl将液层酸化至pH2。收集所得的白色沉淀物，并在真空下脱水，得到白色固体状的标题化合物(148毫克，87％)。利用从CHCl3/MeOH/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点245℃裂解；IR(纯净的)3325，3023(NH)，1666(C＝O)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.59-1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.00(s，3H，NCH3)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.23(s，1H，H-2)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，8.12(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.69(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 380(MH )。
实施例128制备1-甲基-5-(2-正-丙氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝1H-四唑-5-基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3)按照在实施例127中的描述，利用5-(5-氰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量58％熔点250.5℃裂解(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3324，3023(NH)，1671(C＝O)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.66-1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，1.79-1.91(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.13(s，3H，NCH3)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.30(s，1H，H-2)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，8.19(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.70(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 394(MH )。
实施例129制备5-(2-乙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-基甲基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(1H-四唑-5-基甲基)哌嗪基)在室温下利用10％含水的HCl(1.2毫升)处理在四氢吡喃(2.5毫升)中的1-(叔丁氧羰基)-4-(1-三苯甲基四唑-5-基甲基)哌嗪(325毫克，0.63毫摩尔)和1H-四唑(222毫克，3.17毫摩尔)的混合物2小时，随后在真空下将其完全蒸发至干。将所得的粗制的1-(1H-四唑-5-基甲基)哌嗪、5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(200毫克，0.49毫摩尔)和三乙胺(0.44毫升，3.17毫摩尔)悬浮于无水的EtOH(8毫升)中，并在室温下在氮气下搅拌该混合物1-2小时。在减低的压力下将该反应混合物蒸发至干，并利用MPLC在硅胶上纯化粗制的残余物(在CHCl3中的0.5％ AcOH/7％MeOH)，获得淡黄色的固体。将所得的固体溶解于在CHCl3中的5％MeOH(20毫升)中，以H2O(20毫升)冲洗，脱水(MgSO4)，过滤，并在减低的压力下将滤液蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(265毫克，99％)。利用从CHCl3/MeOH/Et2O中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点188℃裂解(CHCl3/MeOH/Et2O)；IR(纯净的)3319，3104(NH)，1667(C＝O)，1168(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.56-1.69(m，2H，CH2CH2CH3)，2.49-2.59(m，6H，2NCH2和CH2CH2CH3)，2.91-2.98(m，4H，2SO2NCH2)，3.87(s，2H，NCH2N)，3.99(s，3H，NCH3)，4.23(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.71(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 542(MH )。
实施例130制备5-(2-正-丙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-基甲基)哌嗪基磺酰基)-苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(1H-四唑-5-基甲基)哌嗪基)按照在实施例129中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量86％
熔点150℃裂解(CHCl3/MeOHEt2O)；IR(纯净的)3393，3311(NH)，1667(C＝O)，1163(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.56-1.68(m，2H，CH2CH2CH3)，1.69-1.81(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.49-2.58(m，6H，2NCH2和CH2CH2CH3)，2.90-2.98(m，4H，2SO2NCH2)，3.88(s，2H，NCH2N)，3.99(s，3H，NCH3)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.80(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.67(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z556(MH )。
实施例131制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)哌嗪基)按照在实施例129中的描述，利用1-(叔丁氧羰基)-4-(2-(1-三苯甲基四唑-5-基)乙基)哌嗪代替1-(叔丁氧羰基)-4-(1-三苯甲基四唑-5-基甲基)哌嗪，来制备标题化合物。
产量83％熔点231.5℃裂解(CHCl3/MeOHEt2O)；IR(纯净的)3317，3245(NH)，1687(C＝O)，1169(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.57-1.68(m，2H，CH2CH2CH3)，2.45-2.54(m，4H，2NCH2)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.68(t，J＝6.9Hz，2H，NCH2CH2)，2.83-2.92(m，4H，2SO2NCH2)，2.99(t，J＝6.9Hz，2H，NCH2CH2)，3.98(s，3H，NCH3)，4.21(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.68(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 556(MH )。
实施例132制备1-甲基-5-(2-正-丙氧基-5-(4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)哌嗪基磺酰基)-苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)哌嗪基)按照在实施例1 29中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(叔丁氧羰基)-4-(2-(1-三苯甲基四唑-5-基)乙基)哌嗪代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(叔丁氧羰基)-4-(1-三苯甲基四唑-5-基甲基)哌嗪，来制备标题化合物。
产量88％熔点181℃裂解(CHCl3/MeOHEt2O)；IR(纯净的)3317，3173(NH)，1678(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.57-1.69(m，2H，CH2CH2CH3)，1.68-1.80(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.49-2.52(m，4H，2NCH2)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，2.84-2.91(m，4H，2SO2NCH2)，3.00(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH2)，3.99(s，3H，NCH3)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.64(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 570(MH )。
实施例133制备5-(2-乙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(1H-四唑-5-基甲基)哌啶基)按照在实施例129中的描述，利用1-(叔丁氧羰基)-4-(1-三苯甲基四唑-5-基甲基)哌啶代替1-(叔丁氧羰基)-4-(1-三苯甲基四唑-5-基甲基)哌嗪，来制备标题化合物。
产量83％熔点215-216℃裂解(CHCl3/MeOH/Et2O)；IR(纯净的)3396，3103(NH)，1662(C＝O)，1166(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.22-1.33(m，2H，2CHax)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.57-1.69(m，5H，CH，2CHeq和CH2CH2CH3)，2.27(br t，J＝11.1Hz，2H，2NCHax)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.81(d，J＝6.6Hz，2H，CHCH2)，3.64(brd，J＝12.0Hz，2H，2NCHeq)，3.98(s，3H，NCH3)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.66(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 541(MH )。
实施例134制备1-甲基-5-(2-正-丙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(1H-四唑-5-基甲基)哌啶基)按照在实施例129中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(叔丁氧羰基)-4-(1-三苯甲基四唑-5-基甲基)哌啶代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(叔丁氧羰基)-4-(1-三苯甲基四唑-5-基甲基)哌嗪，来制备标题化合物。
产量81％熔点231℃裂解(CHCl3/MeOH/Et2O)；IR(纯净的)3313，3109(NH)，1665(C＝O)，1167(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.20-1.35(m，2H，2CHax)，1.58-1.80(m，7H，2CHeq和2CH2CH2CH3)，2.27(br t，J＝11.1Hz，2H，2NCHax)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.81(d，J＝6.6Hz，2H，CHCH2)，3.64(br d，J＝11.7Hz，2H，2NCHeq)，3.98(s，3H，NCH3)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.22(s，1H，H-2)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，11.62(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 555(MH )。
实施例135制备5-(2-乙氧基-5-(4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)哌啶基)按照在实施例129中的描述，利用1-(叔丁氧羰基)-4-(2-(1-三苯甲基四唑-5-基)乙基)哌啶代替1-(叔丁氧羰基)-4-(1-三苯甲基四唑-5-基甲基)哌嗪，来制备标题化合物。
产量75％熔点192℃裂解(CHCl3/MeOH/Et2O)；IR(纯净的)3327，3227(NH)，1690(C＝O)，1146(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.12-1.26(m，3H，CH和2CHax)，1.34(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.54-1.67(m，4H，CHCH2CH2和CH2CH2CH3)，1.67-1.80(m，2H，2CHeq)，2.20(br t，J＝10.8Hz，2H，2NCHax)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H，CHCH2CH2)，3.63(br d，J＝10.5Hz，2H，2HCHeq)，3.98(s，3H，NCH3)，4.21(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.21(s，1H，H-2)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.79(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.65(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z555(MH )。
实施例136制备1-甲基-5-(2-正-丙氧基-5-(4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)哌啶基)按照在实施例129中的描述，利用5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(叔丁氧羰基)-4-(2-1-三苯甲基四唑-5-基)乙基)哌啶代替5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-(叔丁氧羰基)-4-(1-三苯甲基四唑-5-基甲基)哌嗪，来制备标题化合物。
产量81％熔点145℃裂解(CHCl3/MeOH/Et2O)；IR(纯净的)3326，3224(NH)，1694(C＝O)，1144(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.02-1.24(m，3H，CH和2CHax)，1.47-1.62(m，4H，CHCH2CH2和CH2CH2CH3)，1.60-1.78(m，4H，OCH2CH2CH3和2CHeq)，2.14(br t，J＝10.5Hz，2H，2NCHax)，2.51(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H，CHCH2CH2)，3.57(br d，J＝11.4Hz，2H，2NCHeq)，3.93(s，3H，NCH3)，4.07(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.16(s，1H，H-2)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.74(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.58(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 569(MH )。
实施例137制备5-(5-(二-(2-氟乙基)氨基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，R6＝R7＝2-氟乙基)按照在实施例1中的描述，利用双(2-氟乙基)胺盐酸盐代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量80％熔点210-210.5℃裂解(MeOH/CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3320(NH)，1694(C＝O)，1162(SO2)cm-1；
1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.56-1.71(m，2H，CH2CH2CH3)，2.57(t，J＝7.5Hz，CH2CH2CH3)，3.50(dt，J＝24.6Hz，5.1Hz，4H，2NCH2CH2F)，3.99(s，3H，NCH3)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，4.54(dt，J＝47.4Hz，5.1Hz，4H，2NCH2CH2F)，7.22(s，1H，H-2)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.92(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.69(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 483(MH )。
实施例138制备5-(2-乙氧基-5-((S)-1-羟羰基-2-甲丙基)氨基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为((S)-1-羟羰基-2-甲丙基)氨基)在室温下在H2气压下(1大气压；气球)，剧烈地搅拌在EtOH中的5-(5-((S)-1-苄氧羰基-2-甲丙基)氨基磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(190毫克，0.33毫摩尔)和5％Pd/C(68毫克)的混合物过夜。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并在减低的压力下将滤液蒸发至干。利用MPLC在硅胶上纯化所得的残余物(梯度洗脱在CHCl3中的1％MeOH，接着是在CHCl3中的20％MeOH)，得到淡黄色固体状的标题化合物(158毫克，99％)。利用从EtOAc/Et2O/己烷中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。熔点196-196.5℃裂解；IR(纯净的)3320(NH和CO2H)，1682(C＝O)，1155(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(d，J＝6.6Hz，3H，CHCH3)，0.85(d，J＝7.2Hz，3H，CHCH3)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.59-1.69(m，2H，CH2CH2CH3)，1.98-2.06(m，1H，CH(CH3)2)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.23(d，J＝6.6Hz，1H，NCHCO2)，3.98(s，3H，NCH3)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.21(s，1H，H-2)，7.26(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.83(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.65(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 491(MH )。
实施例139制备5-(5-((S)-1-羟羰基-2-甲丙基)氨基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7为((S)-1-羟羰基-2-甲丙基)氨基)按照在实施例138中的描述，利用5-(5-((S)-1-苄氧羰基-2-甲丙基)磺酰氨基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-((S)-1-苄氧羰基-2-甲丙基)磺酰氨基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量99％熔点193-194℃(EtOAc/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3322(NH和CO2H)，1675(C＝O)，1157(SO2)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.79(d，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，0.85(d，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.57-1.78(m，4H，2CH2CH2CH3)，1.95-2.05(m，1H CH(CH3)2)2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2)3.20(d，J＝6.0Hz，1H，NCHCO2)，3.98(s，3H，NCH3)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，7.21(s，1H，H-2)，7.26(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.83(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H，H-4’)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H，H-6’)，11.58(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 405(MH )。
实施例140制备5-(2-乙氧基-5-(1-咪唑并磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，NR6R7为1-咪唑并)
按照在实施例1中的描述，利用咪唑代替1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量97％熔点171-172℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3112(NH)，1671(C＝O)，1186(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.04(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.63(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.70-1.82(m，2H，CH2CH2CH3)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.08(s，3H，NCH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.91(s，1H，H-2)，7.11(s，1H，ImH-4)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.35(s，1H，ImH-5)，7.96(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.05(s，1H，ImH-2)，9.05(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.52(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 442(MH )。
实施例141制备5-(5-(1-咪唑并磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R5＝SO2NR6R7，R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，NR6R7＝为1-咪唑并)按照在实施例1中的描述，利用(5-(5-氯磺酰基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和咪唑代替(5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮和1-甲基哌嗪，来制备标题化合物。
产量99％熔点163-164℃(CHCl3/Et2O/己烷)；IR(纯净的)3116(NH)，1668(C＝O)，1184(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.04(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.70-1.82(m，2H，CH2CH2CH3)，1.97-2.08(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，4.08(s，3H，NCH3)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.91(s，1H，H-2)，7.11(s，1H，ImH-4)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.35(s，1H，ImH-5)，7.96(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，8.06(s，1H，ImH-2)，9.07(d，J＝2.7Hz，1H，H-6’)，10.55(br s，1H，NH)；MS(FAB)m/z 456(MH )。
实施例142制备5-(2-乙氧基-5-甲基磺酰氨基苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH3，R5＝甲基磺酰氨基)在0℃下将甲烷磺酰氯(0.13毫升，1.62毫摩尔)加至在无水CH2Cl2(7毫升)中的5-(5-氨基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(232毫克，0.71毫摩尔)和三乙胺(0.20毫升，1.42毫摩尔)经过搅拌的溶液中，并在0℃下搅拌该混合物2小时。在减低的压力下将该反应混合物蒸发至干，并将所得的残余物溶解于MeOH(20毫升)和THF(5毫升)中。使用1N NaOH水溶液将该混合物的pH值调整到大约11，随后在室温下搅拌30分钟。使用1N HCl水溶液将该混合物酸化至pH5-6，并以在CHCl3中的10％MeOH(100毫升×5)萃取。在减低的压力下将混合的有机层蒸发至干，并利用MPLC在硅胶上纯化所得的黄色残余物(梯度洗脱在CHCl3中的2％MeOH，接着是在CHCl3中的3％MeOH)，获得淡黄色固体状的标题化合物(250毫克，87％)。利用从CHCl3/Et2O中形成结晶，获得在分析上纯的化合物。
熔点223.5-224℃；IR(纯净的)3287，3122(NH)，1657(C＝O)，1147(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.58(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，1.69-1.79(m，2H，CH2CH2CH3)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.02(s，3H，CH3SO2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.26(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.63(br s，1H，SO2NH)，6.87(s，1H，H-2)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H，H-3’)，7.47(dd，J＝9.0Hz，3.0Hz，1H，H-4’)，8.25(d，J＝3.0Hz，1H，H-6’)，10.87(br s，1H，6-NH)；MS(FAB)m/z 405(MH )。
实施例143
制备5-(5-甲基磺酰氨基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH2CH2CH3，R4＝CH2CH2CH3，R5＝甲基磺酰氨基)按照在实施例142中的描述，利用5-(5-氨基-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮代替5-(5-氨基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮，来制备标题化合物。
产量54％熔点219-219.5℃(CHCl3/Et2O)；IR(纯净的)3310，3231(NH)，1690(C＝O)，1155(SO2)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H，OCH2CH2CH3)，1.67-1.80(m，2H，CH2CH2CH3)，1.94-2.05(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，3.02(s，3H，CH3SO2)，4.08(s，3H，NCH3)，4.16(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2CH2CH3)，6.55(s，1H，SO2NH)，6.88(s，1H，H-2)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H，H-3’)，7.48(dd，J＝8.7Hz，3.0Hz，1H，H-4’)，8.26(d，J＝3.0Hz，1H，H-6’)，10.92(br s，1H，6-NH)；MS(FAB)m/z 419(MH )。
实施例144锭剂的产制(直接压紧)重量/锭剂活性成份 5.0乳糖14.1交联聚维酮(Crospovidone)USNF 0.8硬脂酸镁 0.1总重 20毫克将活性成份过筛，并与赋形剂掺合。将所得的混合物压紧成锭剂。或者，将活性成份和乳糖溶解于水中，并冷冻干燥。然后将脱水的混合物与赋形剂掺合，并压紧成锭剂。
实施例145锭剂的产制(湿成粒作用)重量/锭剂活性成份 5.0聚乙氧基醚80 0.3乳糖16.0淀粉 4.0胶体二氧化硅 2.7硬脂酸镁 2.0总重 30毫克将活性成份过筛，并与乳糖和淀粉掺合。将聚乙氧基醚80溶解于纯水中，加入适当体积的聚乙氧基醚80溶液，并使散剂粒化。在脱水的后，筛选颗粒，并将其与胶体二氧化硅和硬脂酸镁掺合。然后将颗粒压紧成锭剂。
实施例146散剂和包胶药物的产制毫克/胶囊活性成份 5.0乳糖 14.8聚乙烯吡咯烷酮10.0硬脂酸镁 0.2总重 30毫克将活性成份过筛，并与赋形剂掺合。使用适当的设备，将混合物装入5号硬明胶胶囊中。
实施例147生物学活性按Hidaka等所述(Biochim.Biophys.Acta.，429485-497，1976)制备兔血小板PDEV，其中稍加改动。将新获得的肝素化全血于360g离心制备富含血小板的血浆(PRP)。通过于1，200g离心从PRP分离血小板。在均化缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，含1mM MgCl2，pH7.4)，每ml超声30秒，制备血小板均化物。然后将均化液在4℃于40,000g离心2小时。将上清液载样于DEAE-纤维素柱(20ml床体积，Sigma)，将该柱预先用缓冲液(50mM Tris-乙酸，含有3.75mM 2-巯基乙醇，pH6.0)平衡。然后用平衡缓冲液60ml冲洗柱子。用在平衡缓冲液(60ml总体积)中的0-600mM乙酸钠连续梯度洗脱PDE异构酶，收集1.0ml级分。在离子交换色谱过程中一直采用60ml/小时的流速。如下所述表征PDE对cAMP和cGMP的活性。汇集特征化级分，-80℃保藏，直至进行抑制研究。
使用PDE SPA测定试剂盒(Amersham Pharmacia biotech，UK)测定环状核苷酸PDE V活性。每个反应混合物(100微升总体积)由含有PDEV(10微升)、[3H]-cGMP(5微居里/毫升)；牛血清白蛋白(0.5毫克/毫升)和在Tris-HCl(15mM pH7.5)中的MgCl2(5mM)的柱洗脱液所组成。利用加入PDE V开始反应，并在30℃下温育试样30分钟，随后利用加入50微升SPA小珠中止该反应。然后静置该试管20分钟，并在闪烁计数器(Tri-carb 1500，Packard，USA)上计数。至于PDE V活性的抑制研究，将受试化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并以蒸馏水稀释。DMSO的终浓度低于0.2％(体积/体积)。所有的抑制实验均在cGMP水解作用的程度不超过15％的条件下进行，且产物的形成随着时间和酶的量线性地增加。
下表表示了一些本发明的化合物在体外作为cGMP PDE V抑制剂的活性。
表
实施例148安全性方案已经以高达10毫克/公斤p.o.的剂量，在大鼠中测试数个本发明的化合物，并未观察到不利的影响，而以高达100毫克/公斤p.o.，在大鼠中亦未观察到死亡。
权利要求
1.一种式(1)化合物，及其在药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)， 其中R1为H；可选择性地被一或多个氟原子取代的C1-C3烷基；或C3-C6环烷基；R2为H；卤素原子；可选择性地被OH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基，或被一或多个氟原子取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C2-C6链烯基；或C2-C6炔基；R3为H；可选择性地被OH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基，或被一或多个氟原子取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C2-C6链烯基；或C2-C6炔基；R4为可选择性地被C3-C6环烷基，或被一或多个氟原子取代的C1-C6烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基；或C3-C6环烷基；R5为SO2NR6R7；NHSO2NR6R7；NHCOCONR6R7；NHSO2R8；NHCOR8；或苯基或杂环基，可选择性地被一或多个氟原子或C1-C3烷基取代其中的任一个；R6和R7各自独立地为H，或可选择性地被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基，或被一或多个氟原子取代的C1-C6烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成单环的环，例如咪唑、氮丙啶(氮杂环丙烷)、氮丁啶(氮杂环丁烷)、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，或双环的环，例如2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷和3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷，其中该基团可选择性地被R9取代；R8为可选择性地被一或多个氟原子取代的C1-C6烷基；或C3-C7环烷基；R9为可选择性地被一或多个卤素原子、OH、C1-C3烷氧基(其可选择性地被一或多个氟原子、CO2R10、NR11R12、C＝NR13(NR14R16)，或以四唑基团(其可选择性地被C1-C3烷基取代)取代)取代的C1-C6烷基；或一或多个含有氮的杂芳基基团，其可选择性地被一或多个氟原子取代；R10为H；或可选择性地被OH、NR11R12、一或多个氟原子，或以含有氮的杂环，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑取代的C1-C4烷基，其中该氮原子直接与C1-C4烷基结合；R11和R12各自独立地为H或C1-C4烷基；R13为H；可选择性地被一或多个氟原子取代的C1-C4烷基；或C3-C6环烷基；且R14和R15各自独立地为H，或可选择性地被一或多个氟原子取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基基团，其中可选择性地被C1-C3烷基取代该基团。
2.根据权利要求第1项的化合物，其中R1为H；甲基；或乙基；R2为H；甲基；或卤素原子；R3为C1-C4烷基，其选择性地被一个或多个氟原子取代；R4为乙基；正-丙基；或烯丙基；R5为SO2NR6R7；或NHSO2R8；R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，其中以R9取代该基团；R8为甲基；R9为可选择性地被一或多个卤素原子、OH、CO2R10，或被四唑基(其可选择性地被C1-C3烷基取代)取代的C1-C4烷基；且R10为H。
3.根据权利要求第2项的化合物，其中R1为甲基或乙基；R2为H；R3为乙基；正-丙基；3-氟丙基；或环丙甲基；R4为乙基；或正-丙基；R5为SO2NR6R7；或NHSO2R8；R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基，其中以R9取代该基团；R8为甲基；R9为可选择性地被一或多个氟或氯原子、OH、CO2R10，或被四唑基取代的C1-C4烷基；且R10为H。
4.根据权利要求第3项的化合物，其中该化合物系选自包括5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-正-丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(2-氟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-乙基-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-(3-氟丙基)-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-环丙甲基-5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-乙基哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(2-羟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-乙基-3-(3-氟丙基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(2-乙氧基-4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(3-羟丙基)哌嗪基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(羟羰基乙基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(羟羰基乙基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟羰基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-(4-(2-羟羰基甲基)哌啶基磺酰基)-2-正-丙氧苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-基甲基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-甲基-5-(2-正-丙氧基-5-(4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-甲基-5-(2-正-丙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-基甲基)哌啶基磺酰基)苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡咯并[4，3-d]嘧啶-7-酮；及其在生理学上可接受的盐类和溶剂化物(例如水合物)。
5.一种药物组合物，包括根据权利要求第1至4项中任一项的式(1)化合物，或其在药学上可接受的盐，以及在药学上可接受的稀释剂或载体。
6.根据权利要求第1至5项中任一项的一种式(1)化合物或其在药学上可接受的盐，或含有其中的任一个的药物组合物，用来治疗阳萎、雌性的性功能障碍、稳定的、不稳定和多变的(普林兹美托)心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、粥样硬化、降低血管开放的状况(例如在经皮通过管腔的冠状动脉造影术之后)、周围血管疾病、血管障碍，例如雷诺氏症、炎症性疾病、中风、支气管炎、慢性气喘、过敏性气喘、过敏性鼻炎、青光眼，以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合征)。
7.根据权利要求第1至5项中任一项的一种式(1)化合物或其在药学上可接受的盐，或含有其中的任一个的药物组合物，在制造用来治疗阳萎、雌性的性功能障碍、稳定的、不稳定和多变的(普林兹美托)心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、粥样硬化、降低血管开放的状况(例如在经皮通过管腔的冠状动脉造影术之后)、周围血管疾病、血管障碍，例如雷诺氏症、炎症性疾病、中风、支气管炎、慢性气喘、过敏性气喘、过敏性鼻炎、青光眼，以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合征)的药物中的用途。
8.一种在哺乳动物(包括人类)中治疗或预防阳萎、雌性的性功能障碍、稳定的、不稳定和多变的(普林兹美托)心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、粥样硬化、降低血管开放的状况(例如在经皮通过管腔的冠状动脉造影术之后)、周围血管疾病、血管障碍，例如雷诺氏症、炎症性疾病、中风、支气管炎、慢性气喘、过敏性气喘、过敏性鼻炎、青光眼，以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合征)的方法，其包括对该哺乳动物施用于在治疗上有效的含量的根据权利要求第1至5项中任一项的式(1)化合物，或其在药学上可接受的盐，或含有其中的任一个的药物组合物。
9.一种式(2)、(3)和(9)化合物 (2)X＝SO2Y(3)X＝NH2(9)X＝H25其中R1、R2、R3和R4如同先前在权利要求第1项中的定义，且Y为氯、溴或氟原子。
10.一种式(12)和(13)化合物 (12)X＝H(13)X＝NO2其中R1、R2、R3和R4如同先前在权利要求第1项中的定义。
11.一种式(15)化合物 其中R1、R2和R3如同先前在权利要求第1项中的定义。
12.一种制备式(1)化合物以及其在药学上可接受的盐的方法 其中R1、R2、R3、R4和R5如同先前在权利要求第1项中的定义，(a)其包括使式(2)-(4)化合物 (2)X＝SO2Y(3)X＝NH2(4)X＝CN(其中R1、R2、R3和R4如同先前在权利要求第1项中的定义，且Y代表卤素原子)，在适当的条件下与式(5)-(8)的适当化合物反应，其中R6、R7和R8如同先前在权利要求第1项中的定义，或(b)其包括环化式(25)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如同先前在权利要求第1项中的定义，且R16为如同先前在权利要求第1项中定义的基团R5，或基团R5的前体。
13.一种制备式(2)、(3)和(9)化合物的方法 (2)X＝SO2Y(3)X＝NH2(9)X＝H20其中R1、R2、R3和R4如同先前在权利要求第1项中的定义，且Y为氯、溴或氟原子，其包括通过适当的转化，环化式(12)或(13)的化合物 (12)X＝H(13)X＝NO25其中R1、R2、R3和R4如同先前在权利要求第1项中的定义。
14.一种制备式(12)和(13)化合物的方法 (12)X＝H(13)X＝NO215其中R1、R2、R3和R4如同先前在权利要求第1项中的定义，其包括使式(15)化合物与式(16)或(17)化合物反应 (16)X＝H(17)X＝NO2其中R1、R2、R3和R4如同先前在权利要求第1项中的定义，且Y为氯、溴或氟原子。
15.一种制备式(15)化合物的方法 其中R1、R2和R3如同先前在权利要求第1项中的定义，其包括环化式(19)化合物 其中R1、R2和R3如同先前在权利要求第1项中的定义。
全文摘要
本发明系关于式(1)的一系列吡咯并嘧啶酮衍生物，其制备方法、在其制备时的中间体、其作为治疗剂的用途，以及含有它的药物组合物。
文档编号C07D207/00GK1422271SQ01807500
公开日2003年6月4日 申请日期2001年2月15日 优先权日2000年2月17日
发明者金大起, 李周永, 柳到弦, 李男奎, 李硕镐, 金南镐, 金载善, 柳济虎, 崔镇永, 林光津, 崔元瑄, 金兑坤, 车动 申请人:Sk化学株式会社, 引头基因组有限公司