杂环衍生物和药物的制作方法

专利名称：：杂环衍生物和药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用作药物的新型杂环衍生物或其盐，以及含有它作为活性成分的医药组合物。
背景技术：
：作为镇痛药，有麻醉性镇痛药(吗啡等)、非麻醉性镇痛药(阿斯匹林、消炎痛等)、麻醉拮抗性镇痛药(镇痛新等)。麻醉性镇痛药主要通过抑制中枢的疼痛性兴奋传输表现出镇痛作用。非麻醉性镇痛药主要通过抑制末梢的发痛物质产生表现出镇痛作用。麻醉拮抗性镇痛药按和麻醉性镇痛药相类似的机理表现出镇痛作用。但是，对于即使是吗啡也不能抑制的慢性疼痛以及和带状疱疹同时产生的异常性疼痛和痛觉过敏等，尚无有效的镇痛药，因此期望开发出优异的镇痛药。痛觉亭是涉及以体内痛觉为开始的各种神经活动的神经肽。特开平10-212290号记载，痛觉亭促效药和/或拮抗药可能对改善精神障碍、神经障碍和生理学障碍的治疗、特别是对焦虑或压力障碍、抑郁、外伤性障碍、健忘症或其它痴呆症引起的记忆丧失、癫痫或痉挛症候、急性和/或慢性疼痛症状、滥用药物引起的脱瘾针状、水分平衡控制、Na 排泄、动脉血压障碍和像肥胖症这样的的摄食障碍有效。作为作用于痛觉亭受体的非肽性化合物，已知有洛芬太尼(lofentanil)、纳洛酮苯甲酰腙(naloxonebenzoylhydrazone)和2-氧代异咪唑衍生物(国际公开公报WO9854168号)等。但是，这些化合物尚在基础研究阶段，未达市售阶段。作为和本发明化合物的杂环衍生物中的喹唑啉衍生物相似的化合物，已知有各种化合物(国际公开公报WO9307124号、特许公报第2923742号、国际公开公报WO9720821号、国际公开公报WO9850370号、国际公开公报WO9909986号、特开昭47-2927号、国际公开公报WO9817267号等)。这些化合物中，国际公开公报WO9720821号中记载了2-酰基氨基喹唑啉衍生物对神经肽Y(NPY)受体亚型·Y5有抑制作用，对于镇痛和改善健忘是有效的。
发明内容本发明的目的是提供具有优异镇痛作用的新型化合物。特别是作用于痛觉亭受体而表现出对慢性疼痛以及和带状包疹同时产生的异常性疼痛等有广泛镇痛作用的新型镇痛药。本发明者为达到上述目的，在合成和研究各种化合物的过程中，发现以下通式(1)所表示的化合物是痛觉亭受体的促效药和/或拮抗药，并有优异的镇痛作用，从而完成了本发明。本发明涉及以下通式(1)所表示的化合物或其盐。式中，X和Y可相同也可不同，表示氮原子或CH；R1表示氢原子或烷基；A1和A2可相同也可不同，表示(1)单键或(2)可被取代的并且可在任意位置上含有1-3个不饱和键的二价脂肪族烃基(所述的脂肪族烃基中还可含有一个选自-NH-、O和S的杂原子)；Q表示(1)单键、(2)可被取代的3-8元环亚烷基、(3)可被取代的亚苯基或(4)可被取代的4-8元二价杂环基；R2A、R2C和R2D可相同也可不同，表示氢原子、烷基或苯基，R2B表示氢原子、烷基、氰基、硝基或苯基，或者胍基的两个氮原子和作为其取代基的R2B、R2C和R2D中的一个或两个共同形成环而成为饱和或不饱和的5元或6元环；或-N(R1)-A1-Q-A2-N(R2A)表示5-7元环；E表示(1)亚乙烯基、(2)-NRCO-、(3)-NRCONH-、(4)-CONR-、(5)亚乙基、(6)-NRSO2-或(7)氨基亚烷基(其中R表示氢或可被取代的烷基)；R3表示可被取代的苯基或杂环基；R4和R5(1)可相同也可不同，表示氢原子、烷基、烷氧基、芳烷氧基、卤素、硝基、羟基、烷氧基羰基、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6SO2R7、-CONR6R7(其中R6和R7可相同也可不同，表示氢原子或烷基)，或者(2)当R4和R5邻接时，共同形成-O(CH2)nO-(式中，n为1或2的整数)或-CH＝CH-CH＝CH-。优选的是，式(1)中X和Y表示氮原子或CH；R1表示氢原子或烷基；A1和A2可相同也可不同，表示(1)单键或(2)可被烷基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、羟基、烷氧基或三氟甲基取代的并在任意位置上含有1-3个不饱和键的亚烷基；Q表示(1)单键、(2)可被烷基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基取代的3-8元环亚烷基、(3)可被烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、卤素、氰基或三氟甲基取代的亚苯基、或(4)可被烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基取代的4-8元二价杂环基；R2A、R2C和R2D可相同也可不同，表示氢原子、烷基或苯基，R2B表示氢原子、烷基、氰基、硝基或苯基，或者胍基的两个氮原子为其取代基的R2B、R2C和R2D中的一个或两个共同成环的饱和或不饱和5元或6元环；或-N(R1)-A1-Q-A2-N(R2A)表示5-7元环；E表示(1)亚乙烯基、(2)-NRCO-、(3)-NRCONH-、(4)-CONR-、(5)亚乙炔基、(6)-NRSO2-或(7)氨基亚烷基(其中R表示氢也可是可被取代的烷基)；R3是可被以下取代基取代的苯基或杂环基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、N-(烷基)烷基磺酰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、卤素、氰基、羟基或三氟甲基；R4和R5(1)可相同也可不同，表示氢原子、烷基、烷氧基、芳烷氧基、卤素、硝基、羟基、烷氧基羰基、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6SO2R7、-CONR6R7(其中R6和R7可相同也可不同，表示氢原子或烷基)，或者(2)当R4和R5邻接时共同形成-O(CH2)nO-(式中，n为1或2的整数)或-CH＝CH-CH＝CH-。更优选的的化合物是，通式(1)中，X和Y表示氮原子，R1表示氢原子或烷基，A1和A2可相同也可不同，表示(1)单键或(2)可被取代的亚烷基，Q表示(1)单键、(2)取代的4-8元环亚烷基、(3)可被取代的亚苯基、或(4)可被取代的5-7元二价杂环基，R2A、R2B、R2C和R2D可相同也可不同，表示氢原子、烷基或苯基，或-N(R1)-A1-Q-A2-N(R2A)表示5-7元环；E表示(1)亚乙烯基、(2)-NRCO-或(3)-CONR-，R4和R5(1)可相同也可不同，表示氢原子、烷基、烷氧基、芳烷烷基、卤素、硝基、羟基、烷氧基羰基，或者(2)当R4和R5邻接时，共同形成-O(CH2)nO-(式中，n为1或2的整数)或-CH＝CH-CH＝CH-。特别优选的化合物是，通式(1)中，X和Y表示氮原子，R1表示氢原子，A1和A2可相同也可不同，表示(1)单键或(2)可被取代的亚烷基，Q表示(1)单键、(2)可被取代的5-7元环亚烷基或(3)可被取代的亚苯基，R2A、R2B、R2C和R2D可相同也可不同，表示氢原子、烷基或苯基，E表示(1)亚乙烯基或(2)-NRCO-，R4和R5可相同也可不同，表示氢原子、烷基、烷氧基、芳烷氧基、卤素或硝基。本发明还涉及以这些化合物或其盐为活性成分的医药组合物、特别是镇痛药。本发明化合物结构上的特征是，在喹唑啉或喹啉骨架的4位或异喹啉骨架的1位上的取代基即-N(R1)-A1-Q-A2-N(R2A)-的末端有胍基，或者胍基的两个NH和其取代基共同形成环。具有上述结构特征的本发明化合物是文献未记载的新型化合物。本发明化合物作用于痛觉亭受体，具有优异的镇痛作用。以下详述本发明。本发明中，“烷基”是指直链或支链的碳原子数为1-6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、5-异戊基、正己基、异己基等。其中，碳原子数为1-4的烷基是优选的。“烷氧基”是直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基，可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。其中，碳原子数为1-4的烷氧基是优选的。“芳烷氧基”是碳原子数为7-10的芳氧基，例如苄氧基、苯乙基氧基等。尤以苄氧基为优选的。“二价脂肪族烃基”是指直链或支链的碳原子数为1-6的亚烷基(如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、2-乙基三亚甲基、1-甲基四亚甲基)、直链或支链的碳原子数为2-6的亚烯基(如亚乙烯基、亚丙烯基)或直链或支链的碳原子数为2-6的亚炔基(如亚乙炔基)。所述的脂肪族烃基可含有一个选自NH、氧原子或硫原子的杂原子。“氨基亚烷基”中的亚烷基包括“二价脂肪族烃基”中列举的亚烷基。“环亚烷基”是碳原子数为3-8的环亚烷基，例如，环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基、环亚庚基、环亚辛基。所述的环亚烷基可带有1-2个取代基，所述的取代基有烷基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基。还可含有不饱和键，所述含有不饱和键的环亚烷基有，环亚己烯基、环亚庚烯基、环亚辛烯基等。“卤素”可列举氟、氯、溴、碘。“杂环基”和“二价杂环基”中的杂环基是指含有1-2个选自NH、氧原子、硫原子的杂原子的带有1-4个不饱和键的4-8元单环或稠环。R3例如有2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、3-吡嗪基。所述的杂环可带有1-2个取代基，取代基有烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、N-(烷基)烷基磺酰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、卤素、氰基、羟基或三氟甲基。杂环基Q中的杂环有吡啶、嘧啶、哌嗪、高哌嗪(homopiperazine)、呋喃、噻吩等。杂环基Q可带有1-2个取代基，所述的取代基有，烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基等。“亚苯基”可带有1-2个取代基，所述的取代基有，烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、单甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基、硝基、卤素、氰基或三氟甲基。-N(R1)-A1-Q-A2-N(R2A)-所形成的环可列举5-7元饱和环，例如哌嗪或高哌嗪，本发明包括的化合物(1)的盐例如有盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸盐，或乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、莰磺酸等有机酸盐。特别优选的化合物有，(1S，2R)-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基}环己胺二氯酸盐、N-脒基-2-[6-甲氧基-4-{2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基乙基]苯基乙胺三盐酸盐、顺式-4-胍基甲基-顺式-2-甲基-N-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐、N-脒基-N’-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐、(1S，2R)-顺式-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}环己胺二盐酸盐、和N-脒基-N’-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐。本发明的化合物存在顺式(Z式)或反式(E式)异构体，各异构体和它们的混合物也包括在本发明内。本发明化合物中，存在具有手性碳的化合物，任何各光学异构体及其外消旋体中都包括在本发明内。光学异构体例如可用以下方法制造由上述获得的外消旋体利用其碱性，使用光学活性酸(酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、10-莰磺酸等)，由已知方法旋光拆分，或可使用预制的光学活性化合物作为原料制取。本发明化合物(1)例如可用以下方法制造。制造方法A(式中，X、Y、R1、R2A、R2B、R2C、R2D、R3、R4、R5、A1、A2、Q和E的含义和上述相同。R2b、R2c可相同也可不同，表示氢原子、烷基、苯基、氰基、硝基或保护基团。L表示离去基团。)作为保护基团，有叔丁氧基羰基、苄氧基羧基、苄基等。作为离去基团，有1-吡唑、甲硫基、甲氧基、卤素等。将化合物(2)和1当量～过量的化合物(3)在以下溶剂中苯、甲苯等烃类溶剂；二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂，于0℃至所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，而以R2b和R2c为保护基团时，用本身已知的方法脱保护，可获得化合物(1)。特别优选的是，用1-吡唑作为化合物(3)的离去基团L，用叔丁氧基羰基作为保护基团，用1，2-二氯乙烷作为溶剂，在室温下反应1-48小时，再于盐酸中脱保护。制造方法B(化合物(1)中R2B是氢原子时)(式中，X、Y、R1、R2A、R2C、R2D、R3、R4、R5、A1、A2、Q和E的含义和前述相同。)化合物(1a)可由化合物(2)和R2CR2DN-CN按照已知方法(J.Med.Chem.18，90，1975等)反应而制造。制造方法C(化合物(1)中R2D为氢原子时)(式中，X、Y、R1、R2A、R2B、R2C、R3、R4、A1、A2、Q和E的含义和前述相同。)化合物(1b)可由化合物(2)和R2B-N＝C＝N-R2C按照已知的方法(J.Am.Chem.Soc.，3673，1962等)反应而制造。制造方法D(式中，X、Y、R1、R2A、R2B、R2C、R2D、R3、R4、R5、A1、A2、Q和E的含义和前述相同。R8表示烷基)。化合物(1)可由化合物(120)按照已知方法(Synthesis，6，460，1988等)制成。作为R8的的烷基，其碳原子数优选为1-4，特别优选为甲基。制造方法E化合物(1)中E为亚乙烯基、X和Y同为N的化合物(1)可由下示反应步骤制成。(式中，R1、R2A、R2B、R2C、R2D、R3、R4、R5、A1、A2、R2b、R2c和Q的含义和前述相同。)在氢化钠、N，N-二异丙基乙胺等的碱的存在下，使化合物(13)和1当量～过量的胺(4)在1-戊醇、N，N-二甲基甲酰胺、苯酚等高沸点溶剂中，于50℃～所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，而以R2b和R2c为保护基团时，用本身已知的方法脱保护，可获得化合物(1A)。特别优选的是，在苯酚中于150-180℃下反应5-24小时，再于盐酸中脱保护，可获得化合物(1A)。制造方法F化合物(1)中E为-NRCO-、X和Y都为N的化合物(1Z)可由下示反应步骤制造。(式中，R、R1、R2A、R2B、R2C、R2D、R3、R4、R5、A1、A2、R2b、R2c和Q的含义和前述相同。)使化合物(37B)和1当量～过量的化合物(3)在以下溶剂中苯、甲苯等烃类溶剂；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂，于0℃～所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，可获得化合物(37A)。特别优选的是，以1-吡唑作为化合物(3)的离去基团L，以叔丁氧基羰基作为保护基团，以1，2-二氯乙烷作为溶剂。在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等碱的存在下，使化合物(37A)和1当量～过量的酰氯在以下溶剂中苯、甲苯等烃类溶剂；二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤素系溶剂，必要时还可加入4-二甲氨基吡啶等催化剂，于室温～所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，还在R2b和R2c为保护基团时，用本身已知的方法脱保护，可获得化合物(1Z)。由此生成的化合物(1)可用本身已知的方法分离和提纯，例如浓缩、液相转化法、精馏(partition)法、溶剂萃取法、结晶法、重结晶法、分馏法或层析法等。原料化合物(2)可按下述反应式制造。(a)化合物(2)中E为亚乙烯基、X和Y都为N的情况。(式中，R1、R2A、R3、R4、R5、A1、A2和Q的含义和前述相同。P1表示保护基团。)作为保护基团，有叔丁氧基羰基、苄氧基羧基等。使化合物(13)(用和国际公开公报WO9909986第13-15页相同的方法获取)和1当量～过量的胺(14)在以下有机溶剂中苯、甲苯等烃类溶剂；二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂；乙醇、异丙醇等醇类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺等，必要时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等碱的存在下，于室温到所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，再加入盐酸、三氟乙酸或在钯碳的存在下脱保护，可获得化合物(2A)。特别优选的是，在三乙胺的存在下，使化合物(13)和1～2当量的P1为叔丁氧基羰基的胺(14)在甲苯溶剂中于100℃～130℃下反应24～48小时，再于盐酸中进行脱保护。(b)化合物(2)中E为亚乙烯基、X为CH和Y为N的情况。(式中，R1、R2A、R3、R4、R5、A1、A2、Q和P1的含义和前述相同。)由化合物(16)按已知方法(参照JACS70，4065(1948)；JACS70，2402(1948)；JOC12，456(1947)等制造化合物(19)。使化合物(19)和醛(11)在乙酸酐、乙酸或三氟乙酸等溶剂中，于室温到所用溶剂沸点的温度下反应1～48小时，最好在乙酸酐溶剂中于70℃～100℃下反应5-24小时，可获得化合物(20)。醛(11)可以是市售的也可以用已知方法制成。不用溶剂或在甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷等溶剂中，使化合物(20)于室温到所用溶剂沸点的温度下(没有溶剂时于室温到所用氯化剂沸点的温度下)，与磷酰氯或五氯化磷等氯化剂反应1～24小时，可获得化合物(21)。此时，有必要也可共存二甲基苯胺、三乙胺等叔胺。使化合物(21)和1当量～过量的胺进行和上述(a)相同的反应，必要时还可用本身已知的方法进行脱保护，可获得化合物(2B)。特别优选的是，在三乙胺的存在下，使化合物(21)和1～2当量的P1为叔丁氧基羰基的胺(14)在甲苯溶剂中于100-130℃下反应24-48小时，将所得的化合物(22)于二氯甲烷中用三氟乙酸进行脱保护。(c)化合物(2)中E为亚乙烯基、X为N、Y为CH的情况。(式中，R1、R2A、R3、R4、R5、A1、A2、Q和P1的含义和前述相同。Ph表示苯基)由化合物(23)按已知方法(J.Chem.Soc.PerkinTrans1，1990，1770)可制成化合物(24)。使化合物(24)和1～3当量的二氧化硒在二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂或乙醇、异丙醇等醇类溶剂中，于室温到所用溶剂沸点的温度下反应几天～几小时，优选在二噁烷中于50-100℃下反应5～48小时，可获得化合物(25)。在正丁基锂、氢化钠、六甲基二硅叠氮(disilazide)钠等碱的存在下，使化合物(25)和化合物(26)或化合物(27)在二噁烷、四氢呋喃等不参与反应的溶剂中，于-78℃到所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，优选在四氢呋喃中于-20℃到室温下反应1-5小时，可获得化合物(28)。和上述(b)相同，使化合物(28)在磷酰氯和五氯化磷等氯化剂中反应～24小时，可获得化合物(29)。使化合物(29)和1当量～过量的胺(14)像前述(a)那样反应，必要时还可用本身已知的方法脱保护，可获得化合物(2C)。(d)化合物(2)中E为-NRCO-、X和Y都为N情况。(式中，R、R1、R2A、R3、R4、R5、A1、A2、Q和P1的含义和前述相同。X表示羟基或氨基。P2表示氢原子或保护基(如苯、4-甲氧基苯)。)化合物(34)可由化合物(31)和(32)按已知方法(参照日本特许第2923742号)制造。使化合物(34)和1当量～过量胺(4)在和前述(a)相同人溶剂中，必要时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等碱的存在下，于0℃到所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，最好在三乙胺的存在下，于室温下反应5～48小时，可获得化合物(35)。使化合物(35)和1当量～过量的胺(36)在苯酚、二苯醚等高沸点溶剂中，必要时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等碱的存在下，于室温到所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，或者在苯、甲苯二甲苯的烃类溶剂；二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂中，在乙酸钯等金属催化剂和2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-二萘基等配体、以及叔丁氧基钠等碱的存在下，于室温到所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，在P2为保护基团时，用不影响P1的方法脱保护，可获得化合物(37)。在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等碱的存在下，使化合物(37)与1当量～过量的酰氯在以下溶剂中苯、甲苯等烃类溶剂；二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤素系溶剂，必要时还可加入4-二甲基氨基吡啶等催化剂，于室温到所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，可获得化合物(38)。由本身已知的方法将化合物(38)脱保护，可获得化合物(2D)。特别优选的是，用二氯甲烷作为溶剂，在三乙胺的存在下，加入催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，于室温下反应24～48小时。酰氯可以是市售的也可以用已知方法制成。(e)化合物(2)中E为-NHCO-、X和Y都为N的情况(式中，R1、R2A、R3、R4、R5、A1、A2、Q和P1的含义和前述相同。)由化合物(39)按已知方法(参照JOC27，4672(1962))制造化合物(41)。使化合物(41)和1当量过量的胺(14)进行和上述(a)相同的反应，可获得化合物(42)。特别优选的是，在三乙胺(TEA)的存在下，使化合物(41)和1～2当量的胺(14)在甲苯溶剂中于100-130℃反应24～48小时。可用已知的方法使化合物(42)水解，获得化合物(43)。特别优选的是，在1N氢氧化钠水溶液的存在下，使化合物(42)在乙醇中于室温到60℃反应1～3小时。在三乙胺、N，N-异丙基乙胺等碱的存在下，使化合物(43)在乙醇、苯甲醇等醇溶剂中与二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphosphorylazide)(DPPA)于室温到所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，可获得化合物(44)。特别优选的是，在三乙胺的存在下，使化合物(43)在回流乙醇中反应24～48小时。用不影响P1的本身已知的方法使化合物(44)水解，可获得化合物(45)。特别优选的是，在氢氧化钠的存在下，使化合物(44)在甲醇中于室温到60℃下反应1～3小时。使化合物(45)和1当量～过量的酰氯在以下溶剂中苯、甲苯等烃类溶剂；二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂，在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等碱的存在下，必要时还可加入4-二甲氨基吡啶等催化剂，于室温到所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，可获得化合物(46)。特别优选的是，用二氯甲烷作为溶剂、在三乙胺的存在下，加入催化剂量的4-二甲氨基吡啶，于室温下反应24～48小时。用本身已知的方法使化合物(46)脱保护，可制成化合物(2E)。当P1为叔丁氧基羰基时，在二氯甲烷中与三氟乙酸于室温下反应1％小时较好。当P1是苄氧基羰基时，在5％的钯-碳存在下，在甲醇中于常温常压下进行加氢较好。(f)化合物(2)中E是亚乙烯基、X和Y都为N的情况。(式中，R1、R2A、R3、R4、R5、A1、A2、Q和P1的含义和前述相同。)由化合物(35)按已知方法(Heterocycles(杂环)24，2311(1986)等)可制成化合物(200)。用本身已知的方法使化合物(200)脱保护，可获得化合物(2F)。(g)化合物(2)中E为-CONR-、X和Y都为N的情况。(式中，R、R1、R2A、R3、R4、R5、A1、A2、Q和P1的含义和前述相同。)由化合物(43)按本身已知的酰胺化方法可制成化合物(210)。然后用本身已知的方法使化合物(210)脱保护，可获得化合物(2G)。(h)化合物(2)中E为-NRSO2-、X和Y都为N的情况。(式中，R、R1、R2A、R3、R4、R5、A1、A2、Q和P1的含义和前述相同。)由化合物(45)按本身已知的酰胺化方法可制成化合物(220)。然后用本身已知的方法使化合物(220)脱保护，可获得化合物(2H)。(i)化合物(2)中E为-NRCONH-、X和Y都为N的情况(式中，R、R1、R2A、R3、R4、R5、A1、A2、Q和P1的含义和前述相同。)由化合物(45)按本身已知的方法和异氰酸酯反应，可制成化合物(230)。然后用本身已知的方法将化合物(230)脱保护，可获得化合物(2I)。原料化合物(3)可由已知方法(J.Org.Chem.34，616，1969；Synthesis6，460，1988等)制造。原料化合物(4)可按照以下反应式制造。(式中，R1、R2A、R2b、R2c、R2D、A1、A2、Q和P1的含义和前述相同。)使化合物(100)像前述制造方法A那样反应，可制成原料化合物(4)。该原料化合物(100)可以是市售的也可以用已知方法制成。原料化合物(120)可按照以下反应式制造。(式中，R1、R2A、R2B、R3、R4、R5、A1、A2、E、Q、X和Y的含义和前述相同。)使化合物(110)和1当量～过量的R2BN＝C＝S在和前述制造方法A相同的溶剂中，必要时还可在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等碱的存在下，于室温到所用溶剂沸点的温度下反应几小时～几天，可获得化合物(120)。特别优选的是，在二氯甲烷中于室温下反应1～24小时。上述制造方法中，必要时还可用常用保护基氨基和羟基，在上述反应进行后，可在适当阶段通过酸处理、碱处理、接触还原等本身已知的方法来使保护基脱离。作为氨基的保护基，例如有苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基和三氟乙酰基。作为羟基的保护基，有甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、叔丁基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。本发明化合物(1)的盐可由本身已知的方法制造。例如，本发明化合物(1)的盐酸盐可用氯化氢的醇溶液或乙醚溶液处理本发明化合物(1)然后滤取析出的结晶获得，或在不析出结晶时使溶液浓缩以析出结晶后滤取获得。式(1)所表示的本发明涉及的化合物和下述实验例中所示的痛觉亭受体结合，表现出促效作用或消炎作用，它用于作为镇痛药、消炎药、利尿药、麻醉药、抗血压药、抗焦虑药、抗肥胖药、听觉控制药、抗抑郁药、抗痴呆药、麻醉性镇痛药耐性克服药。当本发明化合物作为药物而服用时，可对包括人在内的哺乳动物直接给药，也可作为含有医药上允许的无毒且惰性的载体(如0.1-99.5％、优选0.5-90％)的医药组合物给药。作为载体，可用一种以上的固态、半固态或液态稀释剂、填充剂或其它处方用助剂。希望医药组合物以单位给药形式给药。由于本发明化合物溶于水，所以不仅可用作固态制剂，也可用作液态制剂(如静脉内给药的注射剂、膀胱注入剂、口服糖浆)。医药组合物可组织内给药、口服、局部给药(经皮给药)或经直肠给药。当然能以适合这些给药方法的剂型给药。例如，优选口服或静脉内给药。作为镇痛药时的用量宜根据年龄、体重、疼痛性质和程度等患者的的状态、给药路径来调整，但通常，作为对于成人的本发明活性成分量是口服时每天1毫克/1000毫克/成人，优选为1毫克～500毫克/成人。有时，在该范围以下也足矣，而有时也需要在该范围以上的用量。通常，一天一次或分几次给药，或者一天1～24小时静脉内连续给药。组织内给药可以皮下·肌肉内、膀胱内或静脉内注射用的液态用量单位形式(如用溶液和悬浮剂的形式)进行。这些制剂可通过将一定量的化合物悬浮或溶解于适合注射目的的非毒性液态载体(如水性和油性介质)然后对该悬浮液或溶液灭菌而制成。或者，也可通过将一定量的化合物装入小瓶，然后对该小瓶及其所含物灭菌，再密封。为了在临给药前溶解或混合，可加入粉末或冷冻干燥的活性成分，并准备小瓶和载体。为使注射液等渗压，也可加入非毒性的盐和盐溶液。还可混用稳定剂、防腐剂、乳化剂等。口服可以固态或液态用量单位进行，例如细粒剂、粉剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、液体剂、糖浆、滴剂、口腔片、栓剂或其它剂型。细粒剂可将活性物质适当磨细而制成。粉剂可将活性物质适当磨细然后和同样磨细的药用载体(例如像淀粉、甘露糖醇这样的可食性碳水化合物)相混而制成。必要时也可混有香味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料。胶囊剂通过将像上述那样磨成粉末状的细粒剂和粉剂或由像片剂一项中所述那样获得的颗粒化物质例如填入像明胶胶囊这样的胶囊外皮中而制成。也可将例如像硅胶状二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固态聚乙二醇这样的润滑剂和流化剂与粉末状物质相混，然后进行填充操作。如果添加崩解剂和增溶剂，例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、croscarmellose钠、羧基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠，可改善摄取胶囊时的药物有效性。还可将本品的细粉悬浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，然后用明胶薄片包裹成软胶囊。片剂可通过制造粉末混合物，使之成为颗粒或小片(slug)，再加入崩解剂或润滑剂然后压片而制成。粉末混合物可通过将适当的粉末化物质与上述稀释剂和基底混合而制成，必要时也可混用粘合剂(例如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、抑制分解剂(例如石蜡、蜡、硬化蓖麻油等)、再吸收剂(例如叔盐)和吸附剂(例如膨润土、高岭土、磷酸二钙等)。粉末混合可通过先用粘合剂、例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或高分子物质溶液湿润、然后强制通过筛子成为颗粒而制成。可使用将粉末先在压片机中形成不完全形态的小片然后将该小片破碎成颗粒的方法，代替前述使粉末颗粒化的方法。由此制成的颗粒，通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、矿物油等作为润滑剂，可防止相互粘附。然后将由此润滑的混合物压片。可在由此制成的素片上(planetablet)涂膜和涂布糖衣。也可不经过上述那样的成为颗粒和半成品的步骤就将药物和流动性的惰性载体混合，然后直接压片。还可用虫胶密闭膜形成的透明或半透明保护膜、糖和高分子材料的膜以及由蜡形成的抛光膜(glossyfilm)。其它口服剂型(如溶液、糖浆和酏剂等)可制成的含有一定量药物的一定量用量单位形式。糖浆可通过将化合物溶解于适当香味水溶液中制成的，而酏剂使通过使用无毒性的醇性载体制成的。悬浮剂是通过将化合物分散于非毒性载体中配制成的。必要时还可加入可溶化剂和乳化剂(例如乙氧化的异硬脂基醇类、聚氧乙烯山梨糖醇酯)、防腐剂、调味剂(例如薄荷油、糖精)等。如有需要，用于口服的单位用量制剂也可以是微胶囊。该制剂可通过涂覆或包埋入高分子·蜡等中，来获得作用时间的延长和持续释放。直肠给药可通过使用化合物与可溶或不溶于水的低熔点固体(例如聚乙二醇、可可油、高级酯类(如棕榈酸肉豆蔻酯)和它们的混合物混合而成的栓剂进行。发明的最佳实施方式下面，参照代表性原料化合物的制造例(参考例)、本发明化合物的制造例(实施例)、制剂例和实验例，更详细地说明本发明，但本发明决不限于此。此外，旋光度系20℃下测得。参考例1N-叔丁氧基羰基-1，6-己二胺在5.9克1，6-己二胺于30毫升四氢呋喃的溶液中加入30毫升2％的氢氧化钠水溶液，冷却到0℃。在其中滴入4.46克二碳酸二叔丁酯于30毫升四氢呋喃的溶液，逐渐加热到室温，同时搅拌15小时。在反应溶液中加水，用乙酸乙酯萃取，然后用硫酸钠干燥、浓缩。用硅胶层析法对残渣提纯，获得3.1克所需化合物。用和参考例1相同的方法制造以下化合物。N-叔丁氧基羰基-1，2-乙二胺N-叔丁氧基羰基-1，3-丙二胺N-叔丁氧基羰基-1，4-丁二胺N-叔丁氧基羰基-1，5-戊二胺N-叔丁氧基羰基-1，7-庚二胺N-叔丁氧基羰基-1，8-辛二胺N-叔丁氧羰基哌嗪顺式-N-叔丁氧基羰基-1，2-环己二胺反式-N-叔丁氧基羰基-1，2-环己二胺顺式-N-叔丁氧基羰基-1，3-环己二胺反式-N-叔丁氧基羰基-1，3-环己二胺顺式-N-叔丁氧基羰基-1，4-环己二胺反式-N-叔丁氧基羰基-1，4-环己二胺参考例2(1S，2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-环己胺步骤1(1R，2R)-N-叔丁氧基羰基-2-苄氧基环己胺在3.0克(1R，2R)-2-苄氧基环己胺于30毫升四氢呋喃的溶液中加入30毫升2％的氢氧化钠水溶液，冷却到0℃。在其中滴入4.46克二碳酸二叔丁酯于30毫升四氢呋喃的溶液，逐渐加热到室温，同时搅拌15小时。在反应溶液中加水，用乙酸乙酯萃取，然后用硫酸钠干燥、浓缩后，获得4.45克所需化合物。步骤2(1R，2R)-N-叔丁氧基羰基-2-羟基环己胺在3.0克(1R，2R)-N-叔丁氧基羰基-2-苄氧基环己胺于100毫升甲醇的溶液中加入300毫克5％的钯碳，在室温、常压下进行加氢。48小时后，过滤掉钯碳，进行浓缩。对残渣进行硅胶层析，获得2.0克所需化合物。步骤3(1R，2S)-N-叔丁氧基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基环己胺氩气气氛下，在500毫克(1R，2R)-N-叔丁氧基羰基-2-羟基环己胺于20毫升无水四氢呋喃的溶液中，加入913毫克三苯膦和513毫克邻苯二甲酰亚胺，在冰浴下滴入1.58毫升偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，逐渐加热使之回至室温，同时搅拌24小时。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯残渣，获得550毫克所需化合物。步骤4(1S，2R)-2-叔丁氧基羰基氨基环己胺在2.50克(1R，2R)-N-叔丁氧基羰基-2-邻苯二甲酰亚氨基环己胺于80毫升乙醇的溶液中，加入1.82克水合肼，回流3小时。蒸馏掉溶剂后，在残渣中加入10％的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。浓缩后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)提纯残渣获得1.60克所需化合物。用和参考例2相同的方法制造以下化合物。(1R，2S)-2-叔丁氧基羰基氨基环己胺、(1R，2S)-2-叔丁氧基羰基氨基环戊胺、(1S，2R)-2-叔丁氧基羰基氨基环戊胺、4-氨基-N-叔丁氧基羰基哌啶参考例31-叔丁氧基羰基氨基-6-氨基庚烷步骤16-叔丁氧基羰基氨基-1-己醇在5.1克6-氨基-1-己醇于100毫升氯仿的溶液中滴入10.4克二碳酸二叔丁酯。浓缩反应液，用正己烷洗净残渣，获得9.40克呈白色结晶的所需化合物。步骤26-叔丁氧基羰基氨基己醇在1.0克6-叔丁氧基羰基氨基-1-己醇于20毫升二氯甲烷的溶液中，加入3克4埃分子筛、808毫克N-甲基吗啉-N-氧化物和催化剂量的过钌酸四丙基铵，搅拌24小时。用硅藻土过滤反应液，浓缩。用硅胶层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯残渣，获得660毫克所需化合物。步骤31-叔丁氧基羰基氨基-6-羟庚烷氩气气氛下，将650毫克6-叔丁氧基羰基氨基己醛于10毫升无水四氢呋喃的溶液冷却到-78℃，滴入6.8毫升溴化甲基镁(1.0M四氢呋喃溶液)。2小时后，在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取、干燥。浓缩后，用硅胶层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯残渣，获得280毫克所需化合物。步骤41-叔丁氧基羰基氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基庚烷氩气气氛下，在270毫克1-叔丁氧基羰基氨基-6-羟庚烷于7毫升无水四氢呋喃的溶液中，加入367毫克三苯膦和258毫克邻苯二甲酰亚胺，在冰浴下滴入0.80毫升偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，逐渐回至室温，同时搅拌24小时。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)对残渣提纯，获得321毫克所需化合物。步骤51-叔丁氧基羰基氨基-6-氨基庚烷在321毫克的1-叔丁氧基羰基氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基庚烷于10毫升乙醇的溶液中加入89毫克的水合肼，加热回流4小时。蒸馏掉溶剂后，在残渣中加入10％的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。然后用硫酸钠干燥，浓缩后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)提纯残渣，获得202毫克所需化合物。参考例4顺式-4-三氟乙酰基氨基甲基环己胺步骤1顺式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐在2.0克顺式-4-氨基环己烷羧酸于20毫升甲醇的溶液中，加入3.57毫升二氯甲烷，搅拌3小时。浓缩反应液，用乙醚洗净残渣，获得2.64克无色结晶的所需化合物。步骤2顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯在2.64克顺式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐的30毫升氯仿溶液中加入1.52克三乙胺，在其中滴入3.27克二碳酸二叔丁酯。3小时后，在反应液中加水，用氯仿萃取，然后用硫酸镁干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿)对残渣提纯，获得3.62克所需化合物。步骤3顺式-N-(叔丁氧基羰基)-4-羟甲基环己胺氩气气氛下，在1.29克氢化锂铝于40毫升无水乙醚的悬浮液中，于冰浴下加入5.80克顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯于20毫升无水乙醚的溶液，逐渐使之回至室温时，同时搅拌3小时。将反应液冷却到0℃，加入少量水，使过剩的氢化锂铝分解。用硅藻土过滤掉不溶物，浓缩后，用正己烷洗净残渣，获得3.60克呈无色结晶的所需化合物。步骤4顺式-N-(叔丁氧基羰基)-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基环己胺氩气气氛下，在3.60克顺式-N-(叔丁氧基羰基)-4-羟甲基环己胺于50毫升无水四氢呋喃的溶液中，加入4.12克三苯膦和2.31克邻苯二甲酰亚胺，在冰浴下滴入6.84毫升偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，逐渐回至室温时，同时搅拌15小时。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿)对残渣提纯，获得3.45克所需化合物。步骤5顺式-N-(叔丁氧基羰基)-4-三氟乙酰基氨基甲基环己胺在3.45克顺式-N-(叔丁氧基羰基)-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基环己胺约35毫升乙醇的溶液中，加入0.72克水合肼，加热回流5小时。蒸馏掉溶剂后，在残渣中加入10％的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。浓缩后，在残渣的25毫升甲醇溶液中加入1.17克三乙胺和1.64克三氟乙酸乙酯，搅拌15小时。浓缩反应液后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝40∶1)提纯残渣，获得2.50克所需化合物。步骤6顺式-4-三氟乙酰基氨基甲基环己胺在0.53克顺式-N-(叔丁氧基羰基)-4-三氟乙酰基氨基甲基环己胺于二氯甲烷的溶液中，加入2毫升三氟乙酸，搅拌2小时。在反应液中加入碳酸氢钠溶液，使之呈碱性，然后用氯仿萃取。用硫酸钠干燥后，经浓缩，获得0.19克呈淡黄色油状物的所需化合物。用和参考例4相同的方法制造以下化合物。顺式-2-三氟乙酰基氨基甲基环己胺参考例5反式-N-叔丁氧基羰基-1，4-二(氨基甲基)环己烷步骤1反式-1，4-环己烷二羧酸二甲酯冰浴下，在25毫升甲醇中滴入6毫升亚硫酰氯，搅拌1小时。在其中加入3.44克反式-1，4-环己烷二羧酸，在室温下搅拌20小时。浓缩反应液后，在残渣中加冰，加入10％的氢氧化钠水溶液，使之呈碱性。用氯仿萃取，干燥、然后浓缩。用正己烷洗净残渣，获得3.9克所需化合物。步骤2反式-1，4-二(羟甲基)环己烷氩气流下，在2.96克氢化锂铝的100毫升无水四氢呋喃悬浮液中，于-20℃滴入3.9克反式-1，4-环己烷二羧酸二甲酯的无水四氢呋喃溶液，搅拌2小时30分。在反应液中加冰水，使反应终止，用硅藻土过滤掉不溶物。用硫酸镁干燥后，浓缩残渣，获得2.80克所需化合物。步骤3反式-1，4-二(邻苯二甲酰亚氨基甲基)环己烷在1.60克反式-1，4-二(羟甲基)环己烷于200毫升甲苯的溶液中，加入6.98克三苯膦，冰浴下滴入3.92克邻苯二甲酰亚胺和11.58毫升偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，在室温下搅拌18小时。在残渣中加水，用氯仿萃取，然后干燥、浓缩。用乙醚和甲醇洗净残渣，获得3.53克所需化合物。步骤4反式-N，N’-二叔丁氧基羰基-1，4-二(氨基甲基)环己烷在3.50克反式-1，4-二(邻苯二甲酰亚氨基甲基)环己烷的50毫升乙醇悬浮液中，加入4.35克水合肼，加热回流2小时，浓缩反应液后，加10％NaOH水溶液20ml及二氧六环30ml，冰浴下滴入6.50克二碳酸二叔丁酯，于室温下搅拌2小时。用氯仿萃取，经干燥、浓缩。用正己烷洗净残渣、干燥，获得2.80克所需化合物。步骤5反式-N-叔丁氧基羰基-1，4-二(氨基甲基)环己烷在2.75克反式-N，N’-二叔丁氧基羰基-1，4-二(氨基甲基)环己烷于40毫升二氯甲烷的溶液中，加入5毫升4N氯化氢乙酸乙酯溶液，于室温下搅拌2小时后，浓缩反应液。在其中加入40毫升10％的氢氧化钠水溶液和20毫升1，4-二噁烷，冰浴下滴入0.90克二碳酸二叔丁酯，于室温下搅拌2小时。用氯仿萃取，经干燥、浓缩。用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝20∶1)提纯残渣，获得0.25克所需化合物。用和参考例5相同的方法制造以下化合物。顺式-N-叔丁氧基羰基-1，4-二(氨基甲基)环己烷实施例1顺式-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐步骤1顺式-N-叔丁氧基羰基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺在391毫克4-氯-2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉、379毫克顺式-2-(叔丁氧基羰基)氨基环己胺和358毫克三乙胺于20毫升甲苯的溶液中，加入催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，加热回流20小时。蒸馏反应溶液，在残渣中加水，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥，并浓缩，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝50∶1)提纯残渣，获得580毫克所需的化合物。步骤2顺式-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺在520毫克顺式-N-叔丁氧基羰基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺于10毫升甲醇的溶液中，加入5毫升4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，于50℃反应24小时。蒸馏掉溶剂后，在残渣中加入10％的氢氧化钠，使之呈碱性，用氯仿萃取。浓缩后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)对残渣提纯，获得378毫克所需化合物。步骤3顺式-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺在400毫克顺式-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺于5毫升二氯乙烷和1毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入273毫克N，N’-二(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羧基脒，于室温下搅拌15小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。再用水和饱和盐水洗净有机层，然后用硫酸镁干燥。浓缩后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝30∶1)对残渣提纯，获得580毫克所需化合物。步骤4顺式-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐在570毫克顺式-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺于8毫升甲醇和8毫升氯仿的溶液中，加入5毫升4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，于50℃反应48小时。浓缩后，用乙酸乙酯使之结晶，获得310毫克呈淡黄色结晶的所需化合物。正离子FAB-MSm/z451[M H] 元素分析值(C24H27N6ClO·2HCl·2H2O)计算值(％)C51.48H5.94N15.01实测值(％)C51.75H5.64N15.01实施例2顺式-N-脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐步骤1顺式-N-叔丁氧基羰基-2-(2-乙氧基羰基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基环己胺在1.96克4-氯-2-乙氧基羰基-6-甲氧基喹唑啉于70毫升甲苯的溶液中，加入1.58克顺式-2-叔丁氧基羰基氨基环己胺和0.74克三乙胺，加热回流15小时。浓缩后，加水、再用氯仿萃取、干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿)提纯残渣，获得2.70克所需的化合物。步骤2顺式-N-叔丁氧基羰基-2-(2-羧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺在1.70克顺式-N-叔丁氧基羰基-2-(2-乙氧基羰基-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺于5毫升甲醇的溶液中，加入5毫升1N氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌3小时。在反应溶液中加入1N硫酸氢钾溶液，使pH＝5，然后用氯仿萃取、干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)对残渣提纯，获得1.10克所需化合物。步骤3顺式-N-叔丁氧基羰基-2-(2-乙氧基羰基氨基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基环己胺在1.03克顺式-N-叔丁氧基羰基-2-(2-羧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基环己胺于10毫升四氢呋喃的溶液中，加入0.82克二苯磷酰叠氮化物(diphenylphosphorylazide)、1.14克乙醇和0.3克三乙胺，于80℃下反应72小时。浓缩反应液，然后加水，用氯仿萃取，并干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣提纯，获得800毫克所需化合物。步骤4顺式-2-(2-氨基-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基-N-叔丁氧基羰基环己胺在300毫克顺式-N-叔丁氧基羰基-2-(2-乙氧基羰基氨基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基环己胺于10毫升甲醇的溶液中，加入50毫克氢氧化钾粉末，于室温下搅拌3小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，使之中和，然后用氯仿萃取，并进行干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)对残渣提纯，获得250毫克所需化合物。步骤5顺式-N-叔丁氧基羰基-2-[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺在68毫克4-氯苯甲酰氯和200毫克二异丙基乙胺于8毫升二氯甲烷的溶液中，加入150毫克顺式-2-(2-氨基-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基-N-叔丁氧基羰基环己胺，于室温下搅拌15小时。在反应溶液中加水，用氯仿萃取，并进行干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝30∶1)对残渣提纯，获得120毫克所需化合物。步骤6顺式-2-[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺在120毫克顺式-N-叔丁氧基羰基-2-[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺于5毫升二氯甲烷的溶液中，加入2毫升三氟乙酸，于室温下反应1小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，使之呈碱性，用氯仿萃取，并进行干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝30∶1)对残渣提纯，获得80毫克所需化合物。步骤7顺式-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺在80毫克顺式-2-[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺于5毫升二氯乙烷和1毫升N，N，N’二甲基甲酰胺的溶液中，加入58毫克N，N’-二(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羧基眯，于室温下搅拌15小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。再用水和饱和盐水洗净有机层，然后用硫酸镁干燥。浓缩后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝30∶1)对残渣提纯，获得120毫克所需化合物。步骤8顺式-N-脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐在120毫克顺式-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺于5毫升甲醇和5毫升氯仿的溶液中，加入3毫升4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，于50℃反应72小时。浓缩后，用甲醇-乙醚处理，获得22毫克呈淡黄色粉末的所需化合物。正离子FAB-MSm/z468[M H] 元素分析值(C28H26C1N7O2·2HCl·3H2O)计算值(％)C46.43H5.76N16.48实测值(％)C46.45H5.55N16.25实施例3顺式-N-乙酰亚胺-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐在50毫克顺式-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺于8毫升乙醇的溶液中，加入76毫克的亚氨逐乙酸乙酯(ethylacetimidate)和123毫克三乙胺，加热回流3小时。浓缩反应液，然后用硅胶层析法(氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)对残渣提纯。将50毫克所得顺式-N-乙酰亚胺-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺的3毫升甲醇溶液中，加入1毫升4N盐酸的乙酸乙酯溶液，搅拌30分钟。浓缩后，用乙醚使之结晶，获得45毫克呈淡黄色结晶的所需化合物。元素分析值(C25H28ClN5O·2HCl·1.5H2O)正离子FAB-MSm/z450[M H] 计算值(％)C65.28H6.14N12.18实测值(％)C65.23H5.92N12.12实施例4顺式-4-胍基甲基-N-{2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐步骤1顺式-4-三氟乙酰基氨基甲基-N-{2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}环己胺在140毫克顺式-4-三氟乙酰基氨基甲基环己胺于15毫升甲苯的溶液中，加入180毫克4-氯-6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉、500毫克三乙胺和20毫克4-二甲氨基吡啶，加热回流15小时。蒸馏反应溶液，然后在残渣中加水，用氯仿萃取，再用硫酸镁干燥，并进行浓缩，之后用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝30∶1)对残渣提纯，获得140毫克所需化合物。步骤2顺式-4-氨基甲基-N-{2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}环己胺在顺式-4-三氟乙酰基氨基甲基-N-{2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}环己胺于45毫升甲醇和5毫升水的溶液中，加入414毫克碳酸钾，于室温下搅拌15小时。在反应液中加水，用氯仿萃取，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶层析法(氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)对残渣提纯，获得120毫克所需化合物。步骤3顺式-4-胍基甲基-N-{2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐在120毫克顺式-4-氨基甲基-N-{2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}环己胺于15毫升二氯乙烷和3毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入150毫克N，N’-二(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑基-1-羧基脒，于室温下搅拌15小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。再用水和饱和盐水洗净有机层，然后用硫酸镁干燥。浓缩后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝30∶1)对残渣提纯。将其溶解于3毫升甲醇中，加入3毫升4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，于50℃反应24小时。浓缩反应液后，用甲醇-乙醚处理，获得84毫克所需化合物。正离子FAB-MSm/z416[M H] 性状黄色粉末实施例5N-2-(2-咪唑啉基)-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，4-环己二胺二盐酸盐在100毫克N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，4-环己二胺的10毫升甲醇溶液中，加入82毫克1-叔丁氧基羰基-2-甲基硫-2-咪唑啉，加热回流10小时。浓缩反应液，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝20∶1)对残渣提纯，在其中加入7毫升4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，于50℃反应24小时。浓缩后用甲醇-乙醚处理，获得80毫克所需化合物。性状白色粉末元素分析值(C26H29ClN6·3HCl·2.5H2O)计算值(％)C50.75H6.06N13.66实测值(％)C51.15H5.70N13.47用和实施例1相同的方法，制造以下实施例6～48、52～59、61、64～68的化合物。实施例6N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，4-丁二胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z395[M H] 性状淡黄色结晶实施例7N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，5-戊二胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z[M H] 性状淡黄色粉末元素分析值(C22H25ClN6·2HCl·1.5H2O)计算值(％)C51.93H5.94N16.52实测值(％)C51.99H5.76N16.25实施例8N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z437[M H] 性状白色粉末实施例9N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，3-丙二胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z381[M H] 性状淡红色粉末元素分析值(C20H21ClN6·2HCl·H2O)计算值(％)C50.91H5.34N17.82实测值(％)C50.79H5.07N18.30实施例10N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，4-丁二胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z409[M H] 性状淡黄色粉末实施例11N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，5-戊二胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z423[M H] 性状白色粉末实施例12顺式-N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z435[M H] 性状黄色粉末元素分析值(C24H27ClN6·3HCl)计算值(％)C52.96H5.55N15.44实测值(％)C52.60H5.73N15.77实施例13(1R，2S)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z435[M H] 元素分析值(C24H27ClN6·HCl·2.5H2O)计算值(％)C52.13H6.20N15.20实测值(％)C52.40H5.80N15.43旋光度[α]D20＝ 87.6°(c＝1.0、甲醇)实施例14(1S，2R)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z435[M H] 元素分析值(C24H27N6Cl·2HCl·2H2O)计算值(％)C53.00H6.12N15.45实测值(％)C52.95H5.95N15.40旋光度[α]D20＝ 86.7°(c＝1.1、甲醇)实施例15N-脒基-N’-[6-叔丁基-2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，6-环己二胺二盐酸盐性状淡红色粉末实施例16N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]-1，6-环己二胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z453[M H] 性状淡黄色粉末元素分析值(C24H29ClN6O·2HCl·H2O)计算值(％)C53.00H6.12N15.45实测值(％)C52.73H5.99N15.64实施例17N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6，7-二甲基喹唑啉-4-基]-1，5-戊二胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z437[M H] 元素分析值(C24H29ClN6·3HCl)计算值(％)C52.76H5.90N15.38实测值(％)C52.45H6.12N15.10实施例18N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-异丙基喹唑啉-4-基]-1，6-环己二胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z465[M H] 元素分析值(C26H33ClN6·2HCl·1.4H2O)计算值(％)C55.45H6.77N14.92实测值(％)C55.50H6.61N14.82实施例19顺式-N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，4-环己二胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z435[M H] 元素分析值(C24H27ClN6·2HCl·H2O)计算值(％)C53.00H6.11N15.45实测值(％)C53.50H6.08N14.92实施例20顺式-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6，7-二甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z449[M H] 实施例21顺式-N-脒基-3-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z435[M H] 元素分析值(C24H27ClN6·2HCl·2H2O)计算值(％)C53.00H6.12N15.45实测值(％)C52.52H5.79N15.23实施例22反式-N-脒基-3-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z435[M H] 实施例23N-脒基-N’-[6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐性状黄色结晶正离子FAB-MSm/z420[M H] 元素分析值(C23H29N7O·3HCl·3H2O)计算值(％)C47.39H6.57N16.82实测值(％)C47.32H6.29N16.89实施例24(1R，2S)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐性状淡黄色粉末正离子FAB-MSm/z451[M H] 元素分析值(C24H27ClN6O·2HCl·0.5H2O)计算值(％)C54.09H5.67N15.77实测值(％)C53.71H5.60N15.65旋光度[α]D20＝ 81.7°(c＝1.1、甲醇)实施例25(1S，2S)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐性状淡黄色粉末正离子FAB-MSm/z451[M H] 元素分析值(C24H27ClN6O·2HCl·H2O)计算值(％)C53.19H5.77N15.51实测值(％)C53.37H5.54N15.61旋光度[α]D20＝-77.6°(c＝0.6、甲醇)实施例26N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，4-二(氨基甲基)环己烷二盐酸盐性状；淡红色粉末正离子FAB-MSm/z449[M H] 元素分析值(C25H29ClN6·2HCl·H2O)计算值(％)C55.62H6.16N15.56实测值(％)C55.64H6.16N15.02实施例27N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)苯并[g]喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸正离子FAB-MSm/z473[M H] 性状橙色粉末元素分析值(C27H29ClN6·3HCl·0.5H2O)计算值(％)C54.84H5.62N14.21实测值(％)C55.11H5.65N14.37实施例28顺式-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-异丙基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z464[M H] 元素分析值(C26H31ClN6·2.0HCl·2H2O)计算值(％)C54.60H6.52N14.69实测值(％)C54.82H6.20N14.85实施例29N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，4-二(氨基甲基)环己烷二盐酸盐正离子FAB-MSm/z463[M H] 元素分析值(C26H31ClN6·2HCl·1.5H2O)计算值(％)C54.47H6.45N14.93实测值(％)C55.81H6.52N14.72实施例30顺式-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-羟基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐性状淡绿色粉末正离子FAB-MSm/z437[M H] 元素分析值(C23H25ClN6O·3HCl·1.5H2O)计算值(％)C48.40H5.30N14.37实测值(％)C48.18H5.45N14.66实施例31顺式-N-脒基-2-{6-甲基-2-[2-(4-吡啶基)乙烯基)喹唑啉-4-基]氨基环己胺三盐酸盐正离子FAB-MSm/z402[M H] 元素分析值(C23H27N7·3HCl·6H2O)计算值(％)C44.63H6.84N15.84实测值(％)C45.00H6.59N15.65实施例32顺式-N-脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z452[M H] 实施例33顺式-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-乙氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z465[M H] 元素分析值(C25H29ClN6O·3HCl·H2O)计算值(％)C51.19H5.86N13.90实测值(％)C50.69H5.79N14.19实施例34顺式-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(3-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐正离子FAB-MSm/z418[M H] 元素分析值(C23H27N7O·3HCl·H2O)计算值(％)C50.70H5.92N18.00实测值(％)C50.57H5.85N17.98实施例35(1R，2S)-顺式-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(3-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐正离子FAB-MSm/z418[M H] 实施例36(1S，2R)-顺式-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(3-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐正离子FAB-MSm/z418[M H] 实施例37(1R，2S)--N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基环戊胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z437[M H] 元素分析值(C23H25ClN6O·2HCl·H2O)计算值(％)C52.33H5.54N15.92实测值(％)C52.72H5.24N16.07旋光度[α]D20＝-52.3°(c＝1.0、甲醇)实施例38(1S，2R)--N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基环戊胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z437[M H] 元素分析值(C23H25ClN6O·2HCl·H2O)计算值(％)C52.33H5.54N15.92实测值(％)C52.42H5.34N15.98实施例39顺式-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基]氨基环己胺三盐酸盐正离子FAB-MSm/z418[M H] 元素分析值(C23H27N7O·3HCl·H2O)计算值(％)C50.70H5.92N18.00实测值(％)C50.58H5.75N18.10实施例40(1R，2S)-顺式-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐正离子FAB-MSm/z418[M H] 实施例41(1S，2R)-顺式-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐正离子FAB-MSm/z418[M H] 实施例42顺式-N-脒基-2-{6-甲氧基-[2-(4-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐正离子FAB-MSm/z418[M H] 实施例43顺式-N-脒基-2-[6-甲氧基-2-(2-甲氧基苯乙烯基)喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z447[M H] 元素分析值(C25H30N6O2·3HCl)计算值(％)C54.01H5.98N15.12实测值(％)C54.11H6.22N15.14实施例44顺式-N-脒基-N’-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，4-二(氨基甲基)环己烷三盐酸性状橙色粉末正离子FAB-MSm/z446[M H] 实施例45顺式-N-脒基-N’-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，4-二(氨基甲基)环己烷三盐酸盐性状橙色粉末正离子FAB-MSm/z446[M H] 实施例46N-脒基-N’-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z404[M H] 元素分析值(C23H29N7·3HCl·2H2O)计算值(％)C50.33H6.61N17.86实测值(％)C50.93H6.69N17.26实施例47N-脒基-N’-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基)喹唑啉-4-基}-1，8-辛二胺三盐酸盐正离子FAB-MSm/z432[M H] 元素分析值(C25H33N7·3HCl·H2O)计算值(％)C53.72H6.85N17.54实测值(％)C53.83H7.03N17.03实施例48N-脒基-6-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环庚胺三盐酸盐正离子FAB-MSm/z434[M H] 元素分析值(C24H31N7O·3HCl·1.5H2O)计算值(％)C65.28H6.14N12.18实测值(％)C65.23H5.92N12.12实施例49N-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-N’-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐用和实施例3相同的方法获得呈淡黄色粉末的标题化合物正离子FAB-MSm/z429[M H] 元素分析值(C24H21ClN6·3HCl)计算值(％)C56.33H6.47N11.43实测值(％)C56.05H6.31N11.36实施例50顺式-N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]-2-胍基甲基环己胺二盐酸盐用和实施例4相同的方法获得标题化合物。正离子FAB-MSm/z465[M H] 元素分析值(C25H29ClN6O·3HCl)计算值(％)C52.28H5.62N14.63实测值(％)C52.24H5.66N14.27实施例51N-2-(2-咪唑啉基)-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐用和实施例5相同的方法获得白色粉末的标题化合物。熔点305℃实施例52N-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，2-乙二胺二盐酸盐性状淡红色粉末正离子FAB-MSm/z367[M H] 元素分析值(C19H19ClN6·2HCl·H2O)计算值(％)C49.85H5.06N18.36实测值(％)C49.97H4.97N18.26实施例53N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐性状白色粉末正离子FAB-MSm/z423[M H] 实施例54N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐性状淡黄色粉末正离子FAB-MSm/z436[M H] 元素分析值(C25H30ClN5·2HCl·0.7H2O)计算值(％)C57.58H6.45N13.43实测值(％)C57.48H6.32N13.34实施例55N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)喹啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐性状淡黄色粉末正离子FAB-MSm/z422[M H] 实施例56顺式-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐性状白色粉末正离子FAB-MSm/z434[M H] 元素分析值(C25H28N5·2HCl·1.5H2O)计算值(％)C56.24H6.23N13.12实测值(％)C56.14H6.02N13.08实施例57顺式-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐性状淡黄色粉末正离子FAB-MSm/z450[M H] 元素分析值(C25H28ClN5O·3HCl·H2O)计算值(％)C52.01H5.76N12.13实测值(％)C52.00H5.59N12.01实施例58顺式-N-脒基-2-[3-(4-氯苯乙烯基)异喹啉-1-基]氨基环己胺二盐酸盐性状淡黄色粉末正离子FAB-MSm/z420[M H] 实施例59N-脒基-4-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基]氨基甲基苄胺三盐酸盐性状白色粉末正离子FAB-MSm/z424[M H] 元素分析值(C25H25N7·3HCl·2H2O)计算值(％)C52.78H5.66N17.23实测值(％)C53.28H5.36N17.09实施例60N-(N-异丁基-N’-苯基)脒基-N’-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐步骤1N-[6-[6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基]己基-N’-苯基-硫脲在135毫克N-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺的二氯甲烷溶液中，加入58毫克异硫氰酸苯酯，于室温下搅拌2小时。反应液蒸馏后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣提纯，获得174毫克化合物。步骤2N-[6-{6-甲氧基-2-[2-(吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基]己基-N’-苯基-S-甲基异硫醇在10毫克该化合物的3毫升二氯甲烷溶液中，加入过量甲基碘，搅拌15小时。反应液蒸馏后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)对残渣提纯，获得11毫克所需化合物。步骤3N-(N-异丁基-N’-苯基)脒基-N’-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐在11毫克该化合物于3毫升二氯甲烷的溶液中，加入过量的异丁胺，加热回流15小时。反应液蒸馏后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)对残渣提纯，用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，获得13毫克所需化合物。正离子FAB-MSm/z552[M H] 用和实施例60相同的方法制造以下实施例62和63的化合物。实施例612-胍基乙氧基-N-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}乙胺三盐酸盐性状淡黄色粉末正离子FAB-MSm/z392[M H] 实施例62N-(N-甲基-N’-苯基)脒基-N’-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐性状淡黄色粉末正离子FAB-MSm/z510[M H] 实施例63N-(N-乙基-N’-甲基)脒基-N’-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐正离子FAB-MSm/z462[M H] 实施例642-胍基丙氧基-N-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}乙胺三盐酸盐性状黄色粉末正离子FAB-MSm/z406[M H] 实施例653-胍基乙氧基-N-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}丙胺三盐酸盐性状淡黄色粉末正离子FAB-MSm/z406[M H] 实施例66N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基乙基-苯基乙胺三盐酸盐性状黄色粉末正离子FAB-MSm/z468[M H] 元素分析值(C27H29N7O·3HCl)计算值(％)C56.21H5.59N16.99实测值(％)C55.92H5.59N16.28实施例67反式-4-胍基甲基-顺式-2-甲基-N-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐性状黄色粉末正离子FAB-MSm/z446[M H] 元素分析值(C25H31N7O·3HCl·3H2O)计算值(％)C49.31H6.62N16.10实测值(％)C49.60H6.42N16.01实施例68顺式-4-胍基甲基-顺式-2-甲基-N-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐性状黄色粉末正离子FAB-MSm/z446[M H] 元素分析值(C25H31N7O·3HCl·2.5H2O)计算值(％)C50.05H6.55N16.34实测值(％)C49.87H6.30N16.22实施例69(1R，2S)-N-脒基-2-(2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基环己胺步骤1(1R，2S)-N-叔丁氧基羰基-2-(2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基环己胺在710毫克2，4-二氯-6-甲氧基喹唑啉于20毫升二氯甲烷的溶液中，加入471毫克三乙胺和750毫克(1S，2R)-2-叔丁氧基羰基氨基环己胺，于室温下搅拌48小时。浓缩后，加水、用二氯甲烷萃取、干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝20∶1)对残渣提纯，获得1.20克所需化合物。步骤2(1R，2S)-N-叔丁氧基羰基-2-[2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺氩气气氛下，在1.75克(1R，2S)-N-叔丁氧基羰基-2-(2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基环己胺和1.47克4-甲氧基苄胺于100毫升无水甲苯的溶液中，加入97毫克乙酸钯，268毫克2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘和1.03克的叔丁氧基钠，于70℃下搅拌5小时。浓缩反应溶剂，然后用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝20∶1)对残渣提纯，获得1.62克所需化合物。步骤3(1R，2S)-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-[2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺冰浴下，在1.70克(1R，2S)-N-叔丁氧基羰基-2-[2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺于30毫升二氯甲烷的溶液中，加入10毫升三氟乙酸，搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和反应溶液，用二氯甲烷萃取，并进行干燥。蒸馏掉溶剂后，在残渣的30毫升二氯甲烷溶液中，加入1.18克N，N’-二(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑基-1-羧基脒，于室温下搅拌15小时。在反应液中加水，用二氯甲烷萃取，并进行干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝20∶1)对残渣提纯，获得1.86克所需化合物。步骤4(1R，2S)-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-(2-氨基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基环己胺在1.76克(1R，2S)-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-[2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺的80毫升二氯甲烷溶液中，加入3.17克N-甲基吗啉-N-氧化物、95毫克过钌酸四丙铵，搅拌9小时。在反应液中加水，用二氯甲烷萃取，并干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)对残渣提纯，获得0.95克所需化合物。步骤5(1R，2S)-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺在366毫克N，N-二异丙基乙胺的10毫升二氯甲烷溶液中，加入60毫克4-二甲氨基吡啶和0.156毫升4-氯苯甲酰氯。在其中滴入500毫克(1R，2S)-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-(2-氨基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基环己胺于10毫升二氯甲烷的溶液，于室温下搅拌3小时。在反应溶液中加水，用二氯甲烷萃取，并进行干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝30∶1)对残渣提纯，获得560毫克所需化合物。步骤6(1R，2S)-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}环己胺二盐酸盐在450毫克(1R，2S)-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺于5毫升甲醇和5毫升氯仿的溶液中，加入5毫升4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，于50℃反应72小时。浓缩后，用甲醇-乙醚进行处理，获得260毫克呈无色粉末的所需化合物。正离子FAB-MSm/z468[M H] 元素分析值(C23H26ClN7O2·2HCl·1.5H2O)计算值(％)C48.64H5.50N17.26实测值(％)C48.87H5.38N17.29旋光度[α]D20＝ 64.97°(c＝1.0、甲醇)用和实施例69相同的方法制造以下实施例70的化合物。实施例70(1S，2R)-N-脒基-2{[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}环己胺二盐酸盐正离子FAB-MSm/z468[M H] 元素分析值(C23H26ClN7O2·2HCl·3H2O)计算值(％)C46.43H5.76N16.48实测值(％)C46.41H5.56N16.50旋光度[α]D20＝-65.98°(c＝1.0、甲醇)实验例1痛觉亭的受体结合实验将由人类痛觉亭表现细胞获得的细胞膜悬浮液在Tris缓冲液[50mMTris·HCl(pH7.8)，5mMMgCl2，1mMEGTA，0.1％BSA]中，配制成膜蛋白量为5-10微克/毫升。在其中，将[3H]痛觉亭(用Tris缓冲液稀释到最终浓度为0.08nM)和受试物质混合，于25℃培育60分钟。使用细胞收集器和洗涤液[50mMTris·HCl(pH7.8)，4℃]，用0.3％的PEI进行前处理，在GF/B过滤器上回收膜，再洗涤4次。将过滤器移到小瓶中，加入闪烁剂，用液体闪烁计数器测量放射活性。非特异性结合是在10μM痛觉亭存在下的结合，全结合与非特异性结合之差为特异性结合。此外，由被验物质存在下的结合阻碍率求出IC50值，由该值和[3H]痛觉亭的Kd值，算出受试物质的Ki值。其结果示于表1。表1实验例2μ受体结合实验将人体μ表现细胞试样(ReceptorBiology)在Tris缓冲液[50mMTris·HCl(pH7.8)，5mMMgCl2，1mMEGTA，0.1％BSA]中配制成膜蛋白量为8.5微克/毫升。在其中，将[3H]环丙羟丙吗啡(diprenorphine)(用Tris缓冲液稀释到最终浓度为0.13nM)与受试物质混合，于25℃培育90分钟。使用细胞收集器和洗涤液[50mMTris·HCl(pH7.8)，4℃]，用0.3％的PEI进行前处理，在GF/B过滤器上回收膜，再洗涤4次。将过滤器移到小瓶中，加入闪烁剂，用液体闪烁计数器测量放射活性。非特异性结合是在100μM纳洛酮存在下的结合，全结合与非特异性结合之差为特异性结合。此外，由受试物质存在下的结合阻碍率求出到IC50值，由该值和[3H]环丙羟丙吗啡的Kd值，算出受试物质的Ki值。其结果示于表2。表2从表1和表2可知，本发明化合物对痛觉亭受体有选择性结合作用。实验例3小白鼠的乙酸上升实验(acid-writhingtest)以10只雄性小白鼠(Slc∶ddY，4-5周龄)为一组。在无麻醉下将鼠背部皮肤沿横向割开约3厘米，使之习惯30分钟以上后，将安装在连到微型注射器的硅胶管前端的27G针插入L3-L4附近，注入5微升的药液，以脊髓蛛网膜下腔内给药。将受试药物溶解于生理盐水中，以10纳摩尔/动物给药。作为对照组，同样地注入生理盐水。将从实验前天开始绝食的老鼠放在观察用笼子(20×20×15厘米)中，使之适应30分钟以上，然后以每10克体重100微升用27G注射针注入0.6％乙酸溶液，进行腹腔内给药。在注入乙酸后，在20分钟内测定随腹部伸缩发生的(扭动)反应次数。所得的数据为平均值±标准误差。仅对屏蔽数据(screeningdata)进行有意差测定，有意差测定是在2组对照组和服用实验物质的组的情况下进行t测定、或在多组情况下进行一元配制分散分析，然后进行像Dunnett那样的多重比较，P＜0.05的情况判定为存在有意差。其结果示于表3。小白鼠的乙酸扭动(扭动次数)试验从表3可知，本发明化合物减少了有效上升反应的次数，从而表现出具有镇痛作用。制剂例1将100克实施例70的化合物、292克D-甘露醇、120克玉米淀粉和28克低取代的羟丙基纤维素投入流化床造粒干燥机(STREA；PAUREC)中，将给定量的5％羟丙基纤维素水溶液喷雾，进行造粒。干燥后、用粉碎·整粒机(COMIL；PAULEC制造)进行整粒，用混合机(BOHRE容器混合机-MC20型；KOTOBUKI技研)将给定量的硬脂酸镁混合，然后用旋转压片机(CORRECT12HUK；菊水)压成每片直径7毫米、140毫克的片，制得含25毫克本药物的片剂。制剂例2将75克实施例70的化合物、180克乳糖、75克玉米淀粉和18克croscarmellose钙投入搅拌造粒机(垂直造粒机-VG-01型)中，加入给定量的5％羟丙基纤维素水溶液，进行造粒。然后用流化床造粒干燥机(STREA；PAUREC)进行干燥，用粉碎·整粒机(COMIL；PAULEC制造)进行整粒。用胶囊填充器将120毫克整粒物填充入3号胶囊中，制得含25毫克本药物的片剂。制剂例3称取将实施例70化合物2.5克和4.5克氯化钠，加入450毫升注射用水，搅拌使之溶解，用0.1摩尔/升盐酸或0.1摩尔/升氢氧化钠将pH调节为6.5。然后加入注射用水，将总量调整为500毫升。用膜式过滤器(孔径0.22微米)对该调整液加压过滤。然后将5.3毫升该液体装入经灭菌的5毫升褐色安瓿中，制得含25毫克本药物的注射剂。从配制到装入都由无菌操作法进行。制剂例4将99.75克UITEPSOLH-15(HIRTH公司制造)于45℃熔融后，加入0.25克实施例70的化合物。搅拌使之分散。对其注入1克栓剂模型，同时注意升温时沉淀，固化后从模型分离，获得含25毫克本化合物的栓剂。工业实用性本发明化合物具有优异的痛觉亭受体结合作用，因此它能长时期安全地用作伴有疼痛、偏头痛、慢性风湿性关节炎、神经痛等痛楚的疾病的治疗剂、或用作对吗啡等的耐性克服药。权利要求1.以下通式(1)所表示的化合物或其盐。式中，X和Y可相同也可不同，表示氮原子或CH；R1表示氢原子或烷基；A1和A2可相同也可不同，表示(1)单键或(2)可被取代的并且可在任意位置上含有1-3个不饱和键的二价脂肪族烃基，所述的脂肪族烃基中还可含有一个选自-NH-、O和S的杂原子；Q表示(1)单键、(2)可被取代的3-8元环亚烷基、(3)可被取代的亚苯基或(4)可被取代的4-8元二价杂环基；R2A、R2C和R2D可相同也可不同，表示氢原子、烷基或苯基，R2B表示氢原子、烷基、氰基、硝基或苯基，或者胍基的两个氮原子和作为其取代基的R2B、R2C和R2D中的一个或两个共同形成环而成的饱和或不饱和5元或6元环；或-N(R1)-A1-Q-A2-N(R2A)表示5-7元环；E表示(1)亚乙烯基、(2)-NRCO-、(3)-NRCONH-、(4)-CONR-、(5)亚乙基、(6)-NRSO2-或(7)氨基亚烷基，其中R表示氢或可被取代的烷基；R3表示可被取代的苯基或杂环基；R4和R5(1)可相同也可不同，表示氢原子、烷基、烷氧基、芳烷氧基、卤素、硝基、羟基、烷氧基羰基、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6SO2R7、-CONR6R7，其中R6和R7可相同也可不同，表示氢原子或烷基，或者(2)当R4和R5邻接时，共同形成-O(CH2)nO-或-CH＝CH-CH＝CH-，式中，n为1或2的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的A1和A2是可被选自以下的取代基取代的亚烷基烷基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、羟基、烷氧基或三氟甲基。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的A1和A2是可被选自以下的取代基取代的亚烷基烷基、羟基、烷氧基或三氟甲基。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的Q是可被选自以下的取代基取代的4-8元环亚烷基烷基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基。5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的Q是可被选自以下的取代基的5-7元环亚烷基烷基、烷氧基羰基和烷氧基。6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的Q是可被选自以下的取代基取代的亚苯基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、卤素、氰基或三氟甲基。7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的Q是可被选自以下的取代基取代的亚苯基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、卤素、氰基或三氟甲基和三氟甲基。8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的Q是可被选自以下的取代基取代的亚苯基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、卤素、氰基或三氟甲基和三氟甲基。9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的Q是可被选自以下的取代基取代的4-8元二价杂环基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R3是可被选自以下的取代基取代的苯基或杂环基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、N-(烷基)烷基磺酰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、卤素、氰基、羟基或三氟甲基。11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R3是可被选自以下的取代基取代的苯基或杂环基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、卤素、氰基、羟基和三氟甲基。12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中-N(R1)-A1-Q-A2-N(R2A)是5-7元环；13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式(1)中，X和Y表示氮原子，R1表示氢原子或烷基，A1和A2可相同也可不同，表示(1)单键或(2)可被取代的亚烷基，Q表示(1)单键、(2)可被取代的4-8元环亚烷基、(3)可被取代的亚苯基、或(4)可被取代的5-7元的二价杂环基，R2A、R2B、R2C和R2D可相同也可不同，表示氢原子、烷基或苯基，或-N(R1)-A1-Q-A2-N(R2A)一起形成5-7元环，E表示(1)亚乙烯基、(2)-NRCO-、或(3)-CONR-，R4和R5(1)可相同也可不同，表示氢原子、烷基、烷氧基、芳烷氧基、卤素、硝基、羟基、烷氧基羰基，或者(2)当R4和R5邻接时，共同形成-O(CH2)nO-或-CH＝CH-CH＝CH-，式中，n为1或2的整数。14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式(1)中，X和Y表示氮原子，R1表示氢原子，A1和A2可相同也可不同，表示(1)单键或(2)可被取代的亚烷基，Q表示(1)单键、(2)可被取代的5-7元环亚烷基或(3)可被取代的亚苯基，R2A、R2B、R2C和R2D可相同也可不同，表示氢原子、烷基或苯基，E表示(1)亚乙烯基或(2)-NRCO-，R4和R5可相同也可不同，表示氢原子、烷基、烷氧基、芳烷氧基、卤素或硝基。15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式(1)中，X和Y表示氮原子，R1表示氢原子，A1和A2可相同也可不同，表示(1)单键或(2)可被取代的亚烷基，Q表示单键或可被取代的5-6元环亚烷基，R2A、R2B、R2C和R2D可相同也可不同，表示氢原子或烷基，或-N(R1)-A1-Q-A2-N(R2A)一起形成5-6元环，E表示亚乙烯基或-NRCO-，R4和R5可相同也可不同，表示氢原子、烷基或烷氧基。16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于化合物是选自以下的化合物(1S，2R)-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯甲酰氨基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基}环己胺二盐酸盐、N-脒基-2-[6-甲氧基-4-{2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基乙基]苯基乙胺三盐酸盐、顺式-4-胍基甲基-顺式-2-甲基-N-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐、N-脒基-N’-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐、(1S，2R)-顺式-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}环己胺二盐酸盐、和N-脒基-N’-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐。17.医药组合物，它含有作为活性成分的权利要求1所述的通式(1)化合物或其盐。18.镇痛药，它含有作为活性成分的权利要求1所述的通式(1)所表示的化合物或其盐。全文摘要本发明提供了优异的新镇痛药，它作用于痛觉亭(nociceptin)受体，具有对慢性疼痛以及和带状包疹同时产生的异常性疼痛等也有效的广泛镇痛作用。本发明涉及下式所表示的化合物或其盐。式中，X和Y可相同也可不同，表示氮或CH；R文档编号C07D215/42GK1422255SQ01807534公开日2003年6月4日申请日期2001年3月30日优先权日2000年3月31日发明者冈野昌彦,森和哉申请人:日本新药株式会社