专利名称：环胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型式Ⅰ环胺衍生物及其生理适用盐 其中，
Ar和Ar′为相互独立的未被取代或被NO2、NH2、Hal、CF3、A、NaHSO2A或NHAc单或二取代的苯基，X和Y为相互独立的O或单键，m为0或1，n为0，1或2，p为0，1，2或3，q为2或3，A为C1-6烷基Hal为F、Cl、Br或ⅠAc为C1-8链烷酰基，C8-10芳基烷酰基或C7-11芳酰基。
本发明目的在于研制能用于制备药物的新化合物。
现已发现式Ⅰ化合物和其生理适用酸加成盐有优良耐受性且表现出有价值的药理作用。具体地讲，它们具有能延长心脏不应期的抗心律失常作用和增强肌收缩力作用。
如，可用麻醉或清醒的鼠、豚鼠、狗、猫、猴或乳猪测量心功能，也可在鼠、豚鼠、猫或狗的离体心脏标本(如心房、乳头肌或灌流全心)上测量增强肌收缩力作用，如用在Arzneimi-ttelforschung，Volume31(Ⅰ)No.1a(1981)，p141-170或Schliep et al.in the 9th International Congress of Pharmacol.，London(1984)，Abstracts of papers 9P中所述方法进行测量。
因而该化合物可在人类医学和兽医学中用作药物活性物质。它们还可用作制备其他药物活性物质的中间体。
本发明因而涉及式Ⅰ化合物、其酸加成盐及其制备方法，该方法特征在于将式Ⅱ化合物 其中，Ar、Y、m、n和p为上述定义，与式Ⅲ化合物反应，Ar-X-(CH2)q-L Ⅲ其中，Ar、X和q如上述定义，L为OH、Cl、Br或反应性功能修饰的OH基，或如制备权利要求1所述的Y为氧的式Ⅰ化合物，将式Ⅳ化合物
其中，Ar′、X、L、m、n、p和q如上述定义，与式Ⅴ化合物反应，Ar-ZⅤ其中，Ar如上述定义，A为OH或反应性功能修饰的OH基，包括其类盐性基团，或将式Va化合物Ar′-ZⅤa，其中Z和Ar′如上述定义，与式Ⅵ化合物反应，
其中，Ar、X、L、m、n、p和q如上述定义，或将具有式Ⅰ结构而一个或几个CH2基被一个或几个还原性基团所替代的化合物还原为式Ⅰ化合物，和/或分别将式Ⅰ化合物中一个或两个Ar和Ar′基变为其他Ar和Ar′基，和/或通过用酸处理，可使式Ⅰ碱性化合物转化为其生理适用酸加成盐之一。
在上下文中，除非特别指出，Ar，Ar′、A、Hal、L、X、Y和Z及参数m、n、p和q具有式Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ所述定义。
A基如C1-C6烷基，特别是C1-C3烷基，优选甲基，也可是乙基、正丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲级丁基或叔丁基。NHSOA中的A优选甲基。
Ac基优选C1-C8链烷酰基、特别是C1-5链烷酰基，具体地讲，Ac优选乙酰基，还优选甲酰基，丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基(三甲基乙酰基)，还优选未被取代或任意取代的C7-11芳酰基，适宜的取代基如1-3种且优选1种下列基团烷基、烷氧基、烷硫基、亚磺酰基或烷基磺酰基、在上面每种情况中，烷基含1-3个碳原子，优选含1或2个碳原子;亚甲二氧基、还有OH、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、烷基氨基或二烷基氨基，在上面每种情况中，烷基含1-3个碳原子，优选含1或2碳原子;特别优选芳酰基如苯甲酰基、邻、间或对-甲苯酰基、邻、间或对-甲氧基苯甲酰基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯甲酰基、2、3、4-，2、3、5-，2、3、6-，2、4、5-，2、4、6-或3、4、5-三甲氧基苯甲酰基、邻、间或对甲硫基苯甲酰基、邻、间、对-甲基亚磺酰基苯甲酰基、邻、间或对-甲基磺酰基苯甲酰基、2、3-，或3、4-亚甲二氧基苯甲酰基、1-或2-萘酰基。Ac还可为含C1-10的芳基烷酰基，如苯基乙酰基、2-或3-苯基丙酰基或2-、3-或4-苯基丁酰基。NHAc优选乙酰氨基。
如果式Ⅰ-Ⅵ化合物含有数个A和/或Ac基团，同种类型的基团通常可以相同或不同。
Ar和Ar′基为相互独立的、未被取代或一取代或二取代苯基，但这两个基团优选具有相同的取代方式。当其为一取代时，优选在对位取代。在苯基上特别优选的取代基为-NH2、-NO2、-NHSO2CH3或-NHCOCH3。
Y优选氧，而X优选单键。
变量m优选1，q优选2，而n特别优选1或0，p为1、2或3。
因而，本发明特别涉及那些至少其中一个所述基团具有上述意义，特别是具有上述优选意义之一的式Ⅰ化合物。
一些化合物优选基团可通过下列分式Ⅰa-Ⅰg表示，其具有式Ⅰ结构，其中的未定义的基团和参数具有式Ⅰ所述定义，但是在Ⅰa中，Ar和Ar′各为对-甲基亚磺酰氨基苯基;
在Ⅰb中，Ar和Ar′各为对-硝基苯基;
在Ⅰc中，Ar和Ar′各为对-氨基苯基;
在Ⅰd中，n＝2和p＝1而杂环基为哌啶基;
在Ⅰe中，n＝1和p＝3而杂环基为六氢氮杂 ;
在Ⅰf中，n＝0和p＝2而杂环基为吡咯烷基;
在Ⅰg中，q＝2和m＝0，n和p具有在Ⅰd-Ⅰf中所述定义。
优选化合物还有分式Ⅰh和Ⅰah-Ⅰgh的化合物，其具有亚式Ⅰ和Ⅰa-Ⅰg结构但其中Y为氧和X为单键。
还可用已知的、如文献中所述方法(如，用常规的操作如Honben-Weyl，Methoden der Organischen Chemis〔Mathode of Organic Chemistry〕，Geory-thiene-Verlag，Stuttgart or J.March，Adv.Ovy-Chem.，3rd Ed.，J.Wiley&Sons，N.Y.(1985))，在已知的适于所述反应的反应条件下制备式Ⅰ化合物。也可使用已知的、但未在此详述的不同方法制备。
如有必要，也可通过不将起始化合物从反应混合物中分离而是立即进一步反应而得到式Ⅰ化合物的方法在原地形成用于权利要求所述方法的起始化合物。
一些式Ⅱ和式Ⅲ的起始化合物已被发表。对于那些未发表的起始化合物，可通过已知方法制备。如在已知的用于醚合成的条件下，特别是在Mitsonubo反应(J.Am.Chem.Soc.104，6876(1982))的条件下，通过将相应的式Ⅱ化合物，其中-Y-Ar基含一个OH基、一个反应性功能修饰OH基、Cl或Br和其仲N原子被一已知保护基所保护，与苯酚或其取代衍生物或相应的苯酚盐反应，可制备Y为氧的式Ⅱ化合物。
此外，如通过在芳香体系取代，特别是硝化，必要时，取代基还原和进一步衍生，由苯甲基吡咯烷或哌啶或苯基吡咯烷或哌啶，也可制备式Ⅱ化合物(Y＝单键)。
通常，苯取代的式Ⅱ苯基化合物已经发表或可用与已知化合物类似方法方便地制备。
式Ⅱ和式Ⅲ化合物的反应，可通过文献所述用于胺烷基化的已知方法进行。可在无溶剂存在的条件下，将各组分一起加热熔融且必要时置于封闭试管或高压釜中反应。然而，也可在惰性溶剂存在下使这些化合物反应。适宜溶剂的实例为烃如苯、甲苯、二甲苯;酮，如丙酮、丁酮;醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丁醇;醚，如四氢呋喃(THF)或二恶烷;酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷;腈，如乙腈，必要时，也可用这些溶剂相互组成的混合物或与水组成的混合物。加入酸接受体，如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或加入其他碱金属或碱土金属的弱酸盐，优选钾、钠或钙，或加入有机碱，如三乙胺、二甲基苯胺，吡啶或喹啉或加入过量胺组分，对此反应有利。反应时间决定于所用条件且在数分钟和14天之间，反应温度在约0-150℃，通常在20-130℃。
通过将式Ⅳ化合物与式Ⅴ的苯衍生物反应，可进一步制备Y为氧的式Ⅰ化合物。
如，通过将环胺，如哌啶醇、吡咯烷醇、脯氨酸醇或其他被羟甲基或卤代甲基(其中卤素优选为Cl或Br)取代的环胺，与苯基烷基溴化物或氯化物(烷基＝乙基或丙基)或苯氧烷基溴化物或氯化物反应，可得到式Ⅳ化合物，其中芳香体系也可被一个或两个在Ar中所述基团所取代，以便发生N-烷基化。
通常式Ⅴ苯衍生物是已知的，也可用已知的芳环取代的方法制备。
式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的反应应在适用于醚合成的典型条件下进行。适宜的溶剂为那些在Ⅱ和Ⅲ的反应中所述的溶剂。同样，反应时间和温度也与之相同。优选反应条件为Mitronubo反应条件，即若要制备Y为氧的式Ⅰ化合物，可使用偶氮二羧酸二酯和三苯基膦。
值得注意的是在“Mitsonubo条件”下进行的Ⅳ和Ⅴ的反应可通过环胺上某个碳原子重排而进行缩环或扩环，因而，如从吡咯烷衍生物可得到哌啶衍生物或从哌啶衍生物可得到六氢氮杂 衍生物，或相反地从哌啶体系可得到吡咯烷体系。
通过用硅胶进行色谱层析，可方便地分离所得到的5元和6元或6元和7元杂环的产物混合物。
通过将式Ⅴa的苯衍生物与式Ⅵ的环胺反应，也可制备式Ⅰ化合物。式Ⅴa化合物已经发表并可按与已知的方法类似的方法制备，如通过芳香等电取代而制备。
如，通过将某种环胺侧链上的游离羟基醚化和将杂环N-烷基化，可制备式Ⅵ化合物，必要时，可在所述条件下消除必要的保护基团之后用式Ⅲ化合物制备式Ⅱ化合物。
尽管无重排发生，可与上述化合物Ⅳ和Ⅴ的反应类似地进行化合物Ⅴa和式Ⅵ化合物的反应。
也可优选温度-80～ 250℃且在至少一种惰性溶剂存在下，通过还原具有式Ⅰ结构但其一个或多个CH2基被一个或多个还原基团取代的化合物，得到式Ⅰ化合物。
具体地讲，还原性(氢取代)基团为羰基中的氧、羟基、芳基磺酰氧基(如，对-甲苯磺酰氧基)，N-苯磺酰基、N-苯甲基或O-苯甲基。
原则上也可通过还原反应将只含一个或含有相邻的两个或多个上述基团的化合物转变为式Ⅰ化合物。为此优选初生态氢或配位金属氢化物，且优选在过渡金属催化下用气态氢还原。
如果初生态氢被用作还原剂，可通过，如，将金属与弱酸或弱碱反应而制备它。如，可用锌与碱金属氢氧化物溶液的混合物或铁与乙酸的混合物。也可选用另一种碱金属钠的醇溶液，醇包括乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或异戊醇或苯酚。也可使用铅镍合金的碱性水溶液，必要时加入乙醇。钠或铝汞齐的醇水溶液或水溶液也适用于制备初生态氢。本反应也可在混合相进行，此时，优选使用水和苯或甲苯相。
还优选使用配位金属氢化物如LiAlH4、NaBH4、二异丁基氢化铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2和乙硼烷作为还原剂，必要时加入催化剂，如BF3、AlCl3或LiBr。特别适用于此反应的溶剂如醚，如二乙醚、二正丁醚、THF、二恶烷、二甘醇二甲醚、或1，2-二甲氧乙烷及烃，如苯。适用于用NaBH4还原的溶剂如醇，如甲醇或乙醇，水和水合醇。通过这些方法的还原反应优选在温度-80℃～ 180℃，特别是0℃-100℃之间进行。
优选在温度0°-66℃，用LiAlH4的THF溶液可将酰胺中的-CO-基还原为CH2基。
也可在过渡金属(如阮内镍或钯)作用下，用H2气进行某些还原反应。此时可用氢取代，如Cl、Br、I、SH或有时还有OH基。同样，可通过，如，Pd/H2甲醇溶液的催化氢化，将硝基还原如NH2基。
此外，通过已知方法，可将式Ⅰ的一种化合物转变成另一种式Ⅰ化合物。
如果避免使副反应发生，在温度30-150℃，优选50-150℃，在惰性溶剂中，如烃、THF或四氯化碳，在Lewis酸，如AlCl3、FeBr3或Fe，催化下通过将相应的卤素或烷基氯或烷基溴与将要衍生的式Ⅰ化合物在Fiiedel-Grabts反应条件下进行反应，可使式Ⅰ化合物的苯环氯化、溴化或烷基化。
通过用常规的用于胺的烷基化或酰基化方法，可使式中Ar或Ar′被NH2取代的式Ⅰ化合物转变为相应的式中Ar或Ar′被NHA或NHAc取代的式Ⅰ化合物。
可用酸将得到的式Ⅰ碱转化为相应的酸加成盐。适于本反应的酸如那些能制备生理相容性盐的酸。因而可选用无机酸，如硫酸、氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、磷酸，如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，还可用有机酸，即脂肪酸、脂肪环酸、芳基脂肪酸、芳香酸或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘基-磺酸和二磺酸及月桂硫酸。
如有必要，且在分子中无其他酸性基团，可用强碱，如钠或钾的氢氧化物、钠或钾的碳酸盐，使式Ⅰ的游离碱从其盐形式中脱离出来。
式Ⅰ化合物可有一不对称中心。它们在制备中得到外消旋体，如果使用光学活性初始化合物，它们还以光活性形式存在。如有必要，通过已知方法，物理地或化学地将得到的外消旋体拆分为光学对映体。优选通过与光学活性解析剂反应，从其外消旋体形成非对映体。
适宜拆分剂的实例为光学活性酸，如D-和L-酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、苹果酸或乳酸。对于非对映体的各种不同形式，可用已知方法分离，如分级结晶，还可按已知方法，将式Ⅰ光学活性化合物从非对映体中分离出来。
可用已知的制备色谱法分离对映体。优选硅胶作为固定相。流动相特别优选乙酸乙酯和庚烷的混合物或二氯甲烷和甲醇的混合物。
本发明还涉及式Ⅰ化合物及其生理适用盐在药物制剂制备上的应用，特别是通过非化学方法的制备。因而它们与至少一种赋形剂或辅料且必要时与一种或多种其他活性物质一起，转化为适宜剂量制剂。
本发明还涉及包含至少一种式Ⅰ化合物和/或一种其生理适用盐的组合物，特别是药物制剂。这些制剂可用作人类医学和兽医学中的药物。适宜的赋形剂为适用于肠道(如口服)。非肠道或局部给药且不与新化合物反应的有机或无机物质，如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、凡士林。肠道给药适用片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂或栓剂;胃肠道外给药选用溶液剂，优选油或水溶液、悬浮剂、乳液剂或植入剂，局部给药选用膏剂、乳剂或粉剂。可冷冻干燥，得到的冷冻干燥物可用于制备注射用药品。
所述制剂可经灭菌消毒和/或含辅料，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或加湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香化物质。如有必要，它们也可含一种或多种其他活性物质，如一种或多种维生素。
式Ⅰ化合物和其生理适用盐可用于为人体和动物体治疗疾病。它们特别适用于治疗心律不齐和心搏过速。
因此，本发明物质的服用方法通常类似于已知的抗心律不齐活性的药物，如茚满丙二胺，氟卡胺，乙胺磺呋酮，优选剂量1-100mg/剂量单位，特别优选2-20mg/剂量单位。
每日剂量优选0.02-2mg/kg体重。个别病人的特殊剂量决定于许多因素，如所用化合物的效力，年龄，体重，健康状况，性别，饮食，给药的时间和方式，排泄速率，联合用药和所治疗的疾病的严重程度，优选口服给药。
下述实例中，“常规操作”意为需要时加入水和氢氧化钠稀溶液，用有机溶剂如乙酸乙酯，氯仿或二氯甲烷萃取，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，用硅胶色谱和/或结晶法进行纯化。除非特别说明，旋光度在甲醇中测量(C＝1)。如果在个别实例中有两种产物，通常将其分离开。
在上下文中，所有温度均用摄氏度表示。
实例1将4mmol1-〔(2-对-硝基苯乙基)-3-哌啶醇〔通过用对-硝基苯基乙基溴或对-硝基苯乙烯将3-哌啶烷基化而制备〕、4mmol对-硝基苯酚、4mmol三苯基膦和4mmol偶氮二羧酸二乙酯溶于100mlTHF，并在室温搅拌48小时。常规操作后，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)和乙酸乙酯/甲醇(99∶1)连续作为流动相，在硅胶将底液色谱层析。
可得到下列产物a)1-(2-对硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧甲基)吡咯烷;
b)1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶。
实例2类似于实例1，通过使用乙酸乙酯/庚烷(7∶3)和继续用二氯甲烷/甲醇(99∶1)作为流动相，将(-)-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-脯氨醇在硅胶上色谱层析，可得到下列产物a)(-)-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧甲基)吡咯烷;
〔α〕20D-98.4°;
b)( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶〔α〕20D 37.2°;
类似地，可得到下列产物从( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-脯氨醇，可得到a)( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧甲基)吡咯烷;
〔α〕20D-97.8°;
b)( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶〔α〕20D-36.6°。
实例3
类似于实例1，将1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-羟基甲基哌啶与对-硝基苯酚反应60小时(纯化硅胶/甲基叔丁基醚，然后庚烷/丙酮(7∶3))，可得到下列产物1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧甲基)哌啶和1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)六氢氮杂 。
继续与富马酸反应，结晶后(乙酸乙酯/二异丙基醚)得到a)1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧甲基)哌啶m.p.(富马酸盐)122℃;
b)1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧甲基)六氢氮杂 m.p.(富马酸盐)137℃。
实施例4类似于实例1，通过将对-硝基苯酚与1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-羟基甲基哌啶反应(纯化硅胶/甲基叔丁基醚，然后庚烷/丙酮(7∶3))，可得到1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧甲基)哌啶;与1-(2-对-硝基苯基乙基)-4-哌啶醇反应(纯化硅胶/庚烷∶丙酮(7∶3)，然后乙酸乙酯/甲醇(19∶1))，可得到1-(2-对-硝基苯基乙基)-4-(对-硝基苯氧甲基)哌啶;与(-)-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-吡咯烷醇反应(纯化硅胶/甲基叔丁基醚∶石油醚∶甲醇(25∶24∶1))，可得到
( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)吡咯烷，m.p.97℃，〔α〕20D＝ 13.8°(二噁烷)。
实例5类似于实例1，将1-二苯甲基氮杂环丁烷〔通过二苯甲基胺与1-氯-2，3-环氧丙烷反应而制备〕与N-(4-羟基苯基)-苯邻二甲酰亚胺反应，常规操作后可得到1-二苯甲基-3-〔4-(1，3-二氧基-2-异二氢吲哚基)苯氧基〕氮杂环丁烷，(纯化硅胶/二异丙基醚甲醇(49∶1))。
在室温，通过在甲苯中用H2气/Pd-C(含Pd1%)处理，消除二苯甲基而得到3-〔4-(1，3-二氧基-2-异二氢吲哚基)苯氧基〕氮杂环丁烷。
实例6将1mmol3-〔4-(1，3-二氧基-2-异二氢吲哚基)苯氧基〕氮杂环丁烷溶于40ml二氯甲烷，加入1当量对-硝基苯乙基溴，在室温搅拌此混合物6小时。常规操作后得到1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-〔4-(1，3-二氧基-2-异二氢吲哚基)苯氧基〕氮杂环丁烷。
实例7将0.9g1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-〔4-(1，3-二氧基-2-异二氢吲哚基)苯氧基〕氮杂环丁烷熔于50mlTHF，加入0.5g肼。煮沸此混合物2小时，再进行常规操作。得到1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)氮杂环丁烷。
实例8将18mmol对-硝基苯酚溶于15mlDMF中，加入22mmolNaH，d40℃搅拌此混合物30分钟。然后将18mmol(1-(2-对硝基苯基乙基)-2-氯甲基哌啶〔通过用溶于二氯甲烷的亚硫酰氯/DMF将哌啶醇衍生物卤化而制备〕溶于20mlDMF，加到苯酚盐溶液，在90℃搅拌4小时。浓缩此液，在甲苯中提取残余物，用2N氢氧化钠溶液洗涤提取液并用2N盐酸萃取。常规操作并用色谱层析(硅胶/甲基叔丁基醚)纯化，可得到a)1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)哌啶;
b)1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)六氢氮杂 。
实例9在20℃和3巴下，在400ml甲醇和40mlTHF中，用15g阮内镍将85mmol1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)吡咯烷氢化7小时。浓缩此液并进行常规操作。可得到1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷。
类似地，通常用阮内镍催化还原，可得到下列产物从1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶，可得到1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌啶;
从(-)-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)吡咯烷，可得到(-)-1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷;
从( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶，可得到( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌啶;
从( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)吡咯烷，可得到( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷;
从(-)-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶，可得到(-)-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌啶;
从1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)哌啶，可得到1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)哌啶;
从1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)六氢氮杂 ，可得到
1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)六氢氮杂 ;
从1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基甲基)哌啶，可得到1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基甲基)哌啶;
从1-(2-对-硝基苯基乙基)-4-(对-硝基苯氧基)哌啶，可得到1-(2-对-氨基苯基乙基)-4-(对-氨基苯氧基)哌啶;
从( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)吡咯烷，可得到( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)吡咯烷。
实施例10在通氮和冰浴冷却搅拌下，将13mmol 1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷溶于40ml无水吡啶中，在5-10℃下滴加39mmol甲磺酰氯并在此温度下搅拌此混合物2小时。向溶液中加入乙酸乙酯。分离出所得沉淀并用乙酸乙酯/NaHCO3溶液提取。经常规操作和色谱层析(硅胶/二氯甲烷/甲醇(49∶1))纯化，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)吡咯烷，m.p.61-63℃。
类似地，可通过将甲磺酰氯与1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌啶反应，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶，m.p.148-149℃;
与(-)-1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷反应，可得到(-)-1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)吡咯烷，〔α〕20D-73.9°;
与( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌反应，可得到( )-1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶，m.p.168℃，〔α〕20D 31.8°;
与( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷反应，可得到( )-1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶，〔α〕20D-72.0°;
与(-)-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌啶反应，可得到
(-)-1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶，m.p.168℃，〔α〕20D-32.7°;
与1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)哌啶反应，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶;
与1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)六氢氮杂 反应，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基)六氢氮杂 ;
与1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基甲基)哌啶反应，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶，m.p.199-200℃;
与1-(2-对-氨基苯基乙基)-4-(对-氨基苯氧基)哌啶反应，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶，m.p.182-183℃;
与( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)吡咯烷反应，可得到
( )-1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-4-(对-甲磺酰氨基苯氧基)吡咯烷，m.p.199-200℃，〔α〕20D 7.3°(二噁烷)。
实施例11将10mmol1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)吡咯烷溶于45ml无水吡啶和45ml乙酸酐并在室温搅拌24小时。冰冻冷却下向悬浮液加水，在室温搅拌此混合物3小时，加入2N氢氧化钠溶液直至变为乳色，进行常规操作。经从甲醇中重结晶，可得到1-(2-对-乙酰氨基苯基乙基)-3-(对-乙酰氨基苯氧基)吡咯烷，m.p.213-214℃。
下列实例涉及药物制剂。
实例A注射瓶剂用2N盐酸将3l含100g式Ⅰ活性物质和5g磷酸氢二钠的双蒸水溶液调至pH6.5，过滤灭菌，分装入瓶中，冷冻干燥并无菌封口。每瓶含5mg活性物质。
实例B栓剂将含20mg式Ⅰ活性物质、100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具且放置冷却。每支栓剂含20mg活性物质。
实例C溶液剂将1g式Ⅰ活性物质、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2P和0.1g氯苄烷胺溶于940ml双蒸水制成溶液。将pH调至6.8，体积加至1l且用照射将溶液灭菌。该溶液剂可用于滴眼剂。
实例D膏剂在无菌条件下，将500mg式Ⅰ活性物质与99.5g凡士林混合而成。
实例E片剂将含1kg式Ⅰ活性物质、41g乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方法压制成片，每片含10mg活性物质。
实例F包衣片剂按与实例E相似方法压制成片，然后按常规方法，用由蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂制成的包衣包上。
实例G胶囊剂按常规方法将2kg式Ⅰ活性物质填入硬明胶胶囊中，每个胶囊含20mg活性物质。
实例E安瓿瓶剂将含1kg式Ⅰ活性物质的60l双蒸水溶液分装入安瓿瓶中，无菌下冷冻干燥并在无菌下封口。每支安瓿含10mg活性物质。
权利要求
1.式Ⅰ环胺衍生物及其生理适用盐 其中，Ar和Ar′为相互独立的未被取代或被NO2、NH2、Hal、CF3、A、NaSO2A或NHAc单或二取代的苯基，X和Y为相互独立的O或单键，m为0或1，n为0，1或2，p为0，1，2或3，q为2或3，A为C1-6烷基Hal为F、Cl、Br或IAc为C1-8烷酰基，C8-10芳基烷酰基或C7-11芳酰基。
2.权利要求1中的式Ⅰ化合物的对映体。
3.权利要求1的化合物选自(a)1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶;(b)1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)吡咯烷;(c)1-(2-对硝基苯基乙基)-3-对-硝基苯氧基吡咯烷;(d)1-(2-对-乙酰氨基苯基乙基)-3-对-乙酰氨基苯氧基吡咯烷;(e)1-(2-对-甲磺氨基苯基乙基)-3-对-甲磺酰基苯氧基吡咯烷;(f)1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)吡啶;(g)1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-对-硝基苯氧基六氢氮杂 ;(h)1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨苯氧基甲基)哌啶;(i)1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-对-甲磺酰氨基苯氧基六氢氮杂 ;(j)1-(2-对-甲磺酰氨基苯乙基)-4-对-甲磺酰氨基苯氧基哌啶;(k)1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶。
4.制备权利要求1所述式Ⅰ化合物的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物 其中，Ar、Y、m、n和p为上述定义，与式Ⅲ化合物反应，Ar-X-(CH2)q-L Ⅲ其中，Ar、X和q如上述定义，L为OH、Cl、Br或反应性功能修饰的OH基，或如制备权利要求1所述的Y为氧的式Ⅰ化合物，将式Ⅳ化合物 其中，Ar、X、L、m、n、p和q如上述定义，与式Ⅴ化合物反应，Ar-Z Ⅴ其中，Ar如上述定义，Z为OH或反应性功能修饰的OH基，包括其类盐性基团，或将式Va化合物Ar′-Z Ⅴa，其中Z和Ar′如上述定义，与式Ⅵ化合物反应， 其中，Ar、X、L、m、n、p和q如上述定义，式通过还原反应将具有式Ⅰ结构但其一个或多个CH2基被一个或多个还原性基团所取代的化合物转化为式Ⅰ化合物，和/或将式Ⅰ化合物中的单个或两个Ar和Ar′分别转化为其他Ar和Ar′基团，和/或用酸处理将式Ⅰ碱性化合物转变为其生理适用酸加成盐。
5.制备药物制剂的方法，其特征在于将式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐与至少一种固态、液态或半液态赋形剂或辅料一起转化为适宜剂量制剂。
6.含有至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐之一的药物制剂。
7.用于药物制备的权利要求1所述式Ⅰ化合物或其生理适用盐的应用。
8.用于治疗疾病的权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生理适用盐的应用。
全文摘要
式Ⅰ环胺衍生物及其药用盐，式中各基团定义详见说明书。该化合物具有抗心律失常作用。
文档编号C07D207/08GK1107469SQ9411732
公开日1995年8月30日 申请日期1994年10月18日 优先权日1993年10月20日
发明者M·鲍姆嘉斯, I·鲁斯, K-O·民科 申请人:默克专利股份有限公司
技术领域：
本发明涉及新型式Ⅰ环胺衍生物及其生理适用盐 其中，
Ar和Ar′为相互独立的未被取代或被NO2、NH2、Hal、CF3、A、NaHSO2A或NHAc单或二取代的苯基，X和Y为相互独立的O或单键，m为0或1，n为0，1或2，p为0，1，2或3，q为2或3，A为C1-6烷基Hal为F、Cl、Br或ⅠAc为C1-8链烷酰基，C8-10芳基烷酰基或C7-11芳酰基。
本发明目的在于研制能用于制备药物的新化合物。
现已发现式Ⅰ化合物和其生理适用酸加成盐有优良耐受性且表现出有价值的药理作用。具体地讲，它们具有能延长心脏不应期的抗心律失常作用和增强肌收缩力作用。
如，可用麻醉或清醒的鼠、豚鼠、狗、猫、猴或乳猪测量心功能，也可在鼠、豚鼠、猫或狗的离体心脏标本(如心房、乳头肌或灌流全心)上测量增强肌收缩力作用，如用在Arzneimi-ttelforschung，Volume31(Ⅰ)No.1a(1981)，p141-170或Schliep et al.in the 9th International Congress of Pharmacol.，London(1984)，Abstracts of papers 9P中所述方法进行测量。
因而该化合物可在人类医学和兽医学中用作药物活性物质。它们还可用作制备其他药物活性物质的中间体。
本发明因而涉及式Ⅰ化合物、其酸加成盐及其制备方法，该方法特征在于将式Ⅱ化合物 其中，Ar、Y、m、n和p为上述定义，与式Ⅲ化合物反应，Ar-X-(CH2)q-L Ⅲ其中，Ar、X和q如上述定义，L为OH、Cl、Br或反应性功能修饰的OH基，或如制备权利要求1所述的Y为氧的式Ⅰ化合物，将式Ⅳ化合物
其中，Ar′、X、L、m、n、p和q如上述定义，与式Ⅴ化合物反应，Ar-ZⅤ其中，Ar如上述定义，A为OH或反应性功能修饰的OH基，包括其类盐性基团，或将式Va化合物Ar′-ZⅤa，其中Z和Ar′如上述定义，与式Ⅵ化合物反应，
其中，Ar、X、L、m、n、p和q如上述定义，或将具有式Ⅰ结构而一个或几个CH2基被一个或几个还原性基团所替代的化合物还原为式Ⅰ化合物，和/或分别将式Ⅰ化合物中一个或两个Ar和Ar′基变为其他Ar和Ar′基，和/或通过用酸处理，可使式Ⅰ碱性化合物转化为其生理适用酸加成盐之一。
在上下文中，除非特别指出，Ar，Ar′、A、Hal、L、X、Y和Z及参数m、n、p和q具有式Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ所述定义。
A基如C1-C6烷基，特别是C1-C3烷基，优选甲基，也可是乙基、正丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲级丁基或叔丁基。NHSOA中的A优选甲基。
Ac基优选C1-C8链烷酰基、特别是C1-5链烷酰基，具体地讲，Ac优选乙酰基，还优选甲酰基，丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基(三甲基乙酰基)，还优选未被取代或任意取代的C7-11芳酰基，适宜的取代基如1-3种且优选1种下列基团烷基、烷氧基、烷硫基、亚磺酰基或烷基磺酰基、在上面每种情况中，烷基含1-3个碳原子，优选含1或2个碳原子;亚甲二氧基、还有OH、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、烷基氨基或二烷基氨基，在上面每种情况中，烷基含1-3个碳原子，优选含1或2碳原子;特别优选芳酰基如苯甲酰基、邻、间或对-甲苯酰基、邻、间或对-甲氧基苯甲酰基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯甲酰基、2、3、4-，2、3、5-，2、3、6-，2、4、5-，2、4、6-或3、4、5-三甲氧基苯甲酰基、邻、间或对甲硫基苯甲酰基、邻、间、对-甲基亚磺酰基苯甲酰基、邻、间或对-甲基磺酰基苯甲酰基、2、3-，或3、4-亚甲二氧基苯甲酰基、1-或2-萘酰基。Ac还可为含C1-10的芳基烷酰基，如苯基乙酰基、2-或3-苯基丙酰基或2-、3-或4-苯基丁酰基。NHAc优选乙酰氨基。
如果式Ⅰ-Ⅵ化合物含有数个A和/或Ac基团，同种类型的基团通常可以相同或不同。
Ar和Ar′基为相互独立的、未被取代或一取代或二取代苯基，但这两个基团优选具有相同的取代方式。当其为一取代时，优选在对位取代。在苯基上特别优选的取代基为-NH2、-NO2、-NHSO2CH3或-NHCOCH3。
Y优选氧，而X优选单键。
变量m优选1，q优选2，而n特别优选1或0，p为1、2或3。
因而，本发明特别涉及那些至少其中一个所述基团具有上述意义，特别是具有上述优选意义之一的式Ⅰ化合物。
一些化合物优选基团可通过下列分式Ⅰa-Ⅰg表示，其具有式Ⅰ结构，其中的未定义的基团和参数具有式Ⅰ所述定义，但是在Ⅰa中，Ar和Ar′各为对-甲基亚磺酰氨基苯基;
在Ⅰb中，Ar和Ar′各为对-硝基苯基;
在Ⅰc中，Ar和Ar′各为对-氨基苯基;
在Ⅰd中，n＝2和p＝1而杂环基为哌啶基;
在Ⅰe中，n＝1和p＝3而杂环基为六氢氮杂 ;
在Ⅰf中，n＝0和p＝2而杂环基为吡咯烷基;
在Ⅰg中，q＝2和m＝0，n和p具有在Ⅰd-Ⅰf中所述定义。
优选化合物还有分式Ⅰh和Ⅰah-Ⅰgh的化合物，其具有亚式Ⅰ和Ⅰa-Ⅰg结构但其中Y为氧和X为单键。
还可用已知的、如文献中所述方法(如，用常规的操作如Honben-Weyl，Methoden der Organischen Chemis〔Mathode of Organic Chemistry〕，Geory-thiene-Verlag，Stuttgart or J.March，Adv.Ovy-Chem.，3rd Ed.，J.Wiley&Sons，N.Y.(1985))，在已知的适于所述反应的反应条件下制备式Ⅰ化合物。也可使用已知的、但未在此详述的不同方法制备。
如有必要，也可通过不将起始化合物从反应混合物中分离而是立即进一步反应而得到式Ⅰ化合物的方法在原地形成用于权利要求所述方法的起始化合物。
一些式Ⅱ和式Ⅲ的起始化合物已被发表。对于那些未发表的起始化合物，可通过已知方法制备。如在已知的用于醚合成的条件下，特别是在Mitsonubo反应(J.Am.Chem.Soc.104，6876(1982))的条件下，通过将相应的式Ⅱ化合物，其中-Y-Ar基含一个OH基、一个反应性功能修饰OH基、Cl或Br和其仲N原子被一已知保护基所保护，与苯酚或其取代衍生物或相应的苯酚盐反应，可制备Y为氧的式Ⅱ化合物。
此外，如通过在芳香体系取代，特别是硝化，必要时，取代基还原和进一步衍生，由苯甲基吡咯烷或哌啶或苯基吡咯烷或哌啶，也可制备式Ⅱ化合物(Y＝单键)。
通常，苯取代的式Ⅱ苯基化合物已经发表或可用与已知化合物类似方法方便地制备。
式Ⅱ和式Ⅲ化合物的反应，可通过文献所述用于胺烷基化的已知方法进行。可在无溶剂存在的条件下，将各组分一起加热熔融且必要时置于封闭试管或高压釜中反应。然而，也可在惰性溶剂存在下使这些化合物反应。适宜溶剂的实例为烃如苯、甲苯、二甲苯;酮，如丙酮、丁酮;醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丁醇;醚，如四氢呋喃(THF)或二恶烷;酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷;腈，如乙腈，必要时，也可用这些溶剂相互组成的混合物或与水组成的混合物。加入酸接受体，如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或加入其他碱金属或碱土金属的弱酸盐，优选钾、钠或钙，或加入有机碱，如三乙胺、二甲基苯胺，吡啶或喹啉或加入过量胺组分，对此反应有利。反应时间决定于所用条件且在数分钟和14天之间，反应温度在约0-150℃，通常在20-130℃。
通过将式Ⅳ化合物与式Ⅴ的苯衍生物反应，可进一步制备Y为氧的式Ⅰ化合物。
如，通过将环胺，如哌啶醇、吡咯烷醇、脯氨酸醇或其他被羟甲基或卤代甲基(其中卤素优选为Cl或Br)取代的环胺，与苯基烷基溴化物或氯化物(烷基＝乙基或丙基)或苯氧烷基溴化物或氯化物反应，可得到式Ⅳ化合物，其中芳香体系也可被一个或两个在Ar中所述基团所取代，以便发生N-烷基化。
通常式Ⅴ苯衍生物是已知的，也可用已知的芳环取代的方法制备。
式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的反应应在适用于醚合成的典型条件下进行。适宜的溶剂为那些在Ⅱ和Ⅲ的反应中所述的溶剂。同样，反应时间和温度也与之相同。优选反应条件为Mitronubo反应条件，即若要制备Y为氧的式Ⅰ化合物，可使用偶氮二羧酸二酯和三苯基膦。
值得注意的是在“Mitsonubo条件”下进行的Ⅳ和Ⅴ的反应可通过环胺上某个碳原子重排而进行缩环或扩环，因而，如从吡咯烷衍生物可得到哌啶衍生物或从哌啶衍生物可得到六氢氮杂 衍生物，或相反地从哌啶体系可得到吡咯烷体系。
通过用硅胶进行色谱层析，可方便地分离所得到的5元和6元或6元和7元杂环的产物混合物。
通过将式Ⅴa的苯衍生物与式Ⅵ的环胺反应，也可制备式Ⅰ化合物。式Ⅴa化合物已经发表并可按与已知的方法类似的方法制备，如通过芳香等电取代而制备。
如，通过将某种环胺侧链上的游离羟基醚化和将杂环N-烷基化，可制备式Ⅵ化合物，必要时，可在所述条件下消除必要的保护基团之后用式Ⅲ化合物制备式Ⅱ化合物。
尽管无重排发生，可与上述化合物Ⅳ和Ⅴ的反应类似地进行化合物Ⅴa和式Ⅵ化合物的反应。
也可优选温度-80～ 250℃且在至少一种惰性溶剂存在下，通过还原具有式Ⅰ结构但其一个或多个CH2基被一个或多个还原基团取代的化合物，得到式Ⅰ化合物。
具体地讲，还原性(氢取代)基团为羰基中的氧、羟基、芳基磺酰氧基(如，对-甲苯磺酰氧基)，N-苯磺酰基、N-苯甲基或O-苯甲基。
原则上也可通过还原反应将只含一个或含有相邻的两个或多个上述基团的化合物转变为式Ⅰ化合物。为此优选初生态氢或配位金属氢化物，且优选在过渡金属催化下用气态氢还原。
如果初生态氢被用作还原剂，可通过，如，将金属与弱酸或弱碱反应而制备它。如，可用锌与碱金属氢氧化物溶液的混合物或铁与乙酸的混合物。也可选用另一种碱金属钠的醇溶液，醇包括乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或异戊醇或苯酚。也可使用铅镍合金的碱性水溶液，必要时加入乙醇。钠或铝汞齐的醇水溶液或水溶液也适用于制备初生态氢。本反应也可在混合相进行，此时，优选使用水和苯或甲苯相。
还优选使用配位金属氢化物如LiAlH4、NaBH4、二异丁基氢化铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2和乙硼烷作为还原剂，必要时加入催化剂，如BF3、AlCl3或LiBr。特别适用于此反应的溶剂如醚，如二乙醚、二正丁醚、THF、二恶烷、二甘醇二甲醚、或1，2-二甲氧乙烷及烃，如苯。适用于用NaBH4还原的溶剂如醇，如甲醇或乙醇，水和水合醇。通过这些方法的还原反应优选在温度-80℃～ 180℃，特别是0℃-100℃之间进行。
优选在温度0°-66℃，用LiAlH4的THF溶液可将酰胺中的-CO-基还原为CH2基。
也可在过渡金属(如阮内镍或钯)作用下，用H2气进行某些还原反应。此时可用氢取代，如Cl、Br、I、SH或有时还有OH基。同样，可通过，如，Pd/H2甲醇溶液的催化氢化，将硝基还原如NH2基。
此外，通过已知方法，可将式Ⅰ的一种化合物转变成另一种式Ⅰ化合物。
如果避免使副反应发生，在温度30-150℃，优选50-150℃，在惰性溶剂中，如烃、THF或四氯化碳，在Lewis酸，如AlCl3、FeBr3或Fe，催化下通过将相应的卤素或烷基氯或烷基溴与将要衍生的式Ⅰ化合物在Fiiedel-Grabts反应条件下进行反应，可使式Ⅰ化合物的苯环氯化、溴化或烷基化。
通过用常规的用于胺的烷基化或酰基化方法，可使式中Ar或Ar′被NH2取代的式Ⅰ化合物转变为相应的式中Ar或Ar′被NHA或NHAc取代的式Ⅰ化合物。
可用酸将得到的式Ⅰ碱转化为相应的酸加成盐。适于本反应的酸如那些能制备生理相容性盐的酸。因而可选用无机酸，如硫酸、氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、磷酸，如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，还可用有机酸，即脂肪酸、脂肪环酸、芳基脂肪酸、芳香酸或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘基-磺酸和二磺酸及月桂硫酸。
如有必要，且在分子中无其他酸性基团，可用强碱，如钠或钾的氢氧化物、钠或钾的碳酸盐，使式Ⅰ的游离碱从其盐形式中脱离出来。
式Ⅰ化合物可有一不对称中心。它们在制备中得到外消旋体，如果使用光学活性初始化合物，它们还以光活性形式存在。如有必要，通过已知方法，物理地或化学地将得到的外消旋体拆分为光学对映体。优选通过与光学活性解析剂反应，从其外消旋体形成非对映体。
适宜拆分剂的实例为光学活性酸，如D-和L-酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、苹果酸或乳酸。对于非对映体的各种不同形式，可用已知方法分离，如分级结晶，还可按已知方法，将式Ⅰ光学活性化合物从非对映体中分离出来。
可用已知的制备色谱法分离对映体。优选硅胶作为固定相。流动相特别优选乙酸乙酯和庚烷的混合物或二氯甲烷和甲醇的混合物。
本发明还涉及式Ⅰ化合物及其生理适用盐在药物制剂制备上的应用，特别是通过非化学方法的制备。因而它们与至少一种赋形剂或辅料且必要时与一种或多种其他活性物质一起，转化为适宜剂量制剂。
本发明还涉及包含至少一种式Ⅰ化合物和/或一种其生理适用盐的组合物，特别是药物制剂。这些制剂可用作人类医学和兽医学中的药物。适宜的赋形剂为适用于肠道(如口服)。非肠道或局部给药且不与新化合物反应的有机或无机物质，如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、凡士林。肠道给药适用片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂或栓剂;胃肠道外给药选用溶液剂，优选油或水溶液、悬浮剂、乳液剂或植入剂，局部给药选用膏剂、乳剂或粉剂。可冷冻干燥，得到的冷冻干燥物可用于制备注射用药品。
所述制剂可经灭菌消毒和/或含辅料，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或加湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香化物质。如有必要，它们也可含一种或多种其他活性物质，如一种或多种维生素。
式Ⅰ化合物和其生理适用盐可用于为人体和动物体治疗疾病。它们特别适用于治疗心律不齐和心搏过速。
因此，本发明物质的服用方法通常类似于已知的抗心律不齐活性的药物，如茚满丙二胺，氟卡胺，乙胺磺呋酮，优选剂量1-100mg/剂量单位，特别优选2-20mg/剂量单位。
每日剂量优选0.02-2mg/kg体重。个别病人的特殊剂量决定于许多因素，如所用化合物的效力，年龄，体重，健康状况，性别，饮食，给药的时间和方式，排泄速率，联合用药和所治疗的疾病的严重程度，优选口服给药。
下述实例中，“常规操作”意为需要时加入水和氢氧化钠稀溶液，用有机溶剂如乙酸乙酯，氯仿或二氯甲烷萃取，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，用硅胶色谱和/或结晶法进行纯化。除非特别说明，旋光度在甲醇中测量(C＝1)。如果在个别实例中有两种产物，通常将其分离开。
在上下文中，所有温度均用摄氏度表示。
实例1将4mmol1-〔(2-对-硝基苯乙基)-3-哌啶醇〔通过用对-硝基苯基乙基溴或对-硝基苯乙烯将3-哌啶烷基化而制备〕、4mmol对-硝基苯酚、4mmol三苯基膦和4mmol偶氮二羧酸二乙酯溶于100mlTHF，并在室温搅拌48小时。常规操作后，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)和乙酸乙酯/甲醇(99∶1)连续作为流动相，在硅胶将底液色谱层析。
可得到下列产物a)1-(2-对硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧甲基)吡咯烷;
b)1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶。
实例2类似于实例1，通过使用乙酸乙酯/庚烷(7∶3)和继续用二氯甲烷/甲醇(99∶1)作为流动相，将(-)-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-脯氨醇在硅胶上色谱层析，可得到下列产物a)(-)-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧甲基)吡咯烷;
〔α〕20D-98.4°;
b)( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶〔α〕20D 37.2°;
类似地，可得到下列产物从( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-脯氨醇，可得到a)( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧甲基)吡咯烷;
〔α〕20D-97.8°;
b)( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶〔α〕20D-36.6°。
实例3
类似于实例1，将1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-羟基甲基哌啶与对-硝基苯酚反应60小时(纯化硅胶/甲基叔丁基醚，然后庚烷/丙酮(7∶3))，可得到下列产物1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧甲基)哌啶和1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)六氢氮杂 。
继续与富马酸反应，结晶后(乙酸乙酯/二异丙基醚)得到a)1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧甲基)哌啶m.p.(富马酸盐)122℃;
b)1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧甲基)六氢氮杂 m.p.(富马酸盐)137℃。
实施例4类似于实例1，通过将对-硝基苯酚与1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-羟基甲基哌啶反应(纯化硅胶/甲基叔丁基醚，然后庚烷/丙酮(7∶3))，可得到1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧甲基)哌啶;与1-(2-对-硝基苯基乙基)-4-哌啶醇反应(纯化硅胶/庚烷∶丙酮(7∶3)，然后乙酸乙酯/甲醇(19∶1))，可得到1-(2-对-硝基苯基乙基)-4-(对-硝基苯氧甲基)哌啶;与(-)-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-吡咯烷醇反应(纯化硅胶/甲基叔丁基醚∶石油醚∶甲醇(25∶24∶1))，可得到
( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)吡咯烷，m.p.97℃，〔α〕20D＝ 13.8°(二噁烷)。
实例5类似于实例1，将1-二苯甲基氮杂环丁烷〔通过二苯甲基胺与1-氯-2，3-环氧丙烷反应而制备〕与N-(4-羟基苯基)-苯邻二甲酰亚胺反应，常规操作后可得到1-二苯甲基-3-〔4-(1，3-二氧基-2-异二氢吲哚基)苯氧基〕氮杂环丁烷，(纯化硅胶/二异丙基醚甲醇(49∶1))。
在室温，通过在甲苯中用H2气/Pd-C(含Pd1%)处理，消除二苯甲基而得到3-〔4-(1，3-二氧基-2-异二氢吲哚基)苯氧基〕氮杂环丁烷。
实例6将1mmol3-〔4-(1，3-二氧基-2-异二氢吲哚基)苯氧基〕氮杂环丁烷溶于40ml二氯甲烷，加入1当量对-硝基苯乙基溴，在室温搅拌此混合物6小时。常规操作后得到1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-〔4-(1，3-二氧基-2-异二氢吲哚基)苯氧基〕氮杂环丁烷。
实例7将0.9g1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-〔4-(1，3-二氧基-2-异二氢吲哚基)苯氧基〕氮杂环丁烷熔于50mlTHF，加入0.5g肼。煮沸此混合物2小时，再进行常规操作。得到1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)氮杂环丁烷。
实例8将18mmol对-硝基苯酚溶于15mlDMF中，加入22mmolNaH，d40℃搅拌此混合物30分钟。然后将18mmol(1-(2-对硝基苯基乙基)-2-氯甲基哌啶〔通过用溶于二氯甲烷的亚硫酰氯/DMF将哌啶醇衍生物卤化而制备〕溶于20mlDMF，加到苯酚盐溶液，在90℃搅拌4小时。浓缩此液，在甲苯中提取残余物，用2N氢氧化钠溶液洗涤提取液并用2N盐酸萃取。常规操作并用色谱层析(硅胶/甲基叔丁基醚)纯化，可得到a)1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)哌啶;
b)1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)六氢氮杂 。
实例9在20℃和3巴下，在400ml甲醇和40mlTHF中，用15g阮内镍将85mmol1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)吡咯烷氢化7小时。浓缩此液并进行常规操作。可得到1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷。
类似地，通常用阮内镍催化还原，可得到下列产物从1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶，可得到1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌啶;
从(-)-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)吡咯烷，可得到(-)-1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷;
从( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶，可得到( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌啶;
从( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)吡咯烷，可得到( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷;
从(-)-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)哌啶，可得到(-)-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌啶;
从1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)哌啶，可得到1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)哌啶;
从1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)六氢氮杂 ，可得到
1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)六氢氮杂 ;
从1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基甲基)哌啶，可得到1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基甲基)哌啶;
从1-(2-对-硝基苯基乙基)-4-(对-硝基苯氧基)哌啶，可得到1-(2-对-氨基苯基乙基)-4-(对-氨基苯氧基)哌啶;
从( )-1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-(对-硝基苯氧基)吡咯烷，可得到( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)吡咯烷。
实施例10在通氮和冰浴冷却搅拌下，将13mmol 1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷溶于40ml无水吡啶中，在5-10℃下滴加39mmol甲磺酰氯并在此温度下搅拌此混合物2小时。向溶液中加入乙酸乙酯。分离出所得沉淀并用乙酸乙酯/NaHCO3溶液提取。经常规操作和色谱层析(硅胶/二氯甲烷/甲醇(49∶1))纯化，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)吡咯烷，m.p.61-63℃。
类似地，可通过将甲磺酰氯与1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌啶反应，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶，m.p.148-149℃;
与(-)-1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷反应，可得到(-)-1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)吡咯烷，〔α〕20D-73.9°;
与( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌反应，可得到( )-1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶，m.p.168℃，〔α〕20D 31.8°;
与( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)吡咯烷反应，可得到( )-1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶，〔α〕20D-72.0°;
与(-)-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)哌啶反应，可得到
(-)-1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶，m.p.168℃，〔α〕20D-32.7°;
与1-(2-对-氨基苯基乙基)-2-(对-氨基苯氧基甲基)哌啶反应，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶;
与1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)六氢氮杂 反应，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基)六氢氮杂 ;
与1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基甲基)哌啶反应，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶，m.p.199-200℃;
与1-(2-对-氨基苯基乙基)-4-(对-氨基苯氧基)哌啶反应，可得到1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶，m.p.182-183℃;
与( )-1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)吡咯烷反应，可得到
( )-1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-4-(对-甲磺酰氨基苯氧基)吡咯烷，m.p.199-200℃，〔α〕20D 7.3°(二噁烷)。
实施例11将10mmol1-(2-对-氨基苯基乙基)-3-(对-氨基苯氧基)吡咯烷溶于45ml无水吡啶和45ml乙酸酐并在室温搅拌24小时。冰冻冷却下向悬浮液加水，在室温搅拌此混合物3小时，加入2N氢氧化钠溶液直至变为乳色，进行常规操作。经从甲醇中重结晶，可得到1-(2-对-乙酰氨基苯基乙基)-3-(对-乙酰氨基苯氧基)吡咯烷，m.p.213-214℃。
下列实例涉及药物制剂。
实例A注射瓶剂用2N盐酸将3l含100g式Ⅰ活性物质和5g磷酸氢二钠的双蒸水溶液调至pH6.5，过滤灭菌，分装入瓶中，冷冻干燥并无菌封口。每瓶含5mg活性物质。
实例B栓剂将含20mg式Ⅰ活性物质、100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具且放置冷却。每支栓剂含20mg活性物质。
实例C溶液剂将1g式Ⅰ活性物质、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2P和0.1g氯苄烷胺溶于940ml双蒸水制成溶液。将pH调至6.8，体积加至1l且用照射将溶液灭菌。该溶液剂可用于滴眼剂。
实例D膏剂在无菌条件下，将500mg式Ⅰ活性物质与99.5g凡士林混合而成。
实例E片剂将含1kg式Ⅰ活性物质、41g乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方法压制成片，每片含10mg活性物质。
实例F包衣片剂按与实例E相似方法压制成片，然后按常规方法，用由蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂制成的包衣包上。
实例G胶囊剂按常规方法将2kg式Ⅰ活性物质填入硬明胶胶囊中，每个胶囊含20mg活性物质。
实例E安瓿瓶剂将含1kg式Ⅰ活性物质的60l双蒸水溶液分装入安瓿瓶中，无菌下冷冻干燥并在无菌下封口。每支安瓿含10mg活性物质。
权利要求
1.式Ⅰ环胺衍生物及其生理适用盐 其中，Ar和Ar′为相互独立的未被取代或被NO2、NH2、Hal、CF3、A、NaSO2A或NHAc单或二取代的苯基，X和Y为相互独立的O或单键，m为0或1，n为0，1或2，p为0，1，2或3，q为2或3，A为C1-6烷基Hal为F、Cl、Br或IAc为C1-8烷酰基，C8-10芳基烷酰基或C7-11芳酰基。
2.权利要求1中的式Ⅰ化合物的对映体。
3.权利要求1的化合物选自(a)1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶;(b)1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)吡咯烷;(c)1-(2-对硝基苯基乙基)-3-对-硝基苯氧基吡咯烷;(d)1-(2-对-乙酰氨基苯基乙基)-3-对-乙酰氨基苯氧基吡咯烷;(e)1-(2-对-甲磺氨基苯基乙基)-3-对-甲磺酰基苯氧基吡咯烷;(f)1-(2-对-硝基苯基乙基)-2-(对-硝基苯氧基甲基)吡啶;(g)1-(2-对-硝基苯基乙基)-3-对-硝基苯氧基六氢氮杂 ;(h)1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(对-甲磺酰氨苯氧基甲基)哌啶;(i)1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-对-甲磺酰氨基苯氧基六氢氮杂 ;(j)1-(2-对-甲磺酰氨基苯乙基)-4-对-甲磺酰氨基苯氧基哌啶;(k)1-(2-对-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(对-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶。
4.制备权利要求1所述式Ⅰ化合物的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物 其中，Ar、Y、m、n和p为上述定义，与式Ⅲ化合物反应，Ar-X-(CH2)q-L Ⅲ其中，Ar、X和q如上述定义，L为OH、Cl、Br或反应性功能修饰的OH基，或如制备权利要求1所述的Y为氧的式Ⅰ化合物，将式Ⅳ化合物 其中，Ar、X、L、m、n、p和q如上述定义，与式Ⅴ化合物反应，Ar-Z Ⅴ其中，Ar如上述定义，Z为OH或反应性功能修饰的OH基，包括其类盐性基团，或将式Va化合物Ar′-Z Ⅴa，其中Z和Ar′如上述定义，与式Ⅵ化合物反应， 其中，Ar、X、L、m、n、p和q如上述定义，式通过还原反应将具有式Ⅰ结构但其一个或多个CH2基被一个或多个还原性基团所取代的化合物转化为式Ⅰ化合物，和/或将式Ⅰ化合物中的单个或两个Ar和Ar′分别转化为其他Ar和Ar′基团，和/或用酸处理将式Ⅰ碱性化合物转变为其生理适用酸加成盐。
5.制备药物制剂的方法，其特征在于将式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐与至少一种固态、液态或半液态赋形剂或辅料一起转化为适宜剂量制剂。
6.含有至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐之一的药物制剂。
7.用于药物制备的权利要求1所述式Ⅰ化合物或其生理适用盐的应用。
8.用于治疗疾病的权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生理适用盐的应用。
全文摘要
式Ⅰ环胺衍生物及其药用盐，式中各基团定义详见说明书。该化合物具有抗心律失常作用。
文档编号C07D207/08GK1107469SQ9411732
公开日1995年8月30日 申请日期1994年10月18日 优先权日1993年10月20日
发明者M·鲍姆嘉斯, I·鲁斯, K-O·民科 申请人:默克专利股份有限公司
再多了解一些
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