专利名称：4-羟基香豆素的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是医药、农药中间体4-羟基香豆素的制备方法。
4-羟基香豆素(4-Hydroxycoumarin)是治疗心血管疾病药物-新抗凝、双香豆素的重要中间体，也是合成抗凝血杀鼠剂杀鼠灵(Warfarin)，杀鼠迷(Racumin)、大隆(Talon)、溴敌隆(Bromadilone)的关键中间体。其制备方法很多[张志祥，《农药》，1987年6期1～2页;杨藏雄等，《台湾科学》38(1)1～7页(1984年)，CA，101，21093oh，本世纪初，Pouly与Loekemann提出用乙酰水杨酸甲酯和金属钠作用制得4-羟基香豆素，但产品杂质很多[Ber.4828～43(1915)，CA，7，1052]，后来，Mark A.Stahmann等进行了较完善的研究，乙酰水杨酸甲酯在载体液体石蜡存在下，以金属钠为缩合剂，进行分子内克莱森缩合反应而得这一产品，mp 202～206℃，收率22%，重结晶后mp 212～214℃[JACS65 2285～2287(1943)]。水全章、杨以精在此基础上进行了工艺条件的优化，反应温度180～200℃、反应时间120min为宜，收率可达30～31℃[《药学学报》Vol 13 No.6451～454(1966)]。据报导，罗马尼亚在1954年用此法实现了工业化生产(CA 50 9399)。直接使用金属钠作缩合剂，特别在工业化生产是很危险的，稍有不慎就可能引起火灾或爆炸。
本发明的目的是提供一种安全而有效的克莱森缩合反应的缩合剂，能使这一反应安全、顺利地进行。
本发明提出用甲醇钠代替金属钠作缩合反应的缩合剂。工业甲醇钠是甲醇钠的甲醇溶液，其含量为27～31%，是由无水甲醇与氢氧化钠反应而得，有较好的稳定性。本发明的制备方法为将液体石蜡、甲醇钠的甲醇溶液投入反应釜中，搅拌加热，随着甲醇被蒸出则釜内反应液体温度逐渐升高，在160～260℃时甲醇钠悬浮在液体石蜡中，随着滴入熔融的乙酰水杨酸甲酯，反应产生的甲醇即被蒸出，滴加完毕后继续反应1～5h。其反应式 冷却至100℃以下加入水以溶解4-羟基香素钠盐，并与液体石蜡分层分离后水层经酸化等处理得淡黄色4-羟基香豆素精品，mp 210～213℃，液体石蜡经处理后可继续作反应载体使用，而不影响本反应产品的数量和质量。本发明所参加反应的原料配比为乙酰水杨酸甲酯∶甲醇钠∶液体石蜡＝1mol∶0.5～1.0mol∶200～400ml，反应温度为160～260℃。
本发明与背景技术相比突出的优点是以性质较为温和的，且使用上安全的甲醇钠作为缩合剂，使缩合反应得以顺利进行。这给工业化生产4-羟基香素开辟了一条安全之道。
实例在装有带分馏头的填料柱、搅拌器、滴液漏斗的10L金属反应釜中，先后加入2400ml(2004g)液体石蜡和工业品甲醇钠的甲醇溶液1260ml(1210g，约6mol)，搅拌加热，随着甲醇的蒸出，反应液温度不断升高，至200℃时甲醇几乎蒸尽，停止加热，滴加熔融的乙酰水杨酸甲酯1600g(8.25mol)，其间不断蒸出反应产生的甲醇。约经0.5h滴加完毕，再继续反应2h，此时需加热以维持反应液温为200±20℃。冷却至100℃以下，加入冷水7L，搅拌加热0.5h，液温60℃，分出水层，再加3.5L水于釜中，搅拌15min，分层，分出的水层与上一次分出的水层合并，共11.7L(11.7kg)，此为4-羟基香豆素钠盐水溶液。加浓盐酸(约40ml)，调节PH达5～6，加入活性炭240g，搅拌加热至90℃，再冷至室温，滤去渣670g，滤液用约600ml的浓盐酸酸化至PH达1～2，离心过滤，冷水洗涤，得4-羟基香豆素湿粗品1077g。在50L釜中加水30L和上述粗品，加热搅拌至沸腾，趁热过滤除去杂质，滤液冷却至室温时将析出淡黄色结晶，过滤、水洗，滤饼烘干得4-羟基香豆素273g(1.69mol)，mp210～213℃，收率20.5%。
权利要求
1.一种4-羟基香豆素的制备方法，是以乙酰水杨酸甲酯为原料，以液体石蜡为载体，在缩合剂作用下进行分子内克莱森缩合反应而生成4-羟基香豆素钠盐，然后进行酸化制得4-羟基香豆素，其特征为缩合剂为甲醇钠；缩合反应条件为反应温度160～260℃；反应时间1～5h；缩合反应原料配比为乙酰水杨酸甲酯∶甲醇钠∶液体石蜡=1m01∶0.5～1.0mol∶200～400ml。
2.如权利要求1的方法，其特征为所用的缩合剂甲醇钠为甲醇钠的甲醇溶液，含量为27～31%。
3.如权利要求1的方法，其特征为缩合反应条件是;反应温度180～240℃;反应时间1.5～2.0h。
4.如权利要求1的方法，其特征为缩合反应的工艺程序是将液体石蜡与甲醇钠的甲醇溶液加入反应釜中，搅拌加热，蒸出甲醇，待釜温达反应温度时滴加熔融的乙酰水杨酸甲酯，反应产品的甲醇同时被蒸出，加完料后继续反应至终点。
全文摘要
一种4-羟基香豆素的制备方法，是用乙酰水杨酸甲酯为原料，液体石蜡为载体，甲醇钠为缩合剂进行分子内的克莱森缩合反应制得4-羟基香豆素钠盐，然后进行酸化而得产品。比起背景技术所用金属钠则安全得多，且产品产量，质量不受影响。
文档编号C07D311/46GK1101045SQ9410420
公开日1995年4月5日 申请日期1994年4月13日 优先权日1994年4月13日
发明者叶定岳, 周雨生, 苏强, 王淑英 申请人:辽宁省化工研究所
技术领域：
本发明涉及的是医药、农药中间体4-羟基香豆素的制备方法。
4-羟基香豆素(4-Hydroxycoumarin)是治疗心血管疾病药物-新抗凝、双香豆素的重要中间体，也是合成抗凝血杀鼠剂杀鼠灵(Warfarin)，杀鼠迷(Racumin)、大隆(Talon)、溴敌隆(Bromadilone)的关键中间体。其制备方法很多[张志祥，《农药》，1987年6期1～2页;杨藏雄等，《台湾科学》38(1)1～7页(1984年)，CA，101，21093oh，本世纪初，Pouly与Loekemann提出用乙酰水杨酸甲酯和金属钠作用制得4-羟基香豆素，但产品杂质很多[Ber.4828～43(1915)，CA，7，1052]，后来，Mark A.Stahmann等进行了较完善的研究，乙酰水杨酸甲酯在载体液体石蜡存在下，以金属钠为缩合剂，进行分子内克莱森缩合反应而得这一产品，mp 202～206℃，收率22%，重结晶后mp 212～214℃[JACS65 2285～2287(1943)]。水全章、杨以精在此基础上进行了工艺条件的优化，反应温度180～200℃、反应时间120min为宜，收率可达30～31℃[《药学学报》Vol 13 No.6451～454(1966)]。据报导，罗马尼亚在1954年用此法实现了工业化生产(CA 50 9399)。直接使用金属钠作缩合剂，特别在工业化生产是很危险的，稍有不慎就可能引起火灾或爆炸。
本发明的目的是提供一种安全而有效的克莱森缩合反应的缩合剂，能使这一反应安全、顺利地进行。
本发明提出用甲醇钠代替金属钠作缩合反应的缩合剂。工业甲醇钠是甲醇钠的甲醇溶液，其含量为27～31%，是由无水甲醇与氢氧化钠反应而得，有较好的稳定性。本发明的制备方法为将液体石蜡、甲醇钠的甲醇溶液投入反应釜中，搅拌加热，随着甲醇被蒸出则釜内反应液体温度逐渐升高，在160～260℃时甲醇钠悬浮在液体石蜡中，随着滴入熔融的乙酰水杨酸甲酯，反应产生的甲醇即被蒸出，滴加完毕后继续反应1～5h。其反应式 冷却至100℃以下加入水以溶解4-羟基香素钠盐，并与液体石蜡分层分离后水层经酸化等处理得淡黄色4-羟基香豆素精品，mp 210～213℃，液体石蜡经处理后可继续作反应载体使用，而不影响本反应产品的数量和质量。本发明所参加反应的原料配比为乙酰水杨酸甲酯∶甲醇钠∶液体石蜡＝1mol∶0.5～1.0mol∶200～400ml，反应温度为160～260℃。
本发明与背景技术相比突出的优点是以性质较为温和的，且使用上安全的甲醇钠作为缩合剂，使缩合反应得以顺利进行。这给工业化生产4-羟基香素开辟了一条安全之道。
实例在装有带分馏头的填料柱、搅拌器、滴液漏斗的10L金属反应釜中，先后加入2400ml(2004g)液体石蜡和工业品甲醇钠的甲醇溶液1260ml(1210g，约6mol)，搅拌加热，随着甲醇的蒸出，反应液温度不断升高，至200℃时甲醇几乎蒸尽，停止加热，滴加熔融的乙酰水杨酸甲酯1600g(8.25mol)，其间不断蒸出反应产生的甲醇。约经0.5h滴加完毕，再继续反应2h，此时需加热以维持反应液温为200±20℃。冷却至100℃以下，加入冷水7L，搅拌加热0.5h，液温60℃，分出水层，再加3.5L水于釜中，搅拌15min，分层，分出的水层与上一次分出的水层合并，共11.7L(11.7kg)，此为4-羟基香豆素钠盐水溶液。加浓盐酸(约40ml)，调节PH达5～6，加入活性炭240g，搅拌加热至90℃，再冷至室温，滤去渣670g，滤液用约600ml的浓盐酸酸化至PH达1～2，离心过滤，冷水洗涤，得4-羟基香豆素湿粗品1077g。在50L釜中加水30L和上述粗品，加热搅拌至沸腾，趁热过滤除去杂质，滤液冷却至室温时将析出淡黄色结晶，过滤、水洗，滤饼烘干得4-羟基香豆素273g(1.69mol)，mp210～213℃，收率20.5%。
权利要求
1.一种4-羟基香豆素的制备方法，是以乙酰水杨酸甲酯为原料，以液体石蜡为载体，在缩合剂作用下进行分子内克莱森缩合反应而生成4-羟基香豆素钠盐，然后进行酸化制得4-羟基香豆素，其特征为缩合剂为甲醇钠；缩合反应条件为反应温度160～260℃；反应时间1～5h；缩合反应原料配比为乙酰水杨酸甲酯∶甲醇钠∶液体石蜡=1m01∶0.5～1.0mol∶200～400ml。
2.如权利要求1的方法，其特征为所用的缩合剂甲醇钠为甲醇钠的甲醇溶液，含量为27～31%。
3.如权利要求1的方法，其特征为缩合反应条件是;反应温度180～240℃;反应时间1.5～2.0h。
4.如权利要求1的方法，其特征为缩合反应的工艺程序是将液体石蜡与甲醇钠的甲醇溶液加入反应釜中，搅拌加热，蒸出甲醇，待釜温达反应温度时滴加熔融的乙酰水杨酸甲酯，反应产品的甲醇同时被蒸出，加完料后继续反应至终点。
全文摘要
一种4-羟基香豆素的制备方法，是用乙酰水杨酸甲酯为原料，液体石蜡为载体，甲醇钠为缩合剂进行分子内的克莱森缩合反应制得4-羟基香豆素钠盐，然后进行酸化而得产品。比起背景技术所用金属钠则安全得多，且产品产量，质量不受影响。
文档编号C07D311/46GK1101045SQ9410420
公开日1995年4月5日 申请日期1994年4月13日 优先权日1994年4月13日
发明者叶定岳, 周雨生, 苏强, 王淑英 申请人:辽宁省化工研究所
再多了解一些
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