专利名称：维生素d的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式Ⅰ所示的化合物1α，25(R)，26-三羟基-22-烯-维生素D3和1α，25(S)，26-三羟基-22-烯-维生素D3的制备方法
所述方法包括a)使式Ph3P＝CHLi化合物与式Ⅲ特定差向异构体反应，生成相应的式Ⅳ特定差向异构体，所述式Ⅲ和式Ⅳ如下
式中X是氧保护基团，
b)使式Ⅳ特定差向异构体与式Ⅴ化合物反应，生成相应的式Ⅵ特定差向异构体，所述式Ⅴ和式Ⅵ如下
式中Y是氧保护基团，
式中X和Y的定义同上，c)将式Ⅵ特定差向异构体转化成相应的下式Ⅶ特定差向异构体
d)将式Ⅶ特定差向异构体异构化成相应的式Ⅰ特定差向异构体。
本发明优选的实施方案是使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应，生成式Ⅵ化合物，式中X和Y是含甲硅烷基的氧保护基团。
应当知道，尽管本发明逐一制备并讨论了C-25差向异构体，但C-25差向异构体的混合物亦在本发明的范围之内。本文所用的术语"氧保护基团"是指醚或甲硅烷基醚基团，例如四氢吡喃基或-Si(R1，R2，R3)，式中R1，R2，和R3独立地代表烷基或苯基，优选三烷基甲硅烷基基团。"烷基"一词是指含有1至10个、优选1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。
按照本发明，将式[Ph3P-CH3] Z-化合物(式中Z是除氟以外的卤素)在质子惰性有机溶剂、优选醚中用仲丁基锂或叔丁基锂处理，生成已知的式Ph3P＝CHLi化合物，使其与式Ⅲ特定差向异构体反应生成相应的式Ⅳ特定差向异构体，所述式Ⅲ特定差向异构体是已知化合物或可用已知方法制得。该反应在质子惰性有机溶剂如THF或优选在醚中进行。
使式Ⅳ特定差向异构体与式Ⅴ化合物反应生成相应的式Ⅵ特定差向异构体，所述式Ⅴ化合物是已知化合物或可用已知方法制得。该反应在如上所述的质子惰性有机溶剂中进行，反应温度优选在-78℃至25℃范围内。
将式Ⅵ特定差向异构体在THF中用氟化物盐如氟化四丁基铵处理，生成相应的式Ⅶ特定差向异构体。
在甲醇和叔丁基甲基醚中，优选使用9-乙酰基蒽作催化剂，使式Ⅶ特定差向异构体光致异构化，生成相应的式Ⅰ化合物。
下面所述的化合物是新化合物，且构成了本发明的另一方面式Ⅳ化合物
式中X是氧保护基团，特别是-Si(R1，R2，R3)，R1，R2，R3是C1-C6烷基或苯基，尤其是叔己基(thexyl)二甲基甲硅烷基;
下式化合物
式中W是氢，或者是相同或不同的氧保护基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基或叔己基二甲基甲硅烷基，尤其是下列一组化合物(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-9，10-断链胆甾(secocholesta)-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-1，3-双｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇，和(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-1，3-双｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇。
下列实施例进一步举例说明本发明。
实施例1将6.48g溴化甲基三苯鏻和65ml无水乙醚的混悬液在氩气下冷却至-30℃，然后滴加30.9ml的1.3M叔丁基锂环己烷液。然后将混合物于室温搅拌4小时。将生成的橙色混悬液冷却至5℃后，加入7.11g(R)-二甲基[(2-甲基环氧乙基)甲氧基](1，1，2-三甲基丙基)硅烷。20分钟后，将混合物于室温搅拌过夜。然后将黄色的悬浮液冷却至-70℃，加入7.43g(1α，3β，5E，7E，20S)-1，3-双｛[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链孕甾-5，7，10(19)-三烯-20-醛(carboxaldehyde)。将混合物于-70℃搅拌1小时，然后将其缓慢升至室温，将反应混合物再冷却至5℃，并通过加入1.48ml乙酸随后加水来终止反应。混合物用乙醚提取。将合并的有机层干燥并浓缩。使残留物在己烷和95%甲醇间进行分配。己烷层用95%甲醇洗涤。甲醇层用己烷提取。将己烷层干燥并浓缩。将残留物悬浮于甲醇中，并将混合物冷却以使产物固化。将得到的悬浮液用95%甲醇稀释并于0℃搅拌，然后过滤，将固体用95%甲醇洗涤并干燥。将产物悬浮于甲醇中，并于室温搅拌该混合物。用95%甲醇稀释后，于0℃搅拌该混合物。将沉淀滤出，和95%甲醇洗涤并干燥，得到7.38g(71.0%)(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-1，3-双｛[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇，为白色固体mp 82-86℃。
计算值C47H88O4Si3C，70.44;H，11.07;Si，10.51.
实测值C，70.08;H，11.05;Si，10.24.
实施例2将7.38g实施例1的产物和92ml 1M氟化四丁基铵在THF中的溶液于30℃的氩气下搅拌24小时，然后倒入搅拌着的300ml水和100ml己烷的混合物中，将得到的悬浮液于室温搅拌。滤出沉淀并依次用水和己烷洗涤。干燥后，将固体溶于甲醇，然后用水稀释，升温后，将混合物放置冰箱中，滤出沉淀并用50%甲醇洗涤，干燥后，得到3.23g(81.5%)(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，为白色固体mp163-166℃。
C27H42O4计算值C，75.31;H，9.83;
实测值C，75.06;H，9.73。
实施例3将3.20g实施例2的产物、64mg9-乙酰基蒽、1.2L甲醇和0.5L叔丁基甲基醚的溶液在氩气下冷却至-20℃，并用450W中压汞灯通过铀玻璃过滤器照射3小时。将溶液于室温浓缩，得白色固体，并将其悬浮于乙酸乙酯中。室温搅拌后，将悬浮液用己烷稀释并放置于冰箱中。滤出固体并用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。将得到的3.11g粗产物溶于回流着的甲醇中。冷却后，将溶液用水稀释，室温搅拌后过滤。固体用50%甲醇洗涤并干燥，得2.85g(89.1%)1α，25R，26-三羟基-22E-烯-维生素D3，为白色固体mp176-178℃。
C27H42O2计算值C，75.31;H，9.83;实测值C，75.06;H，9.90.
权利要求
1.下式化合物
式中W是氢，或者是相同或不同的氧保护基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基或叔已基二甲基甲硅烷基。
2.下列一组权利要求1的化合物(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-1，3-双｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇，和(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-1，3-双｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇。
3.式Ⅳ化合物
式中X是氧保护基团，特别是-Si(R1，R2，R3，)，R1，R2，R3是C1-C6烷基或苯基，尤其是叔己基二甲基甲硅烷基。
4.下式Ⅰ特定差向异构体的制备方法
所述方法包括a)使式Ph3P＝CHLi化合物与式Ⅲ特定差向异构体反应，生成相应的式Ⅳ特定差向异构体，所述式Ⅲ和式Ⅳ如下
式中X是氧保护基团，
b)使式Ⅳ特定差向异构体与式Ⅴ化合物反应，生成相应的式Ⅵ特定差向异构体，所述式Ⅴ和式Ⅵ如下
式中X和Y的定义同上，c)将式Ⅵ特定差向异构体转化成相应的下式Ⅶ特定差向异构体
d)将式Ⅶ特定差向异构体异构化成相应的式Ⅰ特定差向异构体。
5.权利要求4的方法，其中X是四氢吡喃基或-Si(R3，R4，R5)，式中R3，R4，R5各自为烷基或苯基。
6.下式Ⅵ化合物的制备方法
式中X和Y是相同的或不同的含甲硅烷基的氧保护基团，所述方法包括使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应，所述式Ⅳ和式Ⅴ如下
式中X是含甲硅烷基的氧保护基团，
式中Y的定义同上。
全文摘要
由相应的5E，7E-异构体制备1α，25(R)，26-三羟基-22E-烯-维生素D
文档编号C07F7/18GK1096291SQ9410314
公开日1994年12月14日 申请日期1994年3月17日 优先权日1993年3月18日
发明者M·冈部 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及下式Ⅰ所示的化合物1α，25(R)，26-三羟基-22-烯-维生素D3和1α，25(S)，26-三羟基-22-烯-维生素D3的制备方法
所述方法包括a)使式Ph3P＝CHLi化合物与式Ⅲ特定差向异构体反应，生成相应的式Ⅳ特定差向异构体，所述式Ⅲ和式Ⅳ如下
式中X是氧保护基团，
b)使式Ⅳ特定差向异构体与式Ⅴ化合物反应，生成相应的式Ⅵ特定差向异构体，所述式Ⅴ和式Ⅵ如下
式中Y是氧保护基团，
式中X和Y的定义同上，c)将式Ⅵ特定差向异构体转化成相应的下式Ⅶ特定差向异构体
d)将式Ⅶ特定差向异构体异构化成相应的式Ⅰ特定差向异构体。
本发明优选的实施方案是使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应，生成式Ⅵ化合物，式中X和Y是含甲硅烷基的氧保护基团。
应当知道，尽管本发明逐一制备并讨论了C-25差向异构体，但C-25差向异构体的混合物亦在本发明的范围之内。本文所用的术语"氧保护基团"是指醚或甲硅烷基醚基团，例如四氢吡喃基或-Si(R1，R2，R3)，式中R1，R2，和R3独立地代表烷基或苯基，优选三烷基甲硅烷基基团。"烷基"一词是指含有1至10个、优选1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。
按照本发明，将式[Ph3P-CH3] Z-化合物(式中Z是除氟以外的卤素)在质子惰性有机溶剂、优选醚中用仲丁基锂或叔丁基锂处理，生成已知的式Ph3P＝CHLi化合物，使其与式Ⅲ特定差向异构体反应生成相应的式Ⅳ特定差向异构体，所述式Ⅲ特定差向异构体是已知化合物或可用已知方法制得。该反应在质子惰性有机溶剂如THF或优选在醚中进行。
使式Ⅳ特定差向异构体与式Ⅴ化合物反应生成相应的式Ⅵ特定差向异构体，所述式Ⅴ化合物是已知化合物或可用已知方法制得。该反应在如上所述的质子惰性有机溶剂中进行，反应温度优选在-78℃至25℃范围内。
将式Ⅵ特定差向异构体在THF中用氟化物盐如氟化四丁基铵处理，生成相应的式Ⅶ特定差向异构体。
在甲醇和叔丁基甲基醚中，优选使用9-乙酰基蒽作催化剂，使式Ⅶ特定差向异构体光致异构化，生成相应的式Ⅰ化合物。
下面所述的化合物是新化合物，且构成了本发明的另一方面式Ⅳ化合物
式中X是氧保护基团，特别是-Si(R1，R2，R3)，R1，R2，R3是C1-C6烷基或苯基，尤其是叔己基(thexyl)二甲基甲硅烷基;
下式化合物
式中W是氢，或者是相同或不同的氧保护基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基或叔己基二甲基甲硅烷基，尤其是下列一组化合物(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-9，10-断链胆甾(secocholesta)-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-1，3-双｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇，和(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-1，3-双｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇。
下列实施例进一步举例说明本发明。
实施例1将6.48g溴化甲基三苯鏻和65ml无水乙醚的混悬液在氩气下冷却至-30℃，然后滴加30.9ml的1.3M叔丁基锂环己烷液。然后将混合物于室温搅拌4小时。将生成的橙色混悬液冷却至5℃后，加入7.11g(R)-二甲基[(2-甲基环氧乙基)甲氧基](1，1，2-三甲基丙基)硅烷。20分钟后，将混合物于室温搅拌过夜。然后将黄色的悬浮液冷却至-70℃，加入7.43g(1α，3β，5E，7E，20S)-1，3-双｛[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链孕甾-5，7，10(19)-三烯-20-醛(carboxaldehyde)。将混合物于-70℃搅拌1小时，然后将其缓慢升至室温，将反应混合物再冷却至5℃，并通过加入1.48ml乙酸随后加水来终止反应。混合物用乙醚提取。将合并的有机层干燥并浓缩。使残留物在己烷和95%甲醇间进行分配。己烷层用95%甲醇洗涤。甲醇层用己烷提取。将己烷层干燥并浓缩。将残留物悬浮于甲醇中，并将混合物冷却以使产物固化。将得到的悬浮液用95%甲醇稀释并于0℃搅拌，然后过滤，将固体用95%甲醇洗涤并干燥。将产物悬浮于甲醇中，并于室温搅拌该混合物。用95%甲醇稀释后，于0℃搅拌该混合物。将沉淀滤出，和95%甲醇洗涤并干燥，得到7.38g(71.0%)(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-1，3-双｛[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇，为白色固体mp 82-86℃。
计算值C47H88O4Si3C，70.44;H，11.07;Si，10.51.
实测值C，70.08;H，11.05;Si，10.24.
实施例2将7.38g实施例1的产物和92ml 1M氟化四丁基铵在THF中的溶液于30℃的氩气下搅拌24小时，然后倒入搅拌着的300ml水和100ml己烷的混合物中，将得到的悬浮液于室温搅拌。滤出沉淀并依次用水和己烷洗涤。干燥后，将固体溶于甲醇，然后用水稀释，升温后，将混合物放置冰箱中，滤出沉淀并用50%甲醇洗涤，干燥后，得到3.23g(81.5%)(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，为白色固体mp163-166℃。
C27H42O4计算值C，75.31;H，9.83;
实测值C，75.06;H，9.73。
实施例3将3.20g实施例2的产物、64mg9-乙酰基蒽、1.2L甲醇和0.5L叔丁基甲基醚的溶液在氩气下冷却至-20℃，并用450W中压汞灯通过铀玻璃过滤器照射3小时。将溶液于室温浓缩，得白色固体，并将其悬浮于乙酸乙酯中。室温搅拌后，将悬浮液用己烷稀释并放置于冰箱中。滤出固体并用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。将得到的3.11g粗产物溶于回流着的甲醇中。冷却后，将溶液用水稀释，室温搅拌后过滤。固体用50%甲醇洗涤并干燥，得2.85g(89.1%)1α，25R，26-三羟基-22E-烯-维生素D3，为白色固体mp176-178℃。
C27H42O2计算值C，75.31;H，9.83;实测值C，75.06;H，9.90.
权利要求
1.下式化合物
式中W是氢，或者是相同或不同的氧保护基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基或叔已基二甲基甲硅烷基。
2.下列一组权利要求1的化合物(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，25，26-四醇，(1α，3β，5E，7E，22E，25R)-1，3-双｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇，和(1α，3β，5E，7E，22E，25S)-1，3-双｛[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基｝-26-｛[二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷基]氧基｝-9，10-断链胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-醇。
3.式Ⅳ化合物
式中X是氧保护基团，特别是-Si(R1，R2，R3，)，R1，R2，R3是C1-C6烷基或苯基，尤其是叔己基二甲基甲硅烷基。
4.下式Ⅰ特定差向异构体的制备方法
所述方法包括a)使式Ph3P＝CHLi化合物与式Ⅲ特定差向异构体反应，生成相应的式Ⅳ特定差向异构体，所述式Ⅲ和式Ⅳ如下
式中X是氧保护基团，
b)使式Ⅳ特定差向异构体与式Ⅴ化合物反应，生成相应的式Ⅵ特定差向异构体，所述式Ⅴ和式Ⅵ如下
式中X和Y的定义同上，c)将式Ⅵ特定差向异构体转化成相应的下式Ⅶ特定差向异构体
d)将式Ⅶ特定差向异构体异构化成相应的式Ⅰ特定差向异构体。
5.权利要求4的方法，其中X是四氢吡喃基或-Si(R3，R4，R5)，式中R3，R4，R5各自为烷基或苯基。
6.下式Ⅵ化合物的制备方法
式中X和Y是相同的或不同的含甲硅烷基的氧保护基团，所述方法包括使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应，所述式Ⅳ和式Ⅴ如下
式中X是含甲硅烷基的氧保护基团，
式中Y的定义同上。
全文摘要
由相应的5E，7E-异构体制备1α，25(R)，26-三羟基-22E-烯-维生素D
文档编号C07F7/18GK1096291SQ9410314
公开日1994年12月14日 申请日期1994年3月17日 优先权日1993年3月18日
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