专利名称：制备维生素a衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备维生素A衍生物的方法。
维生素A是已知化合物，可用下式表示 维生素A的羧酸酯衍生物例如乙酸酯类或棕榈酸酯类已被广泛用作药物、食品添加剂和饲料添加剂等，已用各种方法生产这些维生素A衍生物。
这些方法包括下列两种制备维生素A的方法，所述方法涉及使用有机磷的Wittig或相关反应，方法1)
其中Ph是苯基，X是卤素(Pure Appl.Chem.43527(1975))，方法2) (USP4916250)上述制备维生素A的方法具有下列问题。
上述方法1)，使用Wittig反应，生产大量的顺式异构体例如下式9-顺式维生素A乙酸酯和氧化三苯膦副产物，而目标产物收率低。这些副产物的分离伴随复杂操作，比较困难。特别是，由于氧化三苯膦不溶于水，难于从生成的维生素A乙酸酯中将其分离。
上述方法2)，使用Wittig-Horner反应，不能直接制备维生素A的羧酸酯例如乙酸酯或棕榈酸酯。
有一篇文章报告了制备该类维生素A的羧酸酯的方法，其中，按上述方法2)获得的视黄酸的烷基酯被还原为维生素A，接着进行酰化，得到维生素A的羧酸酯(见Angew.Chem.72，811(1960))。该方法不适合用作工业方法，因为所使用的还原视黄酸的烷基酯的还原剂太贵，而且该方法包括许多复杂的反应步骤。
本发明的主要目的是提供一种制备维生素A衍生物的新方法。
本发明的这一目的以及其它目的和优点经过下面说明，对本领域技术人员是显而易见的。
本发明提供一种制备维生素A衍生物(例如，式(Ⅲ)的维生素A衍生物)的方法，该方法包括使式(Ⅰ)的化合物与式(Ⅱ)的化合物在碱存在下反应。
所述式(Ⅲ)化合物是 所述式(Ⅰ)化合物是
其中，R1和R2是相同的或不同的，并各自代表烷基，所述式(Ⅱ)化合物是 其中R3是烃基。
在上式中用R1或R2表示的烷基的例子包括直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。其更优选的实例包括具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。
由R3代表的烃基的例子包括具有1至20个碳原子的饱和或不饱和烃基。其优选实例包括烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基等。其更优选的实例包括具有1至20个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。其特别优选的实例是甲基或十五烷基。当R3是甲基时，可制备维生素A乙酸酯。当R3是十五烷基时，可制备维生素A棕榈酸酯。
所述碱的实例包括无机碱，例如碱金属氢化物;和有机碱例如有机碱金属盐等。其中，有机碱例如有机碱金属盐(例如碱金属与醇、二甲亚砜形成的盐等)是优选的。碱金属氢化物的实例包括氢化钠、氢化钾等。有机碱金属盐的实例包括醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等)，亚砜的碱金属盐(例如二甲基亚砜的钠盐(dimsylsodium)、二甲基亚砜的钾盐等)，更优选由具有1至5个碳原子的低级醇和碱金属形成的醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等)。
使用的碱的量优选每摩尔式(Ⅰ)化合物(以下称作化合物(Ⅰ))约1至3mol。
每摩尔化合物(Ⅰ)优选使用约1至2mol式(Ⅱ)化合物(以下称作化合物(Ⅱ))。
在本发明的优选实施方案中，化合物(Ⅰ)按如下所述在碱存在下与化合物(Ⅱ)反应。
所述反应优选在有机溶剂中进行。只要对该反应无不利影响，任何有机溶剂均可使用。作为有机溶剂，优选使用非质子传递溶剂，其实例包括非极性非质子传递溶剂，例如烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯等)，醚类(例如乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等);极性非质子传递溶剂例如腈类(例如乙腈等)，酮类(例如丙酮等)，酰胺类(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等)等。其优选实例是烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯等)、醚类(例如乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等)等。这些有机溶剂可单独使用，也可以以适当比例将两种或两种以上溶剂混合使用。
所述反应在两种或两种以上上述有机溶剂的混合溶剂中进行得更好，例如在非极性非质子传递溶剂和极性非质子传递溶剂的混合溶剂中进行。所述非极性非质子传递溶剂优选介电常数小于等于10，所述极性非质子传递溶剂优选具有大约15至最多约60，优选20至最多约50的介电常数的极性非质子传递溶剂。所述极性非质子传递溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、乙腈等。非极性非质子传递溶剂例如甲苯或异丙醚与极性非质子传递溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的混合物是优选的。基于溶剂总量计算，所使用的极性非质子传递溶剂的量大约5至50%V/V，优选约10至25%V/V。
反应温度在大约-95℃至 20℃，优选在大约-70℃至0℃范围内。一般来讲，该反应在低温收率高。如果必要，反应可在惰性气体例如氦气、氮气、氩气等的气氛下进行。
反应时间无特别限制，大约5分钟至5小时，优选约5分钟至2小时。
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物及碱的加入顺序无特别限定。优选将式(Ⅰ)、(Ⅱ)化合物和碱溶于有机溶剂中。
例如将式(Ⅰ)化合物溶于有机溶剂中，然后在低温下同时加入式(Ⅱ)化合物和碱或分别加入。另外，可将碱溶于有机溶剂中，在低温下同时或分别加入式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物。在本发明方法中，优选将式(Ⅰ)化合物溶于有机溶剂中，然后在低温下同时加入式(Ⅱ)化合物和碱。
通过本发明方法制备的维生素A衍生物具有理想的全反侧链。所有这些维生素A衍生物在以后有时称作“全反式”。全反式的维生素A衍生物例如由式(Ⅲ)表示
其中R3定义同上。
通过本发明方法制得的维生素A衍生物可用本身已知的方法分离及纯化，例如溶剂萃取、溶剂转换、再分配、盐析结晶、重结晶、色谱法等。例如在反应完毕后，向反应混合物中加水。如果必要，加入适当的有机溶剂(例如异丙醚、甲苯、正己烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯仿等)以萃取维生素A衍生物。然后，在用水洗涤之后，将得到的有机层干燥。蒸发溶剂，该过程例如可在减压低温下进行。
通过本发明方法制得的维生素A衍生物可广泛用作药物、饲料添加剂、食品添加剂等。
在上面方法中用作起始物的式(Ⅰ)化合物可按本身已知的方法容易地制得，例如，由β-紫罗酮通过下列三步制得。
(见USP 4916250)
其中R′为C1至C4烷基。
式(Ⅱ)化合物的其它起始物可按本身已知的方法容易地制备，例如当所述起始物是4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(即式(Ⅱ)化合物中R3是甲基)时，由异戊二烯通过下列三步制得。
(J.Org.Chem.44，10(1979))R3是不饱和烃基的化合物(Ⅱ)可通过上述方法或其改进方法制备。
或者，化合物(Ⅱ)也可由异戊二烯容易地按下述方法制备。
例如，任选地在强酸(例如硫酸等)作为pH调节剂存在下，通过异戊二烯与碱金属或碱土金属的次卤酸盐(例如次氯酸钠、次氯酸镁等)反应，将异戊二烯转换成卤代醇。将得到的卤代醇进行酰基化反应，任选地接着进行重排反应，例如，任选地在催化剂例如强酸(例如高氯酸等)存在下，使卤代醇与酰基化试剂例如酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐等)、酰卤(例如棕榈酰氯等)反应形成4-酰氧基-2-甲基-1-卤代-2-丁烯。将得到的卤代酰基化合物转化为酰氧基化合物，例如任选地在季铵盐例如卤化四正烷基铵(例如溴化四正丁基铵)存在下，通过卤代酰基化合物与金属(例如碱金属例如钠、钾等)的羧酸盐反应形成4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇的羧酸酯。所得到的酰氧基化合物可在以下条件下醇解，例如在催化剂如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠等)存在下，在醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)中醇解形成4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇。将所得到的醇在以下条件下氧化，例如在像N-氧基化合物(例如2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基等)、氯化亚铜等这样的催化剂存在下，用空气或氧气氧化形成4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛，即化合物(Ⅱ)。
或者，化合物(Ⅱ)也可通过以下方法制备任选地在作pH调节剂的酸(例如乙酸等)存在下，在水和与水不能均匀混合的有机溶剂，例如烃类(例如甲苯、环己烷等)、卤代烃类(例如1，2-二氯乙烷等)、醚类(例如异丙醚等)、酯类(例如乙酸乙酯等)等中水解季铵盐(可由上面4-酰氧基-2-甲基-1-卤代-2-丁烯和六亚甲基四胺得到)来制备式(Ⅱ)化合物。
如上所述，按照本发明方法，维生素A衍生物可以以高收率和高纯度容易地制得。所需的全反式维生素A衍生物可以以高收率制得，而其它异构体(例如9-顺式异构体、11-顺式异构体、13-顺式异构体等)收率低。因此，可通过常规方法，例如重结晶等将全反式维生素A衍生物容易地分离并纯化。
下列实施例进一步详细说明本发明，但不应误解为是对本发明范围的限制。
实施例1 维生素A乙酸酯的制备 将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10.0g，纯度93.2%，27.4mmol)溶解于甲苯(40ml)中，并将溶液冷却至-45℃。在-45℃，用大约20分钟时间，将叔丁醇钠粉末(5g，52mmol)在甲苯(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合液中的溶液和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液同时滴加到前面的冷却的溶液中。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，接着加水(20ml)以将混合物分为两层。有机层用水(120ml)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。减压蒸发溶剂得到黄色固体(11.5g)。
在下列条件下用高效液相色谱分析所得固体。得到的维生素A乙酸酯(全反式)的收率为92.0%。11-顺式和13-顺式异构体的总产率为6.4%(得到异构体的比例11顺式∶13顺式＝大约2∶1)。9-顺式异构体的收率为1.0%。
向所得固体中加入甲醇(20ml)并搅拌得到结晶。冷却至-20℃后，搅拌大约30分钟，过滤分离所得晶体。减压干燥得到淡黄色晶体(8.3g)。将所得晶体按照Japanese Pharmacopoeia(第11次修订本)的维生素A分析的第一种方法进行分析。结果表明维生素A的纯度为97.3%。晶体中维生素A乙酸酯的重量和每个异构体的重量在下列条件下通过高效液相色谱测得。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)为7.76g(收率86.2%)，11-顺式和13-顺式异构体总量为0.26g(收率2.9%)，9-顺式异构体为0.04g(收率0.4%)。在减压下，将过滤晶体后的母液浓集，干燥，得到黄色固体(2.6g)。将所得固体按同样方法用高效液相色谱分析。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)为0.53g(收率5.9%)，11-顺式异构体和13-顺式异构体总量为0.30g(收率3.3%)，9-顺式异构体为0.03g(收率0.30%)。
柱Nucleosil 50-5φ4.6×250nm洗脱剂己烷-乙醚50∶1(V/V)流速0.80ml/分钟检测UV310nm实施例2维生素A乙酸酯的制备在事先已用氮气置换过气氛的300ml烧瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(8.0g，纯度93.4%，21.95mmol)，用异丙醚(160ml)溶解。将溶液冷却至-65℃。维持-65℃温度，用大约15分钟时间，向上述冷却的溶液中滴加叔丁醇钾(4.0g，35.65mmol)在异丙醚(20ml)和二甲基甲酰胺(8ml)混合液中的溶液。一至两分钟后，用大约15分钟时间，滴加4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(4.0g，28.14mmol)在异丙醚(20ml)中的溶液。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，向反应混合物中加入水(200ml)，分离出有机层，用异丙醚(40ml)萃取水层。将萃取液与上述的有机层合并。用水洗涤混合物并用无水硫酸钠干燥。滤掉硫酸钠，减压蒸发溶剂，得到黄色油状物(8.1g)。
将该油状物同样地按着实施例1中所述方法用高效液相色谱分析。结果表明，所得维生素A乙酸酯(全反式)的收率为83.2%。11-顺式和13-顺式异构体的总收率为6.9%，9-顺式异构体的收率为1.3%。
实施例3 维生素A乙酸酯的制备在事先用氮气置换气氛的300ml烧瓶中，将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(2.0g，5.87mmol)、3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二甲酯(2.6g，8.32mmol)和3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸甲，乙酯(4.3g，13.17mmol)溶于甲苯(40ml)中。将所得溶液冷却至-45℃。在-45℃，用大约25分钟时间，向先前冷却的溶液中同时滴加叔丁醇钠粉末(5g，52mmol)在甲苯(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)混合液中的溶液和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液。
然后按照与实施例1中所述同样的方法处理混合物，得到一固体(11.3g)。按与实施例1中所述同样的方法分析该固体。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)的收率为91.4%，11-顺式和13-顺式异构体的总收率为6.9%，9-顺式异构体的收率为1.3%。
实施例4 维生素A乙酸酯的制备在事先用氮气置换气氛的300ml烧瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10g，纯度93.2%，27.4mmol)，并用甲苯(40ml)溶解。将溶液冷却至-45℃。向上述冷却至-45℃的溶液中，用大约25分钟时间，同时滴加叔丁醇钠(7.5g，78.0mmol)在甲苯(75ml)和二甲基甲酰胺(45ml)混合液中的溶液以及4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液。加入完毕后，将混合物在-45℃搅拌5分钟，加入水(45ml)。分离出有机层，用水(200ml)洗涤两次。减压蒸发溶剂得到黄色固体(10.3g)。
按照与实施例1中所述相同的方法，用高效液相色谱分析该固体。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)的收率为90.2%，11-顺式和13-顺式异构体的总收率为7.0%，9-顺式异构体的收率为1.0%。
实施例5 维生素A乙酸酯的制备在事先用氮气置换气氛的300ml烧瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10g，纯度93.2%，27.4mmol)，用异丙醚(40ml)溶解。将溶液冷却至-45℃。向上述冷却的溶液中，用大约25分钟时间，同时滴加叔丁醇钠(7.5g，78.0mmol)在异丙醚(75ml)和二甲基甲酰胺(45ml)混合液中的溶液以及4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在异丙醚(40ml)中的溶液。加入完毕后，将混合物在-45℃搅拌5分钟，加入水(45ml)。分离出有机层，用水(200ml)洗涤两次。减压蒸发溶剂得到黄色固体(10.1g)。
按照与实施例1中所述相同的方法，用高效液相色谱分析该固体。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)的收率为85.0%，11-顺式和13-顺式异构体的总收率为6.5%，9-顺式异构体的收率为1.3%。
实施例6 维生素A乙酸酯的制备在事先用氮气置换气氛的300ml烧瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(8g，纯度93.2%，21.95mmol)，用四氢呋喃(160ml)溶解。将溶液冷却至-65℃。将叔丁醇钾(4.0g，35.65mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中。另一方面，将4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(4.0g，28.14mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中。维持-65℃温度，用大约15分钟时间，向先前冷却的膦酸二酯溶液中滴加上述叔丁醇钾溶液。另一方面，在开始滴加叔丁醇钾溶液一至两分钟后，开始滴加上述4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛溶液，所述滴加过程进行大约15分钟，同时维持-65℃温度。加入完毕后，在同样温度下将混合物搅拌5分钟，加入水，加入己烷(160ml)，将所得混合物进行放置。分离出有机层，用己烷(40ml)萃取水层。将萃取液与有机层合并。用水洗涤混合物并用无水硫酸钠干燥。滤掉硫酸钠，减压蒸发溶剂，得到黄色油状物(8.2g)。
将该油状物同样地按着实施例1中所述方法用高效液相色谱分析。结果表明，所得维生素A乙酸酯(全反式)的收率为80.4%。11-顺式和13-顺式异构体的总收率为5.6%，9-顺式异构体的收率为1.6%。
实施例7 维生素A乙酸酯的制备将异丙醚(200ml)放入事先用氮气置换气氛的300ml烧瓶中。加入叔丁醇钾(5.0g，44.56mmol)，并将混合物搅拌并冷却至-40至-50℃。维持-40至-50℃的温度，用大约30分钟时间，向该混合物中滴加3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10.0g，纯度93.6%，27.50mmol)在异丙醚(25ml)中的溶液。然后维持-40至-50℃的温度，用大约30分钟时间，向该溶液中滴加4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.17mmol)在异丙醚(25ml)中的溶液。在同样温度下，将混合物再搅拌30分钟。反应完成后，加水并将混合物进行放置。分离出有机层，用异丙醚(50ml)萃取水层。将萃取液与上述的有机层合并，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。滤掉硫酸钠，减压蒸发溶剂，得到黄色油状物(9.3g)。
将该油状物同样地按着实施例1中所述方法用高效液相色谱分析。结果表明，所得维生素A乙酸酯(全反式)的收率为78.4%。11-顺式和13-顺式异构体的总收率为7.9%，9-顺式异构体的收率为2.9%。
实施例8 维生素A乙酸酯的制备将60%氢化钠(1.18g，29.5mmol)放入事先已用氮气置换气氛的200ml烧瓶中，用正己烷(5ml)洗涤三次。然后加入二甲亚砜(15ml)，并将混合物在65℃搅拌45分钟，得到二甲亚砜的钠盐。冷却后，加入四氢呋喃(50ml)，并将混合物冷却至-50至-70℃。然后将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(5.0g，纯度93.6%，13.75mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中。维持-50至-70℃温度，用大约25分钟时间将上述溶液滴加到上面的二甲亚砜钠盐溶液中。搅拌20分钟后，维持-50℃至-70℃的温度，用大约20分钟时间向上述溶液中滴加4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(2.5g，17.59mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。在同样温度下将混合物搅拌20分钟。反应完毕后，将反应混合物加入到己烷(400ml)中，加水将混合物分为两层。分离出有机层并用己烷(200ml)萃取水层。将萃取液与有机层合并，用10%(重量)氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤掉硫酸钠，蒸发溶剂，得到黄色油状物(5.2g)。
将该油状物同样地按着实施例1中所述方法用高效液相色谱分析。结果表明，所得维生素A乙酸酯(全反式)的收率为70.2%。11-顺式和13-顺式异构体的总收率为7.1%，9-顺式异构体的收率为2.6%。
实施例9 维生素A丙酸酯的制备在氮气流中，将3-甲基-5-(2，2，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(5.0g，纯度94.5%，13.88mmol)溶于甲苯(50ml)中，并将溶液冷却至-60℃。在-45℃，用大约10分钟时间，向上述冷却的溶液中同时滴加叔丁醇钠(2.5g，26.0mmol)在甲苯(10ml)和二甲基甲酰胺(10ml)混合液中的溶液以及4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(2.8g，17.9mmol)在甲苯(15ml)中的溶液。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，接着加入水(20ml)。将所得混合物放置后分离出有机层，用水(100ml)洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥，减压下蒸发溶剂得到黄色油状物(5.8g)。
按照Japanese Pharmacopoeia(第11版)维生素A分析的第一种方法对该油状物进行分析。结果表明维生素A丙酸酯的纯度为63.9%(收率89.5%)。在实施例1的条件下，用高效液相色谱测定维生素A丙酸酯(全反式)和各异构体在油中的含量。结果表明，维生素A丙酸酯(全反式)的收率为82.5%，11-顺式和13-顺式异构体的总产率为4.7%，9-顺式异构体收率为1.1%。
实施例10 维生素A棕榈酸酯的制备在氮气流中，将3-甲基-5-(2，2，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(5.0g，纯度94.5%，13.88mmol)溶于甲苯(50ml)中，并将溶液冷却至-60℃。在-45℃，用大约10分钟时间，向上述冷却的溶液中同时滴加叔丁醇钠粉末(2.5g，26.0mmol)在甲苯(10ml)和二甲基甲酰胺(10ml)混合液中的溶液以及4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(6.0g，18.0mmol)在甲苯(20ml)中的溶液。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，接着加入水(20ml)。将所得混合物放置后分离出有机层，用水(100ml)洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥，减压下蒸发溶剂得到黄色油状物(7.5g)。
按照Japanese Pharmacopoeia(第11版)维生素A分析的第一种方法对该油状物进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为80.5%(收率82.9%)。
将丙酮和甲醇的混合液(50ml)(丙酮甲醇＝9∶1(V/V)加入到该油状物中，并将混合物冷却至-20℃。在减压下快速过滤并干燥所得到的淡黄色晶体，得到油状维生素A棕榈酸酯(5.3g，收率72.7%)。过滤晶体后的母液按实施例1的条件，用高效液相色谱分析。结果表明，检测出0.43g(收率5.9%)维生素A棕榈酸酯。
参考实施例1 异戊二烯氯代醇(isoprene chlorohydrin)的合成将95%异戊二烯(8.96g，125mmol)和水(100ml)置于500ml四颈烧瓶中，并维持0℃。在维持反应混合物的pH在7至9的条件下，向上述混合物中加入1N硫酸(约100ml)和1mol次氯酸钠的水溶液(100ml，1mmol)。在加入过程中，将反应温度维持在0至5℃。约4小时后加入完毕。加入完毕后用1N硫酸将pH调至6至7。将混合物用1，2-二氯乙烷(100ml)萃取三次。萃取液用气相色谱分析。回收异戊二烯(2.05g，30.1mmol)，获得1，2加成物(7.13g，59.1mmol)和1，4加成物(3.35g，27.8mmol)。反应收率91.6%。
参考实施例2 4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯的合成将乙酸酐(9.32g，91.2mmol，1.05当量)和60%高氯酸水溶液(29.1mg，0.174mmol，0.2mol%)放入100ml四颈烧瓶中。加入异戊二烯氯代醇(1，2加成物与1，4加成物的混合物)(10.48g，86.9mmol)，使反应温度维持在15至20℃。搅拌2小时后，加入60%高氯酸水溶液(145.5mg，0.869mmol，1mol%)。在室温下，再将混合物搅拌2小时。反应完毕后，加入水(50ml)和1，2-二氯乙烷(50ml)，用水洗涤混合物。然后，将1，2-二氯乙烷层用无水硫酸钠干燥。蒸发1，2-二氯乙烷，接着减压蒸馏(3-5mm Hg，60-65℃)，得到4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(12.79g，78.6mmol;收率90.5%)。
参考实施例34-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇甲酸酯的合成将4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(8.13g，50mmol)溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，并置于100ml四颈烧瓶中。向其中加入甲酸钠粉末(6.80g，100mmol，2当量)和溴化四正丁基铵(0.81g，2.5mmol，5mol%)。在加热下将混合物在40℃搅拌24小时。反应完毕后，将反应混合物倾入冰冷却的水(约30ml)中并用乙醚(50ml)萃取三次。用无水硫酸钠干燥萃取的乙醚层。蒸发乙醚，接着用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷(＝1∶3))纯化，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇甲酸酯(8.18g，47.5mmol;收率95.0%)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80(d，3H)，2.12(s，3H)，4.50-4.82(m，4H)，5.72(t，1H)，8.18(s，1H)。
参考实施例4 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇的合成将碳酸氢钠(0.40g，4.75mmol，10mol%)加入4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇甲酸酯(8.18g，47.5mmol)在甲醇(40ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。反应完毕后，减压下蒸发大部分甲醇。将得到的反应混合物倾入冰冷却的水(20ml)与乙酸乙酯(100ml)的混合物中。用1N盐酸将水层pH调至5至6，分离出乙酸乙酯层。将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。蒸发乙酸乙酯得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇(6.69g，46.4mmol;收率97.7%)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.82(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(-OH，1H)，4.04(s，2H)，4.65(d，2H)，5.62(t，1H)。
参考实施例5 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成向4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇(6.69g，46.4mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中加入2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧(0.39g，2.32mmol，5mol%)和氯化亚铜(0.48g，4.64mol，10mol%)。在将氧气以大约100ml/分钟速度鼓泡通入的条件下，使混合物反应8小时。反应完毕后，将反应混合物倾入冰冷却的水(30ml)中，用乙醚(100ml)萃取三次。萃取液用无水硫酸镁干燥。蒸发乙醚，接着用柱色谱(乙酸乙酯-己烷(＝1∶3)纯化，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(6.02g，42.3mmol;收率91.2%)。
参考实施例6 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成将4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(7.8g)加入到六亚甲基四胺(6.7g)在乙腈(47ml)中的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。过滤分离所得晶体，得到季铵盐晶体(12.5g)。将该盐(7.9g)溶于水(50ml)中，加入甲苯(100ml)。在反应开始后的30分钟、1小时和2小时加入乙酸(每次加入1.5g)，此间维持75℃并搅拌。反应开始后6小时停止反应。将甲苯层发离出并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余油状物，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(2.6g，74%)。
参考实施例7 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成(a)将粗4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(194g，纯度83.8%，1mol)加入到六亚甲基四胺(168g，1.2mol)/水(1升)中，并将混合物在35℃搅拌4小时，然后分为水层和有机层。将1，2-二氯乙烷(1升)加入到水层中，将混合物在72℃反应6小时，用1N硫酸调节pH。将1，2-二氯乙烷层分离出，加入1，2-二氯乙烷(1升)，反应又进行。将1，2-二氯乙烷层合并并浓缩。减压下蒸馏残余物，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(98g，69%)，bp0.2-0.358-66℃。
(b)将35%亚硫酸氢钠水溶液(9g)和冰冷却的水(100g);加入到上述含有4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(4.3g，由气相色谱测定)的有机层(体积50ml)中。充分搅拌混合物，分离出水层。向水层中加入1，2-二氯乙烷(100ml)。向该混合物中加入37%甲醛水溶液(10ml)。将所得混合物在30至40℃搅拌3小时。将1，2-二氯乙烷层分离出并浓缩，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(3.4g，回收率79%)。总产量((a) (b))101.4g(71.4%，由4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯)。
参考实施例8 4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成(ⅰ)4-丙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯的合成将含有异戊二烯氯代醇(1，2加成物与1，4加成物的混合物)(33%W/W，49.8g，0.413mol)的1，2-二氯乙烷溶液(151g)冷却至10至15℃，然后加入60%高氯酸水溶液(0.2g，0.0012mol)。在同样温度下加入丙酸酐(64.5g，0.496mol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。加入60%高氯酸水溶液(0.07g，0.0004mol)，将所得混合物再在室温下搅拌2小时。反应完毕后，将反应混合物倾入冰冷却的水(500ml)中，并用1，2-二氯乙烷(500ml)萃取。用5%碳酸氢钠水溶液(300ml)洗涤有机层，然后用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸发1，2-二氯乙烷，得到4-丙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗产物(64.2g，0.363mol，收率87.9%)。将如此获得的粗产物不经纯化直接用于下面的步骤中。
(ⅱ)4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成将上面(ⅰ)得到的4-丙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗产物(64.0g，0.362mol)加入到六亚甲基四胺(50.9g，0.363mol)的水(345ml)溶液中，并将混合物在35℃搅拌4小时，以制备四胺盐。将1，2-二氯乙烷(200ml)加入到反应混合物中，萃取除去不溶于水的化合物。再向已洗涤的水层加入1，2-二氯乙烷(400ml)，在60℃将混合物搅拌4小时，以水解四胺盐。反应完毕后，分出1，2-二氯乙烷层，并再向水层中加入1，2-二氯乙烷萃取剂(250ml)。将1，2-二氯乙烷层合并，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发1，2-二氯乙烷，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷(＝1∶5))纯化残余物，得到4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(15.2g，0.0973mol，收率26.8%)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.79(s，3H)，2.30(q，2H)，4.90(d，2H)，6.52(t，1H)，9.42(s，1H)。
参考实施例9 4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成(ⅰ)4-棕榈酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯的合成在冰冷却下，将棕榈酰氯(50g，0.182mol)加入到含有异戊二烯氯代醇(1，2加成物与1，4加成物的混合物)(33%W/W，26.4g，0.219mol)的1，2-二氯乙烷溶液(80g)中。加完后，将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物倾入冰冷却的水(200ml)中，并用1，2-二氯乙烷(200ml)萃取三次。将1，2-二氯乙烷层合并，并用水(300ml)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发1，2-二氯乙烷，得到4-棕榈酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗产物(60.0g)。将粗产物用硅胶柱色谱(己烷乙酸乙酯(＝99∶1))纯化，得到4-棕榈酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(27.0g，0.0752mol，收率34.3%)。
(ⅱ)4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成将上面(ⅰ)中获得的4-棕榈酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗产物(27.0g，0.0752mol)与六亚甲基四胺(10.5g，0.0750mol)加入到乙腈(550ml)中，并将混合物在室温下搅拌约20小时。过滤分离所得晶体，并在减压下干燥，得到四胺盐(26.5g，0.0531mol，收率70.6%)。将该盐(26.5g，0.0531mol)加入到水(50ml)、乙酸(20ml)和环己烷(250ml)的混合溶液中，并将该混合物在60℃搅拌2小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(100ml)和1，2-二氯乙烷(200ml)萃取。再用1，2-二氯乙烷(200ml)将水层萃取两次。合并有机层，并用水(100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(7.3g，0.0216mol，收率28.7%)1H-NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.30(s，26H)，1.80(s，3H)，2.38(q，2H)，4.90(d，2H)，6.50(t，1H)，9.44(s，1H)。
权利要求
1.制备维生素A衍生物的方法，该方法包括使式(Ⅰ)的化合物与式(Ⅱ)的化合物在碱存在下反应；所述式(Ⅰ)化合物是 其中，R1和R2是相同的或不同的，各自代表烷基，所述式(Ⅱ)化合物是 其中R3是烃基。
2.权利要求1的方法，其中R1和R2是相同的或不同的，且各自为低级烷基。
3.权利要求1的方法，其中R3是烷基。
4.权利要求3的方法，其中R3是甲基。
5.权利要求3的方法，其中R3是乙基。
6.权利要求3的方法，其中R3十五烷基。
7.权利要求1的方法，其中维生素A衍生物具全反式侧链。
8.权利要求1的方法，其中维生素A衍生物是式(Ⅲ)化合物。 其中R3是烃基。
9.权利要求1的方法，其中所述碱是有机碱金属盐。
10.权利要求1的方法，其中所述碱是醇盐。
11.权利要求10的方法，其中所述醇盐是由C1-5醇和碱金属获得的。
12.权利要求1的方法，其中碱的用量为每摩尔式(Ⅰ)化合物使用大约1至3mol。
13.权利要求1的方法，其中式(Ⅱ)化合物的量为每摩尔式(Ⅰ)化合物大约1至2mol。
14.权利要求1的方法，其中，反应在有机溶剂中进行。
15.权利要求1的方法，其中有机溶剂选自烃类、醚类、腈类、酮类和酰胺类之一种或多种溶剂。
16.权利要求15的方法，其中有机溶剂选自烃类和醚类。
17.权利要求16的方法，其中有机溶剂选自甲苯或异丙醚。
18.权利要求1的方法，其中所述反应在非极性非质子传递溶剂与极性非质子传递溶剂的混合溶剂中进行。
19.权利要求18的方法，其中所述极性非质子传递溶剂的介电常数为约20至50。
20.权利要求18的方法，其中所述极性非质子传递溶剂是N，N-二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺。
21.权利要求18的方法，其中基于总溶剂量计所述极性非质子传递溶剂的量为5至50%(V/V)。
22.权利要求1的方法，其中所述反应在约-70℃至0℃的反应温度下进行。
全文摘要
公开一种用于生产维生素A衍生物的利于工业化的方法，所述维生素A衍生物可用作药物、饲料添加剂和食品添加剂等。本方法提供高收率和高纯度的维生素A衍生物，特别是全反式维生素A衍生物。
文档编号C07C69/07GK1097414SQ94103209
公开日1995年1月18日 申请日期1994年3月23日 优先权日1993年3月23日
发明者田中光孝, 花冈正, 高野桥邦夫 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及制备维生素A衍生物的方法。
维生素A是已知化合物，可用下式表示 维生素A的羧酸酯衍生物例如乙酸酯类或棕榈酸酯类已被广泛用作药物、食品添加剂和饲料添加剂等，已用各种方法生产这些维生素A衍生物。
这些方法包括下列两种制备维生素A的方法，所述方法涉及使用有机磷的Wittig或相关反应，方法1)
其中Ph是苯基，X是卤素(Pure Appl.Chem.43527(1975))，方法2) (USP4916250)上述制备维生素A的方法具有下列问题。
上述方法1)，使用Wittig反应，生产大量的顺式异构体例如下式9-顺式维生素A乙酸酯和氧化三苯膦副产物，而目标产物收率低。这些副产物的分离伴随复杂操作，比较困难。特别是，由于氧化三苯膦不溶于水，难于从生成的维生素A乙酸酯中将其分离。
上述方法2)，使用Wittig-Horner反应，不能直接制备维生素A的羧酸酯例如乙酸酯或棕榈酸酯。
有一篇文章报告了制备该类维生素A的羧酸酯的方法，其中，按上述方法2)获得的视黄酸的烷基酯被还原为维生素A，接着进行酰化，得到维生素A的羧酸酯(见Angew.Chem.72，811(1960))。该方法不适合用作工业方法，因为所使用的还原视黄酸的烷基酯的还原剂太贵，而且该方法包括许多复杂的反应步骤。
本发明的主要目的是提供一种制备维生素A衍生物的新方法。
本发明的这一目的以及其它目的和优点经过下面说明，对本领域技术人员是显而易见的。
本发明提供一种制备维生素A衍生物(例如，式(Ⅲ)的维生素A衍生物)的方法，该方法包括使式(Ⅰ)的化合物与式(Ⅱ)的化合物在碱存在下反应。
所述式(Ⅲ)化合物是 所述式(Ⅰ)化合物是
其中，R1和R2是相同的或不同的，并各自代表烷基，所述式(Ⅱ)化合物是 其中R3是烃基。
在上式中用R1或R2表示的烷基的例子包括直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。其更优选的实例包括具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。
由R3代表的烃基的例子包括具有1至20个碳原子的饱和或不饱和烃基。其优选实例包括烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基等。其更优选的实例包括具有1至20个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。其特别优选的实例是甲基或十五烷基。当R3是甲基时，可制备维生素A乙酸酯。当R3是十五烷基时，可制备维生素A棕榈酸酯。
所述碱的实例包括无机碱，例如碱金属氢化物;和有机碱例如有机碱金属盐等。其中，有机碱例如有机碱金属盐(例如碱金属与醇、二甲亚砜形成的盐等)是优选的。碱金属氢化物的实例包括氢化钠、氢化钾等。有机碱金属盐的实例包括醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等)，亚砜的碱金属盐(例如二甲基亚砜的钠盐(dimsylsodium)、二甲基亚砜的钾盐等)，更优选由具有1至5个碳原子的低级醇和碱金属形成的醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等)。
使用的碱的量优选每摩尔式(Ⅰ)化合物(以下称作化合物(Ⅰ))约1至3mol。
每摩尔化合物(Ⅰ)优选使用约1至2mol式(Ⅱ)化合物(以下称作化合物(Ⅱ))。
在本发明的优选实施方案中，化合物(Ⅰ)按如下所述在碱存在下与化合物(Ⅱ)反应。
所述反应优选在有机溶剂中进行。只要对该反应无不利影响，任何有机溶剂均可使用。作为有机溶剂，优选使用非质子传递溶剂，其实例包括非极性非质子传递溶剂，例如烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯等)，醚类(例如乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等);极性非质子传递溶剂例如腈类(例如乙腈等)，酮类(例如丙酮等)，酰胺类(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等)等。其优选实例是烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯等)、醚类(例如乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等)等。这些有机溶剂可单独使用，也可以以适当比例将两种或两种以上溶剂混合使用。
所述反应在两种或两种以上上述有机溶剂的混合溶剂中进行得更好，例如在非极性非质子传递溶剂和极性非质子传递溶剂的混合溶剂中进行。所述非极性非质子传递溶剂优选介电常数小于等于10，所述极性非质子传递溶剂优选具有大约15至最多约60，优选20至最多约50的介电常数的极性非质子传递溶剂。所述极性非质子传递溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、乙腈等。非极性非质子传递溶剂例如甲苯或异丙醚与极性非质子传递溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的混合物是优选的。基于溶剂总量计算，所使用的极性非质子传递溶剂的量大约5至50%V/V，优选约10至25%V/V。
反应温度在大约-95℃至 20℃，优选在大约-70℃至0℃范围内。一般来讲，该反应在低温收率高。如果必要，反应可在惰性气体例如氦气、氮气、氩气等的气氛下进行。
反应时间无特别限制，大约5分钟至5小时，优选约5分钟至2小时。
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物及碱的加入顺序无特别限定。优选将式(Ⅰ)、(Ⅱ)化合物和碱溶于有机溶剂中。
例如将式(Ⅰ)化合物溶于有机溶剂中，然后在低温下同时加入式(Ⅱ)化合物和碱或分别加入。另外，可将碱溶于有机溶剂中，在低温下同时或分别加入式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物。在本发明方法中，优选将式(Ⅰ)化合物溶于有机溶剂中，然后在低温下同时加入式(Ⅱ)化合物和碱。
通过本发明方法制备的维生素A衍生物具有理想的全反侧链。所有这些维生素A衍生物在以后有时称作“全反式”。全反式的维生素A衍生物例如由式(Ⅲ)表示
其中R3定义同上。
通过本发明方法制得的维生素A衍生物可用本身已知的方法分离及纯化，例如溶剂萃取、溶剂转换、再分配、盐析结晶、重结晶、色谱法等。例如在反应完毕后，向反应混合物中加水。如果必要，加入适当的有机溶剂(例如异丙醚、甲苯、正己烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯仿等)以萃取维生素A衍生物。然后，在用水洗涤之后，将得到的有机层干燥。蒸发溶剂，该过程例如可在减压低温下进行。
通过本发明方法制得的维生素A衍生物可广泛用作药物、饲料添加剂、食品添加剂等。
在上面方法中用作起始物的式(Ⅰ)化合物可按本身已知的方法容易地制得，例如，由β-紫罗酮通过下列三步制得。
(见USP 4916250)
其中R′为C1至C4烷基。
式(Ⅱ)化合物的其它起始物可按本身已知的方法容易地制备，例如当所述起始物是4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(即式(Ⅱ)化合物中R3是甲基)时，由异戊二烯通过下列三步制得。
(J.Org.Chem.44，10(1979))R3是不饱和烃基的化合物(Ⅱ)可通过上述方法或其改进方法制备。
或者，化合物(Ⅱ)也可由异戊二烯容易地按下述方法制备。
例如，任选地在强酸(例如硫酸等)作为pH调节剂存在下，通过异戊二烯与碱金属或碱土金属的次卤酸盐(例如次氯酸钠、次氯酸镁等)反应，将异戊二烯转换成卤代醇。将得到的卤代醇进行酰基化反应，任选地接着进行重排反应，例如，任选地在催化剂例如强酸(例如高氯酸等)存在下，使卤代醇与酰基化试剂例如酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐等)、酰卤(例如棕榈酰氯等)反应形成4-酰氧基-2-甲基-1-卤代-2-丁烯。将得到的卤代酰基化合物转化为酰氧基化合物，例如任选地在季铵盐例如卤化四正烷基铵(例如溴化四正丁基铵)存在下，通过卤代酰基化合物与金属(例如碱金属例如钠、钾等)的羧酸盐反应形成4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇的羧酸酯。所得到的酰氧基化合物可在以下条件下醇解，例如在催化剂如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠等)存在下，在醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)中醇解形成4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇。将所得到的醇在以下条件下氧化，例如在像N-氧基化合物(例如2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基等)、氯化亚铜等这样的催化剂存在下，用空气或氧气氧化形成4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛，即化合物(Ⅱ)。
或者，化合物(Ⅱ)也可通过以下方法制备任选地在作pH调节剂的酸(例如乙酸等)存在下，在水和与水不能均匀混合的有机溶剂，例如烃类(例如甲苯、环己烷等)、卤代烃类(例如1，2-二氯乙烷等)、醚类(例如异丙醚等)、酯类(例如乙酸乙酯等)等中水解季铵盐(可由上面4-酰氧基-2-甲基-1-卤代-2-丁烯和六亚甲基四胺得到)来制备式(Ⅱ)化合物。
如上所述，按照本发明方法，维生素A衍生物可以以高收率和高纯度容易地制得。所需的全反式维生素A衍生物可以以高收率制得，而其它异构体(例如9-顺式异构体、11-顺式异构体、13-顺式异构体等)收率低。因此，可通过常规方法，例如重结晶等将全反式维生素A衍生物容易地分离并纯化。
下列实施例进一步详细说明本发明，但不应误解为是对本发明范围的限制。
实施例1 维生素A乙酸酯的制备 将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10.0g，纯度93.2%，27.4mmol)溶解于甲苯(40ml)中，并将溶液冷却至-45℃。在-45℃，用大约20分钟时间，将叔丁醇钠粉末(5g，52mmol)在甲苯(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合液中的溶液和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液同时滴加到前面的冷却的溶液中。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，接着加水(20ml)以将混合物分为两层。有机层用水(120ml)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。减压蒸发溶剂得到黄色固体(11.5g)。
在下列条件下用高效液相色谱分析所得固体。得到的维生素A乙酸酯(全反式)的收率为92.0%。11-顺式和13-顺式异构体的总产率为6.4%(得到异构体的比例11顺式∶13顺式＝大约2∶1)。9-顺式异构体的收率为1.0%。
向所得固体中加入甲醇(20ml)并搅拌得到结晶。冷却至-20℃后，搅拌大约30分钟，过滤分离所得晶体。减压干燥得到淡黄色晶体(8.3g)。将所得晶体按照Japanese Pharmacopoeia(第11次修订本)的维生素A分析的第一种方法进行分析。结果表明维生素A的纯度为97.3%。晶体中维生素A乙酸酯的重量和每个异构体的重量在下列条件下通过高效液相色谱测得。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)为7.76g(收率86.2%)，11-顺式和13-顺式异构体总量为0.26g(收率2.9%)，9-顺式异构体为0.04g(收率0.4%)。在减压下，将过滤晶体后的母液浓集，干燥，得到黄色固体(2.6g)。将所得固体按同样方法用高效液相色谱分析。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)为0.53g(收率5.9%)，11-顺式异构体和13-顺式异构体总量为0.30g(收率3.3%)，9-顺式异构体为0.03g(收率0.30%)。
柱Nucleosil 50-5φ4.6×250nm洗脱剂己烷-乙醚50∶1(V/V)流速0.80ml/分钟检测UV310nm实施例2维生素A乙酸酯的制备在事先已用氮气置换过气氛的300ml烧瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(8.0g，纯度93.4%，21.95mmol)，用异丙醚(160ml)溶解。将溶液冷却至-65℃。维持-65℃温度，用大约15分钟时间，向上述冷却的溶液中滴加叔丁醇钾(4.0g，35.65mmol)在异丙醚(20ml)和二甲基甲酰胺(8ml)混合液中的溶液。一至两分钟后，用大约15分钟时间，滴加4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(4.0g，28.14mmol)在异丙醚(20ml)中的溶液。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，向反应混合物中加入水(200ml)，分离出有机层，用异丙醚(40ml)萃取水层。将萃取液与上述的有机层合并。用水洗涤混合物并用无水硫酸钠干燥。滤掉硫酸钠，减压蒸发溶剂，得到黄色油状物(8.1g)。
将该油状物同样地按着实施例1中所述方法用高效液相色谱分析。结果表明，所得维生素A乙酸酯(全反式)的收率为83.2%。11-顺式和13-顺式异构体的总收率为6.9%，9-顺式异构体的收率为1.3%。
实施例3 维生素A乙酸酯的制备在事先用氮气置换气氛的300ml烧瓶中，将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(2.0g，5.87mmol)、3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二甲酯(2.6g，8.32mmol)和3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸甲，乙酯(4.3g，13.17mmol)溶于甲苯(40ml)中。将所得溶液冷却至-45℃。在-45℃，用大约25分钟时间，向先前冷却的溶液中同时滴加叔丁醇钠粉末(5g，52mmol)在甲苯(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)混合液中的溶液和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液。
然后按照与实施例1中所述同样的方法处理混合物，得到一固体(11.3g)。按与实施例1中所述同样的方法分析该固体。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)的收率为91.4%，11-顺式和13-顺式异构体的总收率为6.9%，9-顺式异构体的收率为1.3%。
实施例4 维生素A乙酸酯的制备在事先用氮气置换气氛的300ml烧瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10g，纯度93.2%，27.4mmol)，并用甲苯(40ml)溶解。将溶液冷却至-45℃。向上述冷却至-45℃的溶液中，用大约25分钟时间，同时滴加叔丁醇钠(7.5g，78.0mmol)在甲苯(75ml)和二甲基甲酰胺(45ml)混合液中的溶液以及4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液。加入完毕后，将混合物在-45℃搅拌5分钟，加入水(45ml)。分离出有机层，用水(200ml)洗涤两次。减压蒸发溶剂得到黄色固体(10.3g)。
按照与实施例1中所述相同的方法，用高效液相色谱分析该固体。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)的收率为90.2%，11-顺式和13-顺式异构体的总收率为7.0%，9-顺式异构体的收率为1.0%。
实施例5 维生素A乙酸酯的制备在事先用氮气置换气氛的300ml烧瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10g，纯度93.2%，27.4mmol)，用异丙醚(40ml)溶解。将溶液冷却至-45℃。向上述冷却的溶液中，用大约25分钟时间，同时滴加叔丁醇钠(7.5g，78.0mmol)在异丙醚(75ml)和二甲基甲酰胺(45ml)混合液中的溶液以及4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在异丙醚(40ml)中的溶液。加入完毕后，将混合物在-45℃搅拌5分钟，加入水(45ml)。分离出有机层，用水(200ml)洗涤两次。减压蒸发溶剂得到黄色固体(10.1g)。
按照与实施例1中所述相同的方法，用高效液相色谱分析该固体。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)的收率为85.0%，11-顺式和13-顺式异构体的总收率为6.5%，9-顺式异构体的收率为1.3%。
实施例6 维生素A乙酸酯的制备在事先用氮气置换气氛的300ml烧瓶中放入3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(8g，纯度93.2%，21.95mmol)，用四氢呋喃(160ml)溶解。将溶液冷却至-65℃。将叔丁醇钾(4.0g，35.65mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中。另一方面，将4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(4.0g，28.14mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中。维持-65℃温度，用大约15分钟时间，向先前冷却的膦酸二酯溶液中滴加上述叔丁醇钾溶液。另一方面，在开始滴加叔丁醇钾溶液一至两分钟后，开始滴加上述4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛溶液，所述滴加过程进行大约15分钟，同时维持-65℃温度。加入完毕后，在同样温度下将混合物搅拌5分钟，加入水，加入己烷(160ml)，将所得混合物进行放置。分离出有机层，用己烷(40ml)萃取水层。将萃取液与有机层合并。用水洗涤混合物并用无水硫酸钠干燥。滤掉硫酸钠，减压蒸发溶剂，得到黄色油状物(8.2g)。
将该油状物同样地按着实施例1中所述方法用高效液相色谱分析。结果表明，所得维生素A乙酸酯(全反式)的收率为80.4%。11-顺式和13-顺式异构体的总收率为5.6%，9-顺式异构体的收率为1.6%。
实施例7 维生素A乙酸酯的制备将异丙醚(200ml)放入事先用氮气置换气氛的300ml烧瓶中。加入叔丁醇钾(5.0g，44.56mmol)，并将混合物搅拌并冷却至-40至-50℃。维持-40至-50℃的温度，用大约30分钟时间，向该混合物中滴加3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10.0g，纯度93.6%，27.50mmol)在异丙醚(25ml)中的溶液。然后维持-40至-50℃的温度，用大约30分钟时间，向该溶液中滴加4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.17mmol)在异丙醚(25ml)中的溶液。在同样温度下，将混合物再搅拌30分钟。反应完成后，加水并将混合物进行放置。分离出有机层，用异丙醚(50ml)萃取水层。将萃取液与上述的有机层合并，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。滤掉硫酸钠，减压蒸发溶剂，得到黄色油状物(9.3g)。
将该油状物同样地按着实施例1中所述方法用高效液相色谱分析。结果表明，所得维生素A乙酸酯(全反式)的收率为78.4%。11-顺式和13-顺式异构体的总收率为7.9%，9-顺式异构体的收率为2.9%。
实施例8 维生素A乙酸酯的制备将60%氢化钠(1.18g，29.5mmol)放入事先已用氮气置换气氛的200ml烧瓶中，用正己烷(5ml)洗涤三次。然后加入二甲亚砜(15ml)，并将混合物在65℃搅拌45分钟，得到二甲亚砜的钠盐。冷却后，加入四氢呋喃(50ml)，并将混合物冷却至-50至-70℃。然后将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(5.0g，纯度93.6%，13.75mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中。维持-50至-70℃温度，用大约25分钟时间将上述溶液滴加到上面的二甲亚砜钠盐溶液中。搅拌20分钟后，维持-50℃至-70℃的温度，用大约20分钟时间向上述溶液中滴加4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(2.5g，17.59mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。在同样温度下将混合物搅拌20分钟。反应完毕后，将反应混合物加入到己烷(400ml)中，加水将混合物分为两层。分离出有机层并用己烷(200ml)萃取水层。将萃取液与有机层合并，用10%(重量)氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤掉硫酸钠，蒸发溶剂，得到黄色油状物(5.2g)。
将该油状物同样地按着实施例1中所述方法用高效液相色谱分析。结果表明，所得维生素A乙酸酯(全反式)的收率为70.2%。11-顺式和13-顺式异构体的总收率为7.1%，9-顺式异构体的收率为2.6%。
实施例9 维生素A丙酸酯的制备在氮气流中，将3-甲基-5-(2，2，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(5.0g，纯度94.5%，13.88mmol)溶于甲苯(50ml)中，并将溶液冷却至-60℃。在-45℃，用大约10分钟时间，向上述冷却的溶液中同时滴加叔丁醇钠(2.5g，26.0mmol)在甲苯(10ml)和二甲基甲酰胺(10ml)混合液中的溶液以及4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(2.8g，17.9mmol)在甲苯(15ml)中的溶液。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，接着加入水(20ml)。将所得混合物放置后分离出有机层，用水(100ml)洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥，减压下蒸发溶剂得到黄色油状物(5.8g)。
按照Japanese Pharmacopoeia(第11版)维生素A分析的第一种方法对该油状物进行分析。结果表明维生素A丙酸酯的纯度为63.9%(收率89.5%)。在实施例1的条件下，用高效液相色谱测定维生素A丙酸酯(全反式)和各异构体在油中的含量。结果表明，维生素A丙酸酯(全反式)的收率为82.5%，11-顺式和13-顺式异构体的总产率为4.7%，9-顺式异构体收率为1.1%。
实施例10 维生素A棕榈酸酯的制备在氮气流中，将3-甲基-5-(2，2，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(5.0g，纯度94.5%，13.88mmol)溶于甲苯(50ml)中，并将溶液冷却至-60℃。在-45℃，用大约10分钟时间，向上述冷却的溶液中同时滴加叔丁醇钠粉末(2.5g，26.0mmol)在甲苯(10ml)和二甲基甲酰胺(10ml)混合液中的溶液以及4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(6.0g，18.0mmol)在甲苯(20ml)中的溶液。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，接着加入水(20ml)。将所得混合物放置后分离出有机层，用水(100ml)洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥，减压下蒸发溶剂得到黄色油状物(7.5g)。
按照Japanese Pharmacopoeia(第11版)维生素A分析的第一种方法对该油状物进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为80.5%(收率82.9%)。
将丙酮和甲醇的混合液(50ml)(丙酮甲醇＝9∶1(V/V)加入到该油状物中，并将混合物冷却至-20℃。在减压下快速过滤并干燥所得到的淡黄色晶体，得到油状维生素A棕榈酸酯(5.3g，收率72.7%)。过滤晶体后的母液按实施例1的条件，用高效液相色谱分析。结果表明，检测出0.43g(收率5.9%)维生素A棕榈酸酯。
参考实施例1 异戊二烯氯代醇(isoprene chlorohydrin)的合成将95%异戊二烯(8.96g，125mmol)和水(100ml)置于500ml四颈烧瓶中，并维持0℃。在维持反应混合物的pH在7至9的条件下，向上述混合物中加入1N硫酸(约100ml)和1mol次氯酸钠的水溶液(100ml，1mmol)。在加入过程中，将反应温度维持在0至5℃。约4小时后加入完毕。加入完毕后用1N硫酸将pH调至6至7。将混合物用1，2-二氯乙烷(100ml)萃取三次。萃取液用气相色谱分析。回收异戊二烯(2.05g，30.1mmol)，获得1，2加成物(7.13g，59.1mmol)和1，4加成物(3.35g，27.8mmol)。反应收率91.6%。
参考实施例2 4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯的合成将乙酸酐(9.32g，91.2mmol，1.05当量)和60%高氯酸水溶液(29.1mg，0.174mmol，0.2mol%)放入100ml四颈烧瓶中。加入异戊二烯氯代醇(1，2加成物与1，4加成物的混合物)(10.48g，86.9mmol)，使反应温度维持在15至20℃。搅拌2小时后，加入60%高氯酸水溶液(145.5mg，0.869mmol，1mol%)。在室温下，再将混合物搅拌2小时。反应完毕后，加入水(50ml)和1，2-二氯乙烷(50ml)，用水洗涤混合物。然后，将1，2-二氯乙烷层用无水硫酸钠干燥。蒸发1，2-二氯乙烷，接着减压蒸馏(3-5mm Hg，60-65℃)，得到4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(12.79g，78.6mmol;收率90.5%)。
参考实施例34-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇甲酸酯的合成将4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(8.13g，50mmol)溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，并置于100ml四颈烧瓶中。向其中加入甲酸钠粉末(6.80g，100mmol，2当量)和溴化四正丁基铵(0.81g，2.5mmol，5mol%)。在加热下将混合物在40℃搅拌24小时。反应完毕后，将反应混合物倾入冰冷却的水(约30ml)中并用乙醚(50ml)萃取三次。用无水硫酸钠干燥萃取的乙醚层。蒸发乙醚，接着用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷(＝1∶3))纯化，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇甲酸酯(8.18g，47.5mmol;收率95.0%)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80(d，3H)，2.12(s，3H)，4.50-4.82(m，4H)，5.72(t，1H)，8.18(s，1H)。
参考实施例4 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇的合成将碳酸氢钠(0.40g，4.75mmol，10mol%)加入4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇甲酸酯(8.18g，47.5mmol)在甲醇(40ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。反应完毕后，减压下蒸发大部分甲醇。将得到的反应混合物倾入冰冷却的水(20ml)与乙酸乙酯(100ml)的混合物中。用1N盐酸将水层pH调至5至6，分离出乙酸乙酯层。将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。蒸发乙酸乙酯得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇(6.69g，46.4mmol;收率97.7%)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.82(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(-OH，1H)，4.04(s，2H)，4.65(d，2H)，5.62(t，1H)。
参考实施例5 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成向4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醇(6.69g，46.4mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中加入2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧(0.39g，2.32mmol，5mol%)和氯化亚铜(0.48g，4.64mol，10mol%)。在将氧气以大约100ml/分钟速度鼓泡通入的条件下，使混合物反应8小时。反应完毕后，将反应混合物倾入冰冷却的水(30ml)中，用乙醚(100ml)萃取三次。萃取液用无水硫酸镁干燥。蒸发乙醚，接着用柱色谱(乙酸乙酯-己烷(＝1∶3)纯化，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(6.02g，42.3mmol;收率91.2%)。
参考实施例6 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成将4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(7.8g)加入到六亚甲基四胺(6.7g)在乙腈(47ml)中的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。过滤分离所得晶体，得到季铵盐晶体(12.5g)。将该盐(7.9g)溶于水(50ml)中，加入甲苯(100ml)。在反应开始后的30分钟、1小时和2小时加入乙酸(每次加入1.5g)，此间维持75℃并搅拌。反应开始后6小时停止反应。将甲苯层发离出并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余油状物，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(2.6g，74%)。
参考实施例7 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成(a)将粗4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(194g，纯度83.8%，1mol)加入到六亚甲基四胺(168g，1.2mol)/水(1升)中，并将混合物在35℃搅拌4小时，然后分为水层和有机层。将1，2-二氯乙烷(1升)加入到水层中，将混合物在72℃反应6小时，用1N硫酸调节pH。将1，2-二氯乙烷层分离出，加入1，2-二氯乙烷(1升)，反应又进行。将1，2-二氯乙烷层合并并浓缩。减压下蒸馏残余物，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(98g，69%)，bp0.2-0.358-66℃。
(b)将35%亚硫酸氢钠水溶液(9g)和冰冷却的水(100g);加入到上述含有4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(4.3g，由气相色谱测定)的有机层(体积50ml)中。充分搅拌混合物，分离出水层。向水层中加入1，2-二氯乙烷(100ml)。向该混合物中加入37%甲醛水溶液(10ml)。将所得混合物在30至40℃搅拌3小时。将1，2-二氯乙烷层分离出并浓缩，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(3.4g，回收率79%)。总产量((a) (b))101.4g(71.4%，由4-乙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯)。
参考实施例8 4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成(ⅰ)4-丙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯的合成将含有异戊二烯氯代醇(1，2加成物与1，4加成物的混合物)(33%W/W，49.8g，0.413mol)的1，2-二氯乙烷溶液(151g)冷却至10至15℃，然后加入60%高氯酸水溶液(0.2g，0.0012mol)。在同样温度下加入丙酸酐(64.5g，0.496mol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。加入60%高氯酸水溶液(0.07g，0.0004mol)，将所得混合物再在室温下搅拌2小时。反应完毕后，将反应混合物倾入冰冷却的水(500ml)中，并用1，2-二氯乙烷(500ml)萃取。用5%碳酸氢钠水溶液(300ml)洗涤有机层，然后用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸发1，2-二氯乙烷，得到4-丙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗产物(64.2g，0.363mol，收率87.9%)。将如此获得的粗产物不经纯化直接用于下面的步骤中。
(ⅱ)4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成将上面(ⅰ)得到的4-丙酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗产物(64.0g，0.362mol)加入到六亚甲基四胺(50.9g，0.363mol)的水(345ml)溶液中，并将混合物在35℃搅拌4小时，以制备四胺盐。将1，2-二氯乙烷(200ml)加入到反应混合物中，萃取除去不溶于水的化合物。再向已洗涤的水层加入1，2-二氯乙烷(400ml)，在60℃将混合物搅拌4小时，以水解四胺盐。反应完毕后，分出1，2-二氯乙烷层，并再向水层中加入1，2-二氯乙烷萃取剂(250ml)。将1，2-二氯乙烷层合并，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发1，2-二氯乙烷，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷(＝1∶5))纯化残余物，得到4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(15.2g，0.0973mol，收率26.8%)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.79(s，3H)，2.30(q，2H)，4.90(d，2H)，6.52(t，1H)，9.42(s，1H)。
参考实施例9 4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成(ⅰ)4-棕榈酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯的合成在冰冷却下，将棕榈酰氯(50g，0.182mol)加入到含有异戊二烯氯代醇(1，2加成物与1，4加成物的混合物)(33%W/W，26.4g，0.219mol)的1，2-二氯乙烷溶液(80g)中。加完后，将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物倾入冰冷却的水(200ml)中，并用1，2-二氯乙烷(200ml)萃取三次。将1，2-二氯乙烷层合并，并用水(300ml)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发1，2-二氯乙烷，得到4-棕榈酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗产物(60.0g)。将粗产物用硅胶柱色谱(己烷乙酸乙酯(＝99∶1))纯化，得到4-棕榈酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯(27.0g，0.0752mol，收率34.3%)。
(ⅱ)4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成将上面(ⅰ)中获得的4-棕榈酰氧基-2-甲基-1-氯代-2-丁烯粗产物(27.0g，0.0752mol)与六亚甲基四胺(10.5g，0.0750mol)加入到乙腈(550ml)中，并将混合物在室温下搅拌约20小时。过滤分离所得晶体，并在减压下干燥，得到四胺盐(26.5g，0.0531mol，收率70.6%)。将该盐(26.5g，0.0531mol)加入到水(50ml)、乙酸(20ml)和环己烷(250ml)的混合溶液中，并将该混合物在60℃搅拌2小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(100ml)和1，2-二氯乙烷(200ml)萃取。再用1，2-二氯乙烷(200ml)将水层萃取两次。合并有机层，并用水(100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(7.3g，0.0216mol，收率28.7%)1H-NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.30(s，26H)，1.80(s，3H)，2.38(q，2H)，4.90(d，2H)，6.50(t，1H)，9.44(s，1H)。
权利要求
1.制备维生素A衍生物的方法，该方法包括使式(Ⅰ)的化合物与式(Ⅱ)的化合物在碱存在下反应；所述式(Ⅰ)化合物是 其中，R1和R2是相同的或不同的，各自代表烷基，所述式(Ⅱ)化合物是 其中R3是烃基。
2.权利要求1的方法，其中R1和R2是相同的或不同的，且各自为低级烷基。
3.权利要求1的方法，其中R3是烷基。
4.权利要求3的方法，其中R3是甲基。
5.权利要求3的方法，其中R3是乙基。
6.权利要求3的方法，其中R3十五烷基。
7.权利要求1的方法，其中维生素A衍生物具全反式侧链。
8.权利要求1的方法，其中维生素A衍生物是式(Ⅲ)化合物。 其中R3是烃基。
9.权利要求1的方法，其中所述碱是有机碱金属盐。
10.权利要求1的方法，其中所述碱是醇盐。
11.权利要求10的方法，其中所述醇盐是由C1-5醇和碱金属获得的。
12.权利要求1的方法，其中碱的用量为每摩尔式(Ⅰ)化合物使用大约1至3mol。
13.权利要求1的方法，其中式(Ⅱ)化合物的量为每摩尔式(Ⅰ)化合物大约1至2mol。
14.权利要求1的方法，其中，反应在有机溶剂中进行。
15.权利要求1的方法，其中有机溶剂选自烃类、醚类、腈类、酮类和酰胺类之一种或多种溶剂。
16.权利要求15的方法，其中有机溶剂选自烃类和醚类。
17.权利要求16的方法，其中有机溶剂选自甲苯或异丙醚。
18.权利要求1的方法，其中所述反应在非极性非质子传递溶剂与极性非质子传递溶剂的混合溶剂中进行。
19.权利要求18的方法，其中所述极性非质子传递溶剂的介电常数为约20至50。
20.权利要求18的方法，其中所述极性非质子传递溶剂是N，N-二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺。
21.权利要求18的方法，其中基于总溶剂量计所述极性非质子传递溶剂的量为5至50%(V/V)。
22.权利要求1的方法，其中所述反应在约-70℃至0℃的反应温度下进行。
全文摘要
公开一种用于生产维生素A衍生物的利于工业化的方法，所述维生素A衍生物可用作药物、饲料添加剂和食品添加剂等。本方法提供高收率和高纯度的维生素A衍生物，特别是全反式维生素A衍生物。
文档编号C07C69/07GK1097414SQ94103209
公开日1995年1月18日 申请日期1994年3月23日 优先权日1993年3月23日
发明者田中光孝, 花冈正, 高野桥邦夫 申请人:武田药品工业株式会社
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