亚硝胺的抑制的制作方法

专利名称：：亚硝胺的抑制的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新型的协同亚硝胺和亚硝酸盐的抑制剂;一种抑制亚硝胺和亚硝酸盐形成的方法，尤其是在亚硝胺前体如氧化胺和链烷醇酰胺的制备、储存和/或加热过程中;一种制备氧化胺的改进方法;以及含亚硝胺前体以及亚硝胺和亚硝酸盐抑制剂的组合物。多年来已被公认亚硝胺潜在有害，而亚硝酸盐可能是亚硝胺的前体，通常它们是以少量的然而是极不希望有的各种胺及其衍生物的痕量污染物形式存在。例如，这两种污染物典型地存在于市售的氧化胺中，其浓度低至十亿分之200-1000(ppb)。直到最近，所述浓度还处于或低于可靠的检测极限。然而，目前例如基于化学发光的改进分析方法有可能检测总亚硝胺(本文称作“总NO”)和亚硝酸盐的浓度低至10ppb，甚至更低。这经常低于周围的大气浓度。现在迫切需要含总NO低于50ppb的亚硝胺前体产物。实际上，在这样的产物中总NO浓度即使更低只要认为可达到就很可能是需要的。潜在亚硝胺前体如氧化胺会产生问题，因为在没有抑制剂的情况下，即使能制备出开始总NO浓度很低的产物，但放置时总NO浓度会呈现迅速而明显地增长。有可能制备出总NO起始浓度很低的亚硝胺前体，例如用U.V.幅射处理所述前体以降解早已存在的亚硝胺和亚硝酸盐污染物。虽然这种办法能产生低起始污染物浓度的产物，但是U.V.处理并不能防止产物在储存期进一步降解成为亚硝胺和亚硝酸盐。理论上在制备氧化胺时，通过仔细控制制备过程中过氧化氢与胺的比例，并保证只用高纯试剂，有可能获得浓度很低的总NO。这一点实际上极力排除了有利于或加速过氧化氢分解的溶解多价金属离子的存在，因为这些金属离子会导致产物中不希望有的高浓度游离胺。然而，实际上条件是如此的敏感以致于在普通的工业实践中没有可能用该法获得显著低的总NO浓度。为了能在大批量生产可接受的时间内完成反应，必须加热反应混合物和/或使用催化剂。由于过度加热会引起(或加速)过氧化物的分解，和亚硝胺和亚硝酸盐的形成，所以最好使用催化剂和更加适中的温度。然而如此生产的氧化胺产物在储存期相对于NO的累积并不是稳定的。在氧化胺的制备和储存期内，已知高浓度的碳酸氢盐能抑制亚硝胺的形成，尤其是在某些膦酸盐存在的情况下。然而至今所能达到的抑制程度，尚不能可靠地与最紧迫的需求相适应。因此高浓度的无机材料如碳酸氢盐还不能为某些消费者所接受。因此，问题是提供一种抑制剂，能获得更好的亚硝胺的抑制作用，最好无须很高浓度的无机盐。GB2252320描述了使用较高浓度的碳酸盐和/或碳酸氢盐去抑制胺氧化过程中亚硝胺的形成和防止这种污染使氧化胺产物在储存期稳定。EP0409043描述了使用某些氨基膦酸盐作为制备氧化胺的催化剂。英国专利申请9301761.4描述了氨基膦酸和碳酸氢盐和/或较低浓度的碳酸盐之间的协同作用，使低浓度的总NO能够达到和维持。我们已经发现某些烷基胺和链烷醇胺(亚甲基膦)酸，它们的N-氧化物、同系物、水溶性盐或前体，在抑制例如氧化胺制备过程中亚硝胺的形成方面是有效的。尤其是我们发现这类化合物，与聚亚烷基胺多亚甲基膦酸及其N-氧化物、同系物，水溶性盐或前体一起，在潜在亚硝胺前体储存期内能起到亚硝胺和亚硝酸盐的协同抑制剂作用。本发明提供一种协同亚硝胺和/或亚硝酸盐的抑制剂，包括(ⅰ)一种下列通式化合物其中y是1或2，x是1或0，R是最高为6个碳原子的烷基或具有2-6个碳原子的羟烷基、羧烷基或聚氧乙烯基和M是氢，或致使化合物是水溶性的一个阳离子;和(ⅱ)具有下列通式协同比例的化合物其中n是0-8的任意数值，m是2或3，x和M如上定义。在第二实施方案中，本发明提供一种所述前体在制备、储存和/或加热过程中抑制潜在亚硝胺前体向亚硝胺和/或亚硝酸盐转化的方法，该方法包括向该处添加有效比例的所述协同抑制剂。在第三个实施方案中，本发明提供一种协同抑制剂，包括(ⅰ)链烷醇胺(亚甲基膦)酸，它的N-氧化物、或其水溶性盐，和(ⅱ)聚亚烷基胺多(亚甲基膦)酸、它的N-氧化物，或其水溶性盐。在第四实施方案中，本发明提供一种制备氧化胺的改进方法，其中所述方法包括一种胺，尤其是一种叔胺与过氧化氢在有足够量抑制剂的情况下反应，该抑制剂包含羟乙基胺双(亚甲基膦)酸或其N-氧化物或盐。我们推荐亚硝胺抑制剂另外包含碱性碳酸氢盐和/或碳酸盐。亚硝胺前体与本文有关的“亚硝胺前体”包括易受亚硝胺和亚硝酸盐污染的化合物的任意胺，和包括仲和叔胺及其衍生物，如酰胺(例如链烷醇酰胺)、氧化叔胺和季胺化合物(例如脂肪族季胺(fattyaminequaternaries)、甜菜碱)。另外胺可以包括环胺类如咪唑啉类或吡啶类、N-取代的哌嗪类，或N-取代的吗啉类如N-甲基吗啉。在本发明最佳实施方案中，亚硝胺前体是氧化胺。在制备所述亚硝胺前体以生产出具有很低的起始总NO浓度的产品过程中，可以存在协同亚硝胺和亚硝酸盐抑制剂，或换句话说在制备所述前体之后可以添加所述协同抑制剂以维持储存期总NO在低浓度。协同抑制剂协同抑制剂化合物(ⅰ)是下列通式(1)的烷基、羟烷基或羧烷基胺(亚甲基膦酸盐)(1)RyN(O)x(CH2PO3M2)(3-y)其中y是1或2，x是1或0，R是最高6个碳原子的烷基或具有2-6个碳原子的羟烷基、羧烷基或聚氧乙烯基和M是氢或致使化合物成为水溶性的一个阳离子。最好该化合物是乙醇胺双(亚甲基膦酸盐)或其氧化物，即一种化合物，其中R是羟乙基，M是H或碱金属如钠或钾，尤其是钠，和n为1。最好(ⅰ)作为羟乙胺双(亚甲基膦)酸或其盐的形式加到亚硝胺前体中。通常加入反应混合物中的成分(ⅰ)是以叔胺形式，例如羟乙胺双(亚甲基膦)酸，然而我们认为假若有氧化性化合物存在时(例如反应中有过氧化氢的情况下以产生氧化胺)，所述叔胺能被迅速地转化成相应的氧化胺。协同抑制剂的成分(ⅱ)是下列通式(2)的聚亚烷基胺多亚甲基膦酸盐(2)(M2O3PCH2)2N(O)x[(CH2)mN(O)xCH2PO3M2]nCH2PO3M2其中n是0-8中的任意数值，m是2或3和M如上文有关成分(ⅰ)的定义，其中抑制剂2也可以是通式(2)的N-氧化物、酸、同系物或前体。最佳成分(ⅱ)是聚亚烷基胺多(亚甲基膦)酸，其中‘n’值为2-7。在本发明最佳实施方案中‘n’为2-5，例如二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸盐)，或其N-氧化物。对于两种成分来说，我们认为如果氧化性条件存在时，当亚硝胺前体产物如在亚硝胺前体制备过程中有抑制剂时，由于氧化物会就地形成，所以在该产物中抑制剂x＝1，即使原来加入的是叔胺型。如果稳定剂是后加至产物的，x可以是0或1。通常最好在制备后向产物至少加一部分的稳定剂，以便在该组合物中能以未氧化的叔胺形式存在。假若协同抑制剂的各成分是在不同阶段加入的，即成分(ⅰ)在制备过程中加入而成分(ⅱ)是在亚硝胺前体产物制备完成时加入，协同抑制剂则可包含一种氧化物形式的成分和一种叔胺形式的成分。本发明最佳实施方案是协同抑制剂混合物包含(ⅰ)，碱金属羟乙胺双(二甲基膦酸盐)或其N-氧化物，和(ⅱ)碱金属二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸盐)。协同抑制剂中(ⅰ)∶(ⅱ)的重量比置于15∶1-1∶15的范围内，优选10∶1-1∶10，更好为7∶1-1∶7，特别好的为5∶1-1∶5。本发明最佳特征是协同抑制剂包含显著量的(ⅰ)，或等量的(ⅰ)和(ⅱ)(按重量计)。协同抑制剂即可以混合物也可以分开两种成分加入亚硝胺前体中。为了维持储存期总NO在低浓度，可以将全部协同抑制剂加到含总NO浓度很低的亚硝胺前体中。例如为了降低NO浓度，使所述产物接受U.V.处理，或利用本来就能获得低NO产物的方法进行制备。换句话说在亚硝胺前体(如氧化胺)制备过程中可使全部协同抑制剂存在，以抑制制备过程中亚硝胺和亚硝酸盐的形成，由此产生总NO起始浓度很低的亚硝胺前体。如果制备后需要的话也可向产物另外加入协同抑制剂。协同抑制剂的各个成分可分别加到亚硝胺前体中。例如，在亚硝胺前体制备过程中，既可存在所需量的抑制剂以抑制亚硝胺和亚硝酸盐初始的形成，其余的抑制剂可以在制备后加到亚硝胺前体中。在本发明最佳实施方案中，氧化胺制备过程中可存在全部的协同抑制剂，或另一种方法是在氧化胺制备中可存在(ⅰ)而(ⅱ)以后加入。使用足够比例的全部协同抑制剂以达到有效的抑制，例如，以含亚硝胺前体产物的总重计，用量为0.01%-5%(按重量计)。优选使用协同抑制剂为0.05%-2.5%w/w，更好的为0.1%-1.5%w/w，例如0.15%-1.0%w/w。一种制备氧化胺的改进方法按照本发明的特定实施方案，提供一种生产氧化胺的改进方法，其中在碳酸盐和/或碳酸氯盐催化剂和本发明协同抑制剂或其成分(ⅰ)存在的情况下使叔胺与过氧化氢反应，以产生总NO浓度特别低的所述氧化胺。当使用上述成分(ⅰ)时，成分(ⅱ)最好之后加入。用于本发明改进方法中的叔胺有代表性的是通式R1R2R3N的胺，其中R1、R2和R3表示直链或支链烷基、链烯基或芳烷基，它们可以相同也可以不同。它们可以是低级烷基，即1-7个、优选1-4个碳原子，但是在本发明最佳实施方案中，叔胺可代之以通式(R)m(R′)nN表示，其中m＝1或2和n＝(3-m)。R基团可以是相同的也可以是不同的，既然是这样则表示C8-C24烷基或链烯基聚亚烷基氧基、C7-C23酯烷基或链烯基、或酰氨基烷基或链烯基，和可相同或不相同的R1基团，代表C1-C4烷基、烷氧基或羟烷基、或聚亚烷基氧基。亚烷氧基最好是聚亚乙氧基或聚亚丙氧基或含1-20亚乙氧和/或亚丙氧基的混合亚乙氧亚丙氧基。酰氨基烷基优选C7-C23烷基或链烯基-酰氨基丙基。在本发明最佳实施方案中胺是烷基二甲胺，例如十二烷基/十四烷基二甲胺。碳酸氢盐和/或碳酸盐可适当包含如碳酸氢钠的碳酸氢盐。另外，其它水溶性碳酸氢盐，例如碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钾或碳酸氢锂，或碱土金属碳酸氢盐如碳酸氢镁或碳酸氢钙都可以提供。最好，催化剂包含一种碳酸盐，如碱金属，碱土金属或铵的碳酸盐，例如碳酸钠，镁或钙，或碳酸氢盐和碳酸盐的混合物。碳酸氢盐与碳酸盐的摩尔比最好置于0.01∶1-1∶0.01的范围内，尤其是1∶1，只要组合物的pH不要太高以免引起过氧化氢在氧化胺制备过程中大量分解。反应最好在所述催化剂存在下进行，基于胺的重量催化剂为0.2-20%(按重量计)，并且如GB2252320所述由碳酸氢盐和/或碳酸盐组成。以胺的起始重量计碳酸盐或碳酸氢盐的量优选为0.5-5%，最好为0.75-2%如0.8-1.5%。在制备氧化胺的期间反应混合物的PH优选低于10，如低于9.8，典型低于9.5。然而，当制备后往产物加协同抑制剂时，这种约束不会出现，因此，允许的较高pH值取决于所需要的最终用途。在本发明的一个特定实施方案中，协同抑制剂包括(ⅰ)羟乙基胺双(亚甲基膦酸)钠(sodiumhydroxyethylaminebis(methylenephosphonate)]和(ⅱ)二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)钠[sodiumdiethylenetriaminepentakis(methylenephosphonate)]，其重量比为5∶1-1∶2。按总胺组合物的重量计，在所述氧化胺中优选提供协同抑制剂总量为0.01%-5%(以重量计)，更好为0.25%-1.25%(按重量计)。胺的改进制备有代表性的是在水溶液中完成，为了避免受多价阳离子的污染而引起(或加速)过氧化氢的分解，最好使用超高纯试剂。产物所需浓度取决于所用特定叔胺原料，由于适于本发明这个实施方案的这些能产生具有表面活性剂特性的氧化物产物，当其浓度按反应混合物总重量计高达约30%(按重量计)时能形成流动的L1相，服从于确切的化学性质。在较高浓度时氧化胺产物倾向形成固定的M相。水最好以过氧化氢水溶液的形式加到反应容器中，以便使最终浓度，如60-80%氧化胺(按反应混合物总重量计)形成流动的G-相。然而，该方案在工业化规模生产中经常是不实用的，因为G-相通常被限定在狭窄的浓度范围内，所以最佳实施方案通常是可得到的最浓L1相，按反应混合物总重量计典型的约为30%(按重量计)。在相的改性剂如溶剂、辅助表面活性剂、水溶助长剂或电解质盐存在下能达到较高的浓度，因为它们能引起L1-M相的相界或扩大G-相的浓度范围。在大规模生产时，温度上升会成为反应过程的难题，如环境变得密闭而绝热，因此当系统由2相转至1相时通过避免引入期(inductionperiod)，利用氧化胺产物面(hecl)是优选的，因为这样做可限制温升程度。在本发明的方法中，胺和过氧化氢以典型的摩尔比(胺过氧化氢)1∶0.9-1∶1.1混合在一起。最佳比值为1∶1，即化学计算量。当过氧化氢存在量显著超过化学计量时，例如过量超过0.05%，就难以获得低浓度的总NO而且需要较高浓度的稳定剂才能使亚硝胺的浓度低于50ppb。一般来说我们推荐在1∶1-1∶1.09w/w(胺过氧化氢)之间操作。制备时可任意使用非膦酸盐多价螯合剂如EDTA以螯合组合物中存在的金属离子，所述离子可催化分解过氧化氢。另外的螯合剂包括其它的螯合试剂如焦磷酸盐。假若制备开始后加入膦酸盐，我们则推荐提供过渡金属螯合剂或多价螯合剂。它们可加速反应但对亚硝胺的浓度不会产生明显作用。发明者已发现在上述规定比例的碳酸氢盐和/或碳酸盐、和/或膦酸盐存在的情况下，在限制如现有技术所指付产物那样的亚硝胺形成方面，温度不一定是主要因素。欧洲专利申请88306270.3说明为了抑制亚硝胺的形成，氧化胺的制备必须在45℃或更低的温度下进行，最好低于30℃。这就需要使用促进剂以提高缓慢的反应速率。按照本发明的方法，用于亚硝胺和亚硝酸盐形成的协同抑制剂的作用，降低了将温度减至最小值在氧化胺制备、储存和/或加热时的重要性。因此，在进行本发明方法时，反应容器的温度在有催化剂的情况下，起始可在2℃-85℃变化，最佳温度范围为30℃-50℃，典型操作温度约40℃。制备氧化胺的反应时间取决于所用的条件，通常为0.1-24小时，优选为0.25-6小时，更好的为1-3.5小时。参照例1进一步说明所述氧化胺的制备和分析的改进方法。用下列实例进一步说明本发明，其中所有的百分比都是依据产物或反应混合物的总重量按重量计的，除了上下文另有要求，其余都适用实例例1-在亚硝胺/亚硝酸盐抑制剂存在下制备氧化(叔)胺(ⅰ)在烧瓶内，将足够产生30%w/w活性氧化胺产物的未经稳定(烷基二甲基)胺(如EMPIGENAB)、抑制剂(多种)、催化剂(如碳酸钠)和水混合在一起，并搅拌所得到的反应混合物再用水浴加热到40℃。(ⅱ)开始往烧瓶内添加由胺生产氧化胺所必须的过氧化氢(35%w/w浓度)总量约20%w/w，并使反应混合物再连续搅拌约30分钟，直到克服了反应温升为止。(ⅲ)在持续搅拌的同时，在另外30-45分钟内向反应混合物加完剩余的过氧化氢。当总需量的过氧化氢添加完后，使反应继续进行直到从反应混合物取等分试样分析认为反应完全时为止。(ⅳ)当等份试样分析表明反应混合物含≤0.3%w/w游离胺和≤0.1%w/w过氧化氢时，确信反应进行完全且氧化胺已经形成。(ⅴ)如果分析表明反应混合物中游离胺含量高而过氧化氢含量低时，则进一步添加少量的过氧化氢，并使反应进行短时间，如30分钟，在此之后再取等分试样加以分析。重复这一工序直到由反应混合物所取等分试样表明游离胺和过氧化氢含量处于或低于上述所规定的水平，证明反应已达到完全程度而胺已充分转化成氧化胺。(ⅵ)由上述方法生产出氧化胺后分析亚硝胺和亚硝酸盐的存在，在用化学发光技术完成分析时，于有机溶剂中用溴化氢和乙酸分解亚硝胺和亚硝酸盐，产生氮的氧化物。用氨基磺酸溶液破坏亚硝酸盐以后测定各个等分试样的亚硝胺。结果用ppbNO表示。“EMPIGEN”是Albright&amp;Wilson有限公司的注册商标。例2-在无协同亚硝胺/亚硝酸盐抑制剂存在下氧化胺的储存稳定性(45℃)。按例1的方法在无协同抑制剂存在下制备两种氧化胺样品，在45℃下储存前不向样品添加抑制剂。表1(下文)表明45℃下储存8周之际测定氧化胺样品亚硝胺和亚硝酸盐污染的水平。按照例1概述的方法分析样品的亚硝胺和亚硝酸盐含量。用超高纯水和1%w/w碳酸氢钠催化剂制备样品A和B。在样品A和B中分别含有0.1%w/w和0.25%w/wEDTA。表1-在无协同抑制剂(45℃下储存)的情况下氧化胺样品中亚硝胺和亚硝酸盐的污染所有结果均以ppb列出。A和B两种样品，按照本发明在无抑制剂存在的情况下，于45℃下呈现出迅速受亚硝胺和亚硝酸盐的污染。亚硝酸盐的污染尤为迅速。例3-在有协同抑制剂(于45℃下储存)情况下制备的氧化胺样品中亚硝胺和亚硝酸盐的污染按例1给定的方法制备氧化胺样品，在步骤(ⅰ)时添加适当的抑制剂，即预添加，下面表2给出添加抑制剂的详细数据。在45℃下储存之前没有进一步向氧化胺添加抑制剂，即没有后添加抑制剂。按例1概述的方法测定储存期亚硝胺和亚硝酸盐污染水平，下面表2列出了结果在制备时使用超高纯水和1%w/w碳酸氢钠催化剂。表2含协同抑制剂的氧化胺样品(在45℃下储存)中亚硝胺和亚硝酸盐的污染＊由于实验误差的程度，这些结果的准确度不能被保证。但是，总的发展方向还是可以观察到的。抑制剂1＝羟乙胺双亚甲基膦酸的钠盐(Briquest221)抑制剂2＝五二亚乙基三胺亚甲基膦酸盐(Briquest543)‘BRIQUEST’是Albright&amp;Wilson有限公司的注册商标上述样品1、2和3的结果与由例2中的样品A和B获得的结果作一比较，表明起因于抑制剂存在的亚硝胺和亚硝酸盐的污染降低了。样品3清楚地表明相对样品1和2来说亚硝胺和亚硝酸盐两种污染的抑制有显著的改进，样品1和2仅含相同总浓度单一抑制剂。抑制剂1是一种对制备亚硝胺前体有效的抑制剂，尤其是对亚硝酸盐的污染。然而，相对抑制剂2来说它在储存时的抑制效果较差。如果样品3中的亚硝胺和亚硝酸盐的抑制完全由于单个抑制剂的独立抑制作用的话，则不会预料到含50/50混合抑制剂的样品会表现出较含单一抑制剂类型样品低的亚硝胺和亚硝酸盐浓度，所有的样品含有相等量的总抑制剂。然而这是由样品3显示的结果。因此只使用抑制剂1或2不会使氧化胺中的亚硝胺和亚硝酸盐浓度降低到按本发明使用协同抑制剂可达到的浓度，当然在所有情况下抑制剂总浓度是相同的。样品3的新型协同抑制剂在降低亚硝胺和亚硝酸盐浓度，尤其是抑制亚硝酸盐形成方面是非常有效的。例4后加抑制剂2到样品1的组合物中(45℃下储存)在制备氧化胺后立即向样品1(含0.25%抑制剂1)各部分添加抑制剂2，如下面表3所示。将这样产生的样品于45℃下储存。分析储存期样品亚硝胺和亚硝酸盐含量的结果列于下面表3中。按例1分析污染物。制备时使用超高纯水和1%w/w的碳酸氢钠催化剂。表3后添加抑制剂2＊见例3。从样品4、5和6可以看出，抑制剂2的浓度增加到0.1-0.5%(w/w)之间，在有抑制剂1的情况下就改进抑制氧化胺中的亚硝胺和亚硝酸盐形成方面有点作用。这一点进一步说明本发明抑制剂混合物有协同作用。例5-抑制剂1在例4中的作用按例1方法制备氧化胺(样品8)，只有抑制剂2(0.5%w/w)，即与样品5的抑制剂总量相同。下面表4表明样品5和样品8的比较，样品5于45℃下储存，而样品8于40℃下储存。在制备样品5时使用超高纯水和1%w/w的碳酸氢钠催化剂，而制备样品8时使用1%的催化剂和自来水。表4-样品5与样品8的对比表4的结果表明例4的氧化胺中亚硝胺和亚硝酸盐污染的降低不完全是由于抑制剂2的作用，因为可以看到抑制剂1在样品5中存在时也有作用。样品5清楚地证明抑制剂1和抑制剂2间的协同作用。样品8的储存条件不像样品5的那样苛刻，前者低5℃。可以预料在45℃较高的储存温度下样品8的污染水平会增加，因此协同作用进一步得到说明。例6-在(a)制备步骤(i)时和(b)储存前添加抑制剂2在制备步骤(i)中添加协同抑制剂1和2的条件下，即预添加抑制剂2，按例1方法制备表5(下面)中的样品7。在制备步骤(i)中添加抑制剂1而在氧化胺制备结束后添加抑制剂2的条件下，即后添加抑制剂2，按例1方法制备表5中的样品5。两种样品含0.25%w/w的抑制剂1和0.25%w/w的抑制剂2，即含0.5%w/w的总协同抑制剂。将样品5和7于45℃下储存8周。用前面例1描述过的方法测量两种样品的亚硝胺和亚硝酸盐的含量。制备中使用超高纯水和1%w/w的碳酸氢钠催化剂。表5预添加和后添加抑制剂2的对比样品和抑制剂2的添加亚硝胺(ppb)储存时间(周)亚硝酸盐(ppb)储存时间(周)02468024687－预5－后6796106－81010120134165170189188－236165290</table></tables>样品5和7在于45℃下8周的储存期内所述样品呈现出亚硝胺和亚硝酸盐污染水平极为相似的结果。因此，将含抑制剂1和2的协同抑制剂混合物加到反应混合物中并在该协同抑制剂混合物存在的情况下制备氧化胺，或另一种方法是在制备氧化胺前即在例1的步骤(ⅰ)中添加抑制剂1，在氧化胺形成时和储存前立即添加所述协同混合物的第二成分，这里是抑制剂2。协同抑制剂第二成分的预添加和后添加在降低亚硝胺前体中亚硝胺和亚硝酸盐的污染是有效的。例7抑制剂2与抑制剂1显示协同作用的所需最小量在制备步骤(ⅰ)时添加0.25%w/w抑制剂1的条件下按例1方法制备氧化胺。在45℃下储存之前立即向所述氧化胺各部分添加抑制剂2，即如下所详述的后添加抑制剂2。表6列出氧化胺样品在45℃下4周储存期内亚硝胺和亚硝酸盐污染的分析结果。表6样品中的亚硝胺和亚硝酸盐浓度是按例1分析技术测量的。制备中使用超高纯水和1%w/w的碳酸氢钠催化剂。表6抑制剂2与抑制剂1有效协同作用所需的最小量测定样品11和12显示出亚硝胺和亚硝酸盐含量非常相似的分析结果，因此认为抑制剂混合物的协同作用在抑制剂2浓度于0.05%w/w-0.225%w/w范围内时与其浓度完全无关。这与例4的结果是一致的。在有0.25%w/w抑制剂1的情况下，显示出的抑制剂协同作用降至抑制剂2浓度为0.025%w/w(即抑制剂1与抑制剂2的10∶1w/w混合物)。以10∶1(抑制剂1比抑制剂2)比例的协同作用很明显比例11和12较高比例时即(4.5∶1和1.1∶1)稍差些。例8其它协同抑制剂按例1方法制备并分析氧化胺。所有的样品都使用1%的碳酸氢钠催化剂和超高纯水。样品于45℃下储存4周。表7列出每种抑制剂添加量和方法。表7在含协同抑制剂的氧化胺样品中(45℃下储存)亚硝胺和亚硝酸盐的污染抑制剂3＝四亚乙基五胺七-(亚甲基膦酸)钠(Briquest785)虽然样品中的抑制剂总浓度不同，但抑制剂混合物的协同作用效果还是能观察到的，例7显示的协同作用效果与第二成分浓度无关。权利要求1.一种协同亚硝胺和/或亚硝酸盐抑制剂包括(i)下式化合物其中y是1或2，x是1或0，R是最高6个碳原子的烷基或具有2-6个碳原子的羟烷基、羧烷基或聚氧乙烯基和M是氢，或能使化合物成为水溶性的一个阳离子；和(ii)下列通式协同比例的化合物其中n是0-8的任意数值，m是2或3，x和M如上面定义。2.一种协同抑制剂包括(ⅰ)链烷醇胺双(亚甲基膦)酸、或其N-氧化物、或其水溶性盐;和(ⅱ)协同比例的聚亚烷基胺多(亚甲基膦)酸、或其N-氧化物，或其水溶性盐。3.一种按权利要求1的协同抑制剂，其中R是HOCH2CH2和y是1。4.一种按权利要求1或3的协同抑制剂，其中n是1-4和m是2。5.一种按权利要求4的协同抑制剂，其中n是2或3。6.一种按前述任意一项权利要求的协同抑制剂，其中在所述协同抑制剂中(ⅰ)∶(ⅱ)的重量比置于15∶1-1∶15的范围内。7.一种按权利要求6的协同抑制剂，其中(ⅰ)∶(ⅱ)所述重量比置于5∶1-1∶5的范围内。8.一种按权利要求7的协同抑制剂，其中(ⅰ)∶(ⅱ)的所述重量比至少是1。9.一种按前述任意一项权利要求的协同抑制剂，另外包含碳酸氢盐和/或碳酸盐。10.一种按权利要求9的协同抑制剂，其中所述碳酸氢盐与碳酸盐的摩尔比置于0.01∶1-1∶0.01的范围内。11.一种按权利要求10的协同抑制剂，其中所述碳酸氢盐和/或碳酸盐存在的比例基于所述抑制剂总重量为5%-95%(按重量计)。12.一种按权利要求11的协同抑制剂，其中所述碳酸氢盐和/或碳酸盐是碱金属盐。13.一种按权利要求12的协同抑制剂，其中所述碳酸氢盐和/或碳酸盐是碳酸氢钠和/或碳酸钠。14.一种按前述任意一项权利要求的协同抑制剂，其中(ⅰ)是N-氧化物的碱金属盐。15.一种按前述任意一项权利要求的协同抑制剂，其中(ⅱ)是N-氧化物的碱金属盐。16.一种抑制潜在亚硝胺前体在所述前体制备、储存和/或加热过程中转化成为亚硝胺和/或亚硝酸盐的方法，该方法包括向其加入按前述任意一项权利要求有效比例的协同抑制剂以抑制所述转化。17.一种按权利要求16的方法，其中所述亚硝胺前体是胺、氧化胺或链烷醇酰胺。18.一种按权利要求17的方法，其中所述胺前体是仲或叔胺或氧化胺。19.一种制备氧化胺的方法，所述方法包括在足够量的羟乙胺双(亚甲基膦)酸N-氧化物、或其水溶性盐存在的情况下，使胺与过氧化氢反应，以抑制亚硝胺的形成。20.一种制备氧化胺的方法，该法包括胺与过氧化氢在反应混合物中反应，该混合物至少含有权利要求1-15中任一项所述协同抑制剂的成分(ⅰ)并且将所述协同抑制剂的成分(ⅱ)在所述反应之前、过程中或之后加到所述反应混合物中。21.一种按权利要求19和20任一项制备氧化胺的方法，其中所述胺与过氧化氢的反应是在有碳酸氢盐和/或碳酸盐的情况下进行的。22.一种按权利要求19-21中任一项制备氧化胺的方法，其中所述胺通式是R1R2R3N，其中R1、R2和R3可相同或不同，是各种情况均有1-7个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或芳烷基;或(R)m(R1)nN，其中m是1或2，n是(3-m)，R基，可以相同也可不同，是C8-C24烷基或链烯基聚亚烷基氧基，C7-C23酯烷基或链烯基，或酰氨基烷基或链烯基，和R1基，也可相同或不同，是C1-C4烷基、烷氧基或羟烷基、或聚亚烷基氧基。23.一种按权利要求22制备氧化胺的方法，其中所述胺的通式是R(m)R1(n)N，其中m是1而n是2。24.一种按权利要求23制备氧化胺的方法，其中所述胺是烷基二甲基胺。25.一种按权利要求20-24中任一项制备氧化胺的方法，其中(ⅱ)是在氧化胺制备之后加入其中的。26.一种按权利要求20-25中任一项制备氧化胺的方法，其中所述协同抑制剂存在的总比例根据用于所述制备中所述胺开始的重量为0.01%-5%(按重量计)。27.一种按权利要求26制备氧化胺的方法，其中所述协同抑制剂存在的比例根据用于所述制备中的胺起始重量为0.25%-1.25%(按重量计)。28.一种按前述任一项权利要求制备氧化胺的方法，其中氧化胺的终浓度基于所形成混合物的总重量最高为80%(按重量计)。29.一种按权利要求28制备氧化胺的方法，其中所述氧化胺作为“G”或“L1”相存在。30.一种按权利要求19-29中任一项制备氧化胺的方法，其中胺∶过氧化氢的摩尔比为1.09∶1-1∶1.1。31.一种按权利要求19-30中任一项制备氧化胺的方法，其中氧化胺是在乙二胺四乙酸或其水溶性盐存在的情况下制备的。32.一种抑制潜在亚硝胺前体转化成亚硝胺的方法，其中所述前体被处理以产生低起始浓度的亚硝胺和亚硝酸盐，所述方法包括按权利要求1-15中任一项在所述处理后添加协同抑制剂到所述前体中。33.一种按权利要求32的方法，其中所述处理包括用紫外线幅射。34.一种组合物，包含亚硝胺前体和按权利要求1-15中任一项对抑制亚硝胺形成有效比例的协同抑制剂。35.一种按权利要求34的组合物包含氧化胺。36.一种按权利要求34或35的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述组合物含有所述协同抑制剂0.01%-5%(按重量计)。37.一种按权利要求36的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述组合物含所述协同抑制剂0.1%-1.5%(按重量计)。38.一种按权利要求34-37中任一项的组合物，其中基于产物的总重量，(ⅰ)和(ⅱ)在所述组合物中的总比例在0.01%-5%之间(按重量计)。39.一种按权利要求38的组合物，其中基于产物的总重量，(ⅰ)和(ⅱ)在所述组合物中的总比例在0.1%-1.5%之间。40.一种按权利要求34-39中任一项的组合物，其中基于胺起始重量，所述组合物含有碱金属碳酸氢盐和/或碳酸盐总数为0.5%-5%(按重量计)。41.一种按权利要求40的组合物，其中基于胺起始重量，所述组合物包含碳酸氢钠和/或碳酸钠总数为0.75%-2%(按重量计)。全文摘要一种协同亚硝胺和/或亚硝酸盐抑制剂包括(i)下列通式化合物R其中Y是1或2，X是1或0，R是最多为6个碳原子的烷基或具有2—6个碳原子的羟烷基、羧烷基或聚氧乙烯基和M是氢，或致使化合物是水溶性的一个阳离子；和(ii)如下通式协同比例的化合物(M文档编号C07C291/04GK1100714SQ9410277公开日1995年3月29日申请日期1994年1月29日优先权日1993年1月29日发明者M·加迪米,M·T·沙根特申请人:阿尔布赖特-威尔逊公司