专利名称：环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮抗菌剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物，该类化合物可用作抗菌剂。
噁唑烷酮类化合物是一类具口服活性的、合成的抗菌剂，并且在本领域中有许多参考文献公开了各种噁唑烷酮衍生物。例如，有许多参考文献涉及到在苯环上具有一、二或三取代的3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物。公开苯环单取代的参考文献包括美国专利4，948，801号、4，461，773号、4，340，606号、4，476，136号、4，250，318号、4，128，654号及Re29，607号。涉及3-[(-取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物的其它参考文献见欧洲公开专利0312000号;Gregory等，J.Med.Chem.351673(1989);Gregory等，J.Med.Chem.332569(1990);Park等，J.Med.Chem.351156(1992)及Wang等，Tetrahedron 451323(1989)。这类化合物也包括抗菌剂DuP721。
3-[(二取代、三取代或稠环取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物报道于美国专利4，977，173号、4，921，869号及4，801，600号;EP公告0316594号、0184170号及0127902号;以及PCT专利申请PCT/US89/03548、PCT/US90/06220、PCT/US92/08267及1992年5月8日提交的美国申请序列号07/880，492。
我们已经发现了作为有效的抗菌剂的3-[(一、二及三取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物。本发明化合物的特征在于3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物在苯环的对位具有环庚三烯酮或取代的环庚三烯酮环，并且在苯环的间位另外任选由各种基团取代。
下列参考文献公开了在苯环上具有单取代的3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，948，801号公开了具有抗菌活性的3-[(芳基和杂芳基)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，476，136号公开了具有抗菌活性的3-[(P-芳基烷基、芳基链烯基和芳基炔基取代)苯基]-5-(氨甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，461，773号公开了具有抗菌活性的取代的3-苯基-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，340，606号公开了在哺乳动物中具有抗菌活性的取代的3-[(P-烷基磺酰基)苯基]-5-(羟甲基)-或(酰氧甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，250，318号公开了具有抗抑郁效用的取代的3-苯基-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，128，654号公开了可用于控制植物的真菌和细菌疾病的取代的3-苯基-5-(卤代甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
美国再颁布专利29，607号公开了具有抗抑郁性、安定和镇静效用的取代的3-苯基-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
比利时专利892，270号公开了相应于上述美国专利4，476，136号的3-[(芳基烷基芳基链烯基或芳基炔基取代)苯基]-5-(氨甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
欧洲公开专利0352781号公开了相应于上述美国专利4，948，801号的芳基及杂芳基取代的3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物。
正如在Derwent98-116142/16中所报道的那样，欧洲公开专利0312000号公开了苯甲基和吡啶基甲基取代的3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物。
公开了3-[(一-取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物的其它最近的参考文献有C.-H.Park等，J.Med.Chem.351156(1992)，W.A.Gregory等，J.Med.Chem 332569(1990)及J.Med.Chem.321673(1989);C.J.Wang等，Tetrahedron 451323(1989);以及A.M.slee等，Antimicrobial Agents和Chemotherapy 311791(1981)和D.C.Eustice等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 321218(1988)。
下列参考文献公开了3-[(二-取代)苯基]-、3-[(三-取代)苯基]-或3-[(稠环取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物美国专利4，977，173号公开了在苯环的对位具有内酰胺及在苯环的间位具有氟的3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(式ⅩⅢ)。
美国专利4，921，869号及4，801，600号公开了6′-二氢吲哚基-或链烷酮基噁唑烷酮类化合物(其中二氢吲哚基的氮处于噁唑烷酮的氮的间位)。
美国专利4，705，799号公开了具有抗菌活性的取代的氨基甲基氧代噁唑烷基苯衍生物，包括硫化物、亚砜、砜和氨磺酰。
C.-H.Park等，J.Med.Chem.351156是另外一篇最近的参考文献，公开了3-[(二-取代)苯基]-和3-[(三-取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物。
欧洲公开专利0316594号公开了与相应于上述美国专利4，977，173号的取代的3-(苯乙烯基)-2-噁唑烷酮类化合物。
欧洲公开专利0184170号及0127902号与上面所讨论的美国专利4，705，799号相对应。
PCT/US89/03548和PCT/US90/06220公开了可用作抗菌剂的3-[(稠环取代的)苯基]-2-噁唑烷类化合物。
PCT/US92/08267公开了可用作抗菌剂的取代的芳基-和杂芳基-苯基噁唑烷酮类化合物。
1992年5月8日提交的美国专利申请序列号07/880，492公开了含有取代二嗪部分的苯基噁唑烷酮类化合物。
上面引证的参考文献没有一篇公开了本发明的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物。
具有式Ⅰ的化合物及其可药用盐以及其水合物。
其中R1是(a)氢(b)任选地被一个或多个F、Cl、羟基、烷氧基、酰氧基取代的(C1-C8)烷基，(c)(C3-C6)环烷基，(d)氨基，(e)(C1-C8)烷基氨基，(f)(C1-C8)二烷基氨基，(g)(C1-C8)烷氧基，其中R2和R3是相同或不同的，并选自下列基团，前提条件是当R2和R3不都是氢时，R2和R3相同(a)氢(b)氟(c)氯(d)(C1-C8)烷基(e)三氟甲基(f)羟基(g)(C1-C8)烷氧基(h)硝基(i)氨基其中R4选自下列基团
其中R和Ra是相同或不同的，并选自被下列基团任选取代的(C1-C8)烷基氯、氟、羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基;
其中R5选自下列基团氢、OR6、SR6、NHR7，
及NR7R12;
其中R6是(a)氢(b)被一个或多个卤素任选取代的(C1-C8)烷基(c)被氨基、C1-C8烷基氨基、C1-C8二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基(d)被一个或多个羟基及被氨基、烷基氨基、二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基(e)被一个或多个C1-C8烷氧基任选取代的(C1-C8)烷基(f)被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)链烯基(C1-C8)烷基(g)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)炔基(C1-C8)烷基(h)被羟基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)酰基(i)在苯基上被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的苯基(C1-C8)烷基(j)在吡啶基上被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的吡啶基(C1-C8)烷基(k)被一个或二个(C1-C6)烷基任选取代的氨基其中R7是(a)氢(b)被一个或多个氯、氟、羟基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基、苯基、吡啶基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧羰基部分任选取代的(C1-C8)烷基(c)被氨基、(C1-C8)烷基氨基或(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C3-C6)环烷基(d)氨基(e)(C1-C8)烷基氨基(f)(C1-C8)二烷基氨基(g)羟基(h)(C1-C8)烷氧基(i)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)链烯基(C1-C10)烷基
(j)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)炔基(C1-C10)烷基其中R8是(a)氢(b)(C1-C8)烷基(c)(C3-C8)环烷基(d)(C1-C8)酰基(e)(C1-C8)烷氧羰基(f)(C1-C8)烷基磺酰基其中R9和R10可以是相同或不同的，并且是(a)氢(b)(C1-C8)烷基其中R11是(a)氢(b)羟基(c)(C1-C8)烷氧基(d)氨基(e)烷基氨基(f)(C1-C8)二烷基氨基(g)被氨基、(C1-C4)烷基氨基及(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基;
其中R12是(C1-C8)烷基。
环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd含有至少一个手性中心，当存在一个手性中心时，所述化合物可以两种可能的旋光异构体[(R)-及(S)-对映体]之一或二者的外消旋混合物存在，这一点对于本领域普通技术人员来讲是显而易见的。单独的(R)-及(S)-对映体及其混合物均在本发明的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物的范围内。如果存在附加的手性中心，所得到的以外消旋及对映体富集形式存在的非对映异构体也在本发明要求保护的抗菌剂Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd范围内。
本发明的噁唑烷酮类化合物的优选的绝对构型用通式Ⅰa-Ⅰd表示。按照Cahn-Ingold-Prelog命名法将此绝对构型称为(S)。正是这种(S)-对映体为抗菌活性的光学异构体。外消旋混合物可以与纯(S)-对映体同样的方法及为了同样目的而使用，区别在于必须用两倍的外消旋混合物以产生与(S)-对映体同样的抗菌效果。
本发明的优选实施方案是由通式Ⅰa和Ⅰb所表示的噁唑烷酮类化合物。
更优选的化合物是其中R2为氢且R3为氢或氟的化合物Ⅰa和Ⅰb。最优选的化合物是其中R2及R3均为氟且R1为甲基的化合物Ⅰa和Ⅰb。
各种含烃部分的碳原子数量以标记该部分中碳原子的最小和最大数字的首标来表示;首标(Ci-Cj)表明总共含有从整数“i”到整数“j”个碳原子的部分。因此(C1-C8)烷基是指总共含有1至8个碳原子的烷基，或甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构形式。
术语(C1-C8)烷基氨基是指包含具有1至8个碳原子的一个烷基部分的氨基部分。术语(C1-C8)二烷基氨基是指包含具有1至8个碳原子的二个烷基部分的氨基部分，例如，二者分别是丙基氨基及二丙基氨基。
术语“被任选取代”的意思是所述部分可以被1至4个所述取代基取代。例如，任选被氯、氟、羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基取代的(C1-C8)烷基包括1-氯丙基、1-氟丙基、3-氯丙基、3-氟丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、1-甲氧丙基、1-辛氧丙基、1-氨基丙基、1-氨基辛基、1-丁基氨基丙基、1-二丁基氨基丙基等。
式Ⅰa化合物的制备制备本发明化合物的代表性方法概述于反应流程1-7。反应流程1-4叙述了富含对映体的环庚三烯酮取代的噁唑烷酮类的制备方法。反应流程5-7示出了外消旋中间体及类似物的合成路线。这些仅仅是代表性的方法，而且对所提供的合成方案稍作改良将可制备环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类的其它实例，这一点对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
反应流程1
如反应流程1所示，在适当的温度下(通常70-100℃)，于适当溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1，4-二噁烷)中，在合适的钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯或氯化双(三苯基膦)钯存在下，将中间体6(制备方法如反应流程3和4所示)与新的环庚三烯酮7(从已知的溴代环庚三烯酮8制备，见Banwell等，Org.Prep.Proc。(1989)393;Banwell等，Tetrahedron Lett.(1985)，26，4543，如反应流程1的底部所示)反应以制备偶联产物9。化合物9是结构Ⅰa的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类的一个实例，如果必要的话，可进一步加工，通过在适当的温度下(环境温度至回流温度)及适宜溶剂体系(例如甲苯或四氢呋喃/水)中将9与适宜的亲核试剂(例如一种胺)反应，得到Ⅰa的其它实例，在催化量的碱(例如氢化钠)存在下，通过将化合物9与通常过量的所需醇反应，也可将化合物9的甲氧基基团被另外的烷氧基取代，以得到目标加合物(见一个实施例的实验部分)。所需的R1基可在钯催化偶联步骤之前已存在于环庚三烯酮7上，这对于本领域普通技术人员来讲是显而易见的。同时对于本领域技术人员来讲，在所使用的溴代环庚三烯酮上(上面参考文献，Takaya等，J.Am.Chem.Soc.(1978)，100，1778等)及各种中间体的取代基上进行改变，能够制备式Ⅰa-d的其它对映体富含的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类将是显而易见的，这正是本发明的目的。
反应流程2
反应流程2示出另外一种可供选择的产物的合成方法，其中中间体6(如反应流程3和4所示的那样制备)的溴或碘经过卤素-金属交换反应得到金属取代衍生物10(M＝Me3Sn或ZnX)，该金属取代衍生物10在适当的钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯或氯化双(三苯基膦)钯)存在下在适当溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1，4-二噁烷)中在适当温度(通常70-100℃)下与溴代环庚三烯酮8进行偶联反应，得到偶联产物9。如果必要的话，化合物9然后可按上述方法进一步加工。
反应流程3
表3概述了制备结构6的富含对映体的中间体的方法，这是制备光学活性环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮Ⅰa(见反应流程1和2)所需要的(见上文)，后者是本发明的目的。在此方法中，关键的第一步涉及任选地被取代的苯基异氰酸酯(11)与市售的(一)-(R)-丁酸缩水甘油酯的反应，使用首先由Herweh等使用的条件(见Tetrahedron Lett.(1971)，809)，得到苯基噁唑烷酮中间体12。在美国专利4，705，799号中公开了在此反应中使用丁酸缩水甘油酯制备噁唑烷酮中间体的方法。在先有文献中也有这方面的出版物，例如Gregory等，J.Med.Chem.(1989)，32，1673。然后通过与一种醇盐，优选在甲醇中与甲醇钠反应除去丁酰基，得到醇13(R＝H)。然后将化合物13转化成相应的甲磺酸酯(R＝SO2CH3)或芳基磺酸酯(R＝SO2Ar)衍生物，优选甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(通过甲磺酰氯/吡啶或甲磺酰氯/三乙胺/二氯甲烷或对甲苯磺酰氯/吡啶的作用)。然后在50°至90℃温度下任选地在催化剂(例如18-冠醚-6)存在下，在非质子传递溶剂(例如DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮)中，将所得到的磺酸酯与叠氮化物(例如叠氮化钠或叠氮化钾)反应，得到叠氮化物14。然后将叠氮化物14在乙酸乙酯或甲醇等适当溶剂中用钯/炭或铂催化剂氢化还原。另外，可在适当溶剂(如四氢呋喃(THF))中，在水存在下用三价磷化合物(如三苯基膦)处理，将所述叠氮化物还原。通过还原叠氮化物14得到的氨基甲基化合物接着通过对本领域普通技术人员已知的反应酰化，得到结构15的中间体。例如，可以在-30℃至50℃温度范围内，在吡啶等碱性溶剂中，将所述胺与酰氯或酸酐反应制备酰化了的中间体15，其中R1＝任选被取代的烷基。通过本领域普通技术人员已知的标准酰化技术，本发明中其它的酰基可以容易地加到氨基甲基中间体上，这对于本领域普通技术人员来讲是显而显见的。中间体15在0°至70℃温度下在乙酸/三氟乙酸中用-氯化碘或用碘和三氟乙酸银碘化，得到对映体富集的碘代苯基噁唑烷酮中间体6(X＝I)。另外，15可用N-溴代琥珀酰亚胺溴化，得到溴化了的同族化合物6(X＝Br)。
反应流程4
反应流程4描述了反应流程3中所述合成方案的一种变体，其中结构6的碘或溴部分(X)已存在于在该序列的第一步中所使用的芳基异氰酸酯16中。利用反应流程3中所述的反应(见上文)，首先将芳基异氰酸酯16转化成噁唑烷酮17，然后转化成衍生物18和19。然后将叠氮化物19通过在THF等适当溶剂中，在水存在下，与诸如三苯基膦等三价磷化合物反应而被还原。然后将得到的氨基甲基中间体酰化，得到对映体富含的化合物6。
反应流程4a
反应流程4a描述了制备对映体富含的结构13(见反应流程3)和18(见反应流程4)中间体的另一种方法。在此序列中，将一种适当的苄氧羰基保护的苯胺(按标准的Schotten-Baumann条件或本领域普通技术人员已知的其它方法变体容易制得)在适当温度(例如-78℃至-68℃)下，于四氢呋喃等适当溶剂中，用正丁基锂进行脱质子化。加入市售的(一)-(R)-丁酸缩水甘油酯接着温热至环境温度，然后直接得到羟甲基取代的苯基噁唑烷酮中间体13(A＝H)及18(A＝Br，I)。使用反应流程1-4中所列的方法，化合物13和18可容易地转化成式Ⅰa至Ⅰd的对映体富含的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物。
反应流程5
反应流程5描述了制备外消旋环庚三烯酮取代的噁唑烷酮抗菌剂的路线。在一个代表性实例中，按标准的Schotten-Baumann条件由4-溴代苯胺制得的苄氧羰基衍生物20(X＝Br)在-78℃至-40℃下，于四氢呋喃中用两相当量的正丁基锂处理，然后用氯化三丁基锡使反应停止，得到锡衍生物21(R＝n-Bu)。化合物21在适当温度(通常70-100℃)下，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1，4-二噁烷等适当溶剂中，在四(三苯基膦)钯或氯化双(三苯基膦)钯等适当的钯催化剂存在下，与溴代环庚三烯酮8反应，制得偶联产物22。22的烯丙基化作用通过在THF等适当溶剂中用氢化钠等适当碱去质子化完成，接着在环境温度至回流温度下，任选地在碘化四丁基铵等催化碘源存在下将反应混合物用烯丙基溴处理制得23。将中间体23进行Cardillo-Ohno氨基甲酸酯环化反应，这包括在适当温度下(通常在环境温度下)，在氯仿等适当溶剂中用碘处理23，得到碘代甲基噁唑烷酮24，见Cardillo等，Tetrahedron(1987)，43，2505，Ohno等，Tetrahedron Lett.(1987)，28，3123。化合物24接着可通过有三个反应的反应序列转化成25，这是结构Ⅰa的类似物的一个实例。这些包括叠氮取代、还原得到相应的氨基甲基噁唑烷酮，并酰化，所有步骤均按上文所述方法完成。对各种残基的取代基的合理变动可以制备其它外消旋的式Ⅰa-d的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物，这对于本领域普通技术人员来讲是显而易见的，后者是本发明的目的。
反应流程6
反应流程6列出了合成式Ⅰa的外消旋噁唑烷酮类化合物的另一种方法，这可以看成是反应流程1、2和5的混合。用标准的Schotten-Baumann条件由相应的苯胺制得的苄氧羰基衍生物26首先通过在THF等适当溶剂中用氢化钠等适当的碱进行去质子化进行烯丙基化，然后在环境温度至回流温度下任选地在碘化四丁基铵等催化碘源存在下，用烯丙基溴处理反应混合物，得到27。中间体27经过Cardillo-Ohno氨基甲酸酯环化反应，这包括在适当温度下(通常为环境温度下)，在氯仿等适当溶剂中用碘处理27，得到碘代甲基噁唑烷酮28。碘化物28然后在50℃至90℃温度下，任选地在催化剂(例如18-冠醚-6)存在下，在非质子传递溶剂(例如DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮)中，与叠氮化物源(例如叠氮化钠或叠氮化钾)反应，得到叠氮化物29。叠氮化物29接着在适当溶剂(例如乙酸乙酯或甲醇中)，用钯/炭或铂催化剂氢化还原。另外，所述叠氮化物可通过在适当溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，在水存在下，用三价磷化合物(例如，三苯基膦)处理进行还原。然后将由叠氮化物29得到的氨基甲基化合物用本领域普通技术人员已知的反应酰化，得到结构30的中间体。30的苯环的溴化或碘化作用，采用上述制备光学活性中间体6的条件由此得到外消旋化合物31。可以利用与将对映体富集的结构6中间体转化为Ⅰa(见反应流程1和2)的同样技术将结构31中间体加工成外消旋的式Ⅰa环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类。对于本领域技术人员来讲，各种残余的取代基的合理变化可制备其它外消旋的式Ⅰa-d的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类是显而见的，后者是本发明的目的。
反应流程7
反应流程7描述了反应流程6中所示的方案的一种变体，其中结构31的溴或碘原子已存在于苄氧羰基取代的起始物质32中。将32按上述方法烯丙基化得到加合物33。然后在通常的Cardillo-Ohno条件下进行33的碘代氨基甲酸酯环化，制得碘代甲基噁唑烷酮中间体34。将叠氮化物取代提供的叠氮基甲基噁唑烷酮35通过在THF等适当溶剂中，在水存在下，与三苯基膦等三价磷化合物反应进行还原。然后将所得到的氨基甲基中间体进行酰化，得到外消旋化合物31，该化合物可以容易地转化为外消旋的Ⅰa。对于本领域普通技术人员来讲，对本方案稍作改良，将可以制备所述噁唑烷酮类化合物Ⅰa-d的其它实例。
在反应流程1至7的方法中使用的起始物质都是市售的或者可用先有技术中已知的方法容易的制得的。
当碱性基团(例如氨基)存在时，本发明包括式Ⅰ化合物的可药用的酸加成盐。特别优选的是由无机酸(HCl、HBr、H3PO4、H2SO4等)、有机磺酸(甲磺酸、P-甲苯磺酸等)、有机羧酸(乙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、草酸等)、氨基酸、糖酸(例如葡糖酸和半乳糖醛酸等)制得的那些盐。当存在酸性基团(例如羧酸)或当R1是羟基时，也包括式Ⅰ化合物的可药用的碱加成盐。这类盐包括下列阳离子但不限于此，碱金属离子(例如钾、钠、锂);碱土金属离子(例如镁或钙);铵离子(例如铵、四丁基铵或吡啶鎓)。
本发明化合物可经口服、局部或非经肠道给药。一般讲，这种活性组份的抗菌有效剂量在0.1至100，更优选约3至约50毫克/千克体重/天，这取决于患者的体重、年龄和症状。该剂量优选分次给药，每天给药2至4次。优选的给药途径以及对于非经肠道或口服途径的具体剂型取决于病情的具体情况，包括感染的性质(涉及具体微生物、它的毒性)、感染的程度，及患者的年龄、体重、性别及一般身体状况。适合于非经肠道给药的通常药物剂型(溶液、在油中的悬浮液)和适合于口服给药的通常药物剂型(片剂、胶囊剂、糖浆、悬浮液等)对于本领域普通技术人员来讲是已知的，并且使用式Ⅰ的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物的那些剂型未见任何异常。
本发明各种化合物抗金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性是按本领域已知的方法测定的，并列于表1中。这些化合物是有用的抗菌剂，用于治疗哺乳动物(人和动物，例如牛、马、羊、狗、猫等)中因革兰氏阳性及厌氧有机体引起的感染。式Ⅰ的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物对于治疗被一种或多种分支杆菌感染的患者也是有用的。特别令人感兴趣的是，本发明化合物Ⅰa-Ⅰd对于治疗被结核分支杆菌和鸟分支杆菌感染的患者是有用的。
式Ⅰ的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物可单独使用，或者与其它抗菌或非抗菌剂结合使用，这对于本领域普通技术人员来说是已知的。
制备例1 三-正丁基[4-(苄氧羰基氨基)苯基]锡将N-苄氧羰基-4-溴代苯胺(3.08克，11.2毫摩尔)溶解于50毫升无水THF中，用干冰/丙酮浴将溶液冷却到-78℃。接着在5分钟内加入正丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液，Aldrich，23.52毫摩尔)。溶液变为深黄色。将该溶液搅拌10分钟，并用氯化三-正丁基锡(3.83克，11.76毫摩尔)处理。黄色浆状物变为无色溶液。在搅拌30分钟后，温热至-20℃，用饱和NH4Cl水溶液(50毫升)使反应停止。将反应混合物与250毫升乙醚及100毫升水一道倾入分液漏斗中。摇动该混合物，分离出有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到一种油状物，用硅胶色谱法(用20∶1己烷/乙醚洗脱)纯化。分离出2.99克无色油状的标题化合物。
MS(EI)m/z(相对丰度)460(25)，404(5)，227，91(100).
1H NMR CDCl3)δ7.48-7.31(m，9H)，5.19(s，2H)，1.55-1.47(m，6H)，1.38-1.26(m，6H)，1.03(t，6H，J＝8.33Hz)，0.877(t，9H，J＝7.26Hz).
制备例2 N-(苄氧羰基)-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯胺将三-正丁基[4-(苄氧羰基氨基)苯基]锡(726毫克，1.4毫摩尔)溶解于10毫升1.4-二噁烷中，并加入5-溴代-2-甲氧基环庚-2，4，6-三烯-1-酮(215毫克，1.0毫摩尔)。将得到的浆状物抽真空脱气并用N2冲洗(三次)。加入催化剂氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)，在N2下将混合物加热至回流。通过TLC监测反应进程。在2小时后表明反应进行完全。将反应液冷却至环境温度，在减压下浓缩。将残余物在75毫升CH2Cl2中成浆，用饱和和KF水溶液(75毫升)搅拌15分钟。分离出有机相，用水(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到黄色固体，用径向色谱法(用1∶1CHCl3/乙酸乙酯与1%甲醇洗脱)纯化该固体。得到361毫克黄色固态标题化合物。
MP193-195℃HRMS(EI)[M] ，计算值 C22H19N2O4361/1314;实测值361，1311.
1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.23(m，6H)，6.84(d，2H)，5.23(s，1H)，3.98(s，3H).
制备例3 N-(2-丙烯基)-N-(苄氧羰基)-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯胺将N-(苄氧羰基)-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯胺(195毫克，0.54毫摩尔)在5毫升无水THF中成浆，加入50%NaH的油中悬浮液。观察到气体放出。在N2下在环境温度下将混合物搅拌20分种，与碘化四-正丁基铵一道加入烯丙基溴。在N2下在环境温度下搅拌该混合物。3.5小时后，TLC显示6被消耗完。通过加入pH7的磷酸盐缓冲剂(25毫升)消耗过剩的NaH。将混合物与25毫升水一同倒入分液漏斗中，用CH2Cl2(2×25毫升)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相。浓缩有机相后得到的油状物用径向色谱法(用1%甲醇/CHCl3(300毫升)及2%甲醇/CHCl3(100毫升)洗脱)纯化。得到198毫克油状标题化合物，经放置固化。
HRMS(EI)[M] ，计算值 C25H23NO4401，1627;实测值401，1630.
1H NMR(CDCl3)δ7.52(dd，1H，J＝12.6Hz)，7.46-7.42(m，2H)，7.34-7.33(m，8H)，7.26(dd，1H，J＝10.6Hz)，6.845(d，1H，J＝10.6Hz)，5.93(m，1H)，%.20-5.18(bs，3H)，5.15-5.14(m，1H)，4.32(d，2H，J 5.6Hz)，3.99(s，3H).
制备例4 (±)5-(碘代甲基)-3-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-噁唑烷酮将N-(2-丙烯基)-N-(苄氧羰基)-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯胺(180毫克，0.449毫摩尔)溶解于8毫升氯仿中，并加入I2(285毫克，1.12毫摩尔)。混合物变为葡萄紫色，并在N2下在环境温度下搅拌。在20小时的反应时间后，TLC显示7被消耗完，且形成新的低Rf产物。将反应混合物与50毫升CHCl3一同倒入分液漏斗中，用20%硫代硫酸钠水溶液(25毫升)洗涤该溶液。分离出有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色固态标题化合物，用径向色谱法(用200毫升1%甲醇/CHCl3及200毫升2%甲醇/CHCl3洗脱)纯化。分离得到139毫克浅黄色固态标题化合物。
MP194-196℃元素分析计算值 C18H16NO4IC，49.45;H，3.69;N，3.20.实测值C，49.03;H，3.62;N，3.00.
HRMS计算值 C18H16INO4437.0126.实测值437.0110.
1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H，j＝8.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝11.5，12.6Hz)，7.52(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(d，1H，J＝10.4Hz)，7.28(d，1H，J＝11.5Hz)，6.88(d，1H，j＝10.6Hz)，4.79(m，1H，4.24(t，1H，J＝8.9Hz)，4.00(s，3H)，3.855(dd，1H，J＝9.2Hz)，3.505(dd，1H，J＝14.5Hz)，3.395(dd，1H，J＝10.4Hz).
制备例5 (±)-5-(叠氮基甲基)-3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-噁唑烷酮将(±)-5-(碘代甲基)-3-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-噁唑烷酮(125毫克，0.286毫摩尔)溶解于6毫升无水DMF中，并与18-冠醚-6(10毫克)-同加入叠氮化钠(93毫克，1.43毫摩尔)。将混合物在N2下加热到60℃，用TLC监测反应进程。2小时后TLC显示8被消耗完。将反应液冷却到环境温度，减压下除去DMF。剩余的残余物在CHCl3(75毫升)中成浆，用水洗(2×30毫升)除去盐。分离出有机相，用盐水(30毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，得到105毫克黄色固态标题化合物。该物质的纯度足以不需任何进一步纯化就直接使用。
MP170-171℃元素分析计算值C18H16N4O4C，61.36;H，4.58;N，15.90.实测值C，61.08;H，4.52;N，15.75.
HRMS计算值 C18H16N4O4352.1171.实测值352.1169.
1H NMR(CDCl3)δ7.645(d，2H，J＝8.8Hz)，7.545(dd，1H，J＝16，12.5Hz)，7.515(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(d，1H，J＝12.5Hz)，7.285(dd，1H，J＝10.6Hz)，6.88(d，1H，J＝10.6Hz)，4.84-4.85(m，1H)，4.16(t，1H，J＝8.9Hz)，4.00(s，3H)，3.91(dd，1H，J＝8.9Hz)，3.755(dd，1H，J＝13.2Hz)，3.625(dd，1H，J＝13.2Hz).
制备例6 三甲基(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)锡将六甲基二锡(305毫克，0.930毫摩尔)溶解于5毫升1，4-二噁烷中，将溶液抽真空脱气，用N2冲洗(三次)。将溴代环庚三烯酮8(200毫克，0.930毫摩尔)与催化剂氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(1.63毫克，2.5摩尔%)一同加入。将混合物最后一次脱气，并在N2下加热至回流。用TLC监测反应。温热时反应混合物颜色变深。1.5小时后，TLC显示3被消耗完。将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩。得到黑色油状物，用硅胶柱色谱法(用1∶1乙酸乙酯/CHCl3及1%甲醇洗脱)纯化。得到油状标题化合物(239毫克)，在冰箱中经放置固化。
MP60-61℃HRMS计算值 C11H16O2Sn300.0170.实测值300.0159.
1H NMR(CDC3l)δ7.36(d，1H，J＝11.8Hz)，7.23(d，1H，j 9.6Hz)，7.15(d，1H，J＝11.8Hz)，6.725(d，1H，J＝9.6Hz)，3.94(s，3H)，0.32(s，9H，119Sn J＝129.3Hz，117Sn J＝55.2Hz，115Sn J＝52.9Hz).
制备例7 丁酸(R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基酯将溴化锂(0.181克，2.08毫摩尔)，三-正丁基氧膦(0.454克，2.08毫摩尔)及无水邻二甲苯(10毫升)的混合物共沸干燥1小时。冷却到回流温度以下后，在10分钟内向该热溶液中加入(R)-丁酸缩水甘油酯(5.000克，34.68毫摩尔)及3-氟苯基异氰酸酯(4.755克或3.96毫升，34.68毫摩尔)在无水邻二甲苯(10毫升)中的溶液(在加入过程中观察到一些回流)。当加入完成后，将溶液加热至回流，并维持2小时，然后冷却到室温。真空除去溶剂，残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(6∶1，4∶1，然后2∶1)洗脱，得到具有下列特征的无色浆状标题化合物8.758克(90%)。25D-46.7°(c 1.0，CHCl3).
IR(矿物油研糊)1758，1615，1591，1498，1229，1197，1169 cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.44(“dt”，J＝11.2，2.3Hz，1H)，7.34(“dt”，J＝8.3，6.5Hz，1H)，7.23(ddd，J＝8.3，2.1，0.9Hz，1H)，6.86(dddd，J＝8.2，8.2，2.5，0.9Hz，1H)，4.88(m，1H)，4.39(dd，J＝12.3，3.8Hz，1H)，4.32(dd，J＝12.3，4.7Hz，1H)，4.13(“t”，J＝9.0Hz，1H)，3.82(dd，J＝9.0，6.1Hz，1H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，1.63(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).
MS m/z(相对丰度)281(33.1，M )，193(9.9)，180(3.3)，150(28.7)，148(68.6)，137(59.3)，123(41.7)，95(38.3)，43(100).
HRMS m/z 281.1068(计算值 C14H16FNO4281.1063).
元素分析计算值 C14H16FNO4C，59.78;H，5.73;N，4.98.实测值C，59.98;H，5.72;N，4.88.
制备例8 (R)-3-(3-氟苯基)-5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷在环境温度下，用25%(重量)甲醇钠的甲醇溶液(0.57微升，0.99毫摩尔)处理丁酸(R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基酯(2.789克，9.91毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液。45分钟后TLC(5%甲醇/CHCl3)显示起始物质被消耗完。通过加入1NHCl(0.99毫升，0.99毫摩尔)小心中止反应混合物，然后真空浓缩。在硅胶上对粗产物进行色谱法纯化，先用1∶1己烷/乙酸乙酯，再用乙酸乙酯洗脱，得到1.903克(91%)具有下列特征的白色固态标题化合物mp 106.5-107.5℃[α]25D-66.8°(c 1.1，CH3CN).
IR(矿物油研糊)3520，1724，1612，1590，1496，1428，1420，1232，1199 cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(“dt”，J＝11.3，2.3Hz，1H)，7.32(“dt”，J＝8.3，6.5Hz，1H)，7.23(ddd，J＝8.3，2.1，1.0Hz，1H)，6.84(dddd，J＝8.2，8.2，2.5，1.0Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.07-3.96(m，3H)，3.76(dd，J＝12.7，3.9Hz，1H)，2.44(br s，1H).
MS m/z(相对丰度)211(100，M )，180(6.8)，136(34.3)，124(84.7)，95(71.6).
HRMS m/z 211.0641(计算值 C10H10FNO3211.0645).
元素分析计算值C10H10FNO3C，56.87;H，4.77;N，6.63;实测值C，56.85;H，4.94;N，6.56.
通过将噁唑烷酮醇与(R)-( )-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸(DCC，DMAP，CH2Cl2，室温)并检验所得Mosher酯的1H-NMR谱测定噁唑烷酮醇的对映体过量对映体过量百分比估计≥95%。
制备剂9 (R)-3-(3-氟苯基)-5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷用干冰/丙酮浴将N-(苄氧羰基)-3-氟苯胺(1.000克，4.08毫摩尔)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液冷却到约-78℃，接着加入正丁基锂(1.87毫升，1.6M己烷溶液，2.91毫摩尔)。然后用注射器加入(R)-丁酸缩水甘油酯(0.420克或0.413毫升，2.91毫摩尔)，并将冰浴逸散过夜，使反应混合物达到环境温度。小心加入饱和氯化铵水溶液中止反应混合物，并将全部混合物转移到分液漏斗中，用二氯甲烷洗涤，并用二氯甲烷萃取该混合物。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到一种油状物，用硅胶色谱法纯化，用含1%甲醇的10%乙腈/氯仿洗脱，得到0.555克(以丁酸缩水甘油酯计，90%)白色固态标题化合物，该物与前面实验方法中描述的所得经检定的样品的所有方面均相同。
制备例10 4-甲基苯磺酸(R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基酯将(R)-3-(3-氟苯基)-5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷(1.800克，8.52毫摩尔)在无水吡啶(10毫升)中的溶液冷却到大约5℃，然后用对-甲苯磺酰氯(1.706克，8.95毫摩尔)处理。将溶液在此温度下放置过夜。TLC(5%甲醇/氯仿或1∶1己烷/乙酸乙酯)显示起始物质被消耗完了。将反应混合物排到冰水(30毫升)中，通过中等孔隙度的烧结的玻璃漏斗，真空过滤所得到的沉淀。将收集到的固体用冷水充分洗涤，真空干燥，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到2.743克(88%)具有如下特征的白色固态标题化合物。
mp 114-115℃[α]25D-62.6°(c 1.0，CH3CN).
IR(矿物油研糊)1751，1617，1591，1499，1415，1362，1227，1202，1191，1172，1093，967 cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.78(“d”，J＝8.4Hz，2H)，7.38(“dt”，J＝11.2，2.3Hz，1H)，7.36(“d”，J＝7.8Hz，2H)，7.33(“dt”，J＝8.3，6.6Hz，1H)，7.16(ddd，J＝8.3，2.2，1.0Hz，1H)，6.86(dddd，J＝8.2，8.2，2.5，1.0Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.29(dd，J＝11.1，4.1Hz，1H)，4.24(dd，J＝11.1，4.6Hz，1H)，4.10(“t”，J＝9.1Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.46(s，3H).
MS m/z(相对丰度)365(70.6，M )，149(100)，122(32.8)，91(52.8).
HRMS m/z 365.0738(计算值 C17H16FNO5S365.0733).
元素分析计算值C17H16FNO5SC，55.88;H，4.41;N，3.83，实测值C，55.96;H，4.38;N，3.80.
制备例11 (R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物在环境温度下，用固态叠氮化钠(3.331克，51.23毫摩尔)处理4-甲基苯磺酸(R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基酯(2.340克，6.40毫摩尔)的无水THF(60毫升)溶液。将得到的浆状物温热至65℃，并维持4.5小时，然后冷却至环境温度，并放置过夜。然后用乙酸乙酯和水稀释反应混合物，将其转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取，用水充分洗涤合并的乙酸乙酯萃取液，然后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到基本纯净的白色固态标题化合物。其特性如下
mp 81-82℃[α]25D-136.5°(c 0.9，CHCl3).
IR(矿物油研糊)2115，1736，1614，1591，1586，1497，1422，1233，1199，1081，1049 cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.45(“dt”，J＝11.2，2.3Hz，1H)，7.34(“dt”，J＝8.3，6.4Hz，1H)，7.23(ddd，J＝8.1，2.1，1.0Hz，1H)，6.86(dddd，J＝8.2，8.2，2.5，1.0Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.09(“t”，J＝8.9Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.0，6.2Hz，1H)，3.72(dd，J＝13.2，4.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H).
MS m/z(相对丰度)236(59.0，M )，179(94.9)，136(59.5)，122(62.4)，109(71.8)，95(100)，75(40.7).
HRMS m/z 236.0708(计算值C10H9FN4O2236.0709).
元素分析计算值C10H9FN4O2C，50.85;H，3.84;N，23.72.实测值C，50.74;H，3.76;N，23.71.
制备例12 (S)-N-[[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在氮气氛下用10%钯/炭(0.820克)处理(R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物(8.200克，34.71毫摩尔)的乙酸乙酯(100毫升)溶液。然后用重复抽气和填充方法用氢气(气球)置换该气氛。在氢气氛下搅拌17小时后，TLC(5%甲醇/氯仿)显示叠氮化物被消耗完了，该气氛用氮气置换，然后向反应混合物中加入吡啶(6毫升)和乙酸酐(4.1毫升，43.40毫摩尔)。在环境温度下将反应混合物搅拌1小时，然后用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤垫板。真空浓缩滤液，将残余物浸入二氯甲烷中。加入乙醚，得到沉淀。在冰箱中放置过夜后，通过真空过滤收集固体，用冷己烷洗涤，并真空干燥，制得4.270克白色固态标题化合物，从母液中得到另外3.700克产物，总产率为91%。在另一试验中，用硅胶色谱法纯化粗产物，用5%甲醇/氯仿洗脱。其特性如下mp 140.0-140.5℃[α]25D-6.6°(c 1.0，CHCl3).
制备例13 (S)-N-[[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(S)-N-[[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.280克，1.11毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(20毫升)和三氟乙酸(5毫升)的混合物中，并在环境温度下用一氯化磺(2.343克，14.43毫摩尔)处理。在氮气氛及室温下搅拌该暗红棕色混合物。渐渐形成一种橙色沉淀。在大约24小时后，用乙醚稀释反应混合物，并用中等孔隙度的烧结玻璃过滤器通过真空过滤收集固体，用乙醚洗涤。将粗产物溶于热的氯仿中(加入少量甲醇以有助于溶解)将其转移到分液漏斗中，并用饱和碳酸氢钠水溶液、20%硫代硫酸钠水溶液及盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到0.295克(70%)白色固态标题化合物。其特性如下mp 185.5-186.5℃[α]25D-37.6°(c 1.0，DMF).
制备例14 (±)-5-乙酰氨基甲基-3-(4′-三甲基锡苯基)噁唑烷-2-酮将六甲基二锡(1.772克，5.41毫摩尔)和(±)-5-乙酰氨基甲基-3-(4′-碘苯基)噁唑烷-2-酮(1.840克，5.11毫摩尔)在23毫升二噁烷中的溶液交替抽空和充氮气，重复此过程三次。然后加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(0.155克，0.22毫摩尔)，将该体系再进行抽空和充氮气，重复三次，并将该体系在96℃加热过夜。蒸发溶剂并用中压二氧化硅柱(40×63μ，2.5cm×25cm，用1%甲醇/氯仿填充柱，用二氯甲烷加样，用甲醇/氯仿的梯度溶剂洗脱)纯化粗物质，得到1.148克(56.5%)白色固态所期望的物质，mp130-132℃，并含有0.537克(26.5%)轻微不纯的物质。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.48(s，4H)，6.71(bt，J＝6.0Hz，1H)，4.77(ddd，J＝13.2Hz，J′＝8.7Hz，J″＝4.5Hz，1H)，4.05(t，J＝9.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝9.0Hz，J′＝6.6Hz，1H)，3.63(dd，J＝6.0Hz，J′＝4.5Hz，2H)，2.01(s，3H)，0.28(t，J＝27.0Hz，9H).
IR(矿物油研糊，cm-1)3356(m)，1746(s)，1665(s).
MSm/e(相对丰度)398(8.8，M )，383(100)，382(36.9)，381(75.3)，380(29.0)，379(42.7)，43(23.1)，29(27.5);精确质量计算值 C15H22N2O3Sn398.0650.实测值398.662.
元素分析计算值 C15H22N2O3SnC，45.37;H，5.58;N，7.06.实测值C，45.28;H，5.51;N，6.87.
TLC5% 甲醇/氯仿Rf＝0.34.
制备例15 (R)-[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇将N-苄氧羰基-3，5-二氟苯胺(10.9克，30.01毫摩尔)的无水THF(250毫升)溶液冷却至-78℃，然后在15分钟内用滴加正丁基锂(19.7毫升，31.51毫摩尔)对其进行处理。将反应液在-78℃搅拌一小时，接着在10分钟时间内向其中滴加(R)-(一)-丁酸缩水甘油酯(4.67毫升，33.01毫摩尔)。将反应液在-78℃再搅拌二小时，然后放置过夜(17小时)使其慢慢升温至室温。此时用乙酸乙酯(300毫升)对反应液进行稀释，然后用NH4Cl(300毫升)和盐水(300毫升)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到金色油状物，将该油状物用硅胶色谱法(250克SG，用0-3%甲醇的10%CH3CN/CHCl3梯度溶剂洗脱)纯化得到6.82克(99%)蜡状白色固态标题化合物，熔点为84-85℃，HRMS(M ) C10H9NO3F2计算值229.0550，实测值229.0552。
制备例16 对甲苯磺酸(R)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]酯将(R)-[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(4.68克，20.42毫摩尔)溶解于吡啶(35毫升)中，然后冷却到0℃(冰浴)。接着用对甲苯磺酰氯(4.67克，24.50毫摩尔)处理该冷溶液。将反应液在冷藏室中搅拌过夜(17小时)。第二天早晨，通过用冰水(100毫升)中止反应，沉淀出产物。抽吸过滤分离该物质，然后在高真空下，干燥过夜(20小时)。得到反应产量为7.46克(95%)白色粉末状标题化合物，mp110.5-111.5℃。
HRMS(M )计算值 C15H15NO5F2S 383.0639，实测值 383.0639.
制备例17 (R)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物将对甲苯磺酸(R)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]酯(7.34克，19.15毫摩尔)溶解于无水DMF(50毫升)中，并用固态NaN3(3.73克，57.44毫摩尔)处理。将反应液加热到60℃，并保持2.5小时，然后冷却至室温过夜(17小时)。此时通过TLC(6%CH3CN/CHCl3，紫外短波)发现反应完全。真空浓缩反应液得到灰白色固体。将粗产物溶于乙酸乙酯(1升)中，然后用水(400毫升)洗涤。用更多的乙酸乙酯(5×100毫升)对含水部分进行反萃取。再用水(400毫升)洗涤合并的有机萃取液，并用盐水(400毫升)洗涤一次。然后用无水Na2SO4干燥有机部分，过滤并减压浓缩，得到灰白色晶状固体标题化合物4.45克(91%)，mp96.5-98℃。
HRMS(M ) 计算值 C10H8N4O2F2254.0615，实测值 254.0609.
制备例18 (S)-N-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(R)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物(6.8克，26.75毫摩尔)溶解于无水THF(50毫升)中，接着在30分钟时间内分批加入三苯基膦(10.52克，40.13毫摩尔)对其进行处理。2小时后，TLC(10%MeOH/CHCl3，紫外短波)发现反应完全。接着加入水(11.57毫升，642毫摩尔)，将反应液加热到50℃并保持4小时。一经冷却，TLC(10%甲醇/CHCl3，紫外短波)发现反应不完全，所以再加入2.9毫升水。再加热(50℃)4小时后，测得反应完全。用CH2Cl2(300毫升)稀释反应液，将产物萃取到2NHCl(3×150毫升)中，小心加入50%(重量)NaOH将酸层小心中和到PH14。然后用CH2Cl2(3×150毫升)萃取碱化了的水相。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到白色晶状固体4.53克(74%)。将粗胺(4.53克)溶解于CH2Cl2(100毫升)和吡啶(10毫升)中。将该溶液冷却到0℃(冰浴)，然后用另外一个滴加漏斗加乙酸酐(5.05毫升，53.5毫摩尔)。将反应液在N2下在室温下搅拌过夜(20小时)。第二天早晨，TLC(5%甲醇/CHCl3，紫外短波)发现反应完全。用乙酸乙酯(200毫升)稀释反应混合物，并用2NHCl(200毫升)、饱和NaHCO3(200毫升)和盐水(200毫升)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥、过滤，然后减压浓缩，得到4.61克(总产率为64%)白色固态标题化合物，熔点为145-148℃。
HRMS(M ) 计算值 C10H12N2O3F2270.0816，实测值 270.0815.
制备例19 (S)-N-[[3-(4-碘代-3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(S)-N-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.25克，4.64毫摩尔)溶解于冰醋酸(12毫升)和三氟乙酸(3毫升)中，然后用固态I2(4.52克，27.84毫摩尔)处理。将所得到的深紫色溶液在室温下搅拌过夜(20小时)。几乎立刻从溶液中开始析出橙色固体。第二天早晨，用乙醚(100毫升)稀释反应液，然后通过玻璃料过滤。用更多的乙醚(3×50毫升)漂洗橙色固体，接着溶解于温热的10%甲醇/CHCl3中。用20%Na2S2O3(100毫升)、饱和NaHCO3(100毫升)及盐水(100毫升)洗涤甲醇/CHCl3溶液。用无水Na2SO4干燥有机部分，过滤并减压浓缩，得到1.31克(71%)灰白色固态标题化合物，mp192-193℃。
HRMS(M ) 计算值 C12H11N2O3F2I 395.9784，实测值 395.9779.
制备例20 N-苄氧羰基-3，5-二氟苯胺将3，5-二氟硝基苯胺(10克，77.45毫摩尔)慢慢加入到NaHCO3(13.01克，154.9毫摩尔)的无水THF(200毫升)的浆液中。将该溶液冷却到0℃(冰浴)，然后滴加氯甲酸苄酯(22.11毫升，154.9毫摩尔)对其进行处理。加入一经完成，撤去冰浴，在N2气氛下将反应液搅拌4小时。此后TLC(15%乙酸乙酯/己烷，紫外短波)测定反应完全。用饱和NaHCO3溶液(300毫升)中止反应，萃入CH2Cl2(3×200毫升)中。然后将合并的有机萃取物用水(400毫升)和盐水(400毫升)洗涤。接着用无水Na2SO4干燥有机层、过滤并减压浓缩，得到覆有琥珀色油状物的结晶物质。该物质用硅胶(312克SG)色谱法纯化，用5%和10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到20.6克(100%)白色固态标题化合物。
mp86-87℃。
MS(M ) 计算值 C14H11F2NO2263，实测值 263.
制备例21 N-烯丙基-N-苄氧羰基-3，5-二氟苯胺将N-苄氧羰基-3，5-二氟苯胺(10克，溶于最少量的THF中，37.99毫摩尔)滴加到预冷的(0℃，冰浴)NaH(60%油液，2.28克，56.99毫摩尔)的无水THF(150毫升)的浆状物中，加入一经完成，将反应液于0℃N2气氛下搅拌30分钟。此时加入催化剂(n-Bu)4NI(1.0克，10%(重量))和烯丙基溴(4.93毫升，56.99毫摩尔)。将反应液慢慢温热至室温，在N2气氛下搅拌过夜(17小时)。第二天早晨，TLC(15%乙酸乙酯/己烷，紫外短波)发现反应完全。用水(150毫升)中止反应，然后萃入乙酸乙酯(3×150毫升)中。接着用盐水(400毫升)洗涤合并的有机萃取物，并用无水Na2SO4干燥。干燥后，将溶液过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。将所述油状物用硅胶(250克)色谱法纯化，用5%和10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到10.58克(92%)标题化合物，为无色透明油状物。
MS(M ) 计算值 C17H15F2NO2303，实测值303.
制备例22 (±)-[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]碘代甲烷将N-烯丙基-N-苄氧羰基-3，5-二氟苯胺(11.5克，38.9毫摩尔)溶解于CHCl3(100毫升)中，然后用固体I2(19.37克，76.19毫摩尔)处理。在N2气氛下将所得溶液在室温下搅拌过夜(20小时)。第二天早晨，TLC(15%乙酸乙酯/己烷，紫外短波)发现反应完全。将反应混合物用CHCl3(200毫升)稀释，并用20%Na2S2O3(250毫升)和盐水(250毫升)洗涤。然后将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到金色油状物。将该油状物用硅胶(300克)色谱法纯化，用15%和50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到奶油色固态标题化合物12.67克(98%)。
HRMS(M ) 计算值 C10H8F2INO2338.9570，实测值 338.9572.
制备例23 (±)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物将(±)-[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]碘代甲烷(12.64克，37.3毫摩尔)溶解于DMF(100毫升)中，然后用固体NaN3(7.28克，111.9毫摩尔)处理。将所得溶液在N2气氛下加热至60℃，保持2.5小时，然后降回室温，搅拌过夜(16小时)。第二天早晨，TLC(6%CH3CN/CHCl3，紫外短波)发现反应完全。用水(1000毫升)中止反应混合物，并萃入到乙酸乙酯(3×150毫升)中。将合并的有机萃取物再用水(400毫升)并用盐水(400毫升)(一次)洗涤。然后用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到9.41克(99%)淡黄色固态标题化合物，mp72-73℃。
HRMS(M ) 计算值 C10H8F2N4O2254.0615，实测值 254.0617.
制备例24 (±)-N-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物(2.36克，9.30毫摩尔)溶解于5%甲醇/乙酸乙酯(200毫升)中得到透明黄色溶液。将该溶液用N2脱气三次，然后用10% Pd-C(460毫克，20%(重量))处理。再将该溶液脱气三次，通过气球用H2气氛置换N2气氛。将反应液在室温下搅拌20小时。此后，通过TLC(30%乙酸乙酯/己烷，紫外短波)测定反应完全。将反应混合物通过硅藻土过滤，用过量CH2Cl2洗涤硅藻土滤饼。真空浓缩滤液，得到无色透明油状物。再将该油状物溶解于CH2Cl2(20毫升)和吡啶(10毫升)中，然后用乙酸酐(1.76毫升，18.60毫摩尔)处理。将反应液在N2气氛下在室温下搅拌过夜(17小时)。早晨将反应液用乙酸乙酯(100毫升)稀释并用2NHCl(2x 100毫升)、饱和NaHCO3(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到白色固体。该固体用硅胶(175克)色谱法纯化，用有0.5-2%甲醇的10%CH3CN/CHCl3梯度溶剂洗脱，得到1.07克(42%)白色固态标题化合物，mp131.5-132.5℃。
HRMS(M ) 计算值 C12H12F2N2O3270.0816，实测值 270.0810.
制备例25 (±)-N-[[3-(4-碘代-3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-N-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(500毫克，1.85毫摩尔)溶解于乙酸(5毫升)中，然后用ICl(1.8克，11.1毫摩尔)处理。将所得到的红棕色溶液在室温下搅拌过夜(17小时)。在早晨，用乙醚(50毫升)稀释反应液，然后用玻璃料过滤。再用更多的乙醚(3×30毫升)洗涤残余的橙色固体，然后溶解于温热的10%甲醇/CHCl3(100毫升)中。用20% Na2S2O3(100毫升)、饱和NaHCO3(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤该溶液。用无水Na2SO4干燥后，过滤有机层，然后减压浓缩，得到387毫克白色固态标题化合物。2小时后，滤液中析出更多的产物。滗析溶液，用乙醚洗涤剩余固体。然后也将这些固体溶解于温热的10%甲醇/CHCl3(50毫升)中，再用20%Na2S2O3(50毫升)、饱和NaHCO3(50毫升)和盐水(50毫升洗涤)，也将有机层用无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到另外142毫克灰白色固态标题化合物，总共分离出529毫克(72%)白色固态的所期望的化合物，mp191-192℃。
HRMS(M ) 计算值 C12H11F2IN2O3395.9784，实测值395.9774.
制备例26 (±)-N-[[3-[4-(三甲基甲锡烷基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-N-[[3-(4-碘代-3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(100毫克，0.25毫摩尔)溶于1，4-二噁烷(15毫升)中，然后用六甲基二锡(165毫克，0.50毫摩尔)处理。将反应混合物用N2脱气三次后，加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(9毫克，0.0125毫摩尔)。再将溶液脱气(3次)并加热回流(110℃)5小时。此后，TCL(10%甲醇/CHCl3，紫外短波)测定反应完全。真空除去溶剂，将残余油状物用硅胶(75克)色谱法纯化，用0.5-5%甲醇/CHCl3梯度溶剂洗脱，得到105毫克(97%)泡沫状浅黄色固态标题化合物。
HRMS(M ) 计算值 C15H20N2O3F2Sn 434.0461，实测值 434.0457.
实施例1 (±)-N-[[3-[4[(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺借助于声波处理和温热，将(±)-5-(叠氮基甲基)-3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基-2-噁唑烷酮(100毫克，0.286毫摩尔)溶于10毫升乙酸乙酯和4毫升甲醇的混合物中。在N2气流下加入催化剂(10%Pd/C，50毫克)。将烧瓶抽空，并用N2气冲洗(3次)，然后用气球导入氢气。将混合物在常压H2气氛下搅拌，通过TLC监测反应进程。3小时后，TLC显示9被消耗完了。将反应混合物通过硅藻土柱塞过滤，减压浓缩滤液。将油状物溶解于10毫升CH2Cl2中并加入1毫升吡啶，同时加入500微升乙酸酐。10分钟后浓缩反应混合物，得到浅黄色固体，用径向色谱法(用CHCl3/甲醇混合物，1%-5%，每次100毫升洗脱)纯化该固体。得到78毫克浅黄色固态标题化合物。
MP231-232℃HRMS 计算值 C20H20N2O5368.1372.实测值368.1364.
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53-7.51(m，1H)，7.515(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(d，1H，j＝11.7Hz)，7.31-7.28(m，1H)，6.97(bt，1H)，6.89(d，1H，J＝11.7Hz)，4.82(m，1H)，4.12(t，1H，J＝9.1Hz)，4.00(s，3H)，3.85(dd，1H，J 9.2Hz)，3.67-3.65(M，2H)，2.03(s，3H).
实施例2 (±)-N-[[3-[4[(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将三甲基(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)锡(50毫克，0.167毫摩尔)溶于5毫升1，4-二噁烷中，并加入芳基碘化物(50毫克，0.139毫摩尔)。将混合物抽空脱气，并用N2冲洗(3次)。接着加入催化剂二氯化双(三苯基膦)钯(10毫克)，将混合物最后一次脱气。在N2气氛下将混合物加热至回流。通过TLC监测及反应进程，混合物一经加热变为均相的。5小时后TLC显示起始物质被消耗完了。将反应混合物冷却到环境温度，接着将其用硅藻土柱塞过滤，以从混合物中除去钯黑。浓缩母液得到固态残留物，通过径向色谱法纯化该残留物，用CHCl3/甲醇混合物(1%至5%)分批洗脱，每批用100毫升。通过TLC，将相应于经鉴定的样品10的级分收集并浓缩，得到黄色泡沫状物。将该泡沫状物溶于最小体积的CH2Cl2中，并通过加入乙醚沉淀出固体。将该固体过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到37毫克标题化合物。通过TLC、1HNMR和mp.的比较，该物质在各方面都与经鉴定的样品相同。
实施例3 (±)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将芳基碘化物19(50毫克，0.132毫摩尔)溶于4毫升1，4-二噁烷中，并加入托品基锡烷11(43.5毫克，0.146毫摩尔)。将混合物抽空脱气并用N2冲洗(3次)，加入催化剂Pd(Ph3P)2Cl2(9.3毫克)。将混合物最后一次脱气，随之加热至回流。通过TLC监测反应进程。8小时后TLC显示19基本上被消耗完了，浓缩得到棕色固体，将其溶于10%甲醇/CHCl3中并通过小的硅胶柱塞过滤。浓缩得到的固体经径向色谱法纯化，以CHCl3/甲醇混合物(含1%至6%甲醇，体积为75毫升)洗脱。分离出40毫克灰白色固态标题化合物20。
MP200-201℃元素分析计算值 C20H19FN2O5C，62.17;H，4.96;N，7.25.实测值C，60.62;H，4.99;N，6.98HRMS计算值 C20H19FN2O5388.1278;实测值 386.12711H NMR(CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.42-7.31(m，4H)，7.205(d，1H，J＝10.5Hz)，6.82(d，1H，J＝10.5Hz)，6.10(bt，1H)，4.82(m，1H)，4.09(t，1H，J＝9.00Hz)，4.00(s，3H)，3.85(m，1H)，3.70(m，2H)，2.04(s，3H).
下面是式Ia-c的甲氧基取代的实例的胺取代反应的具有代表性的方法。
实施例4 (±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(苯基甲基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-N-[[3-[4[(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(25毫克，0.07毫摩尔)在1.5毫升苄胺和5毫升无水甲苯的混合物中成浆。在N2气氛下将该混合物加热至温和地回流。16小时后，TLC表明混合物中化合物10被消耗完。将该混合物冷却至环境温度，并用15毫升乙醚稀释。过滤沉淀，并用乙醚洗涤。在真空下干燥该浅黄色固体。得到32毫克标题化合物。
MP239-240℃元素分析计算值C26H25N3O4C，70.41;H，5.68;N，9.47.实测值C，70.06;H，5.67;N，9.41.
HRMS计算值 C26H25N3O4443.1845实测值 443.1859.
1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.54(m，3H)，7.465(d，1H)，7.48-7.32(m，7H)，7.27(d，1H，J＝11.5Hz)，6.70(d，1H，J＝11.5Hz)，4.80(m，1H)，4.63(s，2H)，4.12(T，1H，J＝9.1Hz)，3.85-3.80(m，1H)，3.65-3.59(m，2H)，2.02(s，3H).
使用类似于实施例4中所用的方法，所不同的是用适合的胺代替苄胺，得到了下列化合物(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(二乙基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-2-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP164-165℃计算值 C23H27N3O4409.2001实测值 409.1994.
1H NMR(CDCl3)δ7.57-7.46(m，3H)，7.37-7.24(m，3H)，6.97(d，1H，J＝12.2Hz)，6.655(d，1H，J＝11.2Hz)，4.82(m，1H)，4.12(t，1H，J＝9.0Hz)，3.88-3.83(m，1H)(±)-N-[[2-氧代-3-[[4-[5-氧代-4-[(2-羟乙基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
MP212-213℃HRMS 计算值C21H23N3O5 H1398.1716实测值398.17351H NMR(CDCl3)δ7.56-7.43(m，6H)，7.20(d，1H，J＝11.5Hz)，4.78-4.87(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，3.94(bt，2H)，3.86-3.84(m，1H)，3.66(bt，2H)，3.53(bt，2H)，2.03(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-(4-吗啉基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP231-232℃HRMS计算值C23H25N3O5423.1794实测值423.17851H NMR(CDCl3)δ7.585(d，2H，J＝8.8Hz)，7.485(d，2H，J＝8.8Hz)，7.38(dd，1H，J＝12.5Hz)，7.225(dd，1H，J＝10.7Hz)，7.12(d，1H，J＝12.5Hz)，6.775(d，1H，J＝10.7Hz)，6.11(bt，1H)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.1Hz)，3.90(bt，4H，J＝4.6Hz)，3.835(dd，1H，J＝9.1Hz)，3.70-3.67(m，2H)，3.39(bt，4H，J＝4.6Hz)，2.04(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4[(一环丙基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP233-234℃MS(EI)m/z(相对丰度)393[M ](68)，337(31，222(30)，181(34)，42(100).
1H NMR(CDCl3)δ7.88-7.48(m，6H)，7.195(d，1H，J＝12.1Hz)，7.125(d，1H，J＝10.8Hz)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，3.875(dd，1H，J＝9.0Hz)，3.64(bt，2H，J＝5.5Hz)，2.65-2.62(m，1H)，2.01(s，3H)，1.01-0.95(m，2H)，0.73-0.68(m，2H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(4-甲醛)哌嗪基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
MP255-257°(分解)MS(EI)m/z(相对丰度)450[M ](5)，406(86)，56(100).
1H NMR(CDCl3)δ7.61-7.57(m，2H)，7.51-7.42(m，3H)，7.28-7.23(m，1H)，7.18(d，1H，J＝12.5Hz)，6.82(d，1H，J＝10.7Hz)，6.73(bt，1H)，4.80(m，1H)，4.11(t，1H，J＝9.0Hz)，3.84-3.78(m，2H)，3.70-3.60(m，4H)，3.40(bt，3H)，3.32(bt，1H)，3.09(bt，1H)，2.03(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(2-丙烯基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP213-215℃HRMS计算值 C22H23N3O4393.1688实测值 393.1673.
1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.43(m，6H)，7.255(d，1H，J＝12.1Hz)，6.645(d，1H，J＝11.0Hz)，6.00-6.63(m，1H)，5.29-5.26(m，1H)，4.81(m，1H)，4.11(t，1H，J＝9.0Hz)，4.06(m，2H)，3.87-3.81(m，1H)，3.68-3.66(m，2H)，2.03(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[吡咯烷-1-基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP230-231HRMSC23H25N3O4407.1845实测值 407.18591H NMR(CDCl3)δ7.555(d，2H，J＝8.9Hz)，7.455(d，2H，J＝8.9Hz)，7.345(dd，1H，J＝10.1Hz)，7.26(dd，1H，J＝11.3Hz)，6.98(d，1H，J＝12.1Hz)，6.78(bt，1H)，6.445(d，1H，J＝11.2Hz)，4.79(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，3.825(dd，1H，J＝9.0Hz)，3.69(bs，6H)，2.03(s，3H)，1.98(bs，4H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP204-206℃HRMS计算值C24H28N4O4436.2110实测值 436.21171H NMR(CDCl3)δ7.575(d，2H，J＝8.8Hz)，7.475(d，2H，J＝8.8Hz)，7.375(dd，1H，J＝12.5Hz)，7.255(dd，1H，J＝10.7Hz)，7.10(d，1H，J＝12.5Hz)，6.80(d，1H J-10.7Hz)，6.17(bt，1H)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，3.835(dd，1H，J＝9.0Hz)，3.72-3.61(m，2H)，3.43(bt，4H，J＝4.80Hz)，2.62(bt，4H，J＝4.80Hz)，2.36(s，3H)，2.04(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(环戊基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP208-210℃HRMS计算值 C24H27N3O4421.2001实测值 421.19871H NMR(CDCl3)δ7.61-7.44(m，6H)，7.20(d，1H，J＝12.0Hz)，6.71(d，1H，J＝11.2Hz)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，4.00(m，1H)，3.865(dd，1H，J＝10.0Hz)，3.68-3.66(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.04(s，3H)，1.81-1.68(m，6H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[哌嗪-1-基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
MP＞300℃HRMS计算值C23H26N4O4422.1954实测值 422.19641H NMR(CDCl3)δ7.585(d，2H，J＝8.8Hz)，7.485(d，2H，J＝8.8Hz)，7.395(dd，1H，J＝12.5Hz)，7.255(dd，1H，J＝10.8Hz)，7.12(d，1H，J＝12.5Hz)，6.815(d，1H，J＝10.8Hz)，6.70(bt，1H)，4.81(m，1H)，4.11(t，1H，J-9.0Hz)，3.854(dd，1H，J-8.8Hz)，3.68(m，2H)，3.38(bt，4H，J＝4.8Hz)，3.08(bt，4H，J＝4.8Hz)，2.03(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(正丁基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP197-198℃HRMS1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.45(m，6H)，7.22(d，1H，J＝12.0Hz)，6.66(d，1H，J＝11.0Hz)，4.80(m，1H)，4.11(t，1H，J＝9.0Hz)，3.835(dd，1H，J＝9.1Hz)，3.68(m，2H)，3.36(t，2H，J＝7.2Hz)，2.03(s，3H)，1.78-1.74(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰氨MP142-144℃MS(EI)m/z(相对丰度)450[M ](45)，380(54)，366(43)，367(53)，84(100).
1H NMR(CDCl3)δ7.585(d，2H，J＝8.8Hz)，7.475(d，2H，J＝8.8Hz)，7.355(dd，1H，J＝12.5Hz)，7.215(dd，1H，J＝10.8Hz)，7.10(d，1H，J＝12.5Hz)，6.79(d，1H，J＝10.8Hz)，6.12(bt，1H)，4.80(m，1H)，4.11(t，1H，J＝9.0Hz)，3.89-3.81(m，3H)，3.49-3.47(m，2H)，3.16(m，2H)，2.45(bt，2H，J＝112.4Hz)，2.04(s，3H)，1.18(d，6H，J＝6.30Hz).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[哌啶-1-基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP211-212℃HRMS计算值C24H27N3O4421.2001实测值 421.20071H NMR(CDCl3)δ7.565(d，2H，J＝8.8Hz)，7.465(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(dd，1H，J＝12.4Hz)，7.195(dd，1H，J-10.8Hz)，7.07(d，1H，J＝12.4Hz)，6.80(d，1H，J＝10.8Hz)，6.25(bt，1H)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，3.835(dd，1H，J＝9.0Hz)，3.72-3.61(m，2H)，3.41-3.39(m，4H)，2.04(s，3H)，1.74-1.72(m，6H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-(3-甲基哌嗪-1-基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP189-191℃HRMS计算值C24H28N4O4436.2110实测值436.21101H NMR(CDCl3)δ7.575(d，2H，J＝8.8Hz)，7.485(d，2H，J＝8.8Hz)，7.395(d，1H，J＝12.5Hz)，7.255(dd，1H，J＝10.7Hz)，7.255(dd，1H，J＝10.7Hz)，7.12(d，1H，J＝12.4Hz)，6.82(d，1H，J＝10.7Hz)，4.81(m，1H)，4.11(t，1H，J-9.0Hz)，3.86-3.83(m，3H)，3.67-3.63(m，2H)，2.87(m，1H)，2.50(bt，1H，J＝10.4Hz)，2.03(s，3H)，1.14(d，3H，J＝6.3Hz).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[3-羟基吡咯烷-1-基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
MP223-224℃HRMS计算值C23H25N3O5 H1424.1872.实测值 424.19001H NMR(CDCl3)δ7.495(d，2H，J＝8.8Hz)，7.395(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(d，1H，J-12.2Hz)，7.23(d，1H，J＝11.2Hz)，6.95(d，1H，J＝12.2Hz)，6.465(d，1H，J＝11.2Hz)，4.81(m，1H)，4.56(m，1H)，4.09(t，1H，J-9.0Hz)，3.99-3.95(bd，1H)，3.85-3.77(m，3H)，3.67-3.66(m，2H)，2.93-2.88(m，1H)，2.07(bs，2H)，2.03(s，3H).
实施例5 (±)-N-[[3-[4-(4-乙氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.100克，0.27毫摩尔)在无水乙醇(10毫升)中的浆状物用催化量的氢化钠(5毫克，60%在矿物油中的分散体)处理。在氮气氛下将混合物加热至回流，在此期间该混合物变为均相溶液。回流15分钟后将所述溶液冷却至环境温度，注意到固体沉淀。用乙醚稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。真空干燥后，获得0.088克(85%)具有以下特征的浅黄色固态标题化合物。
mp 228-229℃1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33-7.26(m，1H)，7.24(d，J＝10.5Hz，1H)，6.87(d，J＝10.6Hz，1H)，6.80(bt，1H)，4.82(m，1H)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H)，4.11(“t”，J＝8.9Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，3.75-3.60(m，2H)，2.03(s，3H)，1.56(t，J＝6.9Hz，3H).
MS m/z(相对丰度)382(36.5，M )，338(55.0)，310(26.3)，254(26.8)，226(100.0).
HRMS m/z 382.1536(计算值 C21H22N2O5382.1529).
实施例6 (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将上述(S)-N-[[3-(3-氟-4-磺代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(4.200克，11.11毫摩尔)和三甲基(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)锡(4.150克，13.88毫摩尔)在1，4-二噁烷(50毫升)中的浆状物通过反复抽空并充氮进行脱气。加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(0.545克，0.78毫摩尔)，再将反应液脱气，然后在N2气氛下将混合物进行回流。3小时后，TLC显示仍残留一些碘化物。另外加入锡试剂(0.400克，1.34毫摩尔)和钯催化剂(0.100克，0.14毫摩尔)，将混合物回流4小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩。将残余物溶解于20%甲醇/氯仿中，滤过硅藻土并真空浓缩。用二氯甲烷/乙醚研制粗产物固体，将固体过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到4.200克(98%)标题化合物。该物具有如下特征mp 227-228℃[α]25D 39.5°(c 0.9，DMF).
用另一种方法，上述噁唑烷酮碘化物可以应用TR7246-92-050中对于相应的外消旋物质所公开的条件，转化为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。将该锡取代的中间体(0.180克，0.43毫摩尔)和5-溴-2-甲氧基环庚-2，4，6-三烯-1-酮(0.103克，0.48毫摩尔)溶解于无水DMF(3毫升)中，并将所得溶液通过反复抽空和充氮进行脱气。加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(0.015克，0.02毫摩尔)，再将反应脱气，将混合物加热到80℃并保持2小时。TLC显示仍残留一些起始物质，因此再加入钯催化剂(0.015克)，将混合物进一步加热5小时。真空浓缩反应混合物，将残余物用硅胶色谱法纯化，用甲醇/氯仿梯度溶剂洗脱，得到0.096克(57%)标题化合物，其各方面与用上面方法制得的物质都相同。
实施例7 (±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-5-乙酰氨基甲基-3-(4′-三甲基锡苯基)噁唑烷-2-酮(1.172克，2.95毫摩尔)和6-溴-2-甲氧基环庚-2，4，6-三烯-1-酮(0.677克，3.13毫摩尔)的二噁烷(50毫升)溶液交替抽空和充氮三次。然后加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(0.200克，0.28毫摩尔)。再将体系抽空和充氮三次并在90℃下加热过夜。反应不完全;因此加入0.103克(0.15毫摩尔)钯催化剂，将该体系交替抽空和充氮四次。回流2小时后，将反应混合物通过经二氯甲烷和甲醇小心洗涤过的硅藻土柱塞过滤。蒸发溶剂得到粗物质，在中压二氧化硅柱(40×63μ，2.5厘米×26厘米，用1%甲醇/氯仿填充柱，用氯仿加样，用甲醇/氯仿梯度溶剂洗脱)上纯化，得到0.889克(产率82%)白色固态所期望的物质。该物质再经丙酮重结晶，得到0.577克(51.2%)白色固体，经分析mp213-214℃。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.10(m，2H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.02(bt，J＝6.0Hz，1H)，4.81(m，8 lines，1H)，4.12(t，J＝9.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.78(dd，J＝9.0Hz，J″＝6.9Hz，1H)，3.74(ddd，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，J″＝3.3Hz，1H)，3.64(dt，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，1H)，2.04(s，3H).
13C NMR(75.47 MHz，CDCl3)23.11，41.93，47.46，56.34，72.00，111.63，118.25，128.62，129.52，132.17，135.72，137.97，138.75，148.91，154.38，165.16，170.63，179.38.
IR(矿物油研糊，cm-1)3307(m)，1739(s)，1649(m)，1592(s)，1575(s)，1561(s).
MSm/e(相对丰度)368(9.8，M )，340(32.3)，296(24.1)，240(26.5)，237(20.5)，212(100)，199(34.3)，85(37.6)，56(28.2)，43(29.5)，29(34.1);精确质量计算值 C20H20N2O5368.1372.实测值 368.1385.
元素分析计算值 C20H20N2O5C，65.21;H，5.47;N，7.60.实测值C，64.79;H，5.28;N，7.60.
TLC5% 甲醇/氯仿Rf＝0.21.
实施例8 (±)-N-[[3-[4-(6-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，Ⅰc将(±)-5-乙酰氨基甲基-3-(4′-三甲基锡苯基)噁唑烷-2-酮(0.352克，0.89毫摩尔)和4-溴-2-甲氧基环庚-2，4，6-三烯-1-酮(0.200克，0.93毫摩尔)的乙腈(25毫升)溶液交替抽空并充氮三次。然后加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(0.076克，0.11毫摩尔)，再将体系抽空并充氮三次。再将混合物回流过夜，然后滤过经二氯甲烷小心洗涤过的硅藻土柱塞。蒸发溶剂，得到粗物质，经中压二氧化硅柱(40×63μ，2.5厘米×27厘米，用1%甲醇/氯仿填空柱，用氯仿加样，并用甲醇/氯仿梯度溶剂洗脱)纯化，得到0.277克(85%)黄色固态的所期望的物质。该物质经丙酮和水重结晶得到0.123克(38%)黄色固体，mp107-110℃。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(m，1H)，7.20(dd，J＝12.0Hz，J′＝0.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.5Hz，J′＝0.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.07(t，J＝6.0Hz，1H)，4.83(m，9 lines，1H)，4.13(t，J＝9.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.87(dd，J＝9.0Hz，J′＝6.9Hz，1H)，3.74(ddd，J＝14.7Hz，J′＝6.3Hz，J″＝3.6Hz，1H)，3.66(dt，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，1H)，2.04(s，3H).
13C NMR(75.47 MHz，CDCl3)23.12，41.96，47.55，56.37，72.09，114.39，118.55，126.87，128.39，135.41，136.52，138.13，139.06，145.78，154.22，164.53，171.09，179.84.
IR(矿物油研糊，cm-1)3469(宽)，3288(宽)，1745(s)，1662(m).
MSm/e(相对丰度)368(72.4，M )，296(33.3)，237(35.9)，236(34.3)，212(100)，199(56.8)，85(53.8)，56(49.8)，44(30.3)，43(50.1);精确质量计算值 C20H20N2O5368.1372.实测值368.1384.
元素分析计算值 C20H20N2O5C，65.21;H，5.47;N，7.60.实测值C，62.05;H，5.74;N，7.09.
TLC5% 甲醇/氯仿Rf＝0.17.
实施例9 (±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基)氨基-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(Ⅰb)在N2气氛下将甲氧基环庚三烯酮取代的噁唑烷酮(0.077克，0.21毫摩尔)和烯丙胺(3.5毫升，46.6毫摩尔)的溶液回流过夜。然后将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，该物在1000μ制备性TLC板(用3%甲醇/二氯甲烷洗脱三次)上纯化得到定量产率黄色固态的所期望的化合物。将该物质在另一个制备性TLC板(250μ，用75%丙酮/二氯乙烷洗脱三次)上进一步纯化，得到0.033克(40%)黄色固态标题化合物，mp169-171℃，还有0.026克(32%)略微不纯物。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.59(bs，4H)，7.47(bt，J＝6.0Hz，1H)，7.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(t，J＝10.5，1H)，6.88(dd，J＝10.5Hz，J′＝1.8Hz，1H)，6.51(d，J＝10.5Hz，1H)，6.13(bt，J＝6.0Hz，1H)，5.94(m，10 lines，1H)，5.29(m，2H)，4.81(m，9 lines，1H)，4.12(t，J＝9.0Hz，1H)，4.03(t，J＝5.7Hz，2H)，3.84(dd，J＝9.3Hz，J′＝6.9Hz，1H)，3.73(ddd，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，J″＝3.3Hz，1H)，3.64(dt，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，1H)，2.04(s，3H).
13C NMR(75.47 MHz，CDCl3)0.01，23.13，41.88，45.15，47.53，71.95，108.21，117.57，118.23，123.59，128.78，132.05，135.46，137.81，139.38，149.38，154.06，155.16，170.63，175.16.
IR(矿物油研糊，cm-1)3348(m)，3293(m)，1745(s)，1662(s)，1589(s).
MSm/e(相对丰度)393(100，M )，394(24.7)，265(18.7)，152(11.0)，56(33.0)，44(14.6)，43(22.9)，29(31.3);精确质量计算值 C22H23N3O4393.1688.实测值393.1685.
元素分析计算值C22H23N3O4C，67.16;H，5.89;N，10.68.实测值C，64.74;H，5.74;N，9.83.
TLC2.5% 甲醇/氯仿 1×2Rf＝0.36.
实施例10 (±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(Ⅰb)将甲氧基环庚三烯酮取代的噁唑烷酮(0.078克，0.21毫摩尔)和吗啉(0.3毫升，3.43毫摩尔)在3.5毫升甲苯中的溶液回流过夜。蒸发溶剂，粗物质经制备性TLC板(1000μ，用3%甲醇/二氯甲烷洗脱二次)纯化，得到定量产率的黄色固态所期望物质。该物质经另一个制备性TLC板(250μ，用75%丙酮/二氯甲烷洗脱三次)进一步纯化，得到0.050克(56%)黄色固态标题化合物。mp143-144℃，同时还有0.016克(18%)略微不纯物。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08(t，J＝10.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝10.8Hz，J′＝1.8Hz，1H)，6.66(d，J＝9.9Hz，1H)，6.30(bt，J＝6.3Hz，1H)，4.80(m，10 lines，1H)，4.11(t，J＝9.0Hz，1H)，3.90(t，J＝4.8Hz，4H)，3.84(dd，J＝9.3Hz，J′＝6.9Hz，1H)，3.70(ddd，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，J″＝3.3Hz，1H)，3.64(dt，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，1H)，3.37(t，J＝4.8Hz，4H)，2.03(s，3H).
13C NMR(75.47 MHz，CDCl3)0.01，23.13，41.98，47.50，49.09，66.71，72.01，117.43，118.26，127.85，128.59，132.92，134.45，138.34，147.58，154.32，159.57，171.11，181.55.
IR(矿物油研糊，cm-1)3307(m)，1731(s)，1658(m)，1563(s).
MSm/e(相对丰度)423(100，M )，424(27.0)，380(17.9)，379(23.9)，364(23.8)，280(28.5)，152(18.8)，86(34.7)，56(23.8)，29(23.3);精确质量计算值 C23H25N3O5423.1794.实测值423.1814.
元素分析计算值C23H25N3O5C，65.23;H，5.95;N，9.92.实测值C，63.83;H，5.90;N，9.66.
TLC5% 甲醇/氯仿Rf＝0.29.
实施例11 (S)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在1，4-二噁烷(25毫升)中，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(450毫克，0.492毫摩尔)和三呋喃基膦(460毫克，1.969毫摩尔)共同搅拌5分钟，然后加入(S)-N-[[3-(4-碘代-3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.3克，3.28毫摩尔)。将溶液用N2脱气三次后，加入三甲基(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)锡(1.47克，4.92毫摩尔)。再将溶液脱气(3次)，然后在N2气氛下将溶液加热到回流(110℃)，并保持12小时。一经冷却，TLC(10%甲醇/CHCl3，紫外短波)测定反应完全。减压浓缩反应液，然后再溶于CH2Cl2(100毫升)中。将溶液用KF水溶液(100毫升)搅拌45分钟，然后进行分离。用盐水(100毫升)洗涤有机部分，然后用无水Na2SO4干燥。干燥后，将其过滤并减压浓缩，得到棕色固体。将粗产物用硅胶色谱法(175克硅胶，用10%CH3CN/CHCl3填充，用1-5%甲醇的10%CH3CN/CHCl3梯度溶剂洗脱)纯化，得到浅黄色固体。将该固体溶于CH2Cl2/甲醇进行重结晶，并用乙醚研制，得到907毫克(68%)灰白色固态标题化合物，mp129℃(分解)，HRMS(M ) 计算值 C20H18N2O5F2404.1184，实测值 404.1183.
实施例12 (±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-N-[[3-[4-(三甲基甲锡烷基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(80毫克，0.185毫摩尔)溶于1，4-二噁烷(5毫升)中，然后用5-溴代-2-甲氧基环庚三烯酮(49.5毫克，0.230毫摩尔)处理。用N2将溶液脱气3次后，加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(28毫克，0.40毫摩尔)。再将溶液脱气3次，然后将反应液加热至回流(110℃)，并保持5小时。此时反应不完全;再加入催化剂(28毫克，0.040毫摩尔)，并且在脱气3次后，再将溶液加热至回流并保持5小时。此时，反应仍不完全;再用更多的新鲜的催化剂(28毫克)将上述过程重复第三次。最后真空除去溶剂，将残余油状物溶于CH2Cl2(50毫升)中。用KF(75毫升)和盐水(50毫升)洗涤CH2Cl2溶液。用无水Na2SO4干燥后，将有机层过滤并减压浓缩，得到泡沫状固体。将该固体用制备性TLC(5%甲醇/CHCl3洗脱)纯化，然后用径向色谱法(用0-5%甲醇在10%CH3CN/CHCl3中的梯度溶剂洗脱)纯化，得到7毫克(9%)固态标题化合物，HRMS(M )计算值 C20H18F2N2O5404.1184，实测值 404.1183.
将(±)-N-[[3-(4-碘代-3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(250毫克，0.631毫摩尔)溶于1，4-二噁烷(15毫升)中，然后用甲锡烷基环庚三烯酮(226毫克，0.757毫摩尔)处理。将该溶液用N2脱气三次后，加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(70毫克，0.10毫摩尔)。再将溶液脱气3次，然后将其加热至回流(110℃)并保持7小时。此时，反应不完全;加入新鲜催化剂(70毫克，0.10毫摩尔)，又脱气3次后，再将溶液加热至回流并保持7小时。此时真空除去溶剂，将残余油状物溶解于CH2Cl2(50毫升)中。用KF水溶液(40毫升)和盐水(40毫升)洗涤CH2Cl2溶液。用无水Na2SO4干燥后，将有机层过滤并减压浓缩至得到泡沫状棕色固体。将该固体用硅胶(100克)色谱法纯化，用在10%CH3CN/CHCl3中的0-10%甲醇梯度溶剂洗脱，得到不纯产物。将该产物再用制备性TLC(5%甲醇/CHCl3洗脱)纯化，得到72毫克(28%)灰白色固态标题化合物，mp218℃(分解)，该物各方面均与上述制备物质相同。
化合物名称代号1.(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺2.(±)-N-[[3-[4-(4-二乙基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺3.(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(苯基甲基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺4.(±)-N-[[3-[4-[4-[(2-羟乙基)氨基]-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺5.(±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺6.(±)-N-[[3-[4-(4-环丙基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺7.(±)-N-[[3-[4-[4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺8.(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺9.(±)-N-[[3-[4-[4-(1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺10.(±)-N-[[3-[4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺11.(±)-N-[[3-[4-(4-环戊基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺12.(±)-N-[[3-[4-[4-(1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺13.(±)-N-[[3-[4-(4-丁基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺14.(±)-N-[[3-[4-[4-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺15.(±)-N-[[3-[4-[4-(1-哌啶基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺16.(±)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
17.(±)-N-[[3-[4-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺18.(±)-N-[[3-[4-[4-(3-羟基-1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺19.(S)-N-[[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺20.(±)-N-[[3-[4-[4-甲氧基-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺21.(±)-N-[[3-[4-(6-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺22.(±)-N-[[3-[4-(4-乙氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺23.(±)-N-[[3-[4-[4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺24.(±)-N-[[3-[4-[4-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺25.(S)-N-[[3-[[4-[4-(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
26.(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺27.(±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，以及28.(S)-N-[[3-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]-乙酰胺29.(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙炔基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺30.(±)-N-[[3-[4-[-[[(甲氧羰基)甲基]氨基]-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺31.(±)-N-[[3-[4-(4-甲基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺32.(±)-N-[[3-[4-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺33.(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(2-丙炔基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺35.(±)-N-[[3-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺36.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺表权利要求
1.具有式Ⅰ的化合物及其可药用盐以及其水合物。
其中R1是(a)氢(b)任选地被一个或多个F、Cl、羟基、烷氧基、酰氧基取代的(C1-C8)烷基；(c)(C3-C6)环烷基，(d)氨基，(e)(C1-C8)烷基氨基，(f)(C1-C8)二烷基氨基，(g)(C1-C8)烷氧基，其中R2和R3是相同或不同的，并选自下列基团，前提条件是当R2和R3不都是氢时，R2和R3相同(a)氢(b)氟(c)氯(d)(C1-C6)烷基(e)三氟甲基(f)羟基(g)(C1-C8)烷氧基(h)硝基(i)氨基其中R4选自下列基团
其中R和Ro是相同或不同的，并选自被下列基团任选取代的(C1-C8)烷基氯、氟、羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基；其中R5选自下列基团氢、OR6、SR6、NHR7、
及NR7R12；其中R6是(a)氢(b)被一个或多个卤素任选取代的(C1-C8)烷基(c)被氨基、C1-C8烷基氨基、C1-C8二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基(d)被一个或多个羟基及被氨基、烷基氨基、二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基(e)被一个或多个C1-C8烷氧基任选取代的(C1-C8)烷基(f)被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)链烯基(C1-C8)烷基(g)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)炔基(C1-C8)烷基(h)被羟基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)酰基(i)在苯基上被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的苯基(C1-C8)烷基(j)在吡啶基上被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的吡啶基(C1-C8)烷基(k)被一个或二个(C1-C6)烷基任选取代的氨基其中R7是(a)氢(b)被一个或多个氯、氟、羟基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基、苯基、吡啶基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧羰基部分任选取代的(C1-C8)烷基(c)被氨基、(C1-C8)烷基氨基或(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C3-C6)环烷基(d)氨基(e)(C1-C8)烷基氨基(f)(C1-C8)二烷基氨基(g)羟基(h)(C1-C8)烷氧基(i)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)链烯基(C1-C10)烷基(j)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)炔基(C1-C10)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)炔基(C1-C10)烷基其中R8是(a)氢(b)(C1-C8)烷基(c)(C3-C8)环烷基(d)(C1-C8)酰基(e)(C1-C8)烷氧羰基(f)(C1-C8)烷基磺酰基其中R9和R10可以是相同或不同的，并且是(a)氢(b)(C1-C8)烷基其中R11是(a)氢(b)羟基(c)(C1-C8)烷氧基(d)氨基(e)烷基氨基(f)(C1-C8)二烷基氨基(g)被氨基、(C1-C4)烷基氨基及(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基；其中R12是(C1-C8)烷基。
2.具有式Ⅰa的权利要求1的化合物，
其中R1、R2、R3和R5与权利要求1中的定义相同。
3.权利要求2的化合物，它选自下列化合物(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-(4-二乙基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(苯基甲基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-[(2-羟乙基)氨基]-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-(4-环丙基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-(4-环戊基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-(4-丁基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(1-哌啶基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(3-羟基-1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(S)-N-[[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-(4-乙氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-(4-丙氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[-[[(甲氧羰基)甲基]氨基]-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-(4-甲基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(2-丙炔基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[4-(4-甲基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺，(S)-N-[[3-氟-4-(4-甲基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺，(S)-N-[[3-(4-(4-环丙基)氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[4-[4-[(2-羟乙基)氨基]-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基-乙酰胺，以及(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[5-氧代-4-(苯基甲氧基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺。
4.权利要求2的化合物，其中R2和R3选自氢和氟。
5.权利要求4的化合物，该化合物选自下列化合物(±)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(2-丙炔基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-氟-4-(4-甲基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺，以及(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[5-氧代-4-(苯基甲氧基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺，(S)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，以及(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
6.权利要求5的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
7.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
8.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(2-丙炔基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
9.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
10.权利要求5的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]-乙酰胺。
11.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[3-氟-4-(4-甲基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺。
12.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[5-氧代-4-(苯基甲氧基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺。
13.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
14.权利要求5的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
15.具有式Ⅰb的权利要求1的化合物，
其中R1、R2、R3和R5与权利要求1中的定义相同。
16.权利要求15的化合物，该化合物选自下列化合物(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[-(2-丙烯基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，以及(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙炔基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
17.权利要求16的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
18.权利要求16的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
19.权利要求16的化合物，该化合物选自如下化合物(±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉代)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，以及(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙炔基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
20.具有式Ⅰc的权利要求1的化合物，
其中R1、R2、R3和R5与权利要求1中的定义相同。
21.权利要求20的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[4-(6-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
22.具有式Ⅰd的权利要求1的化合物，
其中R、R1、R2、R3和R6与权利要求1中的定义相同。
全文摘要
本发明公开了一类新的苯基噁唑烷酮抗菌剂，其显著的结构特点在于具有附加取代的环庚三烯酮部分，也公开了用于制备这些抗菌剂的中间体和方法。这些化合物是根除或控制敏感有机体的有用的抗菌剂。
文档编号C07D263/20GK1092413SQ9312088
公开日1994年9月21日 申请日期1993年12月8日 优先权日1992年12月8日
发明者M·R·巴巴钦 申请人:厄普约翰公司
技术领域：
本发明涉及新的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物，该类化合物可用作抗菌剂。
噁唑烷酮类化合物是一类具口服活性的、合成的抗菌剂，并且在本领域中有许多参考文献公开了各种噁唑烷酮衍生物。例如，有许多参考文献涉及到在苯环上具有一、二或三取代的3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物。公开苯环单取代的参考文献包括美国专利4，948，801号、4，461，773号、4，340，606号、4，476，136号、4，250，318号、4，128，654号及Re29，607号。涉及3-[(-取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物的其它参考文献见欧洲公开专利0312000号;Gregory等，J.Med.Chem.351673(1989);Gregory等，J.Med.Chem.332569(1990);Park等，J.Med.Chem.351156(1992)及Wang等，Tetrahedron 451323(1989)。这类化合物也包括抗菌剂DuP721。
3-[(二取代、三取代或稠环取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物报道于美国专利4，977，173号、4，921，869号及4，801，600号;EP公告0316594号、0184170号及0127902号;以及PCT专利申请PCT/US89/03548、PCT/US90/06220、PCT/US92/08267及1992年5月8日提交的美国申请序列号07/880，492。
我们已经发现了作为有效的抗菌剂的3-[(一、二及三取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物。本发明化合物的特征在于3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物在苯环的对位具有环庚三烯酮或取代的环庚三烯酮环，并且在苯环的间位另外任选由各种基团取代。
下列参考文献公开了在苯环上具有单取代的3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，948，801号公开了具有抗菌活性的3-[(芳基和杂芳基)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，476，136号公开了具有抗菌活性的3-[(P-芳基烷基、芳基链烯基和芳基炔基取代)苯基]-5-(氨甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，461，773号公开了具有抗菌活性的取代的3-苯基-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，340，606号公开了在哺乳动物中具有抗菌活性的取代的3-[(P-烷基磺酰基)苯基]-5-(羟甲基)-或(酰氧甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，250，318号公开了具有抗抑郁效用的取代的3-苯基-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
美国专利4，128，654号公开了可用于控制植物的真菌和细菌疾病的取代的3-苯基-5-(卤代甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
美国再颁布专利29，607号公开了具有抗抑郁性、安定和镇静效用的取代的3-苯基-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
比利时专利892，270号公开了相应于上述美国专利4，476，136号的3-[(芳基烷基芳基链烯基或芳基炔基取代)苯基]-5-(氨甲基)-2-噁唑烷酮类化合物。
欧洲公开专利0352781号公开了相应于上述美国专利4，948，801号的芳基及杂芳基取代的3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物。
正如在Derwent98-116142/16中所报道的那样，欧洲公开专利0312000号公开了苯甲基和吡啶基甲基取代的3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物。
公开了3-[(一-取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物的其它最近的参考文献有C.-H.Park等，J.Med.Chem.351156(1992)，W.A.Gregory等，J.Med.Chem 332569(1990)及J.Med.Chem.321673(1989);C.J.Wang等，Tetrahedron 451323(1989);以及A.M.slee等，Antimicrobial Agents和Chemotherapy 311791(1981)和D.C.Eustice等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 321218(1988)。
下列参考文献公开了3-[(二-取代)苯基]-、3-[(三-取代)苯基]-或3-[(稠环取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物美国专利4，977，173号公开了在苯环的对位具有内酰胺及在苯环的间位具有氟的3-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(式ⅩⅢ)。
美国专利4，921，869号及4，801，600号公开了6′-二氢吲哚基-或链烷酮基噁唑烷酮类化合物(其中二氢吲哚基的氮处于噁唑烷酮的氮的间位)。
美国专利4，705，799号公开了具有抗菌活性的取代的氨基甲基氧代噁唑烷基苯衍生物，包括硫化物、亚砜、砜和氨磺酰。
C.-H.Park等，J.Med.Chem.351156是另外一篇最近的参考文献，公开了3-[(二-取代)苯基]-和3-[(三-取代)苯基]-2-噁唑烷酮类化合物。
欧洲公开专利0316594号公开了与相应于上述美国专利4，977，173号的取代的3-(苯乙烯基)-2-噁唑烷酮类化合物。
欧洲公开专利0184170号及0127902号与上面所讨论的美国专利4，705，799号相对应。
PCT/US89/03548和PCT/US90/06220公开了可用作抗菌剂的3-[(稠环取代的)苯基]-2-噁唑烷类化合物。
PCT/US92/08267公开了可用作抗菌剂的取代的芳基-和杂芳基-苯基噁唑烷酮类化合物。
1992年5月8日提交的美国专利申请序列号07/880，492公开了含有取代二嗪部分的苯基噁唑烷酮类化合物。
上面引证的参考文献没有一篇公开了本发明的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物。
具有式Ⅰ的化合物及其可药用盐以及其水合物。
其中R1是(a)氢(b)任选地被一个或多个F、Cl、羟基、烷氧基、酰氧基取代的(C1-C8)烷基，(c)(C3-C6)环烷基，(d)氨基，(e)(C1-C8)烷基氨基，(f)(C1-C8)二烷基氨基，(g)(C1-C8)烷氧基，其中R2和R3是相同或不同的，并选自下列基团，前提条件是当R2和R3不都是氢时，R2和R3相同(a)氢(b)氟(c)氯(d)(C1-C8)烷基(e)三氟甲基(f)羟基(g)(C1-C8)烷氧基(h)硝基(i)氨基其中R4选自下列基团
其中R和Ra是相同或不同的，并选自被下列基团任选取代的(C1-C8)烷基氯、氟、羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基;
其中R5选自下列基团氢、OR6、SR6、NHR7，
及NR7R12;
其中R6是(a)氢(b)被一个或多个卤素任选取代的(C1-C8)烷基(c)被氨基、C1-C8烷基氨基、C1-C8二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基(d)被一个或多个羟基及被氨基、烷基氨基、二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基(e)被一个或多个C1-C8烷氧基任选取代的(C1-C8)烷基(f)被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)链烯基(C1-C8)烷基(g)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)炔基(C1-C8)烷基(h)被羟基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)酰基(i)在苯基上被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的苯基(C1-C8)烷基(j)在吡啶基上被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的吡啶基(C1-C8)烷基(k)被一个或二个(C1-C6)烷基任选取代的氨基其中R7是(a)氢(b)被一个或多个氯、氟、羟基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基、苯基、吡啶基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧羰基部分任选取代的(C1-C8)烷基(c)被氨基、(C1-C8)烷基氨基或(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C3-C6)环烷基(d)氨基(e)(C1-C8)烷基氨基(f)(C1-C8)二烷基氨基(g)羟基(h)(C1-C8)烷氧基(i)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)链烯基(C1-C10)烷基
(j)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)炔基(C1-C10)烷基其中R8是(a)氢(b)(C1-C8)烷基(c)(C3-C8)环烷基(d)(C1-C8)酰基(e)(C1-C8)烷氧羰基(f)(C1-C8)烷基磺酰基其中R9和R10可以是相同或不同的，并且是(a)氢(b)(C1-C8)烷基其中R11是(a)氢(b)羟基(c)(C1-C8)烷氧基(d)氨基(e)烷基氨基(f)(C1-C8)二烷基氨基(g)被氨基、(C1-C4)烷基氨基及(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基;
其中R12是(C1-C8)烷基。
环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd含有至少一个手性中心，当存在一个手性中心时，所述化合物可以两种可能的旋光异构体[(R)-及(S)-对映体]之一或二者的外消旋混合物存在，这一点对于本领域普通技术人员来讲是显而易见的。单独的(R)-及(S)-对映体及其混合物均在本发明的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物的范围内。如果存在附加的手性中心，所得到的以外消旋及对映体富集形式存在的非对映异构体也在本发明要求保护的抗菌剂Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd范围内。
本发明的噁唑烷酮类化合物的优选的绝对构型用通式Ⅰa-Ⅰd表示。按照Cahn-Ingold-Prelog命名法将此绝对构型称为(S)。正是这种(S)-对映体为抗菌活性的光学异构体。外消旋混合物可以与纯(S)-对映体同样的方法及为了同样目的而使用，区别在于必须用两倍的外消旋混合物以产生与(S)-对映体同样的抗菌效果。
本发明的优选实施方案是由通式Ⅰa和Ⅰb所表示的噁唑烷酮类化合物。
更优选的化合物是其中R2为氢且R3为氢或氟的化合物Ⅰa和Ⅰb。最优选的化合物是其中R2及R3均为氟且R1为甲基的化合物Ⅰa和Ⅰb。
各种含烃部分的碳原子数量以标记该部分中碳原子的最小和最大数字的首标来表示;首标(Ci-Cj)表明总共含有从整数“i”到整数“j”个碳原子的部分。因此(C1-C8)烷基是指总共含有1至8个碳原子的烷基，或甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构形式。
术语(C1-C8)烷基氨基是指包含具有1至8个碳原子的一个烷基部分的氨基部分。术语(C1-C8)二烷基氨基是指包含具有1至8个碳原子的二个烷基部分的氨基部分，例如，二者分别是丙基氨基及二丙基氨基。
术语“被任选取代”的意思是所述部分可以被1至4个所述取代基取代。例如，任选被氯、氟、羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基取代的(C1-C8)烷基包括1-氯丙基、1-氟丙基、3-氯丙基、3-氟丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、1-甲氧丙基、1-辛氧丙基、1-氨基丙基、1-氨基辛基、1-丁基氨基丙基、1-二丁基氨基丙基等。
式Ⅰa化合物的制备制备本发明化合物的代表性方法概述于反应流程1-7。反应流程1-4叙述了富含对映体的环庚三烯酮取代的噁唑烷酮类的制备方法。反应流程5-7示出了外消旋中间体及类似物的合成路线。这些仅仅是代表性的方法，而且对所提供的合成方案稍作改良将可制备环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类的其它实例，这一点对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
反应流程1
如反应流程1所示，在适当的温度下(通常70-100℃)，于适当溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1，4-二噁烷)中，在合适的钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯或氯化双(三苯基膦)钯存在下，将中间体6(制备方法如反应流程3和4所示)与新的环庚三烯酮7(从已知的溴代环庚三烯酮8制备，见Banwell等，Org.Prep.Proc。(1989)393;Banwell等，Tetrahedron Lett.(1985)，26，4543，如反应流程1的底部所示)反应以制备偶联产物9。化合物9是结构Ⅰa的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类的一个实例，如果必要的话，可进一步加工，通过在适当的温度下(环境温度至回流温度)及适宜溶剂体系(例如甲苯或四氢呋喃/水)中将9与适宜的亲核试剂(例如一种胺)反应，得到Ⅰa的其它实例，在催化量的碱(例如氢化钠)存在下，通过将化合物9与通常过量的所需醇反应，也可将化合物9的甲氧基基团被另外的烷氧基取代，以得到目标加合物(见一个实施例的实验部分)。所需的R1基可在钯催化偶联步骤之前已存在于环庚三烯酮7上，这对于本领域普通技术人员来讲是显而易见的。同时对于本领域技术人员来讲，在所使用的溴代环庚三烯酮上(上面参考文献，Takaya等，J.Am.Chem.Soc.(1978)，100，1778等)及各种中间体的取代基上进行改变，能够制备式Ⅰa-d的其它对映体富含的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类将是显而易见的，这正是本发明的目的。
反应流程2
反应流程2示出另外一种可供选择的产物的合成方法，其中中间体6(如反应流程3和4所示的那样制备)的溴或碘经过卤素-金属交换反应得到金属取代衍生物10(M＝Me3Sn或ZnX)，该金属取代衍生物10在适当的钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯或氯化双(三苯基膦)钯)存在下在适当溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1，4-二噁烷)中在适当温度(通常70-100℃)下与溴代环庚三烯酮8进行偶联反应，得到偶联产物9。如果必要的话，化合物9然后可按上述方法进一步加工。
反应流程3
表3概述了制备结构6的富含对映体的中间体的方法，这是制备光学活性环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮Ⅰa(见反应流程1和2)所需要的(见上文)，后者是本发明的目的。在此方法中，关键的第一步涉及任选地被取代的苯基异氰酸酯(11)与市售的(一)-(R)-丁酸缩水甘油酯的反应，使用首先由Herweh等使用的条件(见Tetrahedron Lett.(1971)，809)，得到苯基噁唑烷酮中间体12。在美国专利4，705，799号中公开了在此反应中使用丁酸缩水甘油酯制备噁唑烷酮中间体的方法。在先有文献中也有这方面的出版物，例如Gregory等，J.Med.Chem.(1989)，32，1673。然后通过与一种醇盐，优选在甲醇中与甲醇钠反应除去丁酰基，得到醇13(R＝H)。然后将化合物13转化成相应的甲磺酸酯(R＝SO2CH3)或芳基磺酸酯(R＝SO2Ar)衍生物，优选甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(通过甲磺酰氯/吡啶或甲磺酰氯/三乙胺/二氯甲烷或对甲苯磺酰氯/吡啶的作用)。然后在50°至90℃温度下任选地在催化剂(例如18-冠醚-6)存在下，在非质子传递溶剂(例如DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮)中，将所得到的磺酸酯与叠氮化物(例如叠氮化钠或叠氮化钾)反应，得到叠氮化物14。然后将叠氮化物14在乙酸乙酯或甲醇等适当溶剂中用钯/炭或铂催化剂氢化还原。另外，可在适当溶剂(如四氢呋喃(THF))中，在水存在下用三价磷化合物(如三苯基膦)处理，将所述叠氮化物还原。通过还原叠氮化物14得到的氨基甲基化合物接着通过对本领域普通技术人员已知的反应酰化，得到结构15的中间体。例如，可以在-30℃至50℃温度范围内，在吡啶等碱性溶剂中，将所述胺与酰氯或酸酐反应制备酰化了的中间体15，其中R1＝任选被取代的烷基。通过本领域普通技术人员已知的标准酰化技术，本发明中其它的酰基可以容易地加到氨基甲基中间体上，这对于本领域普通技术人员来讲是显而显见的。中间体15在0°至70℃温度下在乙酸/三氟乙酸中用-氯化碘或用碘和三氟乙酸银碘化，得到对映体富集的碘代苯基噁唑烷酮中间体6(X＝I)。另外，15可用N-溴代琥珀酰亚胺溴化，得到溴化了的同族化合物6(X＝Br)。
反应流程4
反应流程4描述了反应流程3中所述合成方案的一种变体，其中结构6的碘或溴部分(X)已存在于在该序列的第一步中所使用的芳基异氰酸酯16中。利用反应流程3中所述的反应(见上文)，首先将芳基异氰酸酯16转化成噁唑烷酮17，然后转化成衍生物18和19。然后将叠氮化物19通过在THF等适当溶剂中，在水存在下，与诸如三苯基膦等三价磷化合物反应而被还原。然后将得到的氨基甲基中间体酰化，得到对映体富含的化合物6。
反应流程4a
反应流程4a描述了制备对映体富含的结构13(见反应流程3)和18(见反应流程4)中间体的另一种方法。在此序列中，将一种适当的苄氧羰基保护的苯胺(按标准的Schotten-Baumann条件或本领域普通技术人员已知的其它方法变体容易制得)在适当温度(例如-78℃至-68℃)下，于四氢呋喃等适当溶剂中，用正丁基锂进行脱质子化。加入市售的(一)-(R)-丁酸缩水甘油酯接着温热至环境温度，然后直接得到羟甲基取代的苯基噁唑烷酮中间体13(A＝H)及18(A＝Br，I)。使用反应流程1-4中所列的方法，化合物13和18可容易地转化成式Ⅰa至Ⅰd的对映体富含的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物。
反应流程5
反应流程5描述了制备外消旋环庚三烯酮取代的噁唑烷酮抗菌剂的路线。在一个代表性实例中，按标准的Schotten-Baumann条件由4-溴代苯胺制得的苄氧羰基衍生物20(X＝Br)在-78℃至-40℃下，于四氢呋喃中用两相当量的正丁基锂处理，然后用氯化三丁基锡使反应停止，得到锡衍生物21(R＝n-Bu)。化合物21在适当温度(通常70-100℃)下，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1，4-二噁烷等适当溶剂中，在四(三苯基膦)钯或氯化双(三苯基膦)钯等适当的钯催化剂存在下，与溴代环庚三烯酮8反应，制得偶联产物22。22的烯丙基化作用通过在THF等适当溶剂中用氢化钠等适当碱去质子化完成，接着在环境温度至回流温度下，任选地在碘化四丁基铵等催化碘源存在下将反应混合物用烯丙基溴处理制得23。将中间体23进行Cardillo-Ohno氨基甲酸酯环化反应，这包括在适当温度下(通常在环境温度下)，在氯仿等适当溶剂中用碘处理23，得到碘代甲基噁唑烷酮24，见Cardillo等，Tetrahedron(1987)，43，2505，Ohno等，Tetrahedron Lett.(1987)，28，3123。化合物24接着可通过有三个反应的反应序列转化成25，这是结构Ⅰa的类似物的一个实例。这些包括叠氮取代、还原得到相应的氨基甲基噁唑烷酮，并酰化，所有步骤均按上文所述方法完成。对各种残基的取代基的合理变动可以制备其它外消旋的式Ⅰa-d的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物，这对于本领域普通技术人员来讲是显而易见的，后者是本发明的目的。
反应流程6
反应流程6列出了合成式Ⅰa的外消旋噁唑烷酮类化合物的另一种方法，这可以看成是反应流程1、2和5的混合。用标准的Schotten-Baumann条件由相应的苯胺制得的苄氧羰基衍生物26首先通过在THF等适当溶剂中用氢化钠等适当的碱进行去质子化进行烯丙基化，然后在环境温度至回流温度下任选地在碘化四丁基铵等催化碘源存在下，用烯丙基溴处理反应混合物，得到27。中间体27经过Cardillo-Ohno氨基甲酸酯环化反应，这包括在适当温度下(通常为环境温度下)，在氯仿等适当溶剂中用碘处理27，得到碘代甲基噁唑烷酮28。碘化物28然后在50℃至90℃温度下，任选地在催化剂(例如18-冠醚-6)存在下，在非质子传递溶剂(例如DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮)中，与叠氮化物源(例如叠氮化钠或叠氮化钾)反应，得到叠氮化物29。叠氮化物29接着在适当溶剂(例如乙酸乙酯或甲醇中)，用钯/炭或铂催化剂氢化还原。另外，所述叠氮化物可通过在适当溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，在水存在下，用三价磷化合物(例如，三苯基膦)处理进行还原。然后将由叠氮化物29得到的氨基甲基化合物用本领域普通技术人员已知的反应酰化，得到结构30的中间体。30的苯环的溴化或碘化作用，采用上述制备光学活性中间体6的条件由此得到外消旋化合物31。可以利用与将对映体富集的结构6中间体转化为Ⅰa(见反应流程1和2)的同样技术将结构31中间体加工成外消旋的式Ⅰa环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类。对于本领域技术人员来讲，各种残余的取代基的合理变化可制备其它外消旋的式Ⅰa-d的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类是显而见的，后者是本发明的目的。
反应流程7
反应流程7描述了反应流程6中所示的方案的一种变体，其中结构31的溴或碘原子已存在于苄氧羰基取代的起始物质32中。将32按上述方法烯丙基化得到加合物33。然后在通常的Cardillo-Ohno条件下进行33的碘代氨基甲酸酯环化，制得碘代甲基噁唑烷酮中间体34。将叠氮化物取代提供的叠氮基甲基噁唑烷酮35通过在THF等适当溶剂中，在水存在下，与三苯基膦等三价磷化合物反应进行还原。然后将所得到的氨基甲基中间体进行酰化，得到外消旋化合物31，该化合物可以容易地转化为外消旋的Ⅰa。对于本领域普通技术人员来讲，对本方案稍作改良，将可以制备所述噁唑烷酮类化合物Ⅰa-d的其它实例。
在反应流程1至7的方法中使用的起始物质都是市售的或者可用先有技术中已知的方法容易的制得的。
当碱性基团(例如氨基)存在时，本发明包括式Ⅰ化合物的可药用的酸加成盐。特别优选的是由无机酸(HCl、HBr、H3PO4、H2SO4等)、有机磺酸(甲磺酸、P-甲苯磺酸等)、有机羧酸(乙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、草酸等)、氨基酸、糖酸(例如葡糖酸和半乳糖醛酸等)制得的那些盐。当存在酸性基团(例如羧酸)或当R1是羟基时，也包括式Ⅰ化合物的可药用的碱加成盐。这类盐包括下列阳离子但不限于此，碱金属离子(例如钾、钠、锂);碱土金属离子(例如镁或钙);铵离子(例如铵、四丁基铵或吡啶鎓)。
本发明化合物可经口服、局部或非经肠道给药。一般讲，这种活性组份的抗菌有效剂量在0.1至100，更优选约3至约50毫克/千克体重/天，这取决于患者的体重、年龄和症状。该剂量优选分次给药，每天给药2至4次。优选的给药途径以及对于非经肠道或口服途径的具体剂型取决于病情的具体情况，包括感染的性质(涉及具体微生物、它的毒性)、感染的程度，及患者的年龄、体重、性别及一般身体状况。适合于非经肠道给药的通常药物剂型(溶液、在油中的悬浮液)和适合于口服给药的通常药物剂型(片剂、胶囊剂、糖浆、悬浮液等)对于本领域普通技术人员来讲是已知的，并且使用式Ⅰ的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物的那些剂型未见任何异常。
本发明各种化合物抗金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性是按本领域已知的方法测定的，并列于表1中。这些化合物是有用的抗菌剂，用于治疗哺乳动物(人和动物，例如牛、马、羊、狗、猫等)中因革兰氏阳性及厌氧有机体引起的感染。式Ⅰ的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物对于治疗被一种或多种分支杆菌感染的患者也是有用的。特别令人感兴趣的是，本发明化合物Ⅰa-Ⅰd对于治疗被结核分支杆菌和鸟分支杆菌感染的患者是有用的。
式Ⅰ的环庚三烯酮取代的苯基噁唑烷酮类化合物可单独使用，或者与其它抗菌或非抗菌剂结合使用，这对于本领域普通技术人员来说是已知的。
制备例1 三-正丁基[4-(苄氧羰基氨基)苯基]锡将N-苄氧羰基-4-溴代苯胺(3.08克，11.2毫摩尔)溶解于50毫升无水THF中，用干冰/丙酮浴将溶液冷却到-78℃。接着在5分钟内加入正丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液，Aldrich，23.52毫摩尔)。溶液变为深黄色。将该溶液搅拌10分钟，并用氯化三-正丁基锡(3.83克，11.76毫摩尔)处理。黄色浆状物变为无色溶液。在搅拌30分钟后，温热至-20℃，用饱和NH4Cl水溶液(50毫升)使反应停止。将反应混合物与250毫升乙醚及100毫升水一道倾入分液漏斗中。摇动该混合物，分离出有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到一种油状物，用硅胶色谱法(用20∶1己烷/乙醚洗脱)纯化。分离出2.99克无色油状的标题化合物。
MS(EI)m/z(相对丰度)460(25)，404(5)，227，91(100).
1H NMR CDCl3)δ7.48-7.31(m，9H)，5.19(s，2H)，1.55-1.47(m，6H)，1.38-1.26(m，6H)，1.03(t，6H，J＝8.33Hz)，0.877(t，9H，J＝7.26Hz).
制备例2 N-(苄氧羰基)-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯胺将三-正丁基[4-(苄氧羰基氨基)苯基]锡(726毫克，1.4毫摩尔)溶解于10毫升1.4-二噁烷中，并加入5-溴代-2-甲氧基环庚-2，4，6-三烯-1-酮(215毫克，1.0毫摩尔)。将得到的浆状物抽真空脱气并用N2冲洗(三次)。加入催化剂氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)，在N2下将混合物加热至回流。通过TLC监测反应进程。在2小时后表明反应进行完全。将反应液冷却至环境温度，在减压下浓缩。将残余物在75毫升CH2Cl2中成浆，用饱和和KF水溶液(75毫升)搅拌15分钟。分离出有机相，用水(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到黄色固体，用径向色谱法(用1∶1CHCl3/乙酸乙酯与1%甲醇洗脱)纯化该固体。得到361毫克黄色固态标题化合物。
MP193-195℃HRMS(EI)[M] ，计算值 C22H19N2O4361/1314;实测值361，1311.
1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.23(m，6H)，6.84(d，2H)，5.23(s，1H)，3.98(s，3H).
制备例3 N-(2-丙烯基)-N-(苄氧羰基)-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯胺将N-(苄氧羰基)-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯胺(195毫克，0.54毫摩尔)在5毫升无水THF中成浆，加入50%NaH的油中悬浮液。观察到气体放出。在N2下在环境温度下将混合物搅拌20分种，与碘化四-正丁基铵一道加入烯丙基溴。在N2下在环境温度下搅拌该混合物。3.5小时后，TLC显示6被消耗完。通过加入pH7的磷酸盐缓冲剂(25毫升)消耗过剩的NaH。将混合物与25毫升水一同倒入分液漏斗中，用CH2Cl2(2×25毫升)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相。浓缩有机相后得到的油状物用径向色谱法(用1%甲醇/CHCl3(300毫升)及2%甲醇/CHCl3(100毫升)洗脱)纯化。得到198毫克油状标题化合物，经放置固化。
HRMS(EI)[M] ，计算值 C25H23NO4401，1627;实测值401，1630.
1H NMR(CDCl3)δ7.52(dd，1H，J＝12.6Hz)，7.46-7.42(m，2H)，7.34-7.33(m，8H)，7.26(dd，1H，J＝10.6Hz)，6.845(d，1H，J＝10.6Hz)，5.93(m，1H)，%.20-5.18(bs，3H)，5.15-5.14(m，1H)，4.32(d，2H，J 5.6Hz)，3.99(s，3H).
制备例4 (±)5-(碘代甲基)-3-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-噁唑烷酮将N-(2-丙烯基)-N-(苄氧羰基)-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯胺(180毫克，0.449毫摩尔)溶解于8毫升氯仿中，并加入I2(285毫克，1.12毫摩尔)。混合物变为葡萄紫色，并在N2下在环境温度下搅拌。在20小时的反应时间后，TLC显示7被消耗完，且形成新的低Rf产物。将反应混合物与50毫升CHCl3一同倒入分液漏斗中，用20%硫代硫酸钠水溶液(25毫升)洗涤该溶液。分离出有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色固态标题化合物，用径向色谱法(用200毫升1%甲醇/CHCl3及200毫升2%甲醇/CHCl3洗脱)纯化。分离得到139毫克浅黄色固态标题化合物。
MP194-196℃元素分析计算值 C18H16NO4IC，49.45;H，3.69;N，3.20.实测值C，49.03;H，3.62;N，3.00.
HRMS计算值 C18H16INO4437.0126.实测值437.0110.
1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H，j＝8.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝11.5，12.6Hz)，7.52(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(d，1H，J＝10.4Hz)，7.28(d，1H，J＝11.5Hz)，6.88(d，1H，j＝10.6Hz)，4.79(m，1H，4.24(t，1H，J＝8.9Hz)，4.00(s，3H)，3.855(dd，1H，J＝9.2Hz)，3.505(dd，1H，J＝14.5Hz)，3.395(dd，1H，J＝10.4Hz).
制备例5 (±)-5-(叠氮基甲基)-3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-噁唑烷酮将(±)-5-(碘代甲基)-3-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-噁唑烷酮(125毫克，0.286毫摩尔)溶解于6毫升无水DMF中，并与18-冠醚-6(10毫克)-同加入叠氮化钠(93毫克，1.43毫摩尔)。将混合物在N2下加热到60℃，用TLC监测反应进程。2小时后TLC显示8被消耗完。将反应液冷却到环境温度，减压下除去DMF。剩余的残余物在CHCl3(75毫升)中成浆，用水洗(2×30毫升)除去盐。分离出有机相，用盐水(30毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，得到105毫克黄色固态标题化合物。该物质的纯度足以不需任何进一步纯化就直接使用。
MP170-171℃元素分析计算值C18H16N4O4C，61.36;H，4.58;N，15.90.实测值C，61.08;H，4.52;N，15.75.
HRMS计算值 C18H16N4O4352.1171.实测值352.1169.
1H NMR(CDCl3)δ7.645(d，2H，J＝8.8Hz)，7.545(dd，1H，J＝16，12.5Hz)，7.515(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(d，1H，J＝12.5Hz)，7.285(dd，1H，J＝10.6Hz)，6.88(d，1H，J＝10.6Hz)，4.84-4.85(m，1H)，4.16(t，1H，J＝8.9Hz)，4.00(s，3H)，3.91(dd，1H，J＝8.9Hz)，3.755(dd，1H，J＝13.2Hz)，3.625(dd，1H，J＝13.2Hz).
制备例6 三甲基(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)锡将六甲基二锡(305毫克，0.930毫摩尔)溶解于5毫升1，4-二噁烷中，将溶液抽真空脱气，用N2冲洗(三次)。将溴代环庚三烯酮8(200毫克，0.930毫摩尔)与催化剂氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(1.63毫克，2.5摩尔%)一同加入。将混合物最后一次脱气，并在N2下加热至回流。用TLC监测反应。温热时反应混合物颜色变深。1.5小时后，TLC显示3被消耗完。将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩。得到黑色油状物，用硅胶柱色谱法(用1∶1乙酸乙酯/CHCl3及1%甲醇洗脱)纯化。得到油状标题化合物(239毫克)，在冰箱中经放置固化。
MP60-61℃HRMS计算值 C11H16O2Sn300.0170.实测值300.0159.
1H NMR(CDC3l)δ7.36(d，1H，J＝11.8Hz)，7.23(d，1H，j 9.6Hz)，7.15(d，1H，J＝11.8Hz)，6.725(d，1H，J＝9.6Hz)，3.94(s，3H)，0.32(s，9H，119Sn J＝129.3Hz，117Sn J＝55.2Hz，115Sn J＝52.9Hz).
制备例7 丁酸(R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基酯将溴化锂(0.181克，2.08毫摩尔)，三-正丁基氧膦(0.454克，2.08毫摩尔)及无水邻二甲苯(10毫升)的混合物共沸干燥1小时。冷却到回流温度以下后，在10分钟内向该热溶液中加入(R)-丁酸缩水甘油酯(5.000克，34.68毫摩尔)及3-氟苯基异氰酸酯(4.755克或3.96毫升，34.68毫摩尔)在无水邻二甲苯(10毫升)中的溶液(在加入过程中观察到一些回流)。当加入完成后，将溶液加热至回流，并维持2小时，然后冷却到室温。真空除去溶剂，残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(6∶1，4∶1，然后2∶1)洗脱，得到具有下列特征的无色浆状标题化合物8.758克(90%)。25D-46.7°(c 1.0，CHCl3).
IR(矿物油研糊)1758，1615，1591，1498，1229，1197，1169 cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.44(“dt”，J＝11.2，2.3Hz，1H)，7.34(“dt”，J＝8.3，6.5Hz，1H)，7.23(ddd，J＝8.3，2.1，0.9Hz，1H)，6.86(dddd，J＝8.2，8.2，2.5，0.9Hz，1H)，4.88(m，1H)，4.39(dd，J＝12.3，3.8Hz，1H)，4.32(dd，J＝12.3，4.7Hz，1H)，4.13(“t”，J＝9.0Hz，1H)，3.82(dd，J＝9.0，6.1Hz，1H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，1.63(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).
MS m/z(相对丰度)281(33.1，M )，193(9.9)，180(3.3)，150(28.7)，148(68.6)，137(59.3)，123(41.7)，95(38.3)，43(100).
HRMS m/z 281.1068(计算值 C14H16FNO4281.1063).
元素分析计算值 C14H16FNO4C，59.78;H，5.73;N，4.98.实测值C，59.98;H，5.72;N，4.88.
制备例8 (R)-3-(3-氟苯基)-5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷在环境温度下，用25%(重量)甲醇钠的甲醇溶液(0.57微升，0.99毫摩尔)处理丁酸(R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基酯(2.789克，9.91毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液。45分钟后TLC(5%甲醇/CHCl3)显示起始物质被消耗完。通过加入1NHCl(0.99毫升，0.99毫摩尔)小心中止反应混合物，然后真空浓缩。在硅胶上对粗产物进行色谱法纯化，先用1∶1己烷/乙酸乙酯，再用乙酸乙酯洗脱，得到1.903克(91%)具有下列特征的白色固态标题化合物mp 106.5-107.5℃[α]25D-66.8°(c 1.1，CH3CN).
IR(矿物油研糊)3520，1724，1612，1590，1496，1428，1420，1232，1199 cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(“dt”，J＝11.3，2.3Hz，1H)，7.32(“dt”，J＝8.3，6.5Hz，1H)，7.23(ddd，J＝8.3，2.1，1.0Hz，1H)，6.84(dddd，J＝8.2，8.2，2.5，1.0Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.07-3.96(m，3H)，3.76(dd，J＝12.7，3.9Hz，1H)，2.44(br s，1H).
MS m/z(相对丰度)211(100，M )，180(6.8)，136(34.3)，124(84.7)，95(71.6).
HRMS m/z 211.0641(计算值 C10H10FNO3211.0645).
元素分析计算值C10H10FNO3C，56.87;H，4.77;N，6.63;实测值C，56.85;H，4.94;N，6.56.
通过将噁唑烷酮醇与(R)-( )-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸(DCC，DMAP，CH2Cl2，室温)并检验所得Mosher酯的1H-NMR谱测定噁唑烷酮醇的对映体过量对映体过量百分比估计≥95%。
制备剂9 (R)-3-(3-氟苯基)-5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷用干冰/丙酮浴将N-(苄氧羰基)-3-氟苯胺(1.000克，4.08毫摩尔)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液冷却到约-78℃，接着加入正丁基锂(1.87毫升，1.6M己烷溶液，2.91毫摩尔)。然后用注射器加入(R)-丁酸缩水甘油酯(0.420克或0.413毫升，2.91毫摩尔)，并将冰浴逸散过夜，使反应混合物达到环境温度。小心加入饱和氯化铵水溶液中止反应混合物，并将全部混合物转移到分液漏斗中，用二氯甲烷洗涤，并用二氯甲烷萃取该混合物。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到一种油状物，用硅胶色谱法纯化，用含1%甲醇的10%乙腈/氯仿洗脱，得到0.555克(以丁酸缩水甘油酯计，90%)白色固态标题化合物，该物与前面实验方法中描述的所得经检定的样品的所有方面均相同。
制备例10 4-甲基苯磺酸(R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基酯将(R)-3-(3-氟苯基)-5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷(1.800克，8.52毫摩尔)在无水吡啶(10毫升)中的溶液冷却到大约5℃，然后用对-甲苯磺酰氯(1.706克，8.95毫摩尔)处理。将溶液在此温度下放置过夜。TLC(5%甲醇/氯仿或1∶1己烷/乙酸乙酯)显示起始物质被消耗完了。将反应混合物排到冰水(30毫升)中，通过中等孔隙度的烧结的玻璃漏斗，真空过滤所得到的沉淀。将收集到的固体用冷水充分洗涤，真空干燥，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到2.743克(88%)具有如下特征的白色固态标题化合物。
mp 114-115℃[α]25D-62.6°(c 1.0，CH3CN).
IR(矿物油研糊)1751，1617，1591，1499，1415，1362，1227，1202，1191，1172，1093，967 cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.78(“d”，J＝8.4Hz，2H)，7.38(“dt”，J＝11.2，2.3Hz，1H)，7.36(“d”，J＝7.8Hz，2H)，7.33(“dt”，J＝8.3，6.6Hz，1H)，7.16(ddd，J＝8.3，2.2，1.0Hz，1H)，6.86(dddd，J＝8.2，8.2，2.5，1.0Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.29(dd，J＝11.1，4.1Hz，1H)，4.24(dd，J＝11.1，4.6Hz，1H)，4.10(“t”，J＝9.1Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.46(s，3H).
MS m/z(相对丰度)365(70.6，M )，149(100)，122(32.8)，91(52.8).
HRMS m/z 365.0738(计算值 C17H16FNO5S365.0733).
元素分析计算值C17H16FNO5SC，55.88;H，4.41;N，3.83，实测值C，55.96;H，4.38;N，3.80.
制备例11 (R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物在环境温度下，用固态叠氮化钠(3.331克，51.23毫摩尔)处理4-甲基苯磺酸(R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基酯(2.340克，6.40毫摩尔)的无水THF(60毫升)溶液。将得到的浆状物温热至65℃，并维持4.5小时，然后冷却至环境温度，并放置过夜。然后用乙酸乙酯和水稀释反应混合物，将其转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取，用水充分洗涤合并的乙酸乙酯萃取液，然后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到基本纯净的白色固态标题化合物。其特性如下
mp 81-82℃[α]25D-136.5°(c 0.9，CHCl3).
IR(矿物油研糊)2115，1736，1614，1591，1586，1497，1422，1233，1199，1081，1049 cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.45(“dt”，J＝11.2，2.3Hz，1H)，7.34(“dt”，J＝8.3，6.4Hz，1H)，7.23(ddd，J＝8.1，2.1，1.0Hz，1H)，6.86(dddd，J＝8.2，8.2，2.5，1.0Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.09(“t”，J＝8.9Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.0，6.2Hz，1H)，3.72(dd，J＝13.2，4.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H).
MS m/z(相对丰度)236(59.0，M )，179(94.9)，136(59.5)，122(62.4)，109(71.8)，95(100)，75(40.7).
HRMS m/z 236.0708(计算值C10H9FN4O2236.0709).
元素分析计算值C10H9FN4O2C，50.85;H，3.84;N，23.72.实测值C，50.74;H，3.76;N，23.71.
制备例12 (S)-N-[[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在氮气氛下用10%钯/炭(0.820克)处理(R)-[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物(8.200克，34.71毫摩尔)的乙酸乙酯(100毫升)溶液。然后用重复抽气和填充方法用氢气(气球)置换该气氛。在氢气氛下搅拌17小时后，TLC(5%甲醇/氯仿)显示叠氮化物被消耗完了，该气氛用氮气置换，然后向反应混合物中加入吡啶(6毫升)和乙酸酐(4.1毫升，43.40毫摩尔)。在环境温度下将反应混合物搅拌1小时，然后用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤垫板。真空浓缩滤液，将残余物浸入二氯甲烷中。加入乙醚，得到沉淀。在冰箱中放置过夜后，通过真空过滤收集固体，用冷己烷洗涤，并真空干燥，制得4.270克白色固态标题化合物，从母液中得到另外3.700克产物，总产率为91%。在另一试验中，用硅胶色谱法纯化粗产物，用5%甲醇/氯仿洗脱。其特性如下mp 140.0-140.5℃[α]25D-6.6°(c 1.0，CHCl3).
制备例13 (S)-N-[[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(S)-N-[[3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.280克，1.11毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(20毫升)和三氟乙酸(5毫升)的混合物中，并在环境温度下用一氯化磺(2.343克，14.43毫摩尔)处理。在氮气氛及室温下搅拌该暗红棕色混合物。渐渐形成一种橙色沉淀。在大约24小时后，用乙醚稀释反应混合物，并用中等孔隙度的烧结玻璃过滤器通过真空过滤收集固体，用乙醚洗涤。将粗产物溶于热的氯仿中(加入少量甲醇以有助于溶解)将其转移到分液漏斗中，并用饱和碳酸氢钠水溶液、20%硫代硫酸钠水溶液及盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到0.295克(70%)白色固态标题化合物。其特性如下mp 185.5-186.5℃[α]25D-37.6°(c 1.0，DMF).
制备例14 (±)-5-乙酰氨基甲基-3-(4′-三甲基锡苯基)噁唑烷-2-酮将六甲基二锡(1.772克，5.41毫摩尔)和(±)-5-乙酰氨基甲基-3-(4′-碘苯基)噁唑烷-2-酮(1.840克，5.11毫摩尔)在23毫升二噁烷中的溶液交替抽空和充氮气，重复此过程三次。然后加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(0.155克，0.22毫摩尔)，将该体系再进行抽空和充氮气，重复三次，并将该体系在96℃加热过夜。蒸发溶剂并用中压二氧化硅柱(40×63μ，2.5cm×25cm，用1%甲醇/氯仿填充柱，用二氯甲烷加样，用甲醇/氯仿的梯度溶剂洗脱)纯化粗物质，得到1.148克(56.5%)白色固态所期望的物质，mp130-132℃，并含有0.537克(26.5%)轻微不纯的物质。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.48(s，4H)，6.71(bt，J＝6.0Hz，1H)，4.77(ddd，J＝13.2Hz，J′＝8.7Hz，J″＝4.5Hz，1H)，4.05(t，J＝9.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝9.0Hz，J′＝6.6Hz，1H)，3.63(dd，J＝6.0Hz，J′＝4.5Hz，2H)，2.01(s，3H)，0.28(t，J＝27.0Hz，9H).
IR(矿物油研糊，cm-1)3356(m)，1746(s)，1665(s).
MSm/e(相对丰度)398(8.8，M )，383(100)，382(36.9)，381(75.3)，380(29.0)，379(42.7)，43(23.1)，29(27.5);精确质量计算值 C15H22N2O3Sn398.0650.实测值398.662.
元素分析计算值 C15H22N2O3SnC，45.37;H，5.58;N，7.06.实测值C，45.28;H，5.51;N，6.87.
TLC5% 甲醇/氯仿Rf＝0.34.
制备例15 (R)-[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇将N-苄氧羰基-3，5-二氟苯胺(10.9克，30.01毫摩尔)的无水THF(250毫升)溶液冷却至-78℃，然后在15分钟内用滴加正丁基锂(19.7毫升，31.51毫摩尔)对其进行处理。将反应液在-78℃搅拌一小时，接着在10分钟时间内向其中滴加(R)-(一)-丁酸缩水甘油酯(4.67毫升，33.01毫摩尔)。将反应液在-78℃再搅拌二小时，然后放置过夜(17小时)使其慢慢升温至室温。此时用乙酸乙酯(300毫升)对反应液进行稀释，然后用NH4Cl(300毫升)和盐水(300毫升)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到金色油状物，将该油状物用硅胶色谱法(250克SG，用0-3%甲醇的10%CH3CN/CHCl3梯度溶剂洗脱)纯化得到6.82克(99%)蜡状白色固态标题化合物，熔点为84-85℃，HRMS(M ) C10H9NO3F2计算值229.0550，实测值229.0552。
制备例16 对甲苯磺酸(R)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]酯将(R)-[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(4.68克，20.42毫摩尔)溶解于吡啶(35毫升)中，然后冷却到0℃(冰浴)。接着用对甲苯磺酰氯(4.67克，24.50毫摩尔)处理该冷溶液。将反应液在冷藏室中搅拌过夜(17小时)。第二天早晨，通过用冰水(100毫升)中止反应，沉淀出产物。抽吸过滤分离该物质，然后在高真空下，干燥过夜(20小时)。得到反应产量为7.46克(95%)白色粉末状标题化合物，mp110.5-111.5℃。
HRMS(M )计算值 C15H15NO5F2S 383.0639，实测值 383.0639.
制备例17 (R)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物将对甲苯磺酸(R)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]酯(7.34克，19.15毫摩尔)溶解于无水DMF(50毫升)中，并用固态NaN3(3.73克，57.44毫摩尔)处理。将反应液加热到60℃，并保持2.5小时，然后冷却至室温过夜(17小时)。此时通过TLC(6%CH3CN/CHCl3，紫外短波)发现反应完全。真空浓缩反应液得到灰白色固体。将粗产物溶于乙酸乙酯(1升)中，然后用水(400毫升)洗涤。用更多的乙酸乙酯(5×100毫升)对含水部分进行反萃取。再用水(400毫升)洗涤合并的有机萃取液，并用盐水(400毫升)洗涤一次。然后用无水Na2SO4干燥有机部分，过滤并减压浓缩，得到灰白色晶状固体标题化合物4.45克(91%)，mp96.5-98℃。
HRMS(M ) 计算值 C10H8N4O2F2254.0615，实测值 254.0609.
制备例18 (S)-N-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(R)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物(6.8克，26.75毫摩尔)溶解于无水THF(50毫升)中，接着在30分钟时间内分批加入三苯基膦(10.52克，40.13毫摩尔)对其进行处理。2小时后，TLC(10%MeOH/CHCl3，紫外短波)发现反应完全。接着加入水(11.57毫升，642毫摩尔)，将反应液加热到50℃并保持4小时。一经冷却，TLC(10%甲醇/CHCl3，紫外短波)发现反应不完全，所以再加入2.9毫升水。再加热(50℃)4小时后，测得反应完全。用CH2Cl2(300毫升)稀释反应液，将产物萃取到2NHCl(3×150毫升)中，小心加入50%(重量)NaOH将酸层小心中和到PH14。然后用CH2Cl2(3×150毫升)萃取碱化了的水相。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到白色晶状固体4.53克(74%)。将粗胺(4.53克)溶解于CH2Cl2(100毫升)和吡啶(10毫升)中。将该溶液冷却到0℃(冰浴)，然后用另外一个滴加漏斗加乙酸酐(5.05毫升，53.5毫摩尔)。将反应液在N2下在室温下搅拌过夜(20小时)。第二天早晨，TLC(5%甲醇/CHCl3，紫外短波)发现反应完全。用乙酸乙酯(200毫升)稀释反应混合物，并用2NHCl(200毫升)、饱和NaHCO3(200毫升)和盐水(200毫升)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥、过滤，然后减压浓缩，得到4.61克(总产率为64%)白色固态标题化合物，熔点为145-148℃。
HRMS(M ) 计算值 C10H12N2O3F2270.0816，实测值 270.0815.
制备例19 (S)-N-[[3-(4-碘代-3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(S)-N-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.25克，4.64毫摩尔)溶解于冰醋酸(12毫升)和三氟乙酸(3毫升)中，然后用固态I2(4.52克，27.84毫摩尔)处理。将所得到的深紫色溶液在室温下搅拌过夜(20小时)。几乎立刻从溶液中开始析出橙色固体。第二天早晨，用乙醚(100毫升)稀释反应液，然后通过玻璃料过滤。用更多的乙醚(3×50毫升)漂洗橙色固体，接着溶解于温热的10%甲醇/CHCl3中。用20%Na2S2O3(100毫升)、饱和NaHCO3(100毫升)及盐水(100毫升)洗涤甲醇/CHCl3溶液。用无水Na2SO4干燥有机部分，过滤并减压浓缩，得到1.31克(71%)灰白色固态标题化合物，mp192-193℃。
HRMS(M ) 计算值 C12H11N2O3F2I 395.9784，实测值 395.9779.
制备例20 N-苄氧羰基-3，5-二氟苯胺将3，5-二氟硝基苯胺(10克，77.45毫摩尔)慢慢加入到NaHCO3(13.01克，154.9毫摩尔)的无水THF(200毫升)的浆液中。将该溶液冷却到0℃(冰浴)，然后滴加氯甲酸苄酯(22.11毫升，154.9毫摩尔)对其进行处理。加入一经完成，撤去冰浴，在N2气氛下将反应液搅拌4小时。此后TLC(15%乙酸乙酯/己烷，紫外短波)测定反应完全。用饱和NaHCO3溶液(300毫升)中止反应，萃入CH2Cl2(3×200毫升)中。然后将合并的有机萃取物用水(400毫升)和盐水(400毫升)洗涤。接着用无水Na2SO4干燥有机层、过滤并减压浓缩，得到覆有琥珀色油状物的结晶物质。该物质用硅胶(312克SG)色谱法纯化，用5%和10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到20.6克(100%)白色固态标题化合物。
mp86-87℃。
MS(M ) 计算值 C14H11F2NO2263，实测值 263.
制备例21 N-烯丙基-N-苄氧羰基-3，5-二氟苯胺将N-苄氧羰基-3，5-二氟苯胺(10克，溶于最少量的THF中，37.99毫摩尔)滴加到预冷的(0℃，冰浴)NaH(60%油液，2.28克，56.99毫摩尔)的无水THF(150毫升)的浆状物中，加入一经完成，将反应液于0℃N2气氛下搅拌30分钟。此时加入催化剂(n-Bu)4NI(1.0克，10%(重量))和烯丙基溴(4.93毫升，56.99毫摩尔)。将反应液慢慢温热至室温，在N2气氛下搅拌过夜(17小时)。第二天早晨，TLC(15%乙酸乙酯/己烷，紫外短波)发现反应完全。用水(150毫升)中止反应，然后萃入乙酸乙酯(3×150毫升)中。接着用盐水(400毫升)洗涤合并的有机萃取物，并用无水Na2SO4干燥。干燥后，将溶液过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。将所述油状物用硅胶(250克)色谱法纯化，用5%和10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到10.58克(92%)标题化合物，为无色透明油状物。
MS(M ) 计算值 C17H15F2NO2303，实测值303.
制备例22 (±)-[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]碘代甲烷将N-烯丙基-N-苄氧羰基-3，5-二氟苯胺(11.5克，38.9毫摩尔)溶解于CHCl3(100毫升)中，然后用固体I2(19.37克，76.19毫摩尔)处理。在N2气氛下将所得溶液在室温下搅拌过夜(20小时)。第二天早晨，TLC(15%乙酸乙酯/己烷，紫外短波)发现反应完全。将反应混合物用CHCl3(200毫升)稀释，并用20%Na2S2O3(250毫升)和盐水(250毫升)洗涤。然后将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到金色油状物。将该油状物用硅胶(300克)色谱法纯化，用15%和50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到奶油色固态标题化合物12.67克(98%)。
HRMS(M ) 计算值 C10H8F2INO2338.9570，实测值 338.9572.
制备例23 (±)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物将(±)-[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]碘代甲烷(12.64克，37.3毫摩尔)溶解于DMF(100毫升)中，然后用固体NaN3(7.28克，111.9毫摩尔)处理。将所得溶液在N2气氛下加热至60℃，保持2.5小时，然后降回室温，搅拌过夜(16小时)。第二天早晨，TLC(6%CH3CN/CHCl3，紫外短波)发现反应完全。用水(1000毫升)中止反应混合物，并萃入到乙酸乙酯(3×150毫升)中。将合并的有机萃取物再用水(400毫升)并用盐水(400毫升)(一次)洗涤。然后用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到9.41克(99%)淡黄色固态标题化合物，mp72-73℃。
HRMS(M ) 计算值 C10H8F2N4O2254.0615，实测值 254.0617.
制备例24 (±)-N-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物(2.36克，9.30毫摩尔)溶解于5%甲醇/乙酸乙酯(200毫升)中得到透明黄色溶液。将该溶液用N2脱气三次，然后用10% Pd-C(460毫克，20%(重量))处理。再将该溶液脱气三次，通过气球用H2气氛置换N2气氛。将反应液在室温下搅拌20小时。此后，通过TLC(30%乙酸乙酯/己烷，紫外短波)测定反应完全。将反应混合物通过硅藻土过滤，用过量CH2Cl2洗涤硅藻土滤饼。真空浓缩滤液，得到无色透明油状物。再将该油状物溶解于CH2Cl2(20毫升)和吡啶(10毫升)中，然后用乙酸酐(1.76毫升，18.60毫摩尔)处理。将反应液在N2气氛下在室温下搅拌过夜(17小时)。早晨将反应液用乙酸乙酯(100毫升)稀释并用2NHCl(2x 100毫升)、饱和NaHCO3(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到白色固体。该固体用硅胶(175克)色谱法纯化，用有0.5-2%甲醇的10%CH3CN/CHCl3梯度溶剂洗脱，得到1.07克(42%)白色固态标题化合物，mp131.5-132.5℃。
HRMS(M ) 计算值 C12H12F2N2O3270.0816，实测值 270.0810.
制备例25 (±)-N-[[3-(4-碘代-3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-N-[[3-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(500毫克，1.85毫摩尔)溶解于乙酸(5毫升)中，然后用ICl(1.8克，11.1毫摩尔)处理。将所得到的红棕色溶液在室温下搅拌过夜(17小时)。在早晨，用乙醚(50毫升)稀释反应液，然后用玻璃料过滤。再用更多的乙醚(3×30毫升)洗涤残余的橙色固体，然后溶解于温热的10%甲醇/CHCl3(100毫升)中。用20% Na2S2O3(100毫升)、饱和NaHCO3(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤该溶液。用无水Na2SO4干燥后，过滤有机层，然后减压浓缩，得到387毫克白色固态标题化合物。2小时后，滤液中析出更多的产物。滗析溶液，用乙醚洗涤剩余固体。然后也将这些固体溶解于温热的10%甲醇/CHCl3(50毫升)中，再用20%Na2S2O3(50毫升)、饱和NaHCO3(50毫升)和盐水(50毫升洗涤)，也将有机层用无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到另外142毫克灰白色固态标题化合物，总共分离出529毫克(72%)白色固态的所期望的化合物，mp191-192℃。
HRMS(M ) 计算值 C12H11F2IN2O3395.9784，实测值395.9774.
制备例26 (±)-N-[[3-[4-(三甲基甲锡烷基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-N-[[3-(4-碘代-3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(100毫克，0.25毫摩尔)溶于1，4-二噁烷(15毫升)中，然后用六甲基二锡(165毫克，0.50毫摩尔)处理。将反应混合物用N2脱气三次后，加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(9毫克，0.0125毫摩尔)。再将溶液脱气(3次)并加热回流(110℃)5小时。此后，TCL(10%甲醇/CHCl3，紫外短波)测定反应完全。真空除去溶剂，将残余油状物用硅胶(75克)色谱法纯化，用0.5-5%甲醇/CHCl3梯度溶剂洗脱，得到105毫克(97%)泡沫状浅黄色固态标题化合物。
HRMS(M ) 计算值 C15H20N2O3F2Sn 434.0461，实测值 434.0457.
实施例1 (±)-N-[[3-[4[(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺借助于声波处理和温热，将(±)-5-(叠氮基甲基)-3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基-2-噁唑烷酮(100毫克，0.286毫摩尔)溶于10毫升乙酸乙酯和4毫升甲醇的混合物中。在N2气流下加入催化剂(10%Pd/C，50毫克)。将烧瓶抽空，并用N2气冲洗(3次)，然后用气球导入氢气。将混合物在常压H2气氛下搅拌，通过TLC监测反应进程。3小时后，TLC显示9被消耗完了。将反应混合物通过硅藻土柱塞过滤，减压浓缩滤液。将油状物溶解于10毫升CH2Cl2中并加入1毫升吡啶，同时加入500微升乙酸酐。10分钟后浓缩反应混合物，得到浅黄色固体，用径向色谱法(用CHCl3/甲醇混合物，1%-5%，每次100毫升洗脱)纯化该固体。得到78毫克浅黄色固态标题化合物。
MP231-232℃HRMS 计算值 C20H20N2O5368.1372.实测值368.1364.
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53-7.51(m，1H)，7.515(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(d，1H，j＝11.7Hz)，7.31-7.28(m，1H)，6.97(bt，1H)，6.89(d，1H，J＝11.7Hz)，4.82(m，1H)，4.12(t，1H，J＝9.1Hz)，4.00(s，3H)，3.85(dd，1H，J 9.2Hz)，3.67-3.65(M，2H)，2.03(s，3H).
实施例2 (±)-N-[[3-[4[(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将三甲基(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)锡(50毫克，0.167毫摩尔)溶于5毫升1，4-二噁烷中，并加入芳基碘化物(50毫克，0.139毫摩尔)。将混合物抽空脱气，并用N2冲洗(3次)。接着加入催化剂二氯化双(三苯基膦)钯(10毫克)，将混合物最后一次脱气。在N2气氛下将混合物加热至回流。通过TLC监测及反应进程，混合物一经加热变为均相的。5小时后TLC显示起始物质被消耗完了。将反应混合物冷却到环境温度，接着将其用硅藻土柱塞过滤，以从混合物中除去钯黑。浓缩母液得到固态残留物，通过径向色谱法纯化该残留物，用CHCl3/甲醇混合物(1%至5%)分批洗脱，每批用100毫升。通过TLC，将相应于经鉴定的样品10的级分收集并浓缩，得到黄色泡沫状物。将该泡沫状物溶于最小体积的CH2Cl2中，并通过加入乙醚沉淀出固体。将该固体过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到37毫克标题化合物。通过TLC、1HNMR和mp.的比较，该物质在各方面都与经鉴定的样品相同。
实施例3 (±)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将芳基碘化物19(50毫克，0.132毫摩尔)溶于4毫升1，4-二噁烷中，并加入托品基锡烷11(43.5毫克，0.146毫摩尔)。将混合物抽空脱气并用N2冲洗(3次)，加入催化剂Pd(Ph3P)2Cl2(9.3毫克)。将混合物最后一次脱气，随之加热至回流。通过TLC监测反应进程。8小时后TLC显示19基本上被消耗完了，浓缩得到棕色固体，将其溶于10%甲醇/CHCl3中并通过小的硅胶柱塞过滤。浓缩得到的固体经径向色谱法纯化，以CHCl3/甲醇混合物(含1%至6%甲醇，体积为75毫升)洗脱。分离出40毫克灰白色固态标题化合物20。
MP200-201℃元素分析计算值 C20H19FN2O5C，62.17;H，4.96;N，7.25.实测值C，60.62;H，4.99;N，6.98HRMS计算值 C20H19FN2O5388.1278;实测值 386.12711H NMR(CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.42-7.31(m，4H)，7.205(d，1H，J＝10.5Hz)，6.82(d，1H，J＝10.5Hz)，6.10(bt，1H)，4.82(m，1H)，4.09(t，1H，J＝9.00Hz)，4.00(s，3H)，3.85(m，1H)，3.70(m，2H)，2.04(s，3H).
下面是式Ia-c的甲氧基取代的实例的胺取代反应的具有代表性的方法。
实施例4 (±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(苯基甲基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-N-[[3-[4[(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(25毫克，0.07毫摩尔)在1.5毫升苄胺和5毫升无水甲苯的混合物中成浆。在N2气氛下将该混合物加热至温和地回流。16小时后，TLC表明混合物中化合物10被消耗完。将该混合物冷却至环境温度，并用15毫升乙醚稀释。过滤沉淀，并用乙醚洗涤。在真空下干燥该浅黄色固体。得到32毫克标题化合物。
MP239-240℃元素分析计算值C26H25N3O4C，70.41;H，5.68;N，9.47.实测值C，70.06;H，5.67;N，9.41.
HRMS计算值 C26H25N3O4443.1845实测值 443.1859.
1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.54(m，3H)，7.465(d，1H)，7.48-7.32(m，7H)，7.27(d，1H，J＝11.5Hz)，6.70(d，1H，J＝11.5Hz)，4.80(m，1H)，4.63(s，2H)，4.12(T，1H，J＝9.1Hz)，3.85-3.80(m，1H)，3.65-3.59(m，2H)，2.02(s，3H).
使用类似于实施例4中所用的方法，所不同的是用适合的胺代替苄胺，得到了下列化合物(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(二乙基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-2-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP164-165℃计算值 C23H27N3O4409.2001实测值 409.1994.
1H NMR(CDCl3)δ7.57-7.46(m，3H)，7.37-7.24(m，3H)，6.97(d，1H，J＝12.2Hz)，6.655(d，1H，J＝11.2Hz)，4.82(m，1H)，4.12(t，1H，J＝9.0Hz)，3.88-3.83(m，1H)(±)-N-[[2-氧代-3-[[4-[5-氧代-4-[(2-羟乙基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
MP212-213℃HRMS 计算值C21H23N3O5 H1398.1716实测值398.17351H NMR(CDCl3)δ7.56-7.43(m，6H)，7.20(d，1H，J＝11.5Hz)，4.78-4.87(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，3.94(bt，2H)，3.86-3.84(m，1H)，3.66(bt，2H)，3.53(bt，2H)，2.03(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-(4-吗啉基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP231-232℃HRMS计算值C23H25N3O5423.1794实测值423.17851H NMR(CDCl3)δ7.585(d，2H，J＝8.8Hz)，7.485(d，2H，J＝8.8Hz)，7.38(dd，1H，J＝12.5Hz)，7.225(dd，1H，J＝10.7Hz)，7.12(d，1H，J＝12.5Hz)，6.775(d，1H，J＝10.7Hz)，6.11(bt，1H)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.1Hz)，3.90(bt，4H，J＝4.6Hz)，3.835(dd，1H，J＝9.1Hz)，3.70-3.67(m，2H)，3.39(bt，4H，J＝4.6Hz)，2.04(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4[(一环丙基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP233-234℃MS(EI)m/z(相对丰度)393[M ](68)，337(31，222(30)，181(34)，42(100).
1H NMR(CDCl3)δ7.88-7.48(m，6H)，7.195(d，1H，J＝12.1Hz)，7.125(d，1H，J＝10.8Hz)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，3.875(dd，1H，J＝9.0Hz)，3.64(bt，2H，J＝5.5Hz)，2.65-2.62(m，1H)，2.01(s，3H)，1.01-0.95(m，2H)，0.73-0.68(m，2H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(4-甲醛)哌嗪基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
MP255-257°(分解)MS(EI)m/z(相对丰度)450[M ](5)，406(86)，56(100).
1H NMR(CDCl3)δ7.61-7.57(m，2H)，7.51-7.42(m，3H)，7.28-7.23(m，1H)，7.18(d，1H，J＝12.5Hz)，6.82(d，1H，J＝10.7Hz)，6.73(bt，1H)，4.80(m，1H)，4.11(t，1H，J＝9.0Hz)，3.84-3.78(m，2H)，3.70-3.60(m，4H)，3.40(bt，3H)，3.32(bt，1H)，3.09(bt，1H)，2.03(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(2-丙烯基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP213-215℃HRMS计算值 C22H23N3O4393.1688实测值 393.1673.
1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.43(m，6H)，7.255(d，1H，J＝12.1Hz)，6.645(d，1H，J＝11.0Hz)，6.00-6.63(m，1H)，5.29-5.26(m，1H)，4.81(m，1H)，4.11(t，1H，J＝9.0Hz)，4.06(m，2H)，3.87-3.81(m，1H)，3.68-3.66(m，2H)，2.03(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[吡咯烷-1-基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP230-231HRMSC23H25N3O4407.1845实测值 407.18591H NMR(CDCl3)δ7.555(d，2H，J＝8.9Hz)，7.455(d，2H，J＝8.9Hz)，7.345(dd，1H，J＝10.1Hz)，7.26(dd，1H，J＝11.3Hz)，6.98(d，1H，J＝12.1Hz)，6.78(bt，1H)，6.445(d，1H，J＝11.2Hz)，4.79(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，3.825(dd，1H，J＝9.0Hz)，3.69(bs，6H)，2.03(s，3H)，1.98(bs，4H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP204-206℃HRMS计算值C24H28N4O4436.2110实测值 436.21171H NMR(CDCl3)δ7.575(d，2H，J＝8.8Hz)，7.475(d，2H，J＝8.8Hz)，7.375(dd，1H，J＝12.5Hz)，7.255(dd，1H，J＝10.7Hz)，7.10(d，1H，J＝12.5Hz)，6.80(d，1H J-10.7Hz)，6.17(bt，1H)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，3.835(dd，1H，J＝9.0Hz)，3.72-3.61(m，2H)，3.43(bt，4H，J＝4.80Hz)，2.62(bt，4H，J＝4.80Hz)，2.36(s，3H)，2.04(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(环戊基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP208-210℃HRMS计算值 C24H27N3O4421.2001实测值 421.19871H NMR(CDCl3)δ7.61-7.44(m，6H)，7.20(d，1H，J＝12.0Hz)，6.71(d，1H，J＝11.2Hz)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，4.00(m，1H)，3.865(dd，1H，J＝10.0Hz)，3.68-3.66(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.04(s，3H)，1.81-1.68(m，6H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[哌嗪-1-基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
MP＞300℃HRMS计算值C23H26N4O4422.1954实测值 422.19641H NMR(CDCl3)δ7.585(d，2H，J＝8.8Hz)，7.485(d，2H，J＝8.8Hz)，7.395(dd，1H，J＝12.5Hz)，7.255(dd，1H，J＝10.8Hz)，7.12(d，1H，J＝12.5Hz)，6.815(d，1H，J＝10.8Hz)，6.70(bt，1H)，4.81(m，1H)，4.11(t，1H，J-9.0Hz)，3.854(dd，1H，J-8.8Hz)，3.68(m，2H)，3.38(bt，4H，J＝4.8Hz)，3.08(bt，4H，J＝4.8Hz)，2.03(s，3H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(正丁基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP197-198℃HRMS1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.45(m，6H)，7.22(d，1H，J＝12.0Hz)，6.66(d，1H，J＝11.0Hz)，4.80(m，1H)，4.11(t，1H，J＝9.0Hz)，3.835(dd，1H，J＝9.1Hz)，3.68(m，2H)，3.36(t，2H，J＝7.2Hz)，2.03(s，3H)，1.78-1.74(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰氨MP142-144℃MS(EI)m/z(相对丰度)450[M ](45)，380(54)，366(43)，367(53)，84(100).
1H NMR(CDCl3)δ7.585(d，2H，J＝8.8Hz)，7.475(d，2H，J＝8.8Hz)，7.355(dd，1H，J＝12.5Hz)，7.215(dd，1H，J＝10.8Hz)，7.10(d，1H，J＝12.5Hz)，6.79(d，1H，J＝10.8Hz)，6.12(bt，1H)，4.80(m，1H)，4.11(t，1H，J＝9.0Hz)，3.89-3.81(m，3H)，3.49-3.47(m，2H)，3.16(m，2H)，2.45(bt，2H，J＝112.4Hz)，2.04(s，3H)，1.18(d，6H，J＝6.30Hz).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[哌啶-1-基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP211-212℃HRMS计算值C24H27N3O4421.2001实测值 421.20071H NMR(CDCl3)δ7.565(d，2H，J＝8.8Hz)，7.465(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(dd，1H，J＝12.4Hz)，7.195(dd，1H，J-10.8Hz)，7.07(d，1H，J＝12.4Hz)，6.80(d，1H，J＝10.8Hz)，6.25(bt，1H)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，3.835(dd，1H，J＝9.0Hz)，3.72-3.61(m，2H)，3.41-3.39(m，4H)，2.04(s，3H)，1.74-1.72(m，6H).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-(3-甲基哌嗪-1-基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺MP189-191℃HRMS计算值C24H28N4O4436.2110实测值436.21101H NMR(CDCl3)δ7.575(d，2H，J＝8.8Hz)，7.485(d，2H，J＝8.8Hz)，7.395(d，1H，J＝12.5Hz)，7.255(dd，1H，J＝10.7Hz)，7.255(dd，1H，J＝10.7Hz)，7.12(d，1H，J＝12.4Hz)，6.82(d，1H，J＝10.7Hz)，4.81(m，1H)，4.11(t，1H，J-9.0Hz)，3.86-3.83(m，3H)，3.67-3.63(m，2H)，2.87(m，1H)，2.50(bt，1H，J＝10.4Hz)，2.03(s，3H)，1.14(d，3H，J＝6.3Hz).
(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[3-羟基吡咯烷-1-基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
MP223-224℃HRMS计算值C23H25N3O5 H1424.1872.实测值 424.19001H NMR(CDCl3)δ7.495(d，2H，J＝8.8Hz)，7.395(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(d，1H，J-12.2Hz)，7.23(d，1H，J＝11.2Hz)，6.95(d，1H，J＝12.2Hz)，6.465(d，1H，J＝11.2Hz)，4.81(m，1H)，4.56(m，1H)，4.09(t，1H，J-9.0Hz)，3.99-3.95(bd，1H)，3.85-3.77(m，3H)，3.67-3.66(m，2H)，2.93-2.88(m，1H)，2.07(bs，2H)，2.03(s，3H).
实施例5 (±)-N-[[3-[4-(4-乙氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.100克，0.27毫摩尔)在无水乙醇(10毫升)中的浆状物用催化量的氢化钠(5毫克，60%在矿物油中的分散体)处理。在氮气氛下将混合物加热至回流，在此期间该混合物变为均相溶液。回流15分钟后将所述溶液冷却至环境温度，注意到固体沉淀。用乙醚稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。真空干燥后，获得0.088克(85%)具有以下特征的浅黄色固态标题化合物。
mp 228-229℃1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33-7.26(m，1H)，7.24(d，J＝10.5Hz，1H)，6.87(d，J＝10.6Hz，1H)，6.80(bt，1H)，4.82(m，1H)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H)，4.11(“t”，J＝8.9Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，3.75-3.60(m，2H)，2.03(s，3H)，1.56(t，J＝6.9Hz，3H).
MS m/z(相对丰度)382(36.5，M )，338(55.0)，310(26.3)，254(26.8)，226(100.0).
HRMS m/z 382.1536(计算值 C21H22N2O5382.1529).
实施例6 (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将上述(S)-N-[[3-(3-氟-4-磺代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(4.200克，11.11毫摩尔)和三甲基(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)锡(4.150克，13.88毫摩尔)在1，4-二噁烷(50毫升)中的浆状物通过反复抽空并充氮进行脱气。加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(0.545克，0.78毫摩尔)，再将反应液脱气，然后在N2气氛下将混合物进行回流。3小时后，TLC显示仍残留一些碘化物。另外加入锡试剂(0.400克，1.34毫摩尔)和钯催化剂(0.100克，0.14毫摩尔)，将混合物回流4小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩。将残余物溶解于20%甲醇/氯仿中，滤过硅藻土并真空浓缩。用二氯甲烷/乙醚研制粗产物固体，将固体过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到4.200克(98%)标题化合物。该物具有如下特征mp 227-228℃[α]25D 39.5°(c 0.9，DMF).
用另一种方法，上述噁唑烷酮碘化物可以应用TR7246-92-050中对于相应的外消旋物质所公开的条件，转化为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(三甲基甲锡烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。将该锡取代的中间体(0.180克，0.43毫摩尔)和5-溴-2-甲氧基环庚-2，4，6-三烯-1-酮(0.103克，0.48毫摩尔)溶解于无水DMF(3毫升)中，并将所得溶液通过反复抽空和充氮进行脱气。加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(0.015克，0.02毫摩尔)，再将反应脱气，将混合物加热到80℃并保持2小时。TLC显示仍残留一些起始物质，因此再加入钯催化剂(0.015克)，将混合物进一步加热5小时。真空浓缩反应混合物，将残余物用硅胶色谱法纯化，用甲醇/氯仿梯度溶剂洗脱，得到0.096克(57%)标题化合物，其各方面与用上面方法制得的物质都相同。
实施例7 (±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-5-乙酰氨基甲基-3-(4′-三甲基锡苯基)噁唑烷-2-酮(1.172克，2.95毫摩尔)和6-溴-2-甲氧基环庚-2，4，6-三烯-1-酮(0.677克，3.13毫摩尔)的二噁烷(50毫升)溶液交替抽空和充氮三次。然后加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(0.200克，0.28毫摩尔)。再将体系抽空和充氮三次并在90℃下加热过夜。反应不完全;因此加入0.103克(0.15毫摩尔)钯催化剂，将该体系交替抽空和充氮四次。回流2小时后，将反应混合物通过经二氯甲烷和甲醇小心洗涤过的硅藻土柱塞过滤。蒸发溶剂得到粗物质，在中压二氧化硅柱(40×63μ，2.5厘米×26厘米，用1%甲醇/氯仿填充柱，用氯仿加样，用甲醇/氯仿梯度溶剂洗脱)上纯化，得到0.889克(产率82%)白色固态所期望的物质。该物质再经丙酮重结晶，得到0.577克(51.2%)白色固体，经分析mp213-214℃。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.10(m，2H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.02(bt，J＝6.0Hz，1H)，4.81(m，8 lines，1H)，4.12(t，J＝9.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.78(dd，J＝9.0Hz，J″＝6.9Hz，1H)，3.74(ddd，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，J″＝3.3Hz，1H)，3.64(dt，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，1H)，2.04(s，3H).
13C NMR(75.47 MHz，CDCl3)23.11，41.93，47.46，56.34，72.00，111.63，118.25，128.62，129.52，132.17，135.72，137.97，138.75，148.91，154.38，165.16，170.63，179.38.
IR(矿物油研糊，cm-1)3307(m)，1739(s)，1649(m)，1592(s)，1575(s)，1561(s).
MSm/e(相对丰度)368(9.8，M )，340(32.3)，296(24.1)，240(26.5)，237(20.5)，212(100)，199(34.3)，85(37.6)，56(28.2)，43(29.5)，29(34.1);精确质量计算值 C20H20N2O5368.1372.实测值 368.1385.
元素分析计算值 C20H20N2O5C，65.21;H，5.47;N，7.60.实测值C，64.79;H，5.28;N，7.60.
TLC5% 甲醇/氯仿Rf＝0.21.
实施例8 (±)-N-[[3-[4-(6-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，Ⅰc将(±)-5-乙酰氨基甲基-3-(4′-三甲基锡苯基)噁唑烷-2-酮(0.352克，0.89毫摩尔)和4-溴-2-甲氧基环庚-2，4，6-三烯-1-酮(0.200克，0.93毫摩尔)的乙腈(25毫升)溶液交替抽空并充氮三次。然后加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(0.076克，0.11毫摩尔)，再将体系抽空并充氮三次。再将混合物回流过夜，然后滤过经二氯甲烷小心洗涤过的硅藻土柱塞。蒸发溶剂，得到粗物质，经中压二氧化硅柱(40×63μ，2.5厘米×27厘米，用1%甲醇/氯仿填空柱，用氯仿加样，并用甲醇/氯仿梯度溶剂洗脱)纯化，得到0.277克(85%)黄色固态的所期望的物质。该物质经丙酮和水重结晶得到0.123克(38%)黄色固体，mp107-110℃。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(m，1H)，7.20(dd，J＝12.0Hz，J′＝0.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.5Hz，J′＝0.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.07(t，J＝6.0Hz，1H)，4.83(m，9 lines，1H)，4.13(t，J＝9.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.87(dd，J＝9.0Hz，J′＝6.9Hz，1H)，3.74(ddd，J＝14.7Hz，J′＝6.3Hz，J″＝3.6Hz，1H)，3.66(dt，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，1H)，2.04(s，3H).
13C NMR(75.47 MHz，CDCl3)23.12，41.96，47.55，56.37，72.09，114.39，118.55，126.87，128.39，135.41，136.52，138.13，139.06，145.78，154.22，164.53，171.09，179.84.
IR(矿物油研糊，cm-1)3469(宽)，3288(宽)，1745(s)，1662(m).
MSm/e(相对丰度)368(72.4，M )，296(33.3)，237(35.9)，236(34.3)，212(100)，199(56.8)，85(53.8)，56(49.8)，44(30.3)，43(50.1);精确质量计算值 C20H20N2O5368.1372.实测值368.1384.
元素分析计算值 C20H20N2O5C，65.21;H，5.47;N，7.60.实测值C，62.05;H，5.74;N，7.09.
TLC5% 甲醇/氯仿Rf＝0.17.
实施例9 (±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基)氨基-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(Ⅰb)在N2气氛下将甲氧基环庚三烯酮取代的噁唑烷酮(0.077克，0.21毫摩尔)和烯丙胺(3.5毫升，46.6毫摩尔)的溶液回流过夜。然后将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，该物在1000μ制备性TLC板(用3%甲醇/二氯甲烷洗脱三次)上纯化得到定量产率黄色固态的所期望的化合物。将该物质在另一个制备性TLC板(250μ，用75%丙酮/二氯乙烷洗脱三次)上进一步纯化，得到0.033克(40%)黄色固态标题化合物，mp169-171℃，还有0.026克(32%)略微不纯物。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.59(bs，4H)，7.47(bt，J＝6.0Hz，1H)，7.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(t，J＝10.5，1H)，6.88(dd，J＝10.5Hz，J′＝1.8Hz，1H)，6.51(d，J＝10.5Hz，1H)，6.13(bt，J＝6.0Hz，1H)，5.94(m，10 lines，1H)，5.29(m，2H)，4.81(m，9 lines，1H)，4.12(t，J＝9.0Hz，1H)，4.03(t，J＝5.7Hz，2H)，3.84(dd，J＝9.3Hz，J′＝6.9Hz，1H)，3.73(ddd，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，J″＝3.3Hz，1H)，3.64(dt，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，1H)，2.04(s，3H).
13C NMR(75.47 MHz，CDCl3)0.01，23.13，41.88，45.15，47.53，71.95，108.21，117.57，118.23，123.59，128.78，132.05，135.46，137.81，139.38，149.38，154.06，155.16，170.63，175.16.
IR(矿物油研糊，cm-1)3348(m)，3293(m)，1745(s)，1662(s)，1589(s).
MSm/e(相对丰度)393(100，M )，394(24.7)，265(18.7)，152(11.0)，56(33.0)，44(14.6)，43(22.9)，29(31.3);精确质量计算值 C22H23N3O4393.1688.实测值393.1685.
元素分析计算值C22H23N3O4C，67.16;H，5.89;N，10.68.实测值C，64.74;H，5.74;N，9.83.
TLC2.5% 甲醇/氯仿 1×2Rf＝0.36.
实施例10 (±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(Ⅰb)将甲氧基环庚三烯酮取代的噁唑烷酮(0.078克，0.21毫摩尔)和吗啉(0.3毫升，3.43毫摩尔)在3.5毫升甲苯中的溶液回流过夜。蒸发溶剂，粗物质经制备性TLC板(1000μ，用3%甲醇/二氯甲烷洗脱二次)纯化，得到定量产率的黄色固态所期望物质。该物质经另一个制备性TLC板(250μ，用75%丙酮/二氯甲烷洗脱三次)进一步纯化，得到0.050克(56%)黄色固态标题化合物。mp143-144℃，同时还有0.016克(18%)略微不纯物。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08(t，J＝10.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝10.8Hz，J′＝1.8Hz，1H)，6.66(d，J＝9.9Hz，1H)，6.30(bt，J＝6.3Hz，1H)，4.80(m，10 lines，1H)，4.11(t，J＝9.0Hz，1H)，3.90(t，J＝4.8Hz，4H)，3.84(dd，J＝9.3Hz，J′＝6.9Hz，1H)，3.70(ddd，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，J″＝3.3Hz，1H)，3.64(dt，J＝14.7Hz，J′＝6.0Hz，1H)，3.37(t，J＝4.8Hz，4H)，2.03(s，3H).
13C NMR(75.47 MHz，CDCl3)0.01，23.13，41.98，47.50，49.09，66.71，72.01，117.43，118.26，127.85，128.59，132.92，134.45，138.34，147.58，154.32，159.57，171.11，181.55.
IR(矿物油研糊，cm-1)3307(m)，1731(s)，1658(m)，1563(s).
MSm/e(相对丰度)423(100，M )，424(27.0)，380(17.9)，379(23.9)，364(23.8)，280(28.5)，152(18.8)，86(34.7)，56(23.8)，29(23.3);精确质量计算值 C23H25N3O5423.1794.实测值423.1814.
元素分析计算值C23H25N3O5C，65.23;H，5.95;N，9.92.实测值C，63.83;H，5.90;N，9.66.
TLC5% 甲醇/氯仿Rf＝0.29.
实施例11 (S)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在1，4-二噁烷(25毫升)中，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(450毫克，0.492毫摩尔)和三呋喃基膦(460毫克，1.969毫摩尔)共同搅拌5分钟，然后加入(S)-N-[[3-(4-碘代-3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.3克，3.28毫摩尔)。将溶液用N2脱气三次后，加入三甲基(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)锡(1.47克，4.92毫摩尔)。再将溶液脱气(3次)，然后在N2气氛下将溶液加热到回流(110℃)，并保持12小时。一经冷却，TLC(10%甲醇/CHCl3，紫外短波)测定反应完全。减压浓缩反应液，然后再溶于CH2Cl2(100毫升)中。将溶液用KF水溶液(100毫升)搅拌45分钟，然后进行分离。用盐水(100毫升)洗涤有机部分，然后用无水Na2SO4干燥。干燥后，将其过滤并减压浓缩，得到棕色固体。将粗产物用硅胶色谱法(175克硅胶，用10%CH3CN/CHCl3填充，用1-5%甲醇的10%CH3CN/CHCl3梯度溶剂洗脱)纯化，得到浅黄色固体。将该固体溶于CH2Cl2/甲醇进行重结晶，并用乙醚研制，得到907毫克(68%)灰白色固态标题化合物，mp129℃(分解)，HRMS(M ) 计算值 C20H18N2O5F2404.1184，实测值 404.1183.
实施例12 (±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(±)-N-[[3-[4-(三甲基甲锡烷基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(80毫克，0.185毫摩尔)溶于1，4-二噁烷(5毫升)中，然后用5-溴代-2-甲氧基环庚三烯酮(49.5毫克，0.230毫摩尔)处理。用N2将溶液脱气3次后，加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(28毫克，0.40毫摩尔)。再将溶液脱气3次，然后将反应液加热至回流(110℃)，并保持5小时。此时反应不完全;再加入催化剂(28毫克，0.040毫摩尔)，并且在脱气3次后，再将溶液加热至回流并保持5小时。此时，反应仍不完全;再用更多的新鲜的催化剂(28毫克)将上述过程重复第三次。最后真空除去溶剂，将残余油状物溶于CH2Cl2(50毫升)中。用KF(75毫升)和盐水(50毫升)洗涤CH2Cl2溶液。用无水Na2SO4干燥后，将有机层过滤并减压浓缩，得到泡沫状固体。将该固体用制备性TLC(5%甲醇/CHCl3洗脱)纯化，然后用径向色谱法(用0-5%甲醇在10%CH3CN/CHCl3中的梯度溶剂洗脱)纯化，得到7毫克(9%)固态标题化合物，HRMS(M )计算值 C20H18F2N2O5404.1184，实测值 404.1183.
将(±)-N-[[3-(4-碘代-3，5-二氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(250毫克，0.631毫摩尔)溶于1，4-二噁烷(15毫升)中，然后用甲锡烷基环庚三烯酮(226毫克，0.757毫摩尔)处理。将该溶液用N2脱气三次后，加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(70毫克，0.10毫摩尔)。再将溶液脱气3次，然后将其加热至回流(110℃)并保持7小时。此时，反应不完全;加入新鲜催化剂(70毫克，0.10毫摩尔)，又脱气3次后，再将溶液加热至回流并保持7小时。此时真空除去溶剂，将残余油状物溶解于CH2Cl2(50毫升)中。用KF水溶液(40毫升)和盐水(40毫升)洗涤CH2Cl2溶液。用无水Na2SO4干燥后，将有机层过滤并减压浓缩至得到泡沫状棕色固体。将该固体用硅胶(100克)色谱法纯化，用在10%CH3CN/CHCl3中的0-10%甲醇梯度溶剂洗脱，得到不纯产物。将该产物再用制备性TLC(5%甲醇/CHCl3洗脱)纯化，得到72毫克(28%)灰白色固态标题化合物，mp218℃(分解)，该物各方面均与上述制备物质相同。
化合物名称代号1.(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺2.(±)-N-[[3-[4-(4-二乙基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺3.(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(苯基甲基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺4.(±)-N-[[3-[4-[4-[(2-羟乙基)氨基]-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺5.(±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺6.(±)-N-[[3-[4-(4-环丙基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺7.(±)-N-[[3-[4-[4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺8.(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺9.(±)-N-[[3-[4-[4-(1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺10.(±)-N-[[3-[4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺11.(±)-N-[[3-[4-(4-环戊基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺12.(±)-N-[[3-[4-[4-(1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺13.(±)-N-[[3-[4-(4-丁基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺14.(±)-N-[[3-[4-[4-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺15.(±)-N-[[3-[4-[4-(1-哌啶基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺16.(±)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
17.(±)-N-[[3-[4-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺18.(±)-N-[[3-[4-[4-(3-羟基-1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺19.(S)-N-[[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺20.(±)-N-[[3-[4-[4-甲氧基-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺21.(±)-N-[[3-[4-(6-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺22.(±)-N-[[3-[4-(4-乙氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺23.(±)-N-[[3-[4-[4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺24.(±)-N-[[3-[4-[4-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺25.(S)-N-[[3-[[4-[4-(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
26.(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺27.(±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，以及28.(S)-N-[[3-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]-乙酰胺29.(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙炔基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺30.(±)-N-[[3-[4-[-[[(甲氧羰基)甲基]氨基]-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺31.(±)-N-[[3-[4-(4-甲基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺32.(±)-N-[[3-[4-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺33.(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(2-丙炔基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺35.(±)-N-[[3-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺36.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺表权利要求
1.具有式Ⅰ的化合物及其可药用盐以及其水合物。
其中R1是(a)氢(b)任选地被一个或多个F、Cl、羟基、烷氧基、酰氧基取代的(C1-C8)烷基；(c)(C3-C6)环烷基，(d)氨基，(e)(C1-C8)烷基氨基，(f)(C1-C8)二烷基氨基，(g)(C1-C8)烷氧基，其中R2和R3是相同或不同的，并选自下列基团，前提条件是当R2和R3不都是氢时，R2和R3相同(a)氢(b)氟(c)氯(d)(C1-C6)烷基(e)三氟甲基(f)羟基(g)(C1-C8)烷氧基(h)硝基(i)氨基其中R4选自下列基团
其中R和Ro是相同或不同的，并选自被下列基团任选取代的(C1-C8)烷基氯、氟、羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基；其中R5选自下列基团氢、OR6、SR6、NHR7、
及NR7R12；其中R6是(a)氢(b)被一个或多个卤素任选取代的(C1-C8)烷基(c)被氨基、C1-C8烷基氨基、C1-C8二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基(d)被一个或多个羟基及被氨基、烷基氨基、二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基(e)被一个或多个C1-C8烷氧基任选取代的(C1-C8)烷基(f)被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)链烯基(C1-C8)烷基(g)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)炔基(C1-C8)烷基(h)被羟基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)酰基(i)在苯基上被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的苯基(C1-C8)烷基(j)在吡啶基上被氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基任选取代的吡啶基(C1-C8)烷基(k)被一个或二个(C1-C6)烷基任选取代的氨基其中R7是(a)氢(b)被一个或多个氯、氟、羟基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基、苯基、吡啶基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧羰基部分任选取代的(C1-C8)烷基(c)被氨基、(C1-C8)烷基氨基或(C1-C8)二烷基氨基任选取代的(C3-C6)环烷基(d)氨基(e)(C1-C8)烷基氨基(f)(C1-C8)二烷基氨基(g)羟基(h)(C1-C8)烷氧基(i)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)链烯基(C1-C10)烷基(j)被氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)炔基(C1-C10)二烷基氨基任选取代的(C2-C8)炔基(C1-C10)烷基其中R8是(a)氢(b)(C1-C8)烷基(c)(C3-C8)环烷基(d)(C1-C8)酰基(e)(C1-C8)烷氧羰基(f)(C1-C8)烷基磺酰基其中R9和R10可以是相同或不同的，并且是(a)氢(b)(C1-C8)烷基其中R11是(a)氢(b)羟基(c)(C1-C8)烷氧基(d)氨基(e)烷基氨基(f)(C1-C8)二烷基氨基(g)被氨基、(C1-C4)烷基氨基及(C1-C4)二烷基氨基任选取代的(C1-C8)烷基；其中R12是(C1-C8)烷基。
2.具有式Ⅰa的权利要求1的化合物，
其中R1、R2、R3和R5与权利要求1中的定义相同。
3.权利要求2的化合物，它选自下列化合物(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-(4-二乙基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[2-氧代-3-[4-[5-氧代-4-[(苯基甲基)氨基]-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-[(2-羟乙基)氨基]-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-(4-环丙基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-(4-环戊基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-(4-丁基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(1-哌啶基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-[4-(3-羟基-1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(S)-N-[[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(±)-N-[[3-[4-(4-乙氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-(4-丙氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[-[[(甲氧羰基)甲基]氨基]-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-(4-甲基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(2-丙炔基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[4-(4-甲基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺，(S)-N-[[3-氟-4-(4-甲基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺，(S)-N-[[3-(4-(4-环丙基)氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[4-[4-[(2-羟乙基)氨基]-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基-乙酰胺，以及(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[5-氧代-4-(苯基甲氧基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺。
4.权利要求2的化合物，其中R2和R3选自氢和氟。
5.权利要求4的化合物，该化合物选自下列化合物(±)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(2-丙炔基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]-乙酰胺，(S)-N-[[3-氟-4-(4-甲基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺，以及(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[5-氧代-4-(苯基甲氧基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺，(S)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，以及(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
6.权利要求5的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
7.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
8.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(2-丙炔基氨基)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
9.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(4-吗啉代)-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
10.权利要求5的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]-乙酰胺。
11.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[3-氟-4-(4-甲基氨基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺。
12.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[5-氧代-4-(苯基甲氧基)-1，3，6-环庚三烯-1-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺。
13.权利要求5的化合物，该化合物为(S)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
14.权利要求5的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
15.具有式Ⅰb的权利要求1的化合物，
其中R1、R2、R3和R5与权利要求1中的定义相同。
16.权利要求15的化合物，该化合物选自下列化合物(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[-(2-丙烯基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，(±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，以及(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙炔基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
17.权利要求16的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[4-(4-甲氧基-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
18.权利要求16的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙烯基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
19.权利要求16的化合物，该化合物选自如下化合物(±)-N-[[3-[4-[4-(4-吗啉代)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，以及(±)-N-[[3-[4-[4-(2-丙炔基氨基)-3-氧代-1，4，6-环庚三烯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
20.具有式Ⅰc的权利要求1的化合物，
其中R1、R2、R3和R5与权利要求1中的定义相同。
21.权利要求20的化合物，该化合物为(±)-N-[[3-[4-(6-甲氧基-5-氧代-1，3，6-环庚三烯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。
22.具有式Ⅰd的权利要求1的化合物，
其中R、R1、R2、R3和R6与权利要求1中的定义相同。
全文摘要
本发明公开了一类新的苯基噁唑烷酮抗菌剂，其显著的结构特点在于具有附加取代的环庚三烯酮部分，也公开了用于制备这些抗菌剂的中间体和方法。这些化合物是根除或控制敏感有机体的有用的抗菌剂。
文档编号C07D263/20GK1092413SQ9312088
公开日1994年9月21日 申请日期1993年12月8日 优先权日1992年12月8日
发明者M·R·巴巴钦 申请人:厄普约翰公司
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