专利名称：含有新的咪唑-1-基化合物的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗肠下段区域的胃肠道功能紊乱的咪唑-1-基化合物，以及适于这种治疗用的药剂的制备方法。
本发明的目的是开发用于治疗肠下段区域的功能性症候群的新的药物制剂。
按照本发明通式Ⅰ的咪唑-1-基化合物及其药用酸加合盐用于制备用来治疗大哺乳动物或人的结肠区段的痛觉增高和(或)排便异常的功能性紊乱的药物制剂，
式中R1为低级烷基或氢，m为2或3，n为2或3。
本发明化合物中，m优选为2，n优选为3。R1优选为含1-4个、尤其是1-2个碳原子的直链或支链低级烷基，优选为甲基。
式Ⅰ化合物在具有咪唑-1-基-甲基侧链的并合四环系上有一手性中心，可为R-或S-的构型。本发明的式Ⅰ化合物可为单一的立体异构体或用其混合物。
尤其适宜的化合物是5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮，尤其是(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮，及其药用酸加合盐。
式Ⅰ化合物的药用酸加合盐适宜的有无机酸，例如氢卤酸特别是盐酸，或硫酸，或有机酸，例如低级脂肪族一元或二元酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、乳酸、马来酸或柠檬酸，或芳香酸，如水杨酸、二苯甲酰酒石酸或二甲苯甲酰酒石酸，或是磺酸如低级烷基磺酸，如甲磺酸，或在苯环上被卤素或低级烷基取代的苯磺酸如对甲苯磺酸。
本发明治疗肠下段功能性紊乱的化合物属于欧洲专利No.0297651中所述的具有5-HT拮抗作用的含稠合吲哚的化合物，这在该专利说明书中是已知的。式Ⅰ化合物可按照上述欧洲专利所述的方法或类似的方法加以制备。
令人意外地发现，本发明的式Ⅰ化合物不仅如上面欧洲专利中所述的可用于治疗胃和十二指肠疾患以及消化不良和呕吐，而且也可治疗肠下段的疾患和功能紊乱。
因而呈现出意外的可以治疗完全不同的另一些非消化不良状态的疾病。
远端小肠的功能紊乱和结肠的生理性消化性膨胀引起的痛觉增高会导致蠕动障碍，即所谓“应激性肠症候群”。这类症候除在肠下段的脏器疼痛和蠕动障碍外，还有排便的障碍，特别是结肠邻位粪便和异常加速地通过。
现在发现式Ⅰ化合物可以降低内脏的痛觉，因而由于结肠的过敏性反应所引起的结肠蠕动的抑制，本发明化合物对此有阻断作用。此外，本化合物对由于结肠引起的排便有延缓作用，从而可使异常迅速的结肠通便过程正常化。
式Ⅰ化合物对肠下段的药理作用可用动物的药理试验的标准测定方法确证药理试验方法的叙述
Ⅰ.化合物对大鼠结肠通便作用的研究导致粪便排泄的结肠蠕动的量度是通过向结肠中输入放射性标记物，直到它自粪便中排出，记录它在结肠中平均存留时间来确定。
为此将雄性Wistar大鼠分成每8只一组。在氯胺酮麻醉下将聚乙烯小导管由颈部插到腹腔中，从盲肠2cm处的近端结肠腔通到远端结肠。
每只动物经导管注入0.1ml51Cr放射性标记的铬酸钠溶液(＝10μc/ml)，然后每隔一小时搜集粪便，直至粪便中无放射性为止。用咖玛计数器测定粪便检样中的放射活性。由此测定值计算该放射性标记物在结肠中存留的平均时间。该平均存留时间可作为通过结肠的速度的量度。
对照组动物51Cr-标记物在结肠中平均存留时间为7.1小时，在用放射性标记的铬酸钠之前15分钟皮下注射剂量为1mg/kg的(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮盐酸盐会阻止其在结肠中的排出，并使该放射性标记物质在结肠中平均存留时间延长到9.8小时。这提示受试物可减低导致排便的结肠的活动性。Ⅱ.化合物对大鼠内脏痛觉作用的影响的研究体重250-350g雄性Wistar大鼠经外科手术置入肌电扫描器，电极经镍铬导线引到近端结肠肠壁上。术后五天开始肌电扫描，记录结肠的运动。为进行试验，将气球经动物直肠塞到结肠附近，使气球末端距直肠1cm。在此部位将气球固定在尾上。试验时将动物放到隧道样的笼内，大鼠在笼可以活动但不能转动和跑出来。给气球充气使直径为11mm，以减低结肠的蠕动。这样，对照组动物每5分钟收缩的次数将原来值降低到43%，在试验开始前经腹腔注射1mg/kg(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮盐酸盐，可降低对膨胀引起的痛觉，此时5分钟内收缩的次数只降到原来值的85%。
上述药理试验结果提示，式Ⅰ化合物可以阻止由于传入神经的刺激引起的蠕动的紊乱，因而适于治疗应激性肠症候群。使用的剂量因人而异，显然可根据病情和所用物质而定。一般用于人和大哺乳动物的药物剂量是每单位剂型中有效物质含量为0.1-80ml，特别是1-10mg。
本发明化合物可与常规的药物辅料和(或)载体物质共同含于固态或液态的药物制剂中。作为固体制剂的实例，有口服制剂如片剂、锭剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂，也可用栓剂。这些剂型可用无机和(或)有机载体物质，除常规的辅料例如润滑剂和片剂崩解剂外，还可用例如滑石粉、乳糖或淀粉。液态制剂如有效物质的悬浮液或乳液中，常规的稀释剂用如水、油和(或)悬浮剂如聚乙二醇及其它。此外，辅料还可用例如防腐剂、矫味剂及其它。
有效物质可与药用辅料和(或)载体物质按常规方法混合后制成制剂。这制成固体制剂例如将有效物质与辅料和(或)载体物质按常规方法混合后湿法或干法制粒。颗粒或粉剂可直接装入胶囊或按常规压成素片、后者可任选地按常规方法包衣成锭剂。
下面的实施例进一步说明含有式Ⅰ化合物的药剂的制法，但这并不限制本发明范围。
实施例1片剂组成(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮盐酸盐5份玉米淀粉30份乳糖70份Kollidon 25 5份硬脂酸镁2份滑石粉3份总重115份制备过程在混合器中有效物质与玉米淀粉和细微粉状的乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25
，BASF公司)于去离子水的溶液湿润。如若需要，再加入去离子水。湿润的颗粒过2mm筛，于木架上40℃干燥。然后过1mm筛(用Frewitt机)。与硬脂酸镁和滑石粉混合后压成片重为115mg的片剂，这样每片含有效物质5mg。
实施例2胶囊剂组成(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮盐酸盐5份玉米淀粉20份乳糖60份Kollidon 25
3份硬脂酸镁1.5份Aerosil 200
0.5份总重90份制备过程在混合器内将有效成份与玉米淀粉和细微粉状的乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25
，BASF公司)于去离子水的溶液湿润，如若需要，再加入去离子水。湿润的颗粒过1.6mm筛(Frewitt机)，于木架上40℃干燥。与硬脂酸镁和高度分散的硅酸(Aerosil 200
，Degussa公司)混均后，用自动胶囊机装90mg到4号硬明胶胶囊内，这样每粒胶囊中含有效成分5mg。
权利要求
1.通式Ⅰ的咪唑-1-基化合物及其药用酸加合盐在制备用来治疗大哺乳动物和人的与结肠区段的痛觉增高和(或)通便异常有关的肠下段区域的功能性障碍的药剂中的应用
式中R1为低级烷基或氢，m为2或3，n为2或3。
2.权利要求1的用途，其特征是，所用的式Ⅰ化合物中m为2，n为3。
3.权利要求2的用途，其特征是，所用的是5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮及其药用酸加合盐。
4.权利要求3的用途，其特征是使用(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮及其药用酸加合盐。
5.用于治疗大哺乳动物和人的与结肠区段的痛觉增高和(或)通便异常有关的肠下段区域的功能性障碍的药物制剂的制备方法，其特征是，将权利要求1的式Ⅰ化合物与常规的药用辅料共同制成适宜的药物剂型。
全文摘要
通式I的咪唑-1-基化合物及其药用酸加合盐在制备用来治疗大哺乳动物和人的与结肠区段的痛觉增高和(或)通便异常有关的肠下段区域的功能性障碍的药剂中的应用式中Rm为2或3，n为2或3。
文档编号C07D233/96GK1092650SQ93114510
公开日1994年9月28日 申请日期1993年11月10日 优先权日1992年11月14日
发明者C·伊克豪特, U·普罗伊斯乔弗, S·戴维 申请人:卡利药物化学股份公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗肠下段区域的胃肠道功能紊乱的咪唑-1-基化合物，以及适于这种治疗用的药剂的制备方法。
本发明的目的是开发用于治疗肠下段区域的功能性症候群的新的药物制剂。
按照本发明通式Ⅰ的咪唑-1-基化合物及其药用酸加合盐用于制备用来治疗大哺乳动物或人的结肠区段的痛觉增高和(或)排便异常的功能性紊乱的药物制剂，
式中R1为低级烷基或氢，m为2或3，n为2或3。
本发明化合物中，m优选为2，n优选为3。R1优选为含1-4个、尤其是1-2个碳原子的直链或支链低级烷基，优选为甲基。
式Ⅰ化合物在具有咪唑-1-基-甲基侧链的并合四环系上有一手性中心，可为R-或S-的构型。本发明的式Ⅰ化合物可为单一的立体异构体或用其混合物。
尤其适宜的化合物是5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮，尤其是(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮，及其药用酸加合盐。
式Ⅰ化合物的药用酸加合盐适宜的有无机酸，例如氢卤酸特别是盐酸，或硫酸，或有机酸，例如低级脂肪族一元或二元酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、乳酸、马来酸或柠檬酸，或芳香酸，如水杨酸、二苯甲酰酒石酸或二甲苯甲酰酒石酸，或是磺酸如低级烷基磺酸，如甲磺酸，或在苯环上被卤素或低级烷基取代的苯磺酸如对甲苯磺酸。
本发明治疗肠下段功能性紊乱的化合物属于欧洲专利No.0297651中所述的具有5-HT拮抗作用的含稠合吲哚的化合物，这在该专利说明书中是已知的。式Ⅰ化合物可按照上述欧洲专利所述的方法或类似的方法加以制备。
令人意外地发现，本发明的式Ⅰ化合物不仅如上面欧洲专利中所述的可用于治疗胃和十二指肠疾患以及消化不良和呕吐，而且也可治疗肠下段的疾患和功能紊乱。
因而呈现出意外的可以治疗完全不同的另一些非消化不良状态的疾病。
远端小肠的功能紊乱和结肠的生理性消化性膨胀引起的痛觉增高会导致蠕动障碍，即所谓“应激性肠症候群”。这类症候除在肠下段的脏器疼痛和蠕动障碍外，还有排便的障碍，特别是结肠邻位粪便和异常加速地通过。
现在发现式Ⅰ化合物可以降低内脏的痛觉，因而由于结肠的过敏性反应所引起的结肠蠕动的抑制，本发明化合物对此有阻断作用。此外，本化合物对由于结肠引起的排便有延缓作用，从而可使异常迅速的结肠通便过程正常化。
式Ⅰ化合物对肠下段的药理作用可用动物的药理试验的标准测定方法确证药理试验方法的叙述
Ⅰ.化合物对大鼠结肠通便作用的研究导致粪便排泄的结肠蠕动的量度是通过向结肠中输入放射性标记物，直到它自粪便中排出，记录它在结肠中平均存留时间来确定。
为此将雄性Wistar大鼠分成每8只一组。在氯胺酮麻醉下将聚乙烯小导管由颈部插到腹腔中，从盲肠2cm处的近端结肠腔通到远端结肠。
每只动物经导管注入0.1ml51Cr放射性标记的铬酸钠溶液(＝10μc/ml)，然后每隔一小时搜集粪便，直至粪便中无放射性为止。用咖玛计数器测定粪便检样中的放射活性。由此测定值计算该放射性标记物在结肠中存留的平均时间。该平均存留时间可作为通过结肠的速度的量度。
对照组动物51Cr-标记物在结肠中平均存留时间为7.1小时，在用放射性标记的铬酸钠之前15分钟皮下注射剂量为1mg/kg的(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮盐酸盐会阻止其在结肠中的排出，并使该放射性标记物质在结肠中平均存留时间延长到9.8小时。这提示受试物可减低导致排便的结肠的活动性。Ⅱ.化合物对大鼠内脏痛觉作用的影响的研究体重250-350g雄性Wistar大鼠经外科手术置入肌电扫描器，电极经镍铬导线引到近端结肠肠壁上。术后五天开始肌电扫描，记录结肠的运动。为进行试验，将气球经动物直肠塞到结肠附近，使气球末端距直肠1cm。在此部位将气球固定在尾上。试验时将动物放到隧道样的笼内，大鼠在笼可以活动但不能转动和跑出来。给气球充气使直径为11mm，以减低结肠的蠕动。这样，对照组动物每5分钟收缩的次数将原来值降低到43%，在试验开始前经腹腔注射1mg/kg(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮盐酸盐，可降低对膨胀引起的痛觉，此时5分钟内收缩的次数只降到原来值的85%。
上述药理试验结果提示，式Ⅰ化合物可以阻止由于传入神经的刺激引起的蠕动的紊乱，因而适于治疗应激性肠症候群。使用的剂量因人而异，显然可根据病情和所用物质而定。一般用于人和大哺乳动物的药物剂量是每单位剂型中有效物质含量为0.1-80ml，特别是1-10mg。
本发明化合物可与常规的药物辅料和(或)载体物质共同含于固态或液态的药物制剂中。作为固体制剂的实例，有口服制剂如片剂、锭剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂，也可用栓剂。这些剂型可用无机和(或)有机载体物质，除常规的辅料例如润滑剂和片剂崩解剂外，还可用例如滑石粉、乳糖或淀粉。液态制剂如有效物质的悬浮液或乳液中，常规的稀释剂用如水、油和(或)悬浮剂如聚乙二醇及其它。此外，辅料还可用例如防腐剂、矫味剂及其它。
有效物质可与药用辅料和(或)载体物质按常规方法混合后制成制剂。这制成固体制剂例如将有效物质与辅料和(或)载体物质按常规方法混合后湿法或干法制粒。颗粒或粉剂可直接装入胶囊或按常规压成素片、后者可任选地按常规方法包衣成锭剂。
下面的实施例进一步说明含有式Ⅰ化合物的药剂的制法，但这并不限制本发明范围。
实施例1片剂组成(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮盐酸盐5份玉米淀粉30份乳糖70份Kollidon 25 5份硬脂酸镁2份滑石粉3份总重115份制备过程在混合器中有效物质与玉米淀粉和细微粉状的乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25
，BASF公司)于去离子水的溶液湿润。如若需要，再加入去离子水。湿润的颗粒过2mm筛，于木架上40℃干燥。然后过1mm筛(用Frewitt机)。与硬脂酸镁和滑石粉混合后压成片重为115mg的片剂，这样每片含有效物质5mg。
实施例2胶囊剂组成(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮盐酸盐5份玉米淀粉20份乳糖60份Kollidon 25
3份硬脂酸镁1.5份Aerosil 200
0.5份总重90份制备过程在混合器内将有效成份与玉米淀粉和细微粉状的乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25
，BASF公司)于去离子水的溶液湿润，如若需要，再加入去离子水。湿润的颗粒过1.6mm筛(Frewitt机)，于木架上40℃干燥。与硬脂酸镁和高度分散的硅酸(Aerosil 200
，Degussa公司)混均后，用自动胶囊机装90mg到4号硬明胶胶囊内，这样每粒胶囊中含有效成分5mg。
权利要求
1.通式Ⅰ的咪唑-1-基化合物及其药用酸加合盐在制备用来治疗大哺乳动物和人的与结肠区段的痛觉增高和(或)通便异常有关的肠下段区域的功能性障碍的药剂中的应用
式中R1为低级烷基或氢，m为2或3，n为2或3。
2.权利要求1的用途，其特征是，所用的式Ⅰ化合物中m为2，n为3。
3.权利要求2的用途，其特征是，所用的是5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮及其药用酸加合盐。
4.权利要求3的用途，其特征是使用(S)-5，6，9，10-四氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮及其药用酸加合盐。
5.用于治疗大哺乳动物和人的与结肠区段的痛觉增高和(或)通便异常有关的肠下段区域的功能性障碍的药物制剂的制备方法，其特征是，将权利要求1的式Ⅰ化合物与常规的药用辅料共同制成适宜的药物剂型。
全文摘要
通式I的咪唑-1-基化合物及其药用酸加合盐在制备用来治疗大哺乳动物和人的与结肠区段的痛觉增高和(或)通便异常有关的肠下段区域的功能性障碍的药剂中的应用式中Rm为2或3，n为2或3。
文档编号C07D233/96GK1092650SQ93114510
公开日1994年9月28日 申请日期1993年11月10日 优先权日1992年11月14日
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