专利名称：用作治疗爱滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于下述式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐，它们可抑制由人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)编码的蛋白酶。所述化合物可用于治疗或预防HIV感染或者治疗或预防产生的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，即爱滋病。本发明化合物、它们的药学上适用的盐及本发明的药用组合物可以单独地应用，或者与其他的抗病毒剂、免疫调节剂、抗菌素或疫苗合并使用。本发明公开了治疗或预防爱滋病的方法、治疗或预防HIV感染的方法以及抑制HIV复制的方法。
一种称为人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是名为获得性免疫缺陷综合征的复杂疾病的致病因子，并且它是逆转录病毒慢病毒家族的一个成员。M.A.Gonda，F.Wong-Staal，R.C.Gallo，“Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV Ⅲ and Visna Virus，A Pathogenic Lentivirus”，Science，227，173，(1985);P.Sonigo，N.Alizon等，“Nucleotide Sequence of the Visna LentivirusRelationship to the AIDS Virus”，Cell，42，369，(1985)。复杂疾病爱滋病包括进行性的免疫系统的三十和中枢及外周神经系统的变性。HIV病毒早先称为或被认为是LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。
逆转录病毒复制的一般特征是，由病毒编码的蛋白酶对前体聚蛋白进行翻译后加工生成病毒装配和作用所需要的成熟的病毒蛋白。打断该过程看来可以阻止通常具有传染性的病毒的产生。在从病人分离出的无传染性的HIV株的克隆中也观察到未加工的结构蛋白。该结果提示，抑制HIV蛋白酶能为爱滋病的治疗或预防，和/或治疗或预防HIV感染提供一种可行的方法。
HIV基因组编码称为gag和pol的结构蛋白前体，它们经加工提供蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/剪接酶。这些蛋白酶进一步切割gag和gag-pol聚蛋白，得到病毒核成熟的结构蛋白。
人们尽了相当大的努力用结构蛋白前体控制HIV，结构蛋白前体经加工得到逆转录病毒蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/剪接酶。例如，现今应用的治疗药AZT是病毒逆转录酶的抑制剂。H.Mitsuya，NS.Broder，“Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV Ⅲ”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，1911(1986)。
人们的研究工作还针对HIV蛋白酶抑制剂方面。例如欧洲专利申请346847公开了一些化合物，据说这些化合物可用作HIV蛋白酶抑制剂。
不幸的是许多已知化合物存在毒性问题、缺乏生物利用度或在体内半衰期短。因此，尽管已认识到治疗作用与蛋白酶抑制剂有关，并且研究工作迄今还在进行，但是仍未找到可用的治疗药物。
因此，本发明的第一个目的是，提供可用于治疗或预防HIV感染和/或治疗或预防产生的获得性免疫缺陷综合征，即爱滋病(AIDS)的新的HIV蛋白酶抑制剂。
本发明提供了式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐
其中R为具有下式的基团，
R2为氨基酸侧链或-(CH2)Y-X-R2a;
Y为0、1或2;
X为一键、二价(C2-C4)链烯基、二价(C2-C4)炔基、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-NR2b-、-NR2b-C(O)-、-NR2b-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
R2a为芳基、不饱和的杂环基、杂环基、芳基(C1-C4)烷基、不饱和的杂环(C1-C4)烷基、杂环(C1-C4)烷基、四唑基、N-(C1-C4)烷基四唑基或-N-(芳基)四唑基;
R2b为氢或C1-C4烷基;
R0为氢、氨基甲酰基、甲酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)CF3或-S(O)2-Z;
Z为C1-C6烷基、氨基、C1-C4烷氨基、三氟甲基或二(C1-C4)烷氨基;
不对称中心σ是非天然存在的构型;
R1为芳基、C5-C7环烷基或-S-R1x，这里R1x为芳基或C5-C7环烷基;
A为-CH2-或
;
Y1为杂环;
R3为具有以下结构的基团1)-C(O)-NR4R4，
其中 p为4或5;
各个R4独立地为氢、C1-C6烷基或羟基-(C1-C4)烷基;和R5和R6系独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羟基(C1-C4)烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、芳基、杂环基或不饱和的杂环基。
下述化合物包括在上述一组化合物中，其中R、R1、A、R3、Y1、R0、R2和σ的定义同上;条件是如果R2a、Y1、R5或R6中任何一个是杂环，那么该杂环不可以由-(CH2)a-吡啶基取代。
本文中叙述的所有温度是指摄氏度(℃)。除了液体以体积单位表示外，本申请中应用的所有度量单位均以重量单位表示，本文所应用的术语“C1-C6烷基”是指有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。常用的C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。在术语“C1-C6”烷基的定义中包括术语“C1-C4”烷基。
“二价(C2-C4)链烯基”是指有2-4个碳原子的直链或支链的二价链烯基。常用的二价(C2-C4)链烯基实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
“二价(C2-C4)炔基”是指有2-4个碳原子的直链或支链的二价炔基。常用的二价(C2-C4)炔基实施例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
“卤素”是指氯、氟、溴或碘。
“卤素(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有1-3个卤原子与其连接的直链或支链烷基。常用的卤素(C1-C4)烷基实例包括氯甲基、2-溴甲基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘-叔丁基、三氟甲基等。
“羟基(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有一羟基与其连接的直链或支链的烷基。常用的羟基(C1-C4)烷基实例包括羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基异丙基、2-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基异丁基、羟基叔丁基等。
“C1-C4烷氨基”是指有1-4个碳原子并有一氨基与其连接的直链或支链的烷基。常用的C1-C4烷氨基实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等。
“二(C1-C4)烷氨基”是指有两个烷基的直链或支链的二烷氨基，各个烷基独立地有1-4个碳原子并与一公用氨基相连。常用的二(C1-C4)烷氨基实例包括二甲氨基、乙基甲基氨基、甲基异丙基氨基、叔丁基异丙基氨基、二叔丁基氨基等。
“C1-C6烷氧基”是指有1-6个碳原子并有一氧原子与其连接的直链或支链的烷基。常用的C1-C6烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。在术语“C1-C6烷氧基”定义中包括术语“C1-C4烷氧基”。
“C2-C6链烷酰基”是指有1-5个碳原子并有一羰基与其连接的直链或支链的烷基。常用的C2-C6链烷酰基实例包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、己酰基、3-甲基戊酰基等。
“C1-C4烷氧基羰基”是指有1-4个碳原子并有一羰基与其连接的直链或支链的烷氧基。常用的C1-C4烷氧基羰基实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“氨基甲酰基(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有一氨基甲酰基与其相连的直链或支链的烷基。常用的氨基甲酰基(C1-C4)烷基实例包括氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基异丙基、氨基甲酰基丁基和氨基甲酰基叔丁基等。
“N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基”是指有1-4个碳原子并有氨基甲酰基的氮原子与其连接的直链或支链的烷基。常用的N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基实例包括N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基和N-叔丁基氨基甲酰基等。
C5-C7环烷基”是指含5-7个碳原子的饱和烃环结构，它可以是未被取代的，或者由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代卤素、卤素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或具有-(CH2)a-R7结构的基团，这里a为1、2、3或4;R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。常用的环烷基包括环戊基、环己基、环庚基、3-甲基环戊基、4-乙氧基环己基、5-羧基环庚基、6-氯环己基等。
术语“杂环”是指稳定的未被取代或取代的五至七元单环或七至十元双环杂环，它们可以是饱和的，并且由碳原子和1-3个选自氮、氧或硫的杂原子组成，这里杂原子氮和硫可以任意地被氧化，杂原子氮也可以任意地被季铵化，并且所述杂环还包括其中以上定义的任一杂环与苯环稠合的双环基。所述杂环可以连接在任一能提供稳定结构的杂原子或碳原子上。所述杂环可以是未被取代的、或者由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代卤素、卤素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)制。术语NMR指核磁共振，HPLC指高压液相色谱。
实施例1用N-溴代琥珀酰亚胺制备[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯
在氮气下，将5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(523g，2.5mol)在氯苯(2440ml)中的混合物加热到85℃。在80-90℃下，经1小时将N-溴代琥珀酰亚胺(356g，2.0mol)和2，2′-偶氮二异丁腈(12.5g，0.076mol)的混合物加到反应混合物中。加料完毕后，将反应混合物在80℃-90℃保温1小时，冷却至室温过夜，用水稀释。分离出有机层，用甲醇稀释，冷却至10℃，加入无水三甲胺(180ml，1.8mol)。于5°-10℃下将反应混合物搅拌3小时，过滤，得到固体。将此固体在真空烘箱中干燥过夜，得到标题产物，为一白色固体(429g，mp200°-208℃分解)。
按上述步骤，但用5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯代替5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯，得到[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二乙酯，为一白色固体(mp156°-161℃分解)。
实施例2用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰胺制备[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯
“不饱和的杂环(C1-C4)烷基”是指与不饱和的杂环基相连的有1-4个碳原子的直链或支链的烷基。常用的不饱和的杂环(C1-C4)烷基有吡咯基甲基、喹啉基甲基、1-吲哚基乙基、2-呋喃基乙基、3-噻吩-2-基丙基、1-咪唑基异丙基、4-噻唑基丁基等。
“杂环(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有一杂环基与其相连的直链或支链烷基。常用的杂环(C1-C4)烷基实例包括四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、1-吲哚基乙基、2-四氢异喹啉基乙基、3-四氢异喹啉基丙基、吗啉代异丙基、4-哌嗪基丁基等。
“芳基”是指由独立地选自以下的1、2或3个取代基任意取代的苯基或萘基环，取代基系选自卤素、吗啉代(C1-C4)烷氧基、吡啶基(C1-C4)烷氧基羰基、卤素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或式-(CH2)a-R7基团，这里a为1、2、3或4，R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。常用的芳基实例包括4-甲基苯基、3-乙基萘基、2，5-二甲基苯基、8-氯萘基、3-氨基萘基、4-羧基苯基等。
“芳基(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有一芳基与其相连的直链或支链烷基。常用的芳基(C1-C4)烷基实例包括苯基甲基、2-苯基乙基、3-萘基丙基、1-萘基异丙基、4-苯基丁基等。
术语“非天然存在的构型”是指取代基的立体化学，它是由具有以下结构的非天然存在的氨基酸衍生得到的
其中R2的定义同上述式Ⅰ;
不对称中心σ是以人为标准定位。
术语“氨基酸侧链”是指与连有一个羧基和一个氨基的α-碳原子相连的不同的原子或基团。所述侧链选自下列氨基酸丙氨酸-Ala精氨酸-Arg天冬酰胺-Asn天冬氨酸-Asp半胱氨酸-Cys谷氨酰胺-Gln谷氨酸-Glu甘氨酸-Gly组氨酸-His异亮氨酸-Ile亮氨酸-Leu赖氨酸-Lys
蛋氨酸-Met苯丙氨酸-Phe脯氨酸-Pro丝氨酸-Ser苏氨酸-Thr色氨酸-Trp酪氨酸-Tyr缬氨酸-Val本文中所用的术语“氨基保护基”是指当化合物上的其他官能团进行反应时，通常用于屏蔽或保护氨基官能团的氨基取代基。所述氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、或氨基甲酸乙酯类型的保护基团，如苄氧基羰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰基)丙-2-基氧羰基、环戊烷基氧羰基、1-甲基环戊烷基氧羰基、环己烷基氧羰基、1-甲基环己烷基氧羰基、2-甲基环己烷基氧羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯膦)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等，或者为苯甲酰基甲基磺酰基、2-硝基苯基亚磺酰基、氧化二苯基膦以及类似的氨基保护基。应用的氨基保护基的种类并不严格，只要该衍生的氨基对中间体分子其他位置的反应条件是稳定的，并且在适当的时候能够有选择地脱去而不破坏分子的其余部分(包括任何其他的氨基保护基)即可。优选的氨基保护基有叔丁氧基羰基(t-Boc)、烯丙氧基羰基和苄氧基羰基(CbZ)。适用于上述术语的其他基团的实例见J.W.Barton.“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2，and T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7。
本文中所用的术语“羧基保护基”是指当化合物上的其他官能团进行反应时，通常用于屏蔽或保护羧基官能团的羧基的取代基。所述羧基保护基的实例包括甲基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基-二氧苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(二(正丁基)甲基硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。优选的羧基保护基是烯丙基、苄基和叔丁基。上述基团的其他实例可以在以下书中找到E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemis ry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5，and T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Sythesis”，John Wiley and Sons.New York，N.Y.，1981，Chapter 5。
本发明化合物至少有三个不对称中心，它们在下式中以星号和σ表示，
其中R为具有以下结构的基团
其中R0、R1、R2、R3、A和Y1同上述式Ⅰ中的定义;
上式中不对称中心σ是在非天然存在的构型中。
由于上述不对称中心，因此，本发明化合物能够以外消旋体、外消旋混合物以及各个单一对映体的形式出现。所有的不对称形式、各个单一异构体及其它们的组合物均在本发明的范围内，但第三个不对称中心σ必须是在非天然的构型中。
如以上所述，本发明包括式Ⅰ所定义化合物的药学上适用的盐。虽然本发明化合物通常为中性，但是本发明化合物具有充足的酸性基团、碱性基团或两性的官能团，因此它可以与许多无机碱、无机和有机酸反应，形成药学上适用的盐。
本文中所用的术语“药学上适用的盐”是指上式化合物的盐，该盐对活的有机体实质上是无毒的。常用的药学上适用的盐的实例包括通过本发明化合物与无机或有机酸或者与无机碱反应制得的盐。该盐称作为酸加成盐或碱加成盐。
形成酸加成盐通常应用的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。
上述药学上适用的盐的实例有硫酸盐，焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学上适用的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。
碱加成盐包括由无机碱如氢氧化铵、或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等得到的碱加成盐。因此用于制备本发明该类盐的上述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。尤其优选钾和钠盐形式。
应该认识到，形成本发明任一盐部分的具体相反离子不是关键性的，只要该盐作为一个整体来说是药学上适用的，以及作为一个整体来说只要该相反离子不将非所要求的性质提供给盐。
本发明优选的化合物是下述的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐其中A为-CH2-;
R1为芳基或-S-R1x，这里R1x为芳基;
Y1为十氢-(4aS，8aS)-异喹啉基或2S′-吡咯烷基;和R3为-C(O)-NR4R4，这里各个R4独立地是氢或C1-C6烷基。
在上述化合物中，更优选的是下述式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐其中R1为苯基、苯硫基、萘基或萘硫基;
R2为-(CH2)Y-X-R2a，这里Y为1，X为-S-、-S(O)-或-S(O)2-，R2a为芳基、不饱和的杂环基、芳基(C1-C4)烷基、不饱和的杂环基(C1-C4)烷基、四唑基、N-(C1-C4)烷基四唑基或N-(芳基)四唑基;
R0为甲酰基、乙酰基、-C(O)CF3或-S(O)2-Z;
Z为甲基或三氟甲基;
Y1为十氢-(4aS，8aS)异喹啉基;和R3为-C(O)NH(叔丁基)。
提供下面所列的化合物，以便进一步详述包括在本发明范围内的式Ⅰ化合物，它们是[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，2′S)]-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N-(喹啉-2″-基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-8-N(萘-2″-基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丙酰基)氨基-8-N(异喹啉-3″-基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基亚硫酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-N(4″-甲基哌嗪-1″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基4′-甲基哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(喹啉-2″-基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-8-N(萘-2″-基)氨基]辛基4′-甲基哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丙酰基)氨基-8-N(异喹啉-3″-基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，6-二氧代-6-N(乙酰基)-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对-甲基苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基硫)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基硫)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基硫)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基亚磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基硫)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基亚磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-(4″-甲基哌嗪-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2′-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰胺]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-(4″-甲基-哌嗪-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(喹啉-2″-基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-8-N(萘-2″-基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丙酰基)-氨基-8-N(异喹啉-3″-基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2′-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]-庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-(4″-甲基哌嗪-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基噻唑-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(喹啉-2″-基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-8-N(萘-2″-基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丙酰基)氨基-8-N(异喹啉-3″-基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]-庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基噻唑-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-(4″-甲基-哌嗪-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺。
本发明式Ⅰ化合物可以按下述反应式Ⅰ的方法制备反应式Ⅰ
其中R为具有以下结构的基团，
其中A、R0、R1、R2、R3和Y1的定义同前述的式Ⅰ;和不对称中心σ是在天然存在的构型中。
从上述反应式Ⅰ可以得到式Ⅰ化合物。在反应完成后，如果需要，可通过本技术领域已知的方法将化合物进行分离，例如可以将化合物结晶，然后过滤收集，或者通过萃取、蒸发或倾析除去反应溶剂。在进行下一步反应之前，如果需要，可以用一般的技术如结晶或在固体载体(如硅胶或氧化铝)上进行色谱分离将化合物进一步纯化。
反应式Ⅰ是通常用于合成肽的一般性的偶合反应，它可以按下法进行使合适的取代胺式ⅠA与合适的反应物取代羧酸式ⅠB或其活性衍生物于非质子传递溶剂或溶剂混合物中反应。反应最好在偶合试剂存在下进行。该反应常用的非质子传递溶剂是四氢呋喃和二甲基甲酰胺，最好是所述溶剂的混合液。反应在约-30℃至约25℃进行。相对于反应物羧酸，通常应用等摩尔比例的反应物胺，而所用的偶合剂为等摩尔量至稍微过量。常用的偶合剂包括碳二亚胺类;如二环己基碳二亚胺(DCC)和N，N′-二乙基碳二亚胺;咪唑类，如羰基二咪唑;以及试剂如双(2-氧-3-噁唑烷基)膦酰氯(Bop-Cl)或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)。该反应较好的偶合剂是DCC。该反应还可以包括增进剂，较好的增进剂为羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)。
另外，其中R0为氨基甲酰基、甲酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C4烷氧基羰基或-S(O)2-Z(其中Z的定义同式Ⅰ)的式Ⅰ化合物，可以按下法制备使胺(式ⅠA)与具有下式的羧酸反应，
(其中R1、R2、R3、A和Y1的定义同上，Rb为氨基保护基。)然后，按照本技术领域已知的方法，由生成的化合物脱去氨基保护基，得到式Ⅰ化合物(其中R0为氢)。再用本技术领域已知的方法，使生成的化合物酰化或磺酰化。
例如，通过与合适的酰基卤、异氰酸酯或氯甲酸酯反应，可以将上述胺化合物酰化，反应最好在酸消除剂如叔胺，最好是三乙胺存在下进行。反应在约-20℃～约25℃进行。该反应常用的溶剂有醚类和氯代烃类，最好为乙醚、氯仿或二氯甲烷。通过与合适取代的磺酰卤(或Z-SO2-卤化物)于非质子传递溶剂(如四氢呋喃)中，在约-30℃～约25℃反应，可以将上述胺化合物磺酰化。相对于反应物磺酰卤，通常应用等摩尔比例的反应物胺，并且反应最好在酰基转移催化剂存在下进行。该反应较好的酰基转移催化剂为N-甲基吗啉(NMM)。
其中R2为-(CH2)Y-X-R2a(这里Y和R2a的定义同上，X为-C(O)-NR2b-)的式Ⅰ化合物可以按下法制备使胺(式ⅠA)与具有下式的化合物反应，
(其中R1、R3、A、Y、Rb和Y1的定义同上，R22为羧基保护基。)然后脱去羧基保护基，并基本上按反应式Ⅰ中所述的方法将得到的化合物与合适取代的反应物胺(式H-NR2R2b)反应。该反应优选的溶剂是四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合液。该反应优选的偶合剂是DCC。优选的增进剂是HOBT·H2O。然后按本技术领域已知的方法从得到的化合物脱去氨基保护基，得到其中R0为氢的式Ⅰ化合物，再按本技术领域已知的方法将其进行酰化或磺酰化。例如，最好在酸消除剂如叔胺，最好是三乙胺存在下，通过与合适的酰基卤、异氰酸酯或氯甲酸酯反应，可以将所述胺化合物酰化。反应在约-20℃～约25℃进行。该反应常用的溶剂是醚类和氯代烃类，最好是乙醚、氯仿或二氯甲烷。通过与合适取代的磺酰卤(式Z-SO2-卤化物)按以上所述进行反应，可以将所述胺化合物磺酰化。
此外，其中R2为-(CH2)V-X-R2a(这里Y和R2的定义同上，X为-S(O)-或-S(O)2-)的式Ⅰ化合物可以按下法制备在本技术领域已知的标准反应条件下，将中间体化合物式ⅠB氧化，
其中R2为-(CH2)V-X-R2a，其中Y、R0和R2a的定义同上，X为-S-。
例如，可以应用X为-S-的中间体化合物与氧化剂一起，于含水溶剂或有机溶剂中，在约-78℃～25℃进行反应。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应充物分地溶解，以便完成所需的反应。常用的氧化剂包括过硫酸氢钾制剂(Oxone )、间氯过苯甲酸。较好的氧化剂是过硫酸氢钾制剂。
式ⅠA化合物可以按下面反应式A所示方法制备。
反应式A
其中R1、R3、Rb和Y1的定义同上，G为卤素。
上面反应式A可以按1-7反应顺序完成。在一个反应完成之后，如果需要，可通过本技术领域已知的方法将中间体化合物进行分离，例如可以将化合物结晶，然后过滤收集，或者可以通过萃取、蒸发或倾析除去反应溶剂。在进行下一步反应之前，如果需要，可以用一般的方法如结晶或在固体载体(如硅胶或氧化铝)上进行层析，将中间体化合物进一步纯化。
反应A.1是进行活化，即按照本技术领域已知的条件，将以下结构的氨基受保护的羧酸反应物转变为相应的混合酸酐，
例如将氨基受保护的羧酸反应物与C1-C6烷基氯甲酸(如异丁基氯甲酸酯)反应。反应最也在酸消除剂存在下进行。较好的酸消除剂是三烷基胺类，最好是三乙胺。反应通常在非质子传递溶剂如乙酸乙酯中进行。溶剂的选择不是关键性的，只要所应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需的反应。生成的混合酸酐反应物最好不经进一步分离或纯化用于反应A.2中。
反应A.2以两步完成。首先，将用醚溶剂(最好是乙醚)层复盖的氢氧化钠溶液与大量过量的N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍反应，生成反应物重氮甲烷。氢氧化钠最好应用约4～6摩尔氢氧化钠/升的水溶液。在该反应实质上完成之后，有机层经干燥剂如氢氧化钾干燥。然后将该溶液与由上述反应A.1得到的混合酸酐反应，得到相应的α-重氮基羰基化合物。在该反应中最好应用未经分离或纯化的反应物重氮甲烷。反应通常在约-50℃～约-20℃，最好在约-30℃进行。
在反应A.3中，将反应A.2中制备的α-重氮基羰基化合物与式H-G(其中G为卤素)的酸于非质子传递溶剂(如乙醚)中反应，生成α-卤素羰基化合物。较好的反应物酸是可得到相应的α-氯羰基化合物的氢氯酸，反应通常在约-30℃～约0℃进行。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需的反应。反应物酸通常以小的增加量，以无水的气体形式加入，直至反应基本完成。该反应可以用薄层层析(TLC)监测。
在反应A.4中，将反应A.3中制得化合物上的羰基用本技术领域已知的一般条件进行还原，得到相应的α-氯羟基化合物。例如，将反应A.3中制得的化合物与还原剂于混合溶剂中进行反应。常用的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、二异丁基氢化铝和氢化双(2-甲氧基乙氧基)钠铝。较好的还原剂是硼氢化钠。常用的溶剂混合液包括质子溶剂和非质子传递溶剂的混合液，如四氢呋喃/水。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需要的反应。该反应通常在约-10℃～约10℃，最好在约0℃进行。
在反应A.5中，将反应A.4制得的α-氯羟基化合物按本技术领域已知的一般条件与强碱反应，生成相应的环氧化物。例如可以将α-氯羟基化合物与氢氧化钾/乙醇混合物于有机溶剂如乙酸乙酯中反应。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需的反应。反应通常在约0℃～溶剂的回流温度下进行。最好使该反应在室温下进行。
在反应A.6中，将反应A.5中制得的环氧化物与下式的杂环反应物在质子溶剂中，于约70℃～100℃反应，
其中R3和Y1的定义同前面式Ⅰ中的定义。
溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应充分地溶解，便完成所需的反应。该反应常用的溶剂包括醇类，最好是乙醇。反应最好在约80℃进行。
反应A.7是一般的氨基脱保护反应，可按本技术领域已知的方法进行，得到用于上述反应式Ⅰ相应的胺。该胺可以不经纯化进行反应，但最好首先将其纯化。
其中R1为S-R1x(这里R1x为芳基或C5-C7环烷基)的式ⅠA化合物可以用具有以下结构的氨基受保护的氨基酸进行制备，
其中R1和Rb的定义同上。
这些化合物基本上可以按照Vederas等(J.Am.Chem.Soc.107，7105-7109(1985))所述反应进行制备。特别是该反应可以按下法进行首先，使氨基受保护的丝氨酸与三苯胺、二甲基偶氮二羧酸酯(DMAD)或二乙基偶氮二羧酸(DEAD)在非质子传递溶剂中，于约-80℃～0℃反应，生成相应的β-内酯。反应通常在醚类如四氢呋喃中，于约-80℃～-50℃进行。然后，用适当取代的硫阴离子-S-R1(这里R1的定义同上)将内酯环打开。硫阴离子化合物最好由相应的硫醇与强碱(如氢化钠或氢化钾)反应生成。该反应通常在非质子传递溶剂中，于约0℃～约40℃和惰性气流(如氮气)下进行。反应常用的溶剂包括醚类，最好是四氢呋喃。
另外，其中R1为-S-芳基的式ⅠA化合物可以用Photak(J.Am.Chem.Soc.，85，1123(1963))和Sasaki，N.A.等(Tetrahedron Letters，28，6069(1987))详述的方法制备。例如，该类化合物可以于二甲氨基吡啶(DMAP)和酸消除剂(如吡啶)存在下，于非质子传递溶剂(如二氯甲烷)中，由双保护的丝氨酸(羧基受保护和氨基受保护)与甲苯磺酰氯反应制备，得到相应的甲苯磺酸酯，再使它与具有-S-芳基结构的合适的硫阴离子反应。硫阴离子化合物最好由相应的硫醇与上述强碱制备。按本发明领域已知的方法，可以从生成的双保护的芳基硫丙氨酸脱去羧基保护基。
其中A为
的式ⅠA化合物可以按照本技术领域已知的方法制备。在制备该类化合物中，特别有用的参考文献见R.Herrang等，J.Org.Chem.，55，P.2232-2234(1990)。
用于上述反应A.6具有下式的杂环反应物可以用本技术领域已知的方法进行制备。
例如，该杂环反应物通常由相应的氨基受保护的氨基酸，通过酸活化，然后再与烷基胺反应制备。反应通常在酸消除剂如N-甲基吗啉存在下进行。然后应用常用的化学脱保护技术脱去氨基保护基，得到以上反应A.6中应用的杂环反应物。
例如可按下述步骤，应用(2S)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，制备[3S-(3R＊，4aR＊，8aR＊)]-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺1)保护氨基(t-BOC);
2)酸活化/与叔丁胺反应;
3)催化氢化;
4)氨基脱保护。
应用本技术领域已知的方法(最好应用催化氢化)，通过将合适取代的吡嗪化合物转变为相应的哌嗪化合物，可以制得哌嗪类反应物。例如氢化可以按下法进行将反应物吡嗪与催化剂一起置于非质子传递溶剂中，于约0℃～约60℃在氢气流中完成。合适的催化剂包括钯/炭、金属铂、氧化铂等。较好的催化剂是氧化铂。该反应常用的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺或四氢呋喃与二甲基甲酰胺的混合液。
应用本技术领域已知的方法，可以将生成的反应物哌嗪上的氮原子烷基化。例如，可以将反应物哌嗪与卤素(C1-C4)烷基或卤代甲基吡啶(如甲基磺或氯甲基吡啶)反应。较好的卤素取代基包括氯、溴或碘。该反应于约0℃～60℃在互为惰性的溶剂中，于酸消除剂存在下进行。较好的酸消除剂是碳酸钾。常用的溶剂包括原子和非质子传递溶剂，如乙腈和水的混合液。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便进行所需要的反应。
另外，可以用还原性胺化作用制备烷基化的哌嗪反应物。例如，可以将上面制得的反应物哌嗪与醛(如3-吡啶甲醛、乙醛、丙醛)或酮在还原剂和酸存在下反应。反应通常在醇溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中进行。常用的还原剂实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化锂、氰基硼氢化钠等。较好的还原剂是氰基硼氢化钠。常用的酸的实例包括质子酸，如盐酸、硫酸、甲磺酸或乙酸。较好的酸是乙酸。
反应式Ⅰ中，所述偶合反应所用的羧酸反应物有些是市场上买不到的，可以用本技术领域已知的方法制备。例如，具有“D”立体化学的羧酸反应物基本上可以按照上述Vederas反应或Photaki和Sasaki的方法制备。
熟悉本技术领域的专业人员在进行以上所述方法中懂得，引入化学保护基团到反应物中以防止副反应发生是合乎需要的。反应物上的胺、烷基胺或羧基可以用一般的氨基或羧基保护基进行保护，这些氨基或羧基保护基需不会有害地影响分子中其余基团的反应能力。然后用本技术领域已知的方法将不同的保护基同时地或依次地脱去。
如以上所述，所有的不对称形式、各个异构体以及它们的组合物均被认为是本发明的部分，但第三个不对称中心a必须是在非天然的构型中。所述异构体可以由它们各自的前体用上面所述方法制得，或者用拆分外消旋体混合物的方法制得，或者用分离非对映体的方法制得。拆分可以在解析剂存在下通过层析，或通过重复结晶，或通过结合本技术领域已知的各种方法进行。有关拆分的进一步叙述见Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons 1981。
合成本发明化合物中应用的一些起始物质是已知的，并且市场上买不到的起始物质可以用本技术领域通常应用的一般方法容易地进行合成。
本发明的药学上适用的盐通常按下法制备使式Ⅰ化合物与等摩尔或过量摩尔的酸或碱反应。通常将反应物于互溶剂中进行反应，对于酸加成盐，互溶剂为例如乙醚或苯;对于碱加成盐，互溶剂为水或醇。盐通常在约1小时～约10天内从溶液中析出，然后可以用过滤的方法或其他常用的方法进行分离。
下面的制备和实例进一步叙述本发明的具体方面。但是，应该明白，这些实施例被包括在内仅是为了解释本发明的目的，不应被认为是在任何方面限制本发明的范围。
在下面的制备和实例中，术语熔点、核磁共振谱、电子撞击质谱、场解吸质谱、快速原子轰击质谱、红外光谱、紫外光谱、元素分析、高效液相色谱和薄层层析的缩写分别如下m.p.;NMR;EIMS;MS(FD);MS(FAB)、IR、UV、Analysis、HPLC和TLC。此外，所列红外光谱的最大吸收值仅是重要的部分，不是所有的最大吸收值。
有关核磁共振谱还应用以下的缩写S表示单峰，d表示二重峰，dd表示双二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，dm表示双多重峰，br.s、br.d、br.t和br.m分别表示宽单峰、宽双峰、宽三重峰和宽多重峰。“J”表示偶合常数，以赫兹(Hz)表示。除非另有说明，否则NMR谱的数据是指所属化合物的游离碱。
NMR谱是在BruKer公司270 MHz仪器上测得的，或是在General Electric公司QE-300型300 MHz仪器上测得的。化学位移以δ值表示(以四甲基硅为内标，以百万分之一为单位)。场解吸质谱是Varian-MAT 731质谱仪上用碳树枝状晶体发射体测定的。电子撞击质谱是用Consolidated Electrodynamics公司的CEC 21-110仪测得的。快速原子轰击质谱是用VG ZAB-3质谱仪测得的。红外光谱是用Perkin-Elmer 281红外仪测得的。紫外光谱是用Cary 118紫外仪测得的。薄层层析是在E.Merck硅胶板上进行的。熔点未经校正。
制备1A.(2R)-N(苄氧基羰基)氨基-3-萘-2-基硫基丙酸在氮气下，向1.28g(8.00mmol)萘-2-硫醇的30ml四氢呋喃溶液中缓慢地加入1.77g(8.16g)60%氢化钠。搅拌约15分钟后，缓慢地加入N(苄氧基羰基)丝氨酸-β-内酯的20ml四氢呋喃溶液。反应混合物于室温反应约1小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯中，并依次用0.5N硫酸氢钠饱和盐水溶液洗涤。分离形成的两层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析纯化，得到2.08g淡黄色固体。
产率66%。
1H NMR(CDCl3)δ3.42-3.61(br.m，2H)，5.53-5.76(br.s，1H)，4.85-5.08(br.m，2H)，5.54-5.76(br.s，1H)，7.06-7.97(m，12H). D-55.72°(c 1.0，MeOH).
IR(KBr)3348，3048，1746，1715，1674，1560，1550，1269，1200，1060 cm-1.
MS(FD)m/e 381(M )，381(100).
元素分析 C20H19NO4S计算值C，66.12;H，5.02;N，3.67;
实测值C，66.22;H，5.04;N，3.86.
B.(3R)-2-氮杂-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氧代-5-重氮基戊酸苄基酯在氮气下，向15.38g(40.3mmol)制备1A小标题中间体的230ml乙酸乙酯的冷溶液(-30℃)中通过注射器缓慢地加入5.62ml(40.3mmol)三乙胺。然后向得到的溶液中通过注射器加入7.84ml(60.5mmol)异丁基氯甲酸酯。在另一个烧瓶中，向170ml乙醚和170ml 5N氢氧化钠溶液的两层混合物中细心地加入10g N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)胍，生成大量挥发性气体。当该反应实质上完成时，从水层中将有机层滗入氢氧化钾中并干燥。形成重氮甲烷并重复加入相等量的乙醚、氢氧化钠和30g N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)胍这一过程。然后将生成的重氮甲烷反应物加到上面制备的混合酸酐溶液中，使反应混合物在冷却(-30℃)下反应约20分钟。当反应经TLC监测实质上已完成时，用火抛光的巴斯德吸液管将氮气成泡吹过溶液，以除去过量的重氮甲烷，溶液再在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到13.62g黄色油状物。
产率83%。
1H NMR(CDCl3)δ3.32-3.46(m，2H)，4.40-4.67(m，1H)，5.00-5.09(m，2H)，5.44(s，1H)，5.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.86(m，12H).
C.(3R)-2-氮杂-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氧代-5-氯-戊酸苄基酯将无水氢氯酸(气体)短时间(约2秒钟)通过13.62g(33.59mmol)制备1B小标题中间体的230ml乙醚的冷溶液(-20℃)中，产生挥发性气体。重复该步骤，但注意不要加过量的氢氯酸。当反应经TLC监测实质上已完成时，溶液在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到12.05g淡褐色固体产率87%。
1H NMR(CDCl3)δ3.41(dd，J＝12，6Hz，1H)，3.53(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.18(AB q，J＝41.9Hz，J＝15.9Hz，2H)，4.77(dd，J＝9，3Hz，1H)，5.04(AB q，J＝12Hz，J＝10.4Hz，2H)，5.59(d，J＝7Hz，1H)，7.24-7.85(复杂峰，12H). D-80.00°(c 1.0，MeOH).
IR(CHCl3)3426，3031，3012，1717，1502，1340，1230，1228，1045 cm-1.
MS(FD)m/e 413(M )，413(100).
元素分析 C22H20NO3SCl计算值C，63.84;H，4.87;N，3.38;
实测值C，64.12;H，4.95;N，3.54.
D.[3R-(3R＊，4S＊)]-2-氮杂-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-羟基-5-氯戊酸苄基酯向530mg(1.28mmol)制备1C小标题中间体在10ml四氢呋喃和1ml水的冷溶液(0℃)中加入73mg(1.92mmol)硼氢化钠。当反应经TLC检查实质上完成时，溶液用10ml饱和氯化铵水溶液和500μl 5N盐酸溶液调节至pH 3。得到的溶液用二氯甲烷萃取2次，合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(用二氯甲烷洗脱)纯化，得到212mg褐色固体。
产率40%1H NMR(CDCl3)δ3.40(s，2H)，3.61-3.71(m，2H)，3.97-3.99(m，2H)，4.99(s，2H)，5.16(br.s，1H)，7.21-7.83(复杂峰，12H).
MS(FD)m/e 415(M )，415(100). D-47.67°(c 0.86，MeOH).
IR(CHCl3)3630，3412，3011，1720，1502，1236，1044 cm-1.
元素分析 C22H22NO3ClS计算值C，63.53;H，5.33;N，3.37;
实测值C，63.72;H，5.60;N，3.64.
E.[3R-(3R＊，2′R＊)]-2-氮杂-3-环氧乙烷-2′-基-4-萘-2-基硫基丁酸苄基酯向190mg(0.46mmol)制备1D小标题中间体在6ml 1∶2乙醇/乙酸乙酯的溶液中加入31mg(0.55mmol)氢氧化钾的1ml乙醇溶液。当反应经TLC监测实质上已完成时，将反应混合物倒入水/二氯甲烷的混合液中。分离形成的两层，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到172mg淡褐色固体。
产率99%。
1H NMR(CDCl3)δ2.76(br.s，2H)3.01(br.s，1H)，3.31(d，J＝5Hz，2H)，3.77(br.s，1H)，5.05(s，2H)，5.22(d，J＝6Hz，1H)，7.25-7.85(复杂峰，12H). D-125.42°(c 0.59，MeOH).
MS(FD)m/e 379(M )，379(100).
IR(CHCl3)3640，3022，2976，1720，1502，1235，1045 cm-1.
元素分析 C22H21NO3S计算值C，69.63;H，5.58;N，3.69;
实测值C，69.41;H，5.53;N，3.64.
F.[3R-(3R＊，4R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-[2-氮杂-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-羟基-5-(3′-(1″-N(叔丁基)氨基-1″-氧代甲基)十氢异喹啉-2′-基)]戊酸苄基酯制备含有165mg(0.40mmol)制备1E小标题中间体和94mg(0.43mmol)3-(1-N(叔丁基)氨基-1-氧甲基)-十氢-(2H)-异喹啉的5ml乙醇溶液。所得的反应混合物于80℃反应约19小时。然后将溶液冷至室温，并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到103mg类白色泡沫状物。
产率42%。
1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.73(m，20H)，2.13-2.31(m，2H)，2.44-2.53(m，1H)，2.56-2.68(m，1H)，2.86-2.97(m，1H)，3.52(br.s，2H)，4.02(br.s，2H)，4.98(s，2H)，5.65(s，1H)，5.94(s，1H)，7.25-7.83(复杂峰，13H).
MS(FD)m/e 629(M )，138(100). D-92.45°(c 1.06，MeOH).
IR(CHCl3)3429，3010，2929，1713，1670，1514，1455，1047 cm-1.
元素分析 C35H47N3O4S计算值C，69.98;H，7.67;N，6.80;
实测值C，69.86;H，7.78;N，6.58.
G.[2R-(2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-氨基-4-(萘-2-基硫基)]丁基十氢异喹啉-3′-甲酰胺制备含有50mg(0.081mmol)制备1F小标题中间体和1ml38%氢溴酸水溶液的乙酸溶液。所得的反应混合物于室温反应约1小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。该残余物与甲苯一起变成泥浆，然后在减压下浓缩，得到61mg所需小标题中间体。在实例9中应用的该化合物是未经进一步纯化的粗品。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(s，1H)，1.17-2.07(复杂峰，15H)，2.66-2.87(m，2H)，3.21-3.25(m，2H)，3.75(d，J＝12Hz，1H)，3.85(d，J＝6Hz，1H)，4.36-4.47(m，1H)，6.73(s，1H)，7.39-7.90(复杂峰，7H).
MS(FD)483(M )，483(100).
制备2A.(2R)-2-N-(苄氧基羰基)氨基-3-苯硫基丙酸基本上按步骤1A中详述的方法制备所需的小标题中间体，用13.1ml(127mmol)苯硫酚、4.6g(117mmol)60%氢化钠溶液和25.6g(116mmol)(L)-N-(苄氧基羰基)丝氨酸β-内酯在450ml四氢呋喃中的溶液，得到残余物。该残余物经快速层析(用0-2%乙酸在4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯混合液中的溶液进行梯度洗脱)纯化，得到27.9g白色固体。
产率72%。
1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.18(m，10H)，5.55(d，J＝7Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.73-4.60(m，1H)，3.55-3.30(m，2H).
IR(KBr)3304，3035，1687，1532，736 cm-1.
MS(FD)m/e 332，288，271，181.
元素分析 C17H17NO4S计算值C，61.61;H，5.17;N，4.23;
实测值C，61.69;H，5.22;N，4.47.
B.(3R)-2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-氧代-5-重氮基戊酸苄基酯基本上按步骤1B中详述的方法制备所需的小标题化合物，用12.1g(37mmol)制备2A小标题化合物、5.09ml(37mmol)三乙胺、7.13ml(55mmol)异丁基氯甲酸酯、146mmol重氮甲烷溶液得到残余物。重氮甲烷溶液按制备1B中所述的方法，用100ml乙醚、150ml 5N氢氧化钠溶液和21g(146mmol)N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)-胍制备。该残余物经快速层析(用0-5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到黄色油状物。
产率73%。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.19(m，10H)，5.62(d，J＝7Hz，1H)，5.47(br.s，1H)，5.11(s，2H)，4.50-4.32(m，1H)，3.33(d，J＝6Hz，1H).
IR(KBr)3012，2115，1720，1501，1367，1228 cm-1.
MS(FD)m/e 356，328，242.
C.(3R)-2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-氧代-5-氯戊酸苄基酯基本上按步骤1C中详述的方法制备所需的小标题化合物，用22.3g(63mmol)制备2B小标题化合物和小量氢氯酸(气体)的400ml乙醚溶液得到21g白色固体。应用该固体未经进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.15(m，10H)，5.56(dd，J＝2，6.7Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.78-4.67(m，1H)，4.20(d，J＝15.9Hz，1H)，4.12(d，J＝15.9Hz，1H)，3.48-3.23(m，2H).
IR(KBr)3349，1732，1684，1515，1266 cm-1.
MS(FD)m/e 363(M ).
元素分析 C18H18NO3SCl计算值C，59.42;H，4.99;N，3.85;
实测值C，59.57;H，5.09;N，4.13.
D.[3R-(3R＊，4S＊)]-2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-羟基-5-氯戊酸苄基酯基本上按步骤1D中详述的方法制备小标题化合物，用21g(58mmol)制备2C小标题化合物、2.4g(63mmol)硼氢化钠的300ml四氢呋喃溶液得到残余物。该残余物经快速层析(用0-2%甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，随后再经快速层析(用0-2%乙酸乙酯的氯仿溶液进行梯度洗脱)，并于-78℃用二氯甲烷重结晶，得到8.3g所需的小标题化合物。
产率39%。
1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.19(m，10H)，5.22-5.03(m，1H)，5.09(s，2H)，4.01-3.89(m，2H)，3.75-3.58(m，2H)，3.32(d，J＝4Hz，2H).
IR(KBr)3321，2951，1688，1542，1246，738 cm-1.
MS(FD)m/e 366(M )，119.
元素分析 C18H20NO3SCl计算值C，59.09;H，5.51;N，3.83;
实测值C，59.03;H，5.50;N，3.96.
E.[3R-(3R＊，4S＊)]-2-氮杂-3-环氧乙烷基-4-苯硫基丁酸苄基酯基本上按步骤1E中详述的方法制备所需的小标题化合物，用8.3g(23mmol)制备2D小标题化合物、1.4g(25mmol)氢氧化钾的400ml乙醇溶液得到残余物。该残余物经快速层析(用0-2%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到6.4g白色固体。
产率85%。
1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.15(m，10H)，5.12(s，1H)，5.08(s，2H)，3.77-3.62(m，1H)，3.21(d，J＝6Hz，2H)，2.99(m，1H)，2.77(m，2H).
IR(KBr)3303，3067，1694，1538，1257，741cm-1.
MS(FD)m/e 329.
元素分析 C32H45N3O4S计算值C，65.63;H，5.81;N，4.25;
实测值C，65.48;H，5.82;N，4.29.
F.[3R-(3R＊，4R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-[2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-羟基-5-(3′-(1″-N(叔丁基)氨基-1″-氧代甲基)十氢异喹啉-2′-基)]戊酸苄基酯基本上按步骤1F中详述的方法制备所需的小标题化合物，用6.3g(19mmol)制备2E小标题化合物，用6.3g(19mmol)制备4E小标题化合物、5g(21mmol)3-[N(叔丁基)氨基羰基]十氢-(2H)-异喹啉的300ml乙醇溶液得到残余物。该残余物经快速层析(用0-20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到4.3g白色固体。
产率40%。
1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.11(m，10H)，5.90(d，J＝5Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.05(d，J＝4Hz，2H)，4.08-3.90(m，2H)，3.40(d，J＝6，2H)，3.05(s，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.62-2.45(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.78-1.10(m，7H)，1.29(s，9H).
IR(KBr)3330，2925，2862，1706，1661，1520，1454，1246，738，694 cm-1.
MS(FD)m/e 568(M )，467.
元素分析 C32H45N3O4S计算值C，67.69;H，7.99;N，7.40;
实测值C，67.64;H，8.20;N，7.45.
G.[2R-(2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-氨基-4-苯硫基]丁基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按步骤1G中详述的方法制备所需的小标题化合物，用1g(1.8mmol)制备2F小标题化合物和40ml30%氢溴酸的乙酸溶液，但将粗品溶于30ml甲醇中。向所得的溶液中加入2ml二乙胺和2ml浓氢氧化铵，然后混合物在减压下浓缩得到残余物。该残余物再溶于水和乙酸乙酯中。分离形成的两层，有机层依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到残余物。该残余物经快速层析[用0-10%甲醇的氯仿(每1000ml氯仿含3滴氢氧化铵)溶液进行梯度洗脱]纯化，得到0.54g白色泡沫状物。
产率71%。
1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.16(m，5H)，6.07(s，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.03-2.84(m，3H)，2.38-2.20(m，3H)，2.00-1.05(m，12H)，1.33(s，9H).
IR(KBr)2924，2862，1660，1517，1454，1439，737，691cm-1.
MS(FD)m/e 434(M )，293.
制备3A.[3S-(3R＊，4aR＊，8aR＊，2′S＊，3′R＊)]-2-[3′-N(苄氧基羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯基]丁基-N-(叔丁基)十氢异喹啉-3-甲酰胺将[1R-(1R＊，3S＊，1′S＊，4aS＊，8aS＊)]-1-[(1′-N-苄氧基羰基氨基-2′-苯基)乙基]环氧乙烷和十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺的无水乙醇溶液于80℃加热过夜。反应混合物在减压下浓缩至干，得到残余物。该残余物经快速层析(用10-50%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到6.47g类白色的泡沫状物。
产率75%。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.25-2.05(m，2H)，2.20-2.35(m，2H)，2.55-2.70(m，11H)，2.85-3.10(m，3H)，3.24(br.s，1H)，3.82(br.s，1H)，3.98(br.s，1H)，4.99(br.s，2H)，5.16-5.18(m，1H)，5.80(br.s，1H)，7.05-7.38(m，10H).
IR(CDCl3)3600-3100(br.)，3031，2929，1714，1673，1512，1455，1368，1232，1199，1047cm-1.
MS(FD)m/e 536(M H)，1068(100).
B.[3S-(3R＊，4aR＊，8aR＊，2′S＊，3′R＊)]-2-[3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基]丁基-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺将快速搅拌的6.37g(11.91mmol)制备3A小标题化合物中间体和1.2g 10%钯一炭在200ml无水乙醇中的悬浮液置于氢气中。约48小时后，反应混合物经硅藻土过滤。然后得到的滤液在减压下浓缩至干，得到5.09g所需的小标题中间体。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.40-1.95(m，10H)，2.25-2.48(m，2H)，2.59-2.75(m，3H)，2.80-3.40(m，7H)，3.75-3.90(m，1H)，6.19(br.s，1H)，7.18-7.35(m，5H).
IR(CDCl3)3600-3100(br.)，2929，2865，1671，1515，1455，1367，1245，1047 cm-1.
MS(FD)m/e 402(M ，100).
制备4A.2R-N(苄氧基羰基)氨基-3-萘-2-基硫丙酸在氮气下，向1.28g(8.00mmol)萘-2-硫醇的30ml四氢呋喃溶液中缓慢地加入1.77g(8.16g)60%氢化钠。搅拌约15分钟后，缓慢地加入N(苄氧基羰基)丝氨酸-β-内酯的20ml四氢呋喃溶液。反应混合物于室温反应约1小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯中，并依次用0.5N硫酸氢钠饱和盐水溶液洗涤。分离形成的两层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析纯化，得到2.08g淡黄色固体。
产率68%。
1H NMR(CDCl3)δ3.42-3.61(br.m，2H)，5.53-5.76(br.s，1H)，4.85-5.08(br.m，2H)，5.54-5.76(br.s，1H)，7.06-7.97(m，12H). D-55.72°(c 1.0，MeOH).
IR(KBr)3348，3048，1746，1715，1674，1560，1550，1269，1200，1060 cm-1.
MS(FD)m/e 381(M )，381(100).
元素分析 C20H19NO4S计算值C，66.12;H，5.02;N，3.67;
实测值C，66.22;H，5.04;N，3.86.
B.3R-1-重氮基-2-氧代-3-N-(苄氧基羰基)氨基-4-(萘-2-基硫基)丁烷在氮气下，向15.38g(40.3mmol)制备4A小标题化合物的230ml乙酸乙酯的冷溶液(-30℃)中通过注射器缓慢地加入5.62ml(40.3mmol)三乙胺。然后向得到的溶液中通过注射器加入7.84ml(60.5mmol)异丁基氯甲酸酯。在另一个烧瓶中，向170ml乙醚和170ml 5N氢氧化钠溶液的两层混合物中细心地加入10g N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)胍，生成大量挥发性气体。当该反应实质上完成时，从水层中将有机层滗入氢氧化钾中并干燥。形成重氮甲烷并重复加入相等量的乙醚、氢氧化钠和30g N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)胍这一过程。然后将生成的重氮甲烷反应物加到上面制备的混合酸酐溶液中，使反应混合物在冷却(-30℃)下反应约20分钟。当反应经TLC监测实质上已完成时，用火抛光的巴斯德吸液管将氮气成泡吹过溶液，以除去过量的重氮甲烷，溶液再在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到13.62g黄色油状物。
产率83%。
1H NMR(CDCl3)δ3.32-3.46(m，2H)，4.40-4.67(m，1H)，5.00-5.09(m，2H)，5.44(s，1H)，5.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.86(m，12H).
C.(3R)-1-氯-2-氧代-3-N-(苄氧基羰基)氨基-4-(萘-2-基硫基)丁烷将无水氢氯酸(气体)短时间(约2秒钟)通过13.62g(33.59mmol)制备4B小标题化合物的230ml乙醚的冷溶液(-20℃)中，产生挥发性气体。重复该步骤，但注意不要加过量的氢氯酸。当反应经TLC监测实质上已完成时，溶液在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到12.05g淡褐色固体产率87%。
1H NMR(CDCl3)δ3.41(dd，J＝12，6Hz，1H)，3.53(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.18(AB q，J＝41.9Hz，J＝15.9Hz，2H)，4.77(dd，J＝9，3Hz，1H)，5.04(AB q，J＝12Hz，J＝10.4Hz，2H)，5.59(d，J＝7Hz，1H)，7.24-7.85(m，12H). D-80.00°(c 1.0，MeOH).
IR(CHCl3)3426，3031，3012，1717，1502，1340，1230，1228，1045 cm-1.
MS(FD)m/e 413(M )，413(100).
元素分析 C22H20NO3SCl计算值C，63.84;H，4.87;N，3.38;
实测值C，64.12;H，4.95;N，3.54.
D.[3R-(3R＊，2S＊)]-1-氯-2-羟基-3-N-(苄氧基羰基)氨基-4-(萘-2-基硫基)丁烷向530mg(1.28mmol)制备4C小标题化合物在10ml四氢呋喃和1ml水的冷溶液(0℃)中加入73mg(1.92mmol)硼氢化钠。当反应经TLC检查实质上完成时，溶液用10ml饱和氯化铵水溶液和500μl 5N盐酸溶液调节至pH3。得到的溶液用二氯甲烷萃取2次，合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(用二氯甲烷洗脱)纯化，得到212mg褐色固体。
产率40%1H NMR(CDCl3)δ3.40(s，2H)，3.61-3.71(m，2H)，3.97-3.99(m，2H)，4.99(s，2H)，5.16(br.s，1H)，7.21-7.83(复杂峰，12H).
MS(FD)m/e 415(M )，415(100). D-47.67°(c 0.86，MeOH).
IR(CHCl3)3630，3412，3011，1720，1502，1236，1044 cm-1.
元素分析 C22H22NO3ClS计算值C，63.53;H，5.33;N，3.37;
实测值C，63.72;H，5.60;N，3.64.
E.[1′R-(1′R＊，1S＊)]-1-[(1′-N-(苄氧基羰基)氨基-2′-(萘-2-基硫基)乙基]环氧乙烷向190mg(0.46mmol)制备4D小标题化合物在6ml 1∶2乙醇/乙酸乙酯的溶液中加入31mg(0.55mmol)氢氧化钾的1ml乙醇溶液。当反应经TLC监测实质上已完成时，将反应混合物倒入水/二氯甲烷的混合液中。分离形成的两层，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到172mg淡褐色固体。
产率99%。
1H NMR(CDCl3)δ2.76(br.s，2H)3.01(br.s，1H)，3.31(d，J＝5Hz，2H)，3.77(br.s，1H)，5.05(s，2H)，5.22(d，J＝6Hz，1H)，7.25-7.85(复杂峰，12H). D-125.42°(c 0.59，MeOH).
MS(FD)m/e 379(M )，379(100).
IR(CHCl3)3640，3022，2976，1720，1502，1235，1045 cm-1.
元素分析 C22H21NO3S计算值C，69.63;H，5.58;N，3.69;
实测值C，69.41;H，5.53;N，3.64.
F.[2S-(2R＊，2′R＊，3′S＊)]-1-[2′-羟基-3′-(N-苄氧基羰基)氨基-4′-(萘-2-基硫基)丁基]哌啶-2-N-(叔丁基)甲酰胺将0.51g(1.34mmol)制备4E小标题化合物和0.26g(1.41mmol)制备6C小标题化合物的25ml异丙醇溶液加热至55℃并保持约48小时。使所得的反应混合物冷却，然后在减压下浓缩，得到粗品。该物质经径向层析(4mm板;用10%丙酮的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到104mg白色固体泡沫状物。
产率14%。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.44-1.82(m，6H)，2.19(m，1H)，2.40(m，1H)，2.68(m，2H)，3.09(m，1H)，3.46(m，2H)，4.00(m，2H)，5.01(s，2H)，5.73(d，1H)，6.01(br.s，1H)，7.23-7.34(m，5H)，7.45(m，3H)，7.72-7.83(m，4H).
MS(FD)m/e 563(M ，100).
G.[2S-(2R＊，2′S＊，3′S＊)]-1-[2′-羟基-3′-氨基-4′-(萘-2-基硫基)丁基]哌啶-2-N-(叔丁基)甲酰胺将含1.05g(0.18mmol)制备4F小标题化合物的10ml30%氢溴酸的乙酸溶液反应约1小时。所得的反应混合物浓缩、与甲苯一起共沸3次、重新溶于各含4.5ml二乙胺和氢氧化铵的甲醇中，然后在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(1mm板;用含1%乙酸的3%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到64mg白色泡沫状物。
产率80%。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.52-1.73(m，6H)，1.84(m，1H)，2.31-2.43(m，2H)，2.75-3.04(m，5H)，3.17(m，1H)，3.41(m，1H)，3.71(m，1H)，6.22(br.s，1H)，7.47(m，3H)，7.73-7.82(m，4H).
MS(FD)m/e 430(M ，100).
制备5A.(2S)-N-(苄氧基羰基)-2-吡咯烷甲酸五氟苯基酯向30g(0.12mol)2S-N(苄氧基羰基)-2-吡咯烷甲酸和25.8g(0.14mol)五氟苯酚在450ml四氢呋喃的冷溶液(0℃)中一次加入27.7g(0.14mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)，随后加入150ml二氯甲烷。将所得的反应混合物温至室温并反应约4小时。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。该残余物溶于500ml乙酸乙酯中，并依次用水、碳酸钾、1N盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩至干，得到固体。将该固体重新溶于己烷中并用碳酸钾洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到45.95g所需的小标题化合物。
产率92%。
1H NMR(CDCl3)δ1.95-2.15(m，2H)，2.20-2.35(m，1H)，2.35-2.50(m，1H)，3.50-3.75(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，5.02-5.30(m，2H)，7.20-7.45(m，5H).
B.(2S)-N-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-N(叔丁基)甲酰胺向45.90g(0.111mmol)制备5A小标题化合物在100ml无水二氯甲烷的冷溶液(0℃)中缓慢地加入100ml(0.952mmol)叔丁胺。将反应混合物温至室温并反应约1小时，然后用1000ml二氯甲烷稀释，再依次用1N碳酸钾、1N盐酸、1N碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤，用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗涤，得到37.74g所需的化合物，应用该化合物未经进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.50(m，9H)，1.70-2.40(m，4H)，3.30-3.60(m，2H)，4.10-4.30(m，1H)，4.95-5.35(m，2H)，5.65(br.s，0.5H)，6.55(br.s，1H)，7.20-7.50(m，5.5H).
C.(2S)-吡咯烷-2-N-(叔丁基)甲酰胺将快速搅拌的2.71g(8.9mmol)制备5B小标题化合物和500mg10%钯-炭在200ml乙醇中的混悬液置于氢气中。约48小时后，反应混合物经硅藻土过滤，并在减压下浓缩至干，得到1.53g所需的小标题化合物。应用该化合物未经进一步纯化。
产率100%。
1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，1.60-1.75(m，2H)，1.76-1.90(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，2.58(br.s，1H)，2.80-3.05(m，2H)，3.55-3.65(m，1H)，7.45(br.s，1H).
D.[2S-(2R＊，2′S＊，2′R＊)]-1-[3′-N(苄氧基羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯基丁基]吡咯烷-2-N-(叔丁基)甲酰胺将含有122mg(0.72mmol)制备5C小标题化合物和200mg(0.68mmol)[1S-(1R＊，1′R＊)]-1-[(1′-N-(苄氧基羰基)氨基-2′-苯基)乙基]环氧乙烷的10ml甲醇溶液搅拌过夜。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物在减压下浓缩。所需化合物经柱层析(用2-4%甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到232.2mg明亮的无定形固体。
产率55%。
D-56.97°(c＝0.27，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.55-1.95(m，4H)，2.05-2.25(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，2.65-2.75(m，2H)，2.80-3.00(m，3H)，3.15-3.30(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.86(br.d，J＝1.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，6.95(m，1H)，7.15-7.40(m，10H).
IR(CHCl3)3700-3100(br.)，3434，3031，2976，1720，1664，1604，1512，1455，1394，1367，1343，1233，1156，1107，1063，1028，911 cm-1.
MS(FD)m/e 468(M ，100).
E.[2S-(2R＊，2′S＊，3′R＊)]-1-[3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基丁基]吡咯烷-2-N-叔丁基甲酰胺基本上按制备5C详述的方法，用67mg10%钯-炭和氢气(1个大气压)在15ml乙醇中将制备5D小标题化合物(222mg，0.477mmol)脱去保护。所需化合物经柱层析(用含0.75%氢氧化铵的10%异丙醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到80mg类白色的固体。
产率51%。
D-55.26°(c＝0.23，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ0.80-3.70(m，25H)，6.90-7.40(m，6H).
IR(CHCl3)3692，3600-3200(br.)，2975，1657，1603，1522，1497，1479，1455，1393，1366，1232，1198，1137，1049，882 cm-1.
MS(FD)m/e 334(M ，100).
制备6A.(2S)-N-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸向2.0g(15.5mol)(2S)-哌啶甲酸在50ml二烷的冷溶液(0℃)中加入1.64g碳酸钠的15ml水溶液。约10分钟后向混合物中加入3.7g(17.0mol)二叔丁基焦碳酸酯。所得的反应混合物反应约6小时，浓缩至原有体积的四分之一，然后用1M硫酸氢钠和乙酸乙酯酸化至pH2。分离形成的两层，有机层用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩至干，得到2.67g白色结晶状固体。
产率75%。
D-55.26°(c＝0.23，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(m，15H)，2.15-2.30(m，1H)，2.85-3.10(m，1H)，3.90-4.10(m，2H)，4.70-5.00(m，1H).
IR(CHCl3)3700-1800(br.)，3025，3018，3011，2980，2947，2865，1716，1685，1449，1394，1368，1280，1252，1162，1147，1129 cm-1.
MS(FD)m/e 229(M ，100).
元素分析 C27H37N3O4计算值C，57.63;H，8.35;N，6.11;
实测值C，57.90;H，8.35;N，6.19.
B.(2S)-N-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸五氟苯基酯向2.53g(11.03mol)制备6A小标题化合物和2.34g(12.7mol)五氟苯甲酸在50ml四氢呋喃的冷溶液(0℃)中加入2.42g(12.7mol)EDC。将所得的反应混合物温至室温并反应约2小时。混合物再在减压下浓缩，得到固体。该固体重新溶于二氯甲烷中，依次用碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩至干，得到3.85g澄清的油状物，放置过程中固化。
产率88%。
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.90(m，15H)，2.30-2.40(m，1H)，2.90-3.15(m，1H)，3.90-4.15(m，1H)，5.05-5.35(m，1H).
C.(2S)-N-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-N-叔丁基甲酰胺向3.8g(9.6mmol)制备6B小标题化合物在200ml二氯甲烷的冷溶液(0℃)中缓慢地加入2.53ml(24.0mmol)叔丁胺。反应混合物反应约4小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。将该残余物重新溶于二氯甲烷中，然后依次用1M碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，再经柱层析(用10-20%乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到2.52g白色固体。
产率92%。
D-41.47°(c＝0.506，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.70(m，15H)，2.20-2.35(m，1H)，2.65-2.82(m，1H)，3.90-4.10(m，1H)，4.62(br.s，1H).
IR(CHCl3)3600-3300(br.)，2978，2945，2869，1677，1512，1455，1413，1394，1367，1317，1280，1255，1162，1144，1127，1078，1042，868 cm-1.
MS(FD)m/e 284(M ，100).
元素分析 C15H28N2O3计算值C，63.35;H，9.92;N，9.85;
实测值C，63.10;H，9.66;N，9.92.
D.(2S)-哌啶-2-N-叔丁基甲酰胺将含1.0g(3.5mol)制备6C小标题化合物和3.5ml三氟乙酸的25ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌约2小时。反应混合物经浓缩，并与甲苯一起共沸一次。所得的反应混合物再在二氯甲烷和碳酸氢钠之间进行分配。分离形成的两层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到641mg小标题化合物。
产率99%。
D-22.45°(c＝0.95，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.50(m，12H)，1.51-1.62(m，1H)，1.64(s，1H)，1.75-1.88(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，2.98-3.10(m，2H)，6.63(br.s，1H).
IR(CHCl3)3363，3002，2969，2940，2860，1738，1660，1522，1480，1455，1398，1367，1324，1295，1230，1129，1110，852 cm-1.
MS(FD)m/e 184(M ，100).
E.[2S-(2R＊，2′S＊，3′R＊)]-N-[3′-(N-苄氧基羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯基]丁基哌啶-2-N-叔丁基甲酰胺将含195mg(1.06mmol)制备6D小标题化合物和300mg(1.01mmol)[1S-(1R＊，1′R＊)]-1-[(1′-N(苄氧基羰基)氨基-2′-苯基)乙基)环氧乙烷的10ml异丙醇溶液于55℃搅拌约48小时。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物在减压下浓缩。所需的化合物经柱层析(用1-5%异丙醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化。
产率395mg(81%)。
D-55.64°(c＝0.22，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.45-1.90(m，6H)，2.25-2.50(m，2H)，2.70-3.20(m，5H)，3.30-3.40(m，1H)，3.75-4.05(m，2H)，4.95-5.10(m，3H)，6.15(br.s，1H)，7.18-7.40(m，10H).
IR(CHCl3)3700-3100(br.)，3623，3021，2976，1668，1603，1511，1456，1313，1047，878 cm-1.
MS(FD)m/e 482(M ，100).
F.[2S-(2R＊，2′S＊，3′R＊)]-N-[3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基]丁基哌啶-2-N-叔丁基甲酰胺基本上按制备5C详述的方法，用110mg10%钯-炭和氢气在20ml乙醇中将制备6E小标题化合物(371mg，0.77mmol)脱去保护，得到260mg白色泡沫状物。
产率97%。
D-64.92°(c＝0.39，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，1.45-1.90(m，6H)，2.25-2.35(m，1H)，2.50-2.90(m，5H)，3.00-3.40(m，3H)，3.85-3.98(m，1H)，6.29(s，1H)，7.15-7.38(m，5H).
IR(CHCl3)3693，3650-3100(br.)，2943，2862，1671，1603，1517，1497，1455，1394，1367，1233，1185，1049，887 cm-1.
MS(FD)m/e 348(M ，100).
制备7A.吡嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺向50g(0.403mol)吡嗪-2-羧酸在600ml四氢呋喃和100ml二甲基甲酰胺的泥浆状物中加入65.9g(0.407mol)羰基二咪唑。所得的反应混合物于50℃反应直至气体逸出停止。反应混合物冷却后，缓慢地加入73.5g(1.00mol)叔丁胺。将反应混合物反应约30分钟，在减压下浓缩，再溶于500ml二氯甲烷中，然后依次用水、盐酸(pH2)、饱和碳酸氢钠、水、1M氢氧化钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到68.5g白色固体。
产率95%。
1H NMR(CDCl3)δ1.51(s，9H)，7.73(br.s，1H)，8.49(m，1H)，8.72(m，1H)，9.38(s，1H).
B.( /-)-哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺在氢气(60psi)下，68.5g(0.382mol)制备7A小标题化合物、70g(0.308mol)氧化铂在186ml乙醇中的混合物于40℃加热过夜。将得到的粗品过滤，滤液经浓缩得到65g白色固体。
产率95%。
MS(FD)m/e 185(M ，100).
C.( /-)-4-(吡啶-3′-基甲基)哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺向5.0g(0.027mol)制备7B小标题化合物和160ml 1∶1水/乙腈混合物的溶液中加入18.65g(0.135mol)碳酸钾。所得的混合物在加入4.43g(0.027mol)3-氯甲基吡啶盐酸盐期间剧烈搅拌，然后将其反应过夜。反应混合物在减压下浓缩，置于20%异丙醇氯仿溶液中使成浆状，并依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析(用含1%氢氧化铵的5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到1.34g澄清的黄色油状物。
产率18%。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，9H)，1.89-2.01(m，2H)，2.35(m，1H)，2.57-2.74(m，4H)，3.09(m，1H)，3.27(s，2H)，6.71(br.s，1H)，7.03(m，1H)，7.44(m，1H)8.26(m，2H).
IR(KBr)3691，3611，3366，2974，1666，1602，1521，1479，1456，1427，1393，1366，1324，1139，1047，839 cm-1.
MS(FD)m/e 276(M ，100).
D.[2S-(2R＊，2′S＊，3′R＊)]-1-[2′-羟基-3′-(N-苄氧基羰基)氨基-4′-苯基丁基]-4-(吡啶-3″-基甲基)哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺将含0.377g(1.27mmol)[1S-(1R＊，1′R＊)]-1-[(1′-N-苄氧基羰基)氨基-2′-苯基)乙基]环氧乙烷和0.350g(1.27mmol)制备7C小标题化合物的12ml异丙醇溶液于45℃反应约48小时。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩，得到粗品。该物质经径向层析(6mm板;用5-10%异丙醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到120mg异构体A和68mg异构体B。
产率总计为26%。
异构体A
1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.26-2.89(m，13H)，3.29(m，1H)，3.45(s，2H)，3.79-3.95(m，3H)，4.73(br.s，1H)，4.97(br.s，2H)，5.20(m，1H)，7.14-7.29(m，6H)，7.57(m，1H)，7.82(br.s，1H)，8.53(m，2H).
IR(KBr)3692，3434，2970，2829，1714，1661，1604，1579，1512，1455，1427，1393，1365，1231，1149，1029，909 cm-1.
MS(FD)m/e 573(M ，100).
E.[2S-(2R＊，2′S＊，3′R＊)]-1-[2′-羟基-3′-氨基-4′-苯基]丁基-4-(吡啶-3″-基甲基)哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺将含有0.062g(0.11mmol)制备7D小标题化合物的(异构体A)的1.5ml 30%氢溴酸乙酸溶液搅拌约90分钟。所得混合物经浓缩、与甲苯一起共沸3次、再溶于各含1ml二乙胺和氢氧化铵的甲醇中，并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(2mm板;用含1%氢氧化铵的15-20%甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到13mg白色固体。
产率28%。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.36-3.21(m，15H)，3.47(d，2H)，3.75(m，1H)，7.19-7.30(m，6H)，7.57(m，2H)，8.52(m，2H).
MS(FD)m/e 440(M ，100).
制备8A.[2S-(2R＊，2′S＊，3′S＊)]-1-[3′-N-(苄氧基羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯硫基丁基]-4-[吡啶-3″-基甲基]哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺[异构体B]将596mg(1.81mmol)[1S-(1R＊，1′S＊)]-1-[1′-N-(苄氧基羰基)氨基-2′-(苯硫基)乙基]环氧乙烷和500mg(1.81mmol)制备7C小标题化合物在15ml异丙醇中的溶液于43℃加热约48小时。反应用TLC监测(含1%氢氧化铵的10%异丙醇的二氯甲烷溶液;异构体A Rf＝0.7;异构体B Rf＝0.6)。当反应实质上已完成时，将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(6mm板;用含1%氢氧化铵的5-15%异丙醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到200mg异构体A，为淡褐色泡沫状物和119mg类白色泡沫状物(异构体B)。
异构体A产率18%。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，2.25-2.62(m，7H)，2.78-2.95(m，2H)，2.98-3.08(m，1H)，3.10-3.25(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，3.72-3.85(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，5.05(s，2H)，7.01(br.s，1H)，7.10-7.40(m，11H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(s，2H).
MS(FD)m/e 606(M ，100).
元素分析 C33H43N5O4S计算值C，65.42;H，7.15;N，11.56;
实测值C，65.38;H，7.27;N，11.36.
异构体B产率11%。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.25-2.85(m，8H)，3.20-3.32(m，3H)，3.47(s，2H)，3.78-3.95(m，2H)，5.06(s，2H)，5.30-5.38(m，1H)，7.10-7.42(m，12H)，7.55-7.85(m，2H)，8.50-8.60(m，2H).
MS(FD)m/e 606(M)，497(100).
HR MS(FAB)，C33H44N5O4S计算值606.3114;
实测值606.3141.
B.[2S-(2R＊，2′S＊，3′S＊)]-1-[2′-羟基-3′-氨基-4′-苯硫基丁基]-4-[吡啶-3″-基甲基]哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺将110mg(0.18mmol)异构体B(由制备8A得到)的5ml 30%氢溴酸乙酯溶液于室温搅拌约1小时。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。该残余物再溶于4ml氢氧化铵中。所得的溶液用10%异丙醇的氯仿溶液萃取4次，每次10ml。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(2mm板;用含1%氢氧化铵的10-30%甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到65mg淡黄色泡沫状物。
产率72%。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，9H)，2.25-2.78(m，7H)，3.00-3.32(m，4H)，3.47(s，2H)，3.60-3.75(m，1H)，4.18-4.35(m，1H)，6.90-7.65(m，9H)，8.40-8.60(m，2H).
MS(FD)m/e 473(M ，100).
实施例1[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N-(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备在氮气流下，将二环己基碳二亚胺(DCC)加到含有制备1G小标题中间体化合物、羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)和(2R)-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-4-氧-4-苄氧基丁酸的四氢呋喃/二甲基甲酰胺的冷溶液(0℃)中。使生成的反应混合物缓慢地温热至室温并反应1-24小时，用一般的技术分离所需化合物，然后如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例2[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N-(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物胺下法制备将三氟乙酸加到实施例1标题化合物和三乙基硅烷的二氯甲烷的冷溶液(0℃)中。使生成的反应混合物于0℃反应约30分钟后，将反应混合物温热至室温，并使其反应直至经TLC监测反应实质上已经完成。在减压下浓缩标题化合物，得到粗品，应用该粗品未经进一步纯化。
标题化合物也可以按下法制备将三氟乙酸加到实施例1标题化合物的二氯甲烷的冷溶液(0℃)中。生成的反应混合物于0℃反应约0-40分钟，然后于室温反应，直至经TLC监测反应实质上已经完成。用一般的技术分离所需的标题化合物，并且如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例3[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N-(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备将乙酸酐加到实施例2标题化合物的溶液中，然后加入吡啶。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物用冷(0℃)的10N盐酸溶液洗涤。从有机层中分离出所需的标题化合物，如果需要，经快速层析进一步纯化。
标题化合物也可以按下法制备在氮气流下，将乙酰氯加到含有实施例2标题化合物和三乙胺的二氯甲烷溶液中。当反应经TLC监测实质上已完成时，将反应混合物例入冷(0℃)的1N盐酸溶液中。然后从有机层中分离出所需的标题化合物，如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例4[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-羧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备在5%钯-炭催化剂存在下，使实施例3标题化合物与甲酸铵的甲醇溶液反应。当反应经TLC监测实质已完成时，过滤反应混合物并从滤液中分离出所需的标题化合物，并且如果需要，经柱层析进一步纯化。
实施例5[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4，9-二氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-10-吡啶-2-基]癸基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备将DCC加到含有实施例4标题化合物、2-(氨甲基)吡啶和HOBT·H2O的四氢呋喃和二甲基甲酰胺的冷溶液(0℃)中。缓慢地温热生成的反应混合物至室温后，再使其反应1-24小时，反应混合物用15%异丙醇的氯仿溶液稀释。从有机层中分离出所需的标题化合物，并且如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例6[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-9-N(喹啉-3-基)氨基]壬基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例5详述的方法，用实施例4标题化合物、3-氨基喹啉、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例7[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4，9-二氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-10-苯基]癸基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例5详述的方法，用实施例4标题化合物、苄胺、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例8[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(二甲氨基磺酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备在氮气流下，将二甲基氨磺酰氯加到实施例2标题化合物和三乙胺的二氯甲烷溶液中。当反应经TLC监测实质上已完成时，将反应混合物在减压下浓缩至干，得到残余物。如果需要，残余物经柱层析进一步纯化。
实施例9[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丙酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例2标题化合物、丙酰氯和三乙胺的二氯甲烷溶液制备了本标题化合物。
实施例10[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-(羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丁酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例2标题化合物、丁酰氯和三乙胺的二氯甲烷溶液制备了本标题化合物。
实施例11[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例2标题化合物、甲磺酰氯和三乙胺的二氯甲烷溶液制备了本标题化合物。
实施例12[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-羧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例4详述的方法，用实施例11标题化合物、甲酸铵和钯-炭于甲醇中制备了本标题化合物。
实施例13[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-8-N(喹啉-2-基)氨基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例5详述的方法，用实施例12标题化合物、2-氨基喹啉、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例14[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4，9-二氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-10-苄基]癸基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例5详述的方法，用实施例12标题化合物、苄胺、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例15[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4，9-二氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-10-喹啉-2-基]癸基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例5详述的方法，用实施例12标题化合物、2-氨甲基喹啉、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例16[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(氨基甲酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备将三甲基硅烷基异氰酸酯加到实施例2标题化合物的四氢呋喃溶液中。当反应经TLC监测实质上已完成时，用一般的技术分离出所需的标题化合物，如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例17[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-苄氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(R)-2-N(叔丁氧基羰基)-3-苄氧基丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例18[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-苄氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例2详述的方法，用实施例17标题化合物和三氟乙酸于二氯甲烷中制备了本标题化合物。
实施例19[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苄氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例18标题化合物和乙酰氯制备了本标题化合物。
实施例20[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苄氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例18标题化合物、甲磺酰氯和三乙胺制备了本标题化合物。
实施例21[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(S)-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-萘-2-基硫丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例22[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例2详述的方法，用实施例21标题化合物和三氟乙酸制备了本标题化合物。
实施例23[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例22标题化合物和乙酰氯制备了本标题化合物。
实施例24A.(S)-2-N(乙酰基)氨基-3-萘-2-基硫基丙酸向(S)-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-萘-2-基硫丙酸的4ml二氯甲烷溶液中加入4ml三氟乙酸。使生成的反应混合物于室温反应约2小时。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物在减压下浓缩，得到1.13g固体。然后将该固体重新溶于10ml水中得到一溶液，用1N氢氧化钠溶液碱化上述溶液至约pH 10，然后冷至0℃。向生成的溶液中缓慢地加入0.6ml乙酸酐，同时加入1N氢氧化钠溶液保持该溶液pH8-9。将生成的反应混合物温热至室温并使其反应约20分钟，然后冷至0℃，并用1N盐酸溶液酸化至pH3。再将所需的小标题化合物萃取到乙酸乙酯中，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到一油状物。用氘化的氯仿/二氯甲烷溶液将油状物重结晶，得到一固体。该固体与己烷一起研磨，然后在减压条件下干燥，得到0.71g类白色固体。
元素分析 C15H15NO3S计算值C，62.27;H，5.23;N，4.84;
实测值C，61.99;H，5.31;N，4.90.
B.(S)-2-N(乙酰基)氨基-3-萘-2-基磺酰基丙酸向0.23g(0.795mmol)实施例24A小标题化合物的2ml甲醇的冷溶液(0℃)中加入0.58g(2.78mmol)oxoneO的2ml水溶液。使反应混合物反应约15分钟，温热至室温，再反应另外的2小时。然后反应混合物经超声处理15分钟并在减压下浓缩。将所需的小标题化合物萃取到二氯甲烷中，经硫酸钠干燥，过滤，再在减压下浓缩，得到130mg类白色固体。
元素分析 C15H15NO5S计算值C，56.07;H，4.71;N，4.36;
实测值C，56.26;H，4.66;N，4.15.
C.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题中间体化合物、实施例24B小标题化合物、HOBT·H2O和DCC制备了本小标题化合物，得到粗品。该粗品经快速层析纯化，得到所需的本标题化合物。
实施例25
A.(S)-2-N(乙酰基)氨基-3-萘-2-基磺酰基丙酸基本上按照实施例24B详述的方法，用实施例24A小标题化合物和1相当量的oxoneO制备了本小标题化合物。
B.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题中间体化合物、实施例25A小标题化合物、HOBT·H2O和DCC制备了本小标题化合物。
实施例26[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例22标题化合物和甲磺酰氯制备了本小标题化合物。
实施例27[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-吲哚-3-基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(R)-2-N(乙酰基)氨基-3-吲哚-3-基丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例28[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(R)-2-N(乙酰基)氨基-3-苯基丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例29[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-萘-2-基羰氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(2R)-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-萘-2-基羰氧基丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例30[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-萘-2-基羰氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例2详述的方法，用实施例29标题化合物和三氟乙酸制备了本标题化合物。
实施例31[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基羰氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例30标题化合物、乙酰氯和三乙胺制备了本标题化合物。
实施例32[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(2R)-2-N(乙酰基)氨基-3-苯基甲硫基丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
上述实施例1-33中所述的反应可以用制备2G或制备3B的小标题中间体化合物作为起始原料(反应Ⅰ中的反应物ⅠA)进行反应。例如，将制备2G小标题中间体化合物与(2R)-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-4-氧代-4-苄氧基丁酸反应，得到[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N-(叔丁氧基羰基)-氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺实施例33[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺用(R)-2-N(乙酰基)氨基-3-苯基甲硫基丙酸、制备3B小标题中间体化合物、HOBT·H2O和DCC制备了所需化合物。
实施例34[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲基亚磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物可以按下法制备将1相当量oxoneO的水溶液缓慢地加到含有1相当量实施例33标题化合物的甲醇的冷溶液(0℃)中。用一般的技术分离所需标题化合物，然后如果需要，经快速层析进一步纯化。
标题化合物也可以按下法制备将1相当量间氯过氧苯甲酸(MCPBA)加到含有1相当量实施例33标题化合物的二氯甲烷的冷溶液(0℃)中。用一般的技术分离所需标题化合物，如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例35[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物还可以按下法制备将2相当量oxoneO的水溶液缓慢地加到含有1相当量实施例33标题化合物的甲醇的冷溶液(0℃)中。用一般的技术分离所需标题化合物，并且如果需要，经快速层析进一步纯化。
标题化合物也可以按下法制备将2相当量间氯过氧苯甲酸(MCPBA)加到含有1相当量实施例33标题化合物的二氯甲烷的冷溶液(0℃)中。用一般的技术分离所需标题化合物，并且如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例36[2R-(2R＊，3S＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用88mg(0.219mmol)制备3B小标题中间体化合物、70mg(0.219mmol)实施例24B小标题化合物、30mg(0.219mmol)HOBT·H2O和45mg(0.219mmol)DCC制备本标题化合物，得到130mg粗品。该粗品经快速层析(梯度洗脱剂4-10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到30mg白色固体。
产率20%。
MS(FD)705(M ).
实施例37A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁基羰基)氨基-7-对氟苯硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，用0.17g(0.55mmol)S-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-对氟苯硫基丙酸、0.22g(0.55mmol)制备3B小标题中间体化合物和0.07g(0.55mmol)HOBT·H2O和0.11g(0.55mol)DCC于4ml四氢呋喃和0.5ml二甲基甲酰胺中制备本小标题化合物，得到0.39g白色固体。
产率100%。
MS(FD)m/e 699(M ).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-对氟苯硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺向0.38g(0.54mmol)实施例37A小标题化合物的3ml二氯甲烷溶液中加入3ml三氟乙酸。得到的反应混合物于室温反应约1小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。将该残余物重新溶于乙酸乙酯中，依次用氢氧化铵、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到0.30g类白色固体。该固体经快速层析(洗脱剂8%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.20g白色固体。
产率61%。
MS(FD)m/e 599(M ).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺在氮气流下向1.05g(0.175mmol)实施例37B小标题化合物和0.49ml(3.5mmol)三乙胺的5ml二氯甲烷溶液中加入16ml(2.10mmol)甲氨磺酰氯。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物在减压下浓缩，然后重新溶于乙酸乙酯中，并依次用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1.2g白色固体，该固体经快速层析(洗脱剂3.5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.70g白色固体。
产率58%。
元素分析 C34H49FN4O5S2·H2O计算值C，58.76;H，7.40;N，8.06;
实测值C，59.15;H，7.18;N，8.01.
实施例38[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基亚磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺向0.10g(0.15mmol)实施例37C小标题化合物的3ml甲醇的冷溶液(0℃)中加入71mg(0.34mmol)oxoneO的2ml水溶液。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物用二氯甲烷/水混合液稀释。分离水层和有机层，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得100mg白色固体。该固体经快速层析(硅胶;洗脱剂10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到50mg所需的标题化合物。
产率50%。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，1.1-2.4(m，17H)，2.60(m，4H)，2.80(dd，J＝8Hz，1H)，2.98(s，3H)，3.80(m，1H)，4.30(m，1H)，4.48(m，1H)，5.75(d，J＝8Hz，1H)，6.18(br.s，1H)，6.81(m，3H)，7.00(d，J＝8Hz，2H)，7.37(t，J＝8Hz，2H)，7.60(m，2H)，8.10(d，J＝8Hz，1H).
实施例39[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基硫酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例38详述的方法，用0.80g(1.13mmol)实施例37C小标题化合物的5ml甲醇溶液和1.13g(5.42mmol)oxoneO的5ml水溶液制备本标题化合物，得到粗品。该粗品经反相HPLC(洗脱剂35%甲醇/35%乙腈/30%水/0.5%乙酸铵)纯化，得到0.84g白色固体。
产率56%。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，1.1-2.0(m，14H)，2.30(m，2H)，2.62(m，2H)，2.88(s，3H)，2.8-3.1(m，4H)，3.18(m，1H)，3.96(m，1H)，4.35(m，1H)，4.55(m，1H)，6.19(br.s，1H)，7.00(t，J＝8Hz，1H)，7.12(m，4H)，7.23(t，J＝8Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.94(m，2H).
实施例40[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺甲磺酸盐将40μl甲磺酸的100ml二氯甲烷溶液缓慢地加到437mg(6.16mmol)实施例39标题化合物的5ml二氯甲烷溶液中。得到的反应混合物在减压下浓缩至干，得487mg所需的本标题化合物。
MS(FD)m/e 710(M ).
元素分析 C35H53FN4O10S3计算值C，52.22;H，6.64;N，6.96;
实测值C，51.96;H，6.39;N，6.79.
实施例41A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，用0.41g(0.12mmol)S-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-萘-2-基硫丙酸、0.47g(0.12mmol)制备3B小标题中间体化合物、0.16g(0.12mmol)HOBT·H2O和0.24g(0.12mmol)DCC于8ml四氢呋喃和0.5ml二甲基甲酰胺中制备本小标题化合物，得到0.86g粗品。该粗品经快速层析(洗脱剂10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，再次经快速层析(洗脱剂3.5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.45g白色固体。
产率52%。
MS(FD)m/e 731(M ).
元素分析 C42H58N4O5S计算值C，69.01;H，8.00;N，7.66;
实测值C，68.80;H，8.03;N，7.93.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37B详述的方法，用0.45g(0.62mmol)实施例41A小标题化合物和4ml三氟乙酸于4ml二氯甲烷中制备本小标题化合物，得到0.39g所需的小标题化合物。
产率100%。
MS(FD)m/e 631(M ).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37C详述的方法，用0.39g(0.62mmol)实施例41B小标题化合物、172μl(0.124mmol)三乙胺和68μl(0.87mmol)甲氨磺酰氯制备了所需的小标题化合物，得到0.43g粗品。该粗品经快速层析(梯度洗脱剂3.5-4%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.19g白色固体。
产率43%。
MS(FD)709.
元素分析 C38H52N4O5S2计算值C，64.38;H，7.39;N，7.90;
实测值C，64.54;H，7.50;N，7.72.
实施例42[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基亚磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例38详述的方法，用0.15g(0.21mmol)实施例41C小标题化合物和102mg(0.486mmol)oxoneO制备所需的小标题化合物，得到0.41g所需化合物。
产率93%。
MS(FD)m/e 725(M ).
实施例43[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基亚磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺甲磺酸盐基本上按照实施例40详述的方法，用66mg(0.091mmol)实施例42标题化合物、6μl甲磺酸于3ml二氯甲烷中制备了所需的标题化合物，得到75mg白色固体。
产率100%。
元素分析 C38H52N4O5S2计算值C，54.13;H，6.70;N，6.38;
实测值C，54.19;H，6.61;N，6.43.
实施例44[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，用89mg(0.25mmol)S-2-N(甲基磺酰基)氨基-3-萘-2-基磺酰基丙酸、100ml(0.25mmol)制备3B小标题中间体化合物和34mg(0.25mmol)HOBT·H2O和51mg(0.25mmol)DCC于6ml无水四氢呋喃中制备本标题化合物，得到0.18g白色固体。该固体经快速层析(洗脱剂4%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到39mg类白色固体。
产率22%。
MS(FD)m/e 741(M ).
实施例45[2′S-(2R＊，2S＊，3R＊，6R＊)]-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基)庚基]-4-吡啶-3″-基甲基哌嗪-2′-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，将94mg(0.29mmol)S-2-N(甲基磺酰基)氨基-3-对氟苯基磺酰基丙酸、127mg(0.289mmol)制备7E小标题中间体化合物和39mg(0.29mmol)HOBT·H2O加到60mg(0.29mmol)DCC的4ml四氢呋喃溶液中，得到0.17g粗品。该粗品经快速层析[洗脱剂8%甲醇的二氯甲烷溶液(含0.2%氢氧化铵)]纯化，得49mg所需的标题化合物。
产率22%。
MS(FD)m/e 748(M ).
实施例46[2′S-(2′R＊，2S＊，3R＊，6R＊)]-1′-[(2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基)庚基]-4-吡啶-3″-基甲基哌嗪-2′-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐基本上按照实施例40详述的方法，用16μl(0.24mmol)甲磺酸和60mg(0.080mmol)实施例45标题化合物于50ml二氯甲烷中制备所需的标题化合物。将生成的反应混合物在减压下浓缩至干，得到75mg白色吸湿性固体。
MS(FD)m/e 748.
元素分析 C35H47FN6O7S2·3CH3SO3H计算值C，44.09;H，5.74;N，8.12;
实测值C，44.29;H，5.58;N，8.07.
实施例47A.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，用92mg(0.27mmol)S-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-对氟苯基磺酰基丙酸、115mg(0.27mmol)制备2G小标题中间体化合物、36mg(0.27mmol)HOBT·H2O和55mg(0.27mmol)DCC于3ml四氢呋喃中制备本小标题化合物，得到0.20g褐色固体。该固体经快速层析(洗脱剂4%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.16g类白色固体。
产率79%。
MS(FD)m/e 764(M 1).
B.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37B详述的方法，用0.16mg(0.21mmol)实施例47A小标题化合物和2ml三氟乙酸于2ml二氯甲烷中制备本小标题化合物，得到0.13g所需的小标题化合物。
产率94%。
C.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37C详述的方法，用0.13g(0.20mmol)实施例47B小标题化合物、18.2μl(0.235mmol)甲氨磺酰氯和47.4μl(0.431mmol)N-甲基吗啉于3ml二氯甲烷中制备所需的小标题化合物，得到0.16g粗品。该粗品经快速层析(洗脱剂3.5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到30mg本小标题化合物。
产率21%。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.1-2.3(m，14H)，2.50(d，J＝8Hz，1H)，2.62(t，J＝6Hz，1H)，2.92(d，J＝8Hz，1H)，3.10(s，3H)，3.25(dd，J＝4，8Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.62(m，2H)，4.11(m，1H)，4.30(m，1H)，4.70(m，1H)，5.65(br.s，1H)，7.10-7.30(m，5H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.98(m，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H).
实施例48A.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，用118mg(0.311mmol)S-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-萘-2-基磺酰基丙酸、135mg(0.311mmol)制备2G小标题中间体化合物、42mg(0.31mmol)HOBT·H2O和64mg(0.31mmol)DCC于3ml四氢呋喃中制备本小标题化合物，得到0.23g粗品。该粗品经快速层析(洗脱剂2.5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.18g白色固体。
产率73%。
B.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37B详述的方法，用0.18mg(0.23mmol)实施例48A小标题化合物和2ml三氟乙酸于2ml二氯甲烷中制备本小标题化合物，得到0.15g褐色固体。该固体经进一步纯化后应用。
产率94%。
C.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37C详述的方法，用0.15mg(0.22mmol)实施例48B小标题化合物、28μl(0.367mmol)甲氨磺酰氯和55μl(0.50mmol)N-甲基吗啉于2ml二氯甲烷中制备本小标题化合物，得到0.18g粗品。该粗品经快速层析(梯度洗脱剂1.5-5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到30mg所需的小标题化合物。
产率18%。
MS(FD)m/e 774(M 1).
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.1-1.8(m，11H)，2.00(m，1H)，2.20(m，2H)，2.50(d，J＝8Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.92(d，J＝8Hz，1H)，3.12(m，3H)，3.25(dd，J＝4，8Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.65(dd，J＝4，8Hz，1H)，3.75(m，1H)，4.08(m，1H)，4.28(m，1H)，4.75(m，1H)，5.75(br.s，1H)，6.32(br.s，1H)，7.10(t，J＝6Hz，1H)，7.20(d，J＝6Hz，2H)，7.35(d，J＝6Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.88-8.02(m，5H)，8.55(br.s，1H).
实施例49A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺向含有63mg(0.249mmol)(S)-2-N(乙酰基)氨基-3-苯基甲硫基丙酸、0.10mg(0.249mmol)制备3B小标题中间体化合物和34mg(0.249mmol)HOBT·H2O的溶液中加入51mg(0.249mmol)DCC。使生成的反应混合物于室温反应过夜，生成沉淀。过滤除去析出的沉淀。沉淀用乙酸乙酯漂洗，然后将溶液在减压下浓缩至干，得到0.17g白色固体。该固体经快速层析(梯度洗脱剂4-10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，接着经制备性HPLC[梯度洗脱剂70-80%甲醇的水溶液(含0.5%乙酸铵)]纯化，得到70mg类白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，1.2-2.0(m，15H)，1.92(s，3H)，2.21(m，1H)，2.38(m，1H)，2.60(m，2H)，2.85-3.05(m，3H)，3.58(q，J＝8Hz，2H)，3.90(m，1H)，4.35(m，1H)，4.51(m，1H)，5.90(br.s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，7.10-7.32(m，10H).
MS(FD)638(M 1).
元素分析 C36H52N4O4S计算值C，67.89;H，8.23;N，8.80;
实测值C，67.60;H，8.22;N，8.70.
实施例50[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲基亚磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备向含有1相当量实施例49标题化合物的甲醇的冷溶液(0℃)中缓慢地加入1相当量oxoneO的水溶液。用一般的技术分离所需标题化合物，然后如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例51[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备向含有1相当量实施例49标题化合物的甲醇的冷溶液(0℃)中缓慢地加入2相当量oxone
的水溶液。用一般的技术分离所需标题化合物，然后如果需要，经快速层析进一步纯化。
如以上所述，本发明化合物可用于抑制HIV蛋白酶，HIV蛋白酶是与病毒成分产生和装配有关的酶。本发明的一个具体实施例是提供治疗或预防HIV感染的方法，该方法包括给需要的灵长类动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。本发明的另一具体实施例是提供治疗或预防爱滋病的方法，该方法包括给需要的灵长类动物服用的效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。本发明的又一具体实施例是提供抑制HIV复制的方法，该方法包括给受HIV感染的细胞、对HIV感染敏感的细胞或需要的灵长类动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。
本文中所用的术语“有效剂量”是指能够抑制引起病毒成分产生和装配的HIV蛋白酶。本发明方法所涉及的HIV蛋白酶抑制作用包括治疗或者预防处理，当然，为了获得治疗或预防作用，需服用本发明化合物的具体剂量将取决于有关病例的具体情况，例如包括服用的化合物、给药途径、需治疗的病情以及需治疗的个体的具体情况。通常每天的剂量(单次剂量或分次剂量)约为0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重本发明有效化合物。每天的优选剂量一般为约0.05mg/kg至约20mg/kg，理想的剂量范围为约0.1mg/kg至约10mg/kg。
本发明化合物可以通过多种途径服用，包括口服、直肠给药、经皮给药、皮下给药、静脉给药、肌内给药和经鼻给药。本发明化合物最好在服用之前配制。因此，本发明的另一具体实施例是提供药用组合物，该组合物包括有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，以及药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂。
在所述组合物中，有效成分占组合物重量的0.1%～99.9%。“药学上适用的”是指所述载体、稀释剂或赋形剂与组合物的其它成分是可配伍的，并且对接受者是无害的。
本发明药用组合物可以按已知的方法，应用已知的和容易得到的成分配制。在配制本发明组合物中，通常将有效成分与载体混合，或者用载体进行稀释，或者将有效成分包括在胶囊、小药囊、纸或其它包装物形式的载体内。当所述载体作为稀释剂用时，该稀释剂可以是固体、半固体或液体物质，它们可作为有效成分的媒介物、赋形剂或介质。因此，所述组合物可以是片剂、小药丸剂、粉剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如直到10%重量有效成分的软膏剂、软或硬胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂、无菌包装的粉剂等形式。
下述制剂实施例仅是为了详细叙述本发明，无论如何不是限制本发明的范围。术语“有效成分”是指式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。
制剂1用下述成分制备硬胶囊剂量(mg/胶囊)有效成分 250
经干燥的淀粉 200硬脂酸镁 10总计 460mg制剂2用下述成分制备片剂量(mg/片)有效成分 250微晶纤维素 400二氧化硅(烟熏的) 10硬脂酸 5总计 665mg将上述成分混合并压制成片剂，每片重665mg。
制剂3制备含有以下成分的气雾剂重量有效成分 0.25乙醇 25.75推进剂22(氯二氟甲烷) 74.00总计 100.00将有效成分与乙醇混合，混合物加到部分推进剂22中，冷至-30℃，并移至装填装置中。将所需的量装入不锈钢容器内，并加入剩余量的推进剂进行稀释。再将阀门装配到该容器上。
制剂4按下法制备每片含有60mg有效成分的片剂量(mg/片)有效成分 60淀粉 45微晶纤维素 35聚乙稀吡咯烷酮(为10%水溶液) 4羧甲基淀粉钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石粉 1总计 150mg将有效成分、淀粉和纤维素通过美国标号45目筛，并充分地混合。使含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与得到的粉末状物混合，然后将混合物过美国标号14目筛。得到的颗粒于50℃干燥，并通过美国标号18目筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉预先通过美国标号60目筛，然后将其加到上述颗粒中，混合之后在压片机上压制成片剂，得到每片重150mg的片剂。
制剂5每粒含80mg有效成分的胶囊剂制备如下量(mg/胶囊)有效成分 80mg淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 2mg总计 200mg将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国标号45目筛，以200mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂6每粒含225mg有效成分的栓剂制备如下有效成分 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2，000mg总计 2，225mg将有效成分通过美国标号60目筛，并将其混悬于预先用最小需要的热使其熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标定的2g容量的栓剂模中，并使其冷却。
制剂7每5ml剂量含50mg有效成分的混悬剂制备如下有效成分 50mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml调味香料 适量色素 适量纯化水至 5ml
将有效成分通过美国标号45目筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，生成调匀的糊剂。苯甲酸溶液、调味香料和着色剂用部分水稀释，并于搅拌下加入。然后加入足够量的水至所需体积。
制剂8静脉注射剂配制如下有效成分 100mg等渗盐水 1000ml通常以每分钟1ml的速度给受试者静脉注射上述成分构成的溶液。
进行下面的试验(荧光HIV-1蛋白酶抑制试验)，以说明本发明化合物抑制HIV蛋白酶的能力。
本文所用的缩写定义如下BSA-牛血清白蛋白BOC-叔丁氧基羰基Brz-2-溴苄氧基羰基2-Clz-2-氯苄氧基羰基DCC-二环己基碳化二亚胺DIEA-二异丙基乙胺DTT-二硫苏糖醇EDTA-乙二胺四乙酸FITC-异硫代氨基甲酰荧光素HEPES-4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸MES-4-吗啉乙磺酸PAM-苯基乙酰亚氨基甲基
TAPS-3-[三(羟甲基)甲基]氨基-1-磺酸TRIS-三(羟甲基)氨基甲烷TOS-对甲苯磺酰基(tosyl)Ⅰ.蛋白酶和Gag组份的制备A.大肠杆菌K12 L507/pHP10D的培养大肠杆菌K12 L507/pHP10D的冻干制剂获自Northern Regional Research Laboratory(伊利诺斯州，Peoria 61604)，登记号为NRRL B-18560(冻存日期1989，11，14)。将此冻干制剂转种至含有10ml LB培养基(含10g Bacto-胰蛋白酶水解产生的胨、5g Bacto-酵母提取物、NaCl 10g/L)的试管内，pH调至7.5，32℃培养过夜。
取小量经过夜培养的菌液置于含有12.5μg/ml四环素的LB琼脂(LB培养基加15g/L Bacto-琼脂)平板上，以便获得大肠杆菌K12 L507/pHP10D的单个菌落。将得到的单个菌落种入含四环素(12.5μg/ml)的10ml LB培养基内，于32℃强烈振荡培养过夜。将此10ml过夜培养物再转种到含四环素(12.5μg/ml)的LB培养基内，并于32℃强烈振荡培养，直至细菌生长繁殖至半对数期为止。
B.大肠杆菌K12 L507/pHGAG的培养冻干的大肠杆菌K12 L507/pHGAG获自NRRL，登记号为NRRL B-18561(冻存日期1989，11，14)。分离经纯化的大肠杆菌K12 L507/pHGAG菌落，并基本上按上述步骤A培养大肠杆菌K12 L507/pHP10D的方法，将细菌培养至半对数生长繁殖期用作接种物。
C.蛋白酶组份的制备大肠杆菌K12 L507/pHP10D，用含四环素(12.5μg/ml)的LB培养基于32℃培养至半对数繁殖期后，将培养温度快速升至40℃诱发基因表达，在将培养物置冰上迅速冷却之前，使细胞于40℃保温2.5小时。离心细胞，并使细胞重新悬浮于20ml 50mmol MES缓冲液(pH 6.0，含1mmol EDTA，1mmol DTT，1mmol PMSF和10%甘油-缓冲液A)中。用Fischer 300型粉碎仪和一小探头，通过超声使细胞破碎溶解。随后，以27，000×g离心，上清液用缓冲液A稀释至总体积为60ml，并加入经缓冲液A平衡的2.0×19cm QAE-Sepharose柱中(1ml/分钟，4℃)。等浓度地洗柱180分钟，然后在120分钟内用0-1.0M氯化钠在缓冲液A中的水溶液进行梯度洗脱。用合成多肽Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val，通过HPLC法测定酶活性(Margolin等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，167，554-560(1990));同时测定生成的多肽P1(Ser-Gln-Asn-Tyr)。
合并活性组份，配制1.2M硫酸铵溶液，并加到经缓冲液A(含1.2M硫酸铵)平衡的2.0×18cm己基琼脂糖柱中。于4℃以1ml/分钟的流速装填样品，随后用平衡缓冲液洗涤240分钟(1ml/分钟)，再用1.2～0M硫酸铵在缓冲液A中的溶液以相同的流速反相线性梯度洗脱120分钟。用缓冲液A等浓度洗柱120分钟。
合并活性组份，用带有YM-10膜的Amicon搅拌容器浓缩至10ml，然后加到经缓冲液A平衡的MonoS阳离子交换柱(1.0×10cm)中。于25℃以1ml/分钟的流速装填样品。等浓度洗涤30分钟后，在40分钟内用0～0.45M氯化钠在缓冲液A中的水溶液进行线性梯度洗脱，使蛋白酶洗脱下来。最后，用0.45M氯化钠的缓冲液A等浓度地洗柱30分钟。
合并活性组份，并用Amicon搅拌器和YM-10膜浓缩至200μl，然后将蛋白酶加到经缓冲液A(含0.1M氯化钠水溶液)平衡的Sup-erose6号筛析柱中。用上述缓冲液以0.5ml/分钟的流速等浓度地洗涤柱子，随后HIV蛋白酶被洗脱下来，呈一单峰。
QAE-Sepharose和己基琼脂糖购自Sigma化学公司。Superose6和MonoS购自Pharmacia。缓冲液和试剂获自Sigma。
D.Gag组份的制备按类似方法将大肠杆菌K12 507/pHGAG于32℃培养至半对数繁殖期，然后移至40℃处培养约4-5小时。随后在冰上冷却，离心，沉积细菌重新悬浮于含5mg/ml溶菌酶的8ml溶胞缓冲液中。该溶胞缓冲液的组成为50mM Tris-HCl(pH 7.8)、5mM EDTA、1 mM DTT、100 mM NaCl、1μg/ml E64和2μg/ml抑肽酶。培养物置于4℃保温约30-60分钟后，用BransonO细胞粉碎仪进行短暂的超声波破碎(用60%功率)，每次20秒钟，共3次，每次破碎之间均需冷却。然后将培养物以15，000×g离心。含未处理gag蛋白的上清液在Sephadex G-50柱上筛析层析后而部分纯化，纯化物于-20℃在50%甘油和溶胞缓冲液中贮藏。
Ⅱ.底物的制备Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(Nε-FITC)-OHA.氨基末端含生物素的多肽的制备在Advanced Chemtech 200型多肽合成仪上用标准的双偶合程序以1.5mmol的规模合成受保护的多肽-树脂Nα-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(Brz)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(2-ClZ)-OCH2PAM-树脂。氨基末端的Boc基团用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱去，所得的树脂用5%二(异丙基)乙胺(DIEA)的二氯甲烷溶液中和。然后向多肽树脂中加入1.1g(4.5mmol)生物素的20ml二甲亚砜溶液，接着加入4.5mmol二环己基碳二亚胺(DCC)的9ml二氯甲烷溶液。用11ml二氯甲烷将所得的反应混合物稀释至40ml总体积，并使其反应约5小时。浓缩反应溶液，树脂依次用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤，然后用5% DIEA的二氯甲烷溶液中和。该反应再重复2次，每次反应时间延长至12小时。树脂的茚三酮分析结果表明，生物素和甘氨酸胺基反应完全。最后的多肽树脂用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤并干燥，得4.3g(98%)。
B.脱保护将上述多肽用50ml氢氟酸/间甲酚溶液于0℃用1小时脱保护并从树脂上裂解下来。经真空蒸馏除去氢氟酸后，用100ml乙醚将间甲酚从反应混合物中萃取出来。然后使多肽溶于50%乙酸水溶液中，经冷冻和冷冻干燥得到2.14g。
C.纯化将氨基末端生物素的粗多肽溶于200ml 5%乙腈的水溶液(含0.1%三氟乙酸)中，然后经0.22μ滤膜过滤。得到的溶液置于先用相同缓冲液平衡过的2.2×25cm十八烷基硅(Vydac C-18)反相柱上。多肽用7.5-25%乙腈以2ml/分钟的流速进行线性梯度洗脱，时间为855分钟，收集各组份。各组份用相同的缓冲条件在4.6×250mm Vydac C-18柱上进行HPLC分析。将含有所需物质的各组份合并，经冷冻和冻干得到1.206g多肽产物(62%)。
分离的含生物素多肽经氨基酸分析得到如下比例Asn 1.1;Ser 0.96;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.80;Ile 0.78;Tyr 1.1;Lys 1.1;与理论值一致。快速原子轰击质谱分析得到分子离子质谱峰为1288，与理论值一致。
D.标记纯化的多肽在C-末端用荧光素标记，以便用于Pandex试验。首先，将含生物素多肽(1.206g，0.936mmol)溶于100ml 0.1M硼酸钠溶液(pH 9.5)中。然后，向反应混合物中加入3g(7.7mmol)异硫氰酸荧光素的15ml二甲基亚砜溶液，荧光素溶液分10等份，在2小时内加完。加完荧光素溶液后，使生成的混合物反应1小时。用5N盐酸将溶液调至pH3，产生的沉淀通过离心除去。
然后，用5N氢氧化钠将上述多肽溶液调至pH 7.8，再用0.1M乙酸铵(pH为7.5)稀释至200ml总体积。得到的溶液经0.22μ滤膜过滤，并置于经含5%乙腈的0.1M乙酸铵溶液(pH 7.5)平衡过的2.2×25cm Vydac C-18柱上。用5-25%乙腈以2ml/分钟的流速将多肽从柱上洗脱下来，洗脱855分钟，收集各组份。用HPLC分析各组份。然后将含所需产物的各组分合并，经冷冻和冻干得到190.2mg多肽(12%)。
纯化多肽的氨基酸分析结果如下Asn 1.1;Ser 1.0;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.8;Ile 0.8;Tyr 1.1;Lys 1.0;与理论值一致。快速原子轰击质谱分析得到分子离子质谱峰为1678，与理论值一致。
E.HIV-1蛋白酶抑制荧光试验下列缓冲液和溶液用于HIV-1蛋白酶抑制剂荧光试验MES-ALB缓冲液0.05M 4-吗啉乙磺酸，pH 5.50.02M NaCl
0.002M EDTA0.001M DTT1.0mg/ml BSATBSA缓冲液0.02M TRIS0.15M NaCl1.0mg/ml BSA抗生物素蛋白包被的珠子溶液0.1% Fluoricon溶液抗生物素蛋白试验颗粒(将抗生物素蛋白结合到直径为0.6～0.8μ的固体聚苯乙烯珠上，用TBSA缓冲液配制)。
酶溶液27IU/ml纯化的HIV-1蛋白酶用MES-ALB缓冲液配制(1 IU等于在37℃每分钟水解1微摩尔底物所需要的酶量)。
于圆底96孔板内，每孔加20μl酶溶液，随后加入10μl待评价化合物的20%二甲基亚砜水溶液。按上述方法获得纯化的HIV-1蛋白酶。将得到的溶液于室温培育1小时后，每孔内加入20μl含以上制备的底物的MES-ALB缓冲液溶液(1.5μl/ml)。该溶液于室温培育16小时后，每孔加150μl MES-ALB缓冲液进行稀释。
向另一块圆底96孔Pandex板的各孔中加入25μl抗生物素蛋白包被的珠子溶液。再向每孔中加入25μl上面制备的稀释的培育溶液。溶液充分混合，将板放入PandexO仪内、洗涤、吸干和读数。样品检测用485nm波长的光线激发，并于535nm处读出表荧光强度。
由本发明化合物的荧光试验所获得的IC50值其结果列于下表1。全部数据均用阳性对照物进行标化。阳性对照物是[1S-(1R＊，4R＊，5S＊)]-N-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-(2-(1-叔丁氨基-1-氧代甲基)苯基)己基)-2-喹啉基甲酰胺。
表1式Ⅰ化合物的抑制活性荧光试验IC50实施例号 (ng/mL)对照
l 1.033 0.736 0.337 3.638 0.539 0.640 0.4541 5.542 0.4543 N.T.*44 0.1545 N.T.*46 0.9247 8.148 IC65(0.16)**49 0.7＊未试验＊＊在0.16ng/ml浓度下65%抑制作用
权利要求
1.下式化合物及其药学上适用的盐
其中R为下式基团，
R2为氨基酸侧链或-(CH2)v-X-R2a；Y为0、1或2；X为一键、二价(C2-C4)链烯基、二价(C2-C4)炔基、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-NR2b-、-NR2b-C(O)-、-NR2b-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R2a为芳基、不饱和的杂环基、杂环基、芳基(C1-C4)烷基、不饱和的杂环(C1-C4)烷基、杂环(C1-C4)烷基、四唑基、N-(C1-C4)烷基四唑基或-N-(芳基)四唑基；R2b为氢或C1-C4烷基；R0为氢、氨基甲酰基、甲酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)CF3或-S(O)2-Z；Z为C1-C6烷基、氨基、C1-C4烷氨基、三氟甲基或二(C1-C4)烷氨基；不对称中心σ是在非天然存在的构型中；R1为芳基、C5-C7环烷基或-S-R1x，这里R1x为芳基或C5-C7环烷基；A为-CH2-或
；Y1为杂环；R3为有以下结构的基团
这里，p为4或5各个R4独立地为氢、C1-C6烷基或羟基-(C1-C4)烷基；R5和R6系独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羟基(C1-C4)烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、芳基、杂环或不饱和的杂环基。
2.按照权利要求1所述的化合物及其药学上适用的盐，条件是当Ra、Y1、R5或R6中任何一个为杂环时，那么该杂环不可以被-(CH2)0-吡啶基取代。
3.按照权利要求1所述的化合物及其药学上适用的盐其中A为-CH2-;R1为芳基或-S-R1x，这里R1x为芳基;Y1为十氢-(4aS，8aS)-异喹啉基或2′S-吡咯烷基;和R3为-C(O)-NR4R4，这里各个R4独立地为氢或C1-C6烷基。
4.按照权利要求2所述的化合物及其药学上适用的盐;其中R1为苯基、苯硫基、萘基或萘硫基;R2为-(CH2)Y-X-R2a，其中Y为1，X为-S-、-S(O)-或-S(O)2-，R2a为芳基、不饱和的杂环基、芳基(C1-C4)烷基、不饱和的杂环基(C1-C4)烷基、四唑基、N-(C1-C4)烷基四唑基或N-(芳基)四唑基;R0为甲酰基、乙酰基、-C(O)CF3或-S(O)2-Z，这里Z为甲基或三氟甲基;Y1为十氢-(4aS，8aS)-异喹啉基;和R3为-C(O)-NH(叔丁基)。
5.下述化合物及其药学上适用的盐[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)-氨基-7-对氟苯磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺甲磺酸盐;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)-氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺。
6.药用组合物，该组合物包括权利要求1-5中任何一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，以及一种或多种药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂。
7.用作抗病毒剂的权利要求1-5中任何一项所述的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐。
8.用作抑制HIV复制的权利要求1-5中任何一项所述的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐。
9.权利要求1-5中任何一项所述的式Ⅰ化合物及其药学上适用盐的制备方法，
该方法包括a)使式IA化合物与式IB化合物或其活性衍生物反应，
其中R0、R1、R2、R3、A、Y1和σ的定义同上;和b)将生成的产物任意地转变为其药学上适用的盐。
全文摘要
本发明提供了新的HIV蛋白酶抑制剂、含有所述化合物的药用组合物，以及治疗和/或预防HIV感染和/或爱滋病的方法。
文档编号C07D207/16GK1094399SQ9311296
公开日1994年11月2日 申请日期1993年12月21日 优先权日1992年12月22日
发明者L·N·容海姆, T·A·谢泼德 申请人:伊莱利利公司
技术领域：
本发明是关于下述式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐，它们可抑制由人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)编码的蛋白酶。所述化合物可用于治疗或预防HIV感染或者治疗或预防产生的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，即爱滋病。本发明化合物、它们的药学上适用的盐及本发明的药用组合物可以单独地应用，或者与其他的抗病毒剂、免疫调节剂、抗菌素或疫苗合并使用。本发明公开了治疗或预防爱滋病的方法、治疗或预防HIV感染的方法以及抑制HIV复制的方法。
一种称为人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是名为获得性免疫缺陷综合征的复杂疾病的致病因子，并且它是逆转录病毒慢病毒家族的一个成员。M.A.Gonda，F.Wong-Staal，R.C.Gallo，“Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV Ⅲ and Visna Virus，A Pathogenic Lentivirus”，Science，227，173，(1985);P.Sonigo，N.Alizon等，“Nucleotide Sequence of the Visna LentivirusRelationship to the AIDS Virus”，Cell，42，369，(1985)。复杂疾病爱滋病包括进行性的免疫系统的三十和中枢及外周神经系统的变性。HIV病毒早先称为或被认为是LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。
逆转录病毒复制的一般特征是，由病毒编码的蛋白酶对前体聚蛋白进行翻译后加工生成病毒装配和作用所需要的成熟的病毒蛋白。打断该过程看来可以阻止通常具有传染性的病毒的产生。在从病人分离出的无传染性的HIV株的克隆中也观察到未加工的结构蛋白。该结果提示，抑制HIV蛋白酶能为爱滋病的治疗或预防，和/或治疗或预防HIV感染提供一种可行的方法。
HIV基因组编码称为gag和pol的结构蛋白前体，它们经加工提供蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/剪接酶。这些蛋白酶进一步切割gag和gag-pol聚蛋白，得到病毒核成熟的结构蛋白。
人们尽了相当大的努力用结构蛋白前体控制HIV，结构蛋白前体经加工得到逆转录病毒蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/剪接酶。例如，现今应用的治疗药AZT是病毒逆转录酶的抑制剂。H.Mitsuya，NS.Broder，“Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV Ⅲ”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，1911(1986)。
人们的研究工作还针对HIV蛋白酶抑制剂方面。例如欧洲专利申请346847公开了一些化合物，据说这些化合物可用作HIV蛋白酶抑制剂。
不幸的是许多已知化合物存在毒性问题、缺乏生物利用度或在体内半衰期短。因此，尽管已认识到治疗作用与蛋白酶抑制剂有关，并且研究工作迄今还在进行，但是仍未找到可用的治疗药物。
因此，本发明的第一个目的是，提供可用于治疗或预防HIV感染和/或治疗或预防产生的获得性免疫缺陷综合征，即爱滋病(AIDS)的新的HIV蛋白酶抑制剂。
本发明提供了式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐
其中R为具有下式的基团，
R2为氨基酸侧链或-(CH2)Y-X-R2a;
Y为0、1或2;
X为一键、二价(C2-C4)链烯基、二价(C2-C4)炔基、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-NR2b-、-NR2b-C(O)-、-NR2b-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
R2a为芳基、不饱和的杂环基、杂环基、芳基(C1-C4)烷基、不饱和的杂环(C1-C4)烷基、杂环(C1-C4)烷基、四唑基、N-(C1-C4)烷基四唑基或-N-(芳基)四唑基;
R2b为氢或C1-C4烷基;
R0为氢、氨基甲酰基、甲酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)CF3或-S(O)2-Z;
Z为C1-C6烷基、氨基、C1-C4烷氨基、三氟甲基或二(C1-C4)烷氨基;
不对称中心σ是非天然存在的构型;
R1为芳基、C5-C7环烷基或-S-R1x，这里R1x为芳基或C5-C7环烷基;
A为-CH2-或
;
Y1为杂环;
R3为具有以下结构的基团1)-C(O)-NR4R4，
其中 p为4或5;
各个R4独立地为氢、C1-C6烷基或羟基-(C1-C4)烷基;和R5和R6系独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羟基(C1-C4)烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、芳基、杂环基或不饱和的杂环基。
下述化合物包括在上述一组化合物中，其中R、R1、A、R3、Y1、R0、R2和σ的定义同上;条件是如果R2a、Y1、R5或R6中任何一个是杂环，那么该杂环不可以由-(CH2)a-吡啶基取代。
本文中叙述的所有温度是指摄氏度(℃)。除了液体以体积单位表示外，本申请中应用的所有度量单位均以重量单位表示，本文所应用的术语“C1-C6烷基”是指有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。常用的C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。在术语“C1-C6”烷基的定义中包括术语“C1-C4”烷基。
“二价(C2-C4)链烯基”是指有2-4个碳原子的直链或支链的二价链烯基。常用的二价(C2-C4)链烯基实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
“二价(C2-C4)炔基”是指有2-4个碳原子的直链或支链的二价炔基。常用的二价(C2-C4)炔基实施例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
“卤素”是指氯、氟、溴或碘。
“卤素(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有1-3个卤原子与其连接的直链或支链烷基。常用的卤素(C1-C4)烷基实例包括氯甲基、2-溴甲基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘-叔丁基、三氟甲基等。
“羟基(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有一羟基与其连接的直链或支链的烷基。常用的羟基(C1-C4)烷基实例包括羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基异丙基、2-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基异丁基、羟基叔丁基等。
“C1-C4烷氨基”是指有1-4个碳原子并有一氨基与其连接的直链或支链的烷基。常用的C1-C4烷氨基实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等。
“二(C1-C4)烷氨基”是指有两个烷基的直链或支链的二烷氨基，各个烷基独立地有1-4个碳原子并与一公用氨基相连。常用的二(C1-C4)烷氨基实例包括二甲氨基、乙基甲基氨基、甲基异丙基氨基、叔丁基异丙基氨基、二叔丁基氨基等。
“C1-C6烷氧基”是指有1-6个碳原子并有一氧原子与其连接的直链或支链的烷基。常用的C1-C6烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。在术语“C1-C6烷氧基”定义中包括术语“C1-C4烷氧基”。
“C2-C6链烷酰基”是指有1-5个碳原子并有一羰基与其连接的直链或支链的烷基。常用的C2-C6链烷酰基实例包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、己酰基、3-甲基戊酰基等。
“C1-C4烷氧基羰基”是指有1-4个碳原子并有一羰基与其连接的直链或支链的烷氧基。常用的C1-C4烷氧基羰基实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“氨基甲酰基(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有一氨基甲酰基与其相连的直链或支链的烷基。常用的氨基甲酰基(C1-C4)烷基实例包括氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基异丙基、氨基甲酰基丁基和氨基甲酰基叔丁基等。
“N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基”是指有1-4个碳原子并有氨基甲酰基的氮原子与其连接的直链或支链的烷基。常用的N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基实例包括N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基和N-叔丁基氨基甲酰基等。
C5-C7环烷基”是指含5-7个碳原子的饱和烃环结构，它可以是未被取代的，或者由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代卤素、卤素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或具有-(CH2)a-R7结构的基团，这里a为1、2、3或4;R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。常用的环烷基包括环戊基、环己基、环庚基、3-甲基环戊基、4-乙氧基环己基、5-羧基环庚基、6-氯环己基等。
术语“杂环”是指稳定的未被取代或取代的五至七元单环或七至十元双环杂环，它们可以是饱和的，并且由碳原子和1-3个选自氮、氧或硫的杂原子组成，这里杂原子氮和硫可以任意地被氧化，杂原子氮也可以任意地被季铵化，并且所述杂环还包括其中以上定义的任一杂环与苯环稠合的双环基。所述杂环可以连接在任一能提供稳定结构的杂原子或碳原子上。所述杂环可以是未被取代的、或者由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代卤素、卤素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)制。术语NMR指核磁共振，HPLC指高压液相色谱。
实施例1用N-溴代琥珀酰亚胺制备[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯
在氮气下，将5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(523g，2.5mol)在氯苯(2440ml)中的混合物加热到85℃。在80-90℃下，经1小时将N-溴代琥珀酰亚胺(356g，2.0mol)和2，2′-偶氮二异丁腈(12.5g，0.076mol)的混合物加到反应混合物中。加料完毕后，将反应混合物在80℃-90℃保温1小时，冷却至室温过夜，用水稀释。分离出有机层，用甲醇稀释，冷却至10℃，加入无水三甲胺(180ml，1.8mol)。于5°-10℃下将反应混合物搅拌3小时，过滤，得到固体。将此固体在真空烘箱中干燥过夜，得到标题产物，为一白色固体(429g，mp200°-208℃分解)。
按上述步骤，但用5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯代替5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯，得到[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二乙酯，为一白色固体(mp156°-161℃分解)。
实施例2用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰胺制备[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯
“不饱和的杂环(C1-C4)烷基”是指与不饱和的杂环基相连的有1-4个碳原子的直链或支链的烷基。常用的不饱和的杂环(C1-C4)烷基有吡咯基甲基、喹啉基甲基、1-吲哚基乙基、2-呋喃基乙基、3-噻吩-2-基丙基、1-咪唑基异丙基、4-噻唑基丁基等。
“杂环(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有一杂环基与其相连的直链或支链烷基。常用的杂环(C1-C4)烷基实例包括四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、1-吲哚基乙基、2-四氢异喹啉基乙基、3-四氢异喹啉基丙基、吗啉代异丙基、4-哌嗪基丁基等。
“芳基”是指由独立地选自以下的1、2或3个取代基任意取代的苯基或萘基环，取代基系选自卤素、吗啉代(C1-C4)烷氧基、吡啶基(C1-C4)烷氧基羰基、卤素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或式-(CH2)a-R7基团，这里a为1、2、3或4，R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。常用的芳基实例包括4-甲基苯基、3-乙基萘基、2，5-二甲基苯基、8-氯萘基、3-氨基萘基、4-羧基苯基等。
“芳基(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有一芳基与其相连的直链或支链烷基。常用的芳基(C1-C4)烷基实例包括苯基甲基、2-苯基乙基、3-萘基丙基、1-萘基异丙基、4-苯基丁基等。
术语“非天然存在的构型”是指取代基的立体化学，它是由具有以下结构的非天然存在的氨基酸衍生得到的
其中R2的定义同上述式Ⅰ;
不对称中心σ是以人为标准定位。
术语“氨基酸侧链”是指与连有一个羧基和一个氨基的α-碳原子相连的不同的原子或基团。所述侧链选自下列氨基酸丙氨酸-Ala精氨酸-Arg天冬酰胺-Asn天冬氨酸-Asp半胱氨酸-Cys谷氨酰胺-Gln谷氨酸-Glu甘氨酸-Gly组氨酸-His异亮氨酸-Ile亮氨酸-Leu赖氨酸-Lys
蛋氨酸-Met苯丙氨酸-Phe脯氨酸-Pro丝氨酸-Ser苏氨酸-Thr色氨酸-Trp酪氨酸-Tyr缬氨酸-Val本文中所用的术语“氨基保护基”是指当化合物上的其他官能团进行反应时，通常用于屏蔽或保护氨基官能团的氨基取代基。所述氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、或氨基甲酸乙酯类型的保护基团，如苄氧基羰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰基)丙-2-基氧羰基、环戊烷基氧羰基、1-甲基环戊烷基氧羰基、环己烷基氧羰基、1-甲基环己烷基氧羰基、2-甲基环己烷基氧羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯膦)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等，或者为苯甲酰基甲基磺酰基、2-硝基苯基亚磺酰基、氧化二苯基膦以及类似的氨基保护基。应用的氨基保护基的种类并不严格，只要该衍生的氨基对中间体分子其他位置的反应条件是稳定的，并且在适当的时候能够有选择地脱去而不破坏分子的其余部分(包括任何其他的氨基保护基)即可。优选的氨基保护基有叔丁氧基羰基(t-Boc)、烯丙氧基羰基和苄氧基羰基(CbZ)。适用于上述术语的其他基团的实例见J.W.Barton.“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2，and T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7。
本文中所用的术语“羧基保护基”是指当化合物上的其他官能团进行反应时，通常用于屏蔽或保护羧基官能团的羧基的取代基。所述羧基保护基的实例包括甲基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基-二氧苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(二(正丁基)甲基硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。优选的羧基保护基是烯丙基、苄基和叔丁基。上述基团的其他实例可以在以下书中找到E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemis ry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5，and T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Sythesis”，John Wiley and Sons.New York，N.Y.，1981，Chapter 5。
本发明化合物至少有三个不对称中心，它们在下式中以星号和σ表示，
其中R为具有以下结构的基团
其中R0、R1、R2、R3、A和Y1同上述式Ⅰ中的定义;
上式中不对称中心σ是在非天然存在的构型中。
由于上述不对称中心，因此，本发明化合物能够以外消旋体、外消旋混合物以及各个单一对映体的形式出现。所有的不对称形式、各个单一异构体及其它们的组合物均在本发明的范围内，但第三个不对称中心σ必须是在非天然的构型中。
如以上所述，本发明包括式Ⅰ所定义化合物的药学上适用的盐。虽然本发明化合物通常为中性，但是本发明化合物具有充足的酸性基团、碱性基团或两性的官能团，因此它可以与许多无机碱、无机和有机酸反应，形成药学上适用的盐。
本文中所用的术语“药学上适用的盐”是指上式化合物的盐，该盐对活的有机体实质上是无毒的。常用的药学上适用的盐的实例包括通过本发明化合物与无机或有机酸或者与无机碱反应制得的盐。该盐称作为酸加成盐或碱加成盐。
形成酸加成盐通常应用的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。
上述药学上适用的盐的实例有硫酸盐，焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学上适用的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。
碱加成盐包括由无机碱如氢氧化铵、或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等得到的碱加成盐。因此用于制备本发明该类盐的上述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。尤其优选钾和钠盐形式。
应该认识到，形成本发明任一盐部分的具体相反离子不是关键性的，只要该盐作为一个整体来说是药学上适用的，以及作为一个整体来说只要该相反离子不将非所要求的性质提供给盐。
本发明优选的化合物是下述的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐其中A为-CH2-;
R1为芳基或-S-R1x，这里R1x为芳基;
Y1为十氢-(4aS，8aS)-异喹啉基或2S′-吡咯烷基;和R3为-C(O)-NR4R4，这里各个R4独立地是氢或C1-C6烷基。
在上述化合物中，更优选的是下述式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐其中R1为苯基、苯硫基、萘基或萘硫基;
R2为-(CH2)Y-X-R2a，这里Y为1，X为-S-、-S(O)-或-S(O)2-，R2a为芳基、不饱和的杂环基、芳基(C1-C4)烷基、不饱和的杂环基(C1-C4)烷基、四唑基、N-(C1-C4)烷基四唑基或N-(芳基)四唑基;
R0为甲酰基、乙酰基、-C(O)CF3或-S(O)2-Z;
Z为甲基或三氟甲基;
Y1为十氢-(4aS，8aS)异喹啉基;和R3为-C(O)NH(叔丁基)。
提供下面所列的化合物，以便进一步详述包括在本发明范围内的式Ⅰ化合物，它们是[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，2′S)]-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N-(喹啉-2″-基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-8-N(萘-2″-基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丙酰基)氨基-8-N(异喹啉-3″-基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基亚硫酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-N(4″-甲基哌嗪-1″-基磺酰基]庚基2′-脯氨酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基4′-甲基哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(喹啉-2″-基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-8-N(萘-2″-基)氨基]辛基4′-甲基哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丙酰基)氨基-8-N(异喹啉-3″-基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，6-二氧代-6-N(乙酰基)-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对-甲基苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基硫)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基硫)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基硫)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基亚磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基硫)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基亚磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-(4″-甲基哌嗪-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2′-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰胺]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-(4″-甲基-哌嗪-2″-基磺酰基)]庚基4′-甲基-哌嗪-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(喹啉-2″-基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-8-N(萘-2″-基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丙酰基)-氨基-8-N(异喹啉-3″-基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2′-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]-庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-(4″-甲基哌嗪-2″-基磺酰基]庚基哌啶-2′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基噻唑-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(喹啉-2″-基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-8-N(萘-2″-基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(苯基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丙酰基)氨基-8-N(异喹啉-3″-基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]-庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-(萘-2-基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-8-N(吡啶-2″-基甲基)氨基]辛基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-(萘-2-基硫甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[1-氧代-2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基亚磺酰基]庚基噻唑-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对甲基苯基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(8″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(4″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-(6″-甲基喹啉-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-3″-基亚磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-吡啶-4″-基硫]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-喹啉-2″-基磺酰基]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺;-N(叔丁基)-1′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-(4″-甲基-哌嗪-2″-基磺酰基)]庚基噻唑烷-5′-甲酰胺。
本发明式Ⅰ化合物可以按下述反应式Ⅰ的方法制备反应式Ⅰ
其中R为具有以下结构的基团，
其中A、R0、R1、R2、R3和Y1的定义同前述的式Ⅰ;和不对称中心σ是在天然存在的构型中。
从上述反应式Ⅰ可以得到式Ⅰ化合物。在反应完成后，如果需要，可通过本技术领域已知的方法将化合物进行分离，例如可以将化合物结晶，然后过滤收集，或者通过萃取、蒸发或倾析除去反应溶剂。在进行下一步反应之前，如果需要，可以用一般的技术如结晶或在固体载体(如硅胶或氧化铝)上进行色谱分离将化合物进一步纯化。
反应式Ⅰ是通常用于合成肽的一般性的偶合反应，它可以按下法进行使合适的取代胺式ⅠA与合适的反应物取代羧酸式ⅠB或其活性衍生物于非质子传递溶剂或溶剂混合物中反应。反应最好在偶合试剂存在下进行。该反应常用的非质子传递溶剂是四氢呋喃和二甲基甲酰胺，最好是所述溶剂的混合液。反应在约-30℃至约25℃进行。相对于反应物羧酸，通常应用等摩尔比例的反应物胺，而所用的偶合剂为等摩尔量至稍微过量。常用的偶合剂包括碳二亚胺类;如二环己基碳二亚胺(DCC)和N，N′-二乙基碳二亚胺;咪唑类，如羰基二咪唑;以及试剂如双(2-氧-3-噁唑烷基)膦酰氯(Bop-Cl)或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)。该反应较好的偶合剂是DCC。该反应还可以包括增进剂，较好的增进剂为羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)。
另外，其中R0为氨基甲酰基、甲酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C4烷氧基羰基或-S(O)2-Z(其中Z的定义同式Ⅰ)的式Ⅰ化合物，可以按下法制备使胺(式ⅠA)与具有下式的羧酸反应，
(其中R1、R2、R3、A和Y1的定义同上，Rb为氨基保护基。)然后，按照本技术领域已知的方法，由生成的化合物脱去氨基保护基，得到式Ⅰ化合物(其中R0为氢)。再用本技术领域已知的方法，使生成的化合物酰化或磺酰化。
例如，通过与合适的酰基卤、异氰酸酯或氯甲酸酯反应，可以将上述胺化合物酰化，反应最好在酸消除剂如叔胺，最好是三乙胺存在下进行。反应在约-20℃～约25℃进行。该反应常用的溶剂有醚类和氯代烃类，最好为乙醚、氯仿或二氯甲烷。通过与合适取代的磺酰卤(或Z-SO2-卤化物)于非质子传递溶剂(如四氢呋喃)中，在约-30℃～约25℃反应，可以将上述胺化合物磺酰化。相对于反应物磺酰卤，通常应用等摩尔比例的反应物胺，并且反应最好在酰基转移催化剂存在下进行。该反应较好的酰基转移催化剂为N-甲基吗啉(NMM)。
其中R2为-(CH2)Y-X-R2a(这里Y和R2a的定义同上，X为-C(O)-NR2b-)的式Ⅰ化合物可以按下法制备使胺(式ⅠA)与具有下式的化合物反应，
(其中R1、R3、A、Y、Rb和Y1的定义同上，R22为羧基保护基。)然后脱去羧基保护基，并基本上按反应式Ⅰ中所述的方法将得到的化合物与合适取代的反应物胺(式H-NR2R2b)反应。该反应优选的溶剂是四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合液。该反应优选的偶合剂是DCC。优选的增进剂是HOBT·H2O。然后按本技术领域已知的方法从得到的化合物脱去氨基保护基，得到其中R0为氢的式Ⅰ化合物，再按本技术领域已知的方法将其进行酰化或磺酰化。例如，最好在酸消除剂如叔胺，最好是三乙胺存在下，通过与合适的酰基卤、异氰酸酯或氯甲酸酯反应，可以将所述胺化合物酰化。反应在约-20℃～约25℃进行。该反应常用的溶剂是醚类和氯代烃类，最好是乙醚、氯仿或二氯甲烷。通过与合适取代的磺酰卤(式Z-SO2-卤化物)按以上所述进行反应，可以将所述胺化合物磺酰化。
此外，其中R2为-(CH2)V-X-R2a(这里Y和R2的定义同上，X为-S(O)-或-S(O)2-)的式Ⅰ化合物可以按下法制备在本技术领域已知的标准反应条件下，将中间体化合物式ⅠB氧化，
其中R2为-(CH2)V-X-R2a，其中Y、R0和R2a的定义同上，X为-S-。
例如，可以应用X为-S-的中间体化合物与氧化剂一起，于含水溶剂或有机溶剂中，在约-78℃～25℃进行反应。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应充物分地溶解，以便完成所需的反应。常用的氧化剂包括过硫酸氢钾制剂(Oxone )、间氯过苯甲酸。较好的氧化剂是过硫酸氢钾制剂。
式ⅠA化合物可以按下面反应式A所示方法制备。
反应式A
其中R1、R3、Rb和Y1的定义同上，G为卤素。
上面反应式A可以按1-7反应顺序完成。在一个反应完成之后，如果需要，可通过本技术领域已知的方法将中间体化合物进行分离，例如可以将化合物结晶，然后过滤收集，或者可以通过萃取、蒸发或倾析除去反应溶剂。在进行下一步反应之前，如果需要，可以用一般的方法如结晶或在固体载体(如硅胶或氧化铝)上进行层析，将中间体化合物进一步纯化。
反应A.1是进行活化，即按照本技术领域已知的条件，将以下结构的氨基受保护的羧酸反应物转变为相应的混合酸酐，
例如将氨基受保护的羧酸反应物与C1-C6烷基氯甲酸(如异丁基氯甲酸酯)反应。反应最也在酸消除剂存在下进行。较好的酸消除剂是三烷基胺类，最好是三乙胺。反应通常在非质子传递溶剂如乙酸乙酯中进行。溶剂的选择不是关键性的，只要所应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需的反应。生成的混合酸酐反应物最好不经进一步分离或纯化用于反应A.2中。
反应A.2以两步完成。首先，将用醚溶剂(最好是乙醚)层复盖的氢氧化钠溶液与大量过量的N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍反应，生成反应物重氮甲烷。氢氧化钠最好应用约4～6摩尔氢氧化钠/升的水溶液。在该反应实质上完成之后，有机层经干燥剂如氢氧化钾干燥。然后将该溶液与由上述反应A.1得到的混合酸酐反应，得到相应的α-重氮基羰基化合物。在该反应中最好应用未经分离或纯化的反应物重氮甲烷。反应通常在约-50℃～约-20℃，最好在约-30℃进行。
在反应A.3中，将反应A.2中制备的α-重氮基羰基化合物与式H-G(其中G为卤素)的酸于非质子传递溶剂(如乙醚)中反应，生成α-卤素羰基化合物。较好的反应物酸是可得到相应的α-氯羰基化合物的氢氯酸，反应通常在约-30℃～约0℃进行。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需的反应。反应物酸通常以小的增加量，以无水的气体形式加入，直至反应基本完成。该反应可以用薄层层析(TLC)监测。
在反应A.4中，将反应A.3中制得化合物上的羰基用本技术领域已知的一般条件进行还原，得到相应的α-氯羟基化合物。例如，将反应A.3中制得的化合物与还原剂于混合溶剂中进行反应。常用的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、二异丁基氢化铝和氢化双(2-甲氧基乙氧基)钠铝。较好的还原剂是硼氢化钠。常用的溶剂混合液包括质子溶剂和非质子传递溶剂的混合液，如四氢呋喃/水。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需要的反应。该反应通常在约-10℃～约10℃，最好在约0℃进行。
在反应A.5中，将反应A.4制得的α-氯羟基化合物按本技术领域已知的一般条件与强碱反应，生成相应的环氧化物。例如可以将α-氯羟基化合物与氢氧化钾/乙醇混合物于有机溶剂如乙酸乙酯中反应。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需的反应。反应通常在约0℃～溶剂的回流温度下进行。最好使该反应在室温下进行。
在反应A.6中，将反应A.5中制得的环氧化物与下式的杂环反应物在质子溶剂中，于约70℃～100℃反应，
其中R3和Y1的定义同前面式Ⅰ中的定义。
溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应充分地溶解，便完成所需的反应。该反应常用的溶剂包括醇类，最好是乙醇。反应最好在约80℃进行。
反应A.7是一般的氨基脱保护反应，可按本技术领域已知的方法进行，得到用于上述反应式Ⅰ相应的胺。该胺可以不经纯化进行反应，但最好首先将其纯化。
其中R1为S-R1x(这里R1x为芳基或C5-C7环烷基)的式ⅠA化合物可以用具有以下结构的氨基受保护的氨基酸进行制备，
其中R1和Rb的定义同上。
这些化合物基本上可以按照Vederas等(J.Am.Chem.Soc.107，7105-7109(1985))所述反应进行制备。特别是该反应可以按下法进行首先，使氨基受保护的丝氨酸与三苯胺、二甲基偶氮二羧酸酯(DMAD)或二乙基偶氮二羧酸(DEAD)在非质子传递溶剂中，于约-80℃～0℃反应，生成相应的β-内酯。反应通常在醚类如四氢呋喃中，于约-80℃～-50℃进行。然后，用适当取代的硫阴离子-S-R1(这里R1的定义同上)将内酯环打开。硫阴离子化合物最好由相应的硫醇与强碱(如氢化钠或氢化钾)反应生成。该反应通常在非质子传递溶剂中，于约0℃～约40℃和惰性气流(如氮气)下进行。反应常用的溶剂包括醚类，最好是四氢呋喃。
另外，其中R1为-S-芳基的式ⅠA化合物可以用Photak(J.Am.Chem.Soc.，85，1123(1963))和Sasaki，N.A.等(Tetrahedron Letters，28，6069(1987))详述的方法制备。例如，该类化合物可以于二甲氨基吡啶(DMAP)和酸消除剂(如吡啶)存在下，于非质子传递溶剂(如二氯甲烷)中，由双保护的丝氨酸(羧基受保护和氨基受保护)与甲苯磺酰氯反应制备，得到相应的甲苯磺酸酯，再使它与具有-S-芳基结构的合适的硫阴离子反应。硫阴离子化合物最好由相应的硫醇与上述强碱制备。按本发明领域已知的方法，可以从生成的双保护的芳基硫丙氨酸脱去羧基保护基。
其中A为
的式ⅠA化合物可以按照本技术领域已知的方法制备。在制备该类化合物中，特别有用的参考文献见R.Herrang等，J.Org.Chem.，55，P.2232-2234(1990)。
用于上述反应A.6具有下式的杂环反应物可以用本技术领域已知的方法进行制备。
例如，该杂环反应物通常由相应的氨基受保护的氨基酸，通过酸活化，然后再与烷基胺反应制备。反应通常在酸消除剂如N-甲基吗啉存在下进行。然后应用常用的化学脱保护技术脱去氨基保护基，得到以上反应A.6中应用的杂环反应物。
例如可按下述步骤，应用(2S)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，制备[3S-(3R＊，4aR＊，8aR＊)]-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺1)保护氨基(t-BOC);
2)酸活化/与叔丁胺反应;
3)催化氢化;
4)氨基脱保护。
应用本技术领域已知的方法(最好应用催化氢化)，通过将合适取代的吡嗪化合物转变为相应的哌嗪化合物，可以制得哌嗪类反应物。例如氢化可以按下法进行将反应物吡嗪与催化剂一起置于非质子传递溶剂中，于约0℃～约60℃在氢气流中完成。合适的催化剂包括钯/炭、金属铂、氧化铂等。较好的催化剂是氧化铂。该反应常用的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺或四氢呋喃与二甲基甲酰胺的混合液。
应用本技术领域已知的方法，可以将生成的反应物哌嗪上的氮原子烷基化。例如，可以将反应物哌嗪与卤素(C1-C4)烷基或卤代甲基吡啶(如甲基磺或氯甲基吡啶)反应。较好的卤素取代基包括氯、溴或碘。该反应于约0℃～60℃在互为惰性的溶剂中，于酸消除剂存在下进行。较好的酸消除剂是碳酸钾。常用的溶剂包括原子和非质子传递溶剂，如乙腈和水的混合液。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便进行所需要的反应。
另外，可以用还原性胺化作用制备烷基化的哌嗪反应物。例如，可以将上面制得的反应物哌嗪与醛(如3-吡啶甲醛、乙醛、丙醛)或酮在还原剂和酸存在下反应。反应通常在醇溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中进行。常用的还原剂实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化锂、氰基硼氢化钠等。较好的还原剂是氰基硼氢化钠。常用的酸的实例包括质子酸，如盐酸、硫酸、甲磺酸或乙酸。较好的酸是乙酸。
反应式Ⅰ中，所述偶合反应所用的羧酸反应物有些是市场上买不到的，可以用本技术领域已知的方法制备。例如，具有“D”立体化学的羧酸反应物基本上可以按照上述Vederas反应或Photaki和Sasaki的方法制备。
熟悉本技术领域的专业人员在进行以上所述方法中懂得，引入化学保护基团到反应物中以防止副反应发生是合乎需要的。反应物上的胺、烷基胺或羧基可以用一般的氨基或羧基保护基进行保护，这些氨基或羧基保护基需不会有害地影响分子中其余基团的反应能力。然后用本技术领域已知的方法将不同的保护基同时地或依次地脱去。
如以上所述，所有的不对称形式、各个异构体以及它们的组合物均被认为是本发明的部分，但第三个不对称中心a必须是在非天然的构型中。所述异构体可以由它们各自的前体用上面所述方法制得，或者用拆分外消旋体混合物的方法制得，或者用分离非对映体的方法制得。拆分可以在解析剂存在下通过层析，或通过重复结晶，或通过结合本技术领域已知的各种方法进行。有关拆分的进一步叙述见Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons 1981。
合成本发明化合物中应用的一些起始物质是已知的，并且市场上买不到的起始物质可以用本技术领域通常应用的一般方法容易地进行合成。
本发明的药学上适用的盐通常按下法制备使式Ⅰ化合物与等摩尔或过量摩尔的酸或碱反应。通常将反应物于互溶剂中进行反应，对于酸加成盐，互溶剂为例如乙醚或苯;对于碱加成盐，互溶剂为水或醇。盐通常在约1小时～约10天内从溶液中析出，然后可以用过滤的方法或其他常用的方法进行分离。
下面的制备和实例进一步叙述本发明的具体方面。但是，应该明白，这些实施例被包括在内仅是为了解释本发明的目的，不应被认为是在任何方面限制本发明的范围。
在下面的制备和实例中，术语熔点、核磁共振谱、电子撞击质谱、场解吸质谱、快速原子轰击质谱、红外光谱、紫外光谱、元素分析、高效液相色谱和薄层层析的缩写分别如下m.p.;NMR;EIMS;MS(FD);MS(FAB)、IR、UV、Analysis、HPLC和TLC。此外，所列红外光谱的最大吸收值仅是重要的部分，不是所有的最大吸收值。
有关核磁共振谱还应用以下的缩写S表示单峰，d表示二重峰，dd表示双二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，dm表示双多重峰，br.s、br.d、br.t和br.m分别表示宽单峰、宽双峰、宽三重峰和宽多重峰。“J”表示偶合常数，以赫兹(Hz)表示。除非另有说明，否则NMR谱的数据是指所属化合物的游离碱。
NMR谱是在BruKer公司270 MHz仪器上测得的，或是在General Electric公司QE-300型300 MHz仪器上测得的。化学位移以δ值表示(以四甲基硅为内标，以百万分之一为单位)。场解吸质谱是Varian-MAT 731质谱仪上用碳树枝状晶体发射体测定的。电子撞击质谱是用Consolidated Electrodynamics公司的CEC 21-110仪测得的。快速原子轰击质谱是用VG ZAB-3质谱仪测得的。红外光谱是用Perkin-Elmer 281红外仪测得的。紫外光谱是用Cary 118紫外仪测得的。薄层层析是在E.Merck硅胶板上进行的。熔点未经校正。
制备1A.(2R)-N(苄氧基羰基)氨基-3-萘-2-基硫基丙酸在氮气下，向1.28g(8.00mmol)萘-2-硫醇的30ml四氢呋喃溶液中缓慢地加入1.77g(8.16g)60%氢化钠。搅拌约15分钟后，缓慢地加入N(苄氧基羰基)丝氨酸-β-内酯的20ml四氢呋喃溶液。反应混合物于室温反应约1小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯中，并依次用0.5N硫酸氢钠饱和盐水溶液洗涤。分离形成的两层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析纯化，得到2.08g淡黄色固体。
产率66%。
1H NMR(CDCl3)δ3.42-3.61(br.m，2H)，5.53-5.76(br.s，1H)，4.85-5.08(br.m，2H)，5.54-5.76(br.s，1H)，7.06-7.97(m，12H). D-55.72°(c 1.0，MeOH).
IR(KBr)3348，3048，1746，1715，1674，1560，1550，1269，1200，1060 cm-1.
MS(FD)m/e 381(M )，381(100).
元素分析 C20H19NO4S计算值C，66.12;H，5.02;N，3.67;
实测值C，66.22;H，5.04;N，3.86.
B.(3R)-2-氮杂-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氧代-5-重氮基戊酸苄基酯在氮气下，向15.38g(40.3mmol)制备1A小标题中间体的230ml乙酸乙酯的冷溶液(-30℃)中通过注射器缓慢地加入5.62ml(40.3mmol)三乙胺。然后向得到的溶液中通过注射器加入7.84ml(60.5mmol)异丁基氯甲酸酯。在另一个烧瓶中，向170ml乙醚和170ml 5N氢氧化钠溶液的两层混合物中细心地加入10g N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)胍，生成大量挥发性气体。当该反应实质上完成时，从水层中将有机层滗入氢氧化钾中并干燥。形成重氮甲烷并重复加入相等量的乙醚、氢氧化钠和30g N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)胍这一过程。然后将生成的重氮甲烷反应物加到上面制备的混合酸酐溶液中，使反应混合物在冷却(-30℃)下反应约20分钟。当反应经TLC监测实质上已完成时，用火抛光的巴斯德吸液管将氮气成泡吹过溶液，以除去过量的重氮甲烷，溶液再在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到13.62g黄色油状物。
产率83%。
1H NMR(CDCl3)δ3.32-3.46(m，2H)，4.40-4.67(m，1H)，5.00-5.09(m，2H)，5.44(s，1H)，5.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.86(m，12H).
C.(3R)-2-氮杂-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氧代-5-氯-戊酸苄基酯将无水氢氯酸(气体)短时间(约2秒钟)通过13.62g(33.59mmol)制备1B小标题中间体的230ml乙醚的冷溶液(-20℃)中，产生挥发性气体。重复该步骤，但注意不要加过量的氢氯酸。当反应经TLC监测实质上已完成时，溶液在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到12.05g淡褐色固体产率87%。
1H NMR(CDCl3)δ3.41(dd，J＝12，6Hz，1H)，3.53(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.18(AB q，J＝41.9Hz，J＝15.9Hz，2H)，4.77(dd，J＝9，3Hz，1H)，5.04(AB q，J＝12Hz，J＝10.4Hz，2H)，5.59(d，J＝7Hz，1H)，7.24-7.85(复杂峰，12H). D-80.00°(c 1.0，MeOH).
IR(CHCl3)3426，3031，3012，1717，1502，1340，1230，1228，1045 cm-1.
MS(FD)m/e 413(M )，413(100).
元素分析 C22H20NO3SCl计算值C，63.84;H，4.87;N，3.38;
实测值C，64.12;H，4.95;N，3.54.
D.[3R-(3R＊，4S＊)]-2-氮杂-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-羟基-5-氯戊酸苄基酯向530mg(1.28mmol)制备1C小标题中间体在10ml四氢呋喃和1ml水的冷溶液(0℃)中加入73mg(1.92mmol)硼氢化钠。当反应经TLC检查实质上完成时，溶液用10ml饱和氯化铵水溶液和500μl 5N盐酸溶液调节至pH 3。得到的溶液用二氯甲烷萃取2次，合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(用二氯甲烷洗脱)纯化，得到212mg褐色固体。
产率40%1H NMR(CDCl3)δ3.40(s，2H)，3.61-3.71(m，2H)，3.97-3.99(m，2H)，4.99(s，2H)，5.16(br.s，1H)，7.21-7.83(复杂峰，12H).
MS(FD)m/e 415(M )，415(100). D-47.67°(c 0.86，MeOH).
IR(CHCl3)3630，3412，3011，1720，1502，1236，1044 cm-1.
元素分析 C22H22NO3ClS计算值C，63.53;H，5.33;N，3.37;
实测值C，63.72;H，5.60;N，3.64.
E.[3R-(3R＊，2′R＊)]-2-氮杂-3-环氧乙烷-2′-基-4-萘-2-基硫基丁酸苄基酯向190mg(0.46mmol)制备1D小标题中间体在6ml 1∶2乙醇/乙酸乙酯的溶液中加入31mg(0.55mmol)氢氧化钾的1ml乙醇溶液。当反应经TLC监测实质上已完成时，将反应混合物倒入水/二氯甲烷的混合液中。分离形成的两层，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到172mg淡褐色固体。
产率99%。
1H NMR(CDCl3)δ2.76(br.s，2H)3.01(br.s，1H)，3.31(d，J＝5Hz，2H)，3.77(br.s，1H)，5.05(s，2H)，5.22(d，J＝6Hz，1H)，7.25-7.85(复杂峰，12H). D-125.42°(c 0.59，MeOH).
MS(FD)m/e 379(M )，379(100).
IR(CHCl3)3640，3022，2976，1720，1502，1235，1045 cm-1.
元素分析 C22H21NO3S计算值C，69.63;H，5.58;N，3.69;
实测值C，69.41;H，5.53;N，3.64.
F.[3R-(3R＊，4R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-[2-氮杂-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-羟基-5-(3′-(1″-N(叔丁基)氨基-1″-氧代甲基)十氢异喹啉-2′-基)]戊酸苄基酯制备含有165mg(0.40mmol)制备1E小标题中间体和94mg(0.43mmol)3-(1-N(叔丁基)氨基-1-氧甲基)-十氢-(2H)-异喹啉的5ml乙醇溶液。所得的反应混合物于80℃反应约19小时。然后将溶液冷至室温，并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到103mg类白色泡沫状物。
产率42%。
1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.73(m，20H)，2.13-2.31(m，2H)，2.44-2.53(m，1H)，2.56-2.68(m，1H)，2.86-2.97(m，1H)，3.52(br.s，2H)，4.02(br.s，2H)，4.98(s，2H)，5.65(s，1H)，5.94(s，1H)，7.25-7.83(复杂峰，13H).
MS(FD)m/e 629(M )，138(100). D-92.45°(c 1.06，MeOH).
IR(CHCl3)3429，3010，2929，1713，1670，1514，1455，1047 cm-1.
元素分析 C35H47N3O4S计算值C，69.98;H，7.67;N，6.80;
实测值C，69.86;H，7.78;N，6.58.
G.[2R-(2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-氨基-4-(萘-2-基硫基)]丁基十氢异喹啉-3′-甲酰胺制备含有50mg(0.081mmol)制备1F小标题中间体和1ml38%氢溴酸水溶液的乙酸溶液。所得的反应混合物于室温反应约1小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。该残余物与甲苯一起变成泥浆，然后在减压下浓缩，得到61mg所需小标题中间体。在实例9中应用的该化合物是未经进一步纯化的粗品。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(s，1H)，1.17-2.07(复杂峰，15H)，2.66-2.87(m，2H)，3.21-3.25(m，2H)，3.75(d，J＝12Hz，1H)，3.85(d，J＝6Hz，1H)，4.36-4.47(m，1H)，6.73(s，1H)，7.39-7.90(复杂峰，7H).
MS(FD)483(M )，483(100).
制备2A.(2R)-2-N-(苄氧基羰基)氨基-3-苯硫基丙酸基本上按步骤1A中详述的方法制备所需的小标题中间体，用13.1ml(127mmol)苯硫酚、4.6g(117mmol)60%氢化钠溶液和25.6g(116mmol)(L)-N-(苄氧基羰基)丝氨酸β-内酯在450ml四氢呋喃中的溶液，得到残余物。该残余物经快速层析(用0-2%乙酸在4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯混合液中的溶液进行梯度洗脱)纯化，得到27.9g白色固体。
产率72%。
1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.18(m，10H)，5.55(d，J＝7Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.73-4.60(m，1H)，3.55-3.30(m，2H).
IR(KBr)3304，3035，1687，1532，736 cm-1.
MS(FD)m/e 332，288，271，181.
元素分析 C17H17NO4S计算值C，61.61;H，5.17;N，4.23;
实测值C，61.69;H，5.22;N，4.47.
B.(3R)-2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-氧代-5-重氮基戊酸苄基酯基本上按步骤1B中详述的方法制备所需的小标题化合物，用12.1g(37mmol)制备2A小标题化合物、5.09ml(37mmol)三乙胺、7.13ml(55mmol)异丁基氯甲酸酯、146mmol重氮甲烷溶液得到残余物。重氮甲烷溶液按制备1B中所述的方法，用100ml乙醚、150ml 5N氢氧化钠溶液和21g(146mmol)N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)-胍制备。该残余物经快速层析(用0-5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到黄色油状物。
产率73%。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.19(m，10H)，5.62(d，J＝7Hz，1H)，5.47(br.s，1H)，5.11(s，2H)，4.50-4.32(m，1H)，3.33(d，J＝6Hz，1H).
IR(KBr)3012，2115，1720，1501，1367，1228 cm-1.
MS(FD)m/e 356，328，242.
C.(3R)-2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-氧代-5-氯戊酸苄基酯基本上按步骤1C中详述的方法制备所需的小标题化合物，用22.3g(63mmol)制备2B小标题化合物和小量氢氯酸(气体)的400ml乙醚溶液得到21g白色固体。应用该固体未经进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.15(m，10H)，5.56(dd，J＝2，6.7Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.78-4.67(m，1H)，4.20(d，J＝15.9Hz，1H)，4.12(d，J＝15.9Hz，1H)，3.48-3.23(m，2H).
IR(KBr)3349，1732，1684，1515，1266 cm-1.
MS(FD)m/e 363(M ).
元素分析 C18H18NO3SCl计算值C，59.42;H，4.99;N，3.85;
实测值C，59.57;H，5.09;N，4.13.
D.[3R-(3R＊，4S＊)]-2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-羟基-5-氯戊酸苄基酯基本上按步骤1D中详述的方法制备小标题化合物，用21g(58mmol)制备2C小标题化合物、2.4g(63mmol)硼氢化钠的300ml四氢呋喃溶液得到残余物。该残余物经快速层析(用0-2%甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，随后再经快速层析(用0-2%乙酸乙酯的氯仿溶液进行梯度洗脱)，并于-78℃用二氯甲烷重结晶，得到8.3g所需的小标题化合物。
产率39%。
1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.19(m，10H)，5.22-5.03(m，1H)，5.09(s，2H)，4.01-3.89(m，2H)，3.75-3.58(m，2H)，3.32(d，J＝4Hz，2H).
IR(KBr)3321，2951，1688，1542，1246，738 cm-1.
MS(FD)m/e 366(M )，119.
元素分析 C18H20NO3SCl计算值C，59.09;H，5.51;N，3.83;
实测值C，59.03;H，5.50;N，3.96.
E.[3R-(3R＊，4S＊)]-2-氮杂-3-环氧乙烷基-4-苯硫基丁酸苄基酯基本上按步骤1E中详述的方法制备所需的小标题化合物，用8.3g(23mmol)制备2D小标题化合物、1.4g(25mmol)氢氧化钾的400ml乙醇溶液得到残余物。该残余物经快速层析(用0-2%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到6.4g白色固体。
产率85%。
1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.15(m，10H)，5.12(s，1H)，5.08(s，2H)，3.77-3.62(m，1H)，3.21(d，J＝6Hz，2H)，2.99(m，1H)，2.77(m，2H).
IR(KBr)3303，3067，1694，1538，1257，741cm-1.
MS(FD)m/e 329.
元素分析 C32H45N3O4S计算值C，65.63;H，5.81;N，4.25;
实测值C，65.48;H，5.82;N，4.29.
F.[3R-(3R＊，4R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-[2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-羟基-5-(3′-(1″-N(叔丁基)氨基-1″-氧代甲基)十氢异喹啉-2′-基)]戊酸苄基酯基本上按步骤1F中详述的方法制备所需的小标题化合物，用6.3g(19mmol)制备2E小标题化合物，用6.3g(19mmol)制备4E小标题化合物、5g(21mmol)3-[N(叔丁基)氨基羰基]十氢-(2H)-异喹啉的300ml乙醇溶液得到残余物。该残余物经快速层析(用0-20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到4.3g白色固体。
产率40%。
1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.11(m，10H)，5.90(d，J＝5Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.05(d，J＝4Hz，2H)，4.08-3.90(m，2H)，3.40(d，J＝6，2H)，3.05(s，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.62-2.45(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.78-1.10(m，7H)，1.29(s，9H).
IR(KBr)3330，2925，2862，1706，1661，1520，1454，1246，738，694 cm-1.
MS(FD)m/e 568(M )，467.
元素分析 C32H45N3O4S计算值C，67.69;H，7.99;N，7.40;
实测值C，67.64;H，8.20;N，7.45.
G.[2R-(2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-氨基-4-苯硫基]丁基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按步骤1G中详述的方法制备所需的小标题化合物，用1g(1.8mmol)制备2F小标题化合物和40ml30%氢溴酸的乙酸溶液，但将粗品溶于30ml甲醇中。向所得的溶液中加入2ml二乙胺和2ml浓氢氧化铵，然后混合物在减压下浓缩得到残余物。该残余物再溶于水和乙酸乙酯中。分离形成的两层，有机层依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到残余物。该残余物经快速层析[用0-10%甲醇的氯仿(每1000ml氯仿含3滴氢氧化铵)溶液进行梯度洗脱]纯化，得到0.54g白色泡沫状物。
产率71%。
1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.16(m，5H)，6.07(s，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.03-2.84(m，3H)，2.38-2.20(m，3H)，2.00-1.05(m，12H)，1.33(s，9H).
IR(KBr)2924，2862，1660，1517，1454，1439，737，691cm-1.
MS(FD)m/e 434(M )，293.
制备3A.[3S-(3R＊，4aR＊，8aR＊，2′S＊，3′R＊)]-2-[3′-N(苄氧基羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯基]丁基-N-(叔丁基)十氢异喹啉-3-甲酰胺将[1R-(1R＊，3S＊，1′S＊，4aS＊，8aS＊)]-1-[(1′-N-苄氧基羰基氨基-2′-苯基)乙基]环氧乙烷和十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺的无水乙醇溶液于80℃加热过夜。反应混合物在减压下浓缩至干，得到残余物。该残余物经快速层析(用10-50%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到6.47g类白色的泡沫状物。
产率75%。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.25-2.05(m，2H)，2.20-2.35(m，2H)，2.55-2.70(m，11H)，2.85-3.10(m，3H)，3.24(br.s，1H)，3.82(br.s，1H)，3.98(br.s，1H)，4.99(br.s，2H)，5.16-5.18(m，1H)，5.80(br.s，1H)，7.05-7.38(m，10H).
IR(CDCl3)3600-3100(br.)，3031，2929，1714，1673，1512，1455，1368，1232，1199，1047cm-1.
MS(FD)m/e 536(M H)，1068(100).
B.[3S-(3R＊，4aR＊，8aR＊，2′S＊，3′R＊)]-2-[3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基]丁基-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺将快速搅拌的6.37g(11.91mmol)制备3A小标题化合物中间体和1.2g 10%钯一炭在200ml无水乙醇中的悬浮液置于氢气中。约48小时后，反应混合物经硅藻土过滤。然后得到的滤液在减压下浓缩至干，得到5.09g所需的小标题中间体。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.40-1.95(m，10H)，2.25-2.48(m，2H)，2.59-2.75(m，3H)，2.80-3.40(m，7H)，3.75-3.90(m，1H)，6.19(br.s，1H)，7.18-7.35(m，5H).
IR(CDCl3)3600-3100(br.)，2929，2865，1671，1515，1455，1367，1245，1047 cm-1.
MS(FD)m/e 402(M ，100).
制备4A.2R-N(苄氧基羰基)氨基-3-萘-2-基硫丙酸在氮气下，向1.28g(8.00mmol)萘-2-硫醇的30ml四氢呋喃溶液中缓慢地加入1.77g(8.16g)60%氢化钠。搅拌约15分钟后，缓慢地加入N(苄氧基羰基)丝氨酸-β-内酯的20ml四氢呋喃溶液。反应混合物于室温反应约1小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯中，并依次用0.5N硫酸氢钠饱和盐水溶液洗涤。分离形成的两层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析纯化，得到2.08g淡黄色固体。
产率68%。
1H NMR(CDCl3)δ3.42-3.61(br.m，2H)，5.53-5.76(br.s，1H)，4.85-5.08(br.m，2H)，5.54-5.76(br.s，1H)，7.06-7.97(m，12H). D-55.72°(c 1.0，MeOH).
IR(KBr)3348，3048，1746，1715，1674，1560，1550，1269，1200，1060 cm-1.
MS(FD)m/e 381(M )，381(100).
元素分析 C20H19NO4S计算值C，66.12;H，5.02;N，3.67;
实测值C，66.22;H，5.04;N，3.86.
B.3R-1-重氮基-2-氧代-3-N-(苄氧基羰基)氨基-4-(萘-2-基硫基)丁烷在氮气下，向15.38g(40.3mmol)制备4A小标题化合物的230ml乙酸乙酯的冷溶液(-30℃)中通过注射器缓慢地加入5.62ml(40.3mmol)三乙胺。然后向得到的溶液中通过注射器加入7.84ml(60.5mmol)异丁基氯甲酸酯。在另一个烧瓶中，向170ml乙醚和170ml 5N氢氧化钠溶液的两层混合物中细心地加入10g N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)胍，生成大量挥发性气体。当该反应实质上完成时，从水层中将有机层滗入氢氧化钾中并干燥。形成重氮甲烷并重复加入相等量的乙醚、氢氧化钠和30g N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)胍这一过程。然后将生成的重氮甲烷反应物加到上面制备的混合酸酐溶液中，使反应混合物在冷却(-30℃)下反应约20分钟。当反应经TLC监测实质上已完成时，用火抛光的巴斯德吸液管将氮气成泡吹过溶液，以除去过量的重氮甲烷，溶液再在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到13.62g黄色油状物。
产率83%。
1H NMR(CDCl3)δ3.32-3.46(m，2H)，4.40-4.67(m，1H)，5.00-5.09(m，2H)，5.44(s，1H)，5.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.86(m，12H).
C.(3R)-1-氯-2-氧代-3-N-(苄氧基羰基)氨基-4-(萘-2-基硫基)丁烷将无水氢氯酸(气体)短时间(约2秒钟)通过13.62g(33.59mmol)制备4B小标题化合物的230ml乙醚的冷溶液(-20℃)中，产生挥发性气体。重复该步骤，但注意不要加过量的氢氯酸。当反应经TLC监测实质上已完成时，溶液在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到12.05g淡褐色固体产率87%。
1H NMR(CDCl3)δ3.41(dd，J＝12，6Hz，1H)，3.53(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.18(AB q，J＝41.9Hz，J＝15.9Hz，2H)，4.77(dd，J＝9，3Hz，1H)，5.04(AB q，J＝12Hz，J＝10.4Hz，2H)，5.59(d，J＝7Hz，1H)，7.24-7.85(m，12H). D-80.00°(c 1.0，MeOH).
IR(CHCl3)3426，3031，3012，1717，1502，1340，1230，1228，1045 cm-1.
MS(FD)m/e 413(M )，413(100).
元素分析 C22H20NO3SCl计算值C，63.84;H，4.87;N，3.38;
实测值C，64.12;H，4.95;N，3.54.
D.[3R-(3R＊，2S＊)]-1-氯-2-羟基-3-N-(苄氧基羰基)氨基-4-(萘-2-基硫基)丁烷向530mg(1.28mmol)制备4C小标题化合物在10ml四氢呋喃和1ml水的冷溶液(0℃)中加入73mg(1.92mmol)硼氢化钠。当反应经TLC检查实质上完成时，溶液用10ml饱和氯化铵水溶液和500μl 5N盐酸溶液调节至pH3。得到的溶液用二氯甲烷萃取2次，合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(用二氯甲烷洗脱)纯化，得到212mg褐色固体。
产率40%1H NMR(CDCl3)δ3.40(s，2H)，3.61-3.71(m，2H)，3.97-3.99(m，2H)，4.99(s，2H)，5.16(br.s，1H)，7.21-7.83(复杂峰，12H).
MS(FD)m/e 415(M )，415(100). D-47.67°(c 0.86，MeOH).
IR(CHCl3)3630，3412，3011，1720，1502，1236，1044 cm-1.
元素分析 C22H22NO3ClS计算值C，63.53;H，5.33;N，3.37;
实测值C，63.72;H，5.60;N，3.64.
E.[1′R-(1′R＊，1S＊)]-1-[(1′-N-(苄氧基羰基)氨基-2′-(萘-2-基硫基)乙基]环氧乙烷向190mg(0.46mmol)制备4D小标题化合物在6ml 1∶2乙醇/乙酸乙酯的溶液中加入31mg(0.55mmol)氢氧化钾的1ml乙醇溶液。当反应经TLC监测实质上已完成时，将反应混合物倒入水/二氯甲烷的混合液中。分离形成的两层，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到172mg淡褐色固体。
产率99%。
1H NMR(CDCl3)δ2.76(br.s，2H)3.01(br.s，1H)，3.31(d，J＝5Hz，2H)，3.77(br.s，1H)，5.05(s，2H)，5.22(d，J＝6Hz，1H)，7.25-7.85(复杂峰，12H). D-125.42°(c 0.59，MeOH).
MS(FD)m/e 379(M )，379(100).
IR(CHCl3)3640，3022，2976，1720，1502，1235，1045 cm-1.
元素分析 C22H21NO3S计算值C，69.63;H，5.58;N，3.69;
实测值C，69.41;H，5.53;N，3.64.
F.[2S-(2R＊，2′R＊，3′S＊)]-1-[2′-羟基-3′-(N-苄氧基羰基)氨基-4′-(萘-2-基硫基)丁基]哌啶-2-N-(叔丁基)甲酰胺将0.51g(1.34mmol)制备4E小标题化合物和0.26g(1.41mmol)制备6C小标题化合物的25ml异丙醇溶液加热至55℃并保持约48小时。使所得的反应混合物冷却，然后在减压下浓缩，得到粗品。该物质经径向层析(4mm板;用10%丙酮的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到104mg白色固体泡沫状物。
产率14%。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.44-1.82(m，6H)，2.19(m，1H)，2.40(m，1H)，2.68(m，2H)，3.09(m，1H)，3.46(m，2H)，4.00(m，2H)，5.01(s，2H)，5.73(d，1H)，6.01(br.s，1H)，7.23-7.34(m，5H)，7.45(m，3H)，7.72-7.83(m，4H).
MS(FD)m/e 563(M ，100).
G.[2S-(2R＊，2′S＊，3′S＊)]-1-[2′-羟基-3′-氨基-4′-(萘-2-基硫基)丁基]哌啶-2-N-(叔丁基)甲酰胺将含1.05g(0.18mmol)制备4F小标题化合物的10ml30%氢溴酸的乙酸溶液反应约1小时。所得的反应混合物浓缩、与甲苯一起共沸3次、重新溶于各含4.5ml二乙胺和氢氧化铵的甲醇中，然后在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(1mm板;用含1%乙酸的3%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到64mg白色泡沫状物。
产率80%。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.52-1.73(m，6H)，1.84(m，1H)，2.31-2.43(m，2H)，2.75-3.04(m，5H)，3.17(m，1H)，3.41(m，1H)，3.71(m，1H)，6.22(br.s，1H)，7.47(m，3H)，7.73-7.82(m，4H).
MS(FD)m/e 430(M ，100).
制备5A.(2S)-N-(苄氧基羰基)-2-吡咯烷甲酸五氟苯基酯向30g(0.12mol)2S-N(苄氧基羰基)-2-吡咯烷甲酸和25.8g(0.14mol)五氟苯酚在450ml四氢呋喃的冷溶液(0℃)中一次加入27.7g(0.14mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)，随后加入150ml二氯甲烷。将所得的反应混合物温至室温并反应约4小时。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。该残余物溶于500ml乙酸乙酯中，并依次用水、碳酸钾、1N盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩至干，得到固体。将该固体重新溶于己烷中并用碳酸钾洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到45.95g所需的小标题化合物。
产率92%。
1H NMR(CDCl3)δ1.95-2.15(m，2H)，2.20-2.35(m，1H)，2.35-2.50(m，1H)，3.50-3.75(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，5.02-5.30(m，2H)，7.20-7.45(m，5H).
B.(2S)-N-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-N(叔丁基)甲酰胺向45.90g(0.111mmol)制备5A小标题化合物在100ml无水二氯甲烷的冷溶液(0℃)中缓慢地加入100ml(0.952mmol)叔丁胺。将反应混合物温至室温并反应约1小时，然后用1000ml二氯甲烷稀释，再依次用1N碳酸钾、1N盐酸、1N碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤，用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗涤，得到37.74g所需的化合物，应用该化合物未经进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.50(m，9H)，1.70-2.40(m，4H)，3.30-3.60(m，2H)，4.10-4.30(m，1H)，4.95-5.35(m，2H)，5.65(br.s，0.5H)，6.55(br.s，1H)，7.20-7.50(m，5.5H).
C.(2S)-吡咯烷-2-N-(叔丁基)甲酰胺将快速搅拌的2.71g(8.9mmol)制备5B小标题化合物和500mg10%钯-炭在200ml乙醇中的混悬液置于氢气中。约48小时后，反应混合物经硅藻土过滤，并在减压下浓缩至干，得到1.53g所需的小标题化合物。应用该化合物未经进一步纯化。
产率100%。
1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，1.60-1.75(m，2H)，1.76-1.90(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，2.58(br.s，1H)，2.80-3.05(m，2H)，3.55-3.65(m，1H)，7.45(br.s，1H).
D.[2S-(2R＊，2′S＊，2′R＊)]-1-[3′-N(苄氧基羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯基丁基]吡咯烷-2-N-(叔丁基)甲酰胺将含有122mg(0.72mmol)制备5C小标题化合物和200mg(0.68mmol)[1S-(1R＊，1′R＊)]-1-[(1′-N-(苄氧基羰基)氨基-2′-苯基)乙基]环氧乙烷的10ml甲醇溶液搅拌过夜。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物在减压下浓缩。所需化合物经柱层析(用2-4%甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到232.2mg明亮的无定形固体。
产率55%。
D-56.97°(c＝0.27，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.55-1.95(m，4H)，2.05-2.25(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，2.65-2.75(m，2H)，2.80-3.00(m，3H)，3.15-3.30(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.86(br.d，J＝1.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，6.95(m，1H)，7.15-7.40(m，10H).
IR(CHCl3)3700-3100(br.)，3434，3031，2976，1720，1664，1604，1512，1455，1394，1367，1343，1233，1156，1107，1063，1028，911 cm-1.
MS(FD)m/e 468(M ，100).
E.[2S-(2R＊，2′S＊，3′R＊)]-1-[3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基丁基]吡咯烷-2-N-叔丁基甲酰胺基本上按制备5C详述的方法，用67mg10%钯-炭和氢气(1个大气压)在15ml乙醇中将制备5D小标题化合物(222mg，0.477mmol)脱去保护。所需化合物经柱层析(用含0.75%氢氧化铵的10%异丙醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到80mg类白色的固体。
产率51%。
D-55.26°(c＝0.23，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ0.80-3.70(m，25H)，6.90-7.40(m，6H).
IR(CHCl3)3692，3600-3200(br.)，2975，1657，1603，1522，1497，1479，1455，1393，1366，1232，1198，1137，1049，882 cm-1.
MS(FD)m/e 334(M ，100).
制备6A.(2S)-N-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸向2.0g(15.5mol)(2S)-哌啶甲酸在50ml二烷的冷溶液(0℃)中加入1.64g碳酸钠的15ml水溶液。约10分钟后向混合物中加入3.7g(17.0mol)二叔丁基焦碳酸酯。所得的反应混合物反应约6小时，浓缩至原有体积的四分之一，然后用1M硫酸氢钠和乙酸乙酯酸化至pH2。分离形成的两层，有机层用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩至干，得到2.67g白色结晶状固体。
产率75%。
D-55.26°(c＝0.23，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(m，15H)，2.15-2.30(m，1H)，2.85-3.10(m，1H)，3.90-4.10(m，2H)，4.70-5.00(m，1H).
IR(CHCl3)3700-1800(br.)，3025，3018，3011，2980，2947，2865，1716，1685，1449，1394，1368，1280，1252，1162，1147，1129 cm-1.
MS(FD)m/e 229(M ，100).
元素分析 C27H37N3O4计算值C，57.63;H，8.35;N，6.11;
实测值C，57.90;H，8.35;N，6.19.
B.(2S)-N-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸五氟苯基酯向2.53g(11.03mol)制备6A小标题化合物和2.34g(12.7mol)五氟苯甲酸在50ml四氢呋喃的冷溶液(0℃)中加入2.42g(12.7mol)EDC。将所得的反应混合物温至室温并反应约2小时。混合物再在减压下浓缩，得到固体。该固体重新溶于二氯甲烷中，依次用碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩至干，得到3.85g澄清的油状物，放置过程中固化。
产率88%。
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.90(m，15H)，2.30-2.40(m，1H)，2.90-3.15(m，1H)，3.90-4.15(m，1H)，5.05-5.35(m，1H).
C.(2S)-N-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-N-叔丁基甲酰胺向3.8g(9.6mmol)制备6B小标题化合物在200ml二氯甲烷的冷溶液(0℃)中缓慢地加入2.53ml(24.0mmol)叔丁胺。反应混合物反应约4小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。将该残余物重新溶于二氯甲烷中，然后依次用1M碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，再经柱层析(用10-20%乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到2.52g白色固体。
产率92%。
D-41.47°(c＝0.506，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.70(m，15H)，2.20-2.35(m，1H)，2.65-2.82(m，1H)，3.90-4.10(m，1H)，4.62(br.s，1H).
IR(CHCl3)3600-3300(br.)，2978，2945，2869，1677，1512，1455，1413，1394，1367，1317，1280，1255，1162，1144，1127，1078，1042，868 cm-1.
MS(FD)m/e 284(M ，100).
元素分析 C15H28N2O3计算值C，63.35;H，9.92;N，9.85;
实测值C，63.10;H，9.66;N，9.92.
D.(2S)-哌啶-2-N-叔丁基甲酰胺将含1.0g(3.5mol)制备6C小标题化合物和3.5ml三氟乙酸的25ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌约2小时。反应混合物经浓缩，并与甲苯一起共沸一次。所得的反应混合物再在二氯甲烷和碳酸氢钠之间进行分配。分离形成的两层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到641mg小标题化合物。
产率99%。
D-22.45°(c＝0.95，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.50(m，12H)，1.51-1.62(m，1H)，1.64(s，1H)，1.75-1.88(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，2.98-3.10(m，2H)，6.63(br.s，1H).
IR(CHCl3)3363，3002，2969，2940，2860，1738，1660，1522，1480，1455，1398，1367，1324，1295，1230，1129，1110，852 cm-1.
MS(FD)m/e 184(M ，100).
E.[2S-(2R＊，2′S＊，3′R＊)]-N-[3′-(N-苄氧基羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯基]丁基哌啶-2-N-叔丁基甲酰胺将含195mg(1.06mmol)制备6D小标题化合物和300mg(1.01mmol)[1S-(1R＊，1′R＊)]-1-[(1′-N(苄氧基羰基)氨基-2′-苯基)乙基)环氧乙烷的10ml异丙醇溶液于55℃搅拌约48小时。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物在减压下浓缩。所需的化合物经柱层析(用1-5%异丙醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化。
产率395mg(81%)。
D-55.64°(c＝0.22，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.45-1.90(m，6H)，2.25-2.50(m，2H)，2.70-3.20(m，5H)，3.30-3.40(m，1H)，3.75-4.05(m，2H)，4.95-5.10(m，3H)，6.15(br.s，1H)，7.18-7.40(m，10H).
IR(CHCl3)3700-3100(br.)，3623，3021，2976，1668，1603，1511，1456，1313，1047，878 cm-1.
MS(FD)m/e 482(M ，100).
F.[2S-(2R＊，2′S＊，3′R＊)]-N-[3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基]丁基哌啶-2-N-叔丁基甲酰胺基本上按制备5C详述的方法，用110mg10%钯-炭和氢气在20ml乙醇中将制备6E小标题化合物(371mg，0.77mmol)脱去保护，得到260mg白色泡沫状物。
产率97%。
D-64.92°(c＝0.39，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，1.45-1.90(m，6H)，2.25-2.35(m，1H)，2.50-2.90(m，5H)，3.00-3.40(m，3H)，3.85-3.98(m，1H)，6.29(s，1H)，7.15-7.38(m，5H).
IR(CHCl3)3693，3650-3100(br.)，2943，2862，1671，1603，1517，1497，1455，1394，1367，1233，1185，1049，887 cm-1.
MS(FD)m/e 348(M ，100).
制备7A.吡嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺向50g(0.403mol)吡嗪-2-羧酸在600ml四氢呋喃和100ml二甲基甲酰胺的泥浆状物中加入65.9g(0.407mol)羰基二咪唑。所得的反应混合物于50℃反应直至气体逸出停止。反应混合物冷却后，缓慢地加入73.5g(1.00mol)叔丁胺。将反应混合物反应约30分钟，在减压下浓缩，再溶于500ml二氯甲烷中，然后依次用水、盐酸(pH2)、饱和碳酸氢钠、水、1M氢氧化钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到68.5g白色固体。
产率95%。
1H NMR(CDCl3)δ1.51(s，9H)，7.73(br.s，1H)，8.49(m，1H)，8.72(m，1H)，9.38(s，1H).
B.( /-)-哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺在氢气(60psi)下，68.5g(0.382mol)制备7A小标题化合物、70g(0.308mol)氧化铂在186ml乙醇中的混合物于40℃加热过夜。将得到的粗品过滤，滤液经浓缩得到65g白色固体。
产率95%。
MS(FD)m/e 185(M ，100).
C.( /-)-4-(吡啶-3′-基甲基)哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺向5.0g(0.027mol)制备7B小标题化合物和160ml 1∶1水/乙腈混合物的溶液中加入18.65g(0.135mol)碳酸钾。所得的混合物在加入4.43g(0.027mol)3-氯甲基吡啶盐酸盐期间剧烈搅拌，然后将其反应过夜。反应混合物在减压下浓缩，置于20%异丙醇氯仿溶液中使成浆状，并依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析(用含1%氢氧化铵的5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到1.34g澄清的黄色油状物。
产率18%。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，9H)，1.89-2.01(m，2H)，2.35(m，1H)，2.57-2.74(m，4H)，3.09(m，1H)，3.27(s，2H)，6.71(br.s，1H)，7.03(m，1H)，7.44(m，1H)8.26(m，2H).
IR(KBr)3691，3611，3366，2974，1666，1602，1521，1479，1456，1427，1393，1366，1324，1139，1047，839 cm-1.
MS(FD)m/e 276(M ，100).
D.[2S-(2R＊，2′S＊，3′R＊)]-1-[2′-羟基-3′-(N-苄氧基羰基)氨基-4′-苯基丁基]-4-(吡啶-3″-基甲基)哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺将含0.377g(1.27mmol)[1S-(1R＊，1′R＊)]-1-[(1′-N-苄氧基羰基)氨基-2′-苯基)乙基]环氧乙烷和0.350g(1.27mmol)制备7C小标题化合物的12ml异丙醇溶液于45℃反应约48小时。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩，得到粗品。该物质经径向层析(6mm板;用5-10%异丙醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到120mg异构体A和68mg异构体B。
产率总计为26%。
异构体A
1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.26-2.89(m，13H)，3.29(m，1H)，3.45(s，2H)，3.79-3.95(m，3H)，4.73(br.s，1H)，4.97(br.s，2H)，5.20(m，1H)，7.14-7.29(m，6H)，7.57(m，1H)，7.82(br.s，1H)，8.53(m，2H).
IR(KBr)3692，3434，2970，2829，1714，1661，1604，1579，1512，1455，1427，1393，1365，1231，1149，1029，909 cm-1.
MS(FD)m/e 573(M ，100).
E.[2S-(2R＊，2′S＊，3′R＊)]-1-[2′-羟基-3′-氨基-4′-苯基]丁基-4-(吡啶-3″-基甲基)哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺将含有0.062g(0.11mmol)制备7D小标题化合物的(异构体A)的1.5ml 30%氢溴酸乙酸溶液搅拌约90分钟。所得混合物经浓缩、与甲苯一起共沸3次、再溶于各含1ml二乙胺和氢氧化铵的甲醇中，并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(2mm板;用含1%氢氧化铵的15-20%甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到13mg白色固体。
产率28%。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.36-3.21(m，15H)，3.47(d，2H)，3.75(m，1H)，7.19-7.30(m，6H)，7.57(m，2H)，8.52(m，2H).
MS(FD)m/e 440(M ，100).
制备8A.[2S-(2R＊，2′S＊，3′S＊)]-1-[3′-N-(苄氧基羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯硫基丁基]-4-[吡啶-3″-基甲基]哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺[异构体B]将596mg(1.81mmol)[1S-(1R＊，1′S＊)]-1-[1′-N-(苄氧基羰基)氨基-2′-(苯硫基)乙基]环氧乙烷和500mg(1.81mmol)制备7C小标题化合物在15ml异丙醇中的溶液于43℃加热约48小时。反应用TLC监测(含1%氢氧化铵的10%异丙醇的二氯甲烷溶液;异构体A Rf＝0.7;异构体B Rf＝0.6)。当反应实质上已完成时，将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(6mm板;用含1%氢氧化铵的5-15%异丙醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到200mg异构体A，为淡褐色泡沫状物和119mg类白色泡沫状物(异构体B)。
异构体A产率18%。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，2.25-2.62(m，7H)，2.78-2.95(m，2H)，2.98-3.08(m，1H)，3.10-3.25(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，3.72-3.85(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，5.05(s，2H)，7.01(br.s，1H)，7.10-7.40(m，11H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(s，2H).
MS(FD)m/e 606(M ，100).
元素分析 C33H43N5O4S计算值C，65.42;H，7.15;N，11.56;
实测值C，65.38;H，7.27;N，11.36.
异构体B产率11%。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.25-2.85(m，8H)，3.20-3.32(m，3H)，3.47(s，2H)，3.78-3.95(m，2H)，5.06(s，2H)，5.30-5.38(m，1H)，7.10-7.42(m，12H)，7.55-7.85(m，2H)，8.50-8.60(m，2H).
MS(FD)m/e 606(M)，497(100).
HR MS(FAB)，C33H44N5O4S计算值606.3114;
实测值606.3141.
B.[2S-(2R＊，2′S＊，3′S＊)]-1-[2′-羟基-3′-氨基-4′-苯硫基丁基]-4-[吡啶-3″-基甲基]哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺将110mg(0.18mmol)异构体B(由制备8A得到)的5ml 30%氢溴酸乙酯溶液于室温搅拌约1小时。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。该残余物再溶于4ml氢氧化铵中。所得的溶液用10%异丙醇的氯仿溶液萃取4次，每次10ml。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析(2mm板;用含1%氢氧化铵的10-30%甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱)纯化，得到65mg淡黄色泡沫状物。
产率72%。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，9H)，2.25-2.78(m，7H)，3.00-3.32(m，4H)，3.47(s，2H)，3.60-3.75(m，1H)，4.18-4.35(m，1H)，6.90-7.65(m，9H)，8.40-8.60(m，2H).
MS(FD)m/e 473(M ，100).
实施例1[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N-(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备在氮气流下，将二环己基碳二亚胺(DCC)加到含有制备1G小标题中间体化合物、羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)和(2R)-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-4-氧-4-苄氧基丁酸的四氢呋喃/二甲基甲酰胺的冷溶液(0℃)中。使生成的反应混合物缓慢地温热至室温并反应1-24小时，用一般的技术分离所需化合物，然后如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例2[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N-(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物胺下法制备将三氟乙酸加到实施例1标题化合物和三乙基硅烷的二氯甲烷的冷溶液(0℃)中。使生成的反应混合物于0℃反应约30分钟后，将反应混合物温热至室温，并使其反应直至经TLC监测反应实质上已经完成。在减压下浓缩标题化合物，得到粗品，应用该粗品未经进一步纯化。
标题化合物也可以按下法制备将三氟乙酸加到实施例1标题化合物的二氯甲烷的冷溶液(0℃)中。生成的反应混合物于0℃反应约0-40分钟，然后于室温反应，直至经TLC监测反应实质上已经完成。用一般的技术分离所需的标题化合物，并且如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例3[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N-(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备将乙酸酐加到实施例2标题化合物的溶液中，然后加入吡啶。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物用冷(0℃)的10N盐酸溶液洗涤。从有机层中分离出所需的标题化合物，如果需要，经快速层析进一步纯化。
标题化合物也可以按下法制备在氮气流下，将乙酰氯加到含有实施例2标题化合物和三乙胺的二氯甲烷溶液中。当反应经TLC监测实质上已完成时，将反应混合物例入冷(0℃)的1N盐酸溶液中。然后从有机层中分离出所需的标题化合物，如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例4[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-羧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备在5%钯-炭催化剂存在下，使实施例3标题化合物与甲酸铵的甲醇溶液反应。当反应经TLC监测实质已完成时，过滤反应混合物并从滤液中分离出所需的标题化合物，并且如果需要，经柱层析进一步纯化。
实施例5[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4，9-二氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-10-吡啶-2-基]癸基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备将DCC加到含有实施例4标题化合物、2-(氨甲基)吡啶和HOBT·H2O的四氢呋喃和二甲基甲酰胺的冷溶液(0℃)中。缓慢地温热生成的反应混合物至室温后，再使其反应1-24小时，反应混合物用15%异丙醇的氯仿溶液稀释。从有机层中分离出所需的标题化合物，并且如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例6[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-9-N(喹啉-3-基)氨基]壬基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例5详述的方法，用实施例4标题化合物、3-氨基喹啉、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例7[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4，9-二氮杂-5，8-二氧代-6-N(乙酰基)氨基-10-苯基]癸基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例5详述的方法，用实施例4标题化合物、苄胺、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例8[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(二甲氨基磺酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备在氮气流下，将二甲基氨磺酰氯加到实施例2标题化合物和三乙胺的二氯甲烷溶液中。当反应经TLC监测实质上已完成时，将反应混合物在减压下浓缩至干，得到残余物。如果需要，残余物经柱层析进一步纯化。
实施例9[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丙酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例2标题化合物、丙酰氯和三乙胺的二氯甲烷溶液制备了本标题化合物。
实施例10[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-(羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(丁酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例2标题化合物、丁酰氯和三乙胺的二氯甲烷溶液制备了本标题化合物。
实施例11[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例2标题化合物、甲磺酰氯和三乙胺的二氯甲烷溶液制备了本标题化合物。
实施例12[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-羧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例4详述的方法，用实施例11标题化合物、甲酸铵和钯-炭于甲醇中制备了本标题化合物。
实施例13[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-8-N(喹啉-2-基)氨基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例5详述的方法，用实施例12标题化合物、2-氨基喹啉、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例14[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4，9-二氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-10-苄基]癸基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例5详述的方法，用实施例12标题化合物、苄胺、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例15[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4，9-二氮杂-5，8-二氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-10-喹啉-2-基]癸基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例5详述的方法，用实施例12标题化合物、2-氨甲基喹啉、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例16[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N(氨基甲酰基)氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备将三甲基硅烷基异氰酸酯加到实施例2标题化合物的四氢呋喃溶液中。当反应经TLC监测实质上已完成时，用一般的技术分离出所需的标题化合物，如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例17[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-苄氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(R)-2-N(叔丁氧基羰基)-3-苄氧基丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例18[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-苄氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例2详述的方法，用实施例17标题化合物和三氟乙酸于二氯甲烷中制备了本标题化合物。
实施例19[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苄氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例18标题化合物和乙酰氯制备了本标题化合物。
实施例20[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-苄氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例18标题化合物、甲磺酰氯和三乙胺制备了本标题化合物。
实施例21[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(S)-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-萘-2-基硫丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例22[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例2详述的方法，用实施例21标题化合物和三氟乙酸制备了本标题化合物。
实施例23[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例22标题化合物和乙酰氯制备了本标题化合物。
实施例24A.(S)-2-N(乙酰基)氨基-3-萘-2-基硫基丙酸向(S)-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-萘-2-基硫丙酸的4ml二氯甲烷溶液中加入4ml三氟乙酸。使生成的反应混合物于室温反应约2小时。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物在减压下浓缩，得到1.13g固体。然后将该固体重新溶于10ml水中得到一溶液，用1N氢氧化钠溶液碱化上述溶液至约pH 10，然后冷至0℃。向生成的溶液中缓慢地加入0.6ml乙酸酐，同时加入1N氢氧化钠溶液保持该溶液pH8-9。将生成的反应混合物温热至室温并使其反应约20分钟，然后冷至0℃，并用1N盐酸溶液酸化至pH3。再将所需的小标题化合物萃取到乙酸乙酯中，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到一油状物。用氘化的氯仿/二氯甲烷溶液将油状物重结晶，得到一固体。该固体与己烷一起研磨，然后在减压条件下干燥，得到0.71g类白色固体。
元素分析 C15H15NO3S计算值C，62.27;H，5.23;N，4.84;
实测值C，61.99;H，5.31;N，4.90.
B.(S)-2-N(乙酰基)氨基-3-萘-2-基磺酰基丙酸向0.23g(0.795mmol)实施例24A小标题化合物的2ml甲醇的冷溶液(0℃)中加入0.58g(2.78mmol)oxoneO的2ml水溶液。使反应混合物反应约15分钟，温热至室温，再反应另外的2小时。然后反应混合物经超声处理15分钟并在减压下浓缩。将所需的小标题化合物萃取到二氯甲烷中，经硫酸钠干燥，过滤，再在减压下浓缩，得到130mg类白色固体。
元素分析 C15H15NO5S计算值C，56.07;H，4.71;N，4.36;
实测值C，56.26;H，4.66;N，4.15.
C.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题中间体化合物、实施例24B小标题化合物、HOBT·H2O和DCC制备了本小标题化合物，得到粗品。该粗品经快速层析纯化，得到所需的本标题化合物。
实施例25
A.(S)-2-N(乙酰基)氨基-3-萘-2-基磺酰基丙酸基本上按照实施例24B详述的方法，用实施例24A小标题化合物和1相当量的oxoneO制备了本小标题化合物。
B.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题中间体化合物、实施例25A小标题化合物、HOBT·H2O和DCC制备了本小标题化合物。
实施例26[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例22标题化合物和甲磺酰氯制备了本小标题化合物。
实施例27[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-吲哚-3-基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(R)-2-N(乙酰基)氨基-3-吲哚-3-基丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例28[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(R)-2-N(乙酰基)氨基-3-苯基丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例29[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-萘-2-基羰氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(2R)-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-萘-2-基羰氧基丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
实施例30[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-萘-2-基羰氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例2详述的方法，用实施例29标题化合物和三氟乙酸制备了本标题化合物。
实施例31[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基羰氧基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例3详述的方法，用实施例30标题化合物、乙酰氯和三乙胺制备了本标题化合物。
实施例32[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-(萘-2-基硫基甲基)-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用制备1G小标题化合物、(2R)-2-N(乙酰基)氨基-3-苯基甲硫基丙酸、HOBT·H2O和DCC制备了本标题化合物。
上述实施例1-33中所述的反应可以用制备2G或制备3B的小标题中间体化合物作为起始原料(反应Ⅰ中的反应物ⅠA)进行反应。例如，将制备2G小标题中间体化合物与(2R)-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-4-氧代-4-苄氧基丁酸反应，得到[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5，8-二氧代-6-N-(叔丁氧基羰基)-氨基-8-苄氧基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺实施例33[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺用(R)-2-N(乙酰基)氨基-3-苯基甲硫基丙酸、制备3B小标题中间体化合物、HOBT·H2O和DCC制备了所需化合物。
实施例34[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲基亚磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物可以按下法制备将1相当量oxoneO的水溶液缓慢地加到含有1相当量实施例33标题化合物的甲醇的冷溶液(0℃)中。用一般的技术分离所需标题化合物，然后如果需要，经快速层析进一步纯化。
标题化合物也可以按下法制备将1相当量间氯过氧苯甲酸(MCPBA)加到含有1相当量实施例33标题化合物的二氯甲烷的冷溶液(0℃)中。用一般的技术分离所需标题化合物，如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例35[2R-(2R＊，3R＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物还可以按下法制备将2相当量oxoneO的水溶液缓慢地加到含有1相当量实施例33标题化合物的甲醇的冷溶液(0℃)中。用一般的技术分离所需标题化合物，并且如果需要，经快速层析进一步纯化。
标题化合物也可以按下法制备将2相当量间氯过氧苯甲酸(MCPBA)加到含有1相当量实施例33标题化合物的二氯甲烷的冷溶液(0℃)中。用一般的技术分离所需标题化合物，并且如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例36[2R-(2R＊，3S＊，6R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例1详述的方法，用88mg(0.219mmol)制备3B小标题中间体化合物、70mg(0.219mmol)实施例24B小标题化合物、30mg(0.219mmol)HOBT·H2O和45mg(0.219mmol)DCC制备本标题化合物，得到130mg粗品。该粗品经快速层析(梯度洗脱剂4-10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到30mg白色固体。
产率20%。
MS(FD)705(M ).
实施例37A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁基羰基)氨基-7-对氟苯硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，用0.17g(0.55mmol)S-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-对氟苯硫基丙酸、0.22g(0.55mmol)制备3B小标题中间体化合物和0.07g(0.55mmol)HOBT·H2O和0.11g(0.55mol)DCC于4ml四氢呋喃和0.5ml二甲基甲酰胺中制备本小标题化合物，得到0.39g白色固体。
产率100%。
MS(FD)m/e 699(M ).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-对氟苯硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺向0.38g(0.54mmol)实施例37A小标题化合物的3ml二氯甲烷溶液中加入3ml三氟乙酸。得到的反应混合物于室温反应约1小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。将该残余物重新溶于乙酸乙酯中，依次用氢氧化铵、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到0.30g类白色固体。该固体经快速层析(洗脱剂8%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.20g白色固体。
产率61%。
MS(FD)m/e 599(M ).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺在氮气流下向1.05g(0.175mmol)实施例37B小标题化合物和0.49ml(3.5mmol)三乙胺的5ml二氯甲烷溶液中加入16ml(2.10mmol)甲氨磺酰氯。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物在减压下浓缩，然后重新溶于乙酸乙酯中，并依次用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1.2g白色固体，该固体经快速层析(洗脱剂3.5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.70g白色固体。
产率58%。
元素分析 C34H49FN4O5S2·H2O计算值C，58.76;H，7.40;N，8.06;
实测值C，59.15;H，7.18;N，8.01.
实施例38[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基亚磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺向0.10g(0.15mmol)实施例37C小标题化合物的3ml甲醇的冷溶液(0℃)中加入71mg(0.34mmol)oxoneO的2ml水溶液。当反应经TLC监测实质上已完成时，反应混合物用二氯甲烷/水混合液稀释。分离水层和有机层，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得100mg白色固体。该固体经快速层析(硅胶;洗脱剂10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到50mg所需的标题化合物。
产率50%。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，1.1-2.4(m，17H)，2.60(m，4H)，2.80(dd，J＝8Hz，1H)，2.98(s，3H)，3.80(m，1H)，4.30(m，1H)，4.48(m，1H)，5.75(d，J＝8Hz，1H)，6.18(br.s，1H)，6.81(m，3H)，7.00(d，J＝8Hz，2H)，7.37(t，J＝8Hz，2H)，7.60(m，2H)，8.10(d，J＝8Hz，1H).
实施例39[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基硫酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例38详述的方法，用0.80g(1.13mmol)实施例37C小标题化合物的5ml甲醇溶液和1.13g(5.42mmol)oxoneO的5ml水溶液制备本标题化合物，得到粗品。该粗品经反相HPLC(洗脱剂35%甲醇/35%乙腈/30%水/0.5%乙酸铵)纯化，得到0.84g白色固体。
产率56%。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，1.1-2.0(m，14H)，2.30(m，2H)，2.62(m，2H)，2.88(s，3H)，2.8-3.1(m，4H)，3.18(m，1H)，3.96(m，1H)，4.35(m，1H)，4.55(m，1H)，6.19(br.s，1H)，7.00(t，J＝8Hz，1H)，7.12(m，4H)，7.23(t，J＝8Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.94(m，2H).
实施例40[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺甲磺酸盐将40μl甲磺酸的100ml二氯甲烷溶液缓慢地加到437mg(6.16mmol)实施例39标题化合物的5ml二氯甲烷溶液中。得到的反应混合物在减压下浓缩至干，得487mg所需的本标题化合物。
MS(FD)m/e 710(M ).
元素分析 C35H53FN4O10S3计算值C，52.22;H，6.64;N，6.96;
实测值C，51.96;H，6.39;N，6.79.
实施例41A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，用0.41g(0.12mmol)S-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-萘-2-基硫丙酸、0.47g(0.12mmol)制备3B小标题中间体化合物、0.16g(0.12mmol)HOBT·H2O和0.24g(0.12mmol)DCC于8ml四氢呋喃和0.5ml二甲基甲酰胺中制备本小标题化合物，得到0.86g粗品。该粗品经快速层析(洗脱剂10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，再次经快速层析(洗脱剂3.5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.45g白色固体。
产率52%。
MS(FD)m/e 731(M ).
元素分析 C42H58N4O5S计算值C，69.01;H，8.00;N，7.66;
实测值C，68.80;H，8.03;N，7.93.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37B详述的方法，用0.45g(0.62mmol)实施例41A小标题化合物和4ml三氟乙酸于4ml二氯甲烷中制备本小标题化合物，得到0.39g所需的小标题化合物。
产率100%。
MS(FD)m/e 631(M ).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基硫]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37C详述的方法，用0.39g(0.62mmol)实施例41B小标题化合物、172μl(0.124mmol)三乙胺和68μl(0.87mmol)甲氨磺酰氯制备了所需的小标题化合物，得到0.43g粗品。该粗品经快速层析(梯度洗脱剂3.5-4%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.19g白色固体。
产率43%。
MS(FD)709.
元素分析 C38H52N4O5S2计算值C，64.38;H，7.39;N，7.90;
实测值C，64.54;H，7.50;N，7.72.
实施例42[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基亚磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例38详述的方法，用0.15g(0.21mmol)实施例41C小标题化合物和102mg(0.486mmol)oxoneO制备所需的小标题化合物，得到0.41g所需化合物。
产率93%。
MS(FD)m/e 725(M ).
实施例43[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基亚磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺甲磺酸盐基本上按照实施例40详述的方法，用66mg(0.091mmol)实施例42标题化合物、6μl甲磺酸于3ml二氯甲烷中制备了所需的标题化合物，得到75mg白色固体。
产率100%。
元素分析 C38H52N4O5S2计算值C，54.13;H，6.70;N，6.38;
实测值C，54.19;H，6.61;N，6.43.
实施例44[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，用89mg(0.25mmol)S-2-N(甲基磺酰基)氨基-3-萘-2-基磺酰基丙酸、100ml(0.25mmol)制备3B小标题中间体化合物和34mg(0.25mmol)HOBT·H2O和51mg(0.25mmol)DCC于6ml无水四氢呋喃中制备本标题化合物，得到0.18g白色固体。该固体经快速层析(洗脱剂4%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到39mg类白色固体。
产率22%。
MS(FD)m/e 741(M ).
实施例45[2′S-(2R＊，2S＊，3R＊，6R＊)]-1′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基)庚基]-4-吡啶-3″-基甲基哌嗪-2′-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，将94mg(0.29mmol)S-2-N(甲基磺酰基)氨基-3-对氟苯基磺酰基丙酸、127mg(0.289mmol)制备7E小标题中间体化合物和39mg(0.29mmol)HOBT·H2O加到60mg(0.29mmol)DCC的4ml四氢呋喃溶液中，得到0.17g粗品。该粗品经快速层析[洗脱剂8%甲醇的二氯甲烷溶液(含0.2%氢氧化铵)]纯化，得49mg所需的标题化合物。
产率22%。
MS(FD)m/e 748(M ).
实施例46[2′S-(2′R＊，2S＊，3R＊，6R＊)]-1′-[(2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基)庚基]-4-吡啶-3″-基甲基哌嗪-2′-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐基本上按照实施例40详述的方法，用16μl(0.24mmol)甲磺酸和60mg(0.080mmol)实施例45标题化合物于50ml二氯甲烷中制备所需的标题化合物。将生成的反应混合物在减压下浓缩至干，得到75mg白色吸湿性固体。
MS(FD)m/e 748.
元素分析 C35H47FN6O7S2·3CH3SO3H计算值C，44.09;H，5.74;N，8.12;
实测值C，44.29;H，5.58;N，8.07.
实施例47A.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，用92mg(0.27mmol)S-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-对氟苯基磺酰基丙酸、115mg(0.27mmol)制备2G小标题中间体化合物、36mg(0.27mmol)HOBT·H2O和55mg(0.27mmol)DCC于3ml四氢呋喃中制备本小标题化合物，得到0.20g褐色固体。该固体经快速层析(洗脱剂4%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.16g类白色固体。
产率79%。
MS(FD)m/e 764(M 1).
B.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37B详述的方法，用0.16mg(0.21mmol)实施例47A小标题化合物和2ml三氟乙酸于2ml二氯甲烷中制备本小标题化合物，得到0.13g所需的小标题化合物。
产率94%。
C.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-对氟苯基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37C详述的方法，用0.13g(0.20mmol)实施例47B小标题化合物、18.2μl(0.235mmol)甲氨磺酰氯和47.4μl(0.431mmol)N-甲基吗啉于3ml二氯甲烷中制备所需的小标题化合物，得到0.16g粗品。该粗品经快速层析(洗脱剂3.5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到30mg本小标题化合物。
产率21%。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.1-2.3(m，14H)，2.50(d，J＝8Hz，1H)，2.62(t，J＝6Hz，1H)，2.92(d，J＝8Hz，1H)，3.10(s，3H)，3.25(dd，J＝4，8Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.62(m，2H)，4.11(m，1H)，4.30(m，1H)，4.70(m，1H)，5.65(br.s，1H)，7.10-7.30(m，5H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.98(m，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H).
实施例48A.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧基羰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例33详述的方法，用118mg(0.311mmol)S-2-N(叔丁氧基羰基)氨基-3-萘-2-基磺酰基丙酸、135mg(0.311mmol)制备2G小标题中间体化合物、42mg(0.31mmol)HOBT·H2O和64mg(0.31mmol)DCC于3ml四氢呋喃中制备本小标题化合物，得到0.23g粗品。该粗品经快速层析(洗脱剂2.5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.18g白色固体。
产率73%。
B.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37B详述的方法，用0.18mg(0.23mmol)实施例48A小标题化合物和2ml三氟乙酸于2ml二氯甲烷中制备本小标题化合物，得到0.15g褐色固体。该固体经进一步纯化后应用。
产率94%。
C.[2R-(2R＊，3R＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺基本上按照实施例37C详述的方法，用0.15mg(0.22mmol)实施例48B小标题化合物、28μl(0.367mmol)甲氨磺酰氯和55μl(0.50mmol)N-甲基吗啉于2ml二氯甲烷中制备本小标题化合物，得到0.18g粗品。该粗品经快速层析(梯度洗脱剂1.5-5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到30mg所需的小标题化合物。
产率18%。
MS(FD)m/e 774(M 1).
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.1-1.8(m，11H)，2.00(m，1H)，2.20(m，2H)，2.50(d，J＝8Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.92(d，J＝8Hz，1H)，3.12(m，3H)，3.25(dd，J＝4，8Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.65(dd，J＝4，8Hz，1H)，3.75(m，1H)，4.08(m，1H)，4.28(m，1H)，4.75(m，1H)，5.75(br.s，1H)，6.32(br.s，1H)，7.10(t，J＝6Hz，1H)，7.20(d，J＝6Hz，2H)，7.35(d，J＝6Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.88-8.02(m，5H)，8.55(br.s，1H).
实施例49A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲硫基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺向含有63mg(0.249mmol)(S)-2-N(乙酰基)氨基-3-苯基甲硫基丙酸、0.10mg(0.249mmol)制备3B小标题中间体化合物和34mg(0.249mmol)HOBT·H2O的溶液中加入51mg(0.249mmol)DCC。使生成的反应混合物于室温反应过夜，生成沉淀。过滤除去析出的沉淀。沉淀用乙酸乙酯漂洗，然后将溶液在减压下浓缩至干，得到0.17g白色固体。该固体经快速层析(梯度洗脱剂4-10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，接着经制备性HPLC[梯度洗脱剂70-80%甲醇的水溶液(含0.5%乙酸铵)]纯化，得到70mg类白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，1.2-2.0(m，15H)，1.92(s，3H)，2.21(m，1H)，2.38(m，1H)，2.60(m，2H)，2.85-3.05(m，3H)，3.58(q，J＝8Hz，2H)，3.90(m，1H)，4.35(m，1H)，4.51(m，1H)，5.90(br.s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，7.10-7.32(m，10H).
MS(FD)638(M 1).
元素分析 C36H52N4O4S计算值C，67.89;H，8.23;N，8.80;
实测值C，67.60;H，8.22;N，8.70.
实施例50[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲基亚磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备向含有1相当量实施例49标题化合物的甲醇的冷溶液(0℃)中缓慢地加入1相当量oxoneO的水溶液。用一般的技术分离所需标题化合物，然后如果需要，经快速层析进一步纯化。
实施例51[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基甲基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺标题化合物按下法制备向含有1相当量实施例49标题化合物的甲醇的冷溶液(0℃)中缓慢地加入2相当量oxone
的水溶液。用一般的技术分离所需标题化合物，然后如果需要，经快速层析进一步纯化。
如以上所述，本发明化合物可用于抑制HIV蛋白酶，HIV蛋白酶是与病毒成分产生和装配有关的酶。本发明的一个具体实施例是提供治疗或预防HIV感染的方法，该方法包括给需要的灵长类动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。本发明的另一具体实施例是提供治疗或预防爱滋病的方法，该方法包括给需要的灵长类动物服用的效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。本发明的又一具体实施例是提供抑制HIV复制的方法，该方法包括给受HIV感染的细胞、对HIV感染敏感的细胞或需要的灵长类动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。
本文中所用的术语“有效剂量”是指能够抑制引起病毒成分产生和装配的HIV蛋白酶。本发明方法所涉及的HIV蛋白酶抑制作用包括治疗或者预防处理，当然，为了获得治疗或预防作用，需服用本发明化合物的具体剂量将取决于有关病例的具体情况，例如包括服用的化合物、给药途径、需治疗的病情以及需治疗的个体的具体情况。通常每天的剂量(单次剂量或分次剂量)约为0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重本发明有效化合物。每天的优选剂量一般为约0.05mg/kg至约20mg/kg，理想的剂量范围为约0.1mg/kg至约10mg/kg。
本发明化合物可以通过多种途径服用，包括口服、直肠给药、经皮给药、皮下给药、静脉给药、肌内给药和经鼻给药。本发明化合物最好在服用之前配制。因此，本发明的另一具体实施例是提供药用组合物，该组合物包括有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，以及药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂。
在所述组合物中，有效成分占组合物重量的0.1%～99.9%。“药学上适用的”是指所述载体、稀释剂或赋形剂与组合物的其它成分是可配伍的，并且对接受者是无害的。
本发明药用组合物可以按已知的方法，应用已知的和容易得到的成分配制。在配制本发明组合物中，通常将有效成分与载体混合，或者用载体进行稀释，或者将有效成分包括在胶囊、小药囊、纸或其它包装物形式的载体内。当所述载体作为稀释剂用时，该稀释剂可以是固体、半固体或液体物质，它们可作为有效成分的媒介物、赋形剂或介质。因此，所述组合物可以是片剂、小药丸剂、粉剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如直到10%重量有效成分的软膏剂、软或硬胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂、无菌包装的粉剂等形式。
下述制剂实施例仅是为了详细叙述本发明，无论如何不是限制本发明的范围。术语“有效成分”是指式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。
制剂1用下述成分制备硬胶囊剂量(mg/胶囊)有效成分 250
经干燥的淀粉 200硬脂酸镁 10总计 460mg制剂2用下述成分制备片剂量(mg/片)有效成分 250微晶纤维素 400二氧化硅(烟熏的) 10硬脂酸 5总计 665mg将上述成分混合并压制成片剂，每片重665mg。
制剂3制备含有以下成分的气雾剂重量有效成分 0.25乙醇 25.75推进剂22(氯二氟甲烷) 74.00总计 100.00将有效成分与乙醇混合，混合物加到部分推进剂22中，冷至-30℃，并移至装填装置中。将所需的量装入不锈钢容器内，并加入剩余量的推进剂进行稀释。再将阀门装配到该容器上。
制剂4按下法制备每片含有60mg有效成分的片剂量(mg/片)有效成分 60淀粉 45微晶纤维素 35聚乙稀吡咯烷酮(为10%水溶液) 4羧甲基淀粉钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石粉 1总计 150mg将有效成分、淀粉和纤维素通过美国标号45目筛，并充分地混合。使含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与得到的粉末状物混合，然后将混合物过美国标号14目筛。得到的颗粒于50℃干燥，并通过美国标号18目筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉预先通过美国标号60目筛，然后将其加到上述颗粒中，混合之后在压片机上压制成片剂，得到每片重150mg的片剂。
制剂5每粒含80mg有效成分的胶囊剂制备如下量(mg/胶囊)有效成分 80mg淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 2mg总计 200mg将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国标号45目筛，以200mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂6每粒含225mg有效成分的栓剂制备如下有效成分 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2，000mg总计 2，225mg将有效成分通过美国标号60目筛，并将其混悬于预先用最小需要的热使其熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标定的2g容量的栓剂模中，并使其冷却。
制剂7每5ml剂量含50mg有效成分的混悬剂制备如下有效成分 50mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml调味香料 适量色素 适量纯化水至 5ml
将有效成分通过美国标号45目筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，生成调匀的糊剂。苯甲酸溶液、调味香料和着色剂用部分水稀释，并于搅拌下加入。然后加入足够量的水至所需体积。
制剂8静脉注射剂配制如下有效成分 100mg等渗盐水 1000ml通常以每分钟1ml的速度给受试者静脉注射上述成分构成的溶液。
进行下面的试验(荧光HIV-1蛋白酶抑制试验)，以说明本发明化合物抑制HIV蛋白酶的能力。
本文所用的缩写定义如下BSA-牛血清白蛋白BOC-叔丁氧基羰基Brz-2-溴苄氧基羰基2-Clz-2-氯苄氧基羰基DCC-二环己基碳化二亚胺DIEA-二异丙基乙胺DTT-二硫苏糖醇EDTA-乙二胺四乙酸FITC-异硫代氨基甲酰荧光素HEPES-4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸MES-4-吗啉乙磺酸PAM-苯基乙酰亚氨基甲基
TAPS-3-[三(羟甲基)甲基]氨基-1-磺酸TRIS-三(羟甲基)氨基甲烷TOS-对甲苯磺酰基(tosyl)Ⅰ.蛋白酶和Gag组份的制备A.大肠杆菌K12 L507/pHP10D的培养大肠杆菌K12 L507/pHP10D的冻干制剂获自Northern Regional Research Laboratory(伊利诺斯州，Peoria 61604)，登记号为NRRL B-18560(冻存日期1989，11，14)。将此冻干制剂转种至含有10ml LB培养基(含10g Bacto-胰蛋白酶水解产生的胨、5g Bacto-酵母提取物、NaCl 10g/L)的试管内，pH调至7.5，32℃培养过夜。
取小量经过夜培养的菌液置于含有12.5μg/ml四环素的LB琼脂(LB培养基加15g/L Bacto-琼脂)平板上，以便获得大肠杆菌K12 L507/pHP10D的单个菌落。将得到的单个菌落种入含四环素(12.5μg/ml)的10ml LB培养基内，于32℃强烈振荡培养过夜。将此10ml过夜培养物再转种到含四环素(12.5μg/ml)的LB培养基内，并于32℃强烈振荡培养，直至细菌生长繁殖至半对数期为止。
B.大肠杆菌K12 L507/pHGAG的培养冻干的大肠杆菌K12 L507/pHGAG获自NRRL，登记号为NRRL B-18561(冻存日期1989，11，14)。分离经纯化的大肠杆菌K12 L507/pHGAG菌落，并基本上按上述步骤A培养大肠杆菌K12 L507/pHP10D的方法，将细菌培养至半对数生长繁殖期用作接种物。
C.蛋白酶组份的制备大肠杆菌K12 L507/pHP10D，用含四环素(12.5μg/ml)的LB培养基于32℃培养至半对数繁殖期后，将培养温度快速升至40℃诱发基因表达，在将培养物置冰上迅速冷却之前，使细胞于40℃保温2.5小时。离心细胞，并使细胞重新悬浮于20ml 50mmol MES缓冲液(pH 6.0，含1mmol EDTA，1mmol DTT，1mmol PMSF和10%甘油-缓冲液A)中。用Fischer 300型粉碎仪和一小探头，通过超声使细胞破碎溶解。随后，以27，000×g离心，上清液用缓冲液A稀释至总体积为60ml，并加入经缓冲液A平衡的2.0×19cm QAE-Sepharose柱中(1ml/分钟，4℃)。等浓度地洗柱180分钟，然后在120分钟内用0-1.0M氯化钠在缓冲液A中的水溶液进行梯度洗脱。用合成多肽Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val，通过HPLC法测定酶活性(Margolin等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，167，554-560(1990));同时测定生成的多肽P1(Ser-Gln-Asn-Tyr)。
合并活性组份，配制1.2M硫酸铵溶液，并加到经缓冲液A(含1.2M硫酸铵)平衡的2.0×18cm己基琼脂糖柱中。于4℃以1ml/分钟的流速装填样品，随后用平衡缓冲液洗涤240分钟(1ml/分钟)，再用1.2～0M硫酸铵在缓冲液A中的溶液以相同的流速反相线性梯度洗脱120分钟。用缓冲液A等浓度洗柱120分钟。
合并活性组份，用带有YM-10膜的Amicon搅拌容器浓缩至10ml，然后加到经缓冲液A平衡的MonoS阳离子交换柱(1.0×10cm)中。于25℃以1ml/分钟的流速装填样品。等浓度洗涤30分钟后，在40分钟内用0～0.45M氯化钠在缓冲液A中的水溶液进行线性梯度洗脱，使蛋白酶洗脱下来。最后，用0.45M氯化钠的缓冲液A等浓度地洗柱30分钟。
合并活性组份，并用Amicon搅拌器和YM-10膜浓缩至200μl，然后将蛋白酶加到经缓冲液A(含0.1M氯化钠水溶液)平衡的Sup-erose6号筛析柱中。用上述缓冲液以0.5ml/分钟的流速等浓度地洗涤柱子，随后HIV蛋白酶被洗脱下来，呈一单峰。
QAE-Sepharose和己基琼脂糖购自Sigma化学公司。Superose6和MonoS购自Pharmacia。缓冲液和试剂获自Sigma。
D.Gag组份的制备按类似方法将大肠杆菌K12 507/pHGAG于32℃培养至半对数繁殖期，然后移至40℃处培养约4-5小时。随后在冰上冷却，离心，沉积细菌重新悬浮于含5mg/ml溶菌酶的8ml溶胞缓冲液中。该溶胞缓冲液的组成为50mM Tris-HCl(pH 7.8)、5mM EDTA、1 mM DTT、100 mM NaCl、1μg/ml E64和2μg/ml抑肽酶。培养物置于4℃保温约30-60分钟后，用BransonO细胞粉碎仪进行短暂的超声波破碎(用60%功率)，每次20秒钟，共3次，每次破碎之间均需冷却。然后将培养物以15，000×g离心。含未处理gag蛋白的上清液在Sephadex G-50柱上筛析层析后而部分纯化，纯化物于-20℃在50%甘油和溶胞缓冲液中贮藏。
Ⅱ.底物的制备Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(Nε-FITC)-OHA.氨基末端含生物素的多肽的制备在Advanced Chemtech 200型多肽合成仪上用标准的双偶合程序以1.5mmol的规模合成受保护的多肽-树脂Nα-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(Brz)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(2-ClZ)-OCH2PAM-树脂。氨基末端的Boc基团用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱去，所得的树脂用5%二(异丙基)乙胺(DIEA)的二氯甲烷溶液中和。然后向多肽树脂中加入1.1g(4.5mmol)生物素的20ml二甲亚砜溶液，接着加入4.5mmol二环己基碳二亚胺(DCC)的9ml二氯甲烷溶液。用11ml二氯甲烷将所得的反应混合物稀释至40ml总体积，并使其反应约5小时。浓缩反应溶液，树脂依次用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤，然后用5% DIEA的二氯甲烷溶液中和。该反应再重复2次，每次反应时间延长至12小时。树脂的茚三酮分析结果表明，生物素和甘氨酸胺基反应完全。最后的多肽树脂用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤并干燥，得4.3g(98%)。
B.脱保护将上述多肽用50ml氢氟酸/间甲酚溶液于0℃用1小时脱保护并从树脂上裂解下来。经真空蒸馏除去氢氟酸后，用100ml乙醚将间甲酚从反应混合物中萃取出来。然后使多肽溶于50%乙酸水溶液中，经冷冻和冷冻干燥得到2.14g。
C.纯化将氨基末端生物素的粗多肽溶于200ml 5%乙腈的水溶液(含0.1%三氟乙酸)中，然后经0.22μ滤膜过滤。得到的溶液置于先用相同缓冲液平衡过的2.2×25cm十八烷基硅(Vydac C-18)反相柱上。多肽用7.5-25%乙腈以2ml/分钟的流速进行线性梯度洗脱，时间为855分钟，收集各组份。各组份用相同的缓冲条件在4.6×250mm Vydac C-18柱上进行HPLC分析。将含有所需物质的各组份合并，经冷冻和冻干得到1.206g多肽产物(62%)。
分离的含生物素多肽经氨基酸分析得到如下比例Asn 1.1;Ser 0.96;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.80;Ile 0.78;Tyr 1.1;Lys 1.1;与理论值一致。快速原子轰击质谱分析得到分子离子质谱峰为1288，与理论值一致。
D.标记纯化的多肽在C-末端用荧光素标记，以便用于Pandex试验。首先，将含生物素多肽(1.206g，0.936mmol)溶于100ml 0.1M硼酸钠溶液(pH 9.5)中。然后，向反应混合物中加入3g(7.7mmol)异硫氰酸荧光素的15ml二甲基亚砜溶液，荧光素溶液分10等份，在2小时内加完。加完荧光素溶液后，使生成的混合物反应1小时。用5N盐酸将溶液调至pH3，产生的沉淀通过离心除去。
然后，用5N氢氧化钠将上述多肽溶液调至pH 7.8，再用0.1M乙酸铵(pH为7.5)稀释至200ml总体积。得到的溶液经0.22μ滤膜过滤，并置于经含5%乙腈的0.1M乙酸铵溶液(pH 7.5)平衡过的2.2×25cm Vydac C-18柱上。用5-25%乙腈以2ml/分钟的流速将多肽从柱上洗脱下来，洗脱855分钟，收集各组份。用HPLC分析各组份。然后将含所需产物的各组分合并，经冷冻和冻干得到190.2mg多肽(12%)。
纯化多肽的氨基酸分析结果如下Asn 1.1;Ser 1.0;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.8;Ile 0.8;Tyr 1.1;Lys 1.0;与理论值一致。快速原子轰击质谱分析得到分子离子质谱峰为1678，与理论值一致。
E.HIV-1蛋白酶抑制荧光试验下列缓冲液和溶液用于HIV-1蛋白酶抑制剂荧光试验MES-ALB缓冲液0.05M 4-吗啉乙磺酸，pH 5.50.02M NaCl
0.002M EDTA0.001M DTT1.0mg/ml BSATBSA缓冲液0.02M TRIS0.15M NaCl1.0mg/ml BSA抗生物素蛋白包被的珠子溶液0.1% Fluoricon溶液抗生物素蛋白试验颗粒(将抗生物素蛋白结合到直径为0.6～0.8μ的固体聚苯乙烯珠上，用TBSA缓冲液配制)。
酶溶液27IU/ml纯化的HIV-1蛋白酶用MES-ALB缓冲液配制(1 IU等于在37℃每分钟水解1微摩尔底物所需要的酶量)。
于圆底96孔板内，每孔加20μl酶溶液，随后加入10μl待评价化合物的20%二甲基亚砜水溶液。按上述方法获得纯化的HIV-1蛋白酶。将得到的溶液于室温培育1小时后，每孔内加入20μl含以上制备的底物的MES-ALB缓冲液溶液(1.5μl/ml)。该溶液于室温培育16小时后，每孔加150μl MES-ALB缓冲液进行稀释。
向另一块圆底96孔Pandex板的各孔中加入25μl抗生物素蛋白包被的珠子溶液。再向每孔中加入25μl上面制备的稀释的培育溶液。溶液充分混合，将板放入PandexO仪内、洗涤、吸干和读数。样品检测用485nm波长的光线激发，并于535nm处读出表荧光强度。
由本发明化合物的荧光试验所获得的IC50值其结果列于下表1。全部数据均用阳性对照物进行标化。阳性对照物是[1S-(1R＊，4R＊，5S＊)]-N-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-(2-(1-叔丁氨基-1-氧代甲基)苯基)己基)-2-喹啉基甲酰胺。
表1式Ⅰ化合物的抑制活性荧光试验IC50实施例号 (ng/mL)对照
l 1.033 0.736 0.337 3.638 0.539 0.640 0.4541 5.542 0.4543 N.T.*44 0.1545 N.T.*46 0.9247 8.148 IC65(0.16)**49 0.7＊未试验＊＊在0.16ng/ml浓度下65%抑制作用
权利要求
1.下式化合物及其药学上适用的盐
其中R为下式基团，
R2为氨基酸侧链或-(CH2)v-X-R2a；Y为0、1或2；X为一键、二价(C2-C4)链烯基、二价(C2-C4)炔基、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-NR2b-、-NR2b-C(O)-、-NR2b-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R2a为芳基、不饱和的杂环基、杂环基、芳基(C1-C4)烷基、不饱和的杂环(C1-C4)烷基、杂环(C1-C4)烷基、四唑基、N-(C1-C4)烷基四唑基或-N-(芳基)四唑基；R2b为氢或C1-C4烷基；R0为氢、氨基甲酰基、甲酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)CF3或-S(O)2-Z；Z为C1-C6烷基、氨基、C1-C4烷氨基、三氟甲基或二(C1-C4)烷氨基；不对称中心σ是在非天然存在的构型中；R1为芳基、C5-C7环烷基或-S-R1x，这里R1x为芳基或C5-C7环烷基；A为-CH2-或
；Y1为杂环；R3为有以下结构的基团
这里，p为4或5各个R4独立地为氢、C1-C6烷基或羟基-(C1-C4)烷基；R5和R6系独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羟基(C1-C4)烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、芳基、杂环或不饱和的杂环基。
2.按照权利要求1所述的化合物及其药学上适用的盐，条件是当Ra、Y1、R5或R6中任何一个为杂环时，那么该杂环不可以被-(CH2)0-吡啶基取代。
3.按照权利要求1所述的化合物及其药学上适用的盐其中A为-CH2-;R1为芳基或-S-R1x，这里R1x为芳基;Y1为十氢-(4aS，8aS)-异喹啉基或2′S-吡咯烷基;和R3为-C(O)-NR4R4，这里各个R4独立地为氢或C1-C6烷基。
4.按照权利要求2所述的化合物及其药学上适用的盐;其中R1为苯基、苯硫基、萘基或萘硫基;R2为-(CH2)Y-X-R2a，其中Y为1，X为-S-、-S(O)-或-S(O)2-，R2a为芳基、不饱和的杂环基、芳基(C1-C4)烷基、不饱和的杂环基(C1-C4)烷基、四唑基、N-(C1-C4)烷基四唑基或N-(芳基)四唑基;R0为甲酰基、乙酰基、-C(O)CF3或-S(O)2-Z，这里Z为甲基或三氟甲基;Y1为十氢-(4aS，8aS)-异喹啉基;和R3为-C(O)-NH(叔丁基)。
5.下述化合物及其药学上适用的盐[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)-氨基-7-对氟苯磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺甲磺酸盐;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊)]-N(叔丁基)-2′-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲基磺酰基)-氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基十氢异喹啉-3′-甲酰胺。
6.药用组合物，该组合物包括权利要求1-5中任何一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，以及一种或多种药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂。
7.用作抗病毒剂的权利要求1-5中任何一项所述的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐。
8.用作抑制HIV复制的权利要求1-5中任何一项所述的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐。
9.权利要求1-5中任何一项所述的式Ⅰ化合物及其药学上适用盐的制备方法，
该方法包括a)使式IA化合物与式IB化合物或其活性衍生物反应，
其中R0、R1、R2、R3、A、Y1和σ的定义同上;和b)将生成的产物任意地转变为其药学上适用的盐。
全文摘要
本发明提供了新的HIV蛋白酶抑制剂、含有所述化合物的药用组合物，以及治疗和/或预防HIV感染和/或爱滋病的方法。
文档编号C07D207/16GK1094399SQ9311296
公开日1994年11月2日 申请日期1993年12月21日 优先权日1992年12月22日
发明者L·N·容海姆, T·A·谢泼德 申请人:伊莱利利公司
再多了解一些
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