专利名称：用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体的制备方法
本专利申请是美国专利申请系列07/975，498(1992年11月10日提交)的部分续篇。
本发明涉及用于制备具有钾通道激活活性化合物中间体的新型制备方法。
本发明阐明一种新型的制备式Ⅰ化合物
的方法。如分子式Ⅰ所示，并通用于本说明书，各种符号有下列含义a、b和c均表示碳原子，或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-，而余者表示碳原子;
R1和R2各自表示氢、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其连接的碳原子共成一个5至7员碳环;
R3表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR1、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
(O-烷基)2、
、卤素、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCONRR′，其中R和R′各自表示氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基;
R4表示氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO3;
n表示1至3的整数。
式Ⅰ化合物可由式Ⅱ的酚
在催化量亚铜盐或铜盐(在有机溶剂中)和碱存在下，用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(R5表示烷基、芳基或取代芳基)、-OCO2R6(R6表示烷基或
))烷基化来制备。
本发明涉及制备式Ⅰ化合物的新方法。以下是用于描述本发明中化合物的各种术语的定义。这些定义适用于全篇说明书中所用的术语(特例中另有定义除外)，不论是单独使用还是作为较大基团的部分使用。
术语“烷基”是指直链和支链烃基，在正链中含有1至8个碳原子，优选1至5个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、其各种支链异构体，等等，还有些包括诸如F、Br、Cl或Ⅰ之类的卤素取代基的基团，如CCl3或CF3，以及包括烷氧基、芳基、烷基-芳基、卤代芳基、环烷基、烷基-环烷基、羟基、烷基氨基、链烷醇氨基、芳基碳酰氨基、硝基、氰基、硫羟基或烷硫基取代基的基团。
术语“烷氧基”和“烷硫基”是指分别与一个氧原子或硫原子相连的上述烷基基团。
术语“链烯基”是指至少含有一个碳碳双键的上述烷基基团。
术语“炔基”是指至少含有一个碳碳叁键的上述烷基基团。
本文是使用的术语“环烷基”包括饱和的含有3至7个环碳原子的环烃基团，其中优选环丙基、环戊基和环己基。
术语“卤素”或“卤”意指氯、溴、碘和氟。
术语“芳基”是指苯基、1-萘基、2-萘基或单取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所述的取代基指的是1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷硫基、1至4个碳原子的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中烷基含1至4个碳原子)、-N(烷基)2(其中烷基含1至4个碳原子)、-CF3、-OCHF2、
(其中R13代表氢、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的烷硫基、卤素、羟基或-CF3)、-O-CH2-环烷基或-S-CH2-环烷基以及双取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所述的取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、氨基及-OCHF2。优选的芳基基团包括未取代的苯基和单取代或双取代的苯基，其中的取代基是硝基、卤素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
术语“杂环”或“杂”是指全饱和或未饱和的五或六员环，该环含有一个或两个O和S原子和/或一至四个N原子，只要环内杂原子总数是4或更少。杂环通过一个合适的碳原子连接。优选的单环杂基团包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基及咪唑基。本术语还包括二环的环，其中含有O、S和N原子的五或六员环(如上所述)与一个苯环稠合，而二环的环通过一个合适的碳原子连接。优选的二环杂基团包括4-、5-、6-或7-吲哚基、4-、5-、6-或7-异氮杂茚基、5-、6-、7-或8-喹啉基、5-、6-、7-或8-异喹啉基、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基和4-、5-、6-或7-苯并呋咱基。
术语“杂环”或“杂”还包括这样一类单环和二环的环，其中一个合适的碳原子上有取代基，取代基是1至4个碳原子的低级烷基、1至4个碳原子的低级烷硫基、1至4个碳原子的低级烷氧基、卤素、硝基、酮基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中烷基含有1至4个碳原子)、-N(烷基)2(其中烷基含有1至4个碳原子)、-CF3或-OCHF2，或者包括这样一类单环和二环的环，其中二或三个合适的碳原子上含有选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、羟基、氨基和-OCHF2的取代基。
术语“取代氨基”是指式为-NZ1Z2的基团，其中Z1代表氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、而Z2代表烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基，或者，Z1和Z2及其连接的氮原子一同代表1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳烷基-1-哌嗪基，以及被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂
基。
式Ⅰ化合物可由式Ⅱ的酚
在催化量亚铜盐(如氯化亚铜)或铜盐(如一水合乙酸铜、溴化铜、二水合氯化铜、甲氧基铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、六氟乙酰丙酮铜，四甲基庚二酮铜和三氟乙酰丙酮铜)(在乙腈之类的有机溶剂中)和碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或三乙胺，或其它三烷基胺)的存在下，用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(其中R5表示烷基、芳基或取代芳基)、-OCO2R6(其中R6表示烷基或
))烷基化来制备。
制备式Ⅰ化合物时，可能在反应期间需要用本领域已知的保护基团来保护任何胺、羟基或硫羟基。
式Ⅱ化合物可买到，或者可按本领域已知方法制备。
式Ⅲ化合物可按文献方法制备。例如，其中X为氯、R1和R2为甲基的式Ⅲ化合物可参照文献G.F.Hennion等人，J.Am.Chem.Soc.，72，3542-3545(1950)和G.F.Hennion等人，J.Org.Chem.，26，725-727(1961)中所述方法制备。
其中X为溴R1和R2为甲基的式Ⅲ化合物可参照文献T.L.Jacobs等人，J.Org.Chem.，28，1360(1963)中所述方法制备。其中X为-OC(O)-R5，而R5为烷基、芳基或取代芳基的式Ⅲ化合物可参照文献G.Hofle等人，Synthesis，619(1972)中所述方法制备。或者其中X为-OC(O)-R5，而R5为CCl3或CF3之类的取代烷基的式Ⅲ化合物可通过式Ⅲa化合物
与三氯乙酰氯、三氟乙酸酐或三氯乙酸酐在三乙胺或DBU之类的碱存在下反应来制备。式Ⅲa化合物可买到或为本领域已知。
其中X为-OCO2R6，而R6为烷基或
的式Ⅲ化合物可参照J.Tsuji等人，J.Organometallic Chemistry，417，305-311(1991)和Delta W.Gier的美国专利号3，348，939所述方法制备。以上引用的文献在此引入作为参考。
优选的式Ⅲ化合物是其中X为氯、-OC(O)-R5(其中R5为取代烷基，最优选三氟甲基)或-OCO2R6(其中R6为甲基或乙基)。
式Ⅲ化合物(其中X为三氟乙酸基或三氯乙酸基)可原位形成，并与式Ⅱ化合物反应生成式Ⅰ化合物，这也在本发明的范围内。
式Ⅰ化合物是制备式Ⅳ的吡喃基氰基胍衍生物
的关键中间体，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定义;R7表示
R8表示氢、羟基或-OC(O)-CH3;R9和R10各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或取代烷基，或者由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代的这些基团，或者R9和R10及其连接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各个基团由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示与氰基胍环上的2个碳原子相连的芳基。
美国专利No.5，140，031公开了式Ⅳ化合物及其制备方法，其公开内容在此引入作为参考。
优选的式Ⅳ化合物是其中R7表示
，R9表示单-或双-取代苯基。
一种用式Ⅰ的中间体(按本文所述方法制备)制备式Ⅳ化合物(其中R7表示
)的典型方法包括按本领域已知的方法加热使式Ⅰ化合物环化而生成式Ⅴ化合物
。然后式Ⅴ化合物转化成式Ⅵ化合物
。式Ⅵ化合物再与式Ⅶ的硫脲
反应，得到式Ⅳ化合物(其中R7表示
)。式Ⅵ的其它化合物可参照美国专利No.5，140，301所述方法制备。
其中R10表示氢的式Ⅶ的硫脲可在有机碱(如三乙胺)存在下，通过加热式Ⅷ的异硫氰酸酯ⅧR8N＝C＝S与氨基氰一钠或氨腈来制备。
式Ⅶ的其它硫脲可参照文献中所述的标准方法来制备，如C.R.Rasmussen等人，Synthesis，456页(1988)以及V.V.Mozolid等人，Russian Chemical Reviews，42，587(1973)中所述方法。
以下实施例与制备描述本发明优选实施方案的制作和利用的方式和方法，仅作说明之用而非限制之意。应该明确的是，可能有其它实施方案在所附权利要求所限定的本发明的实质与范畴之内。
实施例14-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰氯化亚铜的乙腈溶液在使用前临时配制。在10毫升容量瓶中加入氯化亚铜(25.56毫克，0.2582毫摩尔)和10毫升无水乙腈。
在约0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(9.0克，75.55毫摩尔，市售)和无水乙腈(120毫升)中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，14.0毫升，93.61毫摩尔，相当于4-氰基苯酚投入量的1.24倍)。观察到温度升至12.6℃。溶液冷却至0℃后，加入青铜(铜粉，49.8毫克，0.783毫摩尔，0.0104当量，1.04摩尔%)，再加入一部分上述配制的氯化亚铜的乙腈溶液(600微升，15.49微摩尔，0.000205当量，0.0205摩尔%)。在12分钟内向所得混合物中滴加3-氯-3-甲基-1-丁炔(7.03克，68.54毫摩尔，相当于4-氰基苯酚投入量的0.907倍)。在0℃及氩气保护下将所得混合物进行搅拌。搅拌10小时后，将反应混合物通过硅藻土小垫过滤(除去残余的青铜)，用追加的乙腈完成转移并洗涤滤层。将滤液减压浓缩(浴温40℃)，残余物在1当量/升HCl(100毫升)和甲苯(400毫升)之间分配。有机相分别用当量/升HCl(2×60毫升)、1当量/升NaOH(2×60毫升)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物(10.68克)。蒸馏粗品(bulb-to-bulb，约70～90℃，约0.15毫米汞柱)，得到目标化合物，为无色低熔点(熔点28～29℃)固体(10.40克)。
C12H11NO的元素分析计算值C，77.81;H，5.99;N，7.56;
实测值C，77.76;H，6.02;N，7.41。
实施例24-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氮气保护下，向4-氰基苯酚(655克，5.50摩尔)的乙腈(10升)溶液中加入氯化亚铜(495毫克，5毫摩尔，0.001当量，0.1摩尔%)。缓慢加入DBU(970毫升，6.51摩尔)，同时保持温度低于5℃。加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(570毫升，5毫摩尔)。在0℃下搅拌4小时后，将混合物减压浓缩，残余物在乙酸乙酯(5升)和1当量/升HCl(2升)之间分配。有机相分别用1当量/升NaOH(2×1升)、水(1升)和盐水(1升)洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物，为黄色油状物(930克)，不必进一步纯化即可使用。
实施例34-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(3.0克，25.18毫摩尔)和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯(3.93克，27.64毫摩尔)的乙腈(24毫升)溶液中加入DBU(5.0毫升，33.43毫摩尔)。在0℃下，向所得溶液中加入氯化亚铜(7.47毫克，0.003当量，0.3摩尔%)和青铜(83毫克)。在0℃下搅拌23小时后，将反应混合物过滤，滤液用甲苯(约400毫升)稀释。所得溶液分别用1当量/升HCl(×2)、1当量/升NaOH(×2)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物(4.18克)。蒸馏粗品(bulb-to-bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点(熔点28～29℃)固体(4.02克)。
实施例4三氯乙酸 1，1-二甲基-2-丙炔基酯在-30℃下将2-甲基-3-丁炔-2-醇加入正丁基锂的四氢呋喃溶液中，然后将混合物逐渐升温至5℃。搅拌5分钟后，将混合物再冷却至-30℃并加入三氯乙酰氯。在5℃时开始形成沉淀物。反应搅拌5小时并用NMR检测。醇消耗完全。向混合物中加入己烷，通过过滤除去盐类，得到清液。真空除去溶剂，得到清亮微黄色油状物。产率为66.0%，气相色谱分析表明均一化指数为86%。
替换步骤1.用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)/三乙胺替换上述过程中的正丁基锂。在0至5℃下向2-甲基-3-丁炔-2-醇 三乙胺和DMAP中加入三氯乙酰氯。升温至22℃后，反应完成66%。继续搅拌一小时并不能提高转化率。因此，加入0.5当量三乙胺和三氯乙酰氯，搅拌16小时。2-甲基-3-丁炔-2-醇消耗完全。反应混合物用己烷稀释，并分别用水、1当量/升HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，真空蒸除溶剂。产率为75.5%，气相色谱分析表明均一化指数为94%。
2.上述替换反应在浓度加倍，并增加0.5当量三乙胺和三氯乙酰氯的条件下进行。在0至5℃下反应1小时后，反应完全，气相色谱(GC)分析表明2-甲基-3-丁炔-2-醇不存在。在22℃下搅拌反应2.5天后，产物的GCHI(气相色谱均一化指数)值不变。反应按上述进行后处理，得产物60.4克，产率为87.8%，气相色谱分析表明均一化指数为88%。
实施例54-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在氮气保护下，将2-甲基-3-丁炔-2-醇(56.4毫升，0.58摩尔)溶于乙腈(300毫升)中并冷却至0℃。然后在温度不超过0℃的条件下，于15分钟内加入DBU(112毫升，0.75摩尔)。搅拌5分钟后，在保持温度低于2℃的条件下，于45分钟内加入三氯乙酸酐(82.0毫升，0.58摩尔)。
在22℃下将4-羟基苯基氰(60.0克，0.50摩尔)和氯化亚铜(0.05克，0.1摩尔%)溶于乙腈(300毫升)中。然后在氮气保护下，将溶液冷却至0℃，在0和5℃之间于15分钟内加入DBU(97.1毫升，0.65摩尔)。
将上述反应的2-甲基-3-丁炔-2-醇的酯溶液于3小时内滴加到4-羟基苯基氰中，并保持温度在-2℃和0℃之间。再搅拌2小时后，真空除去乙腈。将残余物溶于乙酸乙酯(750毫升)，分别用1当量/升氢氧化钠(3×300毫升)、1当量/升盐酸(3×300毫升)、水(1×300毫升)和盐水(1×300毫升)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到目标化合物(82.9克)，为低熔点固体。HPLC(高效液相色谱)分析表明均一化指数为97%。
实施例64-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在约0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(6.55克，55.0毫摩尔)的无水乙腈(50毫升)溶液中加入DBU(9.04毫升，60.45毫摩尔)。溶液冷却至约0℃后，先后加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(5.13克，50毫摩尔)和二水合氯化铜(9.62毫克，0.056毫摩尔)。在约0℃下搅拌5小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl(50毫升)和甲苯(300毫升)之间分配。有机相用1当量/升HCl(2×50毫升)、1当量/升 NaOH(2×50毫升)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为近无色油状物。蒸馏粗品(bulb to bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(7.25克)。
实施例74-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在约0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(6.55克，55.0毫摩尔)的无水乙腈(50毫升)溶液中加入DBU(9.90毫升，66.2毫摩尔)。溶液冷却至约0℃后，先后加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(7.10克，69.2毫摩尔)和乙酰丙酮铜(Ⅱ)(87.4毫克，0.33毫摩尔)。在约0℃下搅拌7小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl(70毫升)和甲苯(300毫升)之间分配。有机相用1当量/升HCl(2×60毫升)、1当量/升NaOH(2×50毫升)、1N NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物。蒸馏粗品(bulb to bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(9.56克)。
实施例84-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(3.0克，25.18毫摩尔)和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯(3.93克，27.64毫摩尔)的无水乙腈(24毫升)溶液中加入DBU(5.0毫升，33.43毫摩尔)。溶液冷却至约0℃后，加入二水合氯化铜(14.6毫克，0.086毫摩尔)。在约0℃下搅拌23小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl(40毫升)和甲苯(200毫升)之间分配。有机相用1当量/升HCl(2×40毫升)、1当量/升NaOH(2×40毫升)、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物。蒸馏粗品(bulb-to-bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(4.05克)。
实施例94-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(3.0克，25.18毫摩尔)和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯(3.93克，27.64毫摩尔)的无水乙腈(24毫升)溶液中加入DBU(5.0毫升，33.43毫摩尔)。溶液冷却至约0℃后，加入乙酰丙酮铜(Ⅱ)(66.4毫克，0.254毫摩尔)。在约0℃下搅拌72小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl(40毫升)和甲苯(200毫升)之间分配。有机相用1当量/升HCl(2×40毫升)、1当量/升NaOH(2×40毫升)、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物。蒸馏粗品(bulb to bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(4.59克)。
实施例104-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在氩气保护和冰-盐浴(-5℃)冷却下，向2-甲基-3-丁炔-2-醇(4.88克，58.0毫摩尔)的无水乙腈(30毫升)溶液中加入DBU(11.2毫升，74.9毫摩尔)。在25分钟内加入三氟乙酸酐(8.2毫升，58.0毫摩尔)，同时保持温度低于2℃。在加入4-氰基苯酚溶液中之前，将所得的1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液在约0℃(冰浴)下搅拌30分钟。
在氩气保护和冰-盐浴(-4℃)冷却下，向4-氰基苯酚(6.0克，50.4毫摩尔)的无水乙腈(30毫升)溶液中加入DBU(9.7毫升，64.9毫摩尔)和二水合氯化铜(9.3毫克，0.055毫摩尔)。
在40分钟内将1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液(保持在0℃)加入4-氰基苯酚溶液中，同时保持温度在约0℃。将所得混合物在约0℃(冰浴)下搅拌。搅拌5小时后，将混合物减压浓缩。残余物在水(50毫升)和甲苯(300毫升)之间分配。有机相用1当量/升HCl(3×50毫升)、1当量/升NaOH(2×50毫升)、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为极浅的黄色油状物。蒸馏粗品(bulb to bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(8.04克)。
实施例114-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在了氩气保护和冰-盐浴(-5℃)冷却下，向2-甲基-3-丁炔-2-醇(5.85克，69.5毫摩尔)的无水乙腈(36毫升)溶液中加入DBU(13.5毫升，90.3毫摩尔)。在33分钟内加入三氟乙酸酐(9.8毫升，69.4毫摩尔)，同时保持温度低于2℃。在加入4-氰基苯酚溶液中之前，将所得的1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液在约0℃(冰浴)下搅拌30分钟。
在氩气保护和冰-盐浴(-3℃)冷却下，向4-氰基苯酚(6.0克，50.4毫摩尔)的无水乙腈(30毫升)溶液中加入DBU(9.7毫升，64.9毫摩尔)和乙酰丙酮铜(Ⅱ)(78毫克，0.298毫摩尔)。
在35分钟内将1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液(保持在0℃)加入4-氰基苯酚溶液中，同时保持温度在约0℃。将所得混合物在约0℃(冰浴)下搅拌。搅拌90分钟后，加入水(10毫升)，将所得混合物减压浓缩。残余物在水(50毫升)和甲苯(300毫升)之间被分配开。有机相用1当量/升HCl(3×50毫升)、1当量/升NaOH(2×50毫升)、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为黄色油状物。蒸馏粗品(bulb to bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(8.93克)。
权利要求
1.一种式Ⅰ化合物
的制备方法，其中a、b和c均表示碳原子或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-而余者表示碳原子；R1和R2各自表示氢、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其连接的碳原子共成一个5至7员碳环；R3表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR1、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
(O-烷基)2、
、卤原子、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCONRR，其中R和R各自表示氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基；R4表示氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO2；n表示1至3的整数；该制备方法包括在催化量亚铜盐存在下，式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
烷基化的步骤，其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(R5是烷基、芳基或取代芳基)、-OCO2R6(R6是烷基或
)。
2.如权利要求1所述的方法，其中亚铜盐是氯化亚铜。
3.如权利要求1所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯)烷基化。
4.如权利要求1所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示-OC(O)-R5)烷基化。
5.如权利要求4所述的方法，其中R5表示烷基。
6.如权利要求5所述的方法，其中X表示三氟乙酸基。
7.如权利要求6所述的方法，其中式Ⅲ化合物在原位生成。
8.一种式Ⅳ化合物
的制备方法，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定义;R7表示
;R8表示氢、羟基或-OC(O)-CH2;R9和R10各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或取代烷基，或者这些基团由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代，或者R9和R10及其连接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各个基团由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示与氰基胍环上的2个碳原子相连的芳基;n表示1至3的整数;该方法包括下面步骤(A)制备式Ⅰ化合物
(B)将上述步骤(A)中制备的式Ⅰ化合物转化成所述式Ⅳ化合物，条件是式Ⅰ化合物的定义与制备如权利要求1所述。
9.如权利要求8所述的方法，其中所制化合物为式Ⅳ化合物
(R7表示
，R9表示单-或双-取代苯基)。
10.一种式Ⅰ化合物
的制备方法，其中a、b和c均表示碳原子，或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-，而余者表示碳原子;R1和R2各自表示氢、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其连接的碳原子共成一个5至7员碳环;R3表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
(O-烷基)2、
、卤素、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCORR′，其中R和R′各自表示氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或环烷基烷基;R4表示氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO2;n表示1至3的整数;该制备方法包括在催化量亚铜盐或铜盐存在下，式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
烷基化的步骤，其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(其中R5表示烷基、芳基或取代芳基)或-OCO2R6(其中R6表示烷基或
)。
11.如权利要求10所述的方法，其中使用铜盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中铜盐是二水合氯化铜。
13.如权利要求11所述的方法，其中铜盐是乙酰丙酮铜。
14.如权利要求11所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯)烷基化。
15.如权利要求11所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示-OC(O)-R5)烷基化。
16.如权利要求15所述的方法，其中R5表示烷基。
17.如权利要求16所述的方法，其中X表示三氟乙酸基。
18.如权利要求17所述的方法，其中式Ⅲ化合物在原位生成。
19.一种式Ⅳ化合物
的制备方法，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定义;R7表示
R8表示氢、羟基或-OC(O)-CH3;R9和R10各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或取代烷基，或者这些基团由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代，或者R9和R10及其连接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各个基团由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示与氰基胍环上的2个碳原子相连的芳基;n表示1至3的整数;该制备方法包括下面步骤(A)制备式Ⅰ化合物
(B)将上述步骤(A)中制备的式Ⅰ化合物转化成上述式Ⅳ化合物，条件是式Ⅰ化合物的定义与制备如权利要求11所述。
20.如权利要求19所述的方法，其中所制化合物为式Ⅳ化合物
(其中R7表示
，R9表示单-或双-取代苯基)。
全文摘要
一种式I化合物(其中a、b、c、R式I化合物是用于制备吡喃基氢基胍衍生物的中间体。
文档编号C07C315/04GK1094712SQ9311452
公开日1994年11月9日 申请日期1993年11月10日 优先权日1992年11月10日
发明者小·J·D·戈德弗雷, R·H·米勒, T·C·塞德格兰, N·桑德拉拉珍 申请人:E.R.斯奎布父子公司
本专利申请是美国专利申请系列07/975，498(1992年11月10日提交)的部分续篇。
本发明涉及用于制备具有钾通道激活活性化合物中间体的新型制备方法。
本发明阐明一种新型的制备式Ⅰ化合物
的方法。如分子式Ⅰ所示，并通用于本说明书，各种符号有下列含义a、b和c均表示碳原子，或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-，而余者表示碳原子;
R1和R2各自表示氢、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其连接的碳原子共成一个5至7员碳环;
R3表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR1、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
(O-烷基)2、
、卤素、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCONRR′，其中R和R′各自表示氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基;
R4表示氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO3;
n表示1至3的整数。
式Ⅰ化合物可由式Ⅱ的酚
在催化量亚铜盐或铜盐(在有机溶剂中)和碱存在下，用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(R5表示烷基、芳基或取代芳基)、-OCO2R6(R6表示烷基或
))烷基化来制备。
本发明涉及制备式Ⅰ化合物的新方法。以下是用于描述本发明中化合物的各种术语的定义。这些定义适用于全篇说明书中所用的术语(特例中另有定义除外)，不论是单独使用还是作为较大基团的部分使用。
术语“烷基”是指直链和支链烃基，在正链中含有1至8个碳原子，优选1至5个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、其各种支链异构体，等等，还有些包括诸如F、Br、Cl或Ⅰ之类的卤素取代基的基团，如CCl3或CF3，以及包括烷氧基、芳基、烷基-芳基、卤代芳基、环烷基、烷基-环烷基、羟基、烷基氨基、链烷醇氨基、芳基碳酰氨基、硝基、氰基、硫羟基或烷硫基取代基的基团。
术语“烷氧基”和“烷硫基”是指分别与一个氧原子或硫原子相连的上述烷基基团。
术语“链烯基”是指至少含有一个碳碳双键的上述烷基基团。
术语“炔基”是指至少含有一个碳碳叁键的上述烷基基团。
本文是使用的术语“环烷基”包括饱和的含有3至7个环碳原子的环烃基团，其中优选环丙基、环戊基和环己基。
术语“卤素”或“卤”意指氯、溴、碘和氟。
术语“芳基”是指苯基、1-萘基、2-萘基或单取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所述的取代基指的是1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷硫基、1至4个碳原子的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中烷基含1至4个碳原子)、-N(烷基)2(其中烷基含1至4个碳原子)、-CF3、-OCHF2、
(其中R13代表氢、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的烷硫基、卤素、羟基或-CF3)、-O-CH2-环烷基或-S-CH2-环烷基以及双取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所述的取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、氨基及-OCHF2。优选的芳基基团包括未取代的苯基和单取代或双取代的苯基，其中的取代基是硝基、卤素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
术语“杂环”或“杂”是指全饱和或未饱和的五或六员环，该环含有一个或两个O和S原子和/或一至四个N原子，只要环内杂原子总数是4或更少。杂环通过一个合适的碳原子连接。优选的单环杂基团包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基及咪唑基。本术语还包括二环的环，其中含有O、S和N原子的五或六员环(如上所述)与一个苯环稠合，而二环的环通过一个合适的碳原子连接。优选的二环杂基团包括4-、5-、6-或7-吲哚基、4-、5-、6-或7-异氮杂茚基、5-、6-、7-或8-喹啉基、5-、6-、7-或8-异喹啉基、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基和4-、5-、6-或7-苯并呋咱基。
术语“杂环”或“杂”还包括这样一类单环和二环的环，其中一个合适的碳原子上有取代基，取代基是1至4个碳原子的低级烷基、1至4个碳原子的低级烷硫基、1至4个碳原子的低级烷氧基、卤素、硝基、酮基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中烷基含有1至4个碳原子)、-N(烷基)2(其中烷基含有1至4个碳原子)、-CF3或-OCHF2，或者包括这样一类单环和二环的环，其中二或三个合适的碳原子上含有选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、羟基、氨基和-OCHF2的取代基。
术语“取代氨基”是指式为-NZ1Z2的基团，其中Z1代表氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、而Z2代表烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基，或者，Z1和Z2及其连接的氮原子一同代表1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳烷基-1-哌嗪基，以及被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂
基。
式Ⅰ化合物可由式Ⅱ的酚
在催化量亚铜盐(如氯化亚铜)或铜盐(如一水合乙酸铜、溴化铜、二水合氯化铜、甲氧基铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、六氟乙酰丙酮铜，四甲基庚二酮铜和三氟乙酰丙酮铜)(在乙腈之类的有机溶剂中)和碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或三乙胺，或其它三烷基胺)的存在下，用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(其中R5表示烷基、芳基或取代芳基)、-OCO2R6(其中R6表示烷基或
))烷基化来制备。
制备式Ⅰ化合物时，可能在反应期间需要用本领域已知的保护基团来保护任何胺、羟基或硫羟基。
式Ⅱ化合物可买到，或者可按本领域已知方法制备。
式Ⅲ化合物可按文献方法制备。例如，其中X为氯、R1和R2为甲基的式Ⅲ化合物可参照文献G.F.Hennion等人，J.Am.Chem.Soc.，72，3542-3545(1950)和G.F.Hennion等人，J.Org.Chem.，26，725-727(1961)中所述方法制备。
其中X为溴R1和R2为甲基的式Ⅲ化合物可参照文献T.L.Jacobs等人，J.Org.Chem.，28，1360(1963)中所述方法制备。其中X为-OC(O)-R5，而R5为烷基、芳基或取代芳基的式Ⅲ化合物可参照文献G.Hofle等人，Synthesis，619(1972)中所述方法制备。或者其中X为-OC(O)-R5，而R5为CCl3或CF3之类的取代烷基的式Ⅲ化合物可通过式Ⅲa化合物
与三氯乙酰氯、三氟乙酸酐或三氯乙酸酐在三乙胺或DBU之类的碱存在下反应来制备。式Ⅲa化合物可买到或为本领域已知。
其中X为-OCO2R6，而R6为烷基或
的式Ⅲ化合物可参照J.Tsuji等人，J.Organometallic Chemistry，417，305-311(1991)和Delta W.Gier的美国专利号3，348，939所述方法制备。以上引用的文献在此引入作为参考。
优选的式Ⅲ化合物是其中X为氯、-OC(O)-R5(其中R5为取代烷基，最优选三氟甲基)或-OCO2R6(其中R6为甲基或乙基)。
式Ⅲ化合物(其中X为三氟乙酸基或三氯乙酸基)可原位形成，并与式Ⅱ化合物反应生成式Ⅰ化合物，这也在本发明的范围内。
式Ⅰ化合物是制备式Ⅳ的吡喃基氰基胍衍生物
的关键中间体，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定义;R7表示
R8表示氢、羟基或-OC(O)-CH3;R9和R10各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或取代烷基，或者由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代的这些基团，或者R9和R10及其连接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各个基团由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示与氰基胍环上的2个碳原子相连的芳基。
美国专利No.5，140，031公开了式Ⅳ化合物及其制备方法，其公开内容在此引入作为参考。
优选的式Ⅳ化合物是其中R7表示
，R9表示单-或双-取代苯基。
一种用式Ⅰ的中间体(按本文所述方法制备)制备式Ⅳ化合物(其中R7表示
)的典型方法包括按本领域已知的方法加热使式Ⅰ化合物环化而生成式Ⅴ化合物
。然后式Ⅴ化合物转化成式Ⅵ化合物
。式Ⅵ化合物再与式Ⅶ的硫脲
反应，得到式Ⅳ化合物(其中R7表示
)。式Ⅵ的其它化合物可参照美国专利No.5，140，301所述方法制备。
其中R10表示氢的式Ⅶ的硫脲可在有机碱(如三乙胺)存在下，通过加热式Ⅷ的异硫氰酸酯ⅧR8N＝C＝S与氨基氰一钠或氨腈来制备。
式Ⅶ的其它硫脲可参照文献中所述的标准方法来制备，如C.R.Rasmussen等人，Synthesis，456页(1988)以及V.V.Mozolid等人，Russian Chemical Reviews，42，587(1973)中所述方法。
以下实施例与制备描述本发明优选实施方案的制作和利用的方式和方法，仅作说明之用而非限制之意。应该明确的是，可能有其它实施方案在所附权利要求所限定的本发明的实质与范畴之内。
实施例14-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰氯化亚铜的乙腈溶液在使用前临时配制。在10毫升容量瓶中加入氯化亚铜(25.56毫克，0.2582毫摩尔)和10毫升无水乙腈。
在约0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(9.0克，75.55毫摩尔，市售)和无水乙腈(120毫升)中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，14.0毫升，93.61毫摩尔，相当于4-氰基苯酚投入量的1.24倍)。观察到温度升至12.6℃。溶液冷却至0℃后，加入青铜(铜粉，49.8毫克，0.783毫摩尔，0.0104当量，1.04摩尔%)，再加入一部分上述配制的氯化亚铜的乙腈溶液(600微升，15.49微摩尔，0.000205当量，0.0205摩尔%)。在12分钟内向所得混合物中滴加3-氯-3-甲基-1-丁炔(7.03克，68.54毫摩尔，相当于4-氰基苯酚投入量的0.907倍)。在0℃及氩气保护下将所得混合物进行搅拌。搅拌10小时后，将反应混合物通过硅藻土小垫过滤(除去残余的青铜)，用追加的乙腈完成转移并洗涤滤层。将滤液减压浓缩(浴温40℃)，残余物在1当量/升HCl(100毫升)和甲苯(400毫升)之间分配。有机相分别用当量/升HCl(2×60毫升)、1当量/升NaOH(2×60毫升)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物(10.68克)。蒸馏粗品(bulb-to-bulb，约70～90℃，约0.15毫米汞柱)，得到目标化合物，为无色低熔点(熔点28～29℃)固体(10.40克)。
C12H11NO的元素分析计算值C，77.81;H，5.99;N，7.56;
实测值C，77.76;H，6.02;N，7.41。
实施例24-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氮气保护下，向4-氰基苯酚(655克，5.50摩尔)的乙腈(10升)溶液中加入氯化亚铜(495毫克，5毫摩尔，0.001当量，0.1摩尔%)。缓慢加入DBU(970毫升，6.51摩尔)，同时保持温度低于5℃。加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(570毫升，5毫摩尔)。在0℃下搅拌4小时后，将混合物减压浓缩，残余物在乙酸乙酯(5升)和1当量/升HCl(2升)之间分配。有机相分别用1当量/升NaOH(2×1升)、水(1升)和盐水(1升)洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物，为黄色油状物(930克)，不必进一步纯化即可使用。
实施例34-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(3.0克，25.18毫摩尔)和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯(3.93克，27.64毫摩尔)的乙腈(24毫升)溶液中加入DBU(5.0毫升，33.43毫摩尔)。在0℃下，向所得溶液中加入氯化亚铜(7.47毫克，0.003当量，0.3摩尔%)和青铜(83毫克)。在0℃下搅拌23小时后，将反应混合物过滤，滤液用甲苯(约400毫升)稀释。所得溶液分别用1当量/升HCl(×2)、1当量/升NaOH(×2)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物(4.18克)。蒸馏粗品(bulb-to-bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点(熔点28～29℃)固体(4.02克)。
实施例4三氯乙酸 1，1-二甲基-2-丙炔基酯在-30℃下将2-甲基-3-丁炔-2-醇加入正丁基锂的四氢呋喃溶液中，然后将混合物逐渐升温至5℃。搅拌5分钟后，将混合物再冷却至-30℃并加入三氯乙酰氯。在5℃时开始形成沉淀物。反应搅拌5小时并用NMR检测。醇消耗完全。向混合物中加入己烷，通过过滤除去盐类，得到清液。真空除去溶剂，得到清亮微黄色油状物。产率为66.0%，气相色谱分析表明均一化指数为86%。
替换步骤1.用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)/三乙胺替换上述过程中的正丁基锂。在0至5℃下向2-甲基-3-丁炔-2-醇 三乙胺和DMAP中加入三氯乙酰氯。升温至22℃后，反应完成66%。继续搅拌一小时并不能提高转化率。因此，加入0.5当量三乙胺和三氯乙酰氯，搅拌16小时。2-甲基-3-丁炔-2-醇消耗完全。反应混合物用己烷稀释，并分别用水、1当量/升HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，真空蒸除溶剂。产率为75.5%，气相色谱分析表明均一化指数为94%。
2.上述替换反应在浓度加倍，并增加0.5当量三乙胺和三氯乙酰氯的条件下进行。在0至5℃下反应1小时后，反应完全，气相色谱(GC)分析表明2-甲基-3-丁炔-2-醇不存在。在22℃下搅拌反应2.5天后，产物的GCHI(气相色谱均一化指数)值不变。反应按上述进行后处理，得产物60.4克，产率为87.8%，气相色谱分析表明均一化指数为88%。
实施例54-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在氮气保护下，将2-甲基-3-丁炔-2-醇(56.4毫升，0.58摩尔)溶于乙腈(300毫升)中并冷却至0℃。然后在温度不超过0℃的条件下，于15分钟内加入DBU(112毫升，0.75摩尔)。搅拌5分钟后，在保持温度低于2℃的条件下，于45分钟内加入三氯乙酸酐(82.0毫升，0.58摩尔)。
在22℃下将4-羟基苯基氰(60.0克，0.50摩尔)和氯化亚铜(0.05克，0.1摩尔%)溶于乙腈(300毫升)中。然后在氮气保护下，将溶液冷却至0℃，在0和5℃之间于15分钟内加入DBU(97.1毫升，0.65摩尔)。
将上述反应的2-甲基-3-丁炔-2-醇的酯溶液于3小时内滴加到4-羟基苯基氰中，并保持温度在-2℃和0℃之间。再搅拌2小时后，真空除去乙腈。将残余物溶于乙酸乙酯(750毫升)，分别用1当量/升氢氧化钠(3×300毫升)、1当量/升盐酸(3×300毫升)、水(1×300毫升)和盐水(1×300毫升)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到目标化合物(82.9克)，为低熔点固体。HPLC(高效液相色谱)分析表明均一化指数为97%。
实施例64-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在约0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(6.55克，55.0毫摩尔)的无水乙腈(50毫升)溶液中加入DBU(9.04毫升，60.45毫摩尔)。溶液冷却至约0℃后，先后加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(5.13克，50毫摩尔)和二水合氯化铜(9.62毫克，0.056毫摩尔)。在约0℃下搅拌5小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl(50毫升)和甲苯(300毫升)之间分配。有机相用1当量/升HCl(2×50毫升)、1当量/升 NaOH(2×50毫升)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为近无色油状物。蒸馏粗品(bulb to bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(7.25克)。
实施例74-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在约0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(6.55克，55.0毫摩尔)的无水乙腈(50毫升)溶液中加入DBU(9.90毫升，66.2毫摩尔)。溶液冷却至约0℃后，先后加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(7.10克，69.2毫摩尔)和乙酰丙酮铜(Ⅱ)(87.4毫克，0.33毫摩尔)。在约0℃下搅拌7小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl(70毫升)和甲苯(300毫升)之间分配。有机相用1当量/升HCl(2×60毫升)、1当量/升NaOH(2×50毫升)、1N NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物。蒸馏粗品(bulb to bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(9.56克)。
实施例84-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(3.0克，25.18毫摩尔)和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯(3.93克，27.64毫摩尔)的无水乙腈(24毫升)溶液中加入DBU(5.0毫升，33.43毫摩尔)。溶液冷却至约0℃后，加入二水合氯化铜(14.6毫克，0.086毫摩尔)。在约0℃下搅拌23小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl(40毫升)和甲苯(200毫升)之间分配。有机相用1当量/升HCl(2×40毫升)、1当量/升NaOH(2×40毫升)、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物。蒸馏粗品(bulb-to-bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(4.05克)。
实施例94-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚(3.0克，25.18毫摩尔)和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯(3.93克，27.64毫摩尔)的无水乙腈(24毫升)溶液中加入DBU(5.0毫升，33.43毫摩尔)。溶液冷却至约0℃后，加入乙酰丙酮铜(Ⅱ)(66.4毫克，0.254毫摩尔)。在约0℃下搅拌72小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl(40毫升)和甲苯(200毫升)之间分配。有机相用1当量/升HCl(2×40毫升)、1当量/升NaOH(2×40毫升)、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物。蒸馏粗品(bulb to bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(4.59克)。
实施例104-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在氩气保护和冰-盐浴(-5℃)冷却下，向2-甲基-3-丁炔-2-醇(4.88克，58.0毫摩尔)的无水乙腈(30毫升)溶液中加入DBU(11.2毫升，74.9毫摩尔)。在25分钟内加入三氟乙酸酐(8.2毫升，58.0毫摩尔)，同时保持温度低于2℃。在加入4-氰基苯酚溶液中之前，将所得的1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液在约0℃(冰浴)下搅拌30分钟。
在氩气保护和冰-盐浴(-4℃)冷却下，向4-氰基苯酚(6.0克，50.4毫摩尔)的无水乙腈(30毫升)溶液中加入DBU(9.7毫升，64.9毫摩尔)和二水合氯化铜(9.3毫克，0.055毫摩尔)。
在40分钟内将1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液(保持在0℃)加入4-氰基苯酚溶液中，同时保持温度在约0℃。将所得混合物在约0℃(冰浴)下搅拌。搅拌5小时后，将混合物减压浓缩。残余物在水(50毫升)和甲苯(300毫升)之间分配。有机相用1当量/升HCl(3×50毫升)、1当量/升NaOH(2×50毫升)、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为极浅的黄色油状物。蒸馏粗品(bulb to bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(8.04克)。
实施例114-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在了氩气保护和冰-盐浴(-5℃)冷却下，向2-甲基-3-丁炔-2-醇(5.85克，69.5毫摩尔)的无水乙腈(36毫升)溶液中加入DBU(13.5毫升，90.3毫摩尔)。在33分钟内加入三氟乙酸酐(9.8毫升，69.4毫摩尔)，同时保持温度低于2℃。在加入4-氰基苯酚溶液中之前，将所得的1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液在约0℃(冰浴)下搅拌30分钟。
在氩气保护和冰-盐浴(-3℃)冷却下，向4-氰基苯酚(6.0克，50.4毫摩尔)的无水乙腈(30毫升)溶液中加入DBU(9.7毫升，64.9毫摩尔)和乙酰丙酮铜(Ⅱ)(78毫克，0.298毫摩尔)。
在35分钟内将1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液(保持在0℃)加入4-氰基苯酚溶液中，同时保持温度在约0℃。将所得混合物在约0℃(冰浴)下搅拌。搅拌90分钟后，加入水(10毫升)，将所得混合物减压浓缩。残余物在水(50毫升)和甲苯(300毫升)之间被分配开。有机相用1当量/升HCl(3×50毫升)、1当量/升NaOH(2×50毫升)、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为黄色油状物。蒸馏粗品(bulb to bulb)，得到目标化合物，为无色低熔点固体(8.93克)。
权利要求
1.一种式Ⅰ化合物
的制备方法，其中a、b和c均表示碳原子或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-而余者表示碳原子；R1和R2各自表示氢、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其连接的碳原子共成一个5至7员碳环；R3表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR1、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
(O-烷基)2、
、卤原子、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCONRR，其中R和R各自表示氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基；R4表示氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO2；n表示1至3的整数；该制备方法包括在催化量亚铜盐存在下，式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
烷基化的步骤，其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(R5是烷基、芳基或取代芳基)、-OCO2R6(R6是烷基或
)。
2.如权利要求1所述的方法，其中亚铜盐是氯化亚铜。
3.如权利要求1所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯)烷基化。
4.如权利要求1所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示-OC(O)-R5)烷基化。
5.如权利要求4所述的方法，其中R5表示烷基。
6.如权利要求5所述的方法，其中X表示三氟乙酸基。
7.如权利要求6所述的方法，其中式Ⅲ化合物在原位生成。
8.一种式Ⅳ化合物
的制备方法，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定义;R7表示
;R8表示氢、羟基或-OC(O)-CH2;R9和R10各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或取代烷基，或者这些基团由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代，或者R9和R10及其连接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各个基团由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示与氰基胍环上的2个碳原子相连的芳基;n表示1至3的整数;该方法包括下面步骤(A)制备式Ⅰ化合物
(B)将上述步骤(A)中制备的式Ⅰ化合物转化成所述式Ⅳ化合物，条件是式Ⅰ化合物的定义与制备如权利要求1所述。
9.如权利要求8所述的方法，其中所制化合物为式Ⅳ化合物
(R7表示
，R9表示单-或双-取代苯基)。
10.一种式Ⅰ化合物
的制备方法，其中a、b和c均表示碳原子，或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-，而余者表示碳原子;R1和R2各自表示氢、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其连接的碳原子共成一个5至7员碳环;R3表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
(O-烷基)2、
、卤素、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCORR′，其中R和R′各自表示氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或环烷基烷基;R4表示氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO2;n表示1至3的整数;该制备方法包括在催化量亚铜盐或铜盐存在下，式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
烷基化的步骤，其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(其中R5表示烷基、芳基或取代芳基)或-OCO2R6(其中R6表示烷基或
)。
11.如权利要求10所述的方法，其中使用铜盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中铜盐是二水合氯化铜。
13.如权利要求11所述的方法，其中铜盐是乙酰丙酮铜。
14.如权利要求11所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯)烷基化。
15.如权利要求11所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示-OC(O)-R5)烷基化。
16.如权利要求15所述的方法，其中R5表示烷基。
17.如权利要求16所述的方法，其中X表示三氟乙酸基。
18.如权利要求17所述的方法，其中式Ⅲ化合物在原位生成。
19.一种式Ⅳ化合物
的制备方法，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定义;R7表示
R8表示氢、羟基或-OC(O)-CH3;R9和R10各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或取代烷基，或者这些基团由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代，或者R9和R10及其连接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各个基团由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示与氰基胍环上的2个碳原子相连的芳基;n表示1至3的整数;该制备方法包括下面步骤(A)制备式Ⅰ化合物
(B)将上述步骤(A)中制备的式Ⅰ化合物转化成上述式Ⅳ化合物，条件是式Ⅰ化合物的定义与制备如权利要求11所述。
20.如权利要求19所述的方法，其中所制化合物为式Ⅳ化合物
(其中R7表示
，R9表示单-或双-取代苯基)。
全文摘要
一种式I化合物(其中a、b、c、R式I化合物是用于制备吡喃基氢基胍衍生物的中间体。
文档编号C07C315/04GK1094712SQ9311452
公开日1994年11月9日 申请日期1993年11月10日 优先权日1992年11月10日
发明者小·J·D·戈德弗雷, R·H·米勒, T·C·塞德格兰, N·桑德拉拉珍 申请人:E.R.斯奎布父子公司
再多了解一些
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