专利名称：药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药理学活性的新化合物，其制备方法及其医药用途。
EP-A-429984(Nisshin Flour Milling CO，Ltd)公开了具有5-HT3受体拮抗活性的吲哚衍生物。GB 1555682(Ciba-Geigy)公开了一组2-甲氧基-3-吡啶基酰胺。
European Journal of Pharmacology 146(1988)，187-188，和Naunyn-Schmiedeberg′s Arch·Pharmacol.(1989)340403-410公开了非经典的5-羟色胺受体，现称为5-HT4受体，还公开了也是5-HT3受体拮抗剂的ICS205-930对此受体起拮抗剂作用。
WO91/16045(Smithkline和French Laboratories limited)公开了用心脏的5-HT4受体拮抗剂治疗房心律不齐和中风。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)公开了具有5-HT4拮抗活性的吲哚衍生物。
WO93/02677，WO93/03725，WO93/05038，WO93/05040和PCT/GB93/00506(Smithkline Beecham Plc)公开了具有5-HT4受体拮抗活性的化合物。
现业已经发现某些新化合物也具有5-HT4受体拮抗性能。
本文中使用的“治疗”应包括予防。
因而，本发明提供了由式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-8)组成的式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐，以及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备具有5-HT4受体拮抗活性的药物中的应用
其中R1是C1-6烷氧基;
R2是氢、C1-6烷基、被C1-6烷基选择取代的氨基、卤素、羟基或C1-6烷氧基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;和R4是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
其中R1，R2和R3独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
R4是氢或C1-6烷基;
其中R1是O(CH2)SX，其中S是1至3和X是SOR、COR、CONH2或OR，其中R是C1-6烷基;
R2是氢、C1-6烷基、被C1-6烷基任意取代的氨基、卤素、羟基或C1-6烷氧基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;和R4是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
其中A1，A2，A3之一是N和其他两个是CH;
R1和R2二者共同是X1-(CH2)x-X2，其中X1-(CH2)x-X2和与其相连的芳香碳原子形成5-7元环，其中X1和X2之一是O，S或CH2，另一个是CH2，x是1，2或3;
或R1和R2共同是X3-CH2-CH＝CH-，X3-(CH2)2-CO或X3-(CH2)2-CH(ORx)其中X3是O或S，Rx是氢或C1-6烷基;
且其中R1/R2环可选择地被一或二个C1-6烷基取代;R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
其中A是这样的基团，它使N-A-X表示N-CO-C1-3[不饱和或饱和]多亚甲基-X，其中X是O，S，CH2，或NR，其中R是氢或C1-6烷基;
R1和R2是氢或C1-6烷基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷氧基;
R4是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
其中A1，A2和A3之一是N和其他两个是CH;
x是O或S;
R1和R2之一是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基而另一个是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
R3是氢或C1-6烷基;
其中X是O，S，SO，SO2，CH2，CH，N或NR，其中R是氢或C1-6烷基;
A是2-4个碳原子的饱和或不饱和多亚甲基链;
R1和R2是氢或C1-6烷基;
R3是氢，卤素、C1-6烷基，氨基、硝基或C1-6烷基;
R4是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
其中A是有2-4个碳原子的饱和多亚甲基链;
R1和R2是氢或C1-6烷基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基;
R4是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
在式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-8)中包括Y是O或NH;
Z具有次级分子式(a)，(b)，或(c)
其中n1是0，1，2，3或4;n2是0，1，2，3或4;n3是2，3，4或5;
q是0，1，2或3;p是0，1或2;m是0，1或2;
R5是氢，C1-12烷基，芳烷基或R5是(CH2)Z-R10，其中Z是2或3和R10选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5，-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12是氢或C1-6烷基;和R6，R7和R8独立地是氢或C1-6烷基;和
R9是氢或C1-10烷基;
或其中CO-Y键被杂环生物等排物代替的式(1)化合物。
烷基或具有基团的烷基的实例包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11或C12的支链、直链或环状烷基，合适的，C1-4烷基基团包括甲基，乙基，正-或异-丙基，正-异-，仲-，叔-丁基。环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
芳基包括被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的或末取代的苯基和萘基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
在式(Ⅰ-1)中R1优选是甲氧基。
R2优选是氨基。
R3优选是卤素。
R3优选是氢。
在式(Ⅰ-2)中R1，R2和R3优选是氢。
R4常是氢。
在式(Ⅰ-3)中特别有价值的R1是甲氧基乙氧基。
R2优选氨基。
R3优选卤素如氯。
R4优选氢。
在式(Ⅰ-4)中A1可以是N，A2和A3可以是CH。
R1和R2可以是O-(CH2)3。
在式(Ⅰ-5)中R1，R2和R3优选氢。
R4通常是氢。
在式(Ⅰ-6)中R1优选氢或氨基。
R2优选氢或卤素。
R3优选氢或卤素。
在式(Ⅰ-7)中X通常是O。
A的含意包括-CH2-(CH2)r-CH2-其中r是0，1或2;-CH2-CH＝CH-;-C(CH3)＝CH-或当X是CH或N时，A可以是-(CH2)2-CH＝或-CH＝CH-CH＝。A的其他实例如下文实施例中所述。
R1和R2通常是氢或R1和R2是偕二甲基。
r通常是1。
R3优选氢。
R4优选氢或卤素，如氟。
在式(Ⅰ-8)中A的含意包括-CH2-(CH2)r-CH2-，其中r是0，1或2。
R1和R2通常是氢。
r通常是1。R3优选氢。
R4优选氢或卤素，如氟。
在式(Ⅰ)中含Y的酰胺或酯链的合适生物等排物具有式(d)
其中虚线的环表示在5元环中任一位置上的一个或二个双键;H，J和I独立地表示氧，硫，氮或碳，但需H，J和I中至少有一个不是碳;U表示氮或碳。
(d)的合适的实例如在EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Ltd)中对X，Y和Z所述，例如噁二唑部分。
Y优选是O或NH。
当Z具有次级分子式(a)时，如氮杂环连结于氮原子，n1优选为2，3或4，如氮杂环连结于碳原子，n1优选为1，例如当q是2是时为4-位。
当Z具有次级分子式(b)时，n2优选酯或酰胺键之间的碳原子数为2-4个碳原子。
p和m的合适的值包括p＝m＝1;p＝0，m＝1，p＝1，m＝2，p＝2，m＝1。
当Z具有次级分子式(c)时，n3优选2，3或4。
R8和R9优选二者是烷基，特别是R8和R9之一是C4或更大的烷基。
特别重要的Z的具体内容如下
本发明还提供了具有侧连(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)，(ⅴ)，(ⅵ)或(ⅶ)的新的式(Ⅰ)化合物。再进一步，在(ⅰ)，(ⅱ)或(ⅲ)中的哌啶环也可被吡啶烷基或氮杂环丁烷所替代，和/或在(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可被C3或更大的烷基或任意取代的苄基替代。
另一方面，式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可被如式(Ⅰ)中定义的(CH2)nR4所替代，且与EP-A-501322的具体实例有关。
式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐包括与一般的酸，例如盐酸，氢溴酸，硼酸，磷酸，硫酸和药学上可接受的有机酸，例如乙酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苯甲酸，抗坏血酸，甲磺酸，α-氧代戊二酸，α-甘油磷酸，和葡糖-1-磷酸生成的酸加成盐。
药学上可接受的盐的实例包括式(Ⅰ)化合物的四元衍生物例如被Rx-T化合物季铵化的化合物，其中Rx是C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C5-7环烷基，以及T是相应于酸阴离子的基团。合适的RX的实例包括甲基，乙基和正-和异丙基;和苄基和苯乙基。合适的T的实例包括卤化物例如氯化物，溴化物和碘化物。
药学上可接受的盐的实例也包括内盐例如N-氧化物。
式(Ⅰ)化合物，它们的药学上可接受的盐(包括四元衍生物和N-氧化物)也可以形成药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，在此文提及式(Ⅰ)化合物或其盐时也包括溶剂化物。
通过Z部分与合适的酸进行一般的偶合来制备其中CO-Y是酯或酰胺键的式(Ⅰ)化合物。合适的方法描述于GB2125398A(Sandoz Limited)，GB1593146A，EP-A-36269，EP-A-289170和WO92/05174(Beecham Group p. l. c)。当CO-Y被杂环生物等排物替代时，合适的方法描述于EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Limited)中。EP-A-501322(Glaxo Group Limited)也作为参考文献。
本发明也包括制备式(Ⅰ)新化合物的方法，它包括使适当的酸衍生物与适当的醇或胺反应。一种方法包括使其中的芳基取代基为最终的式(Ⅰ)化合物所要求的或者是可以转化成可要求的取代基的酸衍生物与含有Z或可转化成Z的基团的醇或胺反应，其后如需要使苯甲酸取代基和/或Z转化，并选择性地生成药学上可接受的盐。
芳族取代基中转化的合适实例包括将氢氯化为氯，将硝基还原为氨基，脱卤化氢例如脱溴。然而，任何加工通常在酯或酰胺偶合前进行。
在2-、3-或4-取代哌啶基目的最终产物的情况下，含Z部分转化的适当实施例包括用取代和/或脱保护进行的N-取代基的常规改性，或者是适当吡啶基衍生物的还原。
本发明化合物是5-HT4受体拮抗剂，因此确信它通常可用于治疗或予防胃肠紊乱，心血管疾病和中枢神经系统失调。
本发明化合物在治疗应激性肠综合症(IBS)，特别IBS腹泻方面具有潜在的意义，即这些化合物破坏了5-HT通过活化肠神经元刺激肠蠕动的能力。在动物IBS模型中，这通常能以排便(defaection)率降低来测量。这些化合物也能够用于治疗通常与IBS有关的尿失禁。
这些化合物还能够用于其他胃肠紊乱，例如与上面的肠蠕动有关的那些疾病，并用作止吐药。特别是他们能用于治疗恶心和胃食管回流疾病的胃综合症及消化不良。止吐活性在已知动物细胞毒性剂/辐射引起的呕吐模型中测定。
能防止房纤维性颤动和与5-HT有关的其他房心律不齐的特定的心的5-HT4受体拮抗剂预期也能减少中风的发生(见A.J.Kaumann 1990，Naumyn-Schmiedeberg′s Arch，Pharmacol. 342，619-622，适宜的动物试验方法)。
抗焦虑活性大概是通过海马起作用(Dumuis等1988，MOL Pharmacol，34，880-887)。可用标准动物模型、社会相互作用试验(social interaction test)和X-迷津试验测定其活性。
偏头疼患者常处于焦虑和情绪紧张的环境，这引起头疼出现(Sachs，1985，Migraine，Pan Books，London)。业已发现，在偏头疼出现48小时期间和之内，在脑脊髓液中环AMP水平显著升高(Welch等，1976，Headache 16，160-167)。相信偏头疼，包括先兆阶段和有关的环AMP水平升高都与5-HT4受体的刺激有关，因而服用5-HT4拮抗剂对减轻偏头疼方面有潜在的益处。
其他重要的CNS疾病包括精神分裂症，帕金森病和抗廷顿午蹈病。
本发明还提供了含有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体的药物组合物。
这样的组合通过混合来制备，并通常适于经肠用药，例如口服、经鼻或直肠、或肠胃外用药，这些可以是片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可再调制的粉剂、鼻喷雾剂、栓剂、可注射和可灌输的液体或悬浮剂。优选口服组合物，因为通常它更便于使用。
口服给药的片剂和胶囊剂通常制成单位剂量，并含有一般的赋形剂例如粘结剂，填充剂，稀释剂，压片剂，润滑剂，崩解剂，着色剂，香味剂和湿润剂。可以按现有技术中已知的方法对片剂包复，例如肠溶包复。
所用的合适填充剂包括纤维素，甘露醇，乳糖和其他类似物。合适的崩解剂包括淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物例如淀粉羟基乙酸钠。合适的润滑剂包括例如硬脂酸镁。
合适的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。口服液体制剂可以例如是水液或油悬浮剂，溶液，乳液，糖浆，或酏剂形式，或可制成干产物，使用前用水或其他合适载体重新调制。此种液体制剂可含一般的添加剂例如悬浮剂，如山梨醇，糖浆，甲基纤维素，明胶，羟乙基纤维素，羟甲基纤维素，硬脂酸铝胶或氢化食用脂肪;乳化剂，例如卵磷脂，脱水山梨醇单油酸酯，或阿拉伯胶;非水载体(可包括食用油)例如杏仁油，分馏的椰子油，油类脂例如甘油、丙二醇或乙醇的酯;防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要，还可含一般的香味剂或着色剂。
口服液体剂通常是水或油悬浮剂，溶液，乳剂，糖浆或酏剂形式，或制成使用前水或其他合适载体重新调制的干产物。这样的液体制剂可含有一般的添加剂例如悬浮剂，乳化剂，非水载体(可包括食用油)，防腐剂，和香味剂或着色剂。
口服制剂可用一般的混合，填充或压片方法制备。使用反复混合操作手段使活性组分均匀分散于使用了大量填充剂的这些组合物中。当然这样的操作手段是常规的现有技术。
对肠胃外用药，制成含有本发明化合物和灭菌载体的单位剂量形式。根据载体和浓度，可将化合物悬浮或溶解。制备肠胃外溶液的一般方法是将化合物溶于载体中并于填充入合适的容器或安瓿并密封之前进行过滤灭菌。有利地是，辅剂例如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂也可溶于载体中。为提高稳定性，可将组合物于装入容器后冷冻并在真空下除水。
采用基本一样的方法制备肠胃外悬浮剂，其不同点仅在于是将化合物悬浮于载体而不是溶于载体，并且在悬浮于灭菌载体前将化合物暴露于环氧乙烷进行灭菌。有利地是，将表面活性剂或润湿剂包含于组合物中以利于本发明化合物的均匀分布。
本发明还提供了治疗或予防哺乳动物例如人的应激性肠综合症，消化不良，房心律不齐和中风，焦虑症和/或偏头疼的方法，包括给药有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
治疗前述病症的有效量取决于本发明化合物的相对效力，需治疗的病症的性质和严重程度以及哺乳动物的体重。然而，对70kg体重的成年人来说单位剂量通常应含0.05至1000mg，例如0.5至500mg本发明化合物。单位剂量用药为每日一次或一次以上，例如每日2，3或4次，更常见的是一日1至3次，即约0.0001至50mg/kg/日的范围，更常用0.0002至25mg/kg/日。
在上述剂量范围内未发现有害的毒理学作用。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐用作活性治疗物质，特别是用于治疗应激性肠综合症，胃食道回流疾病，消化不良，房心律不齐和中风和/或偏头疼。
下面的实施例说明式(Ⅰ)化合物的制备，下面的“说明”涉及中间体的制备。式(Ⅰ-1)化合物和中间体的制备为实施例和说明1-1，2-1等之中，式(Ⅰ-2)化合物的制备为实施例和说明1-2，2-2等之中，式(Ⅰ-3)至(Ⅰ-8)化合物与此类似。
显然，所制备的任一其中Y是O的化合物可提供作为其中Y是NH相应化合物。
说明1-16-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸a)于密封容器中将12g 2，6-二氟吡啶的40ml异丙醇溶液与20ml氨水溶液(d＝0.88)在140℃加热3小时。旋转蒸发浓缩冷却了的反应物，将产物萃取到乙酸乙酯(100ml)中，用Na2CO3水溶液洗涤该溶液并干燥(K2CO3)。蒸发得到2-氨基-6-氟吡啶(7.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.59(s，2H)，6.20(dd，1H)，6.31(dd，1H)，7.50(q，1H)b)将2-氨基-6-氟吡啶(4.2g)的CH2Cl2(100ml)溶液于0℃至室温用Et3N(8ml)和新戊酰氯(5ml)处理过夜。用水(50ml)，2NH2SO4(50ml)，水(50ml)洗涤反应混合物并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到6-氟-2-新戊酰氨基吡啶(6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，6.65(dd，1H)，7.79(q，1H)，7.90(brs，1H)，8.11(dd，1H)c)将6-氟-2-新戊酰氨基吡啶(2g)的THF(30ml)溶液冷至-78℃并加入丁基锂(1.6M己烷溶液15ml)，将反应物于0℃搅拌2小时。再冷至-78℃，加入氯甲酸乙酯(2ml)，于1小时期间将反应物缓慢温热至室温。加入(10ml)水并将产物萃取入Et2O(3×50ml)中并干燥(Na2SO4)。经浓缩得到油状物，用汽油研制得到固体，得到异构的2-新戊酰氨基-6-氟吡啶-3-羧酸酯(1HNMR[CDCl3]δ1.36(s，9H)，1.43(t，3H)，4.41(q，2H)，6.64(dd，1H)，8.45(t，1H)，11.34(brs，1H)。浓缩母液，用快速柱色谱法纯化(SiO2，汽油至5%Et2O/汽油)得到2-氟-6-新戊酰氨基吡啶-3-羧酸乙酯(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.41(t，3H)，4.40(q，2H)8.07(brs，1H)，8.20(dd，1H)，8.40(t，1H)d)使6-新戊酰氨基-2-氟吡啶-3-羧酸甲酯(2.1g)的MeOH(100ml)溶液于回流下与KOBu-t(2.6g)加热2小时。蒸发溶剂并加入NaHCO3(50ml)水溶液。收集固体产物6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯并干燥(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，3.96(s，3H)，4.78(brs，2H)，6.06(d，1H)，8.01(d，1H)e)室温下用Cl2(0.19g)的HOAC(4ml)溶液处理6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯(0.4g)的乙酸(10ml)溶液3小时。旋转蒸发除去ACOH并用NaHCO3(50ml)水溶液处理残留物，将产物萃取入EtOAC(100ml)中。蒸发得到6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯(0.32g)。
1H-NMR(CDcl3)δ3.81(s，3H)，3.94(s，3H)，5.26(brs，2H)，8.05(s，1H)f)用2.5N NaOH(0.6ml)和水(5ml)处理6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯(0.32g)的MeOH(5ml)溶液，并于室温下搅拌反应物至TLC测出反应完成为止。旋转蒸发除去MeOH，用5N HCl小心酸化残留物得到标题化合物，将其收集并干燥(0.15g)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ3.82(s，3H)，7.08(brs，2H)，7.88(s，1H)，12.10(brs，1H)说明2-16-氨基-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-羧酸
a)将搅拌过的二异丙胺(9.8ml)的无水THF(100ml)溶液冷至-60℃，在一分钟内加入MeLi(LiBr配合物，1.5M Et2O溶液，45ml)溶液，将反应物于0℃搅拌10分钟。将反应物再冷至-60℃，一次加入2，6-二氟吡啶(6.5ml)，于低于-60℃温度下搅拌反应物1小时，此后生成沉淀。然后用液氮将混合物冷至-80℃，尽量快速地将重碳酸二叔丁酯(15g)的无水Et2O(10ml)溶液加入以保持内温低于-80℃。加入完成后，将反应物于低于-70℃下搅拌0.5小时，在此期间内，所有的固体都溶解完毕。将混合物倾入冰/水并将产物萃取入1∶1汽油/乙醚(300ml)中。用1M NaOH，水，1M H2SO4(各100ml)洗涤有机萃取液并干燥(MgSO4)。将溶液通过二氧化硅床(大约50ml)过滤，以除去红色原料(base-line)物质。将二氧化硅再用数量为500ml的1∶1汽油/乙醚洗涤，收集全部产物。旋转蒸发合并的萃取液，得到12.7g粗产物，无需进一步纯化就可使用。
将粗产物溶于EtOH(200ml)中并加入0.88的氨水(50ml)。于室温放置过夜后，将反应混合物蒸发至干，用水(100ml)处理残留物并将产物萃取入CHCl3(2×200ml)中，然后干燥(MgSO4)。通过二氧化硅(100ml)过滤萃取液，先用CHCl3洗脱，收集2-氨基异构体，然后用3∶2CHCl3∶EtOAc洗脱，收集6-氨基-2-氟吡啶-3-羧酸叔丁酯(4.6g，30%)。
1H NMR(CDCl3)250MHzδ8.0(t，1H)，6.32(d，1H)，5.59(brs，2H)，1.59(s，9H)b)用叔丁醇钾(0.39g，0.0035mol)处理6-氨基-2-氟吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.7g，0.0033mol)的EtOH(25ml)溶液，回流下将混合物加热过夜。冷至室温后，加入饱和的NaHCO3溶液，过滤收集沉淀出的固体并真空干燥，得到6-氨基-2-乙氧基吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.6g)。
1H NMR(d6DMSO)250MHzδ7.72(d，1H)，6.61(s，2H)，5.99(d，1H)，4.24(q，2H)，1.47(s，9H)，1.29(t，3H)c)将6-氨基-2-乙氧基吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.6g，0.0027mol)溶于冰醋酸(10ml)中，加入氯气的AcOH(4ml 5.3gCl2在100mlAcOH中的溶液，0.003mol)溶液，于室温下搅拌反应混合物过夜。
真空除去溶剂，将残留物溶于CHCl3中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发以留下暗色油(0.33g)。
将此油溶于三氟乙酸(20ml)中并于室温下搅拌该溶液3小时。
真空除去溶剂并将残留物溶于CHCl3中，用饱和NaHCO3洗涤两次，干燥(MgSO4)并蒸发至干。分离出浅色油状标题化合物(0.2g)。
1H NMR(CDCl3)250MHzδ8.21(s，1H)，7.27(s，1H)，5.40-5.24(brs，2H)，4.55(q，2H)，1.48(t，3H)。
说明3-16-氨基-5-氯-2-丙氧基吡啶-3-羧酸用上述说明2-1的类似方法制备下述中间体。
1H NMR(CDCl3)250MHzδ8.22(t，2H)，7.28(s，1H)，5.49-5.20(brs，2H)，4.45(t，2H)，1.92-1.66(m，2H)，1.02(t，3H)
实施例1-1[R1＝CH3O，R2＝NH2，R3＝Cl，R4＝H，Y＝0，Z＝(ⅲ)]6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸1-哌啶基乙基酯将6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸(0.1g)和双羰基二咪唑(0.08g)在CH3CN(5ml)中的悬浮液于40℃加热1小时以得到溶液。蒸发反应混合物至干并将残留物再溶于无水THF(10ml)中。0℃下将其加入搅拌过的(2-羟乙基)哌啶锂盐(由0.09g乙醇和0.43ml 1.6M正丁基锂制得)的无水THF(10ml)溶液中。于室温搅拌3小时后，旋转蒸发除去溶剂，用过量的冷0.5N NaOH处理残留物并将产物萃取入EtOAC(3×50ml)中。将干燥(K2CO3)过的萃取液进行过滤，浓缩并将残留物从EtOAC/汽油中重结晶，得到标题化合物(77mg)。
mp122-124℃NMR(CDCl3)250MHzδ8.04(s，1H)，5.22(brs，2H)，4.39(t，2H)，3.94(s，3H)，2.71(t，2H)，2.55-2.43(m，4H)，1.58-1.52(m，4H)，1.50-1.47(m，2H)实施例2-1[R1＝CH3O，R2＝NH2，R3＝Cl，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯草酸盐用实施例1-1的类似方法制备标题化合物。
mp 193-194℃NMR(d6-DMSO)250MHzδ7.92(s，1H)，6.47(brs，2H)，4.10(d，2H)，3.91(s，3H)，3.62-3.48(m，2H)，3.05-2.74(m，4H)，2.15-1.60(m，7H)，1.35(sex，2H)，0.95(t，3H)实施例3-1[R1＝C2H5O，R2＝NH2，R3＝Cl，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]6-氨基-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯草酸盐用1，1-羰基二咪唑(0.16g，0.001mol)处理6-氨基-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-羧酸(0.2g，0.001mol)的MeCN(10ml)溶液并于室温下搅拌所得溶液2小时，此后真空除去溶剂。
将1-丁基-4-哌啶甲醇(0.17g，0.001mol)溶于无水的THF(10ml)中并滴加入1.5M甲基锂(0.66ml，0.001mol).于室温搅拌混合物10分钟。将此imidazolide溶于无水THF(10ml)中并将此溶液滴加入其中。将混合物于室温搅拌65小时。加入水并真空除去溶剂。将残留物溶于CHCl3中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到浅色油。在SiO2上进行柱色谱提纯，用CHCl3，EtOH洗脱，得到浅色标题化合物油(0.043g)，将其转化为草酸盐。
1H NMR(d6-DMSO)250MHzδ7.87(s，1H)，7.12(brs，2H)，4.30(q，2H)，4.01(d，2H)，3.52-3.30(brd，2H)，3.06-2.72(m，4H)，2.00-1.80(brd，2H)，1.71-1.42(m，4H)，1.37-1.19(m，5H)，0.90(t，3H)。
实施例4-1[R1＝C3H7O，R2＝NH2，R3＝Cl，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]6-氨基-5-氯-2-丙氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯草酸盐用类似于实施例3-1的方法制备标题化合物。
1H NMR(dDMSO)250MHzδ7.88(s，1H)，7.15(s，2H)，4.19(t，2H)，4.09-3.95(m，2H)，3.50-3.33(m，2H)，3.03-2.75(m，4H)，2.04-1.40(m，9H)，1.38-1.20(m，2H)，0.96(t，3H)，0.90(t，3H)。
说明1-27-氮杂吲哚-3-羧酸按照M.M.Robinson和B.L.Robinson，JACS 78(1956)，1247所提出的方法，将7-氮杂吲哚-3-甲醛(M.M.Robinson & B.L.Robinson，JACS 77(1955)，457)(1.0g，6.84mmol)转化为标题化合物(358mg，32%)。
1H NMR(250MHz，CD3SOCD3)δ1.24(brs，1H)，12.23(brs，1H)，8.4-8.2(m，2H)，8.13(s，1H)，7.28-7.15(m，1H)。
实施例1-2[R1，R2，R3，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]7-氮杂吲哚-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯氮气氛下，于亚硫酰氯(8ml)中将7-氮杂吲哚-3-羧酸(100mg，0.617mmol)搅拌4小时。真空除去溶剂得到粗酰基氯。
将甲基锂(1.5M，乙醚中，0.4ml)于氮气氛下滴加入冷的(0℃)1-丁基-4-哌啶-甲醇(0.110g，0.643mmol)的无水THF(5ml)溶液中，继续搅拌10分钟。加入酰基氯的无水THF(10ml)溶液并继续搅拌过夜。加入水并真空浓缩溶剂。将残留物在氯仿和水之间进行分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在硅胶上将残留物进行色谱分离，用氯仿和甲醇作为洗脱液，得到黄色固体标题化合物(69mg，35%)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ12.09(brs，1H)，8.48(d，1H)，8.42(d，1H)，8.15(s，1H)，7.35-7.2(m，1H)，4.25(d，2H)，3.08(d，2H)，2.40(t，2H)，2.05(t，2H)，1.95-1.77(m，3H)，1.6-1.2(m，6H)，0.94(t，3H)。
说明1-36-氨基-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-羧酸按照类似于制备说明2-1化合物的方法制备此化合物。
1H NMR(d6DMSO)250MHzδ7.85(s，1H)，7.05(brs，2H)，4.35(t，2H)，3.64(t，2H)，3.3(s，3H)实施例1-3[R1＝CH3OC2H50，R2＝NH2，R3＝Cl，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]6-氨基-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯用类似于实施例3-1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(游离碱)(CDCl3)250MHzδ8.05(s，1H)，5.14(s，2H)，4.45(t，2H)，4.10(d，2H)，3.75(t，2H)，3.45(s，3H)，3.12-2.95(m，2H)，2.49-2.32(m，2H)，2.11-1.95(m，2H)，1.9-1.7(m，3H)，1.62-1.2(m，6H)，0.92(t，3H)实施例1-4[A1＝N，A2，A3＝CH;R1，R2＝O-(CH2)3，R3，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2H-3，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡啶-8-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯从2H-3，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸和(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂通过imidazolide制备标题化合物。
实施例2-4[A2＝N，A1，A3＝CH;R1，R2＝O-(CH2)3，R3，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2H-3，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡啶-8-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯从2H-3，4-二氢吡喃并[3，2-c]吡啶-8-羧酸和(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂通过imidazolide制备标题化合物。
实施例3-4[A3＝N，A1，A2＝CH;R1，R2＝O-(CH2)3，R3，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2H-3，4-二氢吡喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸(1-丁基-4-哌啶基-甲酯2H-3，4-二氢吡喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸和(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂通过imidazolide制备标题化合物。
实施例1-5[X＝O，A＝CO-(CH2)2-，R1-R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2，3-二氢-4-氧代-4H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯通过(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂的反应从2，3-二氢-4-氧代-4H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酸通过imidazolide制备标题化合物。
实施例2-5[X＝NH，A＝CO-CH＝C(CH3)-，R1-R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2-甲基-1H-4-氧代-4H-嘧啶并[1，2-a]吲哚-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯按照实施例1-8所述的方法从2-甲基-1H-4-氧代-4H-嘧啶并[1，2-a]吲哚-10-羧酸甲酯制备标题化合物(Ian T Forbes等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1992)275-281)。
说明1-62-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-7-羧酸a)于室温，氮气氛下将2-溴-3-羟基吡啶(10g)的无水THF(100ml)溶液用1当量氢化钠(80%，油中)(1.72g)处理并搅拌0.75小时。加入炔丙基溴(80%，甲苯中)(19.2ml)并将混合物于回流下加热88小时。冷却后，减压蒸发溶剂并将残留物在5%NaOH水溶液和EtOAC之间进行分配。移出有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到浅黄色树胶。将此物质在硅胶上进行柱色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱液，得到2-溴-3-炔丙基氧基吡啶，为米色的固体6g。
1H NMR 250 MHz(CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.35(d，1H)，7.3-7.2(m，1H)，4.81(d，2H)，2.59(t，1H)。
b)于氮气氛下，将2-溴-3-炔丙氧基吡啶(9.4g)在二氯甲烷(100ml)中回流加热64小时，然后真空除去溶剂并在硅胶上进行柱色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱液，得到7-溴-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶，为褐色固体(4.3g，46%)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ8.12(d，1H)，7.39(d，1H)，6.50(s，1H)，2.56(s，3H)。
c)于氮气氛下，将7-溴-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶(1.76g)的无水乙醚(45ml)溶液冷至-78℃并用正丁基锂(1.6M，己烷中)(5.8ml)处理。搅拌2小时后，将反应混合物倾入固体二氧化碳颗粒和乙醚(5ml)的混合物中。温热至室温后，减压除去溶剂。将残留物用乙醚研制并过滤，得到浅桃红色粉末标题化合物1.45g。
1H NMR 250MHz(DMSO)δ8.15(d，1H)，7.60(d，1H)，6.70(s，1H)，2.51(s，3H)。
实施例1-6[A1＝N，A2/A3＝CH，X＝O;R1/R2＝H，R3＝2-CH3，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-7-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯盐酸化物用草酰氯(0.32ml)和2滴DMF处理2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-7-羧酸(400mg)的无水二氯甲烷(12ml)溶液。室温下将混合物搅拌2小时，然后真空除去溶剂并真空干燥残留物，得到粗酰基氯。
将甲基锂(1.5M，乙醚中，1.66ml)滴加到冷却的1-丁基-4-哌啶甲醇(386mg)的无水THF(10ml)溶液中。继续搅拌10分钟。加入从上述得到的酰基氯的无水THF(20ml)溶液于室温将反应混合物搅拌过夜。真空除去溶剂并将残留物在水和二氯甲烷之间进行分配。除去有机层并将残留物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到无色胶状物。将其转化为盐酸化物盐84mg，mp178-180℃。
1H NMR 200MHz(CDCl3)(游离碱)δ8.5(d，1H)，7.61(d，1H)，6.5(s，1H)，4.38(d，2H)，3.0(d，2H)，2.6(s，2H)，2.42-2.28(m，2H)，2.1-1.8(m，5H)，1.65-1.15(m，6H)，0.92(t，3H)。
说明1-77-氮杂吲哚-3-羧酸按照M·M·Robinson和B·L·Robinson，JACS 78(1956)，1247所提供的方法将7-氮杂吲哚-3-甲醛(M·M·Robinson & B·L·Robinson，JACS 77(1955)，457)(1.0g，6.84mmol)转化为标题化合物(358mg，32%)。
1H NMR(250MHz，CD3SOCD3)δ12.4(brs，1H)，12.23(brs，1H)，8.4-8.2(m，2H)，8.13(s，1H)，7.28-7.15(m，1H)实施例1-7[X＝O，A＝(CH2)3，R1，R2，R3，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]3，4-二氢-2H-吡啶并[2′3′∶6，7]吡咯并[2，1-b]噁嗪-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯盐酸化物a)于氮气氛下将7-氮杂吲哚-3-羧酸(100mg，0.617mmol)在亚硫酰氯(8ml)中搅拌4小时。真空除去溶剂，得到粗酰基氯。
氮气氛下，将甲基锂(1.5M，乙醚中，0.4ml)滴加到冷的(0℃)1-丁基-4-哌啶-甲醇(0.110g，0.643mmol)的无水THF(5ml)溶液中。继续搅拌10分钟。加入酰基氯的无水THF(10ml)溶液并继续搅拌过夜。加入水并真空浓缩溶剂。将残留物在氯仿和水之间进行分配。干燥(Na2SO4)有机相并过滤和浓缩。在硅胶上对残留物进行色谱分离，用氯仿和甲醇作洗脱液，得到7-氮杂吲哚-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶)甲酯，为黄色固体(69mg，35%)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)
δ12.09(brs，1H)，8.48(d，1H)，8.42(d，1H)，8.15(s，1H)，7.35-7.2(m，1H)，4.25(d，2H)，3.08(d，2H)，2.40(t，2H)，2.05(t，2H)，1.95-1.77(m，3H)，1.6-1.2(m，6H)，0.94(t，3H)b)于氮气氛下，向搅拌的7-氮杂吲哚-3-羧酸(1-丁基-哌啶基)甲酯(213mg，0.67mmol)于CHCl3(10ml)中的悬浮液中加入3-溴丙醇(0.12ml，1.3mmol)，并将此混合物于5分钟内用N-氯代琥珀酰亚胺(99mg，0.74mmol)分几批处理。2.5小时后加入醚化的HCl(1M，0.07ml，0.07mmol)，并继续搅拌过夜，然后用10%Na2CO3溶液碱化反应混合物并用CHCl3萃取。干燥并浓缩萃取液得褐色胶质，将其溶于丙酮(10ml)，用无水K2CO3(200mg，1.4mmol)处理并于室温搅拌18小时。真空蒸发混合物得到一种油，将其在硅胶上进行柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH作为洗脱液。产物转化为盐酸化物盐13mg，mp168-170℃。
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ8.22-8.1(m，2H)，7.2-7.12(m，1H)，4.61(t，2H)，4.38-4.15(m，4H)，3.25-3.0(m，2H)，2.6-1.1(m，15H)，0.92(t，3H)。
说明1-83，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]中氮茚-10-羧酸乙酯a)将2-吡啶基乙酸乙酯(6.0g，0.036mol)和溴乙酸乙酯(4.4ml，0.038mol)的混合物于室温下放置72小时，在此时间内逐渐结晶出产物。用丙酮(80ml)处理混合物以溶解未反应的原料，然后过滤。真空干燥收集的固体，得到溴化1，2-二-[(乙氧羰基)甲基]吡啶鎓为米色固体(3.53g，30%)。
1H NMR(CDCl3)δ9.77(d，1H)，8.61(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.08(dd，1H)，6.13(s，2H)，4.50(s，2H)，4.30(q，2H)，4.21(q，2H)，1.33(t，3H)，1.28(T，3H)。
b)于5℃，用5分钟时间，将溴化1，2一二[(乙氧羰基)甲基]吡啶鎓(1.5g，0.0045ml)和1，3一二一溴丙烷(0.45ml，0.0045mol)的乙醇(10ml)溶液加到搅拌的氢氧化钾(0.75g，0.0134mol)的乙醇(15ml)溶液中。将该混合物温热至室温并搅拌20小时。用水(150ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。干燥合并的萃取液(Na2SO4)并真空浓缩，留下棕色的油。将此油进行硅胶色谱分离，用乙醚作洗脱液，得到黄色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.11(d，1H)，7.66(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.74(dd，1H)，4.39(q，2H)，4.33(t，2H)，2.76(t，2H)，2.10-2.25(m，2H)，1.42(t，3H)。
说明2-8(1-丁基-4-哌啶基)甲醇用无水碳酸钾(180g，1.3mol)处理异哌啶甲酸乙酯(102g，0.65mol)和1-溴丁烷(72ml，0.67mol)在乙醇(1.2L)中的混合物并回流加热2小时。使混合物冷却，然后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，留下黄色油，将其溶于乙醚(300ml)，于20分钟内，0℃和氮气氛下将其滴加到搅拌过的氢化锂铝(50g，1.3mol)的乙醚悬浮液中。室温下将混合物搅拌18小时，然后冷至0℃并用水(50ml)、10%NaOH溶液(50ml)和水(150ml)处理。通过硅藻土过滤混合物并真空浓缩滤液，剩下浅黄色油，将其进行蒸馏得到无色油状标题化合物(88.5g，80%)，0.1mmHg时bp102-108℃。
1H NMR(CDCl3)δ3.48(d，2H)，2.88-3.03(m，2H)，2.25-2.38(m，2H)，2.10(brs，1H)，1.66-2.00(m，4H)，1.17-1.60(m，7H)，0.90(t，3H)。
实施例1-8[A1＝N，A2，A3＝CH，X＝O;R1，R2，R3＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]中氮茚-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯于5℃，氩气氛中用1.5M甲基锂乙醚溶液(0.35ml，0.50mmol)处理搅拌的(1-丁基-4-哌啶基)甲醇(125mg，0.72mmol)的无水THF(5ml)溶液。10分钟后，加入3.4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]中氮茚-10-羧酸乙酯(55mg，0.22mmol)的无水THF(5ml)溶液并将混合物回流加热3小时。然后使混合物冷却并真空浓缩。用10%Na2CO3溶液(10ml)处理残留物并用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。干燥合并的萃取液(Na2SO4)并真空浓缩，得到黄色油，将其于硅胶上进行色谱分离，用3%甲醇/氯仿洗脱，得到浅桃红色油状标题化合物(65mg，78%)。
1H NMR(CDCl3)δ8.08(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.77(dd，1H)，4.33(t，2H)，4.22(d，2H)，2.94-3.10(bd，2H)，2.77(t，2H)，2.30-2.45(m，2H)，2.10-2.25(m，2H)，1.77-2.07(m，5H)，1.22-1.62(m，6H)，0.93(t，3H)。
5-HT4受体拮抗活性
1)豚鼠结肠使用体重为250-400g的雄性豚鼠。由远侧结肠部位得到约3cm长的纵向肌肉肠肌层制品。低于0.5g负荷下将其悬浮于含Krebs溶液的分离组织浴中，用含5%CO2的O2鼓泡并保持于37℃。在全部试验中，Krebs溶液也含10-7M methiothepin和10-6M granisetron以阻断在5-HT1、5-HT2、和5-HT3受体上的作用。
用30S接触的数次接触和15分钟投药周期作出5-HT的简单浓度应答曲线，选择5-HT浓度以便得到约40-70%最大值的肌肉收缩(约10-9M)。然后另外每15分钟以此浓度的5-HT，接着再用约等效浓度的烟碱受体兴奋剂，二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)对该组织投药。在获得对5-HT和DMPP二者的稳定应答后，提高推定的5-HT4受体拮抗剂浓度，然后加入浴溶液中。然后以被5-HT或DMPP引起的收缩降低百分数测定此化合物的作用。由此数据确定pIC50值，定义降低收缩50%的浓度为-log拮抗剂浓度。确能降低对5-HT应答而不降低对DMPP应答的化合物其作用为5-HT4受体拮抗剂。
这些化合物具有的pIC50通常至少为7。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)由式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-8)组成，以及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备具有5-HT1受体拮抗活性的药物中的应用，
其中R1是C1-6烷氧基；R2是氢，C1-6烷基，被C1-6烷基选择取代的氨基，卤素，羟基或C1-6烷氧基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基；和R4是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基；
其中R1，R2和R3独立地是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R4是氢或C1-6烷基；
其中R1是O(CH2)
X，其中S是1至3和X是SOR、COR、CONH2或OR，其中R是C1-6烷基；R2是氢，C1-6烷基，被一个C1-6烷基选择取代的氨基，卤素，羟基或C1-6烷氧基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基；和R4是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基；
其中A1，A2，和A3之一是N和其他两个是CH；R1和R2二者共同是X1-(CH2)x-X2，其中X1-(CH2)x-X2和与其相连的芳香碳原子形成5-7元环，其中X1和X2之一是O，S或CH2，另一个是CH2，x是1，2或3；或R1和R2共同是X3-CH2-CH=CH-、X3-(CH2)2-CO或X3-(CH2)2-CH(ORx)，其中X3是O或S以及Rx是氢或C1-6烷基；且R1/R2环可选择地被一或二个C1-6烷基取代；R3和R4独立地是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中A表示使N-A-X为N-CO-C1-3[不饱和或饱和的]多亚甲基-X的基团，其中X是O、S、CH2或NR，其中R是氢或C1-6烷基；R1和R2是氢或C1-6烷基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷氧基；R4是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中A1，A2和A3之一是N而其他两个是CH；X是O或S；R1和R2之一是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基，而另一个是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3是氢或C1-6烷基；
(1-7)其中X是O，S，SO，SO2，CH2，CH，N或NR，其中R是氢或C1-6烷基；A是2-4个碳原子的饱和或不饱和多亚甲基链；R1和R2是氢或C1-6烷基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷基；R4是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
(I-8)其中A是2-4个碳原子的饱和多亚甲基链；R1和R2是氢或C1-6烷基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷基；R4是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；在式(I-1)至(I-8)中包括Y是O或NH；Z具有次级分子式(a)，(b)或(c)
其中n1是0，1，2，3或4；n2是0，1，2，3或4；n3是2，3，4或5；q是0，1，2或3；p是0，1或2；m是0，1或2；R5是氢，C1-12烷基，芳烷基或R5是(CH2)z-R10，其中Z是2或3和R10选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12是氢或C1-6烷基；和R6，R7和R8独立地是氢或C1-6烷基；和R9是氢或C1-10烷基；或式(Ⅰ)化合物，其中CO-Y键被杂环生物等排物所代替。
2.按照权利要求1的化合物，其中在式(Ⅰ-1)中R1是甲氧基，R2是氨基，R3是卤素，R4是氢;在式(Ⅰ-2)中R1，R2，和R3是氢，R4是氢;在式(Ⅰ-3)中R1是甲氧基乙氧基，R2是氨基，R3是卤素如氯，R4是氢;在式(Ⅰ-4)中A1是N，A2和A3是CH;R1和R2是O-(CH2)3;在式(Ⅰ-5)中R1，R2和R3是氢，R4是氢;在式(Ⅰ-6)中R1是氢或氨基，R2是氢或卤素，R3是氢或卤素;在式(Ⅰ-7)中X是O，A是-CH2-(CH2)r-CH2-，其中r是0，1，或2;-CH2-CH＝CH-;-C(CH3)＝CH-或当X是CH或N时，A是-(CH2)2-CH＝或-CH＝CH-CH＝，R1和R2是氢或R1和R2是偕二甲基，R3是氢，R4是氢或卤素;在式(Ⅰ-8)中A是-CH2-(CH2)r-CH2-，其中r是0，1，或2，R1和R2是氢，R3是氢，R4是氢或卤素。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中连结于CO-Y-Z的部分是如包含于本申请所述的任一实施例中的相应部分。
4.按照权利要求1至3的任一化合物，其中Z具有次级分子式(a)以及(CH2)1n连结于氮杂环的碳原子上。
5.按照权利要求4的化合物，其中Z是N-取代的4-哌啶基甲基。
6.按照权利要求5的化合物，其中的N-取代基是C2或更大的烷基，或选择性取代的苄基。
7.6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸-1-哌啶基乙酯，6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯，6-氨基-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯或6-氨基-5-氯-2-丙氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
8.7-氮杂吲哚-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
9.6-氨基-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
10.2H-3，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡啶-8-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯，2H-3，4-二氢吡喃并[3，2-c]吡啶-8-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯，或2H-3，4-二氢吡喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
11.2，3-二氢-4-氧代-4H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚羧酸-10-(1-丁基-4-哌啶基)甲酯，或2-甲基-1H-4-氧代-4H-嘧啶并[1，2-a]吲哚-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
12.2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-7-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
13.3，4-二氢-2H-吡啶并[2′3′∶6，7]吡咯并[2，1-b]噁嗪-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
14.3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]中氮茚-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
15.按照权利要求7至14中的任一化合物，其中Y是NH。
16.按照权利要求7至15中的任一化合物，为药学上可接受的盐的形式。
17.制备按照权利要求1的酯或酰胺化合物(其中Y是O或NH)的方法，包括使合适的酸衍生物与合适的醇或胺反应。
18.药物组合物，含有权利要求1至16任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
19.按照权利要求1的化合物用作活性治疗物质。
20.按照权利要求1的化合物在制备用作5-HT4受体拮抗剂的药物中的应用。
21.按照权利要求20的应用，在治疗或预防胃肠紊乱、心血管疾病和中枢神经系统疾病中用作5-HT4受体拮抗剂。
全文摘要
式(I)化合物和其药学上可接受的盐，其中式(I)由式(I—1)至(I—8)组成，以及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途和它们作为治疗胃肠紊乱，心血管疾病和中枢神经系统疾病的药物的应用。
文档编号C07D213/78GK1092766SQ93114190
公开日1994年9月28日 申请日期1993年9月28日 优先权日1992年9月29日
发明者F·D·金, L·M·加斯特, P·A·怀曼, G·F·乔伊纳 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司
技术领域：
本发明涉及具有药理学活性的新化合物，其制备方法及其医药用途。
EP-A-429984(Nisshin Flour Milling CO，Ltd)公开了具有5-HT3受体拮抗活性的吲哚衍生物。GB 1555682(Ciba-Geigy)公开了一组2-甲氧基-3-吡啶基酰胺。
European Journal of Pharmacology 146(1988)，187-188，和Naunyn-Schmiedeberg′s Arch·Pharmacol.(1989)340403-410公开了非经典的5-羟色胺受体，现称为5-HT4受体，还公开了也是5-HT3受体拮抗剂的ICS205-930对此受体起拮抗剂作用。
WO91/16045(Smithkline和French Laboratories limited)公开了用心脏的5-HT4受体拮抗剂治疗房心律不齐和中风。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)公开了具有5-HT4拮抗活性的吲哚衍生物。
WO93/02677，WO93/03725，WO93/05038，WO93/05040和PCT/GB93/00506(Smithkline Beecham Plc)公开了具有5-HT4受体拮抗活性的化合物。
现业已经发现某些新化合物也具有5-HT4受体拮抗性能。
本文中使用的“治疗”应包括予防。
因而，本发明提供了由式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-8)组成的式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐，以及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备具有5-HT4受体拮抗活性的药物中的应用
其中R1是C1-6烷氧基;
R2是氢、C1-6烷基、被C1-6烷基选择取代的氨基、卤素、羟基或C1-6烷氧基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;和R4是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
其中R1，R2和R3独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
R4是氢或C1-6烷基;
其中R1是O(CH2)SX，其中S是1至3和X是SOR、COR、CONH2或OR，其中R是C1-6烷基;
R2是氢、C1-6烷基、被C1-6烷基任意取代的氨基、卤素、羟基或C1-6烷氧基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;和R4是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
其中A1，A2，A3之一是N和其他两个是CH;
R1和R2二者共同是X1-(CH2)x-X2，其中X1-(CH2)x-X2和与其相连的芳香碳原子形成5-7元环，其中X1和X2之一是O，S或CH2，另一个是CH2，x是1，2或3;
或R1和R2共同是X3-CH2-CH＝CH-，X3-(CH2)2-CO或X3-(CH2)2-CH(ORx)其中X3是O或S，Rx是氢或C1-6烷基;
且其中R1/R2环可选择地被一或二个C1-6烷基取代;R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
其中A是这样的基团，它使N-A-X表示N-CO-C1-3[不饱和或饱和]多亚甲基-X，其中X是O，S，CH2，或NR，其中R是氢或C1-6烷基;
R1和R2是氢或C1-6烷基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷氧基;
R4是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
其中A1，A2和A3之一是N和其他两个是CH;
x是O或S;
R1和R2之一是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基而另一个是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
R3是氢或C1-6烷基;
其中X是O，S，SO，SO2，CH2，CH，N或NR，其中R是氢或C1-6烷基;
A是2-4个碳原子的饱和或不饱和多亚甲基链;
R1和R2是氢或C1-6烷基;
R3是氢，卤素、C1-6烷基，氨基、硝基或C1-6烷基;
R4是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
其中A是有2-4个碳原子的饱和多亚甲基链;
R1和R2是氢或C1-6烷基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基;
R4是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
在式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-8)中包括Y是O或NH;
Z具有次级分子式(a)，(b)，或(c)
其中n1是0，1，2，3或4;n2是0，1，2，3或4;n3是2，3，4或5;
q是0，1，2或3;p是0，1或2;m是0，1或2;
R5是氢，C1-12烷基，芳烷基或R5是(CH2)Z-R10，其中Z是2或3和R10选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5，-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12是氢或C1-6烷基;和R6，R7和R8独立地是氢或C1-6烷基;和
R9是氢或C1-10烷基;
或其中CO-Y键被杂环生物等排物代替的式(1)化合物。
烷基或具有基团的烷基的实例包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11或C12的支链、直链或环状烷基，合适的，C1-4烷基基团包括甲基，乙基，正-或异-丙基，正-异-，仲-，叔-丁基。环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
芳基包括被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的或末取代的苯基和萘基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
在式(Ⅰ-1)中R1优选是甲氧基。
R2优选是氨基。
R3优选是卤素。
R3优选是氢。
在式(Ⅰ-2)中R1，R2和R3优选是氢。
R4常是氢。
在式(Ⅰ-3)中特别有价值的R1是甲氧基乙氧基。
R2优选氨基。
R3优选卤素如氯。
R4优选氢。
在式(Ⅰ-4)中A1可以是N，A2和A3可以是CH。
R1和R2可以是O-(CH2)3。
在式(Ⅰ-5)中R1，R2和R3优选氢。
R4通常是氢。
在式(Ⅰ-6)中R1优选氢或氨基。
R2优选氢或卤素。
R3优选氢或卤素。
在式(Ⅰ-7)中X通常是O。
A的含意包括-CH2-(CH2)r-CH2-其中r是0，1或2;-CH2-CH＝CH-;-C(CH3)＝CH-或当X是CH或N时，A可以是-(CH2)2-CH＝或-CH＝CH-CH＝。A的其他实例如下文实施例中所述。
R1和R2通常是氢或R1和R2是偕二甲基。
r通常是1。
R3优选氢。
R4优选氢或卤素，如氟。
在式(Ⅰ-8)中A的含意包括-CH2-(CH2)r-CH2-，其中r是0，1或2。
R1和R2通常是氢。
r通常是1。R3优选氢。
R4优选氢或卤素，如氟。
在式(Ⅰ)中含Y的酰胺或酯链的合适生物等排物具有式(d)
其中虚线的环表示在5元环中任一位置上的一个或二个双键;H，J和I独立地表示氧，硫，氮或碳，但需H，J和I中至少有一个不是碳;U表示氮或碳。
(d)的合适的实例如在EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Ltd)中对X，Y和Z所述，例如噁二唑部分。
Y优选是O或NH。
当Z具有次级分子式(a)时，如氮杂环连结于氮原子，n1优选为2，3或4，如氮杂环连结于碳原子，n1优选为1，例如当q是2是时为4-位。
当Z具有次级分子式(b)时，n2优选酯或酰胺键之间的碳原子数为2-4个碳原子。
p和m的合适的值包括p＝m＝1;p＝0，m＝1，p＝1，m＝2，p＝2，m＝1。
当Z具有次级分子式(c)时，n3优选2，3或4。
R8和R9优选二者是烷基，特别是R8和R9之一是C4或更大的烷基。
特别重要的Z的具体内容如下
本发明还提供了具有侧连(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)，(ⅴ)，(ⅵ)或(ⅶ)的新的式(Ⅰ)化合物。再进一步，在(ⅰ)，(ⅱ)或(ⅲ)中的哌啶环也可被吡啶烷基或氮杂环丁烷所替代，和/或在(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可被C3或更大的烷基或任意取代的苄基替代。
另一方面，式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可被如式(Ⅰ)中定义的(CH2)nR4所替代，且与EP-A-501322的具体实例有关。
式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐包括与一般的酸，例如盐酸，氢溴酸，硼酸，磷酸，硫酸和药学上可接受的有机酸，例如乙酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苯甲酸，抗坏血酸，甲磺酸，α-氧代戊二酸，α-甘油磷酸，和葡糖-1-磷酸生成的酸加成盐。
药学上可接受的盐的实例包括式(Ⅰ)化合物的四元衍生物例如被Rx-T化合物季铵化的化合物，其中Rx是C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C5-7环烷基，以及T是相应于酸阴离子的基团。合适的RX的实例包括甲基，乙基和正-和异丙基;和苄基和苯乙基。合适的T的实例包括卤化物例如氯化物，溴化物和碘化物。
药学上可接受的盐的实例也包括内盐例如N-氧化物。
式(Ⅰ)化合物，它们的药学上可接受的盐(包括四元衍生物和N-氧化物)也可以形成药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，在此文提及式(Ⅰ)化合物或其盐时也包括溶剂化物。
通过Z部分与合适的酸进行一般的偶合来制备其中CO-Y是酯或酰胺键的式(Ⅰ)化合物。合适的方法描述于GB2125398A(Sandoz Limited)，GB1593146A，EP-A-36269，EP-A-289170和WO92/05174(Beecham Group p. l. c)。当CO-Y被杂环生物等排物替代时，合适的方法描述于EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Limited)中。EP-A-501322(Glaxo Group Limited)也作为参考文献。
本发明也包括制备式(Ⅰ)新化合物的方法，它包括使适当的酸衍生物与适当的醇或胺反应。一种方法包括使其中的芳基取代基为最终的式(Ⅰ)化合物所要求的或者是可以转化成可要求的取代基的酸衍生物与含有Z或可转化成Z的基团的醇或胺反应，其后如需要使苯甲酸取代基和/或Z转化，并选择性地生成药学上可接受的盐。
芳族取代基中转化的合适实例包括将氢氯化为氯，将硝基还原为氨基，脱卤化氢例如脱溴。然而，任何加工通常在酯或酰胺偶合前进行。
在2-、3-或4-取代哌啶基目的最终产物的情况下，含Z部分转化的适当实施例包括用取代和/或脱保护进行的N-取代基的常规改性，或者是适当吡啶基衍生物的还原。
本发明化合物是5-HT4受体拮抗剂，因此确信它通常可用于治疗或予防胃肠紊乱，心血管疾病和中枢神经系统失调。
本发明化合物在治疗应激性肠综合症(IBS)，特别IBS腹泻方面具有潜在的意义，即这些化合物破坏了5-HT通过活化肠神经元刺激肠蠕动的能力。在动物IBS模型中，这通常能以排便(defaection)率降低来测量。这些化合物也能够用于治疗通常与IBS有关的尿失禁。
这些化合物还能够用于其他胃肠紊乱，例如与上面的肠蠕动有关的那些疾病，并用作止吐药。特别是他们能用于治疗恶心和胃食管回流疾病的胃综合症及消化不良。止吐活性在已知动物细胞毒性剂/辐射引起的呕吐模型中测定。
能防止房纤维性颤动和与5-HT有关的其他房心律不齐的特定的心的5-HT4受体拮抗剂预期也能减少中风的发生(见A.J.Kaumann 1990，Naumyn-Schmiedeberg′s Arch，Pharmacol. 342，619-622，适宜的动物试验方法)。
抗焦虑活性大概是通过海马起作用(Dumuis等1988，MOL Pharmacol，34，880-887)。可用标准动物模型、社会相互作用试验(social interaction test)和X-迷津试验测定其活性。
偏头疼患者常处于焦虑和情绪紧张的环境，这引起头疼出现(Sachs，1985，Migraine，Pan Books，London)。业已发现，在偏头疼出现48小时期间和之内，在脑脊髓液中环AMP水平显著升高(Welch等，1976，Headache 16，160-167)。相信偏头疼，包括先兆阶段和有关的环AMP水平升高都与5-HT4受体的刺激有关，因而服用5-HT4拮抗剂对减轻偏头疼方面有潜在的益处。
其他重要的CNS疾病包括精神分裂症，帕金森病和抗廷顿午蹈病。
本发明还提供了含有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体的药物组合物。
这样的组合通过混合来制备，并通常适于经肠用药，例如口服、经鼻或直肠、或肠胃外用药，这些可以是片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可再调制的粉剂、鼻喷雾剂、栓剂、可注射和可灌输的液体或悬浮剂。优选口服组合物，因为通常它更便于使用。
口服给药的片剂和胶囊剂通常制成单位剂量，并含有一般的赋形剂例如粘结剂，填充剂，稀释剂，压片剂，润滑剂，崩解剂，着色剂，香味剂和湿润剂。可以按现有技术中已知的方法对片剂包复，例如肠溶包复。
所用的合适填充剂包括纤维素，甘露醇，乳糖和其他类似物。合适的崩解剂包括淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物例如淀粉羟基乙酸钠。合适的润滑剂包括例如硬脂酸镁。
合适的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。口服液体制剂可以例如是水液或油悬浮剂，溶液，乳液，糖浆，或酏剂形式，或可制成干产物，使用前用水或其他合适载体重新调制。此种液体制剂可含一般的添加剂例如悬浮剂，如山梨醇，糖浆，甲基纤维素，明胶，羟乙基纤维素，羟甲基纤维素，硬脂酸铝胶或氢化食用脂肪;乳化剂，例如卵磷脂，脱水山梨醇单油酸酯，或阿拉伯胶;非水载体(可包括食用油)例如杏仁油，分馏的椰子油，油类脂例如甘油、丙二醇或乙醇的酯;防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要，还可含一般的香味剂或着色剂。
口服液体剂通常是水或油悬浮剂，溶液，乳剂，糖浆或酏剂形式，或制成使用前水或其他合适载体重新调制的干产物。这样的液体制剂可含有一般的添加剂例如悬浮剂，乳化剂，非水载体(可包括食用油)，防腐剂，和香味剂或着色剂。
口服制剂可用一般的混合，填充或压片方法制备。使用反复混合操作手段使活性组分均匀分散于使用了大量填充剂的这些组合物中。当然这样的操作手段是常规的现有技术。
对肠胃外用药，制成含有本发明化合物和灭菌载体的单位剂量形式。根据载体和浓度，可将化合物悬浮或溶解。制备肠胃外溶液的一般方法是将化合物溶于载体中并于填充入合适的容器或安瓿并密封之前进行过滤灭菌。有利地是，辅剂例如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂也可溶于载体中。为提高稳定性，可将组合物于装入容器后冷冻并在真空下除水。
采用基本一样的方法制备肠胃外悬浮剂，其不同点仅在于是将化合物悬浮于载体而不是溶于载体，并且在悬浮于灭菌载体前将化合物暴露于环氧乙烷进行灭菌。有利地是，将表面活性剂或润湿剂包含于组合物中以利于本发明化合物的均匀分布。
本发明还提供了治疗或予防哺乳动物例如人的应激性肠综合症，消化不良，房心律不齐和中风，焦虑症和/或偏头疼的方法，包括给药有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
治疗前述病症的有效量取决于本发明化合物的相对效力，需治疗的病症的性质和严重程度以及哺乳动物的体重。然而，对70kg体重的成年人来说单位剂量通常应含0.05至1000mg，例如0.5至500mg本发明化合物。单位剂量用药为每日一次或一次以上，例如每日2，3或4次，更常见的是一日1至3次，即约0.0001至50mg/kg/日的范围，更常用0.0002至25mg/kg/日。
在上述剂量范围内未发现有害的毒理学作用。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐用作活性治疗物质，特别是用于治疗应激性肠综合症，胃食道回流疾病，消化不良，房心律不齐和中风和/或偏头疼。
下面的实施例说明式(Ⅰ)化合物的制备，下面的“说明”涉及中间体的制备。式(Ⅰ-1)化合物和中间体的制备为实施例和说明1-1，2-1等之中，式(Ⅰ-2)化合物的制备为实施例和说明1-2，2-2等之中，式(Ⅰ-3)至(Ⅰ-8)化合物与此类似。
显然，所制备的任一其中Y是O的化合物可提供作为其中Y是NH相应化合物。
说明1-16-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸a)于密封容器中将12g 2，6-二氟吡啶的40ml异丙醇溶液与20ml氨水溶液(d＝0.88)在140℃加热3小时。旋转蒸发浓缩冷却了的反应物，将产物萃取到乙酸乙酯(100ml)中，用Na2CO3水溶液洗涤该溶液并干燥(K2CO3)。蒸发得到2-氨基-6-氟吡啶(7.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.59(s，2H)，6.20(dd，1H)，6.31(dd，1H)，7.50(q，1H)b)将2-氨基-6-氟吡啶(4.2g)的CH2Cl2(100ml)溶液于0℃至室温用Et3N(8ml)和新戊酰氯(5ml)处理过夜。用水(50ml)，2NH2SO4(50ml)，水(50ml)洗涤反应混合物并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到6-氟-2-新戊酰氨基吡啶(6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，6.65(dd，1H)，7.79(q，1H)，7.90(brs，1H)，8.11(dd，1H)c)将6-氟-2-新戊酰氨基吡啶(2g)的THF(30ml)溶液冷至-78℃并加入丁基锂(1.6M己烷溶液15ml)，将反应物于0℃搅拌2小时。再冷至-78℃，加入氯甲酸乙酯(2ml)，于1小时期间将反应物缓慢温热至室温。加入(10ml)水并将产物萃取入Et2O(3×50ml)中并干燥(Na2SO4)。经浓缩得到油状物，用汽油研制得到固体，得到异构的2-新戊酰氨基-6-氟吡啶-3-羧酸酯(1HNMR[CDCl3]δ1.36(s，9H)，1.43(t，3H)，4.41(q，2H)，6.64(dd，1H)，8.45(t，1H)，11.34(brs，1H)。浓缩母液，用快速柱色谱法纯化(SiO2，汽油至5%Et2O/汽油)得到2-氟-6-新戊酰氨基吡啶-3-羧酸乙酯(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.41(t，3H)，4.40(q，2H)8.07(brs，1H)，8.20(dd，1H)，8.40(t，1H)d)使6-新戊酰氨基-2-氟吡啶-3-羧酸甲酯(2.1g)的MeOH(100ml)溶液于回流下与KOBu-t(2.6g)加热2小时。蒸发溶剂并加入NaHCO3(50ml)水溶液。收集固体产物6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯并干燥(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，3.96(s，3H)，4.78(brs，2H)，6.06(d，1H)，8.01(d，1H)e)室温下用Cl2(0.19g)的HOAC(4ml)溶液处理6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯(0.4g)的乙酸(10ml)溶液3小时。旋转蒸发除去ACOH并用NaHCO3(50ml)水溶液处理残留物，将产物萃取入EtOAC(100ml)中。蒸发得到6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯(0.32g)。
1H-NMR(CDcl3)δ3.81(s，3H)，3.94(s，3H)，5.26(brs，2H)，8.05(s，1H)f)用2.5N NaOH(0.6ml)和水(5ml)处理6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯(0.32g)的MeOH(5ml)溶液，并于室温下搅拌反应物至TLC测出反应完成为止。旋转蒸发除去MeOH，用5N HCl小心酸化残留物得到标题化合物，将其收集并干燥(0.15g)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ3.82(s，3H)，7.08(brs，2H)，7.88(s，1H)，12.10(brs，1H)说明2-16-氨基-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-羧酸
a)将搅拌过的二异丙胺(9.8ml)的无水THF(100ml)溶液冷至-60℃，在一分钟内加入MeLi(LiBr配合物，1.5M Et2O溶液，45ml)溶液，将反应物于0℃搅拌10分钟。将反应物再冷至-60℃，一次加入2，6-二氟吡啶(6.5ml)，于低于-60℃温度下搅拌反应物1小时，此后生成沉淀。然后用液氮将混合物冷至-80℃，尽量快速地将重碳酸二叔丁酯(15g)的无水Et2O(10ml)溶液加入以保持内温低于-80℃。加入完成后，将反应物于低于-70℃下搅拌0.5小时，在此期间内，所有的固体都溶解完毕。将混合物倾入冰/水并将产物萃取入1∶1汽油/乙醚(300ml)中。用1M NaOH，水，1M H2SO4(各100ml)洗涤有机萃取液并干燥(MgSO4)。将溶液通过二氧化硅床(大约50ml)过滤，以除去红色原料(base-line)物质。将二氧化硅再用数量为500ml的1∶1汽油/乙醚洗涤，收集全部产物。旋转蒸发合并的萃取液，得到12.7g粗产物，无需进一步纯化就可使用。
将粗产物溶于EtOH(200ml)中并加入0.88的氨水(50ml)。于室温放置过夜后，将反应混合物蒸发至干，用水(100ml)处理残留物并将产物萃取入CHCl3(2×200ml)中，然后干燥(MgSO4)。通过二氧化硅(100ml)过滤萃取液，先用CHCl3洗脱，收集2-氨基异构体，然后用3∶2CHCl3∶EtOAc洗脱，收集6-氨基-2-氟吡啶-3-羧酸叔丁酯(4.6g，30%)。
1H NMR(CDCl3)250MHzδ8.0(t，1H)，6.32(d，1H)，5.59(brs，2H)，1.59(s，9H)b)用叔丁醇钾(0.39g，0.0035mol)处理6-氨基-2-氟吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.7g，0.0033mol)的EtOH(25ml)溶液，回流下将混合物加热过夜。冷至室温后，加入饱和的NaHCO3溶液，过滤收集沉淀出的固体并真空干燥，得到6-氨基-2-乙氧基吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.6g)。
1H NMR(d6DMSO)250MHzδ7.72(d，1H)，6.61(s，2H)，5.99(d，1H)，4.24(q，2H)，1.47(s，9H)，1.29(t，3H)c)将6-氨基-2-乙氧基吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.6g，0.0027mol)溶于冰醋酸(10ml)中，加入氯气的AcOH(4ml 5.3gCl2在100mlAcOH中的溶液，0.003mol)溶液，于室温下搅拌反应混合物过夜。
真空除去溶剂，将残留物溶于CHCl3中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发以留下暗色油(0.33g)。
将此油溶于三氟乙酸(20ml)中并于室温下搅拌该溶液3小时。
真空除去溶剂并将残留物溶于CHCl3中，用饱和NaHCO3洗涤两次，干燥(MgSO4)并蒸发至干。分离出浅色油状标题化合物(0.2g)。
1H NMR(CDCl3)250MHzδ8.21(s，1H)，7.27(s，1H)，5.40-5.24(brs，2H)，4.55(q，2H)，1.48(t，3H)。
说明3-16-氨基-5-氯-2-丙氧基吡啶-3-羧酸用上述说明2-1的类似方法制备下述中间体。
1H NMR(CDCl3)250MHzδ8.22(t，2H)，7.28(s，1H)，5.49-5.20(brs，2H)，4.45(t，2H)，1.92-1.66(m，2H)，1.02(t，3H)
实施例1-1[R1＝CH3O，R2＝NH2，R3＝Cl，R4＝H，Y＝0，Z＝(ⅲ)]6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸1-哌啶基乙基酯将6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸(0.1g)和双羰基二咪唑(0.08g)在CH3CN(5ml)中的悬浮液于40℃加热1小时以得到溶液。蒸发反应混合物至干并将残留物再溶于无水THF(10ml)中。0℃下将其加入搅拌过的(2-羟乙基)哌啶锂盐(由0.09g乙醇和0.43ml 1.6M正丁基锂制得)的无水THF(10ml)溶液中。于室温搅拌3小时后，旋转蒸发除去溶剂，用过量的冷0.5N NaOH处理残留物并将产物萃取入EtOAC(3×50ml)中。将干燥(K2CO3)过的萃取液进行过滤，浓缩并将残留物从EtOAC/汽油中重结晶，得到标题化合物(77mg)。
mp122-124℃NMR(CDCl3)250MHzδ8.04(s，1H)，5.22(brs，2H)，4.39(t，2H)，3.94(s，3H)，2.71(t，2H)，2.55-2.43(m，4H)，1.58-1.52(m，4H)，1.50-1.47(m，2H)实施例2-1[R1＝CH3O，R2＝NH2，R3＝Cl，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯草酸盐用实施例1-1的类似方法制备标题化合物。
mp 193-194℃NMR(d6-DMSO)250MHzδ7.92(s，1H)，6.47(brs，2H)，4.10(d，2H)，3.91(s，3H)，3.62-3.48(m，2H)，3.05-2.74(m，4H)，2.15-1.60(m，7H)，1.35(sex，2H)，0.95(t，3H)实施例3-1[R1＝C2H5O，R2＝NH2，R3＝Cl，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]6-氨基-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯草酸盐用1，1-羰基二咪唑(0.16g，0.001mol)处理6-氨基-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-羧酸(0.2g，0.001mol)的MeCN(10ml)溶液并于室温下搅拌所得溶液2小时，此后真空除去溶剂。
将1-丁基-4-哌啶甲醇(0.17g，0.001mol)溶于无水的THF(10ml)中并滴加入1.5M甲基锂(0.66ml，0.001mol).于室温搅拌混合物10分钟。将此imidazolide溶于无水THF(10ml)中并将此溶液滴加入其中。将混合物于室温搅拌65小时。加入水并真空除去溶剂。将残留物溶于CHCl3中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到浅色油。在SiO2上进行柱色谱提纯，用CHCl3，EtOH洗脱，得到浅色标题化合物油(0.043g)，将其转化为草酸盐。
1H NMR(d6-DMSO)250MHzδ7.87(s，1H)，7.12(brs，2H)，4.30(q，2H)，4.01(d，2H)，3.52-3.30(brd，2H)，3.06-2.72(m，4H)，2.00-1.80(brd，2H)，1.71-1.42(m，4H)，1.37-1.19(m，5H)，0.90(t，3H)。
实施例4-1[R1＝C3H7O，R2＝NH2，R3＝Cl，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]6-氨基-5-氯-2-丙氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯草酸盐用类似于实施例3-1的方法制备标题化合物。
1H NMR(dDMSO)250MHzδ7.88(s，1H)，7.15(s，2H)，4.19(t，2H)，4.09-3.95(m，2H)，3.50-3.33(m，2H)，3.03-2.75(m，4H)，2.04-1.40(m，9H)，1.38-1.20(m，2H)，0.96(t，3H)，0.90(t，3H)。
说明1-27-氮杂吲哚-3-羧酸按照M.M.Robinson和B.L.Robinson，JACS 78(1956)，1247所提出的方法，将7-氮杂吲哚-3-甲醛(M.M.Robinson & B.L.Robinson，JACS 77(1955)，457)(1.0g，6.84mmol)转化为标题化合物(358mg，32%)。
1H NMR(250MHz，CD3SOCD3)δ1.24(brs，1H)，12.23(brs，1H)，8.4-8.2(m，2H)，8.13(s，1H)，7.28-7.15(m，1H)。
实施例1-2[R1，R2，R3，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]7-氮杂吲哚-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯氮气氛下，于亚硫酰氯(8ml)中将7-氮杂吲哚-3-羧酸(100mg，0.617mmol)搅拌4小时。真空除去溶剂得到粗酰基氯。
将甲基锂(1.5M，乙醚中，0.4ml)于氮气氛下滴加入冷的(0℃)1-丁基-4-哌啶-甲醇(0.110g，0.643mmol)的无水THF(5ml)溶液中，继续搅拌10分钟。加入酰基氯的无水THF(10ml)溶液并继续搅拌过夜。加入水并真空浓缩溶剂。将残留物在氯仿和水之间进行分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在硅胶上将残留物进行色谱分离，用氯仿和甲醇作为洗脱液，得到黄色固体标题化合物(69mg，35%)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ12.09(brs，1H)，8.48(d，1H)，8.42(d，1H)，8.15(s，1H)，7.35-7.2(m，1H)，4.25(d，2H)，3.08(d，2H)，2.40(t，2H)，2.05(t，2H)，1.95-1.77(m，3H)，1.6-1.2(m，6H)，0.94(t，3H)。
说明1-36-氨基-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-羧酸按照类似于制备说明2-1化合物的方法制备此化合物。
1H NMR(d6DMSO)250MHzδ7.85(s，1H)，7.05(brs，2H)，4.35(t，2H)，3.64(t，2H)，3.3(s，3H)实施例1-3[R1＝CH3OC2H50，R2＝NH2，R3＝Cl，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]6-氨基-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯用类似于实施例3-1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(游离碱)(CDCl3)250MHzδ8.05(s，1H)，5.14(s，2H)，4.45(t，2H)，4.10(d，2H)，3.75(t，2H)，3.45(s，3H)，3.12-2.95(m，2H)，2.49-2.32(m，2H)，2.11-1.95(m，2H)，1.9-1.7(m，3H)，1.62-1.2(m，6H)，0.92(t，3H)实施例1-4[A1＝N，A2，A3＝CH;R1，R2＝O-(CH2)3，R3，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2H-3，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡啶-8-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯从2H-3，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸和(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂通过imidazolide制备标题化合物。
实施例2-4[A2＝N，A1，A3＝CH;R1，R2＝O-(CH2)3，R3，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2H-3，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡啶-8-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯从2H-3，4-二氢吡喃并[3，2-c]吡啶-8-羧酸和(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂通过imidazolide制备标题化合物。
实施例3-4[A3＝N，A1，A2＝CH;R1，R2＝O-(CH2)3，R3，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2H-3，4-二氢吡喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸(1-丁基-4-哌啶基-甲酯2H-3，4-二氢吡喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸和(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂通过imidazolide制备标题化合物。
实施例1-5[X＝O，A＝CO-(CH2)2-，R1-R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2，3-二氢-4-氧代-4H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯通过(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂的反应从2，3-二氢-4-氧代-4H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酸通过imidazolide制备标题化合物。
实施例2-5[X＝NH，A＝CO-CH＝C(CH3)-，R1-R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2-甲基-1H-4-氧代-4H-嘧啶并[1，2-a]吲哚-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯按照实施例1-8所述的方法从2-甲基-1H-4-氧代-4H-嘧啶并[1，2-a]吲哚-10-羧酸甲酯制备标题化合物(Ian T Forbes等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1992)275-281)。
说明1-62-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-7-羧酸a)于室温，氮气氛下将2-溴-3-羟基吡啶(10g)的无水THF(100ml)溶液用1当量氢化钠(80%，油中)(1.72g)处理并搅拌0.75小时。加入炔丙基溴(80%，甲苯中)(19.2ml)并将混合物于回流下加热88小时。冷却后，减压蒸发溶剂并将残留物在5%NaOH水溶液和EtOAC之间进行分配。移出有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到浅黄色树胶。将此物质在硅胶上进行柱色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱液，得到2-溴-3-炔丙基氧基吡啶，为米色的固体6g。
1H NMR 250 MHz(CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.35(d，1H)，7.3-7.2(m，1H)，4.81(d，2H)，2.59(t，1H)。
b)于氮气氛下，将2-溴-3-炔丙氧基吡啶(9.4g)在二氯甲烷(100ml)中回流加热64小时，然后真空除去溶剂并在硅胶上进行柱色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱液，得到7-溴-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶，为褐色固体(4.3g，46%)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ8.12(d，1H)，7.39(d，1H)，6.50(s，1H)，2.56(s，3H)。
c)于氮气氛下，将7-溴-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶(1.76g)的无水乙醚(45ml)溶液冷至-78℃并用正丁基锂(1.6M，己烷中)(5.8ml)处理。搅拌2小时后，将反应混合物倾入固体二氧化碳颗粒和乙醚(5ml)的混合物中。温热至室温后，减压除去溶剂。将残留物用乙醚研制并过滤，得到浅桃红色粉末标题化合物1.45g。
1H NMR 250MHz(DMSO)δ8.15(d，1H)，7.60(d，1H)，6.70(s，1H)，2.51(s，3H)。
实施例1-6[A1＝N，A2/A3＝CH，X＝O;R1/R2＝H，R3＝2-CH3，Y＝O，Z＝(ⅰ)]2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-7-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯盐酸化物用草酰氯(0.32ml)和2滴DMF处理2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-7-羧酸(400mg)的无水二氯甲烷(12ml)溶液。室温下将混合物搅拌2小时，然后真空除去溶剂并真空干燥残留物，得到粗酰基氯。
将甲基锂(1.5M，乙醚中，1.66ml)滴加到冷却的1-丁基-4-哌啶甲醇(386mg)的无水THF(10ml)溶液中。继续搅拌10分钟。加入从上述得到的酰基氯的无水THF(20ml)溶液于室温将反应混合物搅拌过夜。真空除去溶剂并将残留物在水和二氯甲烷之间进行分配。除去有机层并将残留物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到无色胶状物。将其转化为盐酸化物盐84mg，mp178-180℃。
1H NMR 200MHz(CDCl3)(游离碱)δ8.5(d，1H)，7.61(d，1H)，6.5(s，1H)，4.38(d，2H)，3.0(d，2H)，2.6(s，2H)，2.42-2.28(m，2H)，2.1-1.8(m，5H)，1.65-1.15(m，6H)，0.92(t，3H)。
说明1-77-氮杂吲哚-3-羧酸按照M·M·Robinson和B·L·Robinson，JACS 78(1956)，1247所提供的方法将7-氮杂吲哚-3-甲醛(M·M·Robinson & B·L·Robinson，JACS 77(1955)，457)(1.0g，6.84mmol)转化为标题化合物(358mg，32%)。
1H NMR(250MHz，CD3SOCD3)δ12.4(brs，1H)，12.23(brs，1H)，8.4-8.2(m，2H)，8.13(s，1H)，7.28-7.15(m，1H)实施例1-7[X＝O，A＝(CH2)3，R1，R2，R3，R4＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]3，4-二氢-2H-吡啶并[2′3′∶6，7]吡咯并[2，1-b]噁嗪-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯盐酸化物a)于氮气氛下将7-氮杂吲哚-3-羧酸(100mg，0.617mmol)在亚硫酰氯(8ml)中搅拌4小时。真空除去溶剂，得到粗酰基氯。
氮气氛下，将甲基锂(1.5M，乙醚中，0.4ml)滴加到冷的(0℃)1-丁基-4-哌啶-甲醇(0.110g，0.643mmol)的无水THF(5ml)溶液中。继续搅拌10分钟。加入酰基氯的无水THF(10ml)溶液并继续搅拌过夜。加入水并真空浓缩溶剂。将残留物在氯仿和水之间进行分配。干燥(Na2SO4)有机相并过滤和浓缩。在硅胶上对残留物进行色谱分离，用氯仿和甲醇作洗脱液，得到7-氮杂吲哚-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶)甲酯，为黄色固体(69mg，35%)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)
δ12.09(brs，1H)，8.48(d，1H)，8.42(d，1H)，8.15(s，1H)，7.35-7.2(m，1H)，4.25(d，2H)，3.08(d，2H)，2.40(t，2H)，2.05(t，2H)，1.95-1.77(m，3H)，1.6-1.2(m，6H)，0.94(t，3H)b)于氮气氛下，向搅拌的7-氮杂吲哚-3-羧酸(1-丁基-哌啶基)甲酯(213mg，0.67mmol)于CHCl3(10ml)中的悬浮液中加入3-溴丙醇(0.12ml，1.3mmol)，并将此混合物于5分钟内用N-氯代琥珀酰亚胺(99mg，0.74mmol)分几批处理。2.5小时后加入醚化的HCl(1M，0.07ml，0.07mmol)，并继续搅拌过夜，然后用10%Na2CO3溶液碱化反应混合物并用CHCl3萃取。干燥并浓缩萃取液得褐色胶质，将其溶于丙酮(10ml)，用无水K2CO3(200mg，1.4mmol)处理并于室温搅拌18小时。真空蒸发混合物得到一种油，将其在硅胶上进行柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH作为洗脱液。产物转化为盐酸化物盐13mg，mp168-170℃。
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ8.22-8.1(m，2H)，7.2-7.12(m，1H)，4.61(t，2H)，4.38-4.15(m，4H)，3.25-3.0(m，2H)，2.6-1.1(m，15H)，0.92(t，3H)。
说明1-83，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]中氮茚-10-羧酸乙酯a)将2-吡啶基乙酸乙酯(6.0g，0.036mol)和溴乙酸乙酯(4.4ml，0.038mol)的混合物于室温下放置72小时，在此时间内逐渐结晶出产物。用丙酮(80ml)处理混合物以溶解未反应的原料，然后过滤。真空干燥收集的固体，得到溴化1，2-二-[(乙氧羰基)甲基]吡啶鎓为米色固体(3.53g，30%)。
1H NMR(CDCl3)δ9.77(d，1H)，8.61(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.08(dd，1H)，6.13(s，2H)，4.50(s，2H)，4.30(q，2H)，4.21(q，2H)，1.33(t，3H)，1.28(T，3H)。
b)于5℃，用5分钟时间，将溴化1，2一二[(乙氧羰基)甲基]吡啶鎓(1.5g，0.0045ml)和1，3一二一溴丙烷(0.45ml，0.0045mol)的乙醇(10ml)溶液加到搅拌的氢氧化钾(0.75g，0.0134mol)的乙醇(15ml)溶液中。将该混合物温热至室温并搅拌20小时。用水(150ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。干燥合并的萃取液(Na2SO4)并真空浓缩，留下棕色的油。将此油进行硅胶色谱分离，用乙醚作洗脱液，得到黄色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.11(d，1H)，7.66(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.74(dd，1H)，4.39(q，2H)，4.33(t，2H)，2.76(t，2H)，2.10-2.25(m，2H)，1.42(t，3H)。
说明2-8(1-丁基-4-哌啶基)甲醇用无水碳酸钾(180g，1.3mol)处理异哌啶甲酸乙酯(102g，0.65mol)和1-溴丁烷(72ml，0.67mol)在乙醇(1.2L)中的混合物并回流加热2小时。使混合物冷却，然后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，留下黄色油，将其溶于乙醚(300ml)，于20分钟内，0℃和氮气氛下将其滴加到搅拌过的氢化锂铝(50g，1.3mol)的乙醚悬浮液中。室温下将混合物搅拌18小时，然后冷至0℃并用水(50ml)、10%NaOH溶液(50ml)和水(150ml)处理。通过硅藻土过滤混合物并真空浓缩滤液，剩下浅黄色油，将其进行蒸馏得到无色油状标题化合物(88.5g，80%)，0.1mmHg时bp102-108℃。
1H NMR(CDCl3)δ3.48(d，2H)，2.88-3.03(m，2H)，2.25-2.38(m，2H)，2.10(brs，1H)，1.66-2.00(m，4H)，1.17-1.60(m，7H)，0.90(t，3H)。
实施例1-8[A1＝N，A2，A3＝CH，X＝O;R1，R2，R3＝H，Y＝O，Z＝(ⅰ)]3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]中氮茚-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯于5℃，氩气氛中用1.5M甲基锂乙醚溶液(0.35ml，0.50mmol)处理搅拌的(1-丁基-4-哌啶基)甲醇(125mg，0.72mmol)的无水THF(5ml)溶液。10分钟后，加入3.4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]中氮茚-10-羧酸乙酯(55mg，0.22mmol)的无水THF(5ml)溶液并将混合物回流加热3小时。然后使混合物冷却并真空浓缩。用10%Na2CO3溶液(10ml)处理残留物并用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。干燥合并的萃取液(Na2SO4)并真空浓缩，得到黄色油，将其于硅胶上进行色谱分离，用3%甲醇/氯仿洗脱，得到浅桃红色油状标题化合物(65mg，78%)。
1H NMR(CDCl3)δ8.08(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.77(dd，1H)，4.33(t，2H)，4.22(d，2H)，2.94-3.10(bd，2H)，2.77(t，2H)，2.30-2.45(m，2H)，2.10-2.25(m，2H)，1.77-2.07(m，5H)，1.22-1.62(m，6H)，0.93(t，3H)。
5-HT4受体拮抗活性
1)豚鼠结肠使用体重为250-400g的雄性豚鼠。由远侧结肠部位得到约3cm长的纵向肌肉肠肌层制品。低于0.5g负荷下将其悬浮于含Krebs溶液的分离组织浴中，用含5%CO2的O2鼓泡并保持于37℃。在全部试验中，Krebs溶液也含10-7M methiothepin和10-6M granisetron以阻断在5-HT1、5-HT2、和5-HT3受体上的作用。
用30S接触的数次接触和15分钟投药周期作出5-HT的简单浓度应答曲线，选择5-HT浓度以便得到约40-70%最大值的肌肉收缩(约10-9M)。然后另外每15分钟以此浓度的5-HT，接着再用约等效浓度的烟碱受体兴奋剂，二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)对该组织投药。在获得对5-HT和DMPP二者的稳定应答后，提高推定的5-HT4受体拮抗剂浓度，然后加入浴溶液中。然后以被5-HT或DMPP引起的收缩降低百分数测定此化合物的作用。由此数据确定pIC50值，定义降低收缩50%的浓度为-log拮抗剂浓度。确能降低对5-HT应答而不降低对DMPP应答的化合物其作用为5-HT4受体拮抗剂。
这些化合物具有的pIC50通常至少为7。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)由式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-8)组成，以及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备具有5-HT1受体拮抗活性的药物中的应用，
其中R1是C1-6烷氧基；R2是氢，C1-6烷基，被C1-6烷基选择取代的氨基，卤素，羟基或C1-6烷氧基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基；和R4是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基；
其中R1，R2和R3独立地是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R4是氢或C1-6烷基；
其中R1是O(CH2)
X，其中S是1至3和X是SOR、COR、CONH2或OR，其中R是C1-6烷基；R2是氢，C1-6烷基，被一个C1-6烷基选择取代的氨基，卤素，羟基或C1-6烷氧基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基；和R4是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基；
其中A1，A2，和A3之一是N和其他两个是CH；R1和R2二者共同是X1-(CH2)x-X2，其中X1-(CH2)x-X2和与其相连的芳香碳原子形成5-7元环，其中X1和X2之一是O，S或CH2，另一个是CH2，x是1，2或3；或R1和R2共同是X3-CH2-CH=CH-、X3-(CH2)2-CO或X3-(CH2)2-CH(ORx)，其中X3是O或S以及Rx是氢或C1-6烷基；且R1/R2环可选择地被一或二个C1-6烷基取代；R3和R4独立地是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中A表示使N-A-X为N-CO-C1-3[不饱和或饱和的]多亚甲基-X的基团，其中X是O、S、CH2或NR，其中R是氢或C1-6烷基；R1和R2是氢或C1-6烷基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷氧基；R4是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中A1，A2和A3之一是N而其他两个是CH；X是O或S；R1和R2之一是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基，而另一个是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3是氢或C1-6烷基；
(1-7)其中X是O，S，SO，SO2，CH2，CH，N或NR，其中R是氢或C1-6烷基；A是2-4个碳原子的饱和或不饱和多亚甲基链；R1和R2是氢或C1-6烷基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷基；R4是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
(I-8)其中A是2-4个碳原子的饱和多亚甲基链；R1和R2是氢或C1-6烷基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷基；R4是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；在式(I-1)至(I-8)中包括Y是O或NH；Z具有次级分子式(a)，(b)或(c)
其中n1是0，1，2，3或4；n2是0，1，2，3或4；n3是2，3，4或5；q是0，1，2或3；p是0，1或2；m是0，1或2；R5是氢，C1-12烷基，芳烷基或R5是(CH2)z-R10，其中Z是2或3和R10选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12是氢或C1-6烷基；和R6，R7和R8独立地是氢或C1-6烷基；和R9是氢或C1-10烷基；或式(Ⅰ)化合物，其中CO-Y键被杂环生物等排物所代替。
2.按照权利要求1的化合物，其中在式(Ⅰ-1)中R1是甲氧基，R2是氨基，R3是卤素，R4是氢;在式(Ⅰ-2)中R1，R2，和R3是氢，R4是氢;在式(Ⅰ-3)中R1是甲氧基乙氧基，R2是氨基，R3是卤素如氯，R4是氢;在式(Ⅰ-4)中A1是N，A2和A3是CH;R1和R2是O-(CH2)3;在式(Ⅰ-5)中R1，R2和R3是氢，R4是氢;在式(Ⅰ-6)中R1是氢或氨基，R2是氢或卤素，R3是氢或卤素;在式(Ⅰ-7)中X是O，A是-CH2-(CH2)r-CH2-，其中r是0，1，或2;-CH2-CH＝CH-;-C(CH3)＝CH-或当X是CH或N时，A是-(CH2)2-CH＝或-CH＝CH-CH＝，R1和R2是氢或R1和R2是偕二甲基，R3是氢，R4是氢或卤素;在式(Ⅰ-8)中A是-CH2-(CH2)r-CH2-，其中r是0，1，或2，R1和R2是氢，R3是氢，R4是氢或卤素。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中连结于CO-Y-Z的部分是如包含于本申请所述的任一实施例中的相应部分。
4.按照权利要求1至3的任一化合物，其中Z具有次级分子式(a)以及(CH2)1n连结于氮杂环的碳原子上。
5.按照权利要求4的化合物，其中Z是N-取代的4-哌啶基甲基。
6.按照权利要求5的化合物，其中的N-取代基是C2或更大的烷基，或选择性取代的苄基。
7.6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸-1-哌啶基乙酯，6-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯，6-氨基-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯或6-氨基-5-氯-2-丙氧基吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
8.7-氮杂吲哚-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
9.6-氨基-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
10.2H-3，4-二氢吡喃并[2，3-c]吡啶-8-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯，2H-3，4-二氢吡喃并[3，2-c]吡啶-8-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯，或2H-3，4-二氢吡喃并[3，2-b]吡啶-5-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
11.2，3-二氢-4-氧代-4H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚羧酸-10-(1-丁基-4-哌啶基)甲酯，或2-甲基-1H-4-氧代-4H-嘧啶并[1，2-a]吲哚-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
12.2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-7-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
13.3，4-二氢-2H-吡啶并[2′3′∶6，7]吡咯并[2，1-b]噁嗪-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
14.3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]中氮茚-10-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯。
15.按照权利要求7至14中的任一化合物，其中Y是NH。
16.按照权利要求7至15中的任一化合物，为药学上可接受的盐的形式。
17.制备按照权利要求1的酯或酰胺化合物(其中Y是O或NH)的方法，包括使合适的酸衍生物与合适的醇或胺反应。
18.药物组合物，含有权利要求1至16任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
19.按照权利要求1的化合物用作活性治疗物质。
20.按照权利要求1的化合物在制备用作5-HT4受体拮抗剂的药物中的应用。
21.按照权利要求20的应用，在治疗或预防胃肠紊乱、心血管疾病和中枢神经系统疾病中用作5-HT4受体拮抗剂。
全文摘要
式(I)化合物和其药学上可接受的盐，其中式(I)由式(I—1)至(I—8)组成，以及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途和它们作为治疗胃肠紊乱，心血管疾病和中枢神经系统疾病的药物的应用。
文档编号C07D213/78GK1092766SQ93114190
公开日1994年9月28日 申请日期1993年9月28日 优先权日1992年9月29日
发明者F·D·金, L·M·加斯特, P·A·怀曼, G·F·乔伊纳 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司
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