专利名称：促进生长激素释放的螺哌啶和同系物的制作方法
本申请是我们1992年12月11日提交的共同待审申请序号07/989，322的部分继续申请。
垂体分泌的生长激素促进能够生长的机体的所有组织的生长，另外，已知生长激素在机体代谢过程中具有下列基本作用1.提高机体所有细胞中蛋白质合成速率;
2.降低机体细胞中碳水化合物利用率;
3.提高游离脂肪酸的活动性和脂肪酸能量的利用。
生长激素分泌不足可导致各种疾病，例如侏儒症。
已知有各种释放生长激素的方法，例如通过以某种方式作用于下丘脑可能会减少生长激素释放抑制因子的分泌或增加已知的促分泌素生长激素释放因子(GRF)或未知的内源性生长激素释放激素的分泌等等，这样，化学物质如精氨酸、L-3，4-二羟苯基丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、后叶加压素，和诱发低血糖的胰岛素以及各种活动(例如睡眠和锻炼等)可间接引起垂体释放生长激素。
在需要提高生长激素水平的情况下，此问题通常通过提供外源性生长激素或通过施用GRF或肽类化合物(它们刺激生长激素产生和/或分泌)得到解决。不论哪种情况，肽类化合物的性质决定其必须经注射施用。最初此类生长激素来源于尸体垂体萃取物，这使得该产品十分昂贵并且会有很大的风险，因为源于垂体的有关疾病会传染给生长激素的受者。最近，已经获得了不会有任何疾病传染危险的重组生长激素，但它仍然是一种十分昂贵的产品且必须通过注射或鼻喷雾给药。
另外一些可刺激内源性生长激素释放的化合物已经被发现，例如与GRF相关的肽类化合物同系物或美国专利4，411，890中的肽。比生长激素小得多的此类肽仍然对各种蛋白酶敏感，对于多数肽来讲，它们的口服生物利用度的潜力是低的。本发明化合物是可促进生长激素释放的非肽类似物，其在各种生理环境中都很稳定并且可以经非肠道或鼻内给药或者口服。
本发明涉及某种能够刺激天然或内源性生长激素释放的螺哌啶化合物及其同系物。本发明化合物能够用于治疗需要刺激生长激素产生或分泌的疾病，例如用于治疗人的天然生长激素不足或对于动物来讲可用于食物生产，此时生长激素的刺激作用将会使得动物更大，产量更高。这样，本发明的一个目的在于描述此类螺化合物。本发明进一步的目的在于描述此类化合物的制备方法。更进一步的目的在于描述此类化合物用于促进人和动物生长激素分泌的应用。本发明再进一步的目的在于描述用于治疗人或动物以提高生长激素分泌水平的含有此类螺哌啶化合物及其同系物的组合物，更进一步的目的通过阅读下列说明会显而易见。
本发明新的螺哌啶类和同系物为下列所述的结构式Ⅰ和Ⅱ化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基(C1-C6烷基)或C1-C5烷基-K-C1-C5烷基，芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)，C3-C7环烷基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)，其中K是O，S(O)m，N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，OC(O)，C(O)O，-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基如下定义而R2和烷基可进一步被1-5个卤素，S(O)mR2a，1-3个OR2a或C(O)OR2a取代而芳基可进一步被苯基，苯氧基，卤代苯基，1-3个C1-C6烷基，1-3个卤素，1-2个OR2，亚甲二氧基，S(O)mR2，1-2个CF3，OCF3，硝基，N(R2)(R2)，N(R2)C(O)(R2)，C(O)OR2，C(O)N(R2)(R2)，SO2N(R2)(R2)，N(R2)SO2芳基或N(R2)SO2R2
取代;R2为氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，以及当在一个原子上存在两个C1-C6烷基时，它们可以任意地连接成一个可任意包含氧，硫或NR2a的C3-C8环;
R2a为氢或C1-C6烷基;
R3a和R3b独立地为氢，卤素，C1-C6烷基，OR2，氰基，OCF3，亚甲二氧基，硝基，S(O)mR，CF3或C(O)OR2，而当R3a和R3b处于邻位时，它们可以连接成一个任意包含1或2个选自氧，硫或氮杂原子的C5-C8脂族或芳族环;
R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素，1-3个羟基，1-3个C1-C10链烷酰氧基，1-3个C1-C6烷氧基，苯基，苯氧基，2-呋喃基，C1-C6烷氧羰基，S(O)m(C1-C6烷基);或R4和R5可一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La为C(R2)2，O，S(O)m或N(R2)，r和s独立地为1至3而R2如上述定义;
R6为氢或C1-C6烷基;
A为
其中x和y独立地为0-3;
Z为N-R2或O;
R7和R7a独立地为氢，C1-C6烷基，三氟甲基，苯基，取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基，苯基，吲哚基，对羟基苯基，OR2，S(O)mR2，C(O)OR2，C3-C7环烷基，N(R2)(R2)，C(O)N(R2)(R2);或R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮和R7或R7a基团烷基部分之间形成亚烷基桥，其中此桥含有1-5个碳原子;
B、D、E和F独立地为C(R8)(R10)或C＝O，可任意地缺少B、D、E和F中的一个或两个而得到一个5，6，或7元环;或者B和D，或者D和E可一起代表CR3＝CR10，其中CR8＝CR10可包括其中R8和R10的1，2-亚乙基单元连成一个苯环的苯并稠环;
R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qO(R2)，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)R2，(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)(R9)，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，(CH2)qSO2N(R2)(R2)，(CH2)qSO2N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)q(1H-四唑-5-基)，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH-C≡N，
并且(CH2)t可被1-2个C1-C4烷基取代而R2，(CH2)q和芳基可任意被1-5个卤素，1-3个OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，1-3个C1-C4烷基，C(O)N(R2a)(R2a)，SO2N(R2a)(R2a)，S(O)mR2a，N(R2a)(R2a)，1-2个CF3或1H-四唑-5-基取代;
R9为R2，(CH2)q芳基，C(O)R2，C(O)(CH2)t芳基，C(O)N(R2)(R2)，C(O)N(R2)(CH2)t芳基，C(O)OR2，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)2N(R2)(R2)，SO2N(R2)(CH2)t芳基，SO2R2或SO2(CH2)t芳基并且(CH2)t可被1-2个C1-C4烷基取代而R2，(CH2)q和芳基可任意被1-5个卤素，1-3个OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，1-3个C1-C4烷基，C(O)N(R2a)(R2a)，SO2N(R2a)(R2a)，S(O)mR2a，N(R2a)(R2a)或1-2个CF3取代;
m为0-2;
n为1或2;
q为0-3;
t为0-3;和G，H，I和J为碳，氮，硫或氧原子，使得至少有一个是杂原子并且G，H，I或J中的一个可任意地缺少以得到5或6元杂芳环。
在上述结构式以及贯穿本说明书中，下列术语具有如下指明的含义
上述烷基应包括可任意含有双键或三键的和直链或支链的指定链长的烷基。此类烷基实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，烯丙基，乙炔基，丙烯基，丁二烯基，己烯基等。
上述烷氧基应包括可任意含有二键或三键的和直链或支链的指定链长的烷氧基。此类烷氧基的实例为甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，己氧基，异己氧基，烯丙氧基，2-丙炔氧基，异丁烯氧基，己烯氧基等。
术语“卤素”应包括卤素原子氟，氯，溴和碘。
术语“芳基”应包括苯基和萘基以及具有1-3个杂原子的5和6元环的芳基或具有1-3个氮，硫或氧杂原子的稠合的5或6元双环的芳基。此类杂芳环的实例为吡啶，噻吩，呋喃，苯并噻吩，四唑，吲哚，N-甲基吲哚，二氢吲哚，吲唑，N-甲酰基吲哚，苯并咪唑，噻唑，嘧啶和噻二唑。
某些上述定义的术语在上述结构式中可出现一次以上而此时每一术语应具有相互独立的定义。
本发明优选的化合物为下式化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基(C1-C4烷基)，C3-C6环烷基(C1-C4烷基)，(C1-C4烷基)-K-(C1-C4烷基)，芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C4烷基)，(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C4烷基)，其中K是O，S(O)m，-CR2＝CR2-或-C≡C-，或者N(R2)C(O)，其中R2和烷基可进一步被1-7个卤素，S(O)mC1-C4烷基，1-2个OR2或C(O)OR2a取代而芳基可进一步被1-2个C1-C4烷基，1-2个卤素，OR2，CF3，OCF3，亚甲二氧基，S(O)mR2a，SO2N(R2a)(R2a)，或N(R2a)SO2R2a取代;
R2为氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，并且如果在一个原子上存在两个C1-C6烷基，它们可任意连接成一个任意含有氧，硫或NR2a的C4-C6环;
R2a为氢或C1-C6烷基;
R3a和R3b独立地为氢，卤素，C1-C4烷基，OR2，亚甲二氧基，硝基，S(O)mC1-C4烷基，CF3或C(O)OR2;
R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素，1-2个羟基，1-2个C1-C6链烷酰氧基，1-2个C1-C6烷氧基或S(O)m(C1-C4烷基);
A为
其中x和y独立地为0-3;
R7和R7a独立地为氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，其中取代基为1-3个氟或咪唑基，苯基，吲哚基，S(O)mC1-C4烷基，C(O)OR2或者R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮与R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中此桥含有1-3个碳原子;
B，D和F独立地为C(R8)(R10)或C＝O，可任意缺少B、D或F中的一个而提供一个5或6元环;或者B和D可一起代表CR8＝CR10而CR8＝CR10可包括其中R8和R10的1，2-亚乙基单元连成一个苯环的苯并稠环;
R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qOR2，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)R2，(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)SO2R2，(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mN(H)CN，(CH2)q(1H-四唑-5-基)，(CH2)qS(O)mN(R2)CN，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)(CH2)t芳基，而(CH2)t和(CH2)q可被1-2个C1-C2烷基取代而R2和芳基可任意被1-2个卤素，OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)mC1-C4烷基，1-2个C1-C3烷基或1H-四唑-5-基取代;
m为0-2;
q为0-3;
t为0-3;和芳基为苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，N-甲基吲哚基，噻唑基或嘧啶基。
进一步优选的化合物是上述式Ⅲ中没有F的化合物。
这样，本发明更优选的化合物为结构式Ⅳ所述化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基(C1-C4烷基)，C5-C6环烷基(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)-K-C1-C2烷基-，芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)，C3-C6环烷基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)，其中K为O，S(O)m并且芳基可进一步被1-2个C1-C4烷基，1-2个OR2，C(O)OR2，S(O)mR2或1-3个卤素取代;
R2为氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，并且如果在一个原子上存在两个C1-C4烷基，它们可任意连接成任意含有氧或NR2a的C5-C6环;
R2a为氢或C1-C4烷基;
R3a和R3b独立地为氢，卤素，C1-C4烷基，羟基，C(O)OR2，C1-C4烷氧基，S(O)mC1-C4烷基或CF3;
R4和R5独立地为氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，其中取代基可以是1-2个羟基或S(O)m(C1-C3烷基);
A为
其中x是0或1;
R7和R7a独立地为氢，C1-C3烷基;或R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥以形成含有末端氮的5或6元环;
B和D独立地为C(R8)(R10)，C＝O，或者B和D可一起代表CR8＝CR10;
R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qOR2，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)R2，(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)SO2R2，(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)q(1H-四唑-5-基)，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)(CH2)t芳基，并且(CH2)t和(CH2)q可被1-2个C1-C2烷基取代而R2和芳基可任意被1-2个卤素，OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)mR2a，1-2个C1-C3烷基或1H-四唑-5-基取代;
m为0-2;
q为0-2;
t为0-2;和芳基为苯基，吡啶基，吲哚基，N-甲基吲哚基或嘧啶基或噻吩基。
本发明更优选的化合物是结构式Ⅴ所述化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体;
R1是
R3a是H，氟;
D为
，CH-(CH2)qOH，C(CH3)(CH2)qC(O)OR2，CH-(CH2)qC(O)OR2，CH(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，
，CH(CH2)qC(O)NHSO2R2R2为H或C1-C4烷基;
q为0，1，2。
本发明具有代表性的优选的可使生长激素释放的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体(当未具体说明时)1.N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺2.N-[1(RS)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺3.N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺4.N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺5.N-[1(R)-[(2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺6.N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺7.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺8.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(R，S)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺9.N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺10.N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺11.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺12.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺13.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺14.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺15.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸;
16.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯;
17.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸;
18.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯;
19.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
20.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;
21.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;
22.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
23.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;
24.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;
25.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
26.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;
27.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;
28.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
29.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;
30.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;
31.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
32.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
33.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(2，6-二氟代苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
34.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(2，6-二氟代苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
35.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
36.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
37.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸;
38.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯;
39.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
40.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;
41.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;
42.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
43.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;
44.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;
45.N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺;
46.N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酰胺;
47.N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酰胺;
48.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
49.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
50.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸;
51.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯;
52.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸。
所用命名法的代表性实例如下所示
N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-氨基-3-甲基丁酰胺
N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-[[2(R)，3-二羟丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺
N-[1(R)-[(3，4-二氢螺[1(2H)-萘-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-N′-[3-(R)-哌啶基]脲
N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺
1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸
N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酰胺贯穿本申请，使用具有如下含义的缩写。
BOC 叔丁氧羰基BOCON 2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙腈
BOP 苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐CBZ 苄氧羰基DCC 二环己基碳二亚胺DIBALH 二异丁基氢化铝DMF N，N-二甲基甲酰胺EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物FAB-MS 快原子轰击-质谱GHRP 可使生长激素释放的肽HOBT 羟基苯并三唑LAH 氢化锂铝HPLC 高压液相色谱MHz 兆赫兹MPLC 中压液相色谱NMM N-甲基吗啉NMR 核磁共振PLC 制备薄层色谱PCC 氯铬酸吡啶鎓Ser 丝氨酸TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱TMS 四甲基硅烷所有本发明化合物具有至少一个如上述结构式Ⅰ和Ⅱ中用星号标记的不对称中心。根据分子中不同取代基的种类，分子中也可以存在其它不对称中心。每一个此类不对称中心将会产生两个旋光异构体并且所有此类似分离的、纯的或部分纯化的旋光异构体及其外消旋混合物或非对映异构体形式的旋光异构体均包括在本发明范围内。至于星号表示的不对称中心，现已发现其绝对立体化学物质具有更好的活性，这样，更优选的异构体如式Ⅰa所示，此优选的绝对构型适用于式Ⅰ和Ⅱ。当R2取代基为氢时，不对称中心的具体构型与D-氨基酸一致。在大多数情况下其也可以被指定为R-构型，虽然依据用于产生R-或S-立体化学排布的R1和R2的意义，情况会有所不同。
本发明化合物通常是以它们的药学上可接受的盐的形式、例如用无机和有机酸衍生的盐的形式分离出。此类酸的实例为盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，马来酸，琥珀酸，丙二酸，甲磺酸等。另外，某些含有酸性功能基例如羧基的化合物可以以其无机盐的形式分离出，其中抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁离子等等以及有机碱。
本发明化合物Ⅰ和Ⅱ的制备可以用连续的或会聚的合成路线进行。用连续法制备式Ⅰ和Ⅱ化合物的具体合成方法如下列反应路线所示。
保护的氨基酸衍生物1，在多数情况下是可以买到的，而其中的保护基L为例如BOC，或CBZ基团。其它保护的氨基酸衍生物1可由文献中的方法制备。许多式2和2a的螺哌啶和螺吖庚因(n＝2)是文献中已知的并且可以用常规方法例如卤化、硝化、磺酰化等方法于芳基基团上衍生。另外，各种芳基取代的螺哌啶和螺吖庚因可以用衍生的芳基中间体按照文献中的方法制备。许多螺吖庚因(式Ⅰ中n＝2)也是已知的，新的螺吖庚因可按路线23所述方法制备，它们可以在如下所示路线中代替哌啶中间体以得到其中n＝2的式Ⅰ和式Ⅱ化合物。
式3和3a中间体可如流程1所述合成。式2和2a螺化合物与式1保护的氨基酸(其中L为合适的保护基)的偶合反应通常是在惰性溶剂如二氯甲烷中在HOBT存在下用偶合剂如DCC或EDC进行。另外，此偶合反应也可以在惰性溶剂如二氯甲烷中用偶合剂如BOP进行。不需要的副产物的分离以及中间体的纯化可通过硅胶色谱法，利用闪式色谱法(W.C.Still，M.Kahn，和A.Mitra J.Org.Chem.1978，43，2923)，MPLC或制备TLC来完成。
流程1
式3和3a化合物转化成中间体4和4a的反应可如流程2所述进行，苄氧羰基基团的脱除反应可以用本领域公知的许多方法完成;例如在钯或铂催化剂存在下于一种质子传递溶剂如甲醇中用氢催化氢化。当有其它潜在活性功能基存在而催化氢化不适用的情况下，苄氧羰基基团的脱除反应也可以通过用溴化氢的乙酸溶液处理来完成。BOC保护基的脱除反应可在例如二氯甲烷或甲醇等溶剂中，用强酸例如盐酸或三氟乙酸进行，脱除其中可能存在的其它保护基所需的条件可参见Greene，T;Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，John，Wiley & Sons，Inc.，New York，NY1991。
流程2
其中A为亚甲基或取代的亚甲基的式5和5b中间体可以如流程3所示，在惰性溶剂如二氯甲烷中在HOBT存在下用偶合剂如EDC或DCC通过将式4和4a中间体与式6氨基酸再次偶合来制备。这些氨基酸6是已知的氨基酸或者是本领域技术人员可由公知的方法容易地合成的氨基酸。另外，此偶合反应也可在惰性溶剂如二氯甲烷中用偶合剂如BOP来完成。如果R4或R5为氢，则式7氨基酸也可以用于偶合反应中，其中L为如上定义的保护基，以得到式5a和5c化合物。式5a和5c化合物(L＝保护基)的脱保护反应可在本领域公知的条件下进行。
流程3
其中R4和/或R5为氢的式Ⅰ和Ⅱ化合物可以如流程4所示进一步制成其中在氨基上被取代的新的化合物Ⅰ和Ⅱ(优选侧链R4或R5＝CH2-CH(OH)-CH2X，其中X＝H或OH)。Ⅰ和Ⅱ与醛的还原性胺化可在本领域公知的条件下进行;例如在铂、钯或镍催化剂存在下用氢催化氢化或用化学还原剂例如氰基硼氢化钠于惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行。经环氧化物开环反应也可以进行烷基化以产生氨基醇类。
流程4
其中A为N(R2)-(CH2)z-C(R7)(R7a)-(CH2)y的式Ⅰ和Ⅱ化合物可如流程5所示通过式4或4a化合物与试剂8(其中X为良好的离去基团例如Cl、Br、I、咪唑)反应制备。另外，式4和4a化合物可以于惰性溶剂例如1，2-二氯乙烷中与式9异氰酸酯反应。如果在最终产物中R4或R5是氢，试剂8和9将带有一个替代R5的可离去的L保护基。
流程5
本发明化合物Ⅰ和Ⅱ也可以用如流程6、7和8所述的会聚法制备。
在许多情况下，保护的氨基酸衍生物10(其中M＝甲基、乙基或苄基)是可以买到的酯。其它被保护的氨基酸酯可通过本领域技术人员熟知的常规方法制备。一些此类方法包括保护的氨基酸与重氮烷反应并除去保护基L，在强酸如盐酸或对甲苯磺酸存在下氨基酸与合适的醇的反应。制备新的氨基酸的合成路线如流程11、12和13所述。
式11和11a中间体可如流程6所示通过将胺10与氨基酸6和/或7(其中L为保护基)按上述流程3所述方法偶合来制备。当在式11或11a化合物中存在脲键，其可以如流程5所述被引入。
流程6
酯11或11a转变成中间体酸12或12a的反应可如流程7所述通过许多本领域公知的方法实现;例如在一种质子传递溶剂如甲醇水溶液中用氢氧化锂将甲酯和乙酯水解。另外，苄基的脱除反应可由许多还原方法完成，此还原方法包括在铂或钯催化剂存在下于一种质子传递溶剂如甲醇中氢化。烯丙基酯可以在2-乙基己酸存在下于各种溶剂包括乙酸乙酯和二氯甲烷中用四-三苯膦钯催化剂脱除(见J.Org.Chem.1982，42，587)。
流程7
酸12或12a然后可如流程8所述转变成式5和5a以及5b和5c化合物。式2和2a螺化合物与式12或12a酸的偶合反应(其中L为合适的保护基)通常是于惰性溶剂如二氯甲烷中，在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下用偶合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或EDC进行。另外，偶合反应也可以于惰性溶剂如二氯甲烷中用偶合剂如苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(“BOP”)进行。式5a和5c化合物转变成式Ⅰ和Ⅱ化合物的反应可以通过脱除保护基L来完成。当R4和/或R5为氢时，如流程4所述，取代的烷基可以任意地被加到氮原子上。
流程8
氧化了的螺2，3-二氢化茚基中间体的制备如流程9所示。将保护的螺茚13硼氢化，随即用氯铬酸吡啶鎓氧化处理制得螺2，3-二氢-1-茚酮14。氨基保护基(L)，例如叔丁氧羰基或苄氧羰基基团，可于酸性和/或还原条件下除去，从而得到螺2，3-二氢-1-茚酮15，然后经流程1和8所述的化学方法利用一般中间体2和2a将其加合成生长激素促分泌素。
螺2，3-二氢-1-茚酮的酮α位的烷基化作用可利用各种碱和烷基化试剂容易地完成。例如于惰性溶剂如四氢呋喃中用过量氢化钠处理式14化合物，随即再用过量碘甲烷处理得到式16化合物。
含有羟基取代基的螺1，2-二氢化茚中间体可以由螺2，3-二氢-1-茚酮14容易地制备。酮的还原反应可以用还原剂、例如硼氢化钠来完成。保护基(L)可如上所述脱除而所得羟基螺1，2-二氢化茚可用于流程1和8所述的反应中。另外，含有羟基螺1，2-二氢化茚功能基的促分泌素可在合成反应的最后一步由含有螺2，3-二氢-1-茚酮的促分泌素将酮还原而得到。
手性羟基螺1，2-二氢化茚可通过本领域技术人员公知的方法制备，此类方法包括使用手性还原剂例如(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2，c][1，3，2]氧氮硼环(oxazaborole)(Corey等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551)。绝对立体化学的测定可以通过许多方法完成，此方法包括合适的晶体衍生物的X-射线结晶学方法。用Mosher酸的衍生作用可得到合适的衍生物。羟基螺1，2-二氢化茚18的烷基化和酰基化作用可以用碱和所需的烷基化或酰化试剂进行。通过将式18化合物与有机异氰酸酯或与异氰酸钠反应可形成聚氨酯类(Urethanes)。
流程9
流程9(续)
螺2，3-二氢-1-茚酮中间体14也可用作将氨基连到螺1，2-二氢化茚上的便利的原料，见流程10。螺2，3-二氢-1-茚酮于适宜溶剂如乙醇中在氢氧化钠存在下与羟胺盐酸化物反应形成肟，随后将肟还原得到胺21。式21的氨基可通过本领域公知的方法容易地被烷基化、酰化、磺化或与异氰酸酯(盐)反应。
手性氨基螺1，2-二氢化茚类可通过许多方法获得，此方法包括用常规方法拆分外消旋体;例如拆分可通过外消旋的胺与旋光的酸如D-和L-酒石酸形成非对映异构体盐来完成。绝对立体化学的测定可用许多方法进行，其包括合适的晶体衍生物例如D-或L-酒石酸盐的X-射线结晶学方法。
流程10
本发明式Ⅰ和Ⅱ化合物可以由各种取代的天然和非天然氨基酸例如式22以及其中A为取代的亚甲基基团的式6和7氨基酸制备。
这些中间体的制备可经本领域技术人员熟知的常规方法(Williams，R.M.“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”Pergamon PressOxford，1989;Vol.7)来完成。当需要合成光学纯形式的这些中间体时，可用下列已建立起来的方法完成，此方法包括(1)手性烯醇化物的不对称亲电子胺化作用(J.Am.Chem.Soc.1986，108，6394-6395，6395-6397和6397-6399)，(2)旋光的羰基衍生物的不对称亲核胺化作用(J.Am.Chem.Soc.1992，114，1906;Tetrahedron Lett.1987，28，32)，(3)手性甘氨酸烯醇化物合成纤维的非对映选择性烷基化作用(J.Am.Chem.Soc.1991，113，9276;J.Org.Chem.1989，54，3916)，(4)手性亲电子甘氨酸酯合成纤维的非对映选择性亲核加成作用(J.Am.Chem.Soc.1986，108，1103)，(5)前手性脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化(Asymmetric Synthesis，Chiral Catalysis;Morrison，J.D.，Ed;Academic PressOrlando，FL，1985;Vol5)，和(6)酶催化合成(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1978，17，176)。作为其氨基或羧基被保护的中间体的D，L-氨基酸可通过将其与旋光的酸或胺衍生的盐结晶拆分开。如美国专利5206237所述，β-氨基酸可通过例如水解取代的β-内酰胺类来制备。
例如，在双(三甲基甲硅烷基)氨化钠存在下将二苯基噁嗪酮的烯醇化物23(J.Am.Chem.Soc.1991，113，9276)用肉桂酰溴进行烷基化很容易地得到式24化合物，用三氟乙酸和PdCl2催化剂氢化除去N-叔丁氧羰基基团可将式24化合物转变成所需的(D)-2-氨基-5-苯基戊酸25(流程11)。
流程11
作为O-苄基-(D)-丝氨酸衍生物27的式22中间体可用已知方法由合适地取代的苄基卤和N-保护的-(D)-丝氨酸26方便地制得。保护基L通常为BOC或CBZ基团。如流程12所示，式26化合物的苄基化反应可用许多文献中公知的方法进行，此方法包括于惰性溶剂如DMF中用2相当量的氢化钠脱质子化随即用一相当量各种苄基卤处理(Synthesis 1989，36)。
流程12
用此方法和烷基卤也可以制备O-烷基-(D)-丝氨酸衍生物。
N-保护的-(D)-半胱氨酸45的烷基化作用可以用(D)-丝氨酸衍生物合成中所述方法和如下列流程13所示用R1a-X(其中X为离去基团例如卤素和甲磺酰氧基)进行。
流程13
用许多种氧化剂可以完成将半胱氨酸衍生物29氧化成亚砜30(m＝1)和砜30(m＝2)的反应(硫化物氧化反应的回顾，见Org.Prep.Proced.Int.1982，14，45)。高碘酸钠(J.Org.Chem.1967，32，3191)经常用于亚砜的合成而过硫酸氢钾(OXONE)(Tetrahedron Lett.1981，22，1287)经常用于砜的合成。
因此，经如流程1和8所述化学方法，各种取代的氨基酸可被结合到生长激素促分泌素上。含有亚砜或砜功能基的促分泌素也可以用高碘酸钠或OXONE
由半胱氨酸促分泌素制备。另外，如流程14所示过氧化氢也可以在合成最终步骤中用作氧化剂。通过制备薄层色谱法可分离亚砜32(m＝1)和砜32(m＝2)。
流程14
氨基保护基的脱除反应可以经许多本领域公知的方法完成;如上所述的方法及Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Greene，John Wiley and Sons，NY.1981中的方法。
其中R4和R5分别为氢的式Ⅰ化合物，通过用醛按上述方法经还原性烷基化作用，或经烷基化作用例如通过与各种环氧化物反应，可以进一步被修饰。以盐酸化物或三氟乙酸盐形式获得的产物通常经反相高效液相色谱法(HPLC)或重结晶纯化。
螺2，3-二氢-1-茚酮14的同系物可容易地制成含有酸或酯基团的螺2，3-二氢化茚基中间体，此化学反应如下述流程15所述。于惰性溶剂如THF中用碱处理式14化合物，随即加入三氟甲磺酸酯化试剂得到烯醇三氟甲磺酸酯。根据Cacchi，S.Tetrahedron Letters，1985，1109-1112的方法将烯醇三氟甲磺酸酯羧化得到酯34。然后如上所述脱除保护基，经流程1和8所述化学反应可将所得的胺加合成促分泌素。在合成的最后步骤经酯基的皂化可容易地得到含酸功能基的促分泌素。
酯34的皂化可以得到酸，此酸可以例如在偶合剂如EDC存在下与胺反应衍生成酰胺，然后此酰胺可以按流程1和8所述化学方法加合成促分泌素。
于惰性溶剂中用钯催化剂将式34化合物氢化可得到饱和化合物，然后此饱和化合物或者如上所述进一步衍生或者经流程1和8所述的化学反应制成最终产物。酯也可以用LAH还原成伯醇和用DIBALH还原成醛。用乙酸铵和氰基硼氢化钠将醛还原烷基化得到氨基甲基类似物。这些羟甲基和氨甲基类似物可进一步反应从而得到其它通式Ⅰ的生长激素促分泌素。通过各种本领域技术人员公知的方法，包括不对称催化氢化以及通过与手性胺例如D或Lα-甲基苄胺反应形成的一对非对映异构体盐的拆分，可得到手性酸。此绝对立体化学可用许多方法包括合适的结晶衍生物的X-射线结晶学方法测定。
流程15
用于加合成生长激素促分泌素的螺1，2-二氢化茚中间体可在苄基位置经下列流程所述化学反应进一步修饰。
酯37的同系物通常可通过各种本领域技术人员公知的方法制备，此方法包括用丙二酸酯亲核随即进行脱羧化作用，或者与铜酸酯反应，随即调节链长或适宜的氧化状态，以取代活性醇例如对甲苯磺酸酯38，见下述流程16。
流程16
另外，螺2，3-二氢-1-茚酮14也可与Witting试剂或Emmons试剂反应得到酯37同系物。此化学反应如下列流程17所述。于惰性溶剂如THF中用碱处理三乙基膦酰基乙酸酯，随即加入酮14可得到不饱和酯43。于惰性溶剂中用钯催化剂将式43化合物氢化可得饱和酯44，然后如上所述除去保护基并经流程1和8所述化学反应将所得胺加合成促分泌素。在合成最终步骤经将酯功能基皂化可获得含有酸功能基的促分泌素。
流程17
手性酯和酸可通过各种本领域技术人员公知的方法获得，此方法包括不对称催化氢化，一对非对映异构体的色谱拆分法以及通过将与手性胺例如D或L-α-甲基苄胺形成的盐结晶的方法。此绝对立体化学可用许多方法包括合适的结晶衍生物的X-射线结晶学方法测定。
酯可以用LAH处理还原成醇以及用DIBALH还原成醛。用乙酸铵和氰基硼氢化钠将醛进行还原性烷基化得到氨基甲基类似物。这些羟甲基和氨甲基类似物可进一步反应从而得到另外的通式1生长激素促分泌素。
将酯44皂化得到酸，此酸可以例如在偶合剂如EDC存在下与胺反应衍生成酰胺，此酰胺可以按照流程1和8所述加合成促分泌素。
酯44的同系物可利用各种本领域技术人员公知的方法包括J.Org.Chem.1992，57，7194-7208所述方法制备。
各种酸的等同物也可以加合成螺1，2-二氢化茚中间体，例如由酸如式35和40化合物容易得到的酰基磺酰胺类。于惰性溶剂例如THF中用碱处理螺1，2-二氢化茚酸，随后加入草酰氯得到酰氯，然后将此酰氯用磺酰胺的钠盐处理。保护基可用上述化学方法除去而所得的胺可以用流程1和8所述化学方法加合成促分泌素。
流程18
四唑螺1，2-二氢化茚中间体可由短链和长链的腈共系物系获得。例如于惰性溶剂如甲苯中将烯醇三氟甲磺酸酯33与氰化物阴离子和钯催化剂反应得到不饱和腈，于升高的温度在惰性溶剂中通过与三甲基甲锡烷基叠氮化物反应可将其转变成四唑。于乙醇中用催化剂将式45和47化合物中茚双键还原可得到相应的饱和类似物。
流程19
通过用各种碱和烷基化试剂和酰化剂可将酯如酯37方便地在酯功能基邻接位置酰化或烷基化。例如于惰性溶剂如THF中将酯37与双(三甲基甲硅烷基)氨化钾反应，随后加入氯甲酸乙酯可以较好的产率得到式48化合物。保护基的脱除反应和加合成促分泌素的反应可如上所述进行。
流程20
螺1，2-二氢化茚的苄基位置上进一步的取代反应可容易地经醇18的对甲苯磺酸酯进行。用各种亲核剂取代对甲苯磺酸酯是可能的。例如于DMSO中用甲硫醇钠处理对甲苯磺酸酯38可得到硫化物49。保护基可如上所述脱除而所得的胺可以用流程1和8所述的化学方法加合成促分泌素。另外，在脱保护之前或于合成最终步骤通过用合适的氧化剂处理，可以将此硫化物氧化成亚砜或砜。
流程21
将芳基和杂芳基基团加合到螺1，2-二氢化茚的苄基位置上的反应最经常地是经烯醇三氟甲磺酸酯33进行。于惰性溶剂如甲苯中将烯醇三氟甲磺酸酯与各种芳基或杂芳基锡烷进行钯催化反应可得到所需的中间体。例如在回流时于甲苯中在催化量的四(三苯膦)钯存在下将2-三甲基甲锡烷基吡啶与式33化合物反应得到偶合的产物50。另外，于惰性溶剂如甲苯中通过与六甲基二锡和钯催化剂反应可将烯醇三氟甲磺酸酯33转变成乙烯基锡烷51。乙烯基锡烷可以与各种芳基或杂芳基溴化物或三氟甲磺酸酯偶合，例如与2-溴-3-甲酯基吡啶偶合得到式52化合物。保护基L可以用上述化学方法由偶合产物中脱除而所得的胺可如流程1和8所述被制成促分泌素。
流程22
生长激素促分泌素的螺哌啶环可以用螺吖庚因环替代。于惰性溶剂如THF中用如J.Am.Chem.Soc.1990，9001-9003所述方法制备的二溴化物53和碱将茚烷基化，随即用酸处理得到酮54。该酮的扩环反应可以用各种方法包括于惰性溶剂如氯仿中用叠氮酸处理该酮来完成。于惰性溶剂如THF中通过与LAH反应可将该内酰胺还原成胺。所得的胺可用流程1和8所述的化学方法加合成促分泌素，而按本发明所述方法可将式56化合物中茚的双键还原或进一步取代成螺茚基哌啶及基L保护的衍生物。
流程23
另外，螺化合物可很容易地由2，3-二氢-1-茚酮制备。例如于碱例如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(或钾)存在下于惰性溶剂如THF或DMF中用保护的双(2-卤代乙基)胺(其中保护基L为限定的保护基例如甲基、苄基、t-Boc或Cbz等而卤素Y可以是Cl、Br、I)可将2，3-二氢-1-茚酮57烷基化产生螺哌啶58。用如上所述方法脱除保护基可生成式59化合物。酮功能基可用硼氢化钠还原成醇或者也可用本领域技术人员公知的条件彻底还原成亚甲基。例如用硼氢化钠将酮还原，随即经催化氢化生成化合物60。脱除保护基L生成通式结构61化合物。然后结构式59或60的螺哌啶可经上述化学方法加合成生长激素促分泌素。另外，也可以在加合成促分泌素之后将酮还原。
应当注意的是，为了便于反应或避免不希望的反应产物，可以改变进行上述反应流程的顺序。
式Ⅰ和Ⅱ和生长激素释放化合物可用作体外研究如何在垂体水平下调节生长激素分泌的独特手段。这包括用于评价所认为或已知影响生长激素分泌的许多因素如年龄、性别、营养因素、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、以及禁食和非禁食状态。此外，本发明化合物可以用于评价其他激素如何改变生长激素释放活性。例如，已经确定生长激素释放的抑制因子抑制生长激素释放。很重要的并且需要研究其对生长激素释放作用的其他激素包括性腺激素，如睾酮、雌二醇和孕酮;肾上腺激素，如皮质醇及其他类皮质激素、肾上腺素和去甲肾上腺素;胰腺和胃肠激素，如胰岛素、胰高血糖素、促胃酸激素、促胰液素、血管活性肽，如韩蛙皮素(bombesin)、神经激肽;以及甲状腺激素，如甲状腺素和三碘甲腺原氨酸。式Ⅰ和Ⅱ化合物也可用于研究某些垂体激素如生长激素和内啡肽对垂体的可能的负或正反馈作用，从而改变生长激素释放。特别的科学上的重要性在于这些化合物可用于阐明调节生长激素释放的亚细胞机理。
式Ⅰ和Ⅱ化合物可对动物(包括人)给药，从而在体内促进释放生长激素。例如，这些化合物可被给药于商业上重要的动物如猪、牛、羊等，以便加快并增大其生长速度和生长程度，提高饲养效率并增加这些动物的产奶量。此外，这些化合物可被对人进行体内给药，作为直接测定垂体是否能够释放生长激素的诊断手段。例如，可以将式Ⅰ和Ⅱ化合物体内给药于儿童。对这些给药之前和之后取出的血清样品检测其生长激素。对于这些样品中每个样品中生长激素量的比较是直接测定病人的垂体释放生长激素能力的方法。
因此，本发明在其范围内包括药物组合物，该组合物包含作为活性成分的至少一种式Ⅰ和Ⅱ化合物以及药用载体或稀释剂。药物组合物的活性成分除了包含至少一种式Ⅰ和Ⅱ化合物外，还可以任选地包含合成代谢剂，或具有不同活性的其他组合物，如抗菌生长促进剂(permittant)或治疗骨质疏松症的药剂，或与皮质类固醇结合使用，以使降解代谢副作用减到最小，或与其他药物活性物质结合使用，而这种结合提高了药效并使副作用减到最小。
生长促进剂及合成代谢剂包括(但不限于)TRH、二乙基己烯雌酚、雌激素、β-激动剂、茶碱、合成代谢甾体化合物、脑啡肽、E系前列腺素、美国专利3，239，345号中公开的化合物如玉米赤霉醇和美国专利4，036，979号中公开的化合物如四氢氧基并噻嗯基脲、或美国专利4，411，890号中公开的肽。
本发明的生长激素促分泌素的进一步应用是与其他生长激素促分泌素结合使用，如美国专利4，411，890号和专利申请公开WO89/07110、WO89/07111和B-HT920中所述的生长激素释放肽GHRP-6、GHRP-1，以及WO93/04081中所述的hexarelin和新发现的GHRP-2，或生长激素释放激素(GHRH，也叫GRF)及其类似物，或生长激素及其类似物，或生长调节因子包括IGF-1和IGF-2，或α-肾上腺素能激动剂如氯压定，或5-羟色胺5HTID激动剂如Sumitriptan或抑制生长激素释放抑制因子或其释放的药剂如毒扁豆碱和吡啶斯的明。
正如本领域技术人员所公知的那样，生长激素的已知的和潜在的用途是各种各样的并且是非常多的。因此，为刺激内源性生长激素的释放而给药本发明化合物，可以具有与给药生长激素本身相同的效果或用途。生长激素的这些各种各样的用途可总结如下刺激老人的生长激素释放;治疗生长激素缺乏的成人;预防糖皮质激素的降解代谢副作用，治疗骨质疏松症，刺激免疫系统，加快伤口愈合，加快骨折修复，治疗生长迟缓，治疗急性或慢性肾衰竭或肾机能不全，治疗生理性身材矮小，包括生长激素缺乏的儿童，治疗与慢性疾病有关的身材矮小，治疗肥胖症和与肥胖症有关的生长迟缓，治疗与Prader-Willi综合征和特纳综合征有关的生长迟缓;加快烧伤病人或大手术如胃肠手术后的痊愈并减少住院期;治疗子宫内生长迟缓，骨胳发育不良、肾上腺皮质机能亢进和库欣综合征;取代紧张病人的生长激素;治疗骨软骨发育不良、Noonans综合征，睡眠障碍、阿尔茨海默氏病、延迟的伤口愈合及社会心理隔绝症;治疗肺机能不良和通风机依赖症;减弱大手术后的蛋白降解代谢反应;治疗吸收障碍综合征;减少由慢性疾病如癌症或艾滋病引起的恶病质和蛋白损失;加快病人通过TPN(总的肠胃外营养)的体重增加和蛋白增加;治疗血胰岛素过多包括胰岛细胞增殖症;对排卵诱导的辅助治疗，以及预防和治疗胃和十二指肠溃疡;刺激胸腺发育并预防与年龄有关的胸腺机能衰退;对慢性血液透析病人的辅助治疗;治疗免疫抑制病人并提高接种后抗体应答;改善虚弱老人的肌肉强度、可动性、皮肤厚度的保持、代谢的体内平衡、肾自身稳定性;刺激成骨细胞、骨重造及软骨生长;治疗神经疾病如外周和药物诱发的神经病、急性感染性多神经炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化症、脑血管意外和脱神经髓鞘疾病;刺激成伴动物的免疫系统和治疗成伴动物的老化疾病;家畜的生长促进剂;以及刺激羊身上的羊毛生长。
本领域技术人员已知有许多化合物正被努力用于治疗上述疾病或医疗适应征。上面所提到的这些治疗剂中的某些治疗剂与本发明的生长激素促分泌素的结合将会产生附加的、补充的并且常常是协同的性能，从而提高这些各种治疗剂的生长促进剂、合成代谢及所需的性能。在这些结合中，治疗剂和本发明的生长激素促分泌素存在的剂量范围可以独立地是当这些化合物和促分泌素单独使用时有效剂量水平的百分之一至一倍。
抑制骨吸收、预防骨质疏松症及加速骨折愈合的结合治疗可以通过双磷酸盐与本发明的生长激素促分泌素的结合来说明，用于这些用途的双磷酸盐的应用已被综述过，例如，Hamdy，N.A.T.，Role of Bisphosphonates in Meteibolic Bone Diseases.Trends in Endocrinol.Metab.，1993，4，19-25。具有这类用途的双磷酸盐包括alendronate、tiludronate、二甲基-APD、risedronate、羟乙二磷酸盐、YM-175、氯甲双磷酸盐、pamidronate和BM-210995。根据其药效，给病人服用的双磷酸盐的口服日剂量水平为0.1mg至5g，本发明生长激素促分泌素的日剂量水平为每千克体重0.01mg至20mg，从而达到对骨质疏松症的有效治疗。
本发明化合物可以通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射、或植入)、鼻、鞘、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可被配制成适于每一给药途径的剂型。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性可药用载体如蔗糖、乳糖或淀粉混合，正如通常所实践的那样，这些剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂情况中，剂型还可以包含缓冲剂。此外片剂和丸剂可以用肠溶衣包衣来制备。
用于口服给药的液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂、酏剂，其中含有本领域中常用的惰性稀释剂如水。除了这些惰性稀释剂外，组合物还可以包括辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、调味剂和香味剂。
用于肠胃外给药的本发明制剂包括无菌的水溶液或非水溶液、悬浊剂或乳剂。非水溶剂或载体的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶和注射用有机酯如油酸乙酯。这些剂型还可以含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。这些制剂的灭菌可以通过例如，经细菌保留滤器过滤，将灭菌剂加入组合物中，照射组合物或加热组合物。也可以将其制成无菌固体组合物的形式。在使用之前可将其即刻溶于无菌水或某些其他无菌注射介质中。
用于直肠或鞘给药的组合物优选为栓剂、其中除了活性物质外，还可以含有赋形剂如可可脂或栓剂蜡。
用于鼻或舌下给药的组合物也可以用本领域公知的标准赋形剂制备。
本发明组合物中活性成分的剂量是可变的，然而活性成分的量必须是能够得到适当剂型的量。所选择的剂量取决于所需的治疗效果，给药途径以及治疗时间。通常，给病人和动物如哺乳动物给药的日剂量水平为每千克体重0.0001至100mg，以便达到生长激素的有效释放。
下列实施例目的仅在于进一步说明本发明而对公开的本发明无限制作用。
实施例1N-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲唑-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲唑-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向81mg(0.265mmol)DL-2-氨基-3-(3-吲唑)丙酸(J.Am.Chem.Soc.，1952，2009)、74mg(0.33mmol)3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物[Chambers等，J.Med.Chem.，1992，35，2036]、45mg(0.33mmol)HOBT和0.047ml(0.33mmol)NMM在1.0ml二氯甲烷和0.5ml DMF中的混合物中加入63mg(0.33mmol)EDC。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后倾入到乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，得到42mg(34%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3，60/40构象异构体混合物)7.80-7.65(m，1H)，7.50-7.31(m，2H)，7.22-7.04(m，5H)，6.81-6.60(m，1H)，5.88-5.72(m，1H)，5.26-5.08(m，1H)，4.58-4.38(m，1H)，3.92-3.70(m，1H)，3.51-3.38(m，2H)，3.10(dt，2/5H)，2.90-2.56(m，33/5H)，1.92-1.58(m，3H)，1.51-1.12(m，12/5H)，0.78(dt，3/5H)步骤BN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲唑-3-基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将37mg(0.078mmol)步骤A中所得中间体在1∶1三氟乙酸和二氯甲烷混合物中的溶液与0.050ml苯甲醚于室温搅拌1小时，将溶液浓缩并与甲苯共沸，残余物溶于二氯甲烷中并冷却至0℃。向此溶液中加入18.5mg(0.091mmol)Boc-α-甲基丙氨酸、12.2mg(0.091mmol)HOBT、0.013ml(0.091mmol)NMM和17.3mg(0.091mmol)EDC。混合物于室温搅拌16小时，溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液、随后用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯2∶1)纯化，得到29mg(69%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，2∶1构象异构体混合物)7.83(d，2/3H)，7.74(d，1/3H)，7.54-7.34(m，2H)，7.18-7.07(m，51/H)，6.60-6.51(m，2/3H)，5.48-5.40(m，1H)，4.33-4.28(m，2/3H)，3.89-3.81(m，1/3H)，3.79-3.71(m，2/3H)，3.10-(dt，2/3H);2.84(t，2/3H)，2.78(t，1H)，2.69-2.61(m，4/3)，1.92t，1H)，1.90-1.80(m，2/3H)，1.67(dt，1/3H)，1.44(s，8H)，1.38(s，4H)，1.29(s，2H)，1.24(s，1H)，1.30-1.18(m，2/3H)，1.10-1.09(m，4/3H)，0.41(dt，2/3H).
步骤CN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲唑-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将1.3N HCl/甲醇和26mg(0.046mmol)步骤B中所得中间体的溶液于室温搅拌3小时然后浓缩。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵94∶5∶1)纯化，得到18.3mg(85%)游离胺。将游离胺溶于0.5ml 1.3N HCl/甲醇中，然后浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz CD3OD，60/40 旋转异构体混合物)7.78(t，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.25(t，1H)，7.17-7.04(m，42/5H)，6.65(d，3/5H)，5.48-5.35(m，1H)，4.42(d，2/5H)，4.33(d，3/5H)，3.91-3.81(m，1H)，3.65-3.41(m，2H)，3.16(t，3/5H)，2.90(t，2/5H)，2.88(t，1H)，2.72(t，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.02-1.95(m，4H)，1.81(dt，2/5H)，1.68(dt，2/5H)，1.58(s，3H)，1.49s，2H)，1.39(s，1H)，1.30-1.23(m，2H)，1.05(dt，3/5H)，0.73(dt，3/5H).FAB-MSm/e 460(m 1).
实施例2N-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯并噻吩-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯并噻吩-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例1(步骤A)所述方法，由500mg(1.56mmol)(RS)-N-[叔丁氧羰基]-3-苯并噻吩基甘氨酸(Int.J.Peptide Protein Res.29，1987，118)和348mg(1.56mmol)3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物制得标题化合物(371mg，48%)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，构象异构体混合物)7.90-7.71(m，2H)，7.5-7.0(m，61/3H)，6.8-6.7(m，2/3H)，5.71-5.50(m，1H)，5.20-5.01(m，1H)，4.5-4.4(m，2H)，3.5-3.1(m，1H)，3.05-2.55(m，4H)，1.9-1.1(m，32/3H)，0.9-0.8(m，2/3H)，0.25(dt，2/3H).
步骤BN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯并噻吩-3-基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将358mg(0.729mmol)步骤A中所得的中间体在1∶1三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中的溶液搅拌1小时。将溶液浓缩，并与甲苯共沸。根据实施例1步骤B所述方法，将200mg(0.512mmol)部分残余物与104mg(0.512mmol)BOCα-甲基丙氨酸反应，得到172mg(58%)标题化合物。
1H NMR(400CDCl3，60∶40构象异构体混合物)8.05(d，6/10H)，7.95(d，4/10H)，7.83-7.81(m，1H)，7.42-7.11(m，64/10H)，5.41-5.36(m，6/10H)，5.30-5.21(m，4/10H)，4.93-4.92(bs，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.40-3.11(m，3H)，2.88(dt，6/10H)，2.50(dt，4/10H)，2.12(dt，4/10H)，1.90-1.65(m，2H)，1.51-1.43(m，15H)，1.40-1.30(m，4/10H)，1.13(dt，1H)，0.86-0.81(m，1H)，0.2(dt，6/10).
步骤CN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯并噻吩-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将30mg(0.052mmol)步骤B所得的中间体在1∶1三氟乙酸和二氯甲烷混合物中的溶液搅拌1小时，然后浓缩并除尽溶剂。残余物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/丙酮1∶1)纯化，得到17mg(69%)胺。将此胺溶于甲醇并加入1.0相当量的4N HCl。将溶液浓缩并与甲醇共沸，得到18mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，3∶1构象异构体混合物)7.95-7.85(m，2H)，7.46-7.36(m，3H)，7.18-7.08(m，3H)，6.74(d，1H)，5.38-5.32(m，2H)，4.45-4.30(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，3.15-3.01(m，1H)，2.86-2.62(m，3H)，1.96-1.91(m，2H)，1.80-1.71(m，11/3H)，1.60-1.46(m，6H)，1.38-1.30(m，1H)，1.11-1.0(m，1H)，0.50-0.39(m，12/3H)，FAB-MSm/e476(m 1).
实施例3N-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，4′-二氯代苯乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，4′-二氯代苯乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例1(步骤A)所述方法，由2.2g(6.6mmol)N-叔丁氧羰基-3′，4′-二氯代苯基甘氨基(Int.J.Peptide Protein Res.30，1987，13)和1.48g(6.60mmol)3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物制得1.63g标题化合物。
步骤BN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，4′-二氯代苯乙基)-2-[1，1-二甲基乙氧羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将1.6g(3.1mmol)步骤A所得的中间体在1∶1三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中的溶液搅拌1小时，浓缩并与甲苯共沸。根据实施例1(步骤B)所述方法，将250mg(0.484mmol)部分残余物与108mg(0.533mmol)N-BOCα-甲基丙氨酸反应，得到171mg(60%)标题化合物。
步骤CN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，4′-二氯代苯乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将40mg(0.068mmol)步骤B所得的中间体在1.3N HCl甲醇中的溶液搅拌2小时，浓缩并与甲苯共沸。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵94∶5∶1)纯化得到胺。将此胺溶于HCl/甲醇然后除尽溶剂，得到26mg(73%)白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，60/40 构象异构体混合物)7.52-7.43(m，2H)，7.32-7.06(m，4H)，6.93(d，1H)，5.20-5.13(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.25-2.75(m，53/5H)，2.13-2.02(m，2H)，1.85-1.60(m，4/5H)，1.58-1.40(m，3H)，total 6H，1.55(s) 1.53(s) 1.48(s)， 1.42(s，)，1.03(dt，3/5H).FAB-MSm/e 489(m 1).
实施例4N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-(叔丁氧羰基)-3，4-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′哌啶]向661mg(2.31mmol)1′-(叔丁氧羰基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶][由Chambers等，J.Med.Chem.，1992，35，2036的方法制备]在5.0ml THF中的溶液中加入5.8ml(1.0M THF，2.9mmol)9-BBN。将反应混合物于70℃加热直至TLC分析表明原料耗尽。将溶液浓缩并将残余物溶于二氯甲烷中，将溶液冷至0℃并于15分钟内缓慢加入4.1g(19.2mmol)PCC。将反应混合物加热至室温，然后回流30分钟。溶液用乙醚稀释并经一层硅藻土和硅酸镁载体混合物过滤。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，4∶1)纯化，得到326mg(47%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)7.75-7.60(m，2H)，7.50-7.44(m，2H)，4.30-4.15(m，2H)，2.85(dt，2H)，2.63(s，2H)，1.98(dt，2H)，1.53-1.40(m，2H)，1.49(s，9H).
步骤B螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮三氟乙酰胺将步骤A所得中间体在1∶1∶0.5三氟乙酸、二氯甲烷和苯甲醚混合物中的溶液搅拌1小时，然后浓缩并与甲苯共沸得到标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)7.81-7.70(m，1H)，7.62-7.45(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，3.72-3.58(m，2H)，3.29-3.04(m，2H)，2.70(s，2H)，2.47(dt，2H)，1.85-1.75(m，2H).
步骤C(2R)-[[2-[[1，1-二甲基乙氧基]羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸苄酯向100ml氯仿中的5.0g(16.5mmol)市售的N-tBOC-D-色氨酸中加入1.80ml(16.5mmol)苄醇、0.20g(1.65mmol)4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)和3.20g EDC并搅拌16小时。将反应混合物倾入100ml水中并分出有机层。水溶液进一步用2×100ml氯仿萃取。合并的有机相用50ml 10%柠檬酸水溶液、100ml 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到一粘稠油状物。
向此油状物的10ml二氯甲烷的溶液中加入20ml三氟乙酸并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液小心地碱化，并用氯仿萃取(2×100ml)。合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，用碳酸钾干燥，过滤并浓缩得到5.46g棕色油状胺，无需纯化直接使用。
向在100ml氯仿中的5.46g上述产物中加入3.40g(22.2mmol)HOBT、4.60g(22.2mmol)N-BOC-α-甲基丙氨酸和5.32g(28.0mmol)EDC并搅拌16小时。将反应混合物倾入100ml水中并分离出有机层，水溶液进一步用2×100ml氯仿萃取。合并的有机相用50ml 10%柠檬酸水溶液、100ml 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6.94g粘稠油状产物。经闪式色谱法(200g SiO2;己烷-乙酸乙酯作洗脱剂)得到4.75g无色泡沫状所需产物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.48(bs，1H)，7.54(bd，1H)，7.38-7.23(m，3H)，7.19(bd，2H)，7.15-7.00(m，1H)，6.90(d，1H)，6.86(d，1H)，5.06(bs，2H)，4.95(ddd，1H)，3.30(2dd，2H)，1.40(s，15H).
步骤D(2R)-[[2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸向4.75g步骤B所得产物的100ml乙醇的溶液中加入1.0g 10% Pd/C并在室温充入氢气时搅拌18小时。经一硅藻土垫滤除催化剂并用乙酸乙酯洗涤，将滤液浓缩得到2.96g无色泡沫状酸。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.60(bs，1H)，7.55(d，1H)，7.26-6.90(m，3H)，6.88(bd，1H)，4.80(m，1H)，3.32(2dd，2H)，1.37(s，3H)，1.35(s，12H).
步骤EN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基羰基氨基-2-甲基丙酰胺根据实施例1(步骤A)所述方法，由720mg(2.39mmol)步骤B所得中间体和929mg(2.39mmol)步骤D所得中间体制得标题化合物(763mg，1.33mmol)1H NMR(400MHz，CD3OD，2∶1构象异构体混合物)7.7-7.54(m，3H)，7.45-7.39(m，21/3H)，7.23(s，2/3H)，7.17-7.07(m，21/3H)，6.93-6.91(m，2/3H)，5.33-5.29(m，2/3H)，5.26-5.24(m，1/3H)，4.48-4.43(m，1H)，3.85-3.72(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.99-2.92(dt，2/3H)2.60-2.36(m，22/3H)，2.20-1.89(m，2/3H)，1.45-1.38(m，15H)，1.31-1.21(m，1H)，1.12(dt，2/3H)，0.80-0.76(m，2/3H)，0.10(dt，2/3H).
步骤FN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将121mg(0.211mmol)步骤E所得中间体在1∶1∶0.1的二氯甲烷、三氟乙酸和苯甲醚混合物中的溶液搅拌30分钟，然后浓缩并与甲苯共沸。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵94∶4∶1)纯化得到胺。将26mg部分此胺溶于二噁烷并加入1.0相当量的4N HCl，将溶液浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，3/1 构象异构体混合物)7.70-7.64(m，2H)，7.59-7.53(m，1H)，7.47-7.35(m，21/3H)，7.23(s，2/3H)，7.17-6.98(m，3H)，5.28-5.24(m，2/3H)，5.18(t，1/3H)，4.56-4.50(m，1/3H)，4.47-4.32(m，2/3H)，3.87-3.83(m，1H)，3.39-3.30(m，2/3H)，3.29-3.18(m，12/3H)，2.98(dt，2/3H).2.59-2.44(m，2H)，2.10(dt，1/3H)，1.85(dt，1/3H)，1.63(s，1H)，1.62(s，2H)，1.61(s，2H)，1.51(s，1H)，1.50-1.34(m，2/3H)，1.27-1.26(m，2/3H)，1.10(dt，2/3H).
实施例5N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(R，S)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(R，S)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基]-2-甲基丙酰胺盐酸化物。
向34mg(0.072mmol)实施例4(步骤F)所得中间体的甲醇溶液中加入3.9mg(0.108mmol)硼氢化钠。搅拌24小时后TLC分析表明仍有一些原料残存，因此再加入1.0mg硼氢化钠，再搅拌2个小时后将反应混合物浓缩并将残余物溶于氯仿和1N NaOH中。分层，水层用氯仿萃取3次，合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵94∶4∶1)纯化得到26.2mg(77%)游离胺。将8mg部分此胺在二噁烷中用1.0相当量的1.0N HCl处理并浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物，2∶1构象异构体混合物)7.63-7.01(m，81/3H)，6.70-6.60(m，2/3H)，5.40-5.02(m，2H)，4.40-4.31(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.36-3.32(m，1/3H)，3.27-3.14(m，1H)，3.08-2.98(m，2/3H)，2.68-2.56(m，11/3H)，2.38-2.25(m，1H)，1.94(dt，1/6H)，1.75(dt，1/6H)，1.73-1.65(m，1H)，1.60-1.49(m，6H)，1.44-0.75(m，32/3H)，0.30(dt，1/3H)，0.08(dt，1/3H).FAB-MSm/e475(m 1).
实施例6N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例1(步骤A)所述方法，由306mg(0.965mmol)实施例4(步骤B)所得中间体和295mg(1.06mmol)N-Boc-d-高苯丙氨酸制得标题化合物(336mg，0.7mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.69-7.58(m，3H)，7.46-7.41(m，1H)，7.25-7.13(m，4H)，6.95-6.05(m，1H)，4.61-4.49(m，2H)，3.82-3.64(m，1H)，3.20-3.13(m，1H)，2.80-2.61(m，5H)，2.11(dt，1H)，2.00-1.85(m，3H)，1.54(dt，1H)，1.48-1.45(m，9H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺根据实施例1(步骤A)所述方法，由316mg(0.665mmol)步骤A所得中间体和148mg(0.731mmol)Bocα-甲基丙氨酸制得标题化合物(236mg，0.431mmol)。
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例4(步骤F)所述方法，由步骤B所得中间体制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.73-7.58(m，3H)，7.47 7.42(m，1H)，7.29-7.15(m，5H)，4.81-4.75(m，1H)，4.58-4.54(m，1H)，3.72-3.56(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，2.85-2.60(m，5H)，2.16-1.88(m，4H)，1.66-1.62(m，6H)，1.61-1.42(m，2H).
实施例7N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例5(步骤A)所述方法，由76mg(0.170mmol)实施例6(步骤C)所得中间体制得标题化合物(53.8mg，0.11mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物)7.38-7.12(m，9H)，5.21-5.17(m，1H)，4.83-4.74(m，1H)，4.48-4.42(m，1H)，3.66-3.62(m，1/2H)，3.55-3.45(m，1/2H)，3.23-3.12(m，2H)，2.80-2.75(m，1H)，2.68-2.30(m，1H)，2.1-1.78(m，3H)，1.70-1.55(m，10H)，1.45-1.31(m，1H).
实施例8N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例5(步骤A)所述方法，由66mg(0.140mmol)N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物制得标题化合物(46.5mg，0.092mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物和3∶1构象异构体混合物)7.39-7.15(m，82/3H)，6.89-6.82(m，1/3H)，5.23-5.14(m，2H)，4.58-4.48(m，3H)，4.10-4.00(m，1H)，3.80-3.71(m，2H)，3.31-3.29(m，1H)，2.90-2.85(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.12-2.05(dt，1/6H)，1.95-1.79(m，1H)，1.62 1.61 1.58 1.57(s，共6H)，1.46-1.40(m，1H).
实施例9N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，2-二甲基-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-(叔丁氧羰基)3，4-二氢-2，2-二甲基-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]向307mg(1.01mmol)实施例4(步骤A)所得中间体的溶液中加入91mg(3.03mmol)氢化钠。将混合物搅拌20分钟，然后加入0.198ml(3.03mmol)碘甲烷，将溶液搅拌过夜。用水中止反应，水层用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，得到258mg(0.77mmol)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)7.70-7.61(m，2H)，7.58(dt，1H)，7.38(dt，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.56-3.40(m，2H)，1.92-1.55(m，4H)，1.47(s，9H)，1.11(s，6H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，2-二甲基-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-叔丁氧羰基胺根据实施例1(步骤B)所述方法，但用O-苄基-N-BOC-d-丝氨酸(267mg，0.90mmol)代替N-BOC α-甲基丙氨酸，由步骤A所得中间体(248mg，0.753mmol)制得标题化合物(288mg，0.56mmol)。
1HNMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.81-7.21(m，9H)，5.58-5.50(m，1H)，4.98-4.86(m，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.20-3.40(m，5H)，1.92-1.25(m，6H)，1.52 1.49(s，9H)，1.14 1.12 0.98 0.90(s，共6H).
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，2-二甲基-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺根据实施例1(步骤B)所述方法，由步骤B所得中间体(238mg，0.47mmol)和Boc α-甲基丙氨酸(119.1mg，0.577mmol)制得标题化合物(209mg，0.425mmol)。
步骤D;N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，3-二甲基-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例4(步骤F)所述方法，由步骤C所得中间体(78mg，0.131mmol)制得标题化合物(57.6mg，0.109mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物)7.82(d，1/2H)，7.71-7.68(m，21/2H)，7.46(t，1H)，7.35-7.29(m，5H)，5.18-5.14(m，1H)，4.56(s，2H)，3.94-3.61(m，7H)，2.00-1.75(m，3H)，1.60-1.58(m，6H)，1.11 1.10 1.05 1.00(s，共6H).
实施例10N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，2-二甲基-3-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，2-二甲基-3-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例5(步骤A)所述方法，但用大大过量的硼氢化钠代替稍过量的硼氢化钠，由实施例9、步骤D所得中间体(25mg，0.047mmol)制得标题化合物(16.1mg，0.030mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物和构象异构体混合物)7.50-7.20(m，9H)，5.19-5.10(m，1H)，4.85-4.71(m，11/2H)，4.62-4.52(m，1/2H)，4.35-4.26(m，1/2H)，4.18-4.05(m，1/2H)，4.01-3.90(m，1/2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.48-3.35(m，1H)，3.10-3.00(m，1/2H)，1.95-1.68(m，2H)，1.60-1.57(m，6H)，1.52-1.28(m，2H)，1.04 1.03 0.94 0.91 0.75 0.713 0.71 0.64(s，共6H).
实施例11N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-4-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-(叔丁氧羰基)3，4-二氢-2(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于0℃向197mg(0.721mmol)螺茚的2ml THF的溶液中加入0.793ml(0.793mmol)甲硼烷四氢呋喃复合物。将此溶液于室温搅拌16小时，然后冷至0℃。用甲醇中止反应，然后加入4.2相当量氢氧化钠水溶液，随后加入4.2相当量过氧化氢。将混合物于室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，得到71mg(0.234mmol)标题化合物和43mg(0.143mmol)1′-(叔丁氧羰基)3，4-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.28-7.15(m，4)，4.49-4.42(m，1H)，3.99-3.85(m，2H)，3.30(dd，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.85(d，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.75-1.51(m，2H)，1.49(s，9H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例1(步骤A)所述方法，由步骤A所得中间体(38mg，0.125mmol)和(48.7mg，0.125mmol)制得标题化合物(31mg，0.054mmol)。
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例4(步骤F)所述方法，由步骤B所得中间体(25mg，0.43mmol)制得标题化合物(17.1mg，0.33mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物和60∶40构象异构体混合物)8.30(m，3/5H)，8.29-8.25(m，2/5H)，7.64-7.54(m，1H)，7.44(d，2/5H)，7.35-7.32(m，1H)，7.19-7.00(m，5H)，6.66-6.63(m，3/5H)，5.48-5.19(m，1H)，4.31-4.15(m，2H)，3.77-3.71(m，2/5H)，3.58-3.52(m，3/5H)，3.25-2.90(m，4H)，2.95-2.67(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.85-1.78(m，13/5H)，1.61-1.59(m，42/5H)，1.32-1.21(m，2/5H)，1.1-0.85(m，3/5H)，0.40-0.35(m，3/10H)，0.20-0.10(m，3/10H).FAB-MSm/e475(m 1).
实施例12N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3，4-(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-(叔丁氧羰基)3，4-二氢-2，3(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]将300mg(1.05mmol)螺1，2-二氢化茚的溶液导入到27mg(0.105mmol)OsO4和135mg(1.16mmol)N-甲基吗啉-N-氧化物在1ml含有几滴水的丙酮中的混合物中。将反应搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠中止，将溶液倾入1∶1乙醚和水的混合物中，分层，水层用乙醚萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯60∶40)纯化，得到247mg(47%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.39(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.19-7.17(m，1H)，5.13(d，1H)，4.30-4.28(m，2H)，3.97-3.90(m，2H)，3.21-3.10(m，1H)，1.65-1.52(m，1H)，1.46(s，9H).
步骤B3，4-二氢-2，3(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物根据实施例4(步骤B)所述方法，由步骤A所得中间体制得标题化合物(73mg，0.21mmol)。
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3，4-(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例1(步骤A)所述方法，由步骤B所得中间体和Boc-d-Trp制得标题化合物，产率为50%。
步骤DN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3，4-(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺根据实施例1(步骤B)所述方法，由步骤C所得中间体和N-Boc α-甲基丙氨酸制得标题化合物，产率为61%。
步骤EN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3，4-(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例1(步骤C)所述方法，由步骤D所得中间体制得标题化合物，产率为79%。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物和2∶1构象异构体混合物)7.63-7.61(m，1H)，7.43(d，1/3H)，7.35-7.03(m，7H)，6.66(m，1/3H)，5.30-5.16(m，1H)，5.05-5.00(m，1/3H)，4.25-4.15(m，2H)，3.81-3.45(m，2H)，3.30-2.91(m，42/3H)，2.05-1.70(m，11/3H)，1.60(s，5H)，1.55-1.45(m，1H)，1.49(s 1H)，1.45-1.25(m，2H)，1.05(dt，1/3H)，0.90(dt，2/3H)，0.35(dt，1/3H)，0.13(dt，1/3H).FAB-MS m/e491(m 1).
实施例13AN-[1(R)-[(1-氧代螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1-氧代螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯于室温Ar气氛下向搅拌的2，3-二氢-1-茚酮(1.0g，7.6mmol)和双(2-溴代乙基)叔丁基氨基甲酸酯(2.5g，7.6mmol)在DMF(30ml)中的溶液中加入氢化钠(60%矿物油溶液，0.912g，22.8mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后倾入冰水中。溶液用乙酸乙酯萃取并用Na2SO4干燥，蒸发并经闪式色谱法纯化，用20-40%乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到2.01g产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，4.10(td，J＝13.7Hz，3.6Hz，2H)，3.04(s，2H)，2.97(dt，J＝13.7Hz，3Hz，2H)，1.87(dt，J＝13Hz，4.3Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.34(d，J＝13Hz，2H).
EIMS计算值 C18H23NO3，301;实测值301(M ，5%)，244，228，200，145，57(100%).
步骤B螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1-酮，盐酸化物向步骤A所得产物(53mg)在甲醇(2ml)中的溶液中加入浓盐酸(2ml)，将混合物于室温搅拌3小时并真空蒸发得到产物(46mg)。
1H NMR(400MHz)，CD3OD)δ7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，3.57-3.52(m，2H)，3.29-3.24(m，2H)，3.22(s，2H)，2.13-2.05(m，2H)，1.80-1.72(m，2H).
EIMS 计算值 C13H15NO，201;实测值201(M ，15%)，145.
步骤CN-[1(R)-[(1-氧代螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺按照实施例18、步骤A所述方法，由上述步骤所得中间体制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51，8.47(2br.s，1H)，7.80-7.05(m，10H)，5.34-5.18(2m，1H)，5.05(br.s，1H)，4.50-4.42，4.15-4.10(2m，1H)，3.60-3.50(m)，3.42-3.35(m)，1.49(s，3H)，1.47(s，3H)，1.42(s，9H)，1.12-1.08(m)，0.62(br.d，J＝12.7Hz)，0.45-0.28(br.m).
FAB-MS 计算值 C35H40N4O5，572;实测值573(M H).
步骤DN-[1(R)-[(1-氧代螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例19、步骤C所述方法，由上述步骤所得中间体制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67-7.48(m，4H)，7.46-7.36(m，2H)，7.14-6.99(m，3H)，5.25-5.19(m，1H)，4.33，4.15(2dm，J＝13.7Hz，1H)3.85-3.70(m，1H)，3.30-2.80(m)，1.70-1.60(m)，1.61，1.58，1.51(3s，6H)，1.50-1.40，1.39-1.25，1.20-1.15，1.03-0.80(m).
FAB-MS 计算值 C28H37N4O3，472;实测值(M H).
实施例13BN-[1(R)-[(1-羟基螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于0℃向搅拌的实施例13A标题化合物(50mg)的甲醇(4ml)的溶液中加入NaBH4(15mg)，30分钟后加入一滴3N HCl，将混合物蒸发至干。将化合物溶于10%甲醇的二氯甲烷液中并经制备-TLC纯化，用10%甲醇的二氯甲烷液展开，得到产物(31.8mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61-6.99(m，9h)，5.17-5.11(m，1H)，4.60，4.57，4.39，4.23(4s，1H)，4.04(td)，3.91(td)，3.67-3.58(m)，3.53(td)，3.48-3.38(m)，3.30-3.05(m)，300-2.80(m)，2.71-2.56(m)，2.30(d，＝15Hz)，2.21(d，J＝15Hz)，1.70-1.62(m)，1.56-1.49(m)，1.40-1.15(m)，1.29，1.28，1.27，1.27，1.25(5s，6H)，1.15-0.88(m)，0.56-0.50(m)，0.54-0.38(m).
FAB-MS 计算值 C28H34N4O3，475;实测值476(M H).
实施例14N-[1(R)-[(螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1-二甲基乙酯于0℃向搅拌的1-氧代螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1-二甲基乙酯(250mg)在乙醇(5ml)的溶液中加入NaBH4(50mg)。混合物搅拌3小时，然后蒸发除去乙醇，残余物在酸性盐水和乙酸乙酯间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发得到醇。此醇在乙醇中(5ml)在10%Pd/C(40mg)存在下于室温1000psi下氢化16小时。混合物经硅藻土过滤除去催化剂，蒸发至干，经闪式柱色谱法纯化，用10-20%乙酸乙酯的己烷液洗脱得到产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.10(m，4H)，3.44-3.41(m，4H)，2.80(s，4H)，1.57-1.55(m，4H)，1.45(s，9H).
EIMS 计算值 C18H25N2O2，287;实测值287(M ，5%)，231，142，57(100%).
步骤B螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]，盐酸化物向步骤A所得产物(64mg)在甲醇(2ml)中的溶液加入浓盐酸(2ml)。混合物于室温搅拌3小时，然后真空蒸发得到产物(43mg)。
步骤CN-[1(R)-[(螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例18、步骤A所述方法由上述步骤所得中间体制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(br.s，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.24-7.07(m，8H)，5.23-5.18(m，1H)，5.00(br.s，1H)，3.60-3.52(m，1H)，3.30-3.05(m，4H)，2.95-2.88(m，1H)，2.66(d，JAB＝16Hz，1H)，2.61(JBA＝16Hz，1H)，2.48(d，JAB＝16Hz，1H)，2.36(d，JBA＝16Hz，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H)，1.42(s，9H)，1.25-1.06(m，1H).
FAB-MS 计算值 C33H42N4O4，558;实测值559(M H).
步骤DN-[1(R)-[(螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例14，步骤B所述方法由上述步骤所得中间体制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.13-7.00(m，7H)，5.17(dd，J＝6Hz，9Hz，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.30-3.13(m，5H)，2.68(s，2H)，2.49(d，JAB＝5.8Hz，1H)，2.40(d，JBA＝5.8Hz，1H)，2.40(d，JBA＝5.8Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)，1.40-1.15(m，3H)，1.04-0.96(m，1H).
FAB-MS 实测值 C28H34N4O2，495;计算值496(M H).
实施例15N-[1(R)-[(2，3-二氢-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1-二甲基乙酯于氩气氛下将5(或6)-甲氧基茚(500mg，3.42mmol)加到50ml圆底浇瓶中并放置，然后将此物质溶于THF(4ml)中。搅拌下将溶冷至-5℃并于15分钟内滴加1M在THF中的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(6.84ml，6.84mmol)。再搅拌15分钟后，将溶液经套管转移到另一双(2-氯乙基)叔丁基氨基甲酸酯(780mg，3.21mmol)的THF(3ml)溶液中，冷至-5℃，此转移过程在15分钟内完成。然后在-5℃将混合物搅拌2小时并于室温再搅拌30分钟。TLC分析表明所有起始原料已经消失。将反应混合物浓缩得到一深棕色残余物，经柱色谱法纯化得到所需纯产物(683mg，63%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)产物以两种区域异构体混合物存在(2∶1)δ 7.241-7.180(m)，6.877-6.705(m)，4.140(br.s)，3.800(s)，3.574(s)，3.075(d)，1.984-1.910(m)，1.600(s)，1.452(s)，1.309(d).FAB-MS 计算值 C19H25NO3315;实测值315(M H，24%)，[260.0(M H-100，100%)损失t-Boc基团]。
步骤B2，3-二氢-5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1-二甲基乙酯用10%钯/炭(40mg)于乙醇(40ml)中一大气压下将上述步骤所得中间体(680mg，2.25mmol)氢化。过滤并蒸发得到产物(40ml)，产率700mg(98%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)产物以两种区域异构体混合物存在(2∶1)δ 7.092(d)，7.014(d)，6.747-6.656(m)，4.063(br.s)，3.765(s)，3.577(s)，2.935-2.801(m)，2.058-2.009(m)，1.467(s)，1.464-1.443(m).FAB-MS 计算值 C19H27NO3317;实测值317(M H，10%)，[262.0(M H-56，100%)损失叔丁基基团]。
步骤C2，3-二氢-5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]向上述步骤所得中间体(700mg，2.21mmol)的二氯甲烷(4ml)的溶液中加入三氟乙酸(4ml)。溶液于室温搅拌30分钟。将反应混合物蒸发，然后加入饱和的碳酸氢钠溶液。再将混合物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到所需产物。产率435.5mg(91%)。
FAB-MS 计算值C14H19NO217，实测值218(M H100%)。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢-5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺向搅拌的2，3-二氢-5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶](50mg，0.23mmol)、α(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸(95mg，0.24mmol)(实施例4，步骤D)、HOBT(40mg，0.24mmol)的CH2Cl2的溶液中加入EDC(88mg，0.46mmol)。混合物搅拌过夜并用盐水洗涤。将有机层干燥，蒸发并经闪式柱色谱纯化得到产物(97.5mg，72%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)产物以两种构象异构体混合物形式存在(2∶1)δ 8.186(s)，8.071(s)，7.755(t)，7.594(d)，7.372-7.010(4m)，6.690-6.673(m)，6.238(d)，5.243-5.190(m)，5.031-4.955(m)，4.437-4.386(m)，3.755，3.732，3.726(3s)，3.622(s)，3.304-3.150(m)，2.912(t)，2.748-2.495(2m)，2.083-1.575(2m)，1.498，1.478，1.465，1.427(4s)，1.369(s)，1.285-1.230(m)，0.047(s).
FAB-MS 计算值 C34H44N4O5588;实测值589(M H，28%).
步骤EN-[1(R)-[(2，3-二氢-5(或6)甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向搅拌的上述步骤所得中间体(35mg，0.06mmol)的乙醇(2ml)的溶液中加入浓HCl(2ml)。混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发得一泡沫状物(29.6mg，95%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)产物以两种构象异构体混合物存在(2∶1)δ7.646-6.625(6m)，5.282-5.161(m)，4.326(d)，3.705(d)，3.361-3.125(m)，3.061(t)，2.826-2.597(m)，1.953-1.802(m)，1.655-1.548(5s)，1.505(d)，1.377-1.198(2m)，0.997-0.831(2m)，0.320-0.111(m).FAB-MS 计算值 C29H36N4O3488;实测值489(M H，66%).
实施例16N-[1(R)-[2，3-二氢-5(或6)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-三氟乙酰基-2，3-二氢-5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]向实施例15、步骤C所得中间体(200mg，0.92mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三乙胺(192mg，1.84mmol)和三氟乙酸酐(300mg，1.12mmol)。反应搅拌4小时，直至TLC分析显示反应完全。将溶液浓缩，残余物经柱色谱法纯化得到所需产物。产率145.6mg(50.5%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)产物以两种区域异构体混合物存在(2∶1)δ 7.112(d，2/3H)，7.010(d，1/3H)，6.761-6.721(m，11/3H)，6.638(d，2/3H)，4.551-4.513(m，1H)，3.992(d，1H)，3.778(s，3H)，3.286-3.353(m，1H)，3.005-2.851(m，3H)，2.313-2.027(m，2H)，1.866-1.778(m，2H)，1.659-1.603(m，2H).FAB-MS 计算值C16H18NO2F3313;实测值314(M H，100%).
步骤BN-三氟乙酰基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-5(或6)-醇于氩气氛下向搅拌的上述步骤所得物料(125mg，0.4mmol)的无水二氯甲烷(3ml)的溶液中加入1M BBr3在二氯甲烷中的溶液(0.8ml，0.8mmol)。将反应液搅拌1.5小时，然后倾入盐水中并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩得到所需产物(113.7mg，95%)。
FAB-MS计算值C15H16NO2F3299;实测值300(M H，100%)。
步骤C2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-5(或6)-醇向上述步骤所得中间体(94mg，0.31mmol)的甲醇(5ml)的溶液中加入3N NaOH(35滴)。反应搅拌1小时，溶液从甲苯中浓缩数次得到所需产物(60.5mg，94%)，不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(CD3OD)δ 7.008(d，1H)，6.637-6.611(m，2H)，被掩盖4.826(s，1H)，3.411(d，2H)，3.210-3.164(m，2H)，2.866-2.820(m，2H)，2.144-2.007(m，4H)，1.750-1.710(m，1H)，1.278(s，2H).
步骤DN-[(1(R)-[(2，3-二氢-5(或6)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例15，步骤D所述方法由上述步骤所得中间体(60mg，0.26mmol)、α(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸(138mg，0.35mmol)、HOBT(50mg，0.37mmol)和EDC(136mg，0.71mmol)制备。反应时间10小时。产率141.2mg(81%)。
步骤EN-[1(R)-[(2，3-二氢-5(或6)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例15，步骤E所述方法用上述步骤所得中间体(20mg，0.34mmol)、甲醇(3ml)和浓HCl(3ml)制得标题化合物。反应时间3小时。产率17mg(95%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)化合物以两种构象异构体混合物存在(2∶1)δ7.619-6.234(8m，7)，5.293-5.170(m，1H)，4.322(dt，1H)，3.727(d，5/6)，3.338-3.122(2m，41/3H)，2.987(t，1/3H)，2.785-2.570(2m，25/6H)，1.961-1.801(m，2H)，1.648-1.567(5s，5H)，1.507(d，2H)，1.381-1.203(m，4H)，0.977-0.873(2m，22/3H)，0.193(dt，1/3H).FAB-MS 计算值 C28H34N4O4474;实测值475(M H，78%).
实施例17N-[1(R)-[(螺[9H-芴-9，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基-丙酰胺盐酸化物步骤A螺[9H-芴-9，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1--二甲基乙酯将芴(1g，6.02mmol)加到100ml干燥圆底烧瓶中，在氩气氛下将此物料用THF(5ml)溶解。搅拌下，使溶液冷至-5℃并于10分钟内滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨化锂在THF中的溶液(12.04ml，12.04mmol)。再搅拌15分钟后，溶液经套管转移到另一双(2-氯乙基)叔丁基氨基甲酸酯(1.35g，5.60mmol)的THF(3ml)的溶液中并冷至-5℃。此转移过程在15分钟内完成。混合物在-5℃搅拌2小时并于室温再搅拌30分钟。TLC分析表明所有起始原料已消失。将反应混合物浓缩得一黑色残余物，经柱色谱法纯化得到产物(1.310g，65%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.767(d，2H)，7.600(d，2H)，7.396-7.278(m，4H)，3.832(t，4H)，1.855(t，4H)，1.525(s，9H).
FAB-MS计算值C22H25NO2335;实测值336(M H，8%)[280(M H，100%)损失叔丁基基团]。
步骤B螺[9H-芴-9，4′-哌啶]按照实施例15，步骤C所述方法用上述步骤所得中间体(1g，2.98mmol)和三氟乙酸(4ml)制备标题化合物。反应时间1小时，产率610.3mg(87%)。
FAB-MS计算值C17H17N235;实测值236(M H，100%)。
步骤CN-[1(R)-[(螺[9H-芴-9，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例15，步骤D所述方法用上步所得中间体(275mg，1.162mmol)、α(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸(453mg，1.16mmol)、HOBT(156mg，1.16mmol)和EDC(223mg，1.16mmol)制备标题化合物。反应时间30分钟。产率317mg(53%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.225(br.s，1H)，7.698-7.159(m，13H)，6.610(d，1H)，5.348-5.265(m，1H)，5.020(br.s，1H)，3.988-3.905(m，1H)，3.595-3.502(m，2H)3.365-3.296(m，1H)，3.189(t，1H)，1.718-1.655(m，1H)，1.545，1.518，(2s，6H)，1.611-1.281(m，3H)，1.467(s，9H)，0.932-0.865(m，1H).
FAB-MS 计算值 C37H42N4O4606;实测值607(M H，23%).
步骤DN-[1(R)-螺[9H-芴-9，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例15，步骤E所述方法用上步所得中间体(320mg，0.49mmol)、甲醇(5ml)和浓HCl(5ml)制备标题化合物。反应时间40分钟。产率229mg(85.5%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.710(t，2H)，7.645(d，1H)，7.546(d，1H)，7.481(d，1H)，7.345-7.075(m，8H)，6.878(d，1H)，5.308-5.265(m，1H)，3.811-3.694(m，4H)，3.401-3.212(m，4H)，1.669，1.612(2s，6H)，1.677-1.285(m，4H).
FAB-MS 计算值 C32H34N4O2506;实测值507(M H，54%).
实施例18N-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺在室温搅拌下向α(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸(50mg，0.13mmol)(实施例4，步骤D)、螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(28.5mg，0.13mmol)(Chambers，M.等，J.Med.Chem.1992，35，2033-2039)，HOBT(17.3mg，0.13mmol)和N-甲基吗啉(14.1μL，0.13mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入EDC(49.3mg，0.26mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后倾入盐水(10ml)和HCl(3N，1ml)的混合物中。混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取，将有机萃取液干燥(MgSO4)并蒸发。残余物经硅胶柱用40-60%乙酸乙酯的己烷液作溶剂梯度洗脱进行纯化，得到产物(63.6mg，89%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)化合物以构象异构体混合物存在(比率 2∶1)δ8.28，8.24(2br.s，1H)，7.74，7.62(2d，7.7Hz，1H)，7.62，7.39(2d，8.0Hz，1H)，7.30-7.10(m，7H)，6.68-6.30(m，2H)，5.35-5.20(2m，1H)，5.00(br.s，1H)，4.45-4.36(m，1H)，3.62，3.53(br.d，14Hz，1H)，3.30-3.00(m，2H)，2.86-2.71(m，1H)，2.42-2.23(m，1/3H)，1.71(v.br.s，2H)，1.51，1.49，1.47(3s，6H)，1.44，1.43，(2s，9H)，1.40-1.07(m，2H)，0.88，0.72(2 br.d，1H)，0.42(dt，4Hz，12 Hz，1/3H).
步骤BN-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐向搅拌下的步骤A所制中间体(60mg，0.11mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入TFA(1ml)。反应混合物在室温搅拌30分钟，TLC显示所有起始原料已消失。加入10ml甲苯并将混合物真空蒸发。此过程重复两次，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)化合物以构象异构体混合物存在(比率 2∶1)δ8.35，8.29(2∶1，2d，6Hz，1H)，7.64，7.56(2∶1，2d，Hz，1H)，7.46，7.38(2∶1，2d，8Hz，1H)，7.27-7.02(m，6H)，6.83-6.80(m，2/3H)，6.77(d，5.7Hz，2/3H)，6.71(d，5.7Hz，1/3H)，6.68(d，5.7Hz，2/3H)，6.55(d，5.7Hz，1/3H)，5.30-5.20(2m，1H)，4.17-4.21(2br.m，1H)，3.88-3.78(2br.m 1H)，3.40-3.18(m，2H)，3.05-2.08(2m，1H)，2.91-2.81(2m，1H)，1.63，1.62，1.61，1.52(4s，6H)，1.18-1.15(m 1H)，1.08-0.95(m，1H)，0.68-0.61(dd，2/3)，0.49-0.40(dt，2/3H).FAB-MS计算值 C28H32N4O2，456;实测值457(M H，100%).
实施例19N-[1(R)-[(3，4-二氢螺[萘-1(2H)，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)[(3，4-二氢螺[萘-1(2H)，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]]-2-甲基丙酰胺按照实施例15，步骤D所述方法，由α(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸和3，4-二氢螺[萘-1(2H)，4′-哌啶(Chambers，M.等，J.Med.Chem.1992，35，2033-2039)制得此中间体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)化合物以构象异构体混合物存在(比率2∶1)d8.20(br.s，1H)，7.77，7.59(2d，8Hz，1H)，7.36-6.95(m，81/3H)，6.45(d，8Hz，2/3H)，5.36-5.19(2m，1H)，5.00(br.s，1H)，4.36(br.d，13Hz，1H)，3.47(md，8Hz，1H)，3.39-3.10(m，2H)，3.02-2.96(dt，2，8Hz，2/3H)，2.71-2.60(m，3H)，3.02-2.96(dt，2，8Hz，1/3H)，2.35-2.24(m，1/3H)，2.90-1.55(m，7H)，1.50，1.48，1.47(3s，6H)，1.43(s，9H)，1.40-1.20(m，2H)0.98-0.80(m，2H)，0.48-0.38(m，1/3H).FAB-MS计算值 C34H44N4O4，572;实测值573(M H，20%).
步骤BN-[1(R)-[(3，4-二氢螺[萘-1(2H)，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向搅拌的步骤A所制中间体(50mg，0.087mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入浓盐酸(2ml)。反应混合物于室温搅拌1小时，加入10ml甲苯并将混合物真空蒸发。此过程重复2次得到标题化合物(41.2mg，100%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)化合物以构象异构体混合物存在(比率2∶1)δ8.30，8.25(2d，8.6，1/3H)，7.62-7.53(2d，7.9，1H)，7.41，7.36(2d，8.2，1H)，7.25-6.90(m，7H)，6.49(d，8.9，2/3H)，5.30-5.13(2m，1H)，4.34-4.20(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.38-3.08(m，2H)，2.72-2.55(m，4H)，2.04-1.96(dt，1/3H)，1.85-1.79(dt，2/3H)，1.60，1.51(2s，6H)，1.40-1.16(m，2H)，0.95(br.md，12Hz，2/3H)，0.49-0.40(dt，4.5，12，2/3H).FAB-MS计算值 C29H36N4O2，472;实测值473(M 1，80%).
实施例20N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸苄酯于室温向N-苄氧羰基-D-色氨酸(1.69g，5.0mmol)在70ml氯仿中的溶液中加入螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(J.Med.Chem.1992，35，2033)(1.21g，5.5mmol)、三乙胺(0.73ml，5.25mmol)，随后加入1-羟基苯并三唑水合物(0.74g，5.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(1.05g，5.5mmol)。于室温12小时后混合物用二氯甲烷稀释，然后依次用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经色谱法(Chromatatron)(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到2.01g(79%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3，构象异构体混合物)8.14(m，1H)，7.75-7.08(m，14H)，6.67(m，2H)，5.89(m，1H)，5.14(s，2H)，5.06(m，1H)，4.46(m，1H)，3.63(m，1H)，3.32-2.50(m，4H)，1.83(m，1H)，1.40-0.5(m，3H).
步骤B1′-[2(R)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]将步骤A所得中间体(2.01g，3.98mmol)溶于40ml甲醇并在一大气压用Pd(OH)2/炭氢化16小时。混合物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩。残余物经色谱法(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)纯化，得到1.41g(95%)标题化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，构象异构体混合物)8.43(s，1H)，7.61(d，8Hz，2/3H)，7.54(d，8Hz，1/3H)，7.36(d，8Hz，1H)，7.19-6.70(m，7H)，4.55(t，12Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.70(m，1H)，3.15(m，1H)，3.03(m，1H)，2.94-2.65(m，4H)，1.92(m，2H)，1.74(m，1H)，1.52-1.10(m，21/3H)，0.65(td，13，4Hz，2/3H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸化物按照实施例20步骤A所述方法(不需要三乙胺)由步骤B所得中间体(373mg，1.0mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(238mg，1.1mmol)制备。粗产物经色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化。于室温向纯化合物的3ml甲醇的溶液中加入盐酸在乙醚中的溶液。将反应液搅拌0.5小时，然后浓缩。标题化合物由甲醇和乙醚溶液中沉淀出(346mg，68%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.64(d，8Hz，2/3H)，7.56(d，8Hz，1/3H)，7.40(d，8Hz，2/3H)，7.35(d，8Hz，1/3H)，7.18-7.01(m，61/3H)，6.62(d，7Hz，2/3H)，5.27(m，1H)，4.34(d，13Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.27-3.02(m，3H)，2.83-2.51(m，5H)，1.93-1.62(m，21/3H)，1.37(s，4H)，1.36(s，2H)，1.45-0.84(m，3H)，0.17(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS473(M 1).
实施例21N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例20步骤A所述方法(不需要三乙胺)由实施例20步骤B所得中间体(1.86g，5.0mmol)和N-苄氧羰基-2-甲基丙氨酸(1.3g，5.5mmol)制备。粗产物经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化。于实施例20步骤B所述条件下将纯化的化合物溶于50ml甲醇并氢化得到所需游离碱。于0℃向此游离碱的5ml甲醇的溶液中加入盐酸/二噁烷(4.0M，1.37ml，5.5mmol)。溶液浓缩至干，标题化合物由甲醇和乙醚溶液中沉淀出(1.7g，69%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.62(d，8Hz，3/5H)，7.55(d，8Hz，2/5H)，7.41(d，8Hz，3/5H)，7.36(d，8Hz，2/5H)，7.19-7.01(m，62/5H)，6.63(d，7Hz，2/5H)，5.24，(m，1H)，4.33(m，1H)，3.71(m，1H)，3.36-2.60(m，6H)，1.88(m，2H)，1.61(s，5H)，1.50(s，1H)，1.80-1.22(m，21/5H)，0.99(td，13，4Hz，3/5H)，0.89(d，8Hz，3/5H)，0.21(td，13，4Hz，3/5H).FAB-MS459(M 1).
实施例22N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3(R)-3-哌啶甲酰胺盐酸化物按照实施例20步骤C所述方法(用1，3-二环己基碳二亚胺代替EDC，不需用三乙胺)，由实施例20步骤B所得中间体(205mg，0.5mmol)和叔丁氧羰基-(D)-3-哌啶甲酸(Recueil，1951，70，899)(115mg，0.5mmol)制备，得到标题化合物(124mg，48%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.63(d，8Hz，2/3H)，7.55(d，8Hz，1/3H)，7.40(d，8Hz，2/3H)，7.36(d，8Hz，1/3Hz)，7.18-7.01(m，61/3H)，6.61(d，7Hz，2/3H)，5.22，(m，1H)，4.34(d，11Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.27-2.64(m，11H)，2.02-1.65(m，7H)，1.22(m，1H)，0.98(td，13，4Hz，2/3H)，0.85(dd，13，2Hz，2/3H)，0.15(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS485(M 1).
实施例23N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[3-[2(R)-羟丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺盐酸化物步骤AO-(四氢吡喃基)-(R)-乳醛(lactaldehyde)于室温向(R)-乳酸甲酯(1.0ml，10.48mmol)的5ml二氢吡喃溶液中加入一滴浓盐酸。搅拌1小时后，将混合物浓缩并经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化得1.49g(75%)物料。在-78℃向溶于10ml甲苯中的500mg(2.65mmol)部分该残余物中加入二异丁基氢化铝(1N，3.45ml)，在-78℃搅拌1.5小时后，于低温下用甲醇中止反应，将混合物倾入5%柠檬酸水溶液中并用乙醚(2×)萃取，将有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物(J.Org.Chem.1988，53，4098)不需纯化进行下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.63(d，2Hz，1H)，4.69(m，1/2H)，4.62，(m，1/2H)，4.21(q，7Hz，1/2H)，3.98-3.83(m，1 1/2H)，3.49(m，1H)，1.85-1.49(m，6H)，1.43(d，7Hz，3/2H)，1.25(d，7Hz，3/2H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3[2(R)-羟丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺盐酸化物于室温向搅拌的实施例20步骤C所得中间体(140mg，0.27mmol)的3ml无水甲醇的溶液中加入此实施例步骤A所得中间体(217mg，1.37mmol)、乙酸钠(112mg，1.37mmol)。搅拌1小时后，加入1N氰基硼氢化钠的四氢呋喃溶液(0.54ml，0.54mmol)，将反应混合物于室温搅拌16小时。溶液用氯仿稀释并用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物经色谱法(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)纯化，得到140mg(84%)固体。
于室温向还原性氨基化(aminoylation)固体(260mg，0.42mmol)在5ml甲醇中的溶液中加入9N盐酸(0.5ml)。1小时后，将混合物浓缩至干。由甲醇和乙酸乙酯溶液中沉淀出标题化合物(180mg，75%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.63(d，8Hz，2/3H)，7.55(d，8Hz，1/3H)，7.40(d，8Hz，2/3H)，7.35(d，8Hz，1/3H)，7.18-7.01(m，61/3H)，6.62(d，7Hz，2/3H)，5.27(m，1H)，4.33(m，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.27-3.03，(m，3H)，2.85-2.60(m，7H)，1.93-1.65(m，3H)，1.39-1.23(m，10H)，1.00(td，13，4Hz，2/3H)，0.88(dd，14，2Hz，2/3H)，0.20(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS532(M 1).
实施例24N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[2-[2(R)-羟丙基]氨基]-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例23步骤B所述方法，由实施例21所得的中间体(11mg，0.022mmol)和实施例23步骤A所得的中间体(16mg，0.1mmol)制备，得到标题化合物(7.9mg，65%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.62(d，8Hz，2/3H)，7.56(d，8Hz，1/3H)，7.40(d，8Hz，2/3H)，7.36(d，8Hz，1/3H)，7.19-7.01(m，61/3H)，6.68(d，7Hz，2/3H)，5.25(m，1H)，4.36(m，1H)，3.98-3.73(m，2H)，3.27-3.07(m，3H)，2.88-2.58(m，5H)，1.96-1.70(m，3H)，1.62-0.94(m，11 1/3H)，0.34(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS517(M 1).
实施例25N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[2(R，S)-氨基]-(2-羟甲基)丙酰胺盐酸化物步骤AN-(叔丁氧羰基)-α-甲基丝氨酸苄酯于室温向α-甲基丝氨酸(1.19g，10.0mmol)在12ml1N氢氧化钠水溶液中的溶液中加入重碳酸二叔丁基酯(2.75ml，12.0mmol)的12ml 1，4-二噁烷的溶液。24小时后，混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5N盐酸酸化至pH＝2.0;有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，向残余物的10ml甲醇的溶液中加碳酸钾(1.38g，10.0mmol)的5ml水的溶液。所得混合物真空下浓缩得到钾盐，将该钾盐悬浮于含有苄基溴(1.3ml，11.0mmol)的30mlN，N-二甲基甲酰胺中，混合物于室温搅拌18小时并用乙醚稀释，用水(5×)和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到1.81g(60%)标题化合物1H NMR(200MHz，CDCl3)7.35(s，5H)，5.28(br.s，1H)，5.20(s，2H)，4.02(d，12Hz，1H)，3.78(d，12Hz，1H)，1.48(s，3H)，1.41(s，9H)。
步骤B2，2-甲基-3-(叔丁氧羰基)-4-甲基噁唑烷-4-羧酸向此实施例步骤A所得的中间体(1.81g，6.05mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中加入二甲氧基丙烷(3.7ml，30.2mmol)和催化量的对甲苯磺酸(20mg)。于室温20小时后，反应用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化。按照实施例20步骤B所述(用10%Pd/C代替Pd(OH)2)方法进行脱苄基作用，得到0.99g(65%)标题化合物1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)4.09(d，9Hz，1H)，3.83(d，9Hz，1H)，1.58-1.50(m，9H)，1.47(s，3H)，1.42(s，6H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[2(R，S)-氨基-(2-羟甲基)丙酰胺盐酸化物按照实施例20步骤C所述方法(用DCC代替EDC，用9N盐酸代替盐酸的乙醚液)，由实施例20步骤B所得中间体(37mg，0.1mmol)和此实施例步骤B所得中间体(26mg，0.105mmol)制备，得到33mg(64%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体和非对映异构体混合物)7.65-7.01(m，81/3H)，6.64(m，2/3H)，5.27(m，1H)，4.33(m，1H)，3.96-3.50(m，3H)，3.28-2.61(m，6H)，1.90-0.80(m，81/3H)，0.3-0.05(m，2/3H).FAB-MS475(M 1).
实施例26N-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例20步骤A所述方法由叔丁氧羰基-(D)-苯基丙氨酸(0.933g，3.52mmol)制备，得到1.46g(96%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.38-7.05(m，10H)，6.69(m，1H)，5.43(m，1H)，4.95(m，1H)，4.59(m，1H)，3.78(m，1H)，3.24-2.62(m，4H)，1.92-0，85(m，4H)，1.44(s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯乙基]-[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于室温向此实施例步骤A所得中间体(1.45g，3.35mmol)在5ml甲醇中的溶液中加入氯化氢乙醚液维持1小时，将溶液浓缩得到灰白色固体(1.18g，95%)。向部分此固体(74mg，0.24mmol)的1ml氯仿的溶液中加入叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸(43mg，0.21mmol)、1-羟基苯并三唑(28mg，0.21mmol)和1，3-二环己基碳二亚胺(43mg，0.21mmol)。室温4小时后，将混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。将有机层浓缩并经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化得标题化合物。
步骤CN-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于室温向此实施例步骤B所得中间体的0.5ml甲醇的溶液中加入氯化氢乙醚液。将反应搅拌1小时并浓缩。由甲醇和乙醚溶液中沉淀出标题化合物(64mg，70%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.41-7.12(m，9H)，6.88(t，6Hz，1H)，6.78(dd，10，6Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.02(m，1H)，3.39(m，1H)，3.29-2.99(m，3H)，2.09(td，13，4Hz，1/2H)，1.95(td，13，4Hz，1/2H)，1.60(m，1H)，1.62(s，3/2H)，1.59(s，3/2H)，1.52(s，3/2H)，1.46(s，3/2H)，1.34-1.09(m，2H).FAB-MS418(M 1).
实施例27N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例20步骤B所述方法(用10%Pd/C代替Pd(OH2))，由实施例26步骤C所得中间体(31mg，0.068mmol)制备，得到30mg(97%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.38-6.92(m，9H)，5.16(m，1H)，4.44(m，1H)，3.91(m，1H)，3.21-2.78(m，6H)，2.04(m，2H)，1.88-1.30(m，31/2H)，1.60(s，3/2H)，1.58(s，3/2H)，1.51(s，3/2H)，1.44(s，3/2H)，0.92(td，13，4Hz，1/2H).FAB-MS420(M 1).
实施例28N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(5-羟基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A叔丁氧羰基-5-羟基色氨酸于室温向5-羟基色氨酸(2.2g，10.0mmol)的22ml1N氢氧化钠水溶液的溶液中加入重碳酸二叔丁酯(2.61g，12mmol)的22ml二噁烷溶液，16小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用5%柠檬酸酸化，有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.6g(50%)标题化合物。
步骤B[1(R，S)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(5-羟基)-1H-引哚-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例20步骤A所述方法(用DCC代替EDC)，由此实施例步骤A所得中间体(1.6g，5.0mmol)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.28-6.42(m，11)，4.97(m，1H)，4.43(m，2/3H)，4.26(m，1/3H)，3.78(m，1H)，3.20-2.74(m，4H)，1.75(m，1H)，1.47(s，6H)，1.44(s，3H)，1.30-0.35(m，3H).
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(5-羟基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例26步骤C所述方法，随后按照实施例27和实施例26步骤B所述方法，由此实施例步骤B所得中间体(228mg，0.46mmol)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物s)8.01(d，1Hz，2/3H)7.97(d，1Hz，1/3H)，7.28-6.98(m，6H)，5.22(m，1H)，5.10(s，1/3H)，5.08(s，2/3H)，4.44(m，1H)，3.52(m，1H)，3.14-2.33(m，6H)，1.84(m，1H)，1.64(m，1H)，1.50-0.90(m，18 1/3H)，0.37(td，13，4Hz，2/3H).
步骤DN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(5-羟基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤C所述方法，由此实施例步骤C所得中间体(20.0mg，0.034mmol)制备，得到15mg(84%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.28-6.71(m，8H)，5.24(m，1H)，4.42(m，1H)，3.80(m，1H)，3.31-2.70(m，6H)，1.96(m，2H)，1.72-0.96(m，31/3H)，1.65(s，5H)，1.32(s，1H)，0.33(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS475(M 1).
实施例29N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[3-[2(R)，3-二羟基丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺盐酸化物按照实施例23步骤B所述方法，由实施例20步骤C所得中间体(220mg，0.43mmol)和(R)-1，2-异亚丙基甘油醛(Tetrahedron 1985，41，3117)(280mg，2.15mmol)制备，得到116mg(46%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.68(d，8Hz，2/3H)，7.58(d，8Hz，1/3H)，7.45(d，8Hz，2/3H)，7.38(d，8Hz，1/3H)，7.23-7.05(m，61/3H)，6.66(d，7Hz，2/3H)，5.33(m，1H)，4.39(m，1H)，3.92(m，1H)，3.68(m，3H)，3.29-2.65(m，10H)，1.96-1.65(m，2H)，1.45(s，2H)，1.44(s，2H)，1.43(s，1H)，1.34(s，1H)，1.50-0.87(m，31/3H)，0.24(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS547(M 1).
实施例30N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(5-甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于室温向溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺中的实施例28步骤C所得的中间体(124mg，0.21mmol)中加入碳酸铯(136mg，0.42mmol)和碘甲烷(20μl，0.32mmol)。12小时后，将反应用乙酸乙酯稀释，用水(5×)和盐水洗涤，有机层经制备TLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化。按照实施例26步骤C所述方法脱保护得到49mg(44%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.29(d，8Hz，2/3H)，7.25(d，8Hz，1/3H)，7.16-6.63(m，7H)，5.21(m，1H)，4.63(br.s，1H)，4.43(br.d，13Hz，1H)，3.82(s，1H)，3.80(s，2H)，3.73(m，1H)，3.17-2.61(m，6H)，1.92-1.72(m，2H)，1.61(s，5H)，1.52(s，1H)，1.43-0.89(m，31/3H)，0.23(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS489(M 1).
实施例31N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-[3-(R)-哌啶基]脲盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-[[1-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-(R)-哌啶基]脲于0℃向叔丁氧羰基-(D)-3-哌啶甲酸(Recueil，1951，70，899)(92.0mg，0.4mmol)的4ml丙酮的溶液中加入三乙胺(84μl，0.6mmol)和氯甲酸乙酯(46μl，0.48mmol)。搅拌1小时后，向反应混合物中加入叠氮化钠(78mg，1.2mmol)的1ml水的溶液，将所得混合物于室温再搅拌1小时，然后倾入二氯甲烷中并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于2ml甲苯中并热至90℃维持1/2小时，然后加入实施例20步骤B所得中间体。于90℃再搅拌一个小时后，将反应混合物真空浓缩，将残余物经色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到188mg(78%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)8.28(d，1Hz，1H).7.72(d，8Hz，2/3H)，7.58(d，8Hz，1/3H)，7.37-7.06(m，71/3H)，6.49(m，2/3H)，5.25(m，2H)，4.38(m，1H)，3.76-3.52(m，4H)，3.24-2.42(m，8H)，1.93-0.94(m，18 1/3H)，0.23(m，2/3H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-[3-(R)-哌啶基]脲盐酸化物按照实施例26步骤C所述方法，由此实施例步骤A所得中间体(188mg，0.31mmol)制备，得到62mg(31%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.64(d，8Hz，2/3H)，7.52(d，8Hz，1/3H)，7.39(d，8Hz，2/3H)，7.35(d，8Hz，1/3H)，7.17-7.01(m，61/3H)，6.61(d，7Hz，2/3H)，5.13(t，8Hz，2/3H)，5.04(t，8Hz，1/3)，4.35(m，1H)，3.84(m，1H)，3.36-2.62(m，10H)，2.03-1.22(m，8H)，1.00(td，13，4Hz，2/3H)，0.83(m，2/3H)，0.13(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS500(M 1).
实施例32N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基-2-(R)-氨基-3-(咪唑-4-基)丙酰胺二盐酸化物按照实施例25步骤C所述方法，由实施例20步骤B所得中间体(37.0mg，0.10mmol)和叔丁氧羰基-(D)-组氨酸(30.0mg，0.11mmol)制备，得到35mg(60%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)8.98(s，2/3H)，8.94(s，1/3H)，7.63-7.01(m，91/3H)，6.60(d，7Hz，2/3H)，5.17(t，8Hz，2/3H)，5.10(t，8Hz，1/3H)，4.43(m，1H)，4.30(m，1H)，3.68-3.03(m，6H)，2.83-2.40(m，3H)，1.92-1.62(m，3H)，1.43-0.85(m，21/3H)，0.11(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS511(M 1).
实施例33N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-(2-氨基-2-甲基)丙基脲盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基]丙基脲按照实施例31步骤A所述方法，由实施例20步骤B所得中间体(175mg，0.47mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(217mg，1.0mmol)制备，得到253mg(92%)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3构象异构体混合物)8.35(s，1H)，7.71-7.03(m，81/3H)，6.56(m，2/3H)，6.18(m，1H)，5.73(m，1H)，5.26(m，2H)，4.38(m，1H)，3.71(m，1H)，3.48-2.53(m，8H)，1.88-1.65(m，2H)，1.43(s，3H)，1.41(s，6H)，1.25(s，6H)，1.54-0.95(m，31/3H)，0.33(m，2/3H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-(2-氨基-2-甲基)丙基脲盐酸化物按照实施例31步骤B所述方法，由此实施例步骤A所得中间体(253mg，0.43mmol)制备，得到63mg(28%)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.69(d，8Hz，2/3H)，7.58(d，8Hz，1/3H)，7.46-7.05(m，71/3H)，6.67(d，7Hz，2/3)，5.15(m，1H)，4.42(m，1H)，3.75(m，1H)，3.49-2.69(m，8H)，2.21-0.85(m，51/3H)，1.35(s，6H)，0.18(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS488(M 1).
实施例34N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-[3(R，S)-氨基奎宁环]脲盐酸化物按照实施例31步骤A和B所述方法，由实施例20步骤B所得中间体和奎宁环-3-羧酸(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1991.760)制备，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD非对映异构体和构象异构体混合物)7.65(m，2/3H)，7.53(t，8Hz，1/3H)，7.39(d，8Hz，2/3H)，7.35(m，1/3H)，7.17-7.01(m，61/3H)，6.62(d，7Hz，2/3H)，5.12(m，1H)，4.33(m，1H)，4.08(m，1H)，3.91(m，2H)，3.36-2.57(m，11H)，2.15-1.70(m，72/3H)，1.42(m，1/3H)，1.28(d，13Hz，1H)，1.02(td，13，4Hz，2/3H)，0.85(m，2/3H)，0.17(td，13，4Hz，2/3H).
实施例35N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤A1′-[2(R，S)-氨基-3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]三氟乙酸盐按照实施例28步骤A和B所述方法(用EDC代替DCC，用3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(J.Med.Chem.1992，35，2033)代替螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物)，由5-甲基色氨酸(218mg，1.0mmol)制备。所得残余物于2∶1二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中于室温搅拌1小时。将溶液浓缩并与甲苯共沸，得到307mg(79%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)8.37(s，1/2H)，8.34(s，1/2H)，7.35-6.73(m，7H)，4.50(m，1H)，4.13(m，1H)，3.75(m，1/2H)，3.61(m，1/2H)，3.12-2.67(m，6H)，2.42(s，3/2H)，2.40(s，3/2H)，1.97-1.13(m，51/2H)，0.71(m，1/2H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例20和步骤C所述方法(用三氟乙酸和二氯甲烷混合物代替盐酸乙醚液)，由此实施例步骤A所得的中间体(307mg，0.79mmol)和叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸(237mg，1.0mmol)制备，得到215mg(46%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.40-6.94(m，71/3H)，6.23(d，8Hz，2/3H)，5.21(m，1H)，4.33(m，1H)，3.71(m，1H)，3.26-2.59(m，6H)，2.41(s，1H)，2.39(s，2H)，1.87(m，2H)，1.70-1.22(m，2H)，1.60(s，5H)，1.56(s，2/3H)，1.52(s，1/3H)，1.01(td，13，4Hz，2/3H)，0.87(m，2/3H)，0.23(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS473(M 1).
实施例36N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例35步骤A和B所述方法由5-溴色氨酸(283mg，1.0mmol)制备，得到307mg(47%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.78(d，2Hz，2/3H)，7.69(d，2Hz，1/3H)，7.35-7.03(m，61/3H)，6.63(d，7Hz，2/3H)，5.17(m，1H)，4.36(m，1H)，3.70(m，1H)，3.34-2.63(m，6H)，1.90(m，2H)，1.75-0.96(m，31/3H)，1.62(s，1H)，1.61(s，2H)，1.60(s，2H)，1.51(s，1H)，0.28(td，13，4Hz，2/3Hz).FAB-MS538(M 1).
实施例37N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-2-(N，N-二甲基氨基)乙基脲盐酸化物于室温向1，1-羰基二咪唑(162mg，1.0mmol)的2ml四氢呋喃的溶液中加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺(109μl，1.0mmol)。10分钟后，向反应混合物中加入实施例20步骤B所得中间体(37mg，0.1mmol)。所得混合物于室温搅拌12小时，然后浓缩。残余物经色谱法(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)纯化。将纯化的化合物用盐酸乙醚液酸化，得到25mg(48%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.63(d，8Hz，2/3H)，7.53(d，8Hz，1/3H)，7.40(d，8Hz，2/3H)，7.36(d，8Hz，1/3H)，7.18-7.01(m，61/3H)，6.62(d，7Hz，2/3H)，5.13(t，8Hz，2/3H)，5.04(t，8Hz，1/3H)，4.35(m，1H)，3.85(t，6Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.50(m，2H)，3.25-2.57(m，8H)，2.98(s，2H)，2.93(s，3/2H)，2.92(s，3/2H)，2.90(s，1/2H)，2.88(s，1/2H)，1.93-1.67(m，2H)，1.42-1.22(m，2H)，1.00(td，13，4Hz，2/3H)，0.84(m，2/3H)，0.14(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS488(M 1).
实施例38N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A叔丁氧羰基-(D)-六氢高苯丙氨酸将叔丁氧羰基-(D)-高苯丙氨酸(100mg，0.358mmol)的1ml乙酸的溶液于1个大气压下用PtO2氢化16小时。将混合物经硅藻土过滤并将滤液浓缩并与甲苯共沸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)5.03(d，8Hz，1H)，4.22(m，1H)，1.82(m，1H)，1.64(m，6H)，1.41(s，9H)，1.20(m，6H)，0.84(m，2H).
步骤B[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例20步骤A所述方法，由此实施例步骤A所得中间体和3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(88mg，0.394mmol)制备，得到110mg(67%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.18(m，4H)，5.48(d，8Hz，1H)，4.62(m，2H)，3.90(m，1H)，3.28(m，1H)，2.98-2.81(m，3H)，2.09(t，8Hz，2H)，1.75-1.54(m，10H)，1.45(s，9/2H)，1.44(s，9/2H)，1.20(m，8H)，0.98(m，1H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤B所得中间体(110mg，0.24mmol)制备，得到29mg(25%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.14(m，4H)，4.85(m，1H)，4.48(m，1H)，3.99(m，1H)，3.37(m，1H)，2.94(m，3H)，2.16(m，2H)，1.95-1.73(m，10H)，1.63(s，1H)，1.61(s，3/2H)，1.60(s，3/2H)，1.55(s，2H)，1.28-0.89(m，9H).FAB-MS440(M 1).
实施例39N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(环己基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例38步骤A、B和C所述方法，由N-叔丁氧羰基-O-苄基-(D)-丝氨酸(100mg，0.339mmol)制备，得到36mg(21%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.14(m，4H)，5.14(m，1H)，4.47(m，1H)，4.10(m，1H)，3.65(m，2H)，3.30-3.25(m，3H)，2.92(m，3H)，2.15(m，2H)，1.91-1.55(m，9H)，1.63(s，1H)，1.60(s，2H)，1.59(s，3H)，1.28-0.93(m，6H).FAB-MS456(M 1).
实施例40N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氟代苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在室温时，无油氢化钠(由60%氢化钠的油分散剂经己烷(3×)洗涤而制得，144mg，6.0mmol)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入了N-叔丁氧羰基-(D)-丝氨酸(553mg，2.7mmol)的5ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液。当无气体产生时，加入4-氟代苄基氯(323μl，2.7mmole)，混合物于室温搅拌18小时。将反应倾入0.5N盐酸中，然后用乙酸乙酯(3×)萃取。有机层依次用水(5×)、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。根据实施例20步骤A所述方法，将部分残余物(290mg，0.926mmol)与3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(238mg，1.02mmol)反应，得到268mg(60%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.37-6.62(m，8H)，5.58(m，1H)，4.93(m，1H)，4.67-4.48(m，3)，3.97(m，1H)，3.64(m，2H)，3.20(m，1H)，2.92(m，3H)，2.03(m，2)，1.81-1.48(m，4H)，1.45(s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述的方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体(268mg，0.556mmol)制备，得到196mg(70%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.40-7.05(m，71/2H)，6.79(d，7Hz，1/2H)，5.17(t，6Hz，1H)，4.52(m，3H)，4.02(m，1H)，3.72(m，2H)，3.28(m，1H)，2.90(m，3H)，2.09(m，2H)，1.89-1.50(m，4H)，1.62(s，3/2H)，1.59(s，3/2H)，1.58(s，3H).FAB-MS468(M 1).
实施例41N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氯代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氯代苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法，由4-氯代苄基氯制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.38-7.08(m，71/2H)，6.68(m，1/2H)，5.58(d，8Hz，1/2H)，5.52(d，8Hz，1/2H)，4.90(m，1H)，4.65-4.42(m，3H)，3.94(m，1H)，3.61(m，2H)，3.15(m，1H)，2.87(m，3H)，2.02(m，2H)，1.80-1.46(m，4H)，1.43(s，9/2H)，1.42(s，9/2H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氯代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由步骤A所得中间体(92mg，0.81mmol)制备，得到58mg(55%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.36-7.09(m，71/2H)，6.78(m，1/2H)，5.18(m，1H)，4.52(m，3H)，4.04(m，1H)，3.74(m，2H)，3.28(m，1H)，2.90(m，3H)，2.09(m，2H)，1.90-1.52(m，4H)，1.63(s，3/2H)，1.60(s，3/2H)，1.58(s，3H).FAB-MS484.8(M 1).
实施例42N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氟代苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法由2，6-二氟代苄基溴制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.27-6.88(m，7H)，5.54(m，1H)，4.90(m，1H)，4.64(m，3H)，4.01(m，1H)，3.64(m，2H)，3.21(m，1H)，2.93(m，3H)，2.06(m，2H)，1.83-1.40(m，4H)，1.45(s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体(400mg，0.8mmol)制备，得到293mg(70%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)8.25(d，7Hz，1/2H)，8.19(d，7Hz，1/2H)，7.39(m，1H)，7.19-6.95(m，6H)，5.15(m，1H)，4.66(d，16Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.03(m，1H)，3.76(m，2H)，3.28(m，1H)，2.91(m，3H)，2.11(m，3H)，1.88-1.48(m，4H)，1.61(s，1H)，1.57(s，5H).FAB-MS486(M 1).
实施例43N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氯代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氯代苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法，由α，2，6-三氯甲苯制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.32-7.07(m，61/2H)，6.79(d，6Hz，1/2H)，5.57(d，8Hz，1/2H)，5.51(d，8Hz，1/2Hz)，4.89(m，1H)，4.76(m，2H)，4.58(m，1H)，3.95(m，1H)，3.72(m，1H)，3.61(m，1H)，3.12(m，1H)，2.85(m，3H)，2.01(m，2H)，1.78-1.26(m，4H)，1.42(s，9/2H)，1.41(s，9/2H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氯代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.43-7.11(m，61/2H)，6.84(m，1/2H)，5.16(t，6Hz，1H)，4.84(d，10Hz，2H)，4.46(m，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，2H)，3.26(m，1H)，2.89(m，3H)，2.08(m，2H)，1.88-1.43(m，4H)，1.61(s，1H)，1.59(s，5H).FAB-MS519(M 1).
实施例44N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5′-[2′-氯代噻吩]甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5′-[2′-氯代噻吩]甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法，由2-氯-(5-氯甲基)噻吩制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.20-6.93(m，4H)，6.77(s，2H)，5.57(m，1H)，4.90(m，1H)，4.60(m，3H)，3.97(m，1H)，3.64(m，2H)，3.22(m，1H)，2.89(m，3H)，2.08(m，1H)，1.82-1.40(m，4H)，1.44(br.s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5′-[2′-氯代噻吩]甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体制备。产物粗品经制备TLC(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)纯化得到游离碱。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.19-7.10(m，4H)，6.98-6.85(m，2H)，5.14(t，6Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.62(s，1H)，4.47(m，1H)，4.04(m，1H)，3.72(m，2H)，3.27(m，1H)，2.93(m，3)，2.13(m，2)，1.93-1.28(m，4H)，1.57(s，3/2H)，1.55(s，3/2H)，1.53(s，3H).FAB-MS490(M 1).
实施例45N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1′-萘甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1′-萘甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法由1-氯甲基萘制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)8.10(m，1H)，7.82(m，2H)，7.56-7.38(m，4H)，7.17-7.01(m，31/2H)，6.22(d，7Hz，1/2H)，5.60(m，1H)，5.14(s，1H)，5.03-4.83(m，2H)，4.75(m，1H)，3.88-3.62(m，3H)，3.08-2.58(m，4H)，1.98-1.10(m，6H)，1.42(s，9H).
步骤B[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1′-萘甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体(180mg，0.34mmol)制备，得到117mg(64%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)8.14(m，1H)，7.88(m，2H)，7.50(m，4H)，7.11(m，31/2H)，6.36(d，7Hz，1/2H)，5.11(t，6Hz，1/2H)，5.03(d，12Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.96(d，12Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.88-3.77(m，3H)，3.19-2.67(m，4H)，1.96(m，2H)，1.78-1.18(m，4H)，1.59(s，3/2H)，1.58(s，3/2H)，1.55(s，3/2H)，1.53(s，3/2H).FAB-MS500(M 1).
实施例46N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1-苯甲基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1-苯甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例38步骤B所述方法，由叔丁氧羰基-(D)-苯基甘氨酸(251mg，1.0mmol)制备，得到364mg(84%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.43-7.25(m，5H)，7.17-7.07(m，31/2H)，6.69(d，6Hz，1/2H)，6.15(d，7Hz，1H)，5.62(d，8Hz，1/2H)，5.57(d，8Hz，1/2H)，4.64(m，1H)，3.82(m，1H)，3.15(td，12，2Hz，1/2H)，2.83(m，31/2H)，2.00-1.48(m，5H)，1.40(s，9H)，1.10(d，13Hz，1/2H)，0.66(td，13，4Hz，1/2H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1-苯甲基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体(364mg，0.84mmol)制备，得到270mg(75%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.52-7.37(m，5H)，7.17-7.04(m，31/2H)，6.69(m 1/2H)，5.95(m，1H)，4.54(m，1H)，3.84(m，1H)，3.29(m，1/2H)，2.94-2.82(m，31/2H)，2.09-1.80(m，3H)，1.66(s，1H)，1.65(s，2H)，1.55(s，1H)，1.53(s，2H)，1.50(m，2H)，1.12(m，1/2H)，0.71(td，13，4Hz，1/2H).FAB-MS406(M 1).
实施例47N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(环丙基甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法，由环丙基甲基溴制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.21-7.04(m，4H)，5.52(t，9Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.60(m，1H)，4.07(m，1H)，3.61(m 1H)，3.54(t，7Hz，1H)，3.27(m，3H)，2.92(t，7Hz，2H)，2.86(m，1H)，2.08(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.57(d，13Hz，2H)，1.43(s，9/2H)，1.41(9/2H)，0.98(m，1H)，0.47(m，2H)，0.16(m，2H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体(196mg，0.447mmol)制备，得到142mg(71%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.20-7.09(m，4H)，5.14(m，1H)，4.49(m，1H)，4.10(m，1H)，3.70(m，2H)，3.40-3.31(m，3H)，2.94(t，7Hz，3H)，2.15(m，2H)，1.93(td，13，4Hz，1H)，1.76(m，1H)，1.65-1.56(m，2H)，1.63(s，3/2H)，1.61(s，3/2H)，1.59(s，3H)，1.04(m，1H)，0.51(d，8Hz，2H)，0.21(m，2H).
FAB-MS414(M 1).
实施例48N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2(S)-氨基-(2-羟甲基)丙酰胺步骤A(2R，4S)-2-叔丁基-3-甲酰基-噁唑烷-4-甲基-4-羧酸甲酯按照Tetrahedron Lett.1984，25，2545所述方法，由(l)-丝氨酸甲酯盐酸化物制备，得到标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物)8.43(s，1/2H)，8.30(s，1/2H)，5.23(s，1/2H)，4.88(s，1/2H)，4.63(d，9Hz，1/2H)，4.25(d，9Hz，1/2H)，3.74(s，3/2H)，3.71(s，3/2H)，3.57(d，9Hz，1H)，1.65(s，3/2H)，1.63(s，3/2H)，.98(s，4H)，.85(s，5H).FAB-MS 计算值 C11H19NO4229;实测值230(M H).
步骤B(2R，4S)-2-叔丁基-3-甲酰基-噁唑烷-4-甲基-4-羧酸于室温将37mg氢氧化锂5ml水中的溶液加到160mg此实施例步骤A所得中间体在10ml1∶1THF-甲醇中的溶液中并搅拌16小时。减压除去有机溶剂并将残余物于100ml乙酸乙酯和20ml1N NaHSO4(水溶液)间配分。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到129.6mg(86%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD，3∶2 构象异构体混合物)8.44(s，.4H)，8.31(s，.6H)，5.22(s，.6H)，5.02(s，.4H)，4.62(d，9Hz，.6H)，4.32(d，9Hz，.4H)，3.82(d，9Hz，.4H)，3.67(d，9Hz，.6H)，1.69(s，1.8H)，1.66(s，1.2H)，1.02(s，3.5H)，.91(s，5.5H).FAB-MS 计算值 C10H17NO4215;实测值215.9(M H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2(S)-氨基-(2-羟甲基)丙酰胺将氯甲酸异丁基酯和三乙胺加到0℃此实施例步骤B所得中间体的CH2Cl2溶液中，搅拌2小时，然后加到39.2mg实施例20步骤B所得中间体的CH2Cl2溶液中。10分钟后将溶液倾入50ml乙酸乙酯中并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。化合物经MPLC(硅胶，50%-100%乙酸乙酯的己烷液，线性梯度液750ml)纯化，得到20.9mg(35%)所需中间体。将此物质溶于1ml甲醇中，用1ml浓HCl水溶液处理并回流15分钟。溶液冷至室温，减压除去溶剂。经闪式色谱法(硅胶，用MeOH、NH4OH(水溶液)、CH2Cl2洗脱)纯化，得到11.2mg(68%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD，1∶1构象异构体混合物).12(m，1/2H)，.83(m，1H)，1.18(s，1H)，1.21(m，1H)，1.24(s，2H)，1.5-1.8(m，1H)，2.35-2.85(m，3.5H)，2.98(m，.5H)，3.19(t，8Hz，2H)，3.38(m，1H)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，4.25-4.4(m，1H)，5.15-5.3(m，1H)，6.61(d，6Hz，1H)，7-7.2(m，6H)，7.37(m，1H)，7.56(d，7Hz.1/2H)，7.80(d，7Hz，1/2H).FAB-MS 计算值 C28H34N4O3474;实测值475.7(M H).元素分析计算值 C28H34N4O3·8/10H2O C68.91，H7.15，N11.48;实测值C69.01，H7.27，N11.20.
实施例49N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3(R)-氨基-(3-羟甲基)丁酰胺三氟乙酸盐步骤A[(2R，4R)-2-叔丁基-3-甲酰基-4-甲基-噁唑烷-4-基]乙酸向2.37g实施例48步骤B所得中间体在55ml二氯甲烷中的0℃溶液中加入1.57ml氯甲酸异丁基酯和1.69ml三乙胺。搅拌2小时后，将溶液加到0℃重氮甲烷乙醚溶液中，溶液搅拌16小时，同时逐渐热至室温。将溶液减压浓缩并将残余物溶于50ml甲醇中。此溶液用250瓦紫外灯照射4小时，然后减压浓缩。经闪式色谱法(硅胶，1∶2乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.11g(63%)此中间体。将此甲酯用实施例63步骤B给出的方法水解，得到1.04g(99%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3，1∶1 构象异构体混合物).97(s，4.5H)，.99(s，4.5H)，1.58(s，1.5H)，1.59(s，1.5H)，2.64(d，5Hz，.5H)，2.72(d，6Hz，.5H)，2.92(d，16Hz，.5H)，3.39(d，16Hz，.5H)，3.62(d，9Hz，.5H)，3.90(d，9Hz，.5H)，4-4.25(m，1H)，4.88(bs，1H)，4.96(s，.5H)，5.10(s，.5H)，8.32(s，.5H)，8.44(s，.5H)，FAB-MS 计算值C11H19NO4292;实测值292.9(M H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3(R)-氨基-(3-羟甲基)丁酰胺三氟乙酸盐将EDC加到含有43mg此实施例步骤A所制中间体、81mg实施例20步骤B所得中间体和HOBt在2.5ml CH2Cl2中的0℃溶液中。将溶液搅拌48小时，同时逐渐热至室温，然后倾入150ml乙酸乙酯中并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。经MPLC(20×150mm硅胶，60-100%乙酸乙酯的己烷液，线性梯度液750ml)纯化，得到79.7mg所需中间体。将此物质溶于13.5ml甲醇，用13.5ml 6N HCl水溶液稀释，然后搅拌24小时。真空除去甲醇，溶液用300ml水稀释，然后搅拌24小时。真空除去溶剂，此物质经反相MPLC(C8，10×240mm，25-100%甲醇的水溶液，0.1%TFA)纯化，得到49.5mg(61%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物).12(dt，13，4Hz，1H)，.84(dd，13，2Hz，1/2H)，.98(dt，13，4Hz，1/2H)，1.22(m，1H)，1.32(s，3H)，1.36-1.75(m，1H)，1.8-1.95(m，2H)，2.5-2.83(m，5H)，3.01(dt，13，2Hz，1/2H)，3.15-3.34(m，2H)，3.47-3.60(m，1.5H)，3.68-3.78(m，1H)，4.31(m，1H)，5.18-5.28(m，1H)，6.60(d，7Hz，1/2H)，7.0-7.14(m，5.5H)，7.18(s，1H)，7.36(d，8Hz，1/2H)，7.40(d，8Hz，1/2H)，7.55(d，8Hz，1/2H)，7.63(d，8Hz，1/2H).FAB-MS计算值 C29H36N4O3488;实测值489.9(M H).元素分析计算值 C31H37N4O5F3·1.85H2OC58.64，H6.30，N8.82;
实测值C58.70，H5.93，N8.49.
实施例50N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[[3(R)-[2(R)-羟丙基]氨基]-3-羟甲基]丁酰胺三氟乙酸盐将211mg实施例49步骤B所制化合物、166mg实施例23步骤A所得中间体、144mg无水乙酸钠和44mg氰基硼氢化钠在2ml甲醇中的混合物搅拌16小时。加入10ml 3N HCl水溶液，并将溶液搅拌5小时。真空除去溶剂，此物质经反相MPLC(C8，25×310mm，用1∶1甲醇/水、0.1%TFA洗脱)纯化，得到51.5mg(22%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1构象异构体混合物).13(dt，13，4Hz，1/2H)，.85(dd，13，2Hz，1/2H)，.96(dt，13，4Hz，1/2H)，1.2-1.42(m，8H)，1.7-1.95(m，2.5H)，2.55-2.88(m，7.5H)，2.95-3.25(m，2.5H)，3.5-3.70(m，3H)，3.98(m，1H)，4.32-4.35(m，1H)，5.18-5.28(m，1H)，6.60(d，8Hz，1/2H)，7.0-7.15(m，6H)，7.18(s，1/2H)，7.36(d，8Hz，1/2H)，7.40(d，8Hz，1/2H)，7.54(d，8Hz，1/2H)，7.63(d，8Hz，1/2H).FAB-MS 计算值 C32H43N4O4547;实测值548.0(M H).
实施例51N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[[3(R)-[2(R)，3-二羟丙基]氨基]-3-羟甲基]丁酰胺三氟乙酸盐将35mg实施例49步骤B所制化合物、38mg(R)-1，2-异亚丙基甘油醛、24mg无水乙酸钠和4mg氰基硼氢化钠于2ml甲醇中的混合物搅拌16小时。加入4ml 3N HCl水溶液，溶液搅拌5小时。真空除去溶剂，此物经反相MPLC(C8，10×240mm，用3∶7乙腈/水、0.1%TFA洗脱)纯化，得到2.2mg(5.6%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物).13(dt，13，4Hz，1/2H)，.8-1.02(m，2H)，1.2-1.45(m，5H)，1.55-1.95(m，2.5H)，2.5-2.3(m，1H)，3.55-3.80(m，4H)，3.91(m，1H)，4.34(m，1H)，5.18-5.30(m，1H)，6.60(d，7Hz，1/2H)，7.0-7.15(m，6H)，7.18(s，1/2H)，7.36(d，8Hz，1/2H)，7.40(d，8Hz，1/2H)，7.54(d，8Hz，1/2H)，7.62(d，8Hz，1/2H).FAB-MS 计算值 C32H42N4O5562;实测值563.9(M H).
实施例52N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(R)-氨基-(2-羟甲基)丙酰胺盐酸化物步骤A(2S，4R)-2-叔丁基-3-甲酰基-噁唑烷-4-甲基-4-羧酸甲酯按照实施例48步骤A所述方法，由(D)-丝氨酸甲酯制备。
1H NMR(200MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物)8.43(s，1/2H)，8.30(s，1/2H)，5.23(s，1/2H)，4.88(s，1/2H)，4.63(d，9Hz，1/2H)，4.25(d，9Hz，1/2H)，3.74(s，3/2H)，3.71(s，3/2H)，3.57(d，9Hz，1H)，1.65(s，3/2H)，1.63(s，3/2H)，.98(s，4H)，.85(s，5H).
步骤B(2S，4R)-2-叔丁基-3-甲酰基-噁唑烷-4-甲基-4-羧酸根据实施例48步骤B所述方法，由2.97g此实施例步骤A所制中间体制得标题化合物(2.36g，84%)。
1H NMR(200MHz，CD3OD，3∶2 构象异构体混合物)8.44(s，.4H)，8.31(s，.6H)，5.22(s，.6H)，5.02(s，.4H)，4.62(d，9Hz，.6H)，4.32(d，9Hz，.4H)，3.82(d，9Hz，.4H)，3.67(d，9Hz，.6H)，1.69(s，1.8H)，1.66(s，1.2H)，1.02(s，3.5H)，.91(s，5.5H).FAB-MS 计算值 C10H17NO4215;实测值216(M H).
步骤C1′-[2(R)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物于室温向实施例20步骤B所得中间体中加入氯化氢乙醚溶液。浓缩后，得到标题化合物。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(R)-氨基-(2-羟甲基)丙酰胺盐酸化物将EDC加到含有340mg此实施例步骤B所制中间体、536mg此实施例步骤C所得中间体、NMM和HOBt在15ml3∶1CH2Cl2/THF中的室温溶液中。将溶液搅拌16小时，同时逐渐热至室温，然后倾入到700ml乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱法(25×150mm硅胶，70%乙酸乙酯的CH2Cl2溶液)纯化，得到312.5mg(42%)所需中间体。将此物质溶于10ml甲醇中，用10ml浓HCl水溶液处理，然后回流1/2小时。减压除去溶剂，将此物质经闪式色谱法(硅胶，25×150mm，甲醇，NH4OH(水溶液)，CH2Cl2)纯化，得到174.4mg(67%)中间体。将此物质溶于1ml甲醇中，用2ml 1.3N HCl水溶液处理，随后减压浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1构象异构体混合物).22(dt，13，4Hz，1/2H)，.89(t，7Hz，1/2H)，1.01(dt，13，4Hz，1/2H)，1.2-1.3(m，1H)，1.4(m，1/2H)，1.43(s，1.5H)，1.53(s，2H)，1.66(dt，13，4Hz，1/2H)，1.76-1.96(m，2H)，2.6-2.85(m，3.5H)，3.04(dt，13，3Hz，1/2H)，3.15-3.34(m，2H)，3.69-3.79(m，2H)，3.95(m，1H)，4.39(m，1H)，5.25(m，1H)，6.64(d，7Hz，1/2H)，7.0-7.15(m，6H)，7.19(s，1/2H)，7.36(d，8Hz，1/2H)，7.41(d，8Hz，1/2H)，7.54(d，8Hz，1/2H)，7.63(d，8Hz，1/2H)，8.33(d，7Hz，1/2H).FAB-MS 计算值 C28H34N4O3474;实测值475.7M H).
实施例53N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[[2(R)-[2(R)，3-二羟基丙基]氨基]-2-羟甲基]丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例51所述方法由24mg实施例52步骤D所得中间体制得标题化合物(10mg，29%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物).27(dt，13，4Hz，1/2H)，.92(m，1/2H)，1.04(dt，13，4Hz，1/2H)，1.3(m，1H)，1.4-1.6(m，1H)，1.46(s，1.5H)，1.57(s，1.5H)，1.7-1.95(m，2H)，2.65-3.34(m，8H)，3.5-4.0(m，7H)，4.36(m，1H)，5.27(m，1H)，6.65(d，8Hz，1/2H)，7.0-7.13(m，6H)，7.19(s，1/2H)，7.36(d，8Hz，1/2H)，7.40(d，8Hz，1/2H)，7.55(d，8Hz，1/2H)，7.63(d，8Hz，1/2H).FAB-MS 计算值 C31H30N4O5548;实测值549.9(M H).
实施例54N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3(R，S)-奎宁环甲酰胺将二环己基碳二亚胺加到奎宁环-3-羧酸(J.Chem.Soc.ChemCommun.1991，760)、实施例52步骤C所得中间体、HOBt和NMM在2ml1∶1THF/CH2Cl2中的0℃混合物中。将溶液搅拌16小时，同时逐渐温热至室温。减压除去溶剂，将残余物溶于2ml CH2Cl2中，然后经硅藻土过滤。化合物经闪式色谱法(20×40mm，硅胶，甲醇，NH4OH(水溶液)，CH2Cl2)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD).2(m，1/2)，.8-2.2(m，10.5H)，2.-3.8(m，13H)，3.35(m，1H)，5.26(m，1H)，6.6(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，5.38(m，1H)，7.55(d，7Hz，1/2H)，7.63(d，8Hz，1/2H).FAB-MS计算值 C32H38N4O2510;实测值511.9(M H).
实施例55N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向1g 5-氟-(d，1)-色氨酸在90ml3∶1 THF/水中的室温溶液中加入1.5g碳酸氢钠和6.2ml重碳酸叔丁基酯。搅拌3天后，除尽THF并将混合物倾入500ml 0.1N氢氧化钠水溶液中。此溶液用己烷洗涤3次，用1N NaHSO4(水溶液)酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得1.5g(100%)所需中间体。向520mg此化合物在15ml3∶1CH2Cl2/THF中的室温溶液中加入397mg3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物、EDC、HOBT和NMM。将此溶液搅拌16小时，然后倾入700ml乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。此物质经闪式色谱法(25×150mm，硅胶，40%乙酸乙酯己烷液)纯化，得到650mg(82%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3).46(dt，13，4Hz，1/2H)，1.0-1.35(m，2.5H)，1.45(s，9H)，1.6-1.95(m，3H)，2.5-2.75(m，1H)，2.82(t，8Hz，2H)，2.89-3.05(m，1H)，3.14(t，8Hz，2H)，3.66(m，1H)，4.47(m，1H)，4.95(m，1H)，5.58(m，1H)，6.65(m，1/2H)，6.89-7.4(m，7.5H)，8.19(m，1H).FAB-MS 计算值 C29H34N3O3F491;实测值492.8(M H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将299mg此实施例步骤A所得中间体在5ml1∶1TFA/CH2Cl2中的溶液搅拌1小时。溶液减压浓缩并与甲苯共沸2次。将残余物溶于10ml CH2Cl2中并冷至0℃。加入EDC、HOBt、NMM和185mg叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸并将溶液搅拌16小时，同时逐渐热至室温。将溶液倾入300ml乙酸乙酯中，并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将有机相用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经闪式色谱法(25×150mm，硅胶，60%乙酸乙酯己烷液)纯化，得到354mg(100%)所需中间体。将此中间体的10ml甲醇溶液用10ml浓HCl水溶液处理并搅拌1小时，将溶液浓缩，得到325mg(100%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD).28(dt，14，4Hz，1/2H)，1.05(m，1H)，1.3(m，1H)，1.4-1.67(m，7H)，1.7-1.95(m，2.5H)，2.6-2.88(m，3.5H)，3.0-3.35(m，2.5H)，3.76(m，1H)，4.45(m，1H)，5.2(m，1H)，6.64(d，7Hz，1/2H)，6.89(dt，9，3Hz，1H)，7.05-7.4(m，6.5H).FAB-MS计算值 C28H33N4O2F476;实测值477.7M H).
实施例56N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-N′-[3-(R)-哌啶基]脲三氟乙酸盐将氯甲酸异丁酯加到叔丁氧羰基-(D)-3-哌啶甲酸和三乙胺在5ml丙酮中的溶液中。搅拌1/2小时后，加入280mg叠氮化钠的1ml水的溶液并再搅拌1/2小时。将溶液倾入100ml乙醚中并用水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并与甲苯共沸两次。将残余物溶于5ml甲苯中并将溶液热至90℃保持1/2小时，然后冷至室温。将167mg由实施例63步骤A所得的中间体在2ml1∶1TFA/CH2Cl2中搅拌制成溶液，然后与甲苯共沸，并再溶于1ml CH2Cl2中，向此甲苯溶液中加入0.05ml三乙胺。15分钟后，将溶液倾入100ml乙醚中，用1N NaHSO4(水溶液)洗涤，随后用水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该物质经MPLC(20×150mm，硅胶，0-10%甲醇的CH2Cl2溶液，线性梯度洗脱500ml)纯化，得到182mg(85%)所需中间体。将180mg此化合物在10ml1∶1TFA/CH2Cl2中的溶液搅拌1/2小时，然后浓缩并与甲苯共沸，得到176mg(96%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.45-2.1(m，10)，2.85-3.01(m，5H)，3.2-3.4(m，3H)，3.62-3.73(m，2.5H)，3.83(m，1H)，4.01(bt，8Hz，1H)，4.47-4.57(m，3H)，4.98(m，1H)，6.67(d，8Hz，1/2H)，7.05-7.2(m，4H)，7.29-7.4(m，4.5H).FAB-MS 计算值 C29H38N4O3490;实测值491.8M H).
实施例57N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-N′-(2-氨基-2-甲基)丙基脲三氟乙酸盐按照实施例56所述方法由实施例63步骤A所得中间体和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸制备，得到标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.29(s，2H)，1.30(s，3H)，1.39(s，3H)，1.45-1.68(m，3H)，1.75(dt，13，4Hz，1/2H)，1.88(dt，13，4Hz，1/2H)，2.09(m，2H)，3.13-3.4(m，3H)，3.69(m，2H)，4.02(t，14Hz，1H)，4.48-4.59(m，3H)，5.0(t，5Hz，1H)，6.77(d，8Hz，1/2H)，7.06-7.18(m，4H)，7.29-7.4(m，4.5H).FAB-MS 计算值 C28H38N4O3478;实测值479.8(M H).
实施例58N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-N′-(1，1-二甲基-2-氨基)乙基脲三氟乙酸盐将60mg实施例63步骤A所得中间体在2ml1∶1TFA/CH2Cl2中的溶液搅拌1小时，然后除尽溶剂并与甲苯共沸。将残余物溶于1ml CH2Cl2和18μl三乙胺中，然后加到按下法制得的酰化溶液中，即将25mg 1-N-叔丁氧羰基氨基-2-氨基-2-甲基丙烷(EUR.J.Biochem.1985，146，9)和21.5mg羰基二咪唑于2ml CH2Cl2中搅拌1小时而制得的酰化溶液，将溶液搅拌16小时，然后倾入100ml乙醚中并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。化合物经MPLC(20×150mm，硅胶，0-7.5%甲醇的CH2Cl2溶液，线性梯度洗脱500ml)纯化。将此化合物在5ml1∶1TFA/CH2Cl2中的溶液搅拌1/2小时，然后浓缩并与甲苯共沸，得到11.2mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.25-1.41(m，6H)，1.45-168(m，3H)，1.76(dt，12，4Hz，1/2H)，1.89(dt，12，4Hz，1/2H)，2.1(m，2H)，2.9(m，3H)，3.07(dd，13，4Hz，1H)，3.16-3.35(m，2H)，3.62-3.71(m，2H)，4.0(t，13Hz，1H)，4.48-4.59(m，3H)，4.95(m，1H)，6.77(d，8Hz，1/2H)，7.06-7.2(m，4H)，7.3-7.4(m，4.5H).
FABMS 计算值 C28H38N4O3478;实测值479.9(M H).
实施例59N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤A[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将701mg实施例4步骤A所得中间体在10ml1∶1TFA/CH2Cl2中的溶液搅拌1小时，然后除尽溶剂并与甲苯共沸。将此残余物和673mg实施例38步骤A所得中间体用实施例20步骤A所述的方法偶合，得到514mg(46%)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3).75-.98(m，2H)，1.05-1.3(m，6H)，1.4(s，4H)，1.44(s，5H)，1.5-1.78(m，8H)，1.8-2.13(m，3H)，2.16-2.75(m，1H)，2.66(s，2H)，3.2(dd，22，12Hz，1H)，4.03(bd，12Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.73(bd，12Hz，1H)，5.42(bd，6Hz，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.63(t，7Hz，1H)，7.73(m，1H).FAB-MS 计算值 C28H40N2O4468;实测值469.6(M H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例55步骤B所述方法，但用1∶1TFA/CH2Cl2混合物代替1∶1甲醇/浓HCl(水溶液)以除去叔丁氧羰基基团，由274mg此实施例步骤A所得中间体制得标题化合物(277mg，99.9%)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)1.0(m，2H)，1.2-1.4(m，6H)，1.44(s，1H)，1.6-2.15(m，15H)，2.3(m，1H)，2.82(s，1H)，2.84(s，1H)，2.9(m，1H)，4.19(d，13Hz，1H)，4.69(d，13Hz，1H)，4.90(m，1H)，7.5(m，1H)，7.67(d，7Hz，1H)，7.7-7.8(m，1H).FAB-MS 计算值 C27H39N3O3453;实测值454.5(M H).
实施例60N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(R，S)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将硼氢化钠(14.5mg)加到110.5mg实施例59步骤B所制化合物的2ml甲醇的室温溶液中。3小时后，将溶液浓缩，将物料用闪式色谱法(硅胶，甲醇，NH4OH(水溶液)，CH2Cl2)纯化，得到44.7mg中间体。将此化合物在1ml CH2Cl2中的0℃溶液用7.6μl TFA处理，然后浓缩得到45mg(41%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD).92(m，2H)，1.25-1.35(m，5H)，1.39(s，3H)，1.5(m，1H)，1.6-1.99(m，15H)，2.14(dt，12，4Hz，1/2H)，2.6(m，1H)，2.91(m，1H)，3.38(dd，10，12Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.5(m，1H)，4.86(m，1H)，5.24(t，6Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.26(m，2H)，7.38(m，1H).FAB-MS 计算值 C27H41N3O3455;实测值456.5(M H).
实施例61N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(1-甲基乙硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤AN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(1-甲基乙硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向2g d-半胱氨酸在200ml3∶1THF/水中的溶液中加入2.73g重碳酸叔丁酯和2.9g NaHCO3。搅拌过夜后除尽THF，混合物用1N NaHSO4(水溶液)酸化，然后用250ml乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将此物(417mg)溶于5ml THF中并用133mg60%NaH的油悬浮液处理。加入异丙基碘(151μl)和2ml DMF，将溶液搅拌48小时。将溶液倾入150ml乙醚中，然后用水洗涤5次。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷/乙酸＝1/1/0.02)纯化，得到235mg(60%)所需中间体。将所有此物进行实施例20步骤A所述反应，得到172mg(44%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.2-1.35(m，6H)，1.44(s，4.5H)，1.45(s，4.5H)，1.55-2.0(m，5H)，2.11(t，7Hz，2H)，2.75-3.0(m，5H)，3.33(m，1H)，4.05(m，1H)，4.6(m，1H)，4.85(m，1H)，5.5(m，1H)，7.1-7.3(m，4H).FAB-MS 计算值 C24H36N2O3S432;实测值433(M H).
步骤BN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(1-甲基乙硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例55步骤B所述方法，但用2ml 1∶1 TFA/CH2Cl2代替甲醇/HCl(水溶液)以脱除叔丁氧羰基基团，由172mg步骤A所得中间体和121mg BOC-α-甲基丙氨酸制得标题化合物，得到12.4mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.25(m，6H)，1.6(s，8H)，1.66-2.0(m，2H)，2.14(q，8Hz，2H)，2.78-3.05(m，6H)，3.38(m，1H)，4.05(m，1H)，4.5(m，1H)，5.05(t，7Hz，1H)，7.05-7.2(m，4H).FAB-MS计算值 C23H35N3O2S417;实测值418.3(M H).
实施例62N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(乙硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤AN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(乙硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例61步骤A所述方法，但用碘乙烷代替2-碘丙烷，由d-半胱氨酸制得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3，1∶1 构象异构体混合物)1.2-1.35(m，6H)，1.44(s，4.5H)，1.45(s，4.5H)，1.5-1.95(m，4H)，2.11(t，7Hz，2H)，2.61(t，7Hz，1H)，2.7-3.0(m，5H)，3.33(m，1H)，4.05(m，1H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，5.51(m，1H)，7.06-7.26(m，4H).FAB-MS 计算值 C23H34N2O2S418;实测值419.2(M H).
步骤BN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(乙硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例55步骤B所述方法，由此实施例步骤A所得中间体和95mg BOC-α-甲基丙氨酸制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.26(m，6H)，1.5-1.95(m，10H)，2.14(q，7Hz，2H)，2.75-3.05(m，5H)，3.38(m，1H)，4.05(m，1H)，4.5(m，1H)，5.07(t，6Hz，1H)，7.05-7.2(m，4H).FAB-MS 计算值 C22H33N3O2S403;实测值403.1(M H).
实施例63N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将市售的N-t-Boc-O-苄基-D-丝氨酸(160mg;0.54mmol)、1，3-二环己基碳二亚胺(118mg，0.57mmol)、1-羟基苯并三唑(77mg;0.57mmol)、三乙胺(80λ;58mg;0.58mmol)、2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物(实施例1，步骤A;128mg;0.57mmol)和3ml氯仿的混合物在氮气氛下搅拌过夜。过滤后，将所有反应混合物置于四块20×20cm×1，000μ硅胶GF板上并用2∶3己烷∶乙酸乙酯展开。分出所需色谱带后，用乙酸乙酯萃取，得到224mg(89%)标题化合物。计算值C28H36N2O4MW＝464.6;实测值m/e＝(m 1)465.6。
步骤B1′-[[2(R)-氨基-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]将上述步骤A所得化合物(203mg;0.44mmol)溶于约1ml三氟乙酸中，静置30分钟，将反应混合物减压浓缩成油状物，并于氯仿和1M K2HPO4间配分，用稀NaOH调节pH至9以上。将混合物用氯仿萃取3次，合并的萃取液用MgSO4干燥并过滤。减压蒸发溶剂得到标题化合物，为180mg适用于下步反应的透明胶状物。计算值C23H28N2O2∶MW＝364.5;实测值m/e＝(m 1)365.1。
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将230mg上述步骤B所得化合物(0.63mmol)、363mgBOP(0.82mmol)、141mg N-t-Boc-α-甲基丙氨酸(0.69mmol)和181λ三乙胺(131mg;1.30mmol)的2ml二氯甲烷的溶液搅拌约3小时。然后用7ml己烷和14ml乙酸乙酯稀释，用5%柠檬酸溶液洗涤两次，然后用5%NaHCO3溶液洗涤两次并用MgSO4干燥。合并的水洗涤液用氯仿萃取3次，合并的萃取液用5%NaHCO3溶液洗涤1次，用MgSO4干燥后，加入到原始有机相中。过滤后，减压蒸发溶剂得383mg粗产物，将其经制备TLC纯化，于三块20×20cm×1，000μ硅胶GF板上用2∶3己烷∶乙酸乙酯展开。产物为约Rf0.7的宽扩散带。用乙酸乙酯萃取分离出的色谱带，得到标题化合物304mg。计算值C32H43N3O5MW＝549.7;实测值m/e＝(m 1)550.8。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺使585mg上述步骤C所得化合物在约3ml三氟乙酸中的溶液静置30分钟，然后于吸气器上浓缩成粘稠油状物，然后将其如步骤B处理，得到401mg粘稠胶状标题化合物。
计算值C27H35N3O3MW＝449.6;实测值m/e(m 1)450.4.PMR(δ，TMS;CDCl3)8.2-8.35(m)，7.28-7.38(bs)，7.28-2.04(m)，(6.9)6.86-6.7(m)，5.05-5.24(m)，4.7-4.44(m)，4.55(s)，4.02(bt，J＝15Hz)，3.74-3.58(m)，3.17(b quart，J＝15Hz)，3.0-2.7(m)，2.14-1.96(m)，1.96-1.66(m).1.66-1.45(m)，1.45-1.29(bs).
步骤EN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将上述步骤D所得化合物的样品溶于约10倍乙酸中，用1-2相当量的浓HCl处理，冷冻干燥，得到标题化合物。
实施例64N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯于实施例63步骤A中用N-t-Boc-S-苄基-D-丝氨酸代替N-t-Boc-O-苄基-D-半胱氨酸，得到标题化合物(8)。计算值C28H36N2O3SMW＝480.7;实测值m/e＝(m 1)481.6。
步骤B1′-[[2(S)-氨基-1-氧代-3-(苯甲硫基)]丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]
于实施例63步骤B中，用[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替实施例63步骤A的产物，得到标题化合物。计算值C23H28N2OSMW＝380.6;实测值m/e＝(m 1)381.1。
步骤CN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤B所得化合物，得到标题化合物。
计算值C32H43N3O4SMW＝565.8;实测值m/e＝(m 1)566.9。
步骤DN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例78步骤D中，用上述步骤C所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
计算值C27H35N3O4SMW＝465.7;
实测值m/e＝(m 1)466.6.PMR(δ，TMS;CD3OD)7.5-7.0(m)，5.1-4.95(m)，4.62(bs)，4.5(bd，J＝14Hz)，3.8(bd，J＝8Hz)，3.3-3.1(m)，2.8-3.0(m)，2.4-2.8(m)，2.08-2.16(t，J＝8Hz)，1.9-1.6(bm)，1.4-1.6(bm)，1.4-1.28(bs)，1.1-0.7(vbm).
步骤EN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上述步骤D所得化合物代替实施例63步骤D所得化合物，得到标题化合物。
实施例65N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物不将实施例64步骤D所得TFA-盐的粗品(见上文)在CHCl3和1M K2HPO4之间配分，而是再次溶于TFA中并于0℃用30%H2O2处理数小时，随后减压浓缩成油状物。于CHCl3和1M K2HPO4之间配分后，将pH调至约9，混合物用CHCl3萃取，萃取液用MgSO4干燥并浓缩成油状物。使用20×20cm×1000μ硅胶GF板，并用0.5∶5∶95浓NH4OH∶MeOH∶CHCl3展开进行制备TLC，得到标题化合物的游离碱，并伴有两个更强极性的亚砜非对映异构体。计算值C27H35N3O4SMW＝497.7;实测值m/e＝(m 1)498.7.PMR(δ，TMS;CDCl3)8.38(dd，J＝9，16)，7.52-7.46(m)，7.41-7.30(m)，7.23-7.04(m)，5.6-5.36(m)，4，6-4.32(m)，3.98-3.78(bd，J＝14)，3.6-3.3(m)，3.3-3.0(m)，3.0-2.7(m)，2.2-1.98(m)，1.9-1.65(m)，1.65-1.4(bs)。于实施例63步骤E中，用此化合物代替实施例63步骤D所得化合物，得到标题化合物。
对于较强极性的亚砜N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲亚硫酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺。
计算值C27H35N3O3SMW＝481.7;实测值m/e＝(m 1)482.6。PMR(δ，TMS;CDCl3)8.48-8.3(bt，J＝8Hz)，7.4-7.3(m)，7.25-7.15(m)，7.15-7.02(m)，5.46-5.3(bm)，4.6-4.4(bm)，4.4(s)，4.14(s)，4.08(s)，4.04(s)，3.97(s)，4.05-3.8(bm)，3.3-3.05(bm)，3.0-2.96(m)，2.82(bd，J＝3Hz)，2.76(m)，2.12-1.98(m)，1.9-1.68(m)，1.6(bs)，1.52(bs)，1.42(bs).
对于较弱极性的亚砜N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲亚硫酰基]乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺。
计算值C27H35N3O3SMW＝481.7;实测值m/e＝(m 1)482.6。PMR(δ，TMS;CDCl3)8.48(bt，J＝7Hz)，7.44-7.3(m)，7.25-7.16(m)，7.16-7.04(m)，5.38-5.2(m)，4.56(bd，J＝12Hz)，4.21(dd，J＝6，12Hz)，4.09(dd，J＝2，12Hz)，3.87(bd，J＝12Hz)，3.3-3.1(m)，3.1-3.0(m)，2.97(s)，2.93(s)，2.89(s)，2.86(bs)，2.8(bs)，2.26(bt，J＝6Hz)，1.79(bdt，J＝3，12Hz)，1.6(bs)，1.55(bs)，1.42(bs).
实施例66N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯于实施例63步骤A中，用2，3-二氢-3-氧代螺(1H-茚-1，4′-哌啶)三氟乙酸盐(实施例4，步骤B)代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，得到标题化合物。计算值C28H34N2O5MW＝478.6;实测值m/e＝(m 1)479.7。
步骤B1′-[[2(R)-氨基-1-氧代-3-(苯甲氧基)]丙基]-2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例63步骤B中用上述步骤A所得化合物代替实施例63步骤A的产物，得到标题化合物。
计算值C23H26N2O3MW＝378.5;实测值m/e＝(m 1)379.1。
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基2-[1，1-二甲乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C32H41N3O6MW＝563.7;实测值m/e＝(m 1)564.8。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯甲氧基乙基]2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中用上述步骤C所得化合物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值C27H33N3O4MW＝463.6;实测值
m/e＝(m 1)464.6.PMR(δ TMS;CDCl3)8.31(dd，J＝8，18Hz)，7.76-7.56(m)，7.56-7.24(m)，6.93(d，J＝8Hz)，5.24-5.06(m)，4.77(bd，J＝12Hz)，4.62-4.4(m)，4.14(bdd，J＝12，23Hz)，3.78-3.55(m)，3.09(bquin，J＝10Hz)，2.86-2.5(m)，2.60(bs)，2.1-1.64(m)，1.72(bs)，1.64-1.22(m)，1.36(bs).
步骤EN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将上述步骤D所得产物的样品溶于约10倍乙酸中，并用1-2相当量浓HCl处理，冷冻干燥，得到标题化合物。
实施例67N-[1-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯氧丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-Boc-O-苯基-(R，S)-高丝氨酸(24)将O-苯基-(R，S)-高丝氨酸(A.W.Coulter，J.B.Lombardini，Paul Talalay，Mol.Pharmacology，10，305，(1974))，0.9g(4.5mmol)、6.3g叔丁基碳酸酐(29mmol)、1.6g NaHCO3(19mmol)、25ml水和75ml THF的混合物搅拌2天，减压浓缩得糊状物，并于己烷和水之间配分，用稀NaOH调节至pH9。混合物用己烷萃取5次，用KH2PO4和2.5N HCl的混合物调节至pH4，用乙醚萃取数次。用MgSO4干燥后，将合并的乙醚萃取液减压浓缩，得到标题化合物粗品，可直接将它用于下步反应。
计算值C28H36N2O4MW＝464.6;实测值m/e＝(m 1)465.6。
步骤BN-[1-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯氧丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯于实施例63步骤A中，用上述步骤A所得化合物代替N-t-Boc-O-苄基-D-丝氨酸，得到标题化合物。
计算值C28H36N2O4MW＝464.6;实测值m/e＝(m 1)465.6。
步骤C1′-[2-氨基-1-氧代-4-苯氧丁基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例78步骤B中，用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤A所得化合物，得到标题化合物。
计算值C23H28N2O2MW＝364.5;实测值m/e＝(m 1)365.2。
步骤DN-[1-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯氧丙基]-2-[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上述步骤C所得化合物代替实施例63步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C32H43N3O5MW＝549.7;实测值m/e＝(m 1)550.9。
步骤EN-[1-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯氧丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上述步骤D所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
PMR(δ，TMS;CDCl3)8.36(dd，J＝8，20Hz)，7.32-7.1(m)，7.0-6.82(m)，6.78(d，J＝7Hz)，5.28-5.08(quin，J＝8Hz)，4.61(bd，J＝12Hz)，4.2-3.9(m)，3.36-3.16(bquar，J＝8Hz)，3.0-2.78(m)，2.2-2.2(m)，2.2-1.97(m)，1.97-1.6(m)，1.56(bs)，1.35(bs).
步骤FN-[1-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯氧丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将上述步骤D所得产物的样品溶于约10倍乙酸中，并用1-2相当量浓HCl处理，冷冻干燥，得到标题化合物。
计算值C27H35N3O3，HClMW＝449.6 HCl;实测值m/e＝(m 1)450.5.
实施例68N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-(2-(R)羟丙基)氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-(2-(R)-(2-四氢吡喃氧基)丙基]氨基-2-甲基丙酰胺于-78℃氮气氛下，剧烈搅拌的同时向根据J.B.Martin和E.S.Lutton，J，Am.Oil Chemists′Soc.，42，529(1965)所述方法制备的260mg(1.5mmol)O-2-四氢吡喃基-(R)-乳酸甲酯在5ml乙醚中的溶液中，于约1分钟内加入1.0ml 1.0M DIBAL(己烷溶液)。将澄清溶液于-78℃保持1小时，然后导入10ml 1M KH2PO4中，同时于0℃氮气氛下剧烈搅拌。将凝胶状水相用乙醚萃取数次(离心以帮助相分离)，萃取液用MgSO4干燥，减压除去乙醚，然后将醛粗品与75mgN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺(0.17mmol)、73mg无水乙酸钠(0.89mmol)、0.5ml MeOH合并，并于氮气氛下搅拌3小时。加入70mg固体氰基硼氢化钠(1.1mmol)后，继续搅拌过夜。氮气氛下将混合物浓缩成糊状物，并将残余物于氯仿和水之间配分，用氯仿萃取数次，萃取液用MgSO4干燥，氮气氛下除去溶剂。于一块20×20cm×1000μ硅胶GF板上用乙酸乙酯展开制备TLC，得到50mg标题化合物。
计算值C35H49N3O5MW＝591.8;实测值m/e＝(m 1)592.7步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-(2-(R)-羟丙基)氨基-2-甲基丙酰胺搅拌下向50mg上述步骤A所得化合物的1.0ml MeOH的溶液中滴加1.0ml 9N HCl，将澄清溶液静置过夜。将溶液浓缩至干，并于氯仿和1M K2HPO4之间配分，用2.5M NaOH调节pH至约9。混合物用氯仿萃取数次，萃取液用MgSO4干燥并浓缩至干。于一块20×20cm×250μ硅胶GF板上用乙酸乙酯展开制备TLC，得到20mg标题化合物。
计算值C30H41N3O4MW＝507.7;实测值m/e＝(m 1)508.9 PMR(δ，TMS;CDCl3)8.24(d，J＝8Hz)，7.4-7.3(m)，7.25-7.1(m)，6.77(d，J＝6Hz)，5.21(bquar，J＝8Hz)，4.65-4.5(m)，4.1-3，85(m)，3.67(t，J＝6Hz)，3.21(quin，J＝12Hz)，2.91(t，J＝8Hz)，2.85-2.75(m)，2.75-2.59(m)，2.53(d，J＝6Hz)，2.48(d，J＝6Hz)，2.15-1.9(m)，1.9-1.5(m)，1.35(bs)，1.18(d，J＝7Hz).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-(2-(R)-羟丙基)氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向20mg N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-(2-(R)-羟丙基)氨基-2-甲基丙酰胺(0.04mmol)的1ml HOAc的溶液中加入0.01ml浓HCl(0.12mmol)，将溶液冷冻干燥过夜，得到标题化合物。
计算值C30H41N3O4 HCl∶MW＝507.7 HCl;实测值m/e＝(m 1)509.4。
实施例69N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-(2-(R)-羟丙基)氨基-3-甲基丁酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁酰胺按照实施例63步骤C所述方法，只是用N-t-Boc-β，β-二甲基-β-丙氨酸代替N-t-Boc-α-甲基丙氨酸，得到标题化合物。
计算值C33H45N3O5MW＝563.7;实测值m/e＝(m 1)564.9。
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-氨基-3-甲基丁酰胺按照实施例63实施例D所述方法，只是用上述步骤A所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
计算值C28H37N3O3MW＝463.6;实测值m/e＝(m 1)464.7。
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-(2-(R)-(2-四氢吡喃氧基)丙基)氨基-3-甲基丙酰胺按照实施例68步骤A所述方法，只是用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤D所得化合物，得到标题化合物。
计算值C36H51N3O5MW＝605.8;实测值m/e＝(m 1)606.6。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-(2-(R)-羟丙基)氨基-3-甲基丁酰胺按照实施例68步骤B所述方法，只是用上述步骤C所得化合物代替实施例68步骤A所得化合物，得到标题化合物。
计算值C31H43N3O4MW＝521.7;实测值m/e＝(m 1)522.8。PMR(δ，TMS;CDCl3)9.44(bt，J＝8Hz)，7.22(bs)，7.24-7.08(bm)，5.32-5.18(m)，4.7-4.1(m)，4.54(bs)，4.1-3.05(bm)，4.6-4.8(m)，3.18(bquart，J＝12Hz)，2.98-2.86(m)，2.81(bs)，2.75(bs)，2.58-2.46(m)，2.42(d，J＝12Hz)，2.32(d，J＝8Hz)，2.25(d，J＝12Hz)，2.15-1.95(m)，1.85-1.4(m)，1.3-1.1(m).
步骤EN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-(2-(R)-羟丙基)氨基-3-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例68步骤C所述方法，只是用上述步骤D所得化合物代替实施例68步骤B所得化合物，得到标题化合物。
实施例70N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧羰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧羰基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例63步骤A至步骤C所述方法，只是于步骤A中用N-BOC-D-谷氨酸-α-苄酯代替N-BOC-O-苄基-D-丝氨酸，得到标题化合物。
计算值C33H43N3O6MW＝577.7;实测值m/e＝(m 1)578。
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧羰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺按照实施例63步骤D所述方法，只是用上述步骤A所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
计算值C28H35N3O4477.6;实测值m/e＝(m 1)，478.7。PMR(δ，TMS;CDCl3)8.4(dd，J＝8，6Hz)，7.25-7.1(m)，7.1-7.02(m)，5.35-5.2(m)，5.2-5.1(m)，4.57(bd，J＝12Hz)，4.05(bd，J＝12Hz)，3.23(dd，J＝20，12Hz)，3.0-2.8(m)，2.69(dt，J＝16，5Hz)，2.08(t，J＝6Hz)，1.9-1.5(m)，1.35(bs).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧羰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例63步骤E所述方法，只是用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤D所得化合物，制得标题化合物。
实施例71N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-(苯甲氧苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-苯甲氧苯基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例63步骤A至步骤C所述方法，只是于步骤A中用N-BOC-O-苄基-D-酪氨酸代替N-BOC-O-苄基-D-丝氨酸，得到标题化合物。
计算值C38H47N3O5MW＝625.8;实测值m/e＝(m 1)626.5。
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-苯甲氧苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺按照实施例63步骤D所述方法，只是用上述步骤A所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
计算值C33H39N3O3MW＝525.7;实测值m/e＝(m 1)526.9。PMR(δ，TMS;CDCl3)8.23(t，J＝8Hz)，7.45-7.3(m)，7.3-7.0(m)，7.0-6.85(m)，5.2-5.08(m)，5.02-5.0(m)，4.98(bd，J＝12Hz)，3.79(bt，J＝12Hz)，3.2-2.6(m)，2.05-1.9(m)，1.8-1.65(bm，1.6-1.4(m)，1.34(s)，1.32(s)，1.29(s)，0.8(dt，J＝13，5Hz).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-苯甲氧苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例63步骤E所述方法，只是用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤D所得化合物，制得标题化合物。
实施例72N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-羟基苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-羟基苯基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将104mg N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-苄氧苯基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺的1ml MeOH的溶液与9mg20%Pd(OH)2/炭于氢气氛下剧烈搅拌18小时。除去催化剂后，蒸发溶剂，得到标题化合物粗品，其纯度足以满足进一步反应。
计算值C31H41N3O5MW＝535.7;实测值m/e＝(m 1)536。
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-羟基苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺按照实施例63步骤D所述方法，只是用上述步骤A所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
计算值C26H33N3O3MW＝435.6;实测值m/e＝(m 1)436.4。PMR(δ，TMS;CDCl3)8.22(t，J＝8Hz)，7.25-7.15(m)，7.1(d，J＝9Hz)，7.01(d，J＝9Hz)，6.77(d，J＝9Hz)，6.72(d，J＝9Hz)，5.14(dd，J＝16，10Hz)4.55(bd，J＝12Hz)，3.95(bd，J＝12Hz)，3.15(t，J＝10Hz)，3.02-2.7(m)，2.1-1.9(m)，1.77(dt，J＝13，5Hz)，1.6-1.45(m)，1.34(s)，1.30(s)，1.28(s)，1.05(dt，J＝12，4).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-羟基苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例1步骤E所述方法，只是用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤D所得化合物，制得标题化合物。
实施例73N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A(2R)-2-氨基-5-苯基戊酸于-78℃向搅拌着的N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-(2S，3R)-( )-6-氧代-2，3-二苯基-4-吗啉羧酸酯(1.0g，2.8mmol)和肉桂酰溴(2.78g，14mmol)的无水THF(70ml)的溶液中滴加六甲基二硅叠氮化钠(5.6ml;1.0M己烷溶液)。反应混合物搅拌30分钟，然后倾入乙酸乙酯(150ml)中并用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。产物粗品先用热己烷，然后再用乙醚∶己烷(1∶1)混合液洗涤，固体物质为所需产物，将此中间体(1.0g，2.1mmol)在CH2Cl2(2ml)和TFA(2ml)中的溶液于室温搅拌1小时，减压除去溶剂并将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液中并用CHCl3萃取，有机层用盐水洗涤，碳酸钾干燥，过滤并蒸发得到泡沫状胺，其不需纯化直接使用。将约0.6g(1.62mmol)此化合物溶于40ml(2∶1)EtOH∶THF中并于40psi压力下用PdCl2/C氢化24小时。经硅藻土滤除催化剂并蒸发溶剂，得到无色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(m，5H)，3.77(t，1H)，2.6(t，2H)，1.9(m，4H).
步骤B(2R)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-5-苯基戊酸按照实施例77步骤B所述方法，用BOCON由步骤A的中间体制备。产物粗品经制备TLC用10%MeOH的CH2Cl2溶液纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，5H)，5.1(m，1H)，4.4(m，1H)，2.6(m，2H)，1.7(m，4H)，1.4(s，9H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向85mg(0.29mmol)步骤B所得中间体的5ml氯仿的溶液中加入77mg(0.35mmol)(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物、0.15ml(0.70mmol)N-甲基吗啉、55mg(0.42mmol)HOBT和84mg(0.42mmol)EDC并于室温搅拌16小时，反应混合物用乙醚(10ml)稀释并用10ml10%柠檬酸水溶液洗涤，再用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状产物。
向上述油状产物的3ml二氯甲烷的溶液中加入三氟乙酸(3ml)并于室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用10ml 5%碳酸钠水溶液碱化，并用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合并的有机相用无水碳酸盐干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状产物。向此产物的5ml氯仿的溶液中加入80mg(0.35mmol)2-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酸、55mg(0.42mmol)HOBT和84mg(0.42mmol)EDC并于室温搅拌4小时。反应混合物用乙醚(10ml)稀释并用10ml 10%柠檬酸水溶液洗涤，再用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状产物。经闪式色谱法(10g SiO2;CH2Cl2-丙酮98∶2)得到79mg无色油状产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.00(m，9H)，6.98(m，1H)，5.00(bs，1H)，4.95-4.90(m，1H)，4.55(bd，1H)，3.90-3.72(m，1H)，3.20-3.00(m，2H)，2.95(t，2H)，2.85-2.55(m，4H)，2.10(t，2H)，1.90-1.65(m，6H)，1.52(s，2H)，1.50(s，2H)，1.49(s，1H)，1.48(s，1H)，1.40(s，9H)步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向79mg步骤C所得中间体的4ml二噁烷的溶液中加入1.0ml 4M盐酸的二噁烷溶液并于室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，得到64mg白色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.30-7.10(m，9H)，7.08(m，1H)，4.88(ddd，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.68-3.60(bd，1H)，3.52-3.45(bd，1H)，3.30-3.10(m，1H)，2.90(t，2H)，2.85-2.75(m，4H)，2.20-2.00(m，4H)，1.85(dt，1H)，1.70(dt，1H)，1.65(s，4H)，1.61(s，1H)，1.55(dt，1H)，1.48(dt，1H)
实施例74N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺用实施例73步骤C所述方法，只是用螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮代替2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]，制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，1H)，7.62(t，1H)，7.55(t，1H)，7.40(dt，1H)，7.30-7.05(m，5H)，5.00(bs，1H)，4.98-4.90(m，1H)，4.70(bd，1H0，3.93(bt，1H)，3.20-2.90(m，1H0，2.78-2.60(m，2H)，2.60(s，2H)，1.90-1.55(m，7H)，1.53(s，3H)，1.45(s，3H)，1.43(s，9H)步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐向步骤A所得产物的2ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸并于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到无色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.78(d，1H)，7.64(t，1H)，7.59(t，1H)，7.38(dt，1H)，7.30-7.05(m，5H)，4.98-4.90(m，1H)，4.70(bd，1H)，3.93(bt，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.78-2.60(m，2H)，2.60(s，2H)，1.90-1.55(m，7H)，1.53(s，3H)，1.45(s，3H)
实施例75N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于0℃向74mg N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(如实施例74所述制备)的10ml甲醇的溶液中加入37mg硼氢化钠并搅拌1小时。将反应物倾入5ml饱和碳酸氢钠水溶液中并用氯仿(3×10ml)萃取。合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，用无水碳酸钾干燥，过滤并浓缩，得到无色泡沫状物。
此化合物为非对映异构体混合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.25(dd，1H)，7.40(bt，1H)，7.32-7.20(m，5H)，7.18-7.10(m，3H)，7.00(t，1H)，5.23(dt，1H)，4.93-4.82(m，1H)，4.55(bt，1H)，3.80(bt，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.75(dt，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.62-3.55(m，1H)，2.95(ddd，1H)，1.95-1.50(m，6H)，1.45(bd，1H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)实施例76N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1-甲基吲哚-3-基)]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1-甲基吲哚-3-基)]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向0.506g(1.60mmol)(2RS)-NtBOC-1-甲基色氨酸的15ml氯仿的溶液中加入0.35g(1.58mmol)2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物、1.30ml(3.20mmol)N-甲基吗啉、0.241g(1.58mmol)HOBT和0.48g(2.40mmol)EDC并于室温搅拌16小时。反应混合物用15ml乙醚稀释，用15ml 10%柠檬酸水溶液、15ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状产物粗品，其不需纯化而直接使用。向此产物的5ml甲醇的溶液中加入5ml浓HCl并于室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并与甲苯(2×10ml)共沸。此残余物无需纯化而直接使用。
向0.23g(0.58mmol)上述HCl盐的10ml CHCl3的溶液中加入0.16g(0.69mmol)N-tBOCα-甲基丙氨酸、97μl三乙胺、89mg(0.58mmol)HOBT和0.14g(0.69mmol)EDC并于室温搅拌16小时。反应混合物用15ml乙醚稀释，用15ml10%柠檬酸水溶液、15ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状产物粗品。经闪式色谱法(10g SiO2;己烷-乙酸乙酯1∶1)得到0.193g无色油状的所需产物。向此产物的3.0ml乙醇的溶液中加入0.10g 10% Pd/C并加H2气氢化过夜。经一层硅藻土滤除催化剂并将滤液浓缩，得到0.176g粉红色固体状标题化合物。
化合物以3∶2构象异构体混合物的形式存在1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.30(t，1H)，7.75(d，2/3H)，7.60(d，1/3H)，7.30-6.90(m，7H)，6.60(bd，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.45(d，1H)，5.00(bs，1H)，3.73(s，1H)，3.71(s，2H)，3.70-3.55(m，1H)，3.20(bt，2H)，2.90(t，2/3H)，2.89-2.78(m，2H)，2.65(t，1H)，2.50(t，1/3H)，1.80-2.00(m，2H)，1.70-1.40(m，2H)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H)，1.30(s，9H)，1.18(dt，2/3H)，0.95(d，1/3H)，0.34(dt，1/3H)步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1-甲基吲哚-3-基)]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向0.176g步骤A所得中间体的2ml二氯甲烷的溶液中加入2.0ml三氟乙酸并于室温搅拌1小时。残余物用5ml 10%碳酸钠水溶液碱化，并用氯仿(3×5ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用碳酸钾干燥，过滤并浓缩，得到粘稠油状物，此化合物以3∶2构象异构体混合物的形式存在。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.30(t，1H)，7.75(d，2/3H)，7.60(d，1/3H)，7.30-6.90(m，7H)，6.60(bd，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.45(d，1H)，5.00(bs，1H)，3.73(s，1H)，3.71(s，2H)，3.70-3.55(m，1H)，3.20(bt，2H)，2.90(t，2/3H)，2.89-2.78(m，2H)，2.65(t，1H)，2.50(t，1/3H)，1.80-2.00(m，2H)，1.70-1.40(m，2H)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H)，1.30(s，9H)，1.18(dt，2/3H)，0.95(d，1/3H)，0.34(dt，1/3H)实施例77N-[1(R)-[(2，3-二氢[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-羟苯基)丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A(2R)-4-(4-羟苯基)-2-氨基丁酸氢溴酸盐将(2R)-2-[(甲氧羰基)氨基]-4-(4-甲氧苯基)-丁酸(5.0g，18.7mmol)在5ml 30%HBr的乙酸液中的溶液于60℃加热过夜。将反应混合物冷至室温并减压除去溶剂，得到橙黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.1(d，J＝8.44Hz，2H)，6.7(d，J＝8.49Hz，2H)，4.0(m，1H)，2.7(m，2H)，2.1(m，2H).
步骤B(2R)-4-(4-羟苯基)-2-(叔丁氧羰基)氨基丁酸于0℃向搅拌着的(2R)-4-(4-羟苯基)-2-氨基-丁酸氢溴酸盐(5.0g，18.18mmol)和三乙胺(5.25ml，2相当量)在二噁烷(50ml)和水(50ml)中的溶液中加入2-(叔丁氧羰氧亚氨基)-2-苯基乙腈(BOCON)(4.9g)的二噁烷的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌5小时，此时变成均相。反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释并分出有机相，水层用柠檬酸(20%)酸化并用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.0(d，J＝8.4Hz，2H)，6.7(d，J＝8.4Hz，2H)，5.1(d，J＝8.14Hz，1H)，4.3(m，1H)，2.6(t，2H)，2.0(m，2H)，1.5(s，9H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-羟苯基)丙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺向(2R)-4-(4-羟苯基)-2-(叔丁氧羰基)氨基丁酸(1g，3.3mmol)和2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(0.75g)、N-甲基吗啉(0.76ml)和HOBT(0.5g)在CHCl3(20ml)中的溶液中加入EDC(0.97g)并于室温搅拌。将反应混合物倾入冰水中并用氯仿萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。此化合物于硅胶上用10%甲醇的氯仿液纯化。于室温向上述化合物的MeOH(1.0ml)的溶液中加入浓盐酸(0.5ml)并于氮气氛下搅拌。将反应混合物搅拌1.5小时，然后减压蒸发溶剂，得黄色固体状产物。向此产物(0.1g，0.29mmol)、2-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酸(0.072g，1.2相当量)和HOBT(0.048g，1.2相当量)在CHCl3(2ml)中的溶液中加入EDC(0.08g，1.5相当量)并搅拌过夜，将反应混合物倾入碳酸氢钠水溶液中并用CHCl3萃取，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物于硅胶上用5%MeOH的CHCl3液纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，6H)，6.8(d，J＝8.4Hz，2H)，5.0(m，1H)，4.5(m，1H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，2.8(m，4H)，2.2(t，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)，1.6(s，6H)，1.4(s，9H).
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-羟苯基)丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺将步骤C所得中间体在MeOH(1ml)和浓HCl(0.5ml)中的溶液于室温氮气氛下搅拌1小时。蒸发反应混合物得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(m，6H)，6.8(d，J＝8.4Hz，2H)，4.5(m，1H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，2.8(m，4H)，2.2(t，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)，1.6(s，6H).
实施例78N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-甲氧苯基)丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-甲氧苯基)丙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺向(2R)-2-[(甲氧羰基)氨基]-4-(4-甲氧苯基)-丁酸(2g，0.75mmol)、2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(0.16g，0.75mmol)、HOBT(0.12g，0.89mmol)和N-甲基吗啉(0.16ml，1.5mmol)在氯仿中的溶液中加入EDC(0.21g，1.5相当量)并于室温搅拌。按实施例77步骤C相同的方法处理并分离。将此产物粗品在5ml 30%HBr的乙酸液中的溶液于60℃加热30分钟。将反应混合物冷至室温并减压除去溶剂，得到桔黄色固体状标题化合物。将此化合物的氯仿溶液用2-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酸、N-甲基吗啉、HOBT(0.048g)和EDC(0.08g，1.5相当量)处理并搅拌过夜。将反应混合物倾入碳酸氢钠水溶液中并用CHCl3萃取，用盐水洗涤、用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将产物粗品于硅胶上用5% MeOH的CHCl3液纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，6H)，6.8(d，J＝8.6Hz，2H)，5.0(m，1H)，4.5(m，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，2H)，2.9(t 2H)，2.8(m，4H)，2.2(t，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)，1.6(s，6H)，1.4(s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-甲氧苯基)丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物如实施例77步骤D所述，由步骤A所得中间体制备，经制备TLC用5%MeOH的CHCl3液纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，6H)，6.8(d，J＝8.6Hz，2H)，4.5(m，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，2.8(m，4H)，2.2(t，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)，1.6(s，6H).
实施例79N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯丙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺向(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-苯基丁酸(0.1g，0.37mmol)、2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(0.10g，0.45mmol)、N-甲基吗啉(0.1ml，2相当量)和HOBT(1相当量)在3ml氯仿中的溶液中加入EDC(0.14g，0.73mmol)并于室温搅拌过夜，如实施例77步骤C相同的方法后处理并分离。将产物粗品于硅胶上用20%乙酸乙酯的己烷液纯化。此化合物(0.25g，0.56mmol)于乙醇中用催化量的10%Pd/C和氢气袋于室温氢化过夜。滤除催化剂并用MeOH洗涤，蒸发溶剂，得到还原的化合物。此化合物如实施例77步骤C所述脱保护。按照实施例77步骤C所述将此中间体与2-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酸偶合。残余物于硅胶上用5%MeOH的CHCl3液纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，9H)，5.0(m，1H)，4.5(m，1H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，2.8(m，4H)，2.2(t，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)，1.6(s，6H)，1.4(s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物如实施例77步骤D所述由步骤A所得的中间体制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(m，9H)，4.5(m，1H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，2.8(m，4H)，2.2(m，4H)，1.6(m，4H)，1.4(s，6H).
实施例801′-[2-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸甲酯盐酸化物步骤A3-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸-1，1-二甲基乙基酯于0℃向420mg(1.46mmol)实施例4(步骤A)所得中间体的3.2ml THF的溶液中加入3.2ml(1.60mmol，0.5M己烷溶液)双(三甲基甲硅烷基)氨化钾。将反应混合物搅拌1小时，然后加入571mg(1.60mmol)N-苯基三氟甲磺酰胺。4小时后，反应用水中止并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，得到483mg(1.15mmol)白色固体状标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)7.65-7.14(m，4H)，6.66(s，1H)，4.30-4.15(m，2H)，3.24-2.96(m，2H)，2.06(dt，2H)，1.50(s，9H)，1.49-1.38(m，2H).
步骤B螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，1′-二羧酸-1′-(1，1-二甲基乙基)-3-甲基酯将434mg(1.0mmol)步骤A所得中间体、0.28ml(2.0mmol)三乙胺、16mg(0.06mmol)三苯膦和6.0mg(0.03mmol)乙酸钯在1.8ml甲醇和4.0ml DMF中的溶液用一氧化碳清洗5分钟，然后于一氧化碳气氛下搅拌5小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯重复萃取，乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1)纯化，得到187mg(0.54mmol)无色油状标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)7.99-7.94(m，1H)，7.71(s，1H)，7.34-7.26(m，3H)，4.24-4.18(m，2H)，3.91(s，3H)，3.13(dt，2H)，2.03(dt，2H)，1.51(s，9H)，1.46-1.25(m，2H).
步骤C2(R)-[[2-[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基-2-(苯甲氧基)乙基)-1-丙酸烯丙基酯由市售BOC-O-BEN-D-丝氨酸和烯丙醇开始，经TFA处理并用实施例4步骤C所述的方法与Boc-α-甲基丙氨酸偶合，制得标题化合物。
步骤D(2R)-[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-2-(苯甲氧基)乙基)-1-丙酸向搅拌着的步骤A所得中间体粗品(6.7g，15.9mmol)、四(三苯膦)钯(1.8g，0.1相当量)和三苯膦(1.25g，0.3相当量)的溶液中加入2-乙基己酸钾(35ml，0.5MEtOAc溶液)。反应混合物于室温氮气氛下搅拌1小时，然后用乙醚(100ml)稀释，倾入冰水中。分出有机层，水相用柠檬酸(20%)酸化，用EtOAc萃取。EtOAc萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体状标题化合物。
1H NMR(400Hz，CD3OD)δ7.3(s，5H)，4.7(m，1H)，4.5(s，2H)，4.0(m，1H)，3.6(m，1H)，1.4(d，6H)，1.3(s，9H).
步骤E1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-螺-[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸甲酯根据实施例1步骤B所述方法，由步骤B所得中间体(180mg，0.524mmol)和步骤D所得中间体(212mg，0.576mmol)制得标题化合物(88mg，0.132mmol)。
步骤F1′-[2-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸甲酯盐酸化物根据实施例1步骤C所述方法，由步骤E所得中间体(117mg，0.193mmol)制得标题化合物(88mg，0.132mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD1∶1构象异构体混合物)7.92-7.84(m，1H)，7.86(d，1H)，7.40-7.18(m，71/2H)，6.98(d，1H)，5.22-5.15(m，1H)，4.61-4.52(m，3H)，4.18(d，1H)，3.90 3.88(s，3H total)，3.81-3.73(m，2H)，3.55-3.42(m，1H)，3.15-3.08(m，1H)，2.20-2.06(m，1/2H)，2.03-1.92(m，11/2H)，1.57 1.54 1.53 1.52(s，共6H)，1.38-1.27(m，2H).
实施例811′-[2-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧丙基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸盐酸化物向实施例80(步骤F)所得标题化合物的甲醇溶液中加入0.054ml 1N氢氧化钾。室温搅拌12小时后，TLC分析表明仍存在原料，因此，再加入0.025ml 50%氢氧化钾，1小时后TLC分析表明原料已消失。将反应混合物用1N HCl酸化，然后浓缩。将残余物悬浮于甲醇中，经一棉塞过滤，MPLC(Sephadex LH-20，甲醇)纯化，得到15.8mg(0.032mmol)标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD1∶1构象异构体混合物)7.92-7.90(m，1H)，7.50(d，1H)，7.40-7.12(m，71/2H)，6.98(d，1/2H)，5.22-5.16(m，1H)，4.60-4.51(m，3H)，4.16-4.12(m，1H)，3.83-3.73(m，2H)，3.49-3.33(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.17-2.14(m，1/2H)，2.01-1.90(m，11/2H)，1.61 1.57 1.55(s，共6H)，1.37-1.28(m，2H).
实施例82N-[1(R)-[[3-(羟甲基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸甲酯向碲(52.6mg，0.412mmol)的乙醇(2.0ml)悬浮液中加入硼氢化钠(36.6mg，0.99mmol)并将混合物回流10分钟。于室温将实施例79步骤E所得标题化合物(100mg，0.165mmol)的乙醇(1.0ml)溶液导入反应混合物中，将反应混合物搅拌过夜，过滤并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并加入1N KOH，水层用乙酸乙酯(3×1体积)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯2∶1)得到透明玻璃状标题化合物(91mg，0.15mmol)。
步骤BN-[(R)-[[3-(羟甲基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基-2-[[(1，1-二甲基乙氧羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将部分步骤A所得中间体(42.1mg，0.069mmol)溶于二氯甲烷中并冷至-10℃。加入DIBALH(0.172ml，0.172mmol)并将反应混合物搅拌直至原料消失，反应用3滴水中止，然后加入一刮铲KF/矾土。将反应混合物搅拌3小时，过滤，除尽溶剂。残余物经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/丙酮4∶1)纯化，得到标题化合物(22.6mg，0.039mmol)。
步骤CN-[1(R)-[[3-(羟甲基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酰胺于室温将步骤B所制中间体(12.1mg，0.21mmol)在1∶1二氯甲烷和TFA混合物中的溶液搅拌3小时。将溶液浓缩，残余物与甲苯共沸。经MPLC(LH20柱，甲醇)得到标题化合物(4.8mg，0.008mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD1∶1非对映异构体混合物1∶1构象异构体混合物)7.40-7.09(m，8.5H)，6.87-6.68(m，0.5H)，5.20-5.14(m，1H)，4.62-4.45(m，3H)，4.09-3.95(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.78-3.61(m 3H)，2.95-2.86(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.13-2.09(m，0.5H)，1.95-1.71(m，2.5H)，1.59-1.48(m，8H).
实施例83AN-[[1(R)-[[3-[(二甲氨基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-氨基-甲基-1-氧代丙氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸将部分实施例82A步骤A所得中间体(312mg，0.502mmol)溶于甲醇(3.0ml)/H2O(1.0ml)并加入氢氧化锂(14.4mg，0.602mmol)，将溶液搅拌过夜。溶液浓缩至干，将残余物溶于乙酸乙酯/1N HCl。用乙酸乙酯萃取随后干燥并浓缩，得到标题化合物(289mg，0.47mmol)。
步骤BN-[[1-(R)-[[3-[(二甲基氨基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[[2，2-二甲基乙氧羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺根据实施例1步骤A所述方法，将步骤A所得中间体(17.5mg，0.028mmol)与EDC(8.2mg，0.043mmol)、HOBT(5.8mg，0.043mmol)、NMM(4.5mM，0.043mmol)和二甲胺盐酸化物(3.4mg，0.043mmol)反应。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷∶丙酮2∶1)得到标题化合物(15.2mg，0.023mmol)。
步骤CN-[[1(R)-[[3-[(二甲基氨基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将步骤B所得中间体于甲醇、浓HCl和水的混合物中搅拌。将溶液浓缩并与甲苯共沸，最后真空干燥，得到标题化合物(12.1mg，0.021mmol)。
实施例83B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯的拆分方法A对映体1步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯按照实施例80步骤B所述方法，但用乙醇代替甲醇，制得标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)8.0-7.9(m，1H)，7.7(s，1H)，7.4-7.2(m，3H)，4.39(q，2H)4.3-4.2(m，2H)，3.13(dt，2H)，2.03(dt，2H)，1.51(s，9H)，1.46-1.25(m，2H)，1.44(t，3H).
步骤B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸于0℃向步骤A所得标题化合物(4.0g，11.2mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2N KOH(16.8ml，33.6mmol)。将反应热至室温并于此温度下搅拌3小时，此时TLC分析表明原料己用尽。减压除去甲醇，将残余物溶于乙酸乙酯，加入1N HCl，分层，水层用乙酸乙酯(3×1体积)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(3.28g，9.9mmol)。
1HNMR(200MHz，CDCl3)8.06-7.80(m，1H)，7.86(s，1H)，7.4-7.3(m，3H)，4.32-4.18(m，2H)，3.18(dt，2H)，2.06(dt，2H)，1.51(s，9H)，1.46-1.25(m，2H)，H).
步骤C1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸向Pd/C(300mg)在甲醇(20ml)和乙酸乙酯(10ml)中的悬浮液中加入步骤B所得标题化合物(1.2g，3.6mmol)。反应混合物用氢气清洗，然后在氢气氛下搅拌1小时。混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到标题化合物(1.1g，3.3mmol)。
1HNMR(200MHz，CDCl3)7.50-7.42(m，1H)，7.34-7.12(m，3H)，4.22-4.04(m，3H)，3.06-2.84(m，2H)，2.40(d，2H)，1.88-1.6(m，4H)，1.50(s，9H).
步骤D2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，1′-二羧酸1′-(1，1-二甲基乙基)3-(1-[(乙氧基)羰基]乙基)二酯于0℃向步骤C所得中间体的甲苯溶液中加入氢化钠(99mg，80%，3.3mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入DMF(0.050ml)和草酰氯(3.0ml，2N二氯甲烷溶液)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩。残余物溶于甲苯并冷至-10℃。加入S-乳酸乙基酯(0.413ml，3.6mmol)，随即加入N-甲基吡咯烷(1.1ml，10.5mmol)，将反应搅拌3分钟，然后用过量的二甲基氨基丙胺中止反应，甲苯层用乙酸乙酯稀释并用1N HCl和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)得到5∶1非对映异构体混合物(725mg)。经MPLC(硅胶，己烷/乙酸乙酯10∶1)混合物几乎可以富集成10∶1的比例。
1HNMR(200MHz，CDCl3)7.58-7.49(m，1H)，7.32-7.12(m，3H)，5.15(q，4H)，4.35-4.04(m，4H)，3.08-2.85(m，2H)，2.45-2.36(m，2H)，1.94-1.60(m，4H)，1.54(d，3H)，1.50(s，9H)，1.22(t，3H).
步骤E1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯对映体1向步骤D所得标题化合物(400mg，0.928mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入异丙氧基钛(0.303ml，1.02mmol)。将反应混合物回流加热直至TLC分析显示原料已耗尽。减压除去溶剂，残余物经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1)纯化，得到标题化合物(313mg，0.87mmol)。
实施例83C1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯的拆分方法A对映体2步骤A2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]3，1′-二羧酸1′-(1，1-二甲基乙基)3-(2-氧代-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)二酯按照实施例83B步骤D所述方法，只是用R-Pantolactone(242mg，1.86mmol)代替S-乳酸乙酯，由实施例83B步骤C所得中间体(512mg，1.55mmol)制得标题化合物(437mg，0.98mmol)。
1HNMR(200MHz，CDCl3)7.58-7.48(m，1H)，7.32-7.15(m，3H)，5.42(s，1H)，4.35-4.05(m，5H)，3.05-2.85(m，2H)，2.55-2.30(m，2H)，2.0-1.60(m，2H)，1.50(s，9H)，1.32-1.18(m，2H)，1.20(s，3H)，1.08(s，3H).
步骤B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯对映体2按照实施例83B步骤E所用方法，由步骤A所制中间体(413mg，0.94mmol)制得标题化合物(302mg，0.84mmol)。
实施例83D1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯的拆分方法B
对映体1步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸对映体1向实施例83B步骤C所得标题化合物(2.5g，7.5mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入R-甲基苄胺。温热反应混合物直至得到澄清溶液，然后冷至室温。加入晶种(由较小规模的相似试验中得到)并将溶液于室温静置18小时，然后于0℃静置1小时，过滤收集晶体，然后溶于1N HCl中。酸性溶液用乙酸乙酯(3×1体积)萃取，有机层用1N HCl(1×体积)、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(800mg，2.4mmol)。
步骤B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯对映体10℃向步骤A所得标题化合物(800mg，2.4mmol)在二氯甲烷/乙醇5∶1中的溶液中加入DMAP(30mg，0.245mmol)和EDC(605mg，3.16mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩至原始体积的一半并上样至闪式柱上。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)得到标题化合物(800mg，2.2mmol)。HPLC分析(手性OD，98.5%己烷/1.5%异丙醇，35℃，1ml/分。E1保留时间为11.5分;E2保留时间为15.8分)表明其为约30∶1的对映体混合物。
实施例83E1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯的拆分方法B对映体2步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸对映体2用实施例83D步骤A所述方法，但采用S-甲基苄胺(1.02ml，7.9mmol)，拆分实施例83B步骤C所得标题化合物(2.63g，7.9mmol)，得到白色固体状标题化合物(798mg，2.4mmol)。
步骤B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯对映体2由在5∶1二氯甲烷和乙醇混合物中的步骤A所得标题化合物(601mg，1.81mmol)和EDC(571mg，2.98mmol)制得标题化合物(623mg，1.73mmol)。HPLC分析(手性OD，[4.6mm，250mm]98.5%己烷/1.5%异丙醇，35℃，1ml/分，E1保留时间为11.5分;E2保留时间为15.8分)表明其为约35∶1的对映体混合物。
实施例841′-[2-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[2[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯对映体2将实施例C步骤B所得标题化合物(289mg，0.80mmol)于二氯甲烷和TFA(1∶1)混合物中搅拌1小时，然后将溶液浓缩并与甲苯(3×10ml)共沸。根据实施例1步骤A所用方法，将部分残余物(268.5mg，0.72mmol)与实施例73步骤B所制中间体(285.7mg，756mmol)、EDC(178.7mg，0.936mmol)、HOBT(126.6mg，0.936mmol)和NMM(0.079ml，0.72mmol)在二氯甲烷中反应，得到标题化合物(196.2mg，0.36mmol)。
步骤B1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯如步骤A所述用TFA处理步骤A所得标题化合物(155mg，0.29mmol)并根据实施例1步骤A所用方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(73.5mg，0.377mmol)、EDC(72.0mg，0.377mmol)、HOBT(53mg，0.377mmol)、NMM(0.032ml，0.290mmol)反应，经闪式色谱法得到标题化合物(112mg，0.18mmol)。
步骤C1′-[2-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物对映体2将步骤B所得标题化合物(100mg，0.16mmol)于4N HCl/二噁烷中搅拌1.5小时。将溶液浓缩并与甲苯共沸。高真空下干燥后，得到白色固体状标题化合物(84.6mg，0.159mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.36(dd，1H)，7.28-7.02(m，8H)，4.89-4.80(m，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.24-4.01(m，3H)，3.93-3.81(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.71-2.63(m，2H)，2.46-2.38(m，2H)，2.02(dt，1H)，1.82-1.64(m，5H)，1.62 1.60(s，共6H)，1.55-1.48(m，2H)，1.30(t，3H).
实施例851′-[2-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1步骤A2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物将实施例83D步骤B所得中间体(780mg，2.17mmol)于4N HCl/二噁烷中搅拌直至TLC分析表明原料已耗尽。将溶液浓缩并将残余物与甲苯共沸得到白色固体(561.2mg，2.15mmol)。
步骤B1′-[2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤A所用方法，将步骤A所得部分中间体(222mg，0.752mmol)与(2R)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基-5-苯基戊酸(实施例73，步骤B)(312mg，0.827mmol)、EDC(215mg，1.1mmol)、HOBT(159mg，1.1mmol)和NMM(0.082ml，0.752mmol)反应，经闪式色谱法后得到白色泡沫状固体标题化合物(217mg，0.399mmol)。
步骤C1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯如步骤A所述用4N HCl/二噁烷处理步骤B所述标题化合物(200mg，0.374mmol)，然后按照实施例1步骤A所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(95mg，0.468mmol)、EDC(107mg，0.561mmol)、HOBT(76mg，0.561mmol)和NMM(0.41ml，0.374mmol)反应，经闪式色谱法后得到标题化合物(174mg，0.281mmol)。
步骤D1′-[2-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1如实施例84步骤C所述，使步骤C所得标题化合物(167mg，0.269mmol)反应，得到白色固体状标题化合物(146.3mg，0.263mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.35(d，1H)，7.27-7.10(m，7.5H)，7.01(d，.5H)，4.52-4.48(m，1H)，4.32-4.11(m，3H)，3.88-3.84(m，1H)，3.26-3.23(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.45-2.38(m，2H)，1.88-1.48(m，8H)，1.61 1.59(s，共6H)，1.31-1.27(m，3H).FAB-MS520(M 1).
实施例861′-[2-(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1步骤A1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤A所述方法将实施例85步骤A所制中间体(235mg，0.796mmol)与Boc-D-Trp(290mg，0.955mmol)、EDC(228mg，1.20mmol)、HOBT(162mg，1.20mmol)和NMM(0.87ml，0.796mmol)于二氯甲烷中反应，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到标题化合物(287mg，0.525mmol)。
步骤B1′-[2(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基-3-吲哚-3-基-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例85步骤C所述方法，由步骤A所得中间体(280mg，0.513mmol)和Boc-α-甲基丙氨酸(130mg，0.641mmol)制得标题化合物(198mg，0.31mmol)。
步骤C1′-[2-(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基)]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1使步骤B所得标题化合物(146mg，0.231mmol)按实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(121.7mg，0.215mmol)。
FAB-MS531(m 1)。
实施例871′-[2-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物将实施例83E步骤B所得中间体(623mg，1.73mmol)于4N HCl/二噁烷中搅拌直至TLC分析表明原料已耗尽。将溶液浓缩并将残余物与甲苯共沸得到白色固体(481mg，1.63mmol)。
步骤B1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤A所述方法，将步骤A所得部分中间体(240.4mg，0.815mmol)与Boc-D-Trp(297mg，0.978mmol)、EDC(233mg，1.22mmol)、HOBT(177mg，1.22mmol)和NMM(0.89ml，0.815mmol)反应，经闪式色谱法后得到标题化合物(268mg，0.425mmol)。
步骤C1′-[2-(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基-3-吲哚-3-基-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯如实施例85步骤A所述将步骤B所得中间体(250mg，0.458mmol)用4N HCl处理，根据实施例1步骤1所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(116.2mg，0.572mmol)、EDC(131mg，0.68mmol)、HOBT(99mg，0.68mmol)和NMM(0.50ml，0.57mmol)反应，经闪式色谱法后得到白色固体状标题化合物(217mg，0.34mmol)。
步骤D1′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体2将步骤C所得中间体(207mg，0.32mmol)按实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(173mg，0.30mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD，2∶1构象异构体混合物)7.61(d，2/3H)，7.54(d，1/3H)，7.40-7.01(m，71/3H)，6.65(d，2/3H)，5.28-5.22(m，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.18-4.13(m，2H)，4.06(t，1/3H)，3.95(t，2/3H)，3.78-3.70(m，1H)，3.20-3.17(m，4/3H)，3.03(dt，2/3H)，2.66-2.55(m，1H)，2.22-2.10(m，2H)，1.85(dt，1/3H)，1.61 1.60 1.50(s，共6H)，1.45-1.38(m，5/3H)，1.28-1.22(m，3H)，1.05(dt，2/3H)，0.85(dd，2/3H)，0.1(dt，2/3H).
实施例881′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1步骤A1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤A所述方法，将实施例85步骤A所制部分中间体(161.9mg，0.549mmol)与Boc-D-O-BenSer(202mg，0.686mmol)、EDC(157mg，0.823mmol)、HOBT(119mg，0.82mmol)和NMM(0.60ml，0.549mmol)于二氯甲烷中反应，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)得到标题化合物(168.6mg，0.316mmol)。
步骤B1′-[2(R)-[[2-[-[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基)-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-苯甲氧基乙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯将步骤A所得中间体(161mg，0.30mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，根据实施例1步骤A所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(76mg，0.375mmol)、EDC(85.9mg，0.45mmol)、HOBT(60.7mg，0.45mmol)和NMM(0.033ml，0.30mmol)反应，经闪式色谱法后得到白色固体状标题化合物(123mg，0.20mmol)。
步骤C1′-[2-(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1将步骤B所得中间体(108mg，0.178mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(89.7mg，0.165mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.40-7.12(m，8.5H)，6.85-6.80(m，0.5H)，5.25-5.13(m，1H)，4.61-4.48(m，2.5H)，4.26-4.03(m，3.5H)，3.82-3.70(2H)，3.42-3.25(m 1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.48-2.36(m，2H)，1.90-1.50(m，10H)，1.30(t，3H).
实施例891′-[2-(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤A所述方法，将实施例87步骤A所得部分中间体(240.4mg，0.815mmol)与Boc-D-O-BenSer(240mg，1.0mmol)、EDC(233mg，1.22mmol)、HOBT(177mg，1.22mmol)和NMM(0.89ml，0.815mmol)反应。经闪式色谱法后得到标题化合物(335mg，0.62mmol)。
步骤B1′-[2(R)-[[2-[-[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基)-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-苯甲氧乙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯将步骤A所得中间体(297mg，0.55mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(141mg，0.69mmol)、EDC(159mg，0.833mmol)、HOBT(120mg，0.833mmol)和NMM(0.60ml，0.55mmol)反应。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1)得到白色固体状标题化合物(272.8mg，0.449mmol)。
步骤C1′-[2-(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体2将步骤B所得中间体(206mg，0.339mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(176.7mg，0.325mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.40-7.10(m，8H)，6.88-6.84(m，1/2H)，5.17(t，1H)，4.57-4.47(m，2H)，3.78-3.71(m，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.51-2.40(m，2H)，2.09(dt，1/2H)，1.80-1.45(m，5/2H)，1.62 1.58 1.52(s，6H total)，1.31-1.26(m，3H).FAB-MS 522(M 1).
实施例901′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯盐酸化物非对映异构体1步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯按照实施例83D步骤B所述方法将实施例83D步骤A所得标题化合物(945mg，2.83mmol)与苄醇(0.45ml，4.25mmol)于二氯甲烷中偶合，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶1)得到标题化合物(993mg，2.34mmol)。
步骤B1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯按照实施例1步骤A所用方法，将步骤A所得中间体(380mg，0.899mmol)与实施例73步骤B所制化合物(338mg，0.899mmol)、EDC(255mg，1.34mmol)、HOBT(189mg，1.34mmol)和NMM(0.98ml，0.899mmol)反应，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)得到标题化合物(319mg，0.535mmol)。
步骤C1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯将步骤B所得中间体(321mg，0.54mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(137mg，0.67mmol)、EDC(154mg，0.81mmol)、HOBT(114mg，0.81mmol)和NMM(0.6ml，0.54mmol)反应，经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1)得到白色固体状标题化合物(315mg，0.46mmol)。
步骤D1′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯盐酸化物非对映异构体1将步骤C所得中间体(241mg，0.35mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(201mg，0.328mmol)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)9.0-8.8(m，2H)，7.85-7.78(m，1/2H)，7.60-7.50(m，1/2H)，7.40-7.08(m，13 1/2H)，6.92(d，1/2H)，5.15(dd，2H)，4.95-4.85(m，1H)，4.57-4.40(m，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.77-3.67(m，1H)，3.25-2.90(m，2H)，2.80-2.55(m，2H)，2.48-2.25(m，2H)，1.90-1.40(m，10H).
实施例911′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸盐酸化物非对映异构体1向Pd/C(25mg，10%)的乙醇(3.0ml)悬浮液中加入实施例90步骤D所得标题化合物(147mg，0.24mmol)，反应混合物用氢气清洗，然后充氢气搅拌2小时，混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(119mg，0.22mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.40(d，1H)，7.28-7.10(m，71/2H)，7.02(d，2/3H)，4.53-4.45(m，1H)，4.12(m 1H)，3.85(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.94-2.82(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.45-2.35(m，2H)，1.90-1.52(m，14H).
实施例921′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯按照实施例83D步骤B所述方法将实施例83E步骤B所得标题化合物(935mg，2.8mmol)与苄醇(0.60ml，5.6mmol)于二氯甲烷中偶合，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶1)得到标题化合物(1.0g，2.4mmol)。
步骤B1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯将步骤A所得中间体(368mg，0.87mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与实施例73步骤B所制化合物(327.6mg，0.869mmol)、EDC(248.9mg，1.3mmol)、HOBT(183.3mg，1.3mmol)和NMM(0.95ml，0.87mmol)反应，经闪式色谱法后得到白色固体状标题化合物(323mg，0.54mmol)。
步骤C1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯将步骤B所得中间体(311mg，0.521mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(132mg，0.65mmol)、EDC(149mg，0.782mmol)、HBOT(110mg，0.78mmol)和NMM(0.57ml，0.52mmol)反应，经闪式色谱法后得到白色固体状标题化合物(239mg，0.35mmol)。
步骤D1′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯盐酸化物非对映异构体2将步骤C所得中间体(201mg，0.297mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(162mg，0.265mmol)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)8.9-8.80(m，2H)，7.75-7.70(m，1/2H)，7.60-7.55(m，1/2H)，7.38-7.05(m，13 1/2H)，6.93(d，1/2H)，5.20-5.14(m，2H)，4.4.93-4.84(m，1H)，4.51-4.41(m，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，3.20-2.99(m，1H)，2.75-2.55(m，2H)，2.45-2.25(m，1H)，2.35-2.21(m，1H)，2.0-1.60(m，12 1/2H)，1.50-1.35(m，3/2).
实施例931′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸盐酸化物非对映异构体2向Pd/C(25mg，10%)的乙醇(3.0ml)悬浮液中加入实施例92步骤D所得标题化合物(138mg，0.225mmol)，反应混合物用氢气清洗，然后在充氢气下搅拌2小时，混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(110.6mg，0.21mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.40-7.39(m，1H)，7.28-7.01(m，8H)，4.49-4.45(m，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.33-3.21(m，1H)，3.01-2.83(m，4/3H)，2.75-2.60(m，5/3H)，2.49-2.38(m，5/3H)，2.02(dt，1/3H)，1.76-1.30(m，15H).
实施例941′-[2(R)-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，3-二羧酸二乙酯盐酸化物步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，3-二羧酸二乙酯将实施例83步骤A所得标题化合物的样品于EtOH中用Pd/C氢化，除去催化剂并蒸发溶剂。
于0℃向残余物(750mg，2.08mmol)的THF溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(4.5ml，2.28mmol)并将反应混合物搅拌1.5小时。加入氯甲酸乙酯(2.28mmol)并将混合物搅拌3小时。反应用1N HCl中止并用乙酸乙酯(3×1体积)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤并用硫酸镁干燥，过滤后浓缩得到标题化合物(789mg，1.83mmol)步骤B1′-[2(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，3-二羧酸二乙酯将步骤A所得中间体(130mg，0.301mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与实施例4步骤D所得中间体(128.7mg，0.45mmol)、EDC(86mg，0.451mmol)、HOBT(65mg，0.451mmol)和NMM(0.036ml，0.331mmol)反应，经闪式色谱法后得到标题化合物(114mg，0.162mmol)，为白色固体。
步骤C1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-3-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，3-二羧酸二乙酯盐酸化物将步骤B所得中间体(101mg，0.143mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(84.8mg，0.132mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.62(d，2/3H)，7.54(d，1/3H)，7.45-7.01(m，71/3H)，6.63(d，2/3H)，5.26-5.22(m，2/3H)，5.20-5.16(m，1/3H)，4.38-4.37(m，1H)，4.20-4.10(m，3H)，3.77-3.73(m，1H)，3.30-3.15(m)，3.05-3.00(m)，2.69-2.50(m)，1.62 1.50(s，6H total)，1.30-1.15(m，6H)，1.00-0.87(m，)，0.12(dt，2/3H).FAB-MS 603(M 1).
实施例95N-[1(R)[[3-(吡啶-2-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A3-(吡啶-2-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向实施例80步骤A所得中间体(502mg，1.15mmol)和2-三甲基甲锡烷基吡啶(332mg，1.38mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入三苯膦(30.3mg，0.115mmol)和四(三苯膦)钯(132mg，0.114mmol)。将反应回流12小时，冷至室温并用乙酸乙酯和水稀释。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)得到标题化合物(128mg，0.353mmol)。
步骤B[1-[[3-(吡啶-2-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将步骤A所得中间体(120mg，0.331mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与实施例73步骤B所制化合物(97mg，0.33mmol)、EDC(94.7mg，0.496mmol)、HOBT(67mg，0.49mmol)和NMM(0.076ml，0.66mmol)反应，经闪式色谱法得到白色固体状标题化合物(123mg，0.23mmol)。
步骤CN-[(R)-[[3-吡啶-2-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将步骤B所得中间体(120mg，0.223mmol)如实施例82步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与Boc-α-甲基丙氨酸(54mg，0.267mmol)、EDC(64mg，0.335mmol)、HOBT(47mg，0.335mmol)和NMM(0.51ml，0.467mmol)反应，经闪式色谱法得到白色固体状标题化合物(108mg，0.17mmol)。
步骤DN-[1(R)[[3-(吡啶-2-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将步骤C所得中间体(103mg，0.16mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(83.1mg，0.15mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.99-8.91(m，1H)，8.77-8.73(m，1H)，8.41(d，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.86(d，1H)，7.61-7.10(m，9H)，4.65-4.60(m，1H)，4.14-4.02(m，1H)，3.73-3.52(m，2H)，3.22-3.15(m，1H)，2.75-2.62(m，2H)，2.45-2.36(m，1H)，2.22-1.44(m，13H).FAB-MS 523(M 1).
实施例96N-[1(R)-[[1，2，3，5，6，7，2′，3′-八氢螺[4H-吖庚因-4，1′-[1H]茚]-1-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺步骤A2′，3′-二氢-4，4-(1，2-亚乙二氧基)螺[环己烷-1，1′-[1H]茚]于0℃向茚(0.84g，7.3mmol)的THF溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(14.6ml，14.6mmol)，搅拌30分钟后将阴离子导入如J.Am.Chem.Soc.1990，9001-9003所述制备的1，5-二碘-3-(1，2-亚乙二氧基)戊烷(2.79g，7.3mmol)的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温过夜，将反应混合物浓缩并经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到标题化合物(1.2g，4.9mmol)。
步骤B2′，3′-二氢-4-氧代螺[环己烷-1，1′-[1H]茚将标题化合物(1.2g，4.95mmol)溶于丙酮(22ml)和水(1ml)中并加入PPTS(0.37g，1.49mmol)。将混合物加热回流直至经TLC显示大部分原料已经耗尽。将混合物冷却，浓缩，加入10%碳酸钠。水层用乙醚萃取，乙醚萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙醚5∶1)得到标题化合物(0.95g，4.8mmol)。
步骤C1，2，3，5，6，7，2′，3′-八氢螺[4H-吖庚因-4，1′-[1H]茚]-1-羧酸苯基甲酯将步骤B所得中间体(100mg，0.5mmol)于甲醇中用Pd/C氢化。将残余物溶于氯仿中并加入肼羧酸(hydrazic acid)(2.5相当量)，随后再加入浓H2SO4。搅拌过夜后，混合物用50%NaOH碱化，水层用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物粗品(56.3mg，0.26mmol)溶于THF中并用LAH(0.497ml，1M THF，0.497mmol)处理。搅拌过夜后，TLC分析表明仍有一些原料存在，将混合物再加热回流。3小时后仍有原料存在，因而再加入相当量的LAH。再过1小时后将反应冷却并用1N KOH中止。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到产物的复合混合物(49.6mg)。纯化是不可行的，因此将该胺于二氯甲烷中用过量的CBZCL和三乙胺处理进行保护。经闪式色谱法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯3∶1)得到标题化合物(25.3mg，0.075mmol)。
步骤DN-[1(R)-[[1，2，3，5，6，7，2′，3′-八氢螺[4H-吖庚因-4，1′-[1H]茚]-1-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将步骤C所得中间体(21.3mg，0.063mmol)于乙醇中用Pd/C氢化。将所得残余物过滤并浓缩后与实施例4步骤D所制化合物(20.6mg，0.053mmol)、EDC(13.9mg，0.073mmol)和HOBT(9.8mg，0.073mmol)按照实施例1步骤A所述方法反应。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)得到标题化合物(18.2mg，0.31mmol)。
步骤EN-[(R)-[[1，2，3，5，6，7，2′，3′-八氢螺[4H-吖庚因-4，1′-[1H]茚]-1-基]羰基-2-(吲哚-3-基)乙基-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例84步骤C所述方法用4N HCl/二噁烷处理步骤D所得中间体(15.3mg，0.026mmol)，得到白色固体状标题化合物(11.9mg，0.023mmol)。
FAB-MS473(M 1)。
实施例97N-[1(R)-[[3-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤A3-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯于0℃向实施例83B步骤B所得标题化合物(335mg，1.02mmol)在THF(4ml)和DMF(0.05ml)中的溶液中加入氢化钠(33.6mg，1.12mmol)并将混合物搅拌30分钟。向混合物中加入草酰氯(0.75ml，2N，150mmol)并搅拌1小时。将混合物浓缩，残余物悬浮于THF中。向甲磺酰胺(194mg，1.12mmol)的THF溶液中加入正丁基锂(0.63ml，1.27mmol)，将混合物搅拌10分钟。将酰氯/THF悬浮液导入磺酰胺阴离子溶液中并将混合物搅拌过夜。反应用1N HCl中止并用乙酸乙酯(3×1体积)萃取，乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经MPLC(LH20柱，甲醇)纯化得到标题化合物(242mg，0.586mmol)。
步骤B3-[[甲磺酰基)氨基]-羰基]-[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯将步骤A所得标题化合物(238mg，0.58mmol)加到Pd/C(40mg)的悬浮液中，用氢气清洗并充入氢气搅拌3小时。混合物经硅藻土过滤并浓缩得到标题化合物(231mg，0.586mmol)。
步骤CN-[1(R)-[[3-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将步骤B所得部分标题化合物(87mg，0.213mmol)于1∶1TFA/二氯甲烷混合液中搅拌1小时，然后浓缩并与甲苯(3×5ml)共沸。按照实施例1步骤A所述方法(除了用了1N HCl代替饱和碳酸氢钠进行后处理)，将残余物溶于二氯甲烷中并用EDC(162mg，0.85mmol)、HOBT(114mg，0.85mmol)、NMM(0.62ml，0.568mmol)和实施例4步骤D所制化合物(220mg，0.56mmol)处理。经MPLC(LH20柱，甲醇)纯化得到标题化合物(119mg，0.17mmol)。
步骤DN-[1(R)-[[3-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将步骤C所得标题化合物(51.5mg，0.075mmol)溶于1∶1TFA和二氯甲烷混合液中并搅拌1.5小时。将溶液浓缩，残余物与甲苯共沸。经MPLC(LH20柱，甲醇)纯化得到标题化合物(37.3mg，0.053mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD2∶1构象异构体;1∶1非对映异构体混合物)7.64-7.61(m)，7.54(d)，7.44(d，)，7.39-7.35(m)，7.28-7.00(m)，6.69-6.63(m)，5.27-5.22(m)，5.21-5.17(m)，4.45-4.30(m)，4.05-3.94(m)，3.85-3.70(m)，3.24(s)，3.21(s)，3.06-2.97(m)，2.66-2.57(m)，FAB-MS 580(M 1).
实施例981′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[′1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A3-[[(乙氧基)羰基]亚甲基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯于0℃向膦酰基乙酸三乙酯(41.9mmol，9.39g)的THF(100ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(50.2mmol，0.5M溶液)。混合物于0℃搅拌45分钟，加入实施例4步骤A所得中间体(10.51g，34.9mmol)的THF(200ml)溶液。将全部溶液于0℃搅拌1小时，于室温搅拌70小时，加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，除去THF。水层用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，经蒸发及闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝2∶8)纯化得到无色油状标题化合物(5.74g，44%)。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ1.28(t，3H)，1.46(m，2H)，1.49(s，9H)，1.82(m，2H)，2.85(s，0.8H)，2.93(m，2H)，3.24(s，1.2H)，4.14(m，2H)，4.20(q，2H)，5.96(m，0.4H)，6.31(m，0.6H)，7.27(m，2H)，7.39(m，1H)，7.59(d，0.6H)，8.78(d，0.4H).
步骤B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸将步骤A所得标题化合物(4.54g，12.2mmol)和钯/炭(0.50g)于MeOH/EtOAc(100ml)中在充入氢气下氢化2小时，然后将混合物过滤并蒸发。将残余物和NaOH(0.98g，24.4mmol)溶于MeOH(40ml)和水(20ml)的混合液中，溶液于室温搅拌20小时。除去甲醇并将水溶液用水(50ml)稀释，溶液用1N HCl酸化至pH-3。所得混浊溶液用EtOAc(3×150ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，蒸发后得到白色固体(3.73g，89%)。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ1.49(s，9H)，1.55(m，4H)，2.04(m，1H)，2.47(dd，1H)，2.61(dd，1H)，2.92(m，2H)，2.98(dd，1H)，3.63(m，1H)，4.08(m，2H)，7.18(4H).
步骤C3-[[[2-氧代-4-苯甲基噁唑烷-3-基]羰基]甲基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向于-78℃充分搅拌5分钟的步骤B所得标题化合物(1.00g，2.90mmol)的THF(20ml)溶液中加入三乙胺(0.49ml，3.4mmol)和三甲基乙酰氯(0.39ml，3.19mmol)。所得浆状物于-78℃搅拌5分钟并于0℃搅拌1小时，同时将另外的(R)-( )-4-苄基-2-噁唑烷酮(0.57g，3.19mmol)的THF(10ml)溶液冷至-78℃，随后加入n-BuLi(3.84mmol，2.39ml，1.6M溶液)，并于-78℃搅拌10分钟。将此溶液于-78℃下加入到浆状物中并将全部反应物于-78℃搅拌40分钟和于0℃搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液(10ml)并除去THF。水溶液用EtOAc(3×50ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，经MPLC(EtOAc/己烷2∶8)得到两个纯的非对映异构体(0.29g非对映异构体1和0.436g非对映异构体2)。
HPLC((Rainin Microsorb Si 80-125-C5，1ml/分，己烷/异丙醇梯度3%-5% 0-10分钟;5%-50% 10-15分钟;50-20分钟;50%-3 -25分钟。D1保留时间12.6分钟;D2保留时间14.1分钟。
非对映异构体11H NMR(CDCl3，400MH)δ7.25(m，9H)，4.72(m，1H)，4.22(m，2H)，4.10(m，2H)，3.70(m，1H)，3.52(dd，1H)，3.33(dd，1H)，3.11(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.79(dd，1H)，2.62(dd，1H)，2.01(m，1H)，1.59(m，4H)，1.47(s，9H).
非对映异构体21H NMR(CDCl3，400MH)δ1.47(s，9H)，1.55(m，5H)，2.02(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.79(dd，1H)，2.90(m，2H)，3.03(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.75(m，1H)，4.10(m，2H)，4.20(m，2H)，4.71(m，1H)，7.25(m，9H).
步骤D1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸于0℃向苄醇(1.24ml，11.9mmol)的THF(50ml)溶液中加入n-BuLi(8.96mmol，5.6ml，1.6M)，混合物于0℃搅拌15分钟。加入步骤C所得标题化合物(3.00g，6.0mmol)的THF(50ml)溶液并将所有反应物于0℃搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液(20ml)并除去THF。水相用EtOAc(3×150ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶9)得到无色油状物;[α]D＝ 7.07°(c＝1.06，CH2Cl2)。将此油溶于EtOH(100ml)中并加入Pd/C(0.52g)并充入氢气(气袋)。混合物于室温搅拌1小时。经过滤及蒸发得到白色固体状标题化合物，产率97%(2.00g)。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ1.47(s，9H)，1.57(m，4H)，2.04(m，1H)，2.47(dd，1H)，2.61(dd，1H)，2.93(m，2H)，3.00(m，1H)，3.64(m，1H)，4.07(m，2H)，7.20(m，4H).
步骤E1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯将步骤D所述标题化合物(2.00g，5.79mmol)在EtOH(50ml)和亚硫酰氯(5ml，57.9mmol)中的溶液于室温搅拌20小时。将溶液真空浓缩并与甲苯(2×2ml)共沸。于0℃向残余物、HOBT(1.57g，11.59mmol)、(2R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-苯基戊酸(实施例73，步骤B)(1.70g，5.79mmol)、4-甲基吗啉(0.76mg，6.96mmol)于二氯甲烷(100ml)中的混合物中加入EDC(2.22g，11.59mmol)。混合物于室温搅拌2小时，然后用二氯甲烷(100ml)稀释。溶液用水(50ml)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝3∶7)纯化得到无色粘稠油状标题化合物(72%，2.28g)。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ1.25(m，3H)，1.43(m，9H)，1.52(m，5H)，1.65(m，4H)，1.89(m，0.5H)，2.06(m，0.5H)，2.40(m，1H)，2.60(m，2H)，2.76(m，1H)，2.88(m，1H)，3.05(t，0.5H)，3.22(t，0.5H)，3.61(m，1H)，3.73(d，0.5H)，3.81(d，0.5H)，4.20(m，2H)，4.60(m，2H)，5.48(m，1H)，7.18(m，9H).
步骤F1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯将步骤E所得标题化合物(2.28g，4.15mmol)和氯化氢(10ml，4M二噁烷溶液)于EtOH(5ml)中的混合物于室温搅拌3小时。除去溶剂，于0℃向残余物、BOC-α-甲基丙氨酸(0.84g，4.15mmol)、HOBT(0.84g，6.2mmol)、4-甲基吗啉于二氯甲烷(50ml)中的混合物中加入EDC(1.19g，6.20mmol)，将全部反应物于室温搅拌20小时。混合物用水、盐水洗涤。用硫酸钠干燥，经闪式柱色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶1)纯化得到白色固体状标题化合物(80%，2.10g)。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ1.25(m，3H)，1.40(s，9H)，1.52(m，14H)，1.72(m，2H)，1.88(m，0.5H)，2.05(m，0.5H)，2.40(m，1H)，2.58(m，2H)，2.70(m，1H)，2.89(m，1H)，3.04(t，0.5H)，3.21(t，0.5H)，3.62(m，1H)，3.75(d，0.5H)，3.85(d，0.5H)，4.18(m，2H)，4.52(t，1H)，4.95(m，2H)，7.18(m，9H).
步骤G1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体2将步骤F所得化合物(1.60g，2.20mmol)和HCl的二噁烷(20ml)溶液于室温搅拌1小时。除去溶剂得到白色固体(100%，1.44g)。[α]D＝ 7.8°(c＝0.90，CH3OH)。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ1.28(m，3H)，1.52(m，4H)，1.58(m，6H)，1.75(m，4H)，1.90(m，0.5H)，2.18(m，0.5H)，2.47(m，1H)，2.68(m，3H)，2.83(m，1H)，2.92(m，1H)，3.20(t，0.5H)，3.30(t，0.5H)，3.61(m，1H)，3.81(d，0.5H)，3.90(d，0.5H)，4.17(m，2H)，4.45(t，1H)，4.88(m，1H)，7.20(m，9H).FAB-MS534(M 1)实施例991′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体1步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸由实施例98步骤C的非对映异构体1得到标题化合物的苄酯[α]D＝7.00°(c＝2.53，CH2Cl2)，如实施例98步骤D所述由苄酯得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，4H)，4.10(m 2H)，3.62(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.90(m，2H)，2.62(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.01(m，1H)，1.55(m，4H)，1.47(s，9H).
步骤B1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯用实施例98步骤E所述方法由步骤A所得产物得到标题化合物，产率78%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，8H)，7.10(m，0.5H)，6.92(m，0.5H)，5.49(m，1H)，4.58(m，2H)，4.20(m，2H)，3.76(m，1H)，3.61(m，1H)，3.12(m，1H)，2.89(m，1H)，2.78(m，1H)，2.68(m，1H)，2.58(m，1H)，2.39(m，1H)，1.70(m，4H)，1.55(m，6H)，1.42(s，9H)，1.25(m，3H).
步骤C1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯用实施例98步骤F所述方法由步骤B所得产物得到标题化合物，产率87%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，8.5H)，6.92(m，0.5H)，4.98(m，2H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，3.79(m，1H)，3.61(m 1H)，3.12(m，1H)，2.90(m，1H)，2.78(m，1H)，2.67(m，1H)，2.57(m，1H)，2.39(m，1H)，1.98(m，0.5H)，1.75(m，4.5H)，1.50(m，12H)，1.42(s，9H)，1.28(m，3H).
步骤D1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体1用实施例98步骤G所述方法由步骤C所得产物得到标题化合物，产率94%。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.23(m，8H)，7.11(m，0.5H)，6.97(m，0.5H)，4.85(m，2H)，4.47(m，1H)，4.19(m，2H)，3.88(m，1H)，3.62(m，1H)，3.25(m，1H)，2.88(m，2H)，2.75(m，3H)，2.48(m，1H)，1.99(m，0.5H)，1.77(m，4.5H)，1.52(m，12H)，1.28(m，3H).FAB-MS534(M 1)实施例1001′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体1将实施例99步骤C所得中间体(0.010g，0.015mmol)和NaOH(0.19g，4.75mmol)在H2O/EtOH(10ml)中的溶液于室温搅拌20小时，除去EtOH并用1NHCl将水溶液调至pH-3。混浊溶液用EtOAc(3×15ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并将残余物用HCl(1ml，4M二噁烷溶液)处理20小时。蒸发后得到白色固体。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.21(m，8H)，7.10(m，0.5H)，6.96(m，0.5H)，4.45(m，1H)，3.89(m，1H)，3.65(m，1H)，3.30(m，1H)，2.90(m，2H)，2.68(m，3H)，2.40(m，1H)，2.00(m，0.5H)，1.75(m，4.5H)，1.60(m，12H).
实施例1011′-[2(R)-[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸苄酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸苄酯用实施例98步骤D前半部分所述的方法由实施例98步骤C所得非对映异构体2得到标题化合物，产率65%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.34(m，5H)，7.15(m，4H)，5.17(d，2H)，4.06(m，2H)，3.64(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.88(m，2H)，2.00(dt，1H)，1.50(m，4H)，1.46(s，9H).
步骤B1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸苄酯将步骤A所得中间体于4N HCl/二噁烷中搅拌1小时。浓缩并与甲苯共沸。于二氯甲烷中用HOBT、NMM和EDC将残余物与(D)-N-BOC-2-氨基-5-苯基戊酸偶合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.18(m，14H)，5.47(m，1H)，5.18(m，2H)，4.65(m，1H)，4.52(m，1H)，3.80(m，0.5H)，3.70(m，0.5H)，3.61(m，1H)，3.18(m，0.5H)，2.95(m，1.5H)，2.55(m，3H)，2.05(m，0.5H)，1.86(m，0.5H)，1.70(m，2H)，1.54(m，8H)，1.46(d，9H).
步骤C1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸苄酯用实施例98步骤F所述方法，由步骤B所得中间体得到标题化合物，产率84%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，14H)，5.19(m，2H)，5.00(s，1H)，4.92(m，1H)，4.50(t，1H)，3.82(d，0.5H)，3.74(d，0.5H)，3.61(m，1H)，3.15(t，0.5H)，2.95(m，1.5H)，2.60(m，4H)，2.05(m，0.5H)，2.88(m，0.5H)，2.72(m，2H)，1.50(m，14H)，1.40(s，9H).
步骤D1′-[2(R)-[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸苄酯盐酸化物用实施例98步骤G所述方法，由步骤C所制中间体得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.20(m，14H)，5.20(m，2H)，4.42(m，1H)，3.88(m，0.5H)，3.80(m，0.5H)，3.61(m，1H)，3.25(m，0.5H)，3.12(m，0.5H)，2.99(m，1H)，2.70(m，2H)，2.56(m，2H)，2.18(m，0.5H)，1.90(m，0.5H)，1.78(m，4H)，1.60(m，6H)，1.50(m，6H).
实施例1021′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体2将实施例101步骤C所得标题化合物(0.155g，0.23mmol)和HCl的二噁烷溶液(4M，2ml)于室温搅拌20小时。除去溶剂，向残余物的MeOH(10ml)溶液中加入Pd/C(0.05g)，混合物充氢气(气袋)1小时。蒸发溶剂后得到白色固体(0.966g)，产率79%。[α]D＝ 6.9°(c＝1.02，CH3OH)。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.15(m，9H)，4.46(t，1H)，3.90(d，0.5H)，3.80(d，0.5H)，3.61(m，1H)，3.25(m，1H)，2.89(m，2H)，2.68(m，3H)，2.39(m，1H)，2.18(m，0.5H)，1.90(m，0.5H)，1.75(m，4H)，1.60(m，13H).
实施例1031′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体1步骤A1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代丙基]氨基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶-3-乙酸乙酯将实施例99步骤A所得中间体(0.069g，0.20mmol)的EtOH(10ml)溶液与亚硫酰氯混合并将混合物搅拌48小时，除去溶剂，根据实施例98步骤E所述方法将残余物与实施例4步骤D所制中间体反应，得到标题化合物(0.079g)，产率57%。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶2构象异构体)δ8.39(s，2/3H)，8.30(s，1/3H)，7.76(d，2/3H)，7.60(d，1/3H)，7.40(d，2/3H)，7.33(d，1/3H)，7.15(m，6H)，6.50(m，1H)，5.31(m，2/3H)，5.20(m，1/3H)，5.00(m，1H)，4.40(m，1H)，4.12(m，2H)，3.48(m，2H)，3.18(m，2H)，2.82(m，2H)，2.61(m，2/3H)，2.47(m，1/3H)，2.30(m，3H)，1.40(m，17H)，1.22(m，3H)，0.87(m，2H)，0.40(t，1H).
步骤B1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物将步骤A所得中间体(0.079g，0.114mmol)、三氟乙酸(2ml)、苯甲醚(2ml)和二氯甲烷(2ml)于室温搅拌20小时。除去溶剂并经闪式柱色谱法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶10∶1)得到无色油状物。将此油用HCl(1ml，4M二噁烷溶液)处理并干燥，得到粉红色固体，产率100%。
1H NMR(CD3OD，400MH，构象异构体1∶2)δ8.31(d，2/3H)，8.23(d，1/3H)，7.64(d，2/3H)，7.54(d，1/3H)，7.47(d，2/3H)，7.37(d，1/3H)，7.12(m，5H)，6.63(d，1H)，5.28(m，2/3H)，5.18(m，1/3H)，4.39(d，1/3H)，4.31(d，2/3H)，4.25(m，2H)，3.75(d，1H)，3.49(m，1H)，3.25(m，2H)，2.99(t，1H)，2.80(m，1H)，2.62(m，1H)，2.38(m，2H)，1.90(td，1/3H)，1.60(s，6H)，1.40(m，4H)，1.26(m，3H)，0.80(m，2H)，0.40(td，2/3H).FAB-MS545(M 1).
实施例1041′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代丙基]氨基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶-3-乙酸乙酯用实施例103步骤A所述方法，由实施例98步骤D的非对映异构体2得到标题化合物，产率76%。
1H NMR(CDCl3，400MH，旋转异构体1∶2)δ8.40(br s，1H)，7.72(d，2/3H)，7.61(d，1/3H)，7.17(m，6H)，6.54(m，1H)，5.22(m，1H)，5.04(br s，1H)，4.39(m，1H)，4.10(m，2H)，3.48(m，2H)，3.18(m，2H)，2.81(m，2H)，2.55(m，1H)，2.29(m，2H)，1.90(m，1/3H)，1.40(m，16H)，1.25(m，6H)，0.88(m，1H)，0.00(m，2/3H).
步骤B1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物用实施例103步骤B所述方法由步骤A所得中间体得到标题化合物，产率100%。[α]D-40°(c＝0.15，CH3OH)。
1H NMR(CD3OD，400MH，旋转异构体1∶2)δ7.60(d，2/3H)，7.55(d，1/3H)，7.35(d，1H)，7.12(m，6H)，6.64(d，1H)，5.21(m，1H)，4.38(m，1H)，4.15(m，2H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，3.22(m，2H)，3.06(m，1H)，2.80(m，1H)，2.69(m，1/3H)，2.58(m，2/3H)，2.35(m，2H)，2.02(td，1/3H)，1.62(m，6H)，1.38(m，2H)，1.20(m，5H)，0.90(d，1H)，0.00(td，2/3H).FAB-MS545(M 1).
实施例1051′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体2按实施例7步骤B的方法，用NaOH的EtOH/H2O溶液水解实施例104步骤B所得中间体(0.0564g，0.097mmol)，随后用HCl酸化并经MPLC纯化得到标题化合物(0.030g)，产率56%。[α]D-32.6°(c＝0.95，CH3OH)。
1H NMR(CD3OD，400MH，旋转异构体1∶2)δ8.29(d，2/3H)，8.23(d，1/3H)，7.60(d，2/3H)，7.55(d，1/3H)，7.35(d，1H)，7.15(m，6H)，6.65(d，1H)，5.31(m，1H)，4.31(m，1H)，3.71(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，2H)，3.07(t，1H)，2.80(m，1H)，2.70(m，1/3H)，2.60(m，2/3H)，2.35(m，2H)，2.01(m，1/3H)，1.62(m，6H)，1.40(m，2H)，1.22(m，2H)，0.90(m，1H)，0.00(m，2/3H).FAB-MS517(M 1)实施例1061′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-(苯甲氧基)乙基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯按照实施例98步骤E所用方法，将实施例98步骤D所得标题化合物(160mg，0.367mmol)用乙醇和亚硫酰氯处理。按照实施例1所述方法用EDC(105mg，0.551mmol)、HOBT(74mg，0.551mmol)和NMM(0.040ml，0.367mmol)将残余物与N-Boc-O-ben-D-丝氨酸(127mg，0.458mmol)偶合，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)得到标题化合物(191mg，0.34mmol)。
步骤B1′-[2(R)-[[[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]氨基]-2-苯甲氧基)乙基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯将步骤A所得中间体(180mg，0.327mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理。按照实施例1步骤A所述方法将残余物与Boc-α-甲基丙氨酸(83mg，0.41mmol)、EDC(94mg，0.49mmol)、HOBT(66mg，0.49mmol)和NMM(0.36ml，0.327mmol)反应。经闪式色谱法后得到白色固体状标题化合物(157mg，0.249mmol)。
步骤C1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体2将步骤B所得中间体(68mg，0.11mmol)于4N HCl/二噁烷中搅拌2小时。将溶液浓缩并与甲苯共沸，高真空干燥后得到白色固体状标题化合物(56.7mg，0.10mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD1∶1构象异构体混合物)7.40-7.28(m，5H)，7.22-7.10(m，7/2H)，6.92-6.88(m，1/2H)，5.18-5.15(m，1H)，4.60-4.45(m，3H)，4.25-4.18(m，2H)，4.08-3.96(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.68-3.55(1H)，3.88-3.18(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.65-2.59(m，1H)，2.51-2.40(m，1H)，2.18(dt，1/2H)，1.95(dt，1/2H)，1.65-1.50(m，10H)，1.32-1.28(m，3H).
实施例1071′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-苯甲氧基]-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[2(R)-[[[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸将氢氧化锂单水合物(7.2mg，0.17mmol)加到实施例106步骤B所制中间体(73mg，0.11mmol)在乙腈和水的混合物中。将反应混合物搅拌16小时，然后用1N HCl酸化，水层用乙酸乙酯(3×1体积)萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(55.8mg，0.09mmol)。
步骤B1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体2将步骤A所得中间体(47.8mg，0.079mmol)于4N HCl/二噁烷中搅拌2小时，将溶液浓缩并与甲苯共沸。高真空干燥后，得到白色固体状标题化合物(38.8mg，0.72mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD 1∶1构象异构体混合物)7.34-7.25(m，4H)，7.22-7.10(m，9/2H)，6.92-6.88(m，1/2H)，5.20-5.15(m，1H)，4.60-4.45(m，3H)，4.05-3.98(m，1H)，3.79-3.70(m，2H)，3.65-3.55(m，1H)，3.40-3.18(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.15(dt，1/2H)，1.94(dt，1/2H)，1.62-1.48(m，10H).
实施例1081′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体1和非对映异构体2步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯接通装有氢气的气袋用Pd/C氢化实施例98步骤A标题化合物(0.86g，2.31mmol)，得到标题化合物(0.67g)，产率78%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，4H)，4.18(q，2H)，4.07(m，2H)，3.61(m，1H)，2.90(m，2H)，2.88(dd，1H)，2.57(dd，1H)，2.40(dd，1H)，2.00(td，1H)，1.50(m，4H)，1.46(s，9H)，1.29(t，3H).
步骤B1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯用实施例98步骤E所述方法，经将步骤A所得标题化合物(0.34g，0.91mmol)于EtOH中用HCl处理，随即与实施例73步骤B所制化合物偶合，得到标题化合物(0.40g)，产率80%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.18(m，7H)，7.10(m，1H)，6.99(m，0.5H)，6.91(m，0.5H)，5.48(m，1H)，4.60(m，2H)，4.19(m，2H)，3.75(m，1H)，3.60(m，1H)，3.12(m，1H)，2.88(m，1H)，2.78(m，1H)，2.68(m，1H)，2.58(m，1H)，2.40(m，1H)，1.70(m，4H)，1.50(m，6H)，1.40(m，9H)，1.25(m，3H).
步骤C1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯用实施例98步骤F所述方法，由步骤B所得标题化合物(0.40g，0.73mmol)得到标题化合物(0.32g)，产率70%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.18(m，8H)，6.99(m，0.5H)，6.92(m，0.5H)，4.91(m，2H)，4.51(m，1H)，4.18(m，2H)，3.75(m，2H)，3.60(m，1H)，3.10(m，1H)，2.89(m，1H)，2.67(m，1H)，2.57(m，1H)，2.40(m，1H)，1.72(m，2H)，1.50(m，12H)，1.40(s，9H)，1.22(m，6H).
步骤D1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体1和非对映异构体2用实施例98步骤G所述方法，由步骤C所得标题化合物(0.14g，0.22mmol)得到标题化合物(0.126g)，产率100%。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.12(m，1H)，7.20(m，8H)，7.04(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.45(m，1H)，4.19(m，2H)，3.89(m，1H)，3.61(m，1H)，3.25(m，1H)，2.88(m，2H)，2.67(m，3H)，2.45(m，1H)，2.20(m，0.5H)，2.00(m，0.5H)，1.78(m，4H)，1.60(m，11H)，1.29(m，3H).FAB-MS534(M 1).
实施例1091′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体1和2用实施例100步骤A所述方法，由实施例108步骤C的标题化合物得到此标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.12(m，1H)，7.20(m，8H)，7.04(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.45(m，1H)，3.89(m，1H)，3.61(m，1H)，3.25(m，1H)，2.88(m，2H)，2.67(m，3H)，2.45(m，1H)，2.20(m，0.5H)，1.99(m，0.5H)，1.78(m，4H)，1.60(m，11H).
实施例110N-二甲基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物步骤AN-二甲基-1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基]-1-氧代戊基]2，3-二氢螺-[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物将实施例108步骤C所得标题化合物和NaOH于EtOH/H2O中的混合物于室温搅拌20小时。除去EtOH并将水溶液用HCl酸化，混浊溶液用EtOAc(3×20ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂后，残余物与二甲胺盐酸化物混合并按照实施例98步骤F所述方法偶合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.18(m，8H)，6.99(m，0.5H)，6.92(m，0.5H)，4.91(m，2H)，4.50(m，1H)，3.71(m，2H)，3.15(m，1H)，3.00(s，6H)，2.90(m，1H)，2.80(m，1H)，3.68(m，3H)，2.40(m，1H)，2.00(m，0.5H)，1.88(m，0.5H)，1.70(m，4H)，1.47(m，20H).
步骤BN-二甲基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物于室温用HCl(4M二噁烷溶液)处理步骤A所得标题化合物2小时，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.13(m，1H)，7.18(m，8H)，7.03(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.48(m，1H)，3.85(m，1H)，3.65(m，1H)，3.28(m，1H)，3.08(t，3H)，3.01(d，3H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.50(m，1H)，2.20(m，0.5H)，1.95(m，0.5H)，1.76(m，4H)，1.54(m，12H).FAB-MS533(m 1).
实施例111N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物步骤AN-乙基-1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基]-1-氧代戊基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物用实施例110步骤A所述方法，但使用二乙胺盐酸化物，由实施例106步骤C所得中间体得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.15(m，8H)，6.99(m，0.5H)，6.91(m，0.5H)，5.48(m，1H)，4.90(m，2H)，4.50(m，1H)，3.70(m，2H)，3.32(m，2H)，3.11(m，1H)，2.65(m，4H)，2.21(m，1H)，1.98(m，0.5H)，1.88(m，0.5H)，1.70(m，4H)，1.46(m，21H)，1.12(m，3H).
步骤BN-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物用实施例110步骤B所述方法，由步骤A所得中间体得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.17(m，1H)，7.20(m，8H)，7.02(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.48(m，1H)，3.90(m，1H)，3.65(m，1H)，3.27(m，3H)，2.72(m，4H)，2.29(m，1H)，2.20(m，0.5H)，1.98(m，0.5H)，1.73(m，4H)，1.55(m，12H)，1.18(m，3H).FAB-MS533实施例1121′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯盐酸化物步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯将实施例98步骤A所得标题化合物(1.0388g，2.8mmol)和Pd/C(0.28g)于EtOH/EtOAc(80ml)中的混合物用气袋氢化30分钟。将混合物过滤并蒸发溶剂。于-78℃将残余物和二溴甲烷(0.43ml，6.16mmol)的THF(20ml)溶液静置10分钟，于0℃10分钟内滴加新制的四甲基哌啶锂(6.16mmol)的THF(10ml)溶液。将混合物于-78℃搅拌10分钟，将0℃的新制的六甲基二硅氮烷锂(5.6mmol)的THF(10ml)溶液于5分钟内滴加到-78℃混合物中，然后于冰浴中将混合物温热至0℃保持30分钟。于10分钟内缓慢加入n-BuLi(10.5ml，16.8mmol，1.6M)。将混合物于0℃搅拌5分钟并温热至室温保持45分钟，溶液颜色由黄色变成棕色。将混合物冷至到-78℃并通过将其于30分钟内滴加到0℃搅拌着的酸性乙醇溶液(30ml)中使反应中止。溶液用EtOAc(200ml)稀释并用1N HCl(30ml)洗涤。水溶液用EtOAc(2×30ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，经闪式柱色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶9)得到无色油状标题化合物(0.522g)，产率48%。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物)δ7.20(m，4H)，4.12(m，4H)，3.18(m，1H)，2.90(m，2H)，2.44(m，2H)，2.34(m，1H)，2.02(m，1H)，1.73(m，1H)，1.60(m，4H)，1.47(m，10H)，1.28(m，3H).
步骤B1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯用实施例108步骤B所述方法由步骤A的标题化合物(0.522g，1.34mmol)得到无色油状标题化合物(0.542g)，产率71%。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物)δ7.20(m，7H)，7.10(m，1H)，6.99(m，0.5H)，6.91(m，0.5H)，5.49(m，1H)，4.58(m，2H)，4.12(m，2H)，3.75(m，1H)，3.17(m，2H)，2.68(m，3H)，2.41(m，2H)，2.31(m，1H)，2.02(m，0.5H)，1.89(m，0.5H)，1.70(m，4H)，1.52(m，6H)，1.49(m，9H)，1.27(m，3H).
步骤C1′-[2(R)-[[[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯用实施例108步骤C所述方法由步骤B所得标题化合物(0.542g，0.96mmol)得到无色油状标题化合物(0.556g)，产率90%。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物)δ7.18(m，8H)，6.99(m，0.5H)，6.91(m，0.5H)，4.95(m，2H)，4.50(m，1H)，4.12(m，2H)，3.78(m，1H)，3.18(m，2H)，3.06(m，1H)，2.67(m，3H)，2.40(m，2H)，2.32(m，1H)，2.00(m，0.5H)，1.80(m，0.5H)，1.70(m，4H)，1.50(m，21H)，1.22(m，3H).
步骤D1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯盐酸化物用实施例108步骤D所述方法，由步骤C所得标题化合物(0.0955g，0.15mmol)得到白色固体标题化合物(0.086g)，产率100%。
1H NMR(CD3OD，400MH，1∶1混合物)δ7.18(m，7H)，7.10(m，1H)，7.02(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.45(m，1H)，4.12(m，2H)，3.85(m，1H)，3.20(m，2H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55(m，1H)，2.47(m，2H)，2.32(m，1H)，2.19(m，0.5H)，1.95(m，0.5H)，1.72(m，4H)，1.50(m，12H)，1.25(m，3H).FAB-MS548(M 1).
实施例1131′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸盐酸化物用实施例109步骤A所述方法，由实施例112的标题化合物得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH，1∶1混合物)δ7.18(m，8H)，7.02(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.45(m，1H)，3.88(m，1H)，3.25(m，2H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.55(m，1H)，2.43(m，2H)，2.35(m，1H)，2.20(m，0.5H)，1.98(m，0.5H)，1.75(m，4H)，1.60(m，12H).FAB-MS520(M 1).
实施例114N-[1(R)-[[3-(甲硫基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3，4-二氢-3-(R)(S)羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于0℃向实施例4步骤A所制中间体(1.50g，5.00mmol)的无水MeOH(60ml)溶液中加入NaBH4(0.23g，5.98mmol)。全部反应物于室温搅拌2小时，除去MeOH并加入1N NaOH(50ml)。水溶液用EtOAc(3×150ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，除去溶剂后得到白色固体状标题化合物(1.52g)，产率100%。化合物没有纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，200MH)δ7.20(m，4H)，5.29(m，1H)，4.11(m，2H)，2.95(m，2H)，2.50(dd，1H)，1.50(m，13H).
步骤B3-甲硫基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基酯向步骤A所得标题化合物(1.50g，4.95mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入TsCl(1.06g，5.4mmol)、Et3N(0.76ml，5.4mmol)和催化量的二甲氨基吡啶。混合物于室温搅拌20小时。加入水，混合物用EtOAc(3×50ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后得到白色固体。于50-60℃将白色固体和甲硫醇钠(0.42g，5.94mmol)于DMF(20ml)中的混合物搅拌24小时。加入水，混合物用EtOAc(3×100ml)萃取，合并的EtOAc层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶9)得到无色油状标题化合物(0.89g)，产率54%。
1H NMR(CDCl3，200MH)δ7.28(m，4H)，4.30(t，1H)，4.10(m，2H)，2.98(t，2H)，3.58(dd，1H)，2.08(m，3H)，1.98(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(s，9H)，1.28(t，1H).
步骤CN-｛1(R)-[[3-(甲硫基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将步骤B所得化合物(0.86g，2.58mmol)、浓HCl(6ml)、MeOH(10ml)和水(3ml)的混合物于室温搅拌2小时。除去溶剂，高真空干燥残余物，于实施例1步骤A所述条件下将残余物与实施例4步骤D所得中间体(0.97g，2.58mmol)偶合。经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶1)得到标题化合物(1.22g)，产率78%。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物，1∶2构象异构体)δ8.14(s，1/3H)，8.08(s，2/3H)，7.76(d，2/3H)，7.60(m，1/3H)，7.20(m，7H)，7.07(m，1/3H)，6.50(m，2/3H)，5.29(m，2/3H)，5.20(m，1/3H)，4.99(m，1H)，4.42(m，1H)，4.14(m，1H)，3.56(m，1H)，3.18(m，5/3H)，2.91(m，1/3H)，2.59(m，2/3H)，2.50(m，1/3H)，2.28(m，1H)，1.98(m，3H)，1.79(1H)，1.57(s，4H)，1.46(m，14H)，1.00(m，2H)，0.31(m，2/3H)，0.10(m，1/3H).
步骤DN-[1(R)-[[3-(甲硫基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例103步骤B所述方法，由步骤C所制中间体得到粉红色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH，1∶1混合物，1∶2构象异构体)δ7.62(m，2/3H)，7.55(d，1/3H)，7.43(d，1/3H)，7.39(m，2/3H)，7.30(m，1/3H)，7.17(m，6H)，6.64(m，2/3H)，5.25(m，2/3H)，5.19(m，1/3H)，4.36(m，1H)，4.22(m，1/3H)，4.18(m，2/3H)，3.76(m，1H)，3.34(m，1/3H)，3.20(m，1H)，3.03(m，2/3H)，2.61(m，1H)，2.40(m，1H)，2.00(d，1H)，2.92(d，2H)，1.86(m，1H)，1.61(s，5H)，1.51(d，1H)，1.40(m，1H)，1.25(m，1H)，1.10(m，1H)，0.30(m，2/3H)，0.09(m，1/3H).FAB-MS505(M 1).
实施例115N-[1(R)-[[3-(甲磺酰基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[[3-(甲磺酰基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于-78℃二氯甲烷中用mCPBA将实施例114步骤C所制化合物氧化，随后经闪式柱纯化得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物，1∶3构象异构体)δ8.38(d，2/3H)，8.30(s，1/3H)，7.72(m，2/3H)，7.55(m，4/3H)，7.20(m，6H)，7.08(m，1/3H)，6.52(d，1/3H)，6.45(d，1/3H)，5.25(m，1H)，4.99(br s，1H)，4.50(m，2H)，3.57(m，1H)，3.18(m，2H)，2.80(m，1H)，2.70(m，3H)，2.50(m，1H)，2.37(m，1H)，2.18(m，1H)，1.72(m，2H)，1.49(m，15H)，1.15(m，1H)，0.90(m，1H)，0.20(m，2/3H)，0.02(m，1/3H).
步骤BN-[1(R)-[[3-(甲磺酰基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例103步骤B所述方法，由步骤A所制化合物得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH，1∶1混合物，1∶2构象异构体)δ8.32(m，2/3H)，8.25(m，1/3H)，7.30(m，8H)，6.70(m，1H)，5.29(m，2/3H)，5.20(m，1/3H)，4.81(m，2H)，4.40(m，1H)，3.80(m，1H)，3.30(m，2H)，3.08(m，1H)，2.95(s，1H)，2.89(s，2H)，2.63(m，1H)，2.45(m，1H)，2.30(m，1H)，1.84(m，1H)，1.65(s，5H)，1.50(s，1H)，1.23(m，1H)，0.89(m，1H)，0.22(m，2/3H)，0.08(m，1/3H).FAB-MS537(M 1).
实施例116N-[1-[[3-甲氧基)羰基]吡啶-2-基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A3-(三甲基甲锡烷基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯于60℃氮气氛下，将实施例80步骤A所制中间体(2.00g，4.6mmol)、LiCl(1.27g，30mmol)、六甲基二锡(1.51g，4.6mmol)和10%摩尔的四(三苯膦)钯(0.53g，0.46mmol)于THF中的混合物搅拌24小时。加入水(20ml)，水溶液用EtOAc(3×40ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝2∶8)得到无色油状标题化合物(1.24g)，产率60%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.22(m，4H)，6.90(s，1H)，4.12(m，2H)，3.12(m，2H)，1.92(m，2H)，1.52(s，6H)，1.47(s，9H)，1.30(m，2H)，0.30(s，3H).
步骤BN-[1-[[3-[[2-甲氧羰基]吡啶基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯将步骤A所得标题化合物(0.25g，0.56mmol)、2-溴吡啶鎓-3-羧酸甲酯(0.121g，0.56mmol)和10%摩尔的四(三苯膦)钯(64.7mg)于甲苯(20ml)中的混合物加热回流24小时。溶液用二氯甲烷(50ml)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝3∶7)得到固体状标题化合物(85mg)，产率36%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ8.81(d，1H)，8.15(d，1H)，7.38(m，2H)，7.20(m，3H)，6.99(s，1H)，4.21(m，2H)，3.52(s，3H)，3.14(m，2H)，2.08(m，2H)，1.47(m，11H).
步骤C[1-[[3-[[(3-甲氧基)羰基]吡啶-2-基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在实施例98步骤E所述偶合条件下，由步骤B标题化合物(0.096g)，得到标题化合物(0.106g)，产率78%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ8.82(m，1H)，8.18(m，1H)，7.40(m，1H)，7.22(m，9H)，6.95(d，1H)，5.49(m，1H)，4.67(m，2H)，3.96(d，0.5H)，3.88(d，0.5H)，3.52(s，3H)，3.38(t，0.5H)，3.29(t，0.5H)，3.00(m，1H)，2.65(m，2H)，2.10(m，0.5H)，1.98(m，0.5H)，1.75(m，4H)，1.54(m，3H)，1.47(d，9H).
步骤DN-[1-[[3[[(3-甲氧基)羰基]吡啶-2-基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例1步骤F所述偶合条件下，由步骤C的标题化合物(0.106g)得到标题化合物(0.101g)，产率84%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ8.80(m，1H)，8.18(m，1H)，7.39(m，1H)，7.18(m，9H)，6.92(d，1H)，4.98(m，2H)，4.60(m，1H)，3.98(d，0.5H)，3.89(d，0.5H)，3.52(s，3H)，3.35(t，0.5H)，3.23(t，0.5H)，2.98(t，1H)，2.62(m，2H)，2.10(m，0.5H)，1.98(m，0.5H)，1.75(m，4H)，1.62(m，3H)，1.48(m，15H).
步骤EN-[1-[[3-甲氧基)羰基]吡啶-2-基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例98步骤G所述方法由步骤D的标题化合物得到标题化合物，产率100%。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ9.00(m，1H)，8.18(m，1H)，7.47(m，1H)，7.20(m，10H)，4.60(m，1H)，4.12(d，0.5H)，4.00(d，0.5H)，3.65(s，3H)，3.60(m，1H)，3.12(m，1H)，2.68(m，2H)，2.35(m，0.5H)，2.10(m，0.5H)，1.72(m，4H)，1.62(m，6H)，1.50(m，4H).
实施例117N-[1-[[3-[[(3-羧酸)吡啶-2-基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于室温MeOH/H2O中用LiOH将实施例116步骤D所得标题化合物水解20小时，随后用HCl/二噁烷脱保护2小时，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.98(m，1H)，8.22(m，0.5H)，8.10(m，0.5H)，7.45(m，1H)，7.20(m，10H)，4.60(m，1H)，4.10(m，0.5H)，4.00(m，0.5H)，3.50(m，1H)，3.10(m，1H)，2.68(m，2H)，2.35(m，0.5H)，2.10(m，0.5H)，1.80(m，4H)，1.56(m，10H).FAB-MS567(m 1).
实施例118N-[1-[[3-[2-乙氧羰基]苯基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A3-[2-[(乙氧基)羰基]苯基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯用实施例114步骤B所述方法，由实施例116步骤H所得标题化合物(0.40g，0.89mmol)和2-溴苯甲酸乙酯(0.225g，0.98mmol)得到标题化合物(0.181g)，产率47%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.94(d，1H)，7.52(m，1H)，7.43(m，2H)，7.38(d，1H)，7.32(m，2H)，7.00(d，1H)，6.74(s，1H)，4.21(m，2H)，4.09(q，2H)，3.10(m，2H)，2.08(m，2H)，1.47(m，11H)，0.83(t，3H).
步骤B[1-[[3-[[(2-乙氧基)羰基]苯基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯用实施例101步骤B所述方法，由步骤A的标题化合物(0.176g，0.41mmol)得到标题化合物(0.208g)，产率84%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.95(d，1H)，7.55(m，1H)，7.46(m，1H)，7.39(d，1H)，7.29(m，1H)，7.27(m，2H)，7.19(m，5H)，6.99(m，1H)，6.69(d，1H)，5.49(m，1H)，4.67(m，2H)，3.92(m，3H)，3.38(t，0.5H)，3.28(t，0.5H)，3.00(m，1H)，2.62(m，2H)，2.10(m，0.5H)，1.97(m，0.5H)，1，74(m，4H)，1.47(m，12H)，0.84(m，3H).
步骤CN-[1-[[3-[[2-乙氧羰基]苯基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺用实施例98步骤F所述方法，由步骤B的标题化合物(0.208g，0.34mmol)得到标题化合物(0.22g)，产率93%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.95(d，1H)，7.55(m，1H)，7.44(m，1H)，7.39(m，1H)，7.18(m，8H)，6.99(m，1H)，6.69(d，1H)，5.07(d，1H)，4.97(m，1H)，4.66(m，1H)，3.94(m，3H)，3.37(t，0.5H)，3.25(t，0.5H)，2.99(t，1H)，2.64(m，2H)，2.03(m，1H)，1.78(m，4H)，1.50(m，19H)，0.83(t，3H).
步骤DN-[1-[[3-[2-乙氧羰基]苯基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例98步骤G所述方法，由步骤C的标题化合物得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.93(m，1H)，7.64(m，1H)，7.48(m，2H)，7.38(m，1H)，7.19(m，8H)，6.90(d，1H)，4.95(m，1H)，4.58(m，1H)，4.00(m，3H)，3.50(m，1H)，3.12(m，1H)，2.70(m，2H)，2.05(m，1H)，1.80(m，6H)，1.62(m，6H)，1.47(m，2H)，0.89(m，3H).FAB-MS594(m 1).
实施例119N-[1-[[3-[[(2-乙氧基)羰基]苯基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1-[[3-[[(2-乙氧基)羰基]苯基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-4-苯丁基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺接通装有氢气的气袋于EtOH中用Pd/C将实施例116步骤C所得中间体氢化，得到标题化合物(0.086g)，产率90%，1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物)δ7.87(m，1H)，7.38(m，1H)，7.15(m，10H)，6.90(d，1H)，5.25(m，1H)，5.08(m，0.5H)，4.93(m，0.5H)，4.57(m，1H)，4.37(m，2H)，3.80(m，1H)，3.17(m，1H)，2.90(m，2H)，2.60(m，2H)，2.00(m，1H)，1.77(m，2H)，1.60(m，2H)，1.42(m，24H).
步骤BN-[1-[[3-[[(2-乙氧基)羰基]苯基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例98步骤G所述方法，由步骤A所制化合物得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.83(m，1H)，7.42(m，1H)，7.18(m，10H)，6.85(d，1H)，5.21(m，1H)，4.49(m，1H)，4，35(m，2H)，3.86(m，1H)，2.96(m，2H)，2.69(m，4H)，2.27(m，0.5H)，2.00(m，0.5H)，1.76(m，5H)，1.62(m，6H)，1.39(m，3H).
实施例120N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物非对映异构体2步骤AN-乙基-1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物按照实施例110步骤A所述方法，将实施例101步骤C所得标题化合物(0.12g)氢化并将所得酸与乙胺偶合。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，9H)，5.40(m，1H)，4.92(m，2H)，4.50(m，1H)，3.75(m，2H)，3.32(m，2H)，3.20(m，0.5H)，3.05(m，0.5H)，2.65(m，4H)，2.22(m，1H)，2.05(m，0.5H)，1.88(m，0.5H)，1.73(m，2H)，1.47(m，23H)，1.13(m，3H).
步骤BN-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物用实施例110步骤B所述方法，由步骤A的标题化合物得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.15(t，1H)，7.18(m，9H)，4.46(t，1H)，3.91(d，0.5H)，3.81(d，0.5H)，3.61(m，1H)，3.30(m，2H)，2.70(m，5H)，2.25(m，1.5H)，1.90(m，0.5H)，1.78(m，4H)，1.60(m，13H)，1.18(m，3H).FAB-MS533(M 1).
实施例121N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，5′-[二甲氧苯基]甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例40步骤A，然后用实施例40步骤B所述方法，由3，5-二甲氧基苄基氯(559mg，3.0mmol)制备，得到80mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.18-7.08(m，31/2H)，6.80(d，7Hz，1/2H)，6.53(s，1H)，6.49(s，1H)，6.42(s，1/2H)，6.39(s，1/2H)，5.16(t，5Hz，1H)，4.50(m，3H)，4.04(m，1H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)，3.75(m，2H)，3.27(m，1H)，2.90(m，3H)，2.11(m，2H)，1.90-1.52(m，4H)，1.63(s，3/2H)，1.60(s，9/2H).FAB-MS510.8(M 1).
实施例122N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，5′-双[三氟甲基]苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例40步骤A，然后用实施例40步骤B所述方法，由3，5-双(三氟甲基)苄基氯(787mg，3.0mmol)制备，得到106mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.99(s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.20-7.03(m，31/2H)，6.74(d，7Hz，1/2H)，5.25(t，7Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.73(s，1H)，4.50(m，1H)，4.11(m，1H)，3.84(m，2H)，3.33(m，1H)，2.92(m，3H)，2.12(m，2H)，1.95-1.50(m，4H)，1.64(s，3/2H)，1.60(s，3/2H)，1.59(s，3/2H)，1.58(s，3/2H).FAB-MS586.7(M 1).
实施例123N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2′-吡啶硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤AN-乙酰基-S-(2-吡啶基)-(D，L)-半胱氨酸甲酯于室温向2-巯基吡啶(244mg，2.2mmol)的3ml乙腈的溶液中加入乙酰氨基丙烯酸甲酯(286mg，2.0mmol)和碳酸钾(552mg，4.0mmol)。溶液热至50℃维持16小时，然后倾入水中。混合物用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸钠干燥并浓缩，经色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到250mg(50%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)8.42(d，5Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.52(td，7，2Hz，1H)，7.25(d，7Hz)，7.06(td，5，2Hz)，4.77(m，1H)，3.73(s，3H)，3.62(d，8Hz，1H)，3.58(d，8Hz，1H)，1.95(s，3H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1′4-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2′-吡啶硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将此实施例步骤A所得中间体(250mg，0.98mmol)在1ml甲醇和1ml 12N盐酸中的溶液回流16小时，然后浓缩。于室温将在1ml 1，4-二噁烷中的重碳酸二叔丁酯加到在1ml 1N氢氧化钠水溶液中的残余物中，24小时后，混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5N盐酸酸化至pH＝2.0。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。于10ml二氯甲烷中的残余物中加入了螺[1H-1，2-二氢化茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(233mg，1.0mmol)、EDC、HOBt和三乙胺(140ml，1.0mmol)。将反应搅拌4小时，然后倾入水中，混合物用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物经色谱法(硅胶)纯化得到160mg(34%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3，非对映异构体和构象异构体混合物)8.36(m，1H)，7.48(m，1H)，7.22-6.93(m，6H)，5.55(m，1H)，5.08(m，1H)，4.65-4.14(m，2H)，3.75-3.22(m，3H)，2.95(t，7Hz，2H)，2.86(m，1H)，2.10(t，7Hz，2H)，1.95-1.70(m，4H)，1.42(s，9H).
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1 4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2′-吡啶硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例38步骤C所述方法，由此实施例步骤B所得中间体(160mg，0.34mmol)制备，得到112mg(57%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD，非对映异构体和构象异构体混合物)8.41(m，1H)，7.61(m，1H)，7.33-7.10(m，6H)，5.28(m，1H)，4.43(m，2H)，3.78(m，1H)，3.50-3.20(m，2H)，2.94(t，7Hz，2H)，2.91(m，1H)，2.16(m，2H)，2.03-1.55(m，4H)，1.63(s，3/2H)，1.60(s，3/2H)，1.59(s，3/2H)，1.58(s，3/2H).FAB-MS453.5(M 1).
实施例124N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2(R，S)-[(2′-吡啶亚磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物和N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(R，S)-[(2′-吡啶磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于0℃，在N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2′-吡啶硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(81mg，0.143mmol)的0.5ml TFA的溶液中缓慢地加入了30%过氧化氢(20.4ml)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并经制备-TLC(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝15/1/0.1)纯化，分离得到3个化合物。将所有这3个化合物用HCl乙醚液酸化，得到盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映异构体和构象异构体的较强极性亚砜混合物)8.70(m，11/2H)，8.12(t，7Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.58(m，1H)，7.19-7.07(m，31/2H)，5.49(m，1H)，4.42(d，13Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.57(m，1H)，3.36(m，2H)，2.93(t，7Hz，2H)，2.86(m，1H)，2.13(m，2H)，1.90-1.54(m，10H).FAB-MS469.5(M 1).
1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映异构体和构象异构体的较弱极性亚砜混合物)8.69(m，1H)，8.54(m，1/2H)，8.09(t，7Hz，1H)，7.96(t，8Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.20-7.07(m，31/2H)，5.54(m，1H)，4.46(dd，12，1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.36(dd，13，8Hz，2H)，2.94(t，7Hz，2H)，2.91(m，1H)，2.13(m，2H)，2.00-1.60(m，4H)1.56(s，3/2H)，1.55(s，3/2H)，1.43(s，3/2H)，1.40(s，3/2H).FAB-MS469.5(M 1).
1H NMR(400MHz，CD3OD，砜，非对映异构体和构象异构体混合物)8.77(m，1H)，8.70(m，1/2H)，8.13(m，2H)，7.73(m，1H)，7.20-7.05(m，31/2H)，5.51(m，1H)，4.39(m，1H)，4.12-3.97(m，2H)，3.83(m，1H)，3.35(m，1H)，2.93(t，7Hz，2H)，2.87(m，1H)，2.14(m，2H)，2.00-1.60(m，4H)1.60(s，3/2H)，1.57(s，3/2H)，1.55(s，3H).FAB-MS485.6(M 1).
实施例125N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(环丙基甲硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(环丙基甲硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例61步骤A所给出的方法，但用溴甲基环丙烷代替2-碘丙烷，由d-半胱氨酸制得标题化合物(166mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，1∶1构象异构体混合物).24(m，2H)，57(m，2H)，1.0(m，1H)，1.44(s，4.5H)，1.45(s，4.5H)，1.5-2.0(m，5H)，2.11(t，7Hz，2H)，2.53(t，7Hz，2H)，2.8-3.05(m，4H)，3.33(m，1H)，4.05(m，1H)，4.62(m，1H)，4.88(m，1H)，5.5(m，1H)，7.1-7.3(m，4H)，FABMS 计算值 C25H36N2O3S444;实测值445(M H).
步骤BN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(环丙基甲硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例61步骤B所述方法由166mg步骤A所得中间体和91mg BOC-α-甲基丙氨酸制得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD).2(m，2H)，.55(m，2H)，.95(m，1H)，1.5-2.0(m，10H)，2.13(m，2H)，2.5(m，2H)，2.75-3.1(m，5H)，3.3-3.5(m，1H)，4.07(m，1H)，4.50(m，1H)，.09(m，1H)，7.05-7.25(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O2S429;实测值430(M H).
实施例126N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(环丙基甲基亚磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将实施例125步骤A所得中间体的5ml 1∶1TFA/CH2Cl2的溶液搅拌1小时，将溶液真空浓缩并与甲苯共沸两次。将残余物溶于10ml CH2Cl2中并冷至0℃，加入EDC、HOBt、NMM和α-甲基丙氨酸，将溶液搅拌16小时，同时逐渐热至室温。将溶液倾入乙酸乙酯中并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。此化合物经闪式色谱法(25×150mm，硅胶，60%乙酸乙酯和己烷液)纯化。将26.5mg此化合物的2ml甲醇的溶液用22mg NaIO4的1ml水的溶液处理并搅拌1小时。混合物倾入乙酸乙酯中并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。此化合物经闪式色谱法(25×150mm，硅胶，0-5%甲醇的CH2Cl2溶液)纯化，得到22mg(81%)所需中间体。将此化合物的1ml CH2Cl2和1ml TFA的溶液搅拌1小时，然后浓缩得到25mg标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD).43(m，2H)，.7(m，2H)，1.3(m，1H)，1.5-2.2(m，12H)，2.7-3.5(m，8H)，4.0(m，1H)，4.5(m，1H)，5.44(m，1H)，6.64(d，7Hz，1/2H)，7.05-7.25(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O3S445;实测值446(M H).
实施例127N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(环丙甲基磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例126所述方法，但用115mg OXONE代替NaIO4，由实施例125步骤A所得中间体制得标题化合物(22mg)。
1H NMR(200MHz，CD3OD).46(m，2H)，.72(m，2H)，1.19(m，1H)，1.5-2.2(m，12H)，2.8-3.0(m，1H)，2.94(t，6Hz，2H)，3.12(t，6Hz，2H)，3.3-3.83(m，3H)，4.07(m，1H)，4.47(m，1H)，5.56(m，1H)，7.05-7.20(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O4S461;实测值462(M H).
实施例128N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基-1-丙烯基硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基-1-丙烯硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例61步骤A所述方法，但用3-溴-2-甲基丙烯代替2-碘丙烷，由d-半胱氨酸制得标题化合物(438mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，1∶1构象异构体混合物)1.45(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.62(s，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.1(m，2H)，2.6-3.4(m，10H)，4.0(m，1H)，4.51(m，1H)，4.88(s，2H)，5.5(m，1H)，7.1-7.26(m，4H).FABMS 计算值 C25H36N2O3S444;实测值445(M H).
步骤BN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基-1-丙烯基硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例61步骤B所述方法，由438mg步骤A所得中间体和240mg BOC-α-甲基丙氨酸制得标题化合物(17.2mg)。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.5-1.9(m，9H)，1.62(s，3H)，2.14(m，3H)，2.65-3.43(m，10H)，4.07(m，1H)，4.49(m，1H)，4.88(m，2H)，5.07(m，1H)，7.05-7.1(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O2S429;实测值430(M H).
实施例129N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基-1-丙烯基亚磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例126所述方法，由实施例128步骤A所得中间体制得标题化合物(42.7mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.55-165(m，8H)，1.70-2.0(m，5H)，2.1-2.17(m，2H)，2.9-3.0(m，3H)，3.07-3.67(m，5H)，3.98-4.03(m，1H)，4.49(m，1H)，4.47-5.08(m，1H)，5.08-5.14(m，2H)，5.42-5.46(m，1H)，7.05-7.18(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O3S445;实测值446(M H).
实施例130N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基-1-丙烯基磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例129所述方法，但用86mg OXONE代替NaIO4，由实施例128步骤A所得中间体制得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.49-2.19(m，12H)，1.96(s，3H)，2.87-3.0(m，3H)，3.25-4.1(m，6H)，4.44-4.5(m，1H)，5.18-5.25(m，2H)，5.48-5.60(m，1H)，7.07-7.15(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O4S461;实测值462(M H).
实施例131N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基丙硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将约50mg 10% Pd/C加到实施例128步骤B所得产物的2ml甲醇的溶液中，此混合物于1氢气大气压下搅拌16小时，经硅藻土过滤并浓缩，得到6.9mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD).97-1.01(m，4H)，1.1-1.43(m，2H)，1.56-1.96(m，11H)，2.12-2.17(m，2H)，2.43-2.5(m，2H)，2.75-3.03(m，4H)，3.29-3.43(m，4H)，4.04-4.08(m，1H)，4.48-4.51(m，1H)，5.06(t，6Hz，1H)，5.08-5.14(m，2H)，7.05-7.20(m，4H).FABMS 计算值 C24H37N3O2S431;实测值432(M H).
实施例132N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基丙磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例131所述方法，由实施例130所得产物制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.21(m，5H)，1.43-1.45(m，1H)，1.57-1.64(m，7H)，1.7-2.17(m，5H)，2.34(m，1H)，2.92-2.97(m，2.5H)，3.1(m，1.5H)，3.3-3.75(m，4H)，4.03-4.07(m，1H)，4.45(m，1H)，5.53(m，1H)，7.05-7.2(m，4H).FABMS 计算值 C24H37N3O4S463;实测值464(M H).
实施例133N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(苯硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤A根据实施例38步骤B所述方法，由1.29g N-乙酰基-S-苯基-d，1-半胱氨酸和1.28螺-1，2-二氢化茚盐酸化物制得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35-2.12(m，9H)，2.7-2.95(m，3H)，3.1-3.35(m，3H)，3.7(m，1H)，4.44(m，1H)，5.07(m，1H)，7.05-7.48(m，9H).FABMS 计算值 C24H28N2O2S408;实测值409(M H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(苯硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将步骤A所得中间体在100ml甲醇和100ml浓HCl水溶液中的溶液回流16小时，将溶液浓缩并与苯共沸2次。向此盐的50mlCH2Cl2溶液中加入1.0g BOC-α-甲基丙氨酸、NMM、EDC和HOBt，将此溶液搅拌16小时，然后倾入700ml乙酸乙酯中并用1N NaHSO4(水溶液)、H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。化合物经MPLC(40%EtOAc/己烷，硅胶)纯化，得到633mgBOC-保护的中间体。将77.6mg此中间体经于1ml CH2Cl2和1ml TFA中搅拌1小时脱除了BOC保护基，然后浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.39-1.75(m，10H)，2.03-2.2(m，2H)，2.75-2.93(m，3H)，3.13-3.4(m，4H)，3.62(m，1H)，4.41(m，1H)，7.05-7.5(m，9H).FABMS 计算值 C26H33N3O2S451;实测值452(M H).
实施例134N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(苯亚磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将84mg实施例133步骤B合成的BOC-保护的中间体的2ml甲醇的溶液用67mg NaIO4的1ml水的溶液处理。1小时后，将溶液倾入200ml乙酸乙酯中并用水洗涤，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。化合物经闪式色谱法(60%EtOAc/己烷)纯化，得到14.9mg(17%)所需中间体。将此中间体的2ml1∶1 TFA∶CH2Cl2的溶液搅拌1小时，然后浓缩，得到标题化合物(16mg，约100%)。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.3-1.9(m，10H)，2.03-2.2(m，2H)，2.89-2.95(m，3H)，3.15-3.4(m，3H)，3.7-3.97(m，1H)，4.43(m，1H)，5.26-5.45(m，1H)，7.1-7.2(m，4H)，7.6-7.78(m，5H).FABMS计算值 C26H33N3O3S467;实测值468(M H).
实施例135N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-[[(甲氨基)羰基]氨基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A3-氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向实施例4步骤A所得中间体(850mg，2.80mmol)和羟胺盐酸化物(2.1g，29.5mmol)在乙醇(8ml)和水(8ml)中的混合物中加入10%氢氧化钠并将混合物搅拌过夜。用氢氧化钠将pH调至12，混合物用乙酸乙酯(5×1体积)萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得肟。将此产物粗品(700mg，2.20mmol)加到氢氧化钯(350mg)的乙酸(3ml)悬浮液中。混合物用氢气清洗并于1个氢气大气压下搅拌14小时。混合物经硅藻土过滤，浓缩并与甲苯共沸，得到标题化合物(623mg，2.09mmol)。
步骤B2，3-二氢-3-[[(甲氨基)羰基]氨基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向步骤A所得中间体(263mg，0.865mmol)和三乙胺(0.145ml，1.03mmol)于二氯甲烷中的混合物中加入异氰酸甲酯(0.061ml，1.03mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后上样至闪式色谱柱上。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)得到标题化合物(206mg，0.57mmol)。
步骤CN-[1(R)-[[2，3-二氢-3-[[(甲氨基)羰基]氨基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺盐酸化物将步骤B所得标题化合物(125mg，0.348mmol)于二氯甲烷和TFA(1∶1)混合液中搅拌1小时，然后将溶液浓缩并与甲苯(3×10ml)共沸。根据实施例1步骤A所述方法，将残余物与实施例4步骤D所制化合物(145mg，0.38mmol)、EDC(86.4mg，0.45mmol)、HOBT(61.0mg，0.45mmol)和NMM(0.42ml，0.383mmol)反应，得到标题化合物(78mg，0.125mmol)。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-[[(甲氨基)羰基]氨基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例4步骤F所述方法，由步骤C所得中间体(68mg，0.10mmol)制得标题化合物(49.1mg，0.88mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD1∶1非对映异构体混合物)7.40-7.13(m)，6.93-6.92(m)，6.80-6.78(m)5.29-5.13(M)，4.62-4.45(m)，4.15-4.02(m)，3.80-3.65(m)，2.96-2.70(m)，2.25-2.15(m)，2.05-1.90(m)，1.75-1.45(m)FAB-MS522(M 1).
实施例136N-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于氮气氛下冰浴中将经500mg实施例135步骤A的肟(1.58mmol)氢化而制备的1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)的样品于3.5ml含有475mg DMAP(2.46×1.58mmol)和550λ三乙胺(2.51×1.58mmol)的二氯甲烷中搅拌，同时于2-3分钟内滴加270λ甲磺酰氯(2.2×1.58mmol)的3ml二氯甲烷的溶液。将悬浮液于冰箱中静置过夜，然后用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到胶状物。于四块8″×8″×1，000μ GF硅胶板上用1∶2乙酸乙酯∶己烷进行制备TLC，得到标题化合物，该化合物静置结晶。产率322mg(54%)。
计算值C19H28N2O4SMW＝380.51;实测值m/e＝(m 1)381.1。
步骤B3-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)将上述实例所得产物用冰浴冷却而溶解在约3ml TFA中，当溶解完成时移去冰浴，并使反应静置30分钟。将其减压浓缩得成胶状物，溶于氯仿中，并与1M磷酸氢二钾一起振摇，此时加入足够的氢氧化钠溶液调节pH至＞10。分出有机相并用3份以上氯仿重复萃取。用硫酸镁干燥后，将合并的氯仿溶液浓缩，将产物粗品于三块8″×″×1，000μ硅胶GF板上用0.5∶5∶95浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿展开进行制备TLC纯化。分离的色谱带用3∶30∶70浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿萃取，蒸发得到标题化合物。
计算值 C14H19N2O2SMW＝279.38;实测值m/e＝(m 1)280.9.PMR(200MHz，CDCl3)7.44-7.24(m，4H)，5.03(t，J＝8Hz，1H)，4.65(bs，1H)，3.12(s，3H)，3.11-3.02(m，1H)，2.95-2.72(m，3H)，2.09(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.9-1.7(m，3H)，1.7-1.4(m，3H).
步骤CN-[1(R)-[[(3-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在实施例63步骤A中，用上述步骤所得产物代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，用EDC代替DCC，得到标题化合物。
计算值C29H39N3O6SMW＝557.71;实测值m/e＝(m 1)558.9。
步骤D1′-[[2(R)-氨基-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]在实施例63步骤B中，用上述步骤所得产物代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，得到标题化合物。
计算值C24H31N3O4SMW＝457.59;实测值m/e＝(m 1)458.5。
步骤EN-[[1(R)-3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤B所得产物，得到标题化合物。
步骤FN-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤C所得产物，得到标题化合物。
计算值 C28H38N4O5SMW＝542.7;实测值m/e＝(m 1)543.8PMR(200MHz;CDCl3)8.31(四重峰，J＝8Hz)，7.45-7.19(m)，6.9-6.8(m)，6.73-6.63(m)，5.25-4.9(m)，4.7-4.4(m)，4.60(s)，4.57(s)，4.07(bt，J＝14Hz)，3.81-3.51(m)，3.32-2.98(m)，3.08(s)，2.98-2.65(m)，2.13-1.70(m)，1.70-1.25(m)，1.34(s).
步骤GN-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤D所得产物，得到标题化合物。
实施例137N-[1(R)-[[3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于氮气氛下冰浴中，将约0.55g 1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)(1.82mmol)在5ml含有243mg DMAP(1.1×1.82mmol)和277λ三乙胺(1.1×1.82mmol)的二氯甲烷中搅拌，同时于2-3分钟内滴加317λ苄氧基碳酰氯(1.2×1.82mmol)的2ml二氯甲烷的溶液。悬浮液于冰箱中静置过夜，然后用水、5%柠檬酸洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到胶状物。于八块8″×8″×1，000μ硅胶GF板上用1∶1乙醚∶己烷进行制备TLC，得到250mg标题化合物。
计算值C27H36N4O6S2MW＝576.7;实测值m/e＝(m 1)577.5。
步骤B3-[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)将上述实施例所得产物溶解在约2ml苯甲醚中，并在冰浴中冷却，用约2ml TFA处理。移去冰浴，使反应静置30分钟，然后减压浓缩得到胶状物，溶解在氯仿中并与1M磷酸氢二钾一起振摇，同时加入足够的氢氧化钠溶液调节pH至＞10。分出有机相并3份以上氯仿重复萃取。用硫酸镁干燥后，将合并的氯仿溶液浓缩，所得产物粗品于三块8″×8″×1，000μ GF硅胶板上用1∶10∶90浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿展开进行制备TLC纯化，分离的色谱带用3∶30∶70浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿萃取并蒸发，得到标题化合物。
计算值 C21H24N2O2MW＝336.44;实测值m/e＝(m 1)337.0.
PMR(200MHz;CDCl3)7.45-7.33(m，4H)，7.33-7.2(m，5H)，5.36-5.2(m)，5.16(s，2H)，5.1-4.94(m)，4.13(bs)，3.25-3.2(m)，3.14(s，3H)，3.0-2.7(m)，2.19(dt，J＝4，12Hz)，1.88-1.45(m).
步骤CN-[1(R)-3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯于实施例63步骤A中，用上述步骤所得产物代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，并用EDC代替DCC得到标题化合物。
步骤D1′-[[2(R)-氨基-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-3-[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例63步骤B中，用上述步骤所得产物代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，得到标题化合物。
步骤EN-[1(R)-[[3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤B所得产物，得到标题化合物。
计算值C40H50N4O7MW＝698.87;实测值m/e＝(m 1)699.7。
步骤FN-[1(R)-[[3-[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤C所得产物，得到标题化合物。
计算值 C35H42N4O5MW＝598.75;实测值m/e＝(m 1)599.8.
PMR(200mHz;CDCl3)8.28(dd，J＝10，14Hz)，7.44-7.1(m)，6.75-6.84(m)，6.65(bd，J＝6Hz)，5.35-5.07(m)，5.14(bs)，4.7-4.4(m)，4.18-3.87(bm)，3.75-3.5(m)，3.14(bquin，J＝12Hz)，2.95-2.6(m)，2.1-1.8(m)，1.85(bs)，1.8-1.45(m)，1.35(bs)，
步骤GN-[1(R)-[[3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤D所得产物，得到标题化合物。
实施例138N-[1(R)-[[3-[[[[甲氧羰基]甲基]磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-[[[甲氧羰基]甲基]磺酰基]氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于氮气氛下冰浴中，将经500mg实施例135的肟(1.58mmol)氢化制备的1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)的样品在2ml含有475mgDMAP(2.46×1.58mmol)和550λ三乙胺(2.51×1.58mmol)的二氯甲烷中搅拌，同时于2-3分钟内滴加400λ的8.4M氯磺酰基乙酸甲酯(2.13×1.58mmol)的2ml二氯甲烷的溶液。将悬浮液于冰箱中静置过夜，然后用水、5%柠檬酸洗涤。不正常时仍有固体物存在于悬浮液中;过滤将其除去，滤液用硫酸镁干燥并减压浓缩。再次将形成的固体过滤除去。最后，于四块8″×8″×1，000μ GF硅胶板上用2∶1乙酸乙酯∶己烷进行制备TLC，得到389mg标题化合物。
计算值C21H30N2O6SMW＝438.54;实测值m/e＝(m 1)439.1。
步骤B3-[[(甲氧羰基)甲基]磺酰基]氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例137步骤B中，用上述步骤产物代替实施例137步骤A的产物得到标题化合物。
计算值 C16H21N2O4SMW＝337.42;实测值m/e＝(m 1)339.0.
PMR(200MHz;CDCl3)7.47(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.40-7.22(m，3H)，5.03(t，J＝8Hz，1H)，4.21(d，J＝16Hz，1H)，4.10(d，J＝16Hz，1H)，3.96(bs)，3.83(s，3H)，2.28-2.1(m，2H)，2.91(bquar，J＝10Hz，2H)，2.75(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.18(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.95(dd，J＝8，14Hz，1H)，1.79(bdd，J＝4，14Hz，1H)，1.58(bdd，J＝14，28Hz，2H).
步骤CN-[1(R)-[[3-[[[[甲氧羰基]甲基]磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上述步骤产物代替实施例63步骤B的产物，并用实施例4步骤D的产物代替N-t-Boc-α-甲基丙氨酸，得到标题化合物。
计算值C36H46N5O8SMW＝708.86;实测值m/e＝(m 1)710.3。
步骤DN-[1(R)-[[3-[[[(甲氧羰基)甲基]磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上述步骤产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物计算值 C31H38N5O6SMW＝608.74;实测值m/e＝(m 1)610.2.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)8.65(s)，8.55(s)，8.32(t，J＝8Hz)，7.72(d，J＝6Hz)，7.61(d，J＝8Hz)，7.45-7.29(m)，7.29-7.2(m)，7.2-7.02(m)，6.06(t，J＝8Hz)，5.35-5.08(vbs)，4.98-4.77(m)，4.21(bd，J＝12Hz)，4.2-3.95(m)，3.81(s)，3.61(bd，J＝14Hz)，3.28-3.04(m)，2.99-2.76(m)，2.72-2.25(m)，2.0-1.4(m)，1.34(s)，1.28-1.1(m)，1.05-0.7(m)，0.54-0.3(m).
步骤EN-[1(R)-[[3-[[[(甲氧羰基)甲基]磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上述步骤产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物实施例139N-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用实施例136步骤B的产物代替实施例63步骤B的产物，并用实施例63步骤C的产物代替N-t-Boc-α-甲基丙氨酸，得到标题化合物。
计算值C34H45N5O6SMW＝650.82;实测值m/e＝(m 1)651.9。
步骤BN-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上述步骤产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C29H36N5O4SMW＝550.7;实测值m/e＝(m 1)552.6.
PMR(200MHz;δTMS;CDCl3)8.59(s)，8.54-8.26(m)，7.76(d，J＝8Hz)，7.66(d，J＝8Hz)，7.3-7.04(m)，6.64(t，J＝8Hz)，5.36-5.1(m)，4.97-4.76(m)，4.46(bd，J＝12Hz)，3.66(bd，J＝12)，3.22(t，J＝6Hz)，3.1(s)，3.06(s)，3.1-2.8(m)，2.8-2.3(m)，2.1-1.75(m)，1.1(bs)，1.65-1.45(m)，1.39(s)，1.35(s)，1.30-1.05(m)，1.05-0.8(m)，0.6-0.4(m).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例140N-[1(R)-[[3-[[[苯甲氧基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[[1(R)-3-[[苯甲氧基]羰基]氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用实施例136步骤B的产物代替实施例63步骤B的产物，用实施例4步骤D的产物代替N-t-Boc-α-甲基丙氨酸，得到标题化合物。
计算值C41H49N5O6MW＝707.88;实测值m/e＝(m 1)A MESS。
步骤BN-[1(R)-[[3-[[[苯甲氧基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C36H41N5O4MW＝607.76;实测值m/e＝(m 1)608.3.
PMR(200MHz;δTMS;CDCl3)8.44-8.24(m)，7.75(t，J＝6Hz)，7.64(d，J＝8Hz)，7.45-7.3(m)，7.3-7.19(m)，7.19-7.0(m)，6.65-6.53(m)，5.35-5.05(m)，5.16(s)，5.12(s)，4.93(t，J＝8Hz)，4.47(bd，J＝14Hz)，3.7-3.5(bm)，3.2(t，J＝6Hz)，3.07-277(m)，2.77-2.3(m)，2.1-1.75(m)，1.1(bs).1.65-1.45(m)，1.39(s)，1.35(s)，1.30-1.05(m)，1.05-0.8(m)，0.6-0.4(m).
步骤CN-[1(R)-[[3-[[[苯甲氧基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例141N-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将N-[[1(R)-3-[(苯甲氧基)羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺(实施例137，步骤E)(43mg)在1ml含有10mg 20% Pd(OH)2/C的甲醇中的溶液于35psi氢气压下振摇18小时。滤除催化剂后减压除去溶剂，产物粗品于一块8″×8″×250μ GF硅胶板上用0.2∶2∶98浓NH4OH∶MeOH∶CHCl3进行制备TLC，得到约27mg标题化合物。
计算值C32H44N4O5MW＝564.73;实测值m/e＝(m 1)566.0。
步骤BN-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺氮气氛下冰浴中，将上步产物(39mg)在0.5ml含有135λ三乙胺和12mg DMAP的二氯甲烷中搅拌，同时于5分钟内滴加10λ的苯甲酰氯的0.2ml二氯甲烷的溶液。使反应搅拌2小时，此后于冰箱中静置过夜，用水洗涤并用硫酸镁干燥后，产物粗品于一块8″×8″×1，000μ GF硅胶板上用3∶1乙酸乙酯∶己烷进行制备TLC，得到标题化合物。
计算值C38H48N4O7SMW＝704.89;实测值m/e＝(m 1)705.6。
步骤CN-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C33H40N4O5SMW＝604.77;实测值m/e＝(m 1)605.9.
PMR(200MHZ;δ，TMS;CDCl3)8.25(dd，J＝8，14Hz)，7.96(d，J＝8Hz)，7.66-7.48(m)，7.24-7.04(m)，7.04-6.88(m)，6.77-6.66(m)，6.64-6.54(m)，5.2-5.0(m)，5.0-5.75(m)，4.6-4.4(m)，4.52(s)，4.50(s)，3.98(bt，J＝12Hz)，3.72-3.52(m)，3.16-2.85(m)，2.85-2.54(m)，2.54-2.30(m)，2.15(vbs)，2.05-1.8(m)，1.8-1.64(m)，1.64-1.4(m)，1.35(bs).
步骤DN-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例142N-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例141步骤A中，如果用N-[[1(R)-3-[(苯甲氧基)羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺(实施例140步骤E)代替实施例137步骤E的产物，可制得标题化合物。
步骤BN-[1(R)-[[3-(苯磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例142步骤B中，如果用上步产物代替实施例142步骤A的产物，可得到标题化合物。
计算值C39H46N5O6SMW＝712.89;实测值m/e＝(m 1)714.2。
步骤CN-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C34H38N5O4SMW＝612.77;实测值m/e＝(m 1)614.3.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)8.34(t，J＝8Hz)，8.25-8.1(m)，7.94(t，J＝8Hz)，7.74(d，J＝8Hz)，7.7-7.28(m)，7.37(d，t J＝8，4Hz)，7.32-6.9(m)，6.85(d，J＝8Hz)，6.56(t，J＝6Hz)，5.32-5.1(m)，4.74(bd，J＝8Hz)，4.41(bd，J＝14Hz)，3.61(bd，J＝16Hz)，3.3-3.1(m)，2.96-2.66(m)，2.65-2.37(m)，2.37-2.15(m)，1.95-1.66(m)，1.66-1.42(m)，1.56(bs)，1.42-1.31(m)，1.31-1.2(m)，0.97-0.72(m)，0.54-0.33(m).
步骤DN-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例143N-[1(R)-[[3-[(苯甲酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[3-[[(苯甲酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例142步骤B中，如果用苯甲酰氯代替苯磺酰氯，可得到标题化合物。
计算值C40H46N5O5MW＝676.84;实测值m/e＝(m 1)678.0。
步骤BN-[1(R)-[[3-[(苯甲酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C35H38N5O3MW＝576.72;实测值m/e＝(m 1)578.5.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)8.82(s)，8.72(s)，8.63(s)，8.37-8.2(m)，7.8-7.64(m)，7.64-7.54(m)，7.54-7.31(m)，7.31-7.16(m)，7.16-6.97(m)，6.68-6.55(m)，6.5-6.35(m)，5.67-5.43(m)，5.34-5.07(m)，4，42(bd，J＝12Hz)，3.7-3.48(m)，3.3-3.08(m)，3.02-2.72(m)，2.72-2.3(m)，2.3-2.0(vbs)，2.04-1.71(m)，1.71-1.4(m)，1.36(s)，1.34-1.05(m)，1.05-0.8(m)，0.6-0.4(m).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(苯甲酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例144N-[1(R)-[[3-[[(环己基)羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-[[[环己基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例142步骤B中，如果用环己基碳酰氯代替苯磺酰氯，可得到标题化合物计算值C40H52N5O5MW＝682.89;实测值m/e＝(m 1)684.3。
步骤BN-[1(R)-[[3-[[[环己基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C35H44N5O3MW＝582.77;实测值m/e＝(m 1)584.7.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)8.91(bd，J＝20Hz)，8.89(bd，J＝12Hz)，8.35-8.15(m)，7.69(t，J＝6Hz)，7.59(t，J＝6Hz)，7.4(d，J＝8Hz)，7.27-6.96(m)，6.67-6.53(m)，5.84-5.65(m)，5.48-5.08(m)，4.50-4.26(m)，3.7-3.45(m)，3.3-3.12(bs)，3.0-2.65(m)，2.65-2.2(m)，2.2-2.0(m)，2.0-1.72(bs)，1.6-1.1(bs)，1.0-0.85(m)，0.6-0.4(m).
步骤CN-[1(R)-[[3-[[[环己基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例145N-[1(R)-[[3-[(乙酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-[(乙酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将实施例142步骤A所得产物溶于约十倍(V/W)吡啶中并用等体积乙酸酐处理。混合物于蒸汽浴上加热15分钟，然后猛烈搅拌并滴加等体积水处理。当最初放热反应结束时，将混合物再于蒸汽浴上加热5分钟以使过量的酸酐完全水解，减压下浓缩至小体积。残余物用5%柠檬酸水溶液稀释并用氯仿萃取数次。合并的萃取液用1M磷酸氢二钾洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物如实施例142步骤B所述进行制备TLC，得到标题化合物。
计算值C35H44N5O5MW＝614.77;实测值m/e＝(m 1)616.1。
步骤BN-[1(R)-[[3-[(乙酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C30H36N5O3MW＝514.65;实测值m/e＝(m 1)516.6.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)8.9-8.74(m)，8.74-8.54(m)，8.48-8.28(m)，7.74(t，J＝6Hz)，7.64(t，J＝4Hz)，7.44-7.0(m)，6.66-6.54(m)，5.95-5.77(m)，5.5-5.1(m)，4.44(bd，J＝12Hz)，3.67-3.46(m)，3.3-3.1(m)，3.02-2.71(m)，2.71-2.28(m)，2.03(s)，2.01(s)，1.95-1.8(m)，1.7(bs)，1.55-1.4(m)，1.36(bs)，1.32(bs)，1.28-0.98(m)，0.98-0.75(m)，0.58-0.34(m).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(乙酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例146N-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]将467mg(1.15mmol)1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶](如实施例136步骤A制备)的5ml DMF的溶液于冰浴中氮气氛下搅拌。向其中加入74mg(1.6×1.15mmol)60% NaH(在油中)，并继续搅拌1-2小时，此时已停止起沫并得到了相对澄清的溶液。于搅拌下向其中加入115λ(1.6×1.15mmol)碘甲烷，移去冰浴，反应于环境温度搅拌过夜。高真空下除去DMF，所得残余物于氯仿和1M磷酸二氢钾之间配分。分出氯仿层，水相进一步用氯仿萃取数次。合并的氯仿相用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物于三块8″×8″×1，000μ硅胶GF板上用1∶2乙酸乙酯∶己烷进行制备TLC，得到379mg标题化合物。
计算值C20H30N2O4SMW＝394.53;实测值m/e＝(m 1)394.8。
步骤B3-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]将上述实施例产物在冰浴冷却下溶于约3mlTFA中，当完全溶解时，移去冰浴，使反应静置30分钟。将其减压浓缩成为胶状物，使之溶于氯仿中，并与1M磷酸氢二钾一起振摇，此时加入足够的氢氧化钠调节pH至＞10。分出有机相并用3份以上氯仿重复萃取，用硫酸镁干燥后，将合并的氯仿溶液浓缩并将产物粗品于三块8″×8″×1，000μ硅胶GF板上进行制备TLC纯化，用0.5∶5∶95浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿展开。分离的色谱带用3∶30∶70浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿萃取，蒸发得到标题化合物。
计算值 C15H22N2O2SMW＝294.41;实测值m/e＝(m 1)295.0.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)7.4-7.2(m，5H)，5.59(t，J＝8Hz，1H)，3.2-3.05(m，2H)，3.01(s，3H)，2.98-2.7(m，2H)，2.63(s，3H)，2.59(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.15(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.79(dd，J＝8，12Hz，1H)，1.69-1.4(m，3H).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1二甲基乙酯于实施例63步骤A中，用上步产物代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，并用EDC代替DCC，得到标题化合物。
计算值C30H41N3O6SMW＝571.74;实测值m/e＝(m 1)572.6。
步骤D1′-[[2(R)-氨基-1-氧代-3-(苯甲氧基)]丙基-3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例63步骤B中，用上步产物代替实施例63步骤A的产物，得到标题化合物步骤EN-[[1(R)-3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上步产物代替实施例63步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C34H48N4O7SMW＝656.84;实测值m/e＝(m 1)656.9。
步骤FN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C29H40N4O5SMW＝556.73;实测值m/e＝(m 1)557.7PMR(200mHz;δ，TMS;CDCl3)8.4-8.2(m)，7.4-7.1(m)，6.9-6.8(m)，6.7-6.6(m)，5.58(t，J＝8Hz)，5.28-5.06(m)，4.8-4.58(m)，4.53(s)，4.25-3.9(bm)，3.8-3.54(m)，3.4-3.05(m)，3.1(s)，2.95-2.7(m)，2.62(s)，2.6-2.45(m)，2.2-1.9(m)，1.9-1.7(m)，1.65(s)，1.6-1.46(m)，1.39(bs).
步骤GN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例147N-[1(R)-[[3-[[N-甲基-N-甲磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例139步骤A中，用实施例146步骤B的产物代替实施例136步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C35H36N5O6SMW＝665.88;实测值m/e＝(m 1)666.2。
步骤BN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C30H39N5O4S;MW＝565.74;实测值m/e＝(m 1)566.7PMR(200MHZ;δ，TMS;CDCl3)8.49(bt，J＝10Hz)，8.37-8.22(m)，7.72(t，J＝8Hz)，7.6(t，J＝6Hz)，7.40(t，J＝8Hz)，7.34-7.0(m)，6.64-6.54(m)，5.54-5.32(m)，5.32-5.06(m)，4.58-4.38(bm)，3.64(bt，J＝14Hz)，3.29-3.12(m)，2.98(s)，2.93(s)，2.56(s)，2.54(s)，2.52(s)，2.50(s)，2.24-2.2(m)，2.15(bs)，1.7-1.25(m)，1.38(bs)，1.35-1.2(m)，1.0-0.9(bm)，0.65-0.45(bm).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例148N-[1(R)-[[3-[[N-苄基-N-甲磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(N-苄基-N-甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例146步骤A中，用苄基溴代替碘甲烷，得到标题化合物。
计算值C26H34N2O4SMW＝470.63;实测值m/e＝(m 1)471.5。
步骤B3-(N-苄基-N-甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例146步骤B中，用上步产物代替实施例146步骤A的产物，得到标题化合物。
计算值 C26H34N2O4SMW＝370.51;实测值m/e＝(m 1)371.0.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)7.34-7.14(m，10H)，5.64(t，J＝6Hz，1H)，4.40(d，J＝16Hz，1H)，4.12(d，J＝16Hz，1H)，3.1-2.94(m，2H)，2.87(s，3H)，2.86-2.73(m，1H)，2.73-2.51(m，2H)，2.04(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.74(dd，J＝8，12Hz，1H)，1.58(bdt，J＝4，12Hz，1H)，1.37(bdt，J＝2，16Hz，2H).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(N-苄基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例147步骤A中，用上步产物代替实施例146步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C41H51N5O6SMW＝741.95;实测值m/e＝(m 1)742.7。
步骤DN-[1(R)-[[3-[(N-苄基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C36H43N5O4SMW＝641.84;实测值m/e＝(m 1)642.1.
PMR(200MHZ;δ，TMS;CDCl3)8.64(s)，8.6-8.5(m)，7.71(t，J＝6Hz)，7.61(t，J＝8Hz)，7.42(t，J＝8Hz)，7.36-7.0(m)，6.65-6.53(m)，5.6-5.4(m)，5.35-5.06(m)，4.9-4.28(m)，4.15-3.9(m)，3.65-3.45(m)，3.3-3.1(m)，2.9(s)，2.85(s)，2.8-2.48(m)，2.48-2.3(m)，2.22(s)，1.9-1.45(m)，1.39(bs)，1.34-1.22(m)，1.22-1.03(bm)，1.0-0.75(bm)，0.72-0.55(bm)，0.55-0.36(m).
步骤EN-[1(R)-[[3-[(N-苄基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例149N-[1(R)-[[3-[N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例146步骤A中，用溴乙酸苄酯(由市售的溴乙酸和苯基重氮甲烷(Syn.Commun.，8，569(1987))制备)代替碘甲烷，得到标题化合物。
计算值C28H36N2O6SMW＝528.67;实测值m/e＝(m 1)529.7。
步骤B3-(N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例146步骤B中，用上步产物代替实施例146步骤A的产物，得到标题化合物。
计算值 C23H28N2O4SMW＝428.55;实测值m/e＝(m 1)429.1.PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)7.36-7.14(m，9H)，5.47(t，J＝8Hz，1H)，5.16(d，J＝14Hz，1H)，5.06(d，J＝14Hz，1H)，4.05(d，J＝20Hz，1H)，3.69(d，J＝20Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.2-3.0(m，2H)，3.0-2.58(m)，2.15(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.72(bdd，J＝4，12Hz，1H)，1.59(dd，J＝8，12Hz，1H)，1.44(bt，J＝12Hz，2H).
步骤CN-[[1(R)-3-[(N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例147步骤A中，用上步产物代替实施例146步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C43H53N5O8SMW＝799.99;实测值m/e＝(m 1)800.8。
步骤DN-[1(R)-[[3-[N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C38H45N5O6SMW＝699.87;实测值m/e＝(m 1)700.4.
PMR(200mHz;δ，TMS;CDCl3)8.65(s)，8.6-8.5(m)，8.4-8.25(m)，7.71(t，J＝8Hz)，7.61(t，J＝6Hz)，7.5-6.95(m)，6.62-6.5(m)，5.4-4.95(m)，4.42(bd，J＝14Hz)，3.99(t，J＝6Hz)，3.90(t，J＝6Hz)，3.7-3.4(m)，3.22(s)，3.16(s)，3.0-2.8(bm)，2.8-2.55(bm)，2.55-2.2(m)，2.2-2.17(vbs)，1.34(bs)，1.3-1.2(m)，1.2-1.0(m)，1.0-0.6(m)，0.55-0.45(m).
步骤EN-[1(R)-[[3-[N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例150N-[1(R)-[[3-[N-(羧甲基)-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-[N-(羧甲基)-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺将约25mg实施例149步骤D所得的N-[1(R)-[[3-[N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺在0.5ml含有25mg 10% Pd/C的甲醇中的溶液于50psi氢气压下振摇过夜。过滤后，将滤液减压蒸干，得到标题化合物。
计算值 C31H39N5O6SMW＝609.75;实测值m/e＝(m 1)610.4.
PMR(200mHz;δ，TMS;CD3OD)8.3-8.05(m)，7.55-7.3(m)，7.3-6.9(m)，6.3(t，J＝6Hz)，5.5-4.95(m)，4.35-4.1(bm)，3.9-3.25(m)，3.23(s)，3.15(s)，3.09(s)，3.0-2.3(m)，1.65-1.4(m)，1.52(s)，1.2-1.05(m)，0.84-0.55(m).
步骤BN-[1(R)-[[3-[N-(羧甲基)-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例151N-[1(R)-[[3-[N-[[乙氧羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-[N-[[乙氧羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例146步骤A中，用溴代乙酸乙酯代替碘甲烷，得到标题化合物。
计算值C23H34N2O6SMW＝466.60;实测值m/e＝(m 1)467.1。
步骤B3-(N-[[乙氧羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例146步骤B中，用上步产物代替实施例146步骤A的产物，得到标题化合物。
计算值 C18H26N2O4SMW＝366.48;实测值m/e＝(m 1)367.0.
PMR(200MHz;CDCl3)7.35-7.15(m，4H)，5.46(t，J＝8Hz，1H)，4.11(quar J＝7Hz，2H)，3.95(d，J＝18Hz，1H)，3.65(d，J＝18Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.12-2.95(m，2H)，2.95-2.6(m，4H)，2.08(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.72-1.35(m，3H)，1.19(t，J＝7Hz，3H).
步骤CN-[[1(R)-3-[(N-[[乙氧羰基]甲基]-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例147步骤A中，用上步产物代替实施例146步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C38H51N5O8SMW＝737.92;实测值m/e＝(m 1)738.1。
步骤DN-[1(R)-[[3-[(N-[[乙氧羰基]甲基]-N-甲磺酰基)氨基]-2，，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C33H43N5O6SMW＝637.80;实测值m/e＝(m 1)638.1.
PMR(200mHz;CDCl3)8.34(t，J＝8Hz)，7.75(t，J＝6Hz)，7.62(t，J＝8Hz)，7.40(t，J＝8Hz)，7.35-7.2(m)，7.2-7.01(m)，6.62-6.51(m)，5.49(t，J＝8Hz)，5.4-5.1(m)，4.69(bd，J＝12Hz)，4.46(bd，J＝12Hz)，4.10(dquin，J＝2，6Hz)，3.97-3.88(m)，3.88-3.75(m)，3.74-3.5(m)，3.46(d，J＝6Hz)，3.24(d，J＝4Hz)，3.28(s)，3.27-2.82(m)，2.82-2.62(m)，2.62-2.22(m)，2.16-1.89(m)，1.71(s)，1.62-1.38(m)，1.46(s)，1.33(s)，1.28(d，J＝4Hz)，1.26-1.11(m)，1.1 0.95(m)，0.86(bd，J＝16Hz)，0.51(dt，J＝4，12Hz).
步骤EN-[1(R)-[[3-[N-[[乙氧羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例152N-[1(R)-[[3-[N-[[[[4-苯甲氧基]羰基]苯基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-[N-[[[[4-苯甲氧基]羰基]苯基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例146步骤A中，用α-溴代对甲苯甲酸苄酯(由市售的α-溴代对甲苯甲酸和苯基重氮甲烷(Syn.Commun.，8，569(1978))制备)代替碘甲烷，得到标题化合物。
计算值C34H40N2O6SMW＝604.77;实测值m/e＝(m 1)605。
步骤B3-(N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)
于实施例146步骤B中，用上步产物代替实施例146步骤A的产物，得到标题化合物。
计算值 C29H32N2O4SMW＝504.65;实测值m/e＝(m 1)505PMR(200MHz;CDCl3)7.35-7.15(m，4H)，5.46(t，J＝8Hz，1H)，4.11(quar J＝7Hz，2H)，3.95(d，J＝18Hz，1H)，3.65(d，J＝18Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.12-2.95(m，2H)，2.95-2.6(m，4H)，2.08(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.72-1.35(m，3H)，1.19(t，J＝7Hz，3H).
步骤CN-[[1(R)-3-[N-[[[[4-苯甲氧基]羰基]苯基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例147步骤A中，用上步产物代替实施例146步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C49H55N5O8SMW＝874.07;实测值m/e＝(m 1)876.2。
步骤DN-[1(R)-[[3-[N-[[[[4-苯甲氧基]羰基]苯基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C44H47N5O6SMW＝773.96;实测值m/e＝(m 1)776.1.
PMR(200mHz;δ，TMS;CDCl3)8.4-8.2(m)，8.18(bs)，8.09(d，J＝8Hz)，7.95(t，J＝8Hz)，6.77(d，J＝8Hz)，7.67-7.5(m)，7.5-7.32(m)，7.32-7.0(m)，6.55(dd，J＝16，6Hz)，5.58-5.44(m)，5.44-5.3(m)，5.35(s)，5.3-5.0(m)，4.55-4.2(m)，4.2-3.95(m)，3.85-3.75(m)，3.6(bd，J＝14Hz)，3.3-3.1(m)，3.0-2.85(m)，2.87(s)，2.85-2.56(m)，2.56-2.0(m)，2.0-1.4(m)，1.35(bs)，1.0-0.75(m)，0.75-0.58(m)，0.58-0.3(m).
步骤EN-[1(R)-[[3-[N-[[[[4-苯甲氧基]羰基]苯基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上述产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例153N-[1(R)[[3-(1H-四唑-5-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A3-氰基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向实施例80步骤A所制中间体(834mg，1.92mmol)和三乙胺(0.405ml，2.89mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.384ml，2.89mmol)和四-三苯膦(110.9mg，0.096mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用1N HCl中止反应。水层用乙酸乙酯(3×1体积)萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1)得到标题化合物(328mg，1.05mmol)。
步骤B3(1H-四唑-5-基)-螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向步骤A所得标题化合物(298mg，0.96mmol)的甲苯溶液中加入三甲基甲锡烷基叠氮化物(787mg，3.84mmol)。将混合物回流18小时，然后冷却，并加入1N HCl。水层用乙酸乙酯(3×1体积)萃取，有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。经MPLC(LH20柱，甲醇)纯化，得到标题化合物(214mg，0.60mmol)。
步骤CN-[1-[[3-(1H-四唑-5-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将步骤B所制中间体(134mg，0.379mmol)溶于甲醇(1.6ml)、浓HCl(0.9ml)和水(0.20ml)的混合液中并搅拌18小时。将其减压浓缩，残余物与甲苯共沸。然后将残余物溶于二氯甲烷/DMF中，并加入实施例4步骤D所制化合物(162mg，0.417mmol)、NMM(0.083ml，0.76mmol)、HOBT(77mg，0.57mmol)，最后加入EDC(108mg，0.57mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后倾入乙酸乙酯(100ml)中。有机层用1N HCl、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经MPLC(LH20柱，甲醇)得到有点不纯的化合物，将其进一步经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化，得到标题化合物(68mg，0.10mmol)
步骤DN-[1(R)-[[3-(1H-四唑-5-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将步骤C所制化合物(60mg，0.096mmol)溶于甲醇(1.6ml)、浓HCl(0.9ml)和水(0.2ml)混合液中。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩并与甲醇共沸。高真空干燥后得到白色固体状标题化合物(52.2mg，0.093mmol)。
1HNMR(CD3OD，400MHz～2∶1构象异构体混合物)8.05-7.97(m，1H)，7.70-6.91(m，9H)，5.39-5.20(m，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.02-3.89(m，1H)，3.4-3.3(m，1H hidden)，3.05-2.95(m，1H)，2.87(dt，1H)，2.18-2.10(m，1/3H)，2.0-1.85(m，1/3H)，1.64 1.63 1.55 1.52(s，6H total)，1.38-1.25(m，2H)，1.19-1.05(m，1H)，0.08-0.074(m，2/3H)，0.048(dt，2/3H).
权利要求
1.下式化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基(C1-C6烷基)或C1-C5烷基-K-C1-C5烷基，芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)，C3-C7环烷基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)，其中K是O，S(O)m，N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，OC(O)，C(O)O，-CR2=CR2-或-C≡C-，其中芳基如下定义而R2和烷基可进一步被1-5个卤素，S(O)mR2a，1-3个OR2a或C(O)OR2a取代而芳基可进一步被苯基，苯氧基，卤代苯基，1-3个C1-C6烷基，1-3个卤素，1-2个OR2，亚甲二氧基，S(O)mR2，1-2个CF3，OCF3，硝基，N(R2)(R2)，N(R2)C(O)(R2)，C(O)OR2，C(O)N(R2)(R2)，SO2N(R2)(R2)，N(R2)SO2芳基或N(R2)SO2R2取代；R2为氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，以及当在一个原子上存在两上C1-C6烷基时，它们可以任意地连接成一个可任意包含氧，硫或NR2a的C3-C8环；R2a为氢或C1-C6烷基；R3a和R3b独立地为氢，卤素、C1-C6烷基，OR2，氰基，OCF3，亚甲二氧基，硝基，S(O)mR，CF3或C(O)OR2，而当R3a和R3b处于邻位时，它们可以连接成一个任意包含1或2个选自氧，硫或氮的杂原子的C5-C8脂族或芳族环；R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素，1-3个羟基，1-3个C1-C10链烷酰氧基，1-3个C1-C6烷氧基，苯基，苯氧基，2-呋喃基，C1-C6烷氧羰基，S(O)m(C1-C6烷基)；或R4和R5可一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La为C(R2)2，O，S(O)m或N(R2)，r和s独立地为1至3而R2如上述定义；R6为氢或C1-C6烷基；A为
其中x和y独立地为0-3；z为N-R2或O；R7和R7a独立地为氢，C1-C6烷基，三氟甲基，苯基，取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基，苯基，吲哚基，对羟基苯基，OR2，S(O)mR2，C(O)OR2，C3-C7环烷基，N(R2)(R2)，C(O)N(R2)(R2)；或R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮和R7或R7a基团烷基部分之间形成亚烷基桥，其中此桥含有1-5个碳原子；B、D、E和F独立地为C(R8)(R10)或C=O，可任意地缺少B、D、E或F中的一个或两个而得到一个5，6，或7元环；或者B和D，或D和E可一起代表CR8=CR10，其中CR8=CR10可包括其中R8和R10的1，2-亚乙基单元连成一个苯环的苯并稠环；R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qO(R2)，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)R2，(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)(R9)，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，(CH2)qSO2N(R2)(R2)，(CH2)qSO2N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)q(1H-四唑-5-基，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2N(R2)-C≡N，并且(CH2)t可被1-2个C1-C4烷基取代而R2，(CH2)q和芳基可任意被1-5个卤素，1-3个OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，1-3个C1-C4烷基，C(O)N(R2a)(R2a)，SO2N(R2a)(R2a)，S(O)mR2a，N(R2a)(R2a)，1-2个CF3或1H-四唑-5-基取代；R9为R2，(CH2)q芳基，C(O)R2，C(O)(CH2)t芳基，C(O)N(R2)(R2)，C(O)N(R2)(CH2)t芳基，C(O)OR2，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)2N(R2)(R2)，SO2N(R2)(CH2)t芳基，SO2R2或SO2(CH2)t芳基并且(CH2)t可被1-2个C1-C4烷基取代而R2，(CH2)q和芳基可任意被1-5个卤素，1-3个OR2aC(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，1to3C1-C4烷基，C(O)N(R2a)(R2a)，SO2N(R2a)(R2a)，S(O)mR2a，N(R2a)(R2a)或1-2个CF3取代；m为0-2；n为1或2；q为0-3；t为0-3；和G，H，I和J为碳，氮，硫或氧原子，使得至少有一个是杂原子并且G，H，I或J中的一个可任意地缺少以得到5或6元杂芳环。
2.权利要求1的化合物，为具有下式的化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基(C1-C4烷基)，C3-C6环烷基(C1-C4烷基)，(C1-C4烷基)-K-(C1-C4烷基)，芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C4烷基)，(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C4烷基)，其中K是O，S(O)m，-CR2＝CR2-或-C≡C-;或者N(R2)C(O)，其中R2和烷基可进一步被1-7个卤素，S(O)mC1-C4烷基，1-2个OR2或C(O)OR2a取代而芳基可进一步被1-2个C1-C4烷基，1-2个卤素，OR2，CF3，OCF3，亚甲二氧基，S(O)mR2a，SO2N(R2a)(R2a)，或N(R2a)SO2R2a取代;R2为氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，并且如果在一个原子上存在两个C1-C6烷基，它们可任意连接成一个任意含有氧，硫或NR2a的C4-C6环;R2a为氢或C1-C6烷基;R3a和R3b独立地为氢，卤素，C1-C4烷基，OR2，亚甲二氧基，硝基，S(O)mC1-C4烷基，CF3或C(O)OR2;R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素，1-2个羟基，1-2个C1-C6链烷酰氧基，1-2个C1-C6烷氧基或S(O)m(C1-C4烷基);A为
其中x和y独立地为0-3;R7和R7a独立地为氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，其中取代基为1-3个氟或咪唑基，苯基，吲哚基，S(O)mC1-C4烷基，C(O)OR2或者R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中此桥含有1-3个碳原子;B，D和F独立地为C(R8)(R10)或C＝O，可任意缺少B、D或F中的一个而提供一个5或6元环;或者B和D可一起代表CR8＝CR10而CR8＝CR10可包括其中R8和R10的1，2-亚乙基单元连成一个苯环的苯并稠环;R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qOR2，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)R2，(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)SO2R2，(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mNHCN，(CH2)qS(O)mN(R2)CN，(CH2)q(1H-四唑-5-基)，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)CH2)t芳基，而(CH2)t和(CH2)q可被1-2个C1-C2烷基取代而C1-C6烷基，R2和芳基可任意被1-2个卤素，OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)mC1-C4烷基，1-2个C1-C3烷基或1H-四唑-5-基取代;m为0-2;q为0-3;t为0-3;和芳基为苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，N-甲基吲哚基，噻唑基或嘧啶基。
3.权利要求2的化合物，其中不存在F。
4.权利要求3的化合物，为具有下式的化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基(C1-C4烷基)，C5-C6环烷基(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)-K-C1-C2烷基-，芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)，C3-C6环烷基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)，其中K为O，S(O)m而芳基可进一步被1-2个C1-C4烷基，1-2个OR2，C(O)OR2，S(O)mR2或1-3个卤素取代;R2为氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，并且如果在一个原子上存在两个C1-C4烷基，它们可任意连接成任意含有氧或NR2a的C5-C6环;R2a为氢或C1-C4烷基;R3a和R3b独立地为氢，卤素，C1-C4烷基，羟基，C(O)OR2，C1-C4烷氧基，S(O)mC1-C4烷基或CF3;R4和R5独立地为氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，其中取代基可以是1-2个羟基或S(O)m(C1-C3烷基);A为
其中x是0或1;R7和R7a独立地为氢，C1-C3烷基;或R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，以形成含有末端氮的5或6元环;B和D独立地为C(R8)(R10)，C＝O，或者B和D可一起代表CR8＝CR10;R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qOR2，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)R2，(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)SO2R2，(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)q(1H-四唑-5-基)，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)CH2)t芳基，并且(CH2)t和(CH2)q可被1-2个C1-C2烷基取代而R2和芳基可任意被1-2个卤素，OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)mR2a，1-2个C1-C3烷基或1H-四唑-5-基取代;m为0-2;q为0-2;t为0-2;和芳基为苯基，吡啶基，吲哚基，N-甲基吲哚基或嘧啶基或噻吩基。
5.具有下式的化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
R3a为H，氟;D为
，CH-(CH2)qOH，C(CH3)(CH2)qC(O)OR2，CH-(CH2)qC(O)OR2，CH(CH2)qC(O)N(R2)(R2)
，CH(CH2)qC(O)NHSO2R2R2为H或C1-C4烷基;q为0，1，2。
6.权利要求1的化合物，其为N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(RS)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺;或N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(2，6-二氟代苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(2，6-二氟代苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺;N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酰胺;N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酰胺;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸，及其盐。
7.权利要求1的立体有择化合物，其为下式化合物
其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、A、B、D、E、F、G、H、I、J和n如权利要求1定义。
8.权利要求1化合物的制备方法，其包括将下式化合物
与下式化合物反应
其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、A、B、D、E、F、G、H、I、J和n如权利要求1定义。
9.权利要求1化合物的制备方法，其包括将下式化合物
其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、A、B、D、E、F、G、H、I、J和n如权利要求1定义而L为保护基，该保护基如果存在可随后被除去并且如果需要可形成盐。
10.一种提高人或动物内源性生长激素水平的方法，其包括给此人或动物施用有效量的权利要求1化合物。
11.一种用于增加人或动物内源性生长激素产生或释放的组合物，其包括惰性载体和有效量的权利要求1化合物。
12.一种用于增加人或动物内源性生长激素产生或释放的组合物，其包括惰性载体和与其它生长激素促分泌素如GHRP-6，GHRP-1，生长激素释放因子(GRF)或它的一种类似物或IGF-1或IGF-2或B-HT920结合使用的有效量的权利要求1化合物。
13.一种治疗骨质疏松症的方法，其包括给患有骨质疏松症的患者施用双磷酸盐化合物和权利要求1化合物的复合物。
14.权利要求13的方法，其中双磷酸盐化合物是alendronate。
15.一种用于治疗骨质疏松症的组合物，其包括一种双磷酸盐化合物和权利要求1化合物的复合物。
16.权利要求15的组合物，其中双磷酸盐化合物是alendronate。
全文摘要
本申请公开了某种可促进人和动物生长激素释放的新的化合物，其为螺哌啶和同系物。此化合物的这一特性可被用于促进食用动物生长从而可更有效地提高肉食制品的产量，而对于人，其可用于治疗以生长激素分泌不足为特征的生理或内科疾病例如生长激素不足的儿童身材矮小，并可用于治疗可被生长激素合成代谢作用改善的医学疾病。本申请还公开了促生长激素释放组合物，其包含作为活性成分的此类螺化合物。
文档编号C07D409/06GK1092767SQ9311285
公开日1994年9月28日 申请日期1993年12月11日 优先权日1992年12月11日
发明者M·-H·陈, D·B·R·约翰斯敦, R·P·纳功, A·A·帕彻特, J·R·他塔, L·-H·杨 申请人:麦克公司
本申请是我们1992年12月11日提交的共同待审申请序号07/989，322的部分继续申请。
垂体分泌的生长激素促进能够生长的机体的所有组织的生长，另外，已知生长激素在机体代谢过程中具有下列基本作用1.提高机体所有细胞中蛋白质合成速率;
2.降低机体细胞中碳水化合物利用率;
3.提高游离脂肪酸的活动性和脂肪酸能量的利用。
生长激素分泌不足可导致各种疾病，例如侏儒症。
已知有各种释放生长激素的方法，例如通过以某种方式作用于下丘脑可能会减少生长激素释放抑制因子的分泌或增加已知的促分泌素生长激素释放因子(GRF)或未知的内源性生长激素释放激素的分泌等等，这样，化学物质如精氨酸、L-3，4-二羟苯基丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、后叶加压素，和诱发低血糖的胰岛素以及各种活动(例如睡眠和锻炼等)可间接引起垂体释放生长激素。
在需要提高生长激素水平的情况下，此问题通常通过提供外源性生长激素或通过施用GRF或肽类化合物(它们刺激生长激素产生和/或分泌)得到解决。不论哪种情况，肽类化合物的性质决定其必须经注射施用。最初此类生长激素来源于尸体垂体萃取物，这使得该产品十分昂贵并且会有很大的风险，因为源于垂体的有关疾病会传染给生长激素的受者。最近，已经获得了不会有任何疾病传染危险的重组生长激素，但它仍然是一种十分昂贵的产品且必须通过注射或鼻喷雾给药。
另外一些可刺激内源性生长激素释放的化合物已经被发现，例如与GRF相关的肽类化合物同系物或美国专利4，411，890中的肽。比生长激素小得多的此类肽仍然对各种蛋白酶敏感，对于多数肽来讲，它们的口服生物利用度的潜力是低的。本发明化合物是可促进生长激素释放的非肽类似物，其在各种生理环境中都很稳定并且可以经非肠道或鼻内给药或者口服。
本发明涉及某种能够刺激天然或内源性生长激素释放的螺哌啶化合物及其同系物。本发明化合物能够用于治疗需要刺激生长激素产生或分泌的疾病，例如用于治疗人的天然生长激素不足或对于动物来讲可用于食物生产，此时生长激素的刺激作用将会使得动物更大，产量更高。这样，本发明的一个目的在于描述此类螺化合物。本发明进一步的目的在于描述此类化合物的制备方法。更进一步的目的在于描述此类化合物用于促进人和动物生长激素分泌的应用。本发明再进一步的目的在于描述用于治疗人或动物以提高生长激素分泌水平的含有此类螺哌啶化合物及其同系物的组合物，更进一步的目的通过阅读下列说明会显而易见。
本发明新的螺哌啶类和同系物为下列所述的结构式Ⅰ和Ⅱ化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基(C1-C6烷基)或C1-C5烷基-K-C1-C5烷基，芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)，C3-C7环烷基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)，其中K是O，S(O)m，N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，OC(O)，C(O)O，-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基如下定义而R2和烷基可进一步被1-5个卤素，S(O)mR2a，1-3个OR2a或C(O)OR2a取代而芳基可进一步被苯基，苯氧基，卤代苯基，1-3个C1-C6烷基，1-3个卤素，1-2个OR2，亚甲二氧基，S(O)mR2，1-2个CF3，OCF3，硝基，N(R2)(R2)，N(R2)C(O)(R2)，C(O)OR2，C(O)N(R2)(R2)，SO2N(R2)(R2)，N(R2)SO2芳基或N(R2)SO2R2
取代;R2为氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，以及当在一个原子上存在两个C1-C6烷基时，它们可以任意地连接成一个可任意包含氧，硫或NR2a的C3-C8环;
R2a为氢或C1-C6烷基;
R3a和R3b独立地为氢，卤素，C1-C6烷基，OR2，氰基，OCF3，亚甲二氧基，硝基，S(O)mR，CF3或C(O)OR2，而当R3a和R3b处于邻位时，它们可以连接成一个任意包含1或2个选自氧，硫或氮杂原子的C5-C8脂族或芳族环;
R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素，1-3个羟基，1-3个C1-C10链烷酰氧基，1-3个C1-C6烷氧基，苯基，苯氧基，2-呋喃基，C1-C6烷氧羰基，S(O)m(C1-C6烷基);或R4和R5可一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La为C(R2)2，O，S(O)m或N(R2)，r和s独立地为1至3而R2如上述定义;
R6为氢或C1-C6烷基;
A为
其中x和y独立地为0-3;
Z为N-R2或O;
R7和R7a独立地为氢，C1-C6烷基，三氟甲基，苯基，取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基，苯基，吲哚基，对羟基苯基，OR2，S(O)mR2，C(O)OR2，C3-C7环烷基，N(R2)(R2)，C(O)N(R2)(R2);或R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮和R7或R7a基团烷基部分之间形成亚烷基桥，其中此桥含有1-5个碳原子;
B、D、E和F独立地为C(R8)(R10)或C＝O，可任意地缺少B、D、E和F中的一个或两个而得到一个5，6，或7元环;或者B和D，或者D和E可一起代表CR3＝CR10，其中CR8＝CR10可包括其中R8和R10的1，2-亚乙基单元连成一个苯环的苯并稠环;
R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qO(R2)，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)R2，(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)(R9)，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，(CH2)qSO2N(R2)(R2)，(CH2)qSO2N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)q(1H-四唑-5-基)，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH-C≡N，
并且(CH2)t可被1-2个C1-C4烷基取代而R2，(CH2)q和芳基可任意被1-5个卤素，1-3个OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，1-3个C1-C4烷基，C(O)N(R2a)(R2a)，SO2N(R2a)(R2a)，S(O)mR2a，N(R2a)(R2a)，1-2个CF3或1H-四唑-5-基取代;
R9为R2，(CH2)q芳基，C(O)R2，C(O)(CH2)t芳基，C(O)N(R2)(R2)，C(O)N(R2)(CH2)t芳基，C(O)OR2，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)2N(R2)(R2)，SO2N(R2)(CH2)t芳基，SO2R2或SO2(CH2)t芳基并且(CH2)t可被1-2个C1-C4烷基取代而R2，(CH2)q和芳基可任意被1-5个卤素，1-3个OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，1-3个C1-C4烷基，C(O)N(R2a)(R2a)，SO2N(R2a)(R2a)，S(O)mR2a，N(R2a)(R2a)或1-2个CF3取代;
m为0-2;
n为1或2;
q为0-3;
t为0-3;和G，H，I和J为碳，氮，硫或氧原子，使得至少有一个是杂原子并且G，H，I或J中的一个可任意地缺少以得到5或6元杂芳环。
在上述结构式以及贯穿本说明书中，下列术语具有如下指明的含义
上述烷基应包括可任意含有双键或三键的和直链或支链的指定链长的烷基。此类烷基实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，烯丙基，乙炔基，丙烯基，丁二烯基，己烯基等。
上述烷氧基应包括可任意含有二键或三键的和直链或支链的指定链长的烷氧基。此类烷氧基的实例为甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，己氧基，异己氧基，烯丙氧基，2-丙炔氧基，异丁烯氧基，己烯氧基等。
术语“卤素”应包括卤素原子氟，氯，溴和碘。
术语“芳基”应包括苯基和萘基以及具有1-3个杂原子的5和6元环的芳基或具有1-3个氮，硫或氧杂原子的稠合的5或6元双环的芳基。此类杂芳环的实例为吡啶，噻吩，呋喃，苯并噻吩，四唑，吲哚，N-甲基吲哚，二氢吲哚，吲唑，N-甲酰基吲哚，苯并咪唑，噻唑，嘧啶和噻二唑。
某些上述定义的术语在上述结构式中可出现一次以上而此时每一术语应具有相互独立的定义。
本发明优选的化合物为下式化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基(C1-C4烷基)，C3-C6环烷基(C1-C4烷基)，(C1-C4烷基)-K-(C1-C4烷基)，芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C4烷基)，(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C4烷基)，其中K是O，S(O)m，-CR2＝CR2-或-C≡C-，或者N(R2)C(O)，其中R2和烷基可进一步被1-7个卤素，S(O)mC1-C4烷基，1-2个OR2或C(O)OR2a取代而芳基可进一步被1-2个C1-C4烷基，1-2个卤素，OR2，CF3，OCF3，亚甲二氧基，S(O)mR2a，SO2N(R2a)(R2a)，或N(R2a)SO2R2a取代;
R2为氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，并且如果在一个原子上存在两个C1-C6烷基，它们可任意连接成一个任意含有氧，硫或NR2a的C4-C6环;
R2a为氢或C1-C6烷基;
R3a和R3b独立地为氢，卤素，C1-C4烷基，OR2，亚甲二氧基，硝基，S(O)mC1-C4烷基，CF3或C(O)OR2;
R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素，1-2个羟基，1-2个C1-C6链烷酰氧基，1-2个C1-C6烷氧基或S(O)m(C1-C4烷基);
A为
其中x和y独立地为0-3;
R7和R7a独立地为氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，其中取代基为1-3个氟或咪唑基，苯基，吲哚基，S(O)mC1-C4烷基，C(O)OR2或者R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮与R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中此桥含有1-3个碳原子;
B，D和F独立地为C(R8)(R10)或C＝O，可任意缺少B、D或F中的一个而提供一个5或6元环;或者B和D可一起代表CR8＝CR10而CR8＝CR10可包括其中R8和R10的1，2-亚乙基单元连成一个苯环的苯并稠环;
R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qOR2，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)R2，(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)SO2R2，(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mN(H)CN，(CH2)q(1H-四唑-5-基)，(CH2)qS(O)mN(R2)CN，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)(CH2)t芳基，而(CH2)t和(CH2)q可被1-2个C1-C2烷基取代而R2和芳基可任意被1-2个卤素，OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)mC1-C4烷基，1-2个C1-C3烷基或1H-四唑-5-基取代;
m为0-2;
q为0-3;
t为0-3;和芳基为苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，N-甲基吲哚基，噻唑基或嘧啶基。
进一步优选的化合物是上述式Ⅲ中没有F的化合物。
这样，本发明更优选的化合物为结构式Ⅳ所述化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基(C1-C4烷基)，C5-C6环烷基(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)-K-C1-C2烷基-，芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)，C3-C6环烷基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)，其中K为O，S(O)m并且芳基可进一步被1-2个C1-C4烷基，1-2个OR2，C(O)OR2，S(O)mR2或1-3个卤素取代;
R2为氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，并且如果在一个原子上存在两个C1-C4烷基，它们可任意连接成任意含有氧或NR2a的C5-C6环;
R2a为氢或C1-C4烷基;
R3a和R3b独立地为氢，卤素，C1-C4烷基，羟基，C(O)OR2，C1-C4烷氧基，S(O)mC1-C4烷基或CF3;
R4和R5独立地为氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，其中取代基可以是1-2个羟基或S(O)m(C1-C3烷基);
A为
其中x是0或1;
R7和R7a独立地为氢，C1-C3烷基;或R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥以形成含有末端氮的5或6元环;
B和D独立地为C(R8)(R10)，C＝O，或者B和D可一起代表CR8＝CR10;
R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qOR2，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)R2，(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)SO2R2，(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)q(1H-四唑-5-基)，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)(CH2)t芳基，并且(CH2)t和(CH2)q可被1-2个C1-C2烷基取代而R2和芳基可任意被1-2个卤素，OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)mR2a，1-2个C1-C3烷基或1H-四唑-5-基取代;
m为0-2;
q为0-2;
t为0-2;和芳基为苯基，吡啶基，吲哚基，N-甲基吲哚基或嘧啶基或噻吩基。
本发明更优选的化合物是结构式Ⅴ所述化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体;
R1是
R3a是H，氟;
D为
，CH-(CH2)qOH，C(CH3)(CH2)qC(O)OR2，CH-(CH2)qC(O)OR2，CH(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，
，CH(CH2)qC(O)NHSO2R2R2为H或C1-C4烷基;
q为0，1，2。
本发明具有代表性的优选的可使生长激素释放的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体(当未具体说明时)1.N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺2.N-[1(RS)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺3.N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺4.N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺5.N-[1(R)-[(2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺6.N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺7.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺8.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(R，S)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺9.N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺10.N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺11.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺12.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺13.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺14.N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺15.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸;
16.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯;
17.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸;
18.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯;
19.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
20.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;
21.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;
22.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
23.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;
24.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;
25.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
26.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;
27.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;
28.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
29.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;
30.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;
31.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
32.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
33.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(2，6-二氟代苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
34.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(2，6-二氟代苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
35.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
36.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
37.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸;
38.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯;
39.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
40.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;
41.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;
42.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
43.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;
44.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;
45.N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺;
46.N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酰胺;
47.N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酰胺;
48.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;
49.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;
50.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸;
51.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯;
52.1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸。
所用命名法的代表性实例如下所示
N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-氨基-3-甲基丁酰胺
N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-[[2(R)，3-二羟丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺
N-[1(R)-[(3，4-二氢螺[1(2H)-萘-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-N′-[3-(R)-哌啶基]脲
N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺
1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸
N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酰胺贯穿本申请，使用具有如下含义的缩写。
BOC 叔丁氧羰基BOCON 2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙腈
BOP 苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐CBZ 苄氧羰基DCC 二环己基碳二亚胺DIBALH 二异丁基氢化铝DMF N，N-二甲基甲酰胺EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物FAB-MS 快原子轰击-质谱GHRP 可使生长激素释放的肽HOBT 羟基苯并三唑LAH 氢化锂铝HPLC 高压液相色谱MHz 兆赫兹MPLC 中压液相色谱NMM N-甲基吗啉NMR 核磁共振PLC 制备薄层色谱PCC 氯铬酸吡啶鎓Ser 丝氨酸TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱TMS 四甲基硅烷所有本发明化合物具有至少一个如上述结构式Ⅰ和Ⅱ中用星号标记的不对称中心。根据分子中不同取代基的种类，分子中也可以存在其它不对称中心。每一个此类不对称中心将会产生两个旋光异构体并且所有此类似分离的、纯的或部分纯化的旋光异构体及其外消旋混合物或非对映异构体形式的旋光异构体均包括在本发明范围内。至于星号表示的不对称中心，现已发现其绝对立体化学物质具有更好的活性，这样，更优选的异构体如式Ⅰa所示，此优选的绝对构型适用于式Ⅰ和Ⅱ。当R2取代基为氢时，不对称中心的具体构型与D-氨基酸一致。在大多数情况下其也可以被指定为R-构型，虽然依据用于产生R-或S-立体化学排布的R1和R2的意义，情况会有所不同。
本发明化合物通常是以它们的药学上可接受的盐的形式、例如用无机和有机酸衍生的盐的形式分离出。此类酸的实例为盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，马来酸，琥珀酸，丙二酸，甲磺酸等。另外，某些含有酸性功能基例如羧基的化合物可以以其无机盐的形式分离出，其中抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁离子等等以及有机碱。
本发明化合物Ⅰ和Ⅱ的制备可以用连续的或会聚的合成路线进行。用连续法制备式Ⅰ和Ⅱ化合物的具体合成方法如下列反应路线所示。
保护的氨基酸衍生物1，在多数情况下是可以买到的，而其中的保护基L为例如BOC，或CBZ基团。其它保护的氨基酸衍生物1可由文献中的方法制备。许多式2和2a的螺哌啶和螺吖庚因(n＝2)是文献中已知的并且可以用常规方法例如卤化、硝化、磺酰化等方法于芳基基团上衍生。另外，各种芳基取代的螺哌啶和螺吖庚因可以用衍生的芳基中间体按照文献中的方法制备。许多螺吖庚因(式Ⅰ中n＝2)也是已知的，新的螺吖庚因可按路线23所述方法制备，它们可以在如下所示路线中代替哌啶中间体以得到其中n＝2的式Ⅰ和式Ⅱ化合物。
式3和3a中间体可如流程1所述合成。式2和2a螺化合物与式1保护的氨基酸(其中L为合适的保护基)的偶合反应通常是在惰性溶剂如二氯甲烷中在HOBT存在下用偶合剂如DCC或EDC进行。另外，此偶合反应也可以在惰性溶剂如二氯甲烷中用偶合剂如BOP进行。不需要的副产物的分离以及中间体的纯化可通过硅胶色谱法，利用闪式色谱法(W.C.Still，M.Kahn，和A.Mitra J.Org.Chem.1978，43，2923)，MPLC或制备TLC来完成。
流程1
式3和3a化合物转化成中间体4和4a的反应可如流程2所述进行，苄氧羰基基团的脱除反应可以用本领域公知的许多方法完成;例如在钯或铂催化剂存在下于一种质子传递溶剂如甲醇中用氢催化氢化。当有其它潜在活性功能基存在而催化氢化不适用的情况下，苄氧羰基基团的脱除反应也可以通过用溴化氢的乙酸溶液处理来完成。BOC保护基的脱除反应可在例如二氯甲烷或甲醇等溶剂中，用强酸例如盐酸或三氟乙酸进行，脱除其中可能存在的其它保护基所需的条件可参见Greene，T;Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，John，Wiley & Sons，Inc.，New York，NY1991。
流程2
其中A为亚甲基或取代的亚甲基的式5和5b中间体可以如流程3所示，在惰性溶剂如二氯甲烷中在HOBT存在下用偶合剂如EDC或DCC通过将式4和4a中间体与式6氨基酸再次偶合来制备。这些氨基酸6是已知的氨基酸或者是本领域技术人员可由公知的方法容易地合成的氨基酸。另外，此偶合反应也可在惰性溶剂如二氯甲烷中用偶合剂如BOP来完成。如果R4或R5为氢，则式7氨基酸也可以用于偶合反应中，其中L为如上定义的保护基，以得到式5a和5c化合物。式5a和5c化合物(L＝保护基)的脱保护反应可在本领域公知的条件下进行。
流程3
其中R4和/或R5为氢的式Ⅰ和Ⅱ化合物可以如流程4所示进一步制成其中在氨基上被取代的新的化合物Ⅰ和Ⅱ(优选侧链R4或R5＝CH2-CH(OH)-CH2X，其中X＝H或OH)。Ⅰ和Ⅱ与醛的还原性胺化可在本领域公知的条件下进行;例如在铂、钯或镍催化剂存在下用氢催化氢化或用化学还原剂例如氰基硼氢化钠于惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行。经环氧化物开环反应也可以进行烷基化以产生氨基醇类。
流程4
其中A为N(R2)-(CH2)z-C(R7)(R7a)-(CH2)y的式Ⅰ和Ⅱ化合物可如流程5所示通过式4或4a化合物与试剂8(其中X为良好的离去基团例如Cl、Br、I、咪唑)反应制备。另外，式4和4a化合物可以于惰性溶剂例如1，2-二氯乙烷中与式9异氰酸酯反应。如果在最终产物中R4或R5是氢，试剂8和9将带有一个替代R5的可离去的L保护基。
流程5
本发明化合物Ⅰ和Ⅱ也可以用如流程6、7和8所述的会聚法制备。
在许多情况下，保护的氨基酸衍生物10(其中M＝甲基、乙基或苄基)是可以买到的酯。其它被保护的氨基酸酯可通过本领域技术人员熟知的常规方法制备。一些此类方法包括保护的氨基酸与重氮烷反应并除去保护基L，在强酸如盐酸或对甲苯磺酸存在下氨基酸与合适的醇的反应。制备新的氨基酸的合成路线如流程11、12和13所述。
式11和11a中间体可如流程6所示通过将胺10与氨基酸6和/或7(其中L为保护基)按上述流程3所述方法偶合来制备。当在式11或11a化合物中存在脲键，其可以如流程5所述被引入。
流程6
酯11或11a转变成中间体酸12或12a的反应可如流程7所述通过许多本领域公知的方法实现;例如在一种质子传递溶剂如甲醇水溶液中用氢氧化锂将甲酯和乙酯水解。另外，苄基的脱除反应可由许多还原方法完成，此还原方法包括在铂或钯催化剂存在下于一种质子传递溶剂如甲醇中氢化。烯丙基酯可以在2-乙基己酸存在下于各种溶剂包括乙酸乙酯和二氯甲烷中用四-三苯膦钯催化剂脱除(见J.Org.Chem.1982，42，587)。
流程7
酸12或12a然后可如流程8所述转变成式5和5a以及5b和5c化合物。式2和2a螺化合物与式12或12a酸的偶合反应(其中L为合适的保护基)通常是于惰性溶剂如二氯甲烷中，在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下用偶合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或EDC进行。另外，偶合反应也可以于惰性溶剂如二氯甲烷中用偶合剂如苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(“BOP”)进行。式5a和5c化合物转变成式Ⅰ和Ⅱ化合物的反应可以通过脱除保护基L来完成。当R4和/或R5为氢时，如流程4所述，取代的烷基可以任意地被加到氮原子上。
流程8
氧化了的螺2，3-二氢化茚基中间体的制备如流程9所示。将保护的螺茚13硼氢化，随即用氯铬酸吡啶鎓氧化处理制得螺2，3-二氢-1-茚酮14。氨基保护基(L)，例如叔丁氧羰基或苄氧羰基基团，可于酸性和/或还原条件下除去，从而得到螺2，3-二氢-1-茚酮15，然后经流程1和8所述的化学方法利用一般中间体2和2a将其加合成生长激素促分泌素。
螺2，3-二氢-1-茚酮的酮α位的烷基化作用可利用各种碱和烷基化试剂容易地完成。例如于惰性溶剂如四氢呋喃中用过量氢化钠处理式14化合物，随即再用过量碘甲烷处理得到式16化合物。
含有羟基取代基的螺1，2-二氢化茚中间体可以由螺2，3-二氢-1-茚酮14容易地制备。酮的还原反应可以用还原剂、例如硼氢化钠来完成。保护基(L)可如上所述脱除而所得羟基螺1，2-二氢化茚可用于流程1和8所述的反应中。另外，含有羟基螺1，2-二氢化茚功能基的促分泌素可在合成反应的最后一步由含有螺2，3-二氢-1-茚酮的促分泌素将酮还原而得到。
手性羟基螺1，2-二氢化茚可通过本领域技术人员公知的方法制备，此类方法包括使用手性还原剂例如(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2，c][1，3，2]氧氮硼环(oxazaborole)(Corey等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551)。绝对立体化学的测定可以通过许多方法完成，此方法包括合适的晶体衍生物的X-射线结晶学方法。用Mosher酸的衍生作用可得到合适的衍生物。羟基螺1，2-二氢化茚18的烷基化和酰基化作用可以用碱和所需的烷基化或酰化试剂进行。通过将式18化合物与有机异氰酸酯或与异氰酸钠反应可形成聚氨酯类(Urethanes)。
流程9
流程9(续)
螺2，3-二氢-1-茚酮中间体14也可用作将氨基连到螺1，2-二氢化茚上的便利的原料，见流程10。螺2，3-二氢-1-茚酮于适宜溶剂如乙醇中在氢氧化钠存在下与羟胺盐酸化物反应形成肟，随后将肟还原得到胺21。式21的氨基可通过本领域公知的方法容易地被烷基化、酰化、磺化或与异氰酸酯(盐)反应。
手性氨基螺1，2-二氢化茚类可通过许多方法获得，此方法包括用常规方法拆分外消旋体;例如拆分可通过外消旋的胺与旋光的酸如D-和L-酒石酸形成非对映异构体盐来完成。绝对立体化学的测定可用许多方法进行，其包括合适的晶体衍生物例如D-或L-酒石酸盐的X-射线结晶学方法。
流程10
本发明式Ⅰ和Ⅱ化合物可以由各种取代的天然和非天然氨基酸例如式22以及其中A为取代的亚甲基基团的式6和7氨基酸制备。
这些中间体的制备可经本领域技术人员熟知的常规方法(Williams，R.M.“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”Pergamon PressOxford，1989;Vol.7)来完成。当需要合成光学纯形式的这些中间体时，可用下列已建立起来的方法完成，此方法包括(1)手性烯醇化物的不对称亲电子胺化作用(J.Am.Chem.Soc.1986，108，6394-6395，6395-6397和6397-6399)，(2)旋光的羰基衍生物的不对称亲核胺化作用(J.Am.Chem.Soc.1992，114，1906;Tetrahedron Lett.1987，28，32)，(3)手性甘氨酸烯醇化物合成纤维的非对映选择性烷基化作用(J.Am.Chem.Soc.1991，113，9276;J.Org.Chem.1989，54，3916)，(4)手性亲电子甘氨酸酯合成纤维的非对映选择性亲核加成作用(J.Am.Chem.Soc.1986，108，1103)，(5)前手性脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化(Asymmetric Synthesis，Chiral Catalysis;Morrison，J.D.，Ed;Academic PressOrlando，FL，1985;Vol5)，和(6)酶催化合成(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1978，17，176)。作为其氨基或羧基被保护的中间体的D，L-氨基酸可通过将其与旋光的酸或胺衍生的盐结晶拆分开。如美国专利5206237所述，β-氨基酸可通过例如水解取代的β-内酰胺类来制备。
例如，在双(三甲基甲硅烷基)氨化钠存在下将二苯基噁嗪酮的烯醇化物23(J.Am.Chem.Soc.1991，113，9276)用肉桂酰溴进行烷基化很容易地得到式24化合物，用三氟乙酸和PdCl2催化剂氢化除去N-叔丁氧羰基基团可将式24化合物转变成所需的(D)-2-氨基-5-苯基戊酸25(流程11)。
流程11
作为O-苄基-(D)-丝氨酸衍生物27的式22中间体可用已知方法由合适地取代的苄基卤和N-保护的-(D)-丝氨酸26方便地制得。保护基L通常为BOC或CBZ基团。如流程12所示，式26化合物的苄基化反应可用许多文献中公知的方法进行，此方法包括于惰性溶剂如DMF中用2相当量的氢化钠脱质子化随即用一相当量各种苄基卤处理(Synthesis 1989，36)。
流程12
用此方法和烷基卤也可以制备O-烷基-(D)-丝氨酸衍生物。
N-保护的-(D)-半胱氨酸45的烷基化作用可以用(D)-丝氨酸衍生物合成中所述方法和如下列流程13所示用R1a-X(其中X为离去基团例如卤素和甲磺酰氧基)进行。
流程13
用许多种氧化剂可以完成将半胱氨酸衍生物29氧化成亚砜30(m＝1)和砜30(m＝2)的反应(硫化物氧化反应的回顾，见Org.Prep.Proced.Int.1982，14，45)。高碘酸钠(J.Org.Chem.1967，32，3191)经常用于亚砜的合成而过硫酸氢钾(OXONE)(Tetrahedron Lett.1981，22，1287)经常用于砜的合成。
因此，经如流程1和8所述化学方法，各种取代的氨基酸可被结合到生长激素促分泌素上。含有亚砜或砜功能基的促分泌素也可以用高碘酸钠或OXONE
由半胱氨酸促分泌素制备。另外，如流程14所示过氧化氢也可以在合成最终步骤中用作氧化剂。通过制备薄层色谱法可分离亚砜32(m＝1)和砜32(m＝2)。
流程14
氨基保护基的脱除反应可以经许多本领域公知的方法完成;如上所述的方法及Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Greene，John Wiley and Sons，NY.1981中的方法。
其中R4和R5分别为氢的式Ⅰ化合物，通过用醛按上述方法经还原性烷基化作用，或经烷基化作用例如通过与各种环氧化物反应，可以进一步被修饰。以盐酸化物或三氟乙酸盐形式获得的产物通常经反相高效液相色谱法(HPLC)或重结晶纯化。
螺2，3-二氢-1-茚酮14的同系物可容易地制成含有酸或酯基团的螺2，3-二氢化茚基中间体，此化学反应如下述流程15所述。于惰性溶剂如THF中用碱处理式14化合物，随即加入三氟甲磺酸酯化试剂得到烯醇三氟甲磺酸酯。根据Cacchi，S.Tetrahedron Letters，1985，1109-1112的方法将烯醇三氟甲磺酸酯羧化得到酯34。然后如上所述脱除保护基，经流程1和8所述化学反应可将所得的胺加合成促分泌素。在合成的最后步骤经酯基的皂化可容易地得到含酸功能基的促分泌素。
酯34的皂化可以得到酸，此酸可以例如在偶合剂如EDC存在下与胺反应衍生成酰胺，然后此酰胺可以按流程1和8所述化学方法加合成促分泌素。
于惰性溶剂中用钯催化剂将式34化合物氢化可得到饱和化合物，然后此饱和化合物或者如上所述进一步衍生或者经流程1和8所述的化学反应制成最终产物。酯也可以用LAH还原成伯醇和用DIBALH还原成醛。用乙酸铵和氰基硼氢化钠将醛还原烷基化得到氨基甲基类似物。这些羟甲基和氨甲基类似物可进一步反应从而得到其它通式Ⅰ的生长激素促分泌素。通过各种本领域技术人员公知的方法，包括不对称催化氢化以及通过与手性胺例如D或Lα-甲基苄胺反应形成的一对非对映异构体盐的拆分，可得到手性酸。此绝对立体化学可用许多方法包括合适的结晶衍生物的X-射线结晶学方法测定。
流程15
用于加合成生长激素促分泌素的螺1，2-二氢化茚中间体可在苄基位置经下列流程所述化学反应进一步修饰。
酯37的同系物通常可通过各种本领域技术人员公知的方法制备，此方法包括用丙二酸酯亲核随即进行脱羧化作用，或者与铜酸酯反应，随即调节链长或适宜的氧化状态，以取代活性醇例如对甲苯磺酸酯38，见下述流程16。
流程16
另外，螺2，3-二氢-1-茚酮14也可与Witting试剂或Emmons试剂反应得到酯37同系物。此化学反应如下列流程17所述。于惰性溶剂如THF中用碱处理三乙基膦酰基乙酸酯，随即加入酮14可得到不饱和酯43。于惰性溶剂中用钯催化剂将式43化合物氢化可得饱和酯44，然后如上所述除去保护基并经流程1和8所述化学反应将所得胺加合成促分泌素。在合成最终步骤经将酯功能基皂化可获得含有酸功能基的促分泌素。
流程17
手性酯和酸可通过各种本领域技术人员公知的方法获得，此方法包括不对称催化氢化，一对非对映异构体的色谱拆分法以及通过将与手性胺例如D或L-α-甲基苄胺形成的盐结晶的方法。此绝对立体化学可用许多方法包括合适的结晶衍生物的X-射线结晶学方法测定。
酯可以用LAH处理还原成醇以及用DIBALH还原成醛。用乙酸铵和氰基硼氢化钠将醛进行还原性烷基化得到氨基甲基类似物。这些羟甲基和氨甲基类似物可进一步反应从而得到另外的通式1生长激素促分泌素。
将酯44皂化得到酸，此酸可以例如在偶合剂如EDC存在下与胺反应衍生成酰胺，此酰胺可以按照流程1和8所述加合成促分泌素。
酯44的同系物可利用各种本领域技术人员公知的方法包括J.Org.Chem.1992，57，7194-7208所述方法制备。
各种酸的等同物也可以加合成螺1，2-二氢化茚中间体，例如由酸如式35和40化合物容易得到的酰基磺酰胺类。于惰性溶剂例如THF中用碱处理螺1，2-二氢化茚酸，随后加入草酰氯得到酰氯，然后将此酰氯用磺酰胺的钠盐处理。保护基可用上述化学方法除去而所得的胺可以用流程1和8所述化学方法加合成促分泌素。
流程18
四唑螺1，2-二氢化茚中间体可由短链和长链的腈共系物系获得。例如于惰性溶剂如甲苯中将烯醇三氟甲磺酸酯33与氰化物阴离子和钯催化剂反应得到不饱和腈，于升高的温度在惰性溶剂中通过与三甲基甲锡烷基叠氮化物反应可将其转变成四唑。于乙醇中用催化剂将式45和47化合物中茚双键还原可得到相应的饱和类似物。
流程19
通过用各种碱和烷基化试剂和酰化剂可将酯如酯37方便地在酯功能基邻接位置酰化或烷基化。例如于惰性溶剂如THF中将酯37与双(三甲基甲硅烷基)氨化钾反应，随后加入氯甲酸乙酯可以较好的产率得到式48化合物。保护基的脱除反应和加合成促分泌素的反应可如上所述进行。
流程20
螺1，2-二氢化茚的苄基位置上进一步的取代反应可容易地经醇18的对甲苯磺酸酯进行。用各种亲核剂取代对甲苯磺酸酯是可能的。例如于DMSO中用甲硫醇钠处理对甲苯磺酸酯38可得到硫化物49。保护基可如上所述脱除而所得的胺可以用流程1和8所述的化学方法加合成促分泌素。另外，在脱保护之前或于合成最终步骤通过用合适的氧化剂处理，可以将此硫化物氧化成亚砜或砜。
流程21
将芳基和杂芳基基团加合到螺1，2-二氢化茚的苄基位置上的反应最经常地是经烯醇三氟甲磺酸酯33进行。于惰性溶剂如甲苯中将烯醇三氟甲磺酸酯与各种芳基或杂芳基锡烷进行钯催化反应可得到所需的中间体。例如在回流时于甲苯中在催化量的四(三苯膦)钯存在下将2-三甲基甲锡烷基吡啶与式33化合物反应得到偶合的产物50。另外，于惰性溶剂如甲苯中通过与六甲基二锡和钯催化剂反应可将烯醇三氟甲磺酸酯33转变成乙烯基锡烷51。乙烯基锡烷可以与各种芳基或杂芳基溴化物或三氟甲磺酸酯偶合，例如与2-溴-3-甲酯基吡啶偶合得到式52化合物。保护基L可以用上述化学方法由偶合产物中脱除而所得的胺可如流程1和8所述被制成促分泌素。
流程22
生长激素促分泌素的螺哌啶环可以用螺吖庚因环替代。于惰性溶剂如THF中用如J.Am.Chem.Soc.1990，9001-9003所述方法制备的二溴化物53和碱将茚烷基化，随即用酸处理得到酮54。该酮的扩环反应可以用各种方法包括于惰性溶剂如氯仿中用叠氮酸处理该酮来完成。于惰性溶剂如THF中通过与LAH反应可将该内酰胺还原成胺。所得的胺可用流程1和8所述的化学方法加合成促分泌素，而按本发明所述方法可将式56化合物中茚的双键还原或进一步取代成螺茚基哌啶及基L保护的衍生物。
流程23
另外，螺化合物可很容易地由2，3-二氢-1-茚酮制备。例如于碱例如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(或钾)存在下于惰性溶剂如THF或DMF中用保护的双(2-卤代乙基)胺(其中保护基L为限定的保护基例如甲基、苄基、t-Boc或Cbz等而卤素Y可以是Cl、Br、I)可将2，3-二氢-1-茚酮57烷基化产生螺哌啶58。用如上所述方法脱除保护基可生成式59化合物。酮功能基可用硼氢化钠还原成醇或者也可用本领域技术人员公知的条件彻底还原成亚甲基。例如用硼氢化钠将酮还原，随即经催化氢化生成化合物60。脱除保护基L生成通式结构61化合物。然后结构式59或60的螺哌啶可经上述化学方法加合成生长激素促分泌素。另外，也可以在加合成促分泌素之后将酮还原。
应当注意的是，为了便于反应或避免不希望的反应产物，可以改变进行上述反应流程的顺序。
式Ⅰ和Ⅱ和生长激素释放化合物可用作体外研究如何在垂体水平下调节生长激素分泌的独特手段。这包括用于评价所认为或已知影响生长激素分泌的许多因素如年龄、性别、营养因素、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、以及禁食和非禁食状态。此外，本发明化合物可以用于评价其他激素如何改变生长激素释放活性。例如，已经确定生长激素释放的抑制因子抑制生长激素释放。很重要的并且需要研究其对生长激素释放作用的其他激素包括性腺激素，如睾酮、雌二醇和孕酮;肾上腺激素，如皮质醇及其他类皮质激素、肾上腺素和去甲肾上腺素;胰腺和胃肠激素，如胰岛素、胰高血糖素、促胃酸激素、促胰液素、血管活性肽，如韩蛙皮素(bombesin)、神经激肽;以及甲状腺激素，如甲状腺素和三碘甲腺原氨酸。式Ⅰ和Ⅱ化合物也可用于研究某些垂体激素如生长激素和内啡肽对垂体的可能的负或正反馈作用，从而改变生长激素释放。特别的科学上的重要性在于这些化合物可用于阐明调节生长激素释放的亚细胞机理。
式Ⅰ和Ⅱ化合物可对动物(包括人)给药，从而在体内促进释放生长激素。例如，这些化合物可被给药于商业上重要的动物如猪、牛、羊等，以便加快并增大其生长速度和生长程度，提高饲养效率并增加这些动物的产奶量。此外，这些化合物可被对人进行体内给药，作为直接测定垂体是否能够释放生长激素的诊断手段。例如，可以将式Ⅰ和Ⅱ化合物体内给药于儿童。对这些给药之前和之后取出的血清样品检测其生长激素。对于这些样品中每个样品中生长激素量的比较是直接测定病人的垂体释放生长激素能力的方法。
因此，本发明在其范围内包括药物组合物，该组合物包含作为活性成分的至少一种式Ⅰ和Ⅱ化合物以及药用载体或稀释剂。药物组合物的活性成分除了包含至少一种式Ⅰ和Ⅱ化合物外，还可以任选地包含合成代谢剂，或具有不同活性的其他组合物，如抗菌生长促进剂(permittant)或治疗骨质疏松症的药剂，或与皮质类固醇结合使用，以使降解代谢副作用减到最小，或与其他药物活性物质结合使用，而这种结合提高了药效并使副作用减到最小。
生长促进剂及合成代谢剂包括(但不限于)TRH、二乙基己烯雌酚、雌激素、β-激动剂、茶碱、合成代谢甾体化合物、脑啡肽、E系前列腺素、美国专利3，239，345号中公开的化合物如玉米赤霉醇和美国专利4，036，979号中公开的化合物如四氢氧基并噻嗯基脲、或美国专利4，411，890号中公开的肽。
本发明的生长激素促分泌素的进一步应用是与其他生长激素促分泌素结合使用，如美国专利4，411，890号和专利申请公开WO89/07110、WO89/07111和B-HT920中所述的生长激素释放肽GHRP-6、GHRP-1，以及WO93/04081中所述的hexarelin和新发现的GHRP-2，或生长激素释放激素(GHRH，也叫GRF)及其类似物，或生长激素及其类似物，或生长调节因子包括IGF-1和IGF-2，或α-肾上腺素能激动剂如氯压定，或5-羟色胺5HTID激动剂如Sumitriptan或抑制生长激素释放抑制因子或其释放的药剂如毒扁豆碱和吡啶斯的明。
正如本领域技术人员所公知的那样，生长激素的已知的和潜在的用途是各种各样的并且是非常多的。因此，为刺激内源性生长激素的释放而给药本发明化合物，可以具有与给药生长激素本身相同的效果或用途。生长激素的这些各种各样的用途可总结如下刺激老人的生长激素释放;治疗生长激素缺乏的成人;预防糖皮质激素的降解代谢副作用，治疗骨质疏松症，刺激免疫系统，加快伤口愈合，加快骨折修复，治疗生长迟缓，治疗急性或慢性肾衰竭或肾机能不全，治疗生理性身材矮小，包括生长激素缺乏的儿童，治疗与慢性疾病有关的身材矮小，治疗肥胖症和与肥胖症有关的生长迟缓，治疗与Prader-Willi综合征和特纳综合征有关的生长迟缓;加快烧伤病人或大手术如胃肠手术后的痊愈并减少住院期;治疗子宫内生长迟缓，骨胳发育不良、肾上腺皮质机能亢进和库欣综合征;取代紧张病人的生长激素;治疗骨软骨发育不良、Noonans综合征，睡眠障碍、阿尔茨海默氏病、延迟的伤口愈合及社会心理隔绝症;治疗肺机能不良和通风机依赖症;减弱大手术后的蛋白降解代谢反应;治疗吸收障碍综合征;减少由慢性疾病如癌症或艾滋病引起的恶病质和蛋白损失;加快病人通过TPN(总的肠胃外营养)的体重增加和蛋白增加;治疗血胰岛素过多包括胰岛细胞增殖症;对排卵诱导的辅助治疗，以及预防和治疗胃和十二指肠溃疡;刺激胸腺发育并预防与年龄有关的胸腺机能衰退;对慢性血液透析病人的辅助治疗;治疗免疫抑制病人并提高接种后抗体应答;改善虚弱老人的肌肉强度、可动性、皮肤厚度的保持、代谢的体内平衡、肾自身稳定性;刺激成骨细胞、骨重造及软骨生长;治疗神经疾病如外周和药物诱发的神经病、急性感染性多神经炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化症、脑血管意外和脱神经髓鞘疾病;刺激成伴动物的免疫系统和治疗成伴动物的老化疾病;家畜的生长促进剂;以及刺激羊身上的羊毛生长。
本领域技术人员已知有许多化合物正被努力用于治疗上述疾病或医疗适应征。上面所提到的这些治疗剂中的某些治疗剂与本发明的生长激素促分泌素的结合将会产生附加的、补充的并且常常是协同的性能，从而提高这些各种治疗剂的生长促进剂、合成代谢及所需的性能。在这些结合中，治疗剂和本发明的生长激素促分泌素存在的剂量范围可以独立地是当这些化合物和促分泌素单独使用时有效剂量水平的百分之一至一倍。
抑制骨吸收、预防骨质疏松症及加速骨折愈合的结合治疗可以通过双磷酸盐与本发明的生长激素促分泌素的结合来说明，用于这些用途的双磷酸盐的应用已被综述过，例如，Hamdy，N.A.T.，Role of Bisphosphonates in Meteibolic Bone Diseases.Trends in Endocrinol.Metab.，1993，4，19-25。具有这类用途的双磷酸盐包括alendronate、tiludronate、二甲基-APD、risedronate、羟乙二磷酸盐、YM-175、氯甲双磷酸盐、pamidronate和BM-210995。根据其药效，给病人服用的双磷酸盐的口服日剂量水平为0.1mg至5g，本发明生长激素促分泌素的日剂量水平为每千克体重0.01mg至20mg，从而达到对骨质疏松症的有效治疗。
本发明化合物可以通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射、或植入)、鼻、鞘、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可被配制成适于每一给药途径的剂型。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性可药用载体如蔗糖、乳糖或淀粉混合，正如通常所实践的那样，这些剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂情况中，剂型还可以包含缓冲剂。此外片剂和丸剂可以用肠溶衣包衣来制备。
用于口服给药的液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂、酏剂，其中含有本领域中常用的惰性稀释剂如水。除了这些惰性稀释剂外，组合物还可以包括辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、调味剂和香味剂。
用于肠胃外给药的本发明制剂包括无菌的水溶液或非水溶液、悬浊剂或乳剂。非水溶剂或载体的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶和注射用有机酯如油酸乙酯。这些剂型还可以含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。这些制剂的灭菌可以通过例如，经细菌保留滤器过滤，将灭菌剂加入组合物中，照射组合物或加热组合物。也可以将其制成无菌固体组合物的形式。在使用之前可将其即刻溶于无菌水或某些其他无菌注射介质中。
用于直肠或鞘给药的组合物优选为栓剂、其中除了活性物质外，还可以含有赋形剂如可可脂或栓剂蜡。
用于鼻或舌下给药的组合物也可以用本领域公知的标准赋形剂制备。
本发明组合物中活性成分的剂量是可变的，然而活性成分的量必须是能够得到适当剂型的量。所选择的剂量取决于所需的治疗效果，给药途径以及治疗时间。通常，给病人和动物如哺乳动物给药的日剂量水平为每千克体重0.0001至100mg，以便达到生长激素的有效释放。
下列实施例目的仅在于进一步说明本发明而对公开的本发明无限制作用。
实施例1N-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲唑-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲唑-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向81mg(0.265mmol)DL-2-氨基-3-(3-吲唑)丙酸(J.Am.Chem.Soc.，1952，2009)、74mg(0.33mmol)3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物[Chambers等，J.Med.Chem.，1992，35，2036]、45mg(0.33mmol)HOBT和0.047ml(0.33mmol)NMM在1.0ml二氯甲烷和0.5ml DMF中的混合物中加入63mg(0.33mmol)EDC。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后倾入到乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，得到42mg(34%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3，60/40构象异构体混合物)7.80-7.65(m，1H)，7.50-7.31(m，2H)，7.22-7.04(m，5H)，6.81-6.60(m，1H)，5.88-5.72(m，1H)，5.26-5.08(m，1H)，4.58-4.38(m，1H)，3.92-3.70(m，1H)，3.51-3.38(m，2H)，3.10(dt，2/5H)，2.90-2.56(m，33/5H)，1.92-1.58(m，3H)，1.51-1.12(m，12/5H)，0.78(dt，3/5H)步骤BN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲唑-3-基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将37mg(0.078mmol)步骤A中所得中间体在1∶1三氟乙酸和二氯甲烷混合物中的溶液与0.050ml苯甲醚于室温搅拌1小时，将溶液浓缩并与甲苯共沸，残余物溶于二氯甲烷中并冷却至0℃。向此溶液中加入18.5mg(0.091mmol)Boc-α-甲基丙氨酸、12.2mg(0.091mmol)HOBT、0.013ml(0.091mmol)NMM和17.3mg(0.091mmol)EDC。混合物于室温搅拌16小时，溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液、随后用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯2∶1)纯化，得到29mg(69%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，2∶1构象异构体混合物)7.83(d，2/3H)，7.74(d，1/3H)，7.54-7.34(m，2H)，7.18-7.07(m，51/H)，6.60-6.51(m，2/3H)，5.48-5.40(m，1H)，4.33-4.28(m，2/3H)，3.89-3.81(m，1/3H)，3.79-3.71(m，2/3H)，3.10-(dt，2/3H);2.84(t，2/3H)，2.78(t，1H)，2.69-2.61(m，4/3)，1.92t，1H)，1.90-1.80(m，2/3H)，1.67(dt，1/3H)，1.44(s，8H)，1.38(s，4H)，1.29(s，2H)，1.24(s，1H)，1.30-1.18(m，2/3H)，1.10-1.09(m，4/3H)，0.41(dt，2/3H).
步骤CN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲唑-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将1.3N HCl/甲醇和26mg(0.046mmol)步骤B中所得中间体的溶液于室温搅拌3小时然后浓缩。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵94∶5∶1)纯化，得到18.3mg(85%)游离胺。将游离胺溶于0.5ml 1.3N HCl/甲醇中，然后浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz CD3OD，60/40 旋转异构体混合物)7.78(t，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.25(t，1H)，7.17-7.04(m，42/5H)，6.65(d，3/5H)，5.48-5.35(m，1H)，4.42(d，2/5H)，4.33(d，3/5H)，3.91-3.81(m，1H)，3.65-3.41(m，2H)，3.16(t，3/5H)，2.90(t，2/5H)，2.88(t，1H)，2.72(t，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.02-1.95(m，4H)，1.81(dt，2/5H)，1.68(dt，2/5H)，1.58(s，3H)，1.49s，2H)，1.39(s，1H)，1.30-1.23(m，2H)，1.05(dt，3/5H)，0.73(dt，3/5H).FAB-MSm/e 460(m 1).
实施例2N-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯并噻吩-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯并噻吩-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例1(步骤A)所述方法，由500mg(1.56mmol)(RS)-N-[叔丁氧羰基]-3-苯并噻吩基甘氨酸(Int.J.Peptide Protein Res.29，1987，118)和348mg(1.56mmol)3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物制得标题化合物(371mg，48%)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，构象异构体混合物)7.90-7.71(m，2H)，7.5-7.0(m，61/3H)，6.8-6.7(m，2/3H)，5.71-5.50(m，1H)，5.20-5.01(m，1H)，4.5-4.4(m，2H)，3.5-3.1(m，1H)，3.05-2.55(m，4H)，1.9-1.1(m，32/3H)，0.9-0.8(m，2/3H)，0.25(dt，2/3H).
步骤BN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯并噻吩-3-基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将358mg(0.729mmol)步骤A中所得的中间体在1∶1三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中的溶液搅拌1小时。将溶液浓缩，并与甲苯共沸。根据实施例1步骤B所述方法，将200mg(0.512mmol)部分残余物与104mg(0.512mmol)BOCα-甲基丙氨酸反应，得到172mg(58%)标题化合物。
1H NMR(400CDCl3，60∶40构象异构体混合物)8.05(d，6/10H)，7.95(d，4/10H)，7.83-7.81(m，1H)，7.42-7.11(m，64/10H)，5.41-5.36(m，6/10H)，5.30-5.21(m，4/10H)，4.93-4.92(bs，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.40-3.11(m，3H)，2.88(dt，6/10H)，2.50(dt，4/10H)，2.12(dt，4/10H)，1.90-1.65(m，2H)，1.51-1.43(m，15H)，1.40-1.30(m，4/10H)，1.13(dt，1H)，0.86-0.81(m，1H)，0.2(dt，6/10).
步骤CN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯并噻吩-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将30mg(0.052mmol)步骤B所得的中间体在1∶1三氟乙酸和二氯甲烷混合物中的溶液搅拌1小时，然后浓缩并除尽溶剂。残余物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/丙酮1∶1)纯化，得到17mg(69%)胺。将此胺溶于甲醇并加入1.0相当量的4N HCl。将溶液浓缩并与甲醇共沸，得到18mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，3∶1构象异构体混合物)7.95-7.85(m，2H)，7.46-7.36(m，3H)，7.18-7.08(m，3H)，6.74(d，1H)，5.38-5.32(m，2H)，4.45-4.30(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，3.15-3.01(m，1H)，2.86-2.62(m，3H)，1.96-1.91(m，2H)，1.80-1.71(m，11/3H)，1.60-1.46(m，6H)，1.38-1.30(m，1H)，1.11-1.0(m，1H)，0.50-0.39(m，12/3H)，FAB-MSm/e476(m 1).
实施例3N-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，4′-二氯代苯乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，4′-二氯代苯乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例1(步骤A)所述方法，由2.2g(6.6mmol)N-叔丁氧羰基-3′，4′-二氯代苯基甘氨基(Int.J.Peptide Protein Res.30，1987，13)和1.48g(6.60mmol)3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物制得1.63g标题化合物。
步骤BN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，4′-二氯代苯乙基)-2-[1，1-二甲基乙氧羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将1.6g(3.1mmol)步骤A所得的中间体在1∶1三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中的溶液搅拌1小时，浓缩并与甲苯共沸。根据实施例1(步骤B)所述方法，将250mg(0.484mmol)部分残余物与108mg(0.533mmol)N-BOCα-甲基丙氨酸反应，得到171mg(60%)标题化合物。
步骤CN-[1(R，S)-[2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，4′-二氯代苯乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将40mg(0.068mmol)步骤B所得的中间体在1.3N HCl甲醇中的溶液搅拌2小时，浓缩并与甲苯共沸。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵94∶5∶1)纯化得到胺。将此胺溶于HCl/甲醇然后除尽溶剂，得到26mg(73%)白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，60/40 构象异构体混合物)7.52-7.43(m，2H)，7.32-7.06(m，4H)，6.93(d，1H)，5.20-5.13(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.25-2.75(m，53/5H)，2.13-2.02(m，2H)，1.85-1.60(m，4/5H)，1.58-1.40(m，3H)，total 6H，1.55(s) 1.53(s) 1.48(s)， 1.42(s，)，1.03(dt，3/5H).FAB-MSm/e 489(m 1).
实施例4N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-(叔丁氧羰基)-3，4-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′哌啶]向661mg(2.31mmol)1′-(叔丁氧羰基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶][由Chambers等，J.Med.Chem.，1992，35，2036的方法制备]在5.0ml THF中的溶液中加入5.8ml(1.0M THF，2.9mmol)9-BBN。将反应混合物于70℃加热直至TLC分析表明原料耗尽。将溶液浓缩并将残余物溶于二氯甲烷中，将溶液冷至0℃并于15分钟内缓慢加入4.1g(19.2mmol)PCC。将反应混合物加热至室温，然后回流30分钟。溶液用乙醚稀释并经一层硅藻土和硅酸镁载体混合物过滤。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，4∶1)纯化，得到326mg(47%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)7.75-7.60(m，2H)，7.50-7.44(m，2H)，4.30-4.15(m，2H)，2.85(dt，2H)，2.63(s，2H)，1.98(dt，2H)，1.53-1.40(m，2H)，1.49(s，9H).
步骤B螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮三氟乙酰胺将步骤A所得中间体在1∶1∶0.5三氟乙酸、二氯甲烷和苯甲醚混合物中的溶液搅拌1小时，然后浓缩并与甲苯共沸得到标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)7.81-7.70(m，1H)，7.62-7.45(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，3.72-3.58(m，2H)，3.29-3.04(m，2H)，2.70(s，2H)，2.47(dt，2H)，1.85-1.75(m，2H).
步骤C(2R)-[[2-[[1，1-二甲基乙氧基]羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸苄酯向100ml氯仿中的5.0g(16.5mmol)市售的N-tBOC-D-色氨酸中加入1.80ml(16.5mmol)苄醇、0.20g(1.65mmol)4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)和3.20g EDC并搅拌16小时。将反应混合物倾入100ml水中并分出有机层。水溶液进一步用2×100ml氯仿萃取。合并的有机相用50ml 10%柠檬酸水溶液、100ml 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到一粘稠油状物。
向此油状物的10ml二氯甲烷的溶液中加入20ml三氟乙酸并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液小心地碱化，并用氯仿萃取(2×100ml)。合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，用碳酸钾干燥，过滤并浓缩得到5.46g棕色油状胺，无需纯化直接使用。
向在100ml氯仿中的5.46g上述产物中加入3.40g(22.2mmol)HOBT、4.60g(22.2mmol)N-BOC-α-甲基丙氨酸和5.32g(28.0mmol)EDC并搅拌16小时。将反应混合物倾入100ml水中并分离出有机层，水溶液进一步用2×100ml氯仿萃取。合并的有机相用50ml 10%柠檬酸水溶液、100ml 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6.94g粘稠油状产物。经闪式色谱法(200g SiO2;己烷-乙酸乙酯作洗脱剂)得到4.75g无色泡沫状所需产物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.48(bs，1H)，7.54(bd，1H)，7.38-7.23(m，3H)，7.19(bd，2H)，7.15-7.00(m，1H)，6.90(d，1H)，6.86(d，1H)，5.06(bs，2H)，4.95(ddd，1H)，3.30(2dd，2H)，1.40(s，15H).
步骤D(2R)-[[2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸向4.75g步骤B所得产物的100ml乙醇的溶液中加入1.0g 10% Pd/C并在室温充入氢气时搅拌18小时。经一硅藻土垫滤除催化剂并用乙酸乙酯洗涤，将滤液浓缩得到2.96g无色泡沫状酸。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.60(bs，1H)，7.55(d，1H)，7.26-6.90(m，3H)，6.88(bd，1H)，4.80(m，1H)，3.32(2dd，2H)，1.37(s，3H)，1.35(s，12H).
步骤EN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基羰基氨基-2-甲基丙酰胺根据实施例1(步骤A)所述方法，由720mg(2.39mmol)步骤B所得中间体和929mg(2.39mmol)步骤D所得中间体制得标题化合物(763mg，1.33mmol)1H NMR(400MHz，CD3OD，2∶1构象异构体混合物)7.7-7.54(m，3H)，7.45-7.39(m，21/3H)，7.23(s，2/3H)，7.17-7.07(m，21/3H)，6.93-6.91(m，2/3H)，5.33-5.29(m，2/3H)，5.26-5.24(m，1/3H)，4.48-4.43(m，1H)，3.85-3.72(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.99-2.92(dt，2/3H)2.60-2.36(m，22/3H)，2.20-1.89(m，2/3H)，1.45-1.38(m，15H)，1.31-1.21(m，1H)，1.12(dt，2/3H)，0.80-0.76(m，2/3H)，0.10(dt，2/3H).
步骤FN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将121mg(0.211mmol)步骤E所得中间体在1∶1∶0.1的二氯甲烷、三氟乙酸和苯甲醚混合物中的溶液搅拌30分钟，然后浓缩并与甲苯共沸。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵94∶4∶1)纯化得到胺。将26mg部分此胺溶于二噁烷并加入1.0相当量的4N HCl，将溶液浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，3/1 构象异构体混合物)7.70-7.64(m，2H)，7.59-7.53(m，1H)，7.47-7.35(m，21/3H)，7.23(s，2/3H)，7.17-6.98(m，3H)，5.28-5.24(m，2/3H)，5.18(t，1/3H)，4.56-4.50(m，1/3H)，4.47-4.32(m，2/3H)，3.87-3.83(m，1H)，3.39-3.30(m，2/3H)，3.29-3.18(m，12/3H)，2.98(dt，2/3H).2.59-2.44(m，2H)，2.10(dt，1/3H)，1.85(dt，1/3H)，1.63(s，1H)，1.62(s，2H)，1.61(s，2H)，1.51(s，1H)，1.50-1.34(m，2/3H)，1.27-1.26(m，2/3H)，1.10(dt，2/3H).
实施例5N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(R，S)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(R，S)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基]-2-甲基丙酰胺盐酸化物。
向34mg(0.072mmol)实施例4(步骤F)所得中间体的甲醇溶液中加入3.9mg(0.108mmol)硼氢化钠。搅拌24小时后TLC分析表明仍有一些原料残存，因此再加入1.0mg硼氢化钠，再搅拌2个小时后将反应混合物浓缩并将残余物溶于氯仿和1N NaOH中。分层，水层用氯仿萃取3次，合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵94∶4∶1)纯化得到26.2mg(77%)游离胺。将8mg部分此胺在二噁烷中用1.0相当量的1.0N HCl处理并浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物，2∶1构象异构体混合物)7.63-7.01(m，81/3H)，6.70-6.60(m，2/3H)，5.40-5.02(m，2H)，4.40-4.31(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.36-3.32(m，1/3H)，3.27-3.14(m，1H)，3.08-2.98(m，2/3H)，2.68-2.56(m，11/3H)，2.38-2.25(m，1H)，1.94(dt，1/6H)，1.75(dt，1/6H)，1.73-1.65(m，1H)，1.60-1.49(m，6H)，1.44-0.75(m，32/3H)，0.30(dt，1/3H)，0.08(dt，1/3H).FAB-MSm/e475(m 1).
实施例6N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例1(步骤A)所述方法，由306mg(0.965mmol)实施例4(步骤B)所得中间体和295mg(1.06mmol)N-Boc-d-高苯丙氨酸制得标题化合物(336mg，0.7mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.69-7.58(m，3H)，7.46-7.41(m，1H)，7.25-7.13(m，4H)，6.95-6.05(m，1H)，4.61-4.49(m，2H)，3.82-3.64(m，1H)，3.20-3.13(m，1H)，2.80-2.61(m，5H)，2.11(dt，1H)，2.00-1.85(m，3H)，1.54(dt，1H)，1.48-1.45(m，9H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺根据实施例1(步骤A)所述方法，由316mg(0.665mmol)步骤A所得中间体和148mg(0.731mmol)Bocα-甲基丙氨酸制得标题化合物(236mg，0.431mmol)。
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例4(步骤F)所述方法，由步骤B所得中间体制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.73-7.58(m，3H)，7.47 7.42(m，1H)，7.29-7.15(m，5H)，4.81-4.75(m，1H)，4.58-4.54(m，1H)，3.72-3.56(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，2.85-2.60(m，5H)，2.16-1.88(m，4H)，1.66-1.62(m，6H)，1.61-1.42(m，2H).
实施例7N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例5(步骤A)所述方法，由76mg(0.170mmol)实施例6(步骤C)所得中间体制得标题化合物(53.8mg，0.11mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物)7.38-7.12(m，9H)，5.21-5.17(m，1H)，4.83-4.74(m，1H)，4.48-4.42(m，1H)，3.66-3.62(m，1/2H)，3.55-3.45(m，1/2H)，3.23-3.12(m，2H)，2.80-2.75(m，1H)，2.68-2.30(m，1H)，2.1-1.78(m，3H)，1.70-1.55(m，10H)，1.45-1.31(m，1H).
实施例8N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例5(步骤A)所述方法，由66mg(0.140mmol)N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物制得标题化合物(46.5mg，0.092mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物和3∶1构象异构体混合物)7.39-7.15(m，82/3H)，6.89-6.82(m，1/3H)，5.23-5.14(m，2H)，4.58-4.48(m，3H)，4.10-4.00(m，1H)，3.80-3.71(m，2H)，3.31-3.29(m，1H)，2.90-2.85(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.12-2.05(dt，1/6H)，1.95-1.79(m，1H)，1.62 1.61 1.58 1.57(s，共6H)，1.46-1.40(m，1H).
实施例9N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，2-二甲基-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-(叔丁氧羰基)3，4-二氢-2，2-二甲基-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]向307mg(1.01mmol)实施例4(步骤A)所得中间体的溶液中加入91mg(3.03mmol)氢化钠。将混合物搅拌20分钟，然后加入0.198ml(3.03mmol)碘甲烷，将溶液搅拌过夜。用水中止反应，水层用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，得到258mg(0.77mmol)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)7.70-7.61(m，2H)，7.58(dt，1H)，7.38(dt，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.56-3.40(m，2H)，1.92-1.55(m，4H)，1.47(s，9H)，1.11(s，6H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，2-二甲基-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-叔丁氧羰基胺根据实施例1(步骤B)所述方法，但用O-苄基-N-BOC-d-丝氨酸(267mg，0.90mmol)代替N-BOC α-甲基丙氨酸，由步骤A所得中间体(248mg，0.753mmol)制得标题化合物(288mg，0.56mmol)。
1HNMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.81-7.21(m，9H)，5.58-5.50(m，1H)，4.98-4.86(m，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.20-3.40(m，5H)，1.92-1.25(m，6H)，1.52 1.49(s，9H)，1.14 1.12 0.98 0.90(s，共6H).
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，2-二甲基-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺根据实施例1(步骤B)所述方法，由步骤B所得中间体(238mg，0.47mmol)和Boc α-甲基丙氨酸(119.1mg，0.577mmol)制得标题化合物(209mg，0.425mmol)。
步骤D;N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，3-二甲基-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例4(步骤F)所述方法，由步骤C所得中间体(78mg，0.131mmol)制得标题化合物(57.6mg，0.109mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物)7.82(d，1/2H)，7.71-7.68(m，21/2H)，7.46(t，1H)，7.35-7.29(m，5H)，5.18-5.14(m，1H)，4.56(s，2H)，3.94-3.61(m，7H)，2.00-1.75(m，3H)，1.60-1.58(m，6H)，1.11 1.10 1.05 1.00(s，共6H).
实施例10N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，2-二甲基-3-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2，2-二甲基-3-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例5(步骤A)所述方法，但用大大过量的硼氢化钠代替稍过量的硼氢化钠，由实施例9、步骤D所得中间体(25mg，0.047mmol)制得标题化合物(16.1mg，0.030mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物和构象异构体混合物)7.50-7.20(m，9H)，5.19-5.10(m，1H)，4.85-4.71(m，11/2H)，4.62-4.52(m，1/2H)，4.35-4.26(m，1/2H)，4.18-4.05(m，1/2H)，4.01-3.90(m，1/2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.48-3.35(m，1H)，3.10-3.00(m，1/2H)，1.95-1.68(m，2H)，1.60-1.57(m，6H)，1.52-1.28(m，2H)，1.04 1.03 0.94 0.91 0.75 0.713 0.71 0.64(s，共6H).
实施例11N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-4-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-(叔丁氧羰基)3，4-二氢-2(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于0℃向197mg(0.721mmol)螺茚的2ml THF的溶液中加入0.793ml(0.793mmol)甲硼烷四氢呋喃复合物。将此溶液于室温搅拌16小时，然后冷至0℃。用甲醇中止反应，然后加入4.2相当量氢氧化钠水溶液，随后加入4.2相当量过氧化氢。将混合物于室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，得到71mg(0.234mmol)标题化合物和43mg(0.143mmol)1′-(叔丁氧羰基)3，4-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.28-7.15(m，4)，4.49-4.42(m，1H)，3.99-3.85(m，2H)，3.30(dd，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.85(d，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.75-1.51(m，2H)，1.49(s，9H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-2-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例1(步骤A)所述方法，由步骤A所得中间体(38mg，0.125mmol)和(48.7mg，0.125mmol)制得标题化合物(31mg，0.054mmol)。
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例4(步骤F)所述方法，由步骤B所得中间体(25mg，0.43mmol)制得标题化合物(17.1mg，0.33mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物和60∶40构象异构体混合物)8.30(m，3/5H)，8.29-8.25(m，2/5H)，7.64-7.54(m，1H)，7.44(d，2/5H)，7.35-7.32(m，1H)，7.19-7.00(m，5H)，6.66-6.63(m，3/5H)，5.48-5.19(m，1H)，4.31-4.15(m，2H)，3.77-3.71(m，2/5H)，3.58-3.52(m，3/5H)，3.25-2.90(m，4H)，2.95-2.67(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.85-1.78(m，13/5H)，1.61-1.59(m，42/5H)，1.32-1.21(m，2/5H)，1.1-0.85(m，3/5H)，0.40-0.35(m，3/10H)，0.20-0.10(m，3/10H).FAB-MSm/e475(m 1).
实施例12N-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3，4-(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-(叔丁氧羰基)3，4-二氢-2，3(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]将300mg(1.05mmol)螺1，2-二氢化茚的溶液导入到27mg(0.105mmol)OsO4和135mg(1.16mmol)N-甲基吗啉-N-氧化物在1ml含有几滴水的丙酮中的混合物中。将反应搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠中止，将溶液倾入1∶1乙醚和水的混合物中，分层，水层用乙醚萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯60∶40)纯化，得到247mg(47%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.39(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.19-7.17(m，1H)，5.13(d，1H)，4.30-4.28(m，2H)，3.97-3.90(m，2H)，3.21-3.10(m，1H)，1.65-1.52(m，1H)，1.46(s，9H).
步骤B3，4-二氢-2，3(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物根据实施例4(步骤B)所述方法，由步骤A所得中间体制得标题化合物(73mg，0.21mmol)。
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3，4-(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例1(步骤A)所述方法，由步骤B所得中间体和Boc-d-Trp制得标题化合物，产率为50%。
步骤DN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3，4-(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺根据实施例1(步骤B)所述方法，由步骤C所得中间体和N-Boc α-甲基丙氨酸制得标题化合物，产率为61%。
步骤EN-[1(R，S)-[(2，3-二氢-3，4-(RS，SR)-二羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例1(步骤C)所述方法，由步骤D所得中间体制得标题化合物，产率为79%。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 非对映异构体混合物和2∶1构象异构体混合物)7.63-7.61(m，1H)，7.43(d，1/3H)，7.35-7.03(m，7H)，6.66(m，1/3H)，5.30-5.16(m，1H)，5.05-5.00(m，1/3H)，4.25-4.15(m，2H)，3.81-3.45(m，2H)，3.30-2.91(m，42/3H)，2.05-1.70(m，11/3H)，1.60(s，5H)，1.55-1.45(m，1H)，1.49(s 1H)，1.45-1.25(m，2H)，1.05(dt，1/3H)，0.90(dt，2/3H)，0.35(dt，1/3H)，0.13(dt，1/3H).FAB-MS m/e491(m 1).
实施例13AN-[1(R)-[(1-氧代螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1-氧代螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯于室温Ar气氛下向搅拌的2，3-二氢-1-茚酮(1.0g，7.6mmol)和双(2-溴代乙基)叔丁基氨基甲酸酯(2.5g，7.6mmol)在DMF(30ml)中的溶液中加入氢化钠(60%矿物油溶液，0.912g，22.8mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后倾入冰水中。溶液用乙酸乙酯萃取并用Na2SO4干燥，蒸发并经闪式色谱法纯化，用20-40%乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到2.01g产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，4.10(td，J＝13.7Hz，3.6Hz，2H)，3.04(s，2H)，2.97(dt，J＝13.7Hz，3Hz，2H)，1.87(dt，J＝13Hz，4.3Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.34(d，J＝13Hz，2H).
EIMS计算值 C18H23NO3，301;实测值301(M ，5%)，244，228，200，145，57(100%).
步骤B螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1-酮，盐酸化物向步骤A所得产物(53mg)在甲醇(2ml)中的溶液中加入浓盐酸(2ml)，将混合物于室温搅拌3小时并真空蒸发得到产物(46mg)。
1H NMR(400MHz)，CD3OD)δ7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，3.57-3.52(m，2H)，3.29-3.24(m，2H)，3.22(s，2H)，2.13-2.05(m，2H)，1.80-1.72(m，2H).
EIMS 计算值 C13H15NO，201;实测值201(M ，15%)，145.
步骤CN-[1(R)-[(1-氧代螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺按照实施例18、步骤A所述方法，由上述步骤所得中间体制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51，8.47(2br.s，1H)，7.80-7.05(m，10H)，5.34-5.18(2m，1H)，5.05(br.s，1H)，4.50-4.42，4.15-4.10(2m，1H)，3.60-3.50(m)，3.42-3.35(m)，1.49(s，3H)，1.47(s，3H)，1.42(s，9H)，1.12-1.08(m)，0.62(br.d，J＝12.7Hz)，0.45-0.28(br.m).
FAB-MS 计算值 C35H40N4O5，572;实测值573(M H).
步骤DN-[1(R)-[(1-氧代螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例19、步骤C所述方法，由上述步骤所得中间体制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67-7.48(m，4H)，7.46-7.36(m，2H)，7.14-6.99(m，3H)，5.25-5.19(m，1H)，4.33，4.15(2dm，J＝13.7Hz，1H)3.85-3.70(m，1H)，3.30-2.80(m)，1.70-1.60(m)，1.61，1.58，1.51(3s，6H)，1.50-1.40，1.39-1.25，1.20-1.15，1.03-0.80(m).
FAB-MS 计算值 C28H37N4O3，472;实测值(M H).
实施例13BN-[1(R)-[(1-羟基螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于0℃向搅拌的实施例13A标题化合物(50mg)的甲醇(4ml)的溶液中加入NaBH4(15mg)，30分钟后加入一滴3N HCl，将混合物蒸发至干。将化合物溶于10%甲醇的二氯甲烷液中并经制备-TLC纯化，用10%甲醇的二氯甲烷液展开，得到产物(31.8mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61-6.99(m，9h)，5.17-5.11(m，1H)，4.60，4.57，4.39，4.23(4s，1H)，4.04(td)，3.91(td)，3.67-3.58(m)，3.53(td)，3.48-3.38(m)，3.30-3.05(m)，300-2.80(m)，2.71-2.56(m)，2.30(d，＝15Hz)，2.21(d，J＝15Hz)，1.70-1.62(m)，1.56-1.49(m)，1.40-1.15(m)，1.29，1.28，1.27，1.27，1.25(5s，6H)，1.15-0.88(m)，0.56-0.50(m)，0.54-0.38(m).
FAB-MS 计算值 C28H34N4O3，475;实测值476(M H).
实施例14N-[1(R)-[(螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1-二甲基乙酯于0℃向搅拌的1-氧代螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1-二甲基乙酯(250mg)在乙醇(5ml)的溶液中加入NaBH4(50mg)。混合物搅拌3小时，然后蒸发除去乙醇，残余物在酸性盐水和乙酸乙酯间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发得到醇。此醇在乙醇中(5ml)在10%Pd/C(40mg)存在下于室温1000psi下氢化16小时。混合物经硅藻土过滤除去催化剂，蒸发至干，经闪式柱色谱法纯化，用10-20%乙酸乙酯的己烷液洗脱得到产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.10(m，4H)，3.44-3.41(m，4H)，2.80(s，4H)，1.57-1.55(m，4H)，1.45(s，9H).
EIMS 计算值 C18H25N2O2，287;实测值287(M ，5%)，231，142，57(100%).
步骤B螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]，盐酸化物向步骤A所得产物(64mg)在甲醇(2ml)中的溶液加入浓盐酸(2ml)。混合物于室温搅拌3小时，然后真空蒸发得到产物(43mg)。
步骤CN-[1(R)-[(螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例18、步骤A所述方法由上述步骤所得中间体制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(br.s，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.24-7.07(m，8H)，5.23-5.18(m，1H)，5.00(br.s，1H)，3.60-3.52(m，1H)，3.30-3.05(m，4H)，2.95-2.88(m，1H)，2.66(d，JAB＝16Hz，1H)，2.61(JBA＝16Hz，1H)，2.48(d，JAB＝16Hz，1H)，2.36(d，JBA＝16Hz，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H)，1.42(s，9H)，1.25-1.06(m，1H).
FAB-MS 计算值 C33H42N4O4，558;实测值559(M H).
步骤DN-[1(R)-[(螺[1，2-二氢化茚-2，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例14，步骤B所述方法由上述步骤所得中间体制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.13-7.00(m，7H)，5.17(dd，J＝6Hz，9Hz，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.30-3.13(m，5H)，2.68(s，2H)，2.49(d，JAB＝5.8Hz，1H)，2.40(d，JBA＝5.8Hz，1H)，2.40(d，JBA＝5.8Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)，1.40-1.15(m，3H)，1.04-0.96(m，1H).
FAB-MS 实测值 C28H34N4O2，495;计算值496(M H).
实施例15N-[1(R)-[(2，3-二氢-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1-二甲基乙酯于氩气氛下将5(或6)-甲氧基茚(500mg，3.42mmol)加到50ml圆底浇瓶中并放置，然后将此物质溶于THF(4ml)中。搅拌下将溶冷至-5℃并于15分钟内滴加1M在THF中的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(6.84ml，6.84mmol)。再搅拌15分钟后，将溶液经套管转移到另一双(2-氯乙基)叔丁基氨基甲酸酯(780mg，3.21mmol)的THF(3ml)溶液中，冷至-5℃，此转移过程在15分钟内完成。然后在-5℃将混合物搅拌2小时并于室温再搅拌30分钟。TLC分析表明所有起始原料已经消失。将反应混合物浓缩得到一深棕色残余物，经柱色谱法纯化得到所需纯产物(683mg，63%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)产物以两种区域异构体混合物存在(2∶1)δ 7.241-7.180(m)，6.877-6.705(m)，4.140(br.s)，3.800(s)，3.574(s)，3.075(d)，1.984-1.910(m)，1.600(s)，1.452(s)，1.309(d).FAB-MS 计算值 C19H25NO3315;实测值315(M H，24%)，[260.0(M H-100，100%)损失t-Boc基团]。
步骤B2，3-二氢-5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1-二甲基乙酯用10%钯/炭(40mg)于乙醇(40ml)中一大气压下将上述步骤所得中间体(680mg，2.25mmol)氢化。过滤并蒸发得到产物(40ml)，产率700mg(98%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)产物以两种区域异构体混合物存在(2∶1)δ 7.092(d)，7.014(d)，6.747-6.656(m)，4.063(br.s)，3.765(s)，3.577(s)，2.935-2.801(m)，2.058-2.009(m)，1.467(s)，1.464-1.443(m).FAB-MS 计算值 C19H27NO3317;实测值317(M H，10%)，[262.0(M H-56，100%)损失叔丁基基团]。
步骤C2，3-二氢-5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]向上述步骤所得中间体(700mg，2.21mmol)的二氯甲烷(4ml)的溶液中加入三氟乙酸(4ml)。溶液于室温搅拌30分钟。将反应混合物蒸发，然后加入饱和的碳酸氢钠溶液。再将混合物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到所需产物。产率435.5mg(91%)。
FAB-MS 计算值C14H19NO217，实测值218(M H100%)。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢-5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺向搅拌的2，3-二氢-5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶](50mg，0.23mmol)、α(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸(95mg，0.24mmol)(实施例4，步骤D)、HOBT(40mg，0.24mmol)的CH2Cl2的溶液中加入EDC(88mg，0.46mmol)。混合物搅拌过夜并用盐水洗涤。将有机层干燥，蒸发并经闪式柱色谱纯化得到产物(97.5mg，72%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)产物以两种构象异构体混合物形式存在(2∶1)δ 8.186(s)，8.071(s)，7.755(t)，7.594(d)，7.372-7.010(4m)，6.690-6.673(m)，6.238(d)，5.243-5.190(m)，5.031-4.955(m)，4.437-4.386(m)，3.755，3.732，3.726(3s)，3.622(s)，3.304-3.150(m)，2.912(t)，2.748-2.495(2m)，2.083-1.575(2m)，1.498，1.478，1.465，1.427(4s)，1.369(s)，1.285-1.230(m)，0.047(s).
FAB-MS 计算值 C34H44N4O5588;实测值589(M H，28%).
步骤EN-[1(R)-[(2，3-二氢-5(或6)甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向搅拌的上述步骤所得中间体(35mg，0.06mmol)的乙醇(2ml)的溶液中加入浓HCl(2ml)。混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发得一泡沫状物(29.6mg，95%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)产物以两种构象异构体混合物存在(2∶1)δ7.646-6.625(6m)，5.282-5.161(m)，4.326(d)，3.705(d)，3.361-3.125(m)，3.061(t)，2.826-2.597(m)，1.953-1.802(m)，1.655-1.548(5s)，1.505(d)，1.377-1.198(2m)，0.997-0.831(2m)，0.320-0.111(m).FAB-MS 计算值 C29H36N4O3488;实测值489(M H，66%).
实施例16N-[1(R)-[2，3-二氢-5(或6)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-三氟乙酰基-2，3-二氢-5(或6)-甲氧基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]向实施例15、步骤C所得中间体(200mg，0.92mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三乙胺(192mg，1.84mmol)和三氟乙酸酐(300mg，1.12mmol)。反应搅拌4小时，直至TLC分析显示反应完全。将溶液浓缩，残余物经柱色谱法纯化得到所需产物。产率145.6mg(50.5%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)产物以两种区域异构体混合物存在(2∶1)δ 7.112(d，2/3H)，7.010(d，1/3H)，6.761-6.721(m，11/3H)，6.638(d，2/3H)，4.551-4.513(m，1H)，3.992(d，1H)，3.778(s，3H)，3.286-3.353(m，1H)，3.005-2.851(m，3H)，2.313-2.027(m，2H)，1.866-1.778(m，2H)，1.659-1.603(m，2H).FAB-MS 计算值C16H18NO2F3313;实测值314(M H，100%).
步骤BN-三氟乙酰基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-5(或6)-醇于氩气氛下向搅拌的上述步骤所得物料(125mg，0.4mmol)的无水二氯甲烷(3ml)的溶液中加入1M BBr3在二氯甲烷中的溶液(0.8ml，0.8mmol)。将反应液搅拌1.5小时，然后倾入盐水中并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩得到所需产物(113.7mg，95%)。
FAB-MS计算值C15H16NO2F3299;实测值300(M H，100%)。
步骤C2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-5(或6)-醇向上述步骤所得中间体(94mg，0.31mmol)的甲醇(5ml)的溶液中加入3N NaOH(35滴)。反应搅拌1小时，溶液从甲苯中浓缩数次得到所需产物(60.5mg，94%)，不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(CD3OD)δ 7.008(d，1H)，6.637-6.611(m，2H)，被掩盖4.826(s，1H)，3.411(d，2H)，3.210-3.164(m，2H)，2.866-2.820(m，2H)，2.144-2.007(m，4H)，1.750-1.710(m，1H)，1.278(s，2H).
步骤DN-[(1(R)-[(2，3-二氢-5(或6)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例15，步骤D所述方法由上述步骤所得中间体(60mg，0.26mmol)、α(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸(138mg，0.35mmol)、HOBT(50mg，0.37mmol)和EDC(136mg，0.71mmol)制备。反应时间10小时。产率141.2mg(81%)。
步骤EN-[1(R)-[(2，3-二氢-5(或6)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例15，步骤E所述方法用上述步骤所得中间体(20mg，0.34mmol)、甲醇(3ml)和浓HCl(3ml)制得标题化合物。反应时间3小时。产率17mg(95%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)化合物以两种构象异构体混合物存在(2∶1)δ7.619-6.234(8m，7)，5.293-5.170(m，1H)，4.322(dt，1H)，3.727(d，5/6)，3.338-3.122(2m，41/3H)，2.987(t，1/3H)，2.785-2.570(2m，25/6H)，1.961-1.801(m，2H)，1.648-1.567(5s，5H)，1.507(d，2H)，1.381-1.203(m，4H)，0.977-0.873(2m，22/3H)，0.193(dt，1/3H).FAB-MS 计算值 C28H34N4O4474;实测值475(M H，78%).
实施例17N-[1(R)-[(螺[9H-芴-9，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基-丙酰胺盐酸化物步骤A螺[9H-芴-9，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1--二甲基乙酯将芴(1g，6.02mmol)加到100ml干燥圆底烧瓶中，在氩气氛下将此物料用THF(5ml)溶解。搅拌下，使溶液冷至-5℃并于10分钟内滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨化锂在THF中的溶液(12.04ml，12.04mmol)。再搅拌15分钟后，溶液经套管转移到另一双(2-氯乙基)叔丁基氨基甲酸酯(1.35g，5.60mmol)的THF(3ml)的溶液中并冷至-5℃。此转移过程在15分钟内完成。混合物在-5℃搅拌2小时并于室温再搅拌30分钟。TLC分析表明所有起始原料已消失。将反应混合物浓缩得一黑色残余物，经柱色谱法纯化得到产物(1.310g，65%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.767(d，2H)，7.600(d，2H)，7.396-7.278(m，4H)，3.832(t，4H)，1.855(t，4H)，1.525(s，9H).
FAB-MS计算值C22H25NO2335;实测值336(M H，8%)[280(M H，100%)损失叔丁基基团]。
步骤B螺[9H-芴-9，4′-哌啶]按照实施例15，步骤C所述方法用上述步骤所得中间体(1g，2.98mmol)和三氟乙酸(4ml)制备标题化合物。反应时间1小时，产率610.3mg(87%)。
FAB-MS计算值C17H17N235;实测值236(M H，100%)。
步骤CN-[1(R)-[(螺[9H-芴-9，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例15，步骤D所述方法用上步所得中间体(275mg，1.162mmol)、α(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸(453mg，1.16mmol)、HOBT(156mg，1.16mmol)和EDC(223mg，1.16mmol)制备标题化合物。反应时间30分钟。产率317mg(53%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.225(br.s，1H)，7.698-7.159(m，13H)，6.610(d，1H)，5.348-5.265(m，1H)，5.020(br.s，1H)，3.988-3.905(m，1H)，3.595-3.502(m，2H)3.365-3.296(m，1H)，3.189(t，1H)，1.718-1.655(m，1H)，1.545，1.518，(2s，6H)，1.611-1.281(m，3H)，1.467(s，9H)，0.932-0.865(m，1H).
FAB-MS 计算值 C37H42N4O4606;实测值607(M H，23%).
步骤DN-[1(R)-螺[9H-芴-9，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例15，步骤E所述方法用上步所得中间体(320mg，0.49mmol)、甲醇(5ml)和浓HCl(5ml)制备标题化合物。反应时间40分钟。产率229mg(85.5%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.710(t，2H)，7.645(d，1H)，7.546(d，1H)，7.481(d，1H)，7.345-7.075(m，8H)，6.878(d，1H)，5.308-5.265(m，1H)，3.811-3.694(m，4H)，3.401-3.212(m，4H)，1.669，1.612(2s，6H)，1.677-1.285(m，4H).
FAB-MS 计算值 C32H34N4O2506;实测值507(M H，54%).
实施例18N-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺在室温搅拌下向α(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸(50mg，0.13mmol)(实施例4，步骤D)、螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(28.5mg，0.13mmol)(Chambers，M.等，J.Med.Chem.1992，35，2033-2039)，HOBT(17.3mg，0.13mmol)和N-甲基吗啉(14.1μL，0.13mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入EDC(49.3mg，0.26mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后倾入盐水(10ml)和HCl(3N，1ml)的混合物中。混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取，将有机萃取液干燥(MgSO4)并蒸发。残余物经硅胶柱用40-60%乙酸乙酯的己烷液作溶剂梯度洗脱进行纯化，得到产物(63.6mg，89%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)化合物以构象异构体混合物存在(比率 2∶1)δ8.28，8.24(2br.s，1H)，7.74，7.62(2d，7.7Hz，1H)，7.62，7.39(2d，8.0Hz，1H)，7.30-7.10(m，7H)，6.68-6.30(m，2H)，5.35-5.20(2m，1H)，5.00(br.s，1H)，4.45-4.36(m，1H)，3.62，3.53(br.d，14Hz，1H)，3.30-3.00(m，2H)，2.86-2.71(m，1H)，2.42-2.23(m，1/3H)，1.71(v.br.s，2H)，1.51，1.49，1.47(3s，6H)，1.44，1.43，(2s，9H)，1.40-1.07(m，2H)，0.88，0.72(2 br.d，1H)，0.42(dt，4Hz，12 Hz，1/3H).
步骤BN-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐向搅拌下的步骤A所制中间体(60mg，0.11mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入TFA(1ml)。反应混合物在室温搅拌30分钟，TLC显示所有起始原料已消失。加入10ml甲苯并将混合物真空蒸发。此过程重复两次，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)化合物以构象异构体混合物存在(比率 2∶1)δ8.35，8.29(2∶1，2d，6Hz，1H)，7.64，7.56(2∶1，2d，Hz，1H)，7.46，7.38(2∶1，2d，8Hz，1H)，7.27-7.02(m，6H)，6.83-6.80(m，2/3H)，6.77(d，5.7Hz，2/3H)，6.71(d，5.7Hz，1/3H)，6.68(d，5.7Hz，2/3H)，6.55(d，5.7Hz，1/3H)，5.30-5.20(2m，1H)，4.17-4.21(2br.m，1H)，3.88-3.78(2br.m 1H)，3.40-3.18(m，2H)，3.05-2.08(2m，1H)，2.91-2.81(2m，1H)，1.63，1.62，1.61，1.52(4s，6H)，1.18-1.15(m 1H)，1.08-0.95(m，1H)，0.68-0.61(dd，2/3)，0.49-0.40(dt，2/3H).FAB-MS计算值 C28H32N4O2，456;实测值457(M H，100%).
实施例19N-[1(R)-[(3，4-二氢螺[萘-1(2H)，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)[(3，4-二氢螺[萘-1(2H)，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]]-2-甲基丙酰胺按照实施例15，步骤D所述方法，由α(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-1H-吲哚-3-丙酸和3，4-二氢螺[萘-1(2H)，4′-哌啶(Chambers，M.等，J.Med.Chem.1992，35，2033-2039)制得此中间体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)化合物以构象异构体混合物存在(比率2∶1)d8.20(br.s，1H)，7.77，7.59(2d，8Hz，1H)，7.36-6.95(m，81/3H)，6.45(d，8Hz，2/3H)，5.36-5.19(2m，1H)，5.00(br.s，1H)，4.36(br.d，13Hz，1H)，3.47(md，8Hz，1H)，3.39-3.10(m，2H)，3.02-2.96(dt，2，8Hz，2/3H)，2.71-2.60(m，3H)，3.02-2.96(dt，2，8Hz，1/3H)，2.35-2.24(m，1/3H)，2.90-1.55(m，7H)，1.50，1.48，1.47(3s，6H)，1.43(s，9H)，1.40-1.20(m，2H)0.98-0.80(m，2H)，0.48-0.38(m，1/3H).FAB-MS计算值 C34H44N4O4，572;实测值573(M H，20%).
步骤BN-[1(R)-[(3，4-二氢螺[萘-1(2H)，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向搅拌的步骤A所制中间体(50mg，0.087mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入浓盐酸(2ml)。反应混合物于室温搅拌1小时，加入10ml甲苯并将混合物真空蒸发。此过程重复2次得到标题化合物(41.2mg，100%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)化合物以构象异构体混合物存在(比率2∶1)δ8.30，8.25(2d，8.6，1/3H)，7.62-7.53(2d，7.9，1H)，7.41，7.36(2d，8.2，1H)，7.25-6.90(m，7H)，6.49(d，8.9，2/3H)，5.30-5.13(2m，1H)，4.34-4.20(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.38-3.08(m，2H)，2.72-2.55(m，4H)，2.04-1.96(dt，1/3H)，1.85-1.79(dt，2/3H)，1.60，1.51(2s，6H)，1.40-1.16(m，2H)，0.95(br.md，12Hz，2/3H)，0.49-0.40(dt，4.5，12，2/3H).FAB-MS计算值 C29H36N4O2，472;实测值473(M 1，80%).
实施例20N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸苄酯于室温向N-苄氧羰基-D-色氨酸(1.69g，5.0mmol)在70ml氯仿中的溶液中加入螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(J.Med.Chem.1992，35，2033)(1.21g，5.5mmol)、三乙胺(0.73ml，5.25mmol)，随后加入1-羟基苯并三唑水合物(0.74g，5.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(1.05g，5.5mmol)。于室温12小时后混合物用二氯甲烷稀释，然后依次用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经色谱法(Chromatatron)(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到2.01g(79%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3，构象异构体混合物)8.14(m，1H)，7.75-7.08(m，14H)，6.67(m，2H)，5.89(m，1H)，5.14(s，2H)，5.06(m，1H)，4.46(m，1H)，3.63(m，1H)，3.32-2.50(m，4H)，1.83(m，1H)，1.40-0.5(m，3H).
步骤B1′-[2(R)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]将步骤A所得中间体(2.01g，3.98mmol)溶于40ml甲醇并在一大气压用Pd(OH)2/炭氢化16小时。混合物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩。残余物经色谱法(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)纯化，得到1.41g(95%)标题化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，构象异构体混合物)8.43(s，1H)，7.61(d，8Hz，2/3H)，7.54(d，8Hz，1/3H)，7.36(d，8Hz，1H)，7.19-6.70(m，7H)，4.55(t，12Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.70(m，1H)，3.15(m，1H)，3.03(m，1H)，2.94-2.65(m，4H)，1.92(m，2H)，1.74(m，1H)，1.52-1.10(m，21/3H)，0.65(td，13，4Hz，2/3H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸化物按照实施例20步骤A所述方法(不需要三乙胺)由步骤B所得中间体(373mg，1.0mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(238mg，1.1mmol)制备。粗产物经色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化。于室温向纯化合物的3ml甲醇的溶液中加入盐酸在乙醚中的溶液。将反应液搅拌0.5小时，然后浓缩。标题化合物由甲醇和乙醚溶液中沉淀出(346mg，68%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.64(d，8Hz，2/3H)，7.56(d，8Hz，1/3H)，7.40(d，8Hz，2/3H)，7.35(d，8Hz，1/3H)，7.18-7.01(m，61/3H)，6.62(d，7Hz，2/3H)，5.27(m，1H)，4.34(d，13Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.27-3.02(m，3H)，2.83-2.51(m，5H)，1.93-1.62(m，21/3H)，1.37(s，4H)，1.36(s，2H)，1.45-0.84(m，3H)，0.17(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS473(M 1).
实施例21N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例20步骤A所述方法(不需要三乙胺)由实施例20步骤B所得中间体(1.86g，5.0mmol)和N-苄氧羰基-2-甲基丙氨酸(1.3g，5.5mmol)制备。粗产物经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化。于实施例20步骤B所述条件下将纯化的化合物溶于50ml甲醇并氢化得到所需游离碱。于0℃向此游离碱的5ml甲醇的溶液中加入盐酸/二噁烷(4.0M，1.37ml，5.5mmol)。溶液浓缩至干，标题化合物由甲醇和乙醚溶液中沉淀出(1.7g，69%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.62(d，8Hz，3/5H)，7.55(d，8Hz，2/5H)，7.41(d，8Hz，3/5H)，7.36(d，8Hz，2/5H)，7.19-7.01(m，62/5H)，6.63(d，7Hz，2/5H)，5.24，(m，1H)，4.33(m，1H)，3.71(m，1H)，3.36-2.60(m，6H)，1.88(m，2H)，1.61(s，5H)，1.50(s，1H)，1.80-1.22(m，21/5H)，0.99(td，13，4Hz，3/5H)，0.89(d，8Hz，3/5H)，0.21(td，13，4Hz，3/5H).FAB-MS459(M 1).
实施例22N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3(R)-3-哌啶甲酰胺盐酸化物按照实施例20步骤C所述方法(用1，3-二环己基碳二亚胺代替EDC，不需用三乙胺)，由实施例20步骤B所得中间体(205mg，0.5mmol)和叔丁氧羰基-(D)-3-哌啶甲酸(Recueil，1951，70，899)(115mg，0.5mmol)制备，得到标题化合物(124mg，48%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.63(d，8Hz，2/3H)，7.55(d，8Hz，1/3H)，7.40(d，8Hz，2/3H)，7.36(d，8Hz，1/3Hz)，7.18-7.01(m，61/3H)，6.61(d，7Hz，2/3H)，5.22，(m，1H)，4.34(d，11Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.27-2.64(m，11H)，2.02-1.65(m，7H)，1.22(m，1H)，0.98(td，13，4Hz，2/3H)，0.85(dd，13，2Hz，2/3H)，0.15(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS485(M 1).
实施例23N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[3-[2(R)-羟丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺盐酸化物步骤AO-(四氢吡喃基)-(R)-乳醛(lactaldehyde)于室温向(R)-乳酸甲酯(1.0ml，10.48mmol)的5ml二氢吡喃溶液中加入一滴浓盐酸。搅拌1小时后，将混合物浓缩并经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化得1.49g(75%)物料。在-78℃向溶于10ml甲苯中的500mg(2.65mmol)部分该残余物中加入二异丁基氢化铝(1N，3.45ml)，在-78℃搅拌1.5小时后，于低温下用甲醇中止反应，将混合物倾入5%柠檬酸水溶液中并用乙醚(2×)萃取，将有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物(J.Org.Chem.1988，53，4098)不需纯化进行下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.63(d，2Hz，1H)，4.69(m，1/2H)，4.62，(m，1/2H)，4.21(q，7Hz，1/2H)，3.98-3.83(m，1 1/2H)，3.49(m，1H)，1.85-1.49(m，6H)，1.43(d，7Hz，3/2H)，1.25(d，7Hz，3/2H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3[2(R)-羟丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺盐酸化物于室温向搅拌的实施例20步骤C所得中间体(140mg，0.27mmol)的3ml无水甲醇的溶液中加入此实施例步骤A所得中间体(217mg，1.37mmol)、乙酸钠(112mg，1.37mmol)。搅拌1小时后，加入1N氰基硼氢化钠的四氢呋喃溶液(0.54ml，0.54mmol)，将反应混合物于室温搅拌16小时。溶液用氯仿稀释并用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物经色谱法(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)纯化，得到140mg(84%)固体。
于室温向还原性氨基化(aminoylation)固体(260mg，0.42mmol)在5ml甲醇中的溶液中加入9N盐酸(0.5ml)。1小时后，将混合物浓缩至干。由甲醇和乙酸乙酯溶液中沉淀出标题化合物(180mg，75%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.63(d，8Hz，2/3H)，7.55(d，8Hz，1/3H)，7.40(d，8Hz，2/3H)，7.35(d，8Hz，1/3H)，7.18-7.01(m，61/3H)，6.62(d，7Hz，2/3H)，5.27(m，1H)，4.33(m，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.27-3.03，(m，3H)，2.85-2.60(m，7H)，1.93-1.65(m，3H)，1.39-1.23(m，10H)，1.00(td，13，4Hz，2/3H)，0.88(dd，14，2Hz，2/3H)，0.20(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS532(M 1).
实施例24N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[2-[2(R)-羟丙基]氨基]-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例23步骤B所述方法，由实施例21所得的中间体(11mg，0.022mmol)和实施例23步骤A所得的中间体(16mg，0.1mmol)制备，得到标题化合物(7.9mg，65%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，构象异构体混合物)7.62(d，8Hz，2/3H)，7.56(d，8Hz，1/3H)，7.40(d，8Hz，2/3H)，7.36(d，8Hz，1/3H)，7.19-7.01(m，61/3H)，6.68(d，7Hz，2/3H)，5.25(m，1H)，4.36(m，1H)，3.98-3.73(m，2H)，3.27-3.07(m，3H)，2.88-2.58(m，5H)，1.96-1.70(m，3H)，1.62-0.94(m，11 1/3H)，0.34(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS517(M 1).
实施例25N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[2(R，S)-氨基]-(2-羟甲基)丙酰胺盐酸化物步骤AN-(叔丁氧羰基)-α-甲基丝氨酸苄酯于室温向α-甲基丝氨酸(1.19g，10.0mmol)在12ml1N氢氧化钠水溶液中的溶液中加入重碳酸二叔丁基酯(2.75ml，12.0mmol)的12ml 1，4-二噁烷的溶液。24小时后，混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5N盐酸酸化至pH＝2.0;有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，向残余物的10ml甲醇的溶液中加碳酸钾(1.38g，10.0mmol)的5ml水的溶液。所得混合物真空下浓缩得到钾盐，将该钾盐悬浮于含有苄基溴(1.3ml，11.0mmol)的30mlN，N-二甲基甲酰胺中，混合物于室温搅拌18小时并用乙醚稀释，用水(5×)和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到1.81g(60%)标题化合物1H NMR(200MHz，CDCl3)7.35(s，5H)，5.28(br.s，1H)，5.20(s，2H)，4.02(d，12Hz，1H)，3.78(d，12Hz，1H)，1.48(s，3H)，1.41(s，9H)。
步骤B2，2-甲基-3-(叔丁氧羰基)-4-甲基噁唑烷-4-羧酸向此实施例步骤A所得的中间体(1.81g，6.05mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中加入二甲氧基丙烷(3.7ml，30.2mmol)和催化量的对甲苯磺酸(20mg)。于室温20小时后，反应用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化。按照实施例20步骤B所述(用10%Pd/C代替Pd(OH)2)方法进行脱苄基作用，得到0.99g(65%)标题化合物1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)4.09(d，9Hz，1H)，3.83(d，9Hz，1H)，1.58-1.50(m，9H)，1.47(s，3H)，1.42(s，6H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[2(R，S)-氨基-(2-羟甲基)丙酰胺盐酸化物按照实施例20步骤C所述方法(用DCC代替EDC，用9N盐酸代替盐酸的乙醚液)，由实施例20步骤B所得中间体(37mg，0.1mmol)和此实施例步骤B所得中间体(26mg，0.105mmol)制备，得到33mg(64%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体和非对映异构体混合物)7.65-7.01(m，81/3H)，6.64(m，2/3H)，5.27(m，1H)，4.33(m，1H)，3.96-3.50(m，3H)，3.28-2.61(m，6H)，1.90-0.80(m，81/3H)，0.3-0.05(m，2/3H).FAB-MS475(M 1).
实施例26N-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例20步骤A所述方法由叔丁氧羰基-(D)-苯基丙氨酸(0.933g，3.52mmol)制备，得到1.46g(96%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.38-7.05(m，10H)，6.69(m，1H)，5.43(m，1H)，4.95(m，1H)，4.59(m，1H)，3.78(m，1H)，3.24-2.62(m，4H)，1.92-0，85(m，4H)，1.44(s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯乙基]-[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于室温向此实施例步骤A所得中间体(1.45g，3.35mmol)在5ml甲醇中的溶液中加入氯化氢乙醚液维持1小时，将溶液浓缩得到灰白色固体(1.18g，95%)。向部分此固体(74mg，0.24mmol)的1ml氯仿的溶液中加入叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸(43mg，0.21mmol)、1-羟基苯并三唑(28mg，0.21mmol)和1，3-二环己基碳二亚胺(43mg，0.21mmol)。室温4小时后，将混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。将有机层浓缩并经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化得标题化合物。
步骤CN-[1(R)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于室温向此实施例步骤B所得中间体的0.5ml甲醇的溶液中加入氯化氢乙醚液。将反应搅拌1小时并浓缩。由甲醇和乙醚溶液中沉淀出标题化合物(64mg，70%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.41-7.12(m，9H)，6.88(t，6Hz，1H)，6.78(dd，10，6Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.02(m，1H)，3.39(m，1H)，3.29-2.99(m，3H)，2.09(td，13，4Hz，1/2H)，1.95(td，13，4Hz，1/2H)，1.60(m，1H)，1.62(s，3/2H)，1.59(s，3/2H)，1.52(s，3/2H)，1.46(s，3/2H)，1.34-1.09(m，2H).FAB-MS418(M 1).
实施例27N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例20步骤B所述方法(用10%Pd/C代替Pd(OH2))，由实施例26步骤C所得中间体(31mg，0.068mmol)制备，得到30mg(97%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.38-6.92(m，9H)，5.16(m，1H)，4.44(m，1H)，3.91(m，1H)，3.21-2.78(m，6H)，2.04(m，2H)，1.88-1.30(m，31/2H)，1.60(s，3/2H)，1.58(s，3/2H)，1.51(s，3/2H)，1.44(s，3/2H)，0.92(td，13，4Hz，1/2H).FAB-MS420(M 1).
实施例28N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(5-羟基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A叔丁氧羰基-5-羟基色氨酸于室温向5-羟基色氨酸(2.2g，10.0mmol)的22ml1N氢氧化钠水溶液的溶液中加入重碳酸二叔丁酯(2.61g，12mmol)的22ml二噁烷溶液，16小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用5%柠檬酸酸化，有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.6g(50%)标题化合物。
步骤B[1(R，S)-[(螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(5-羟基)-1H-引哚-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例20步骤A所述方法(用DCC代替EDC)，由此实施例步骤A所得中间体(1.6g，5.0mmol)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.28-6.42(m，11)，4.97(m，1H)，4.43(m，2/3H)，4.26(m，1/3H)，3.78(m，1H)，3.20-2.74(m，4H)，1.75(m，1H)，1.47(s，6H)，1.44(s，3H)，1.30-0.35(m，3H).
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(5-羟基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例26步骤C所述方法，随后按照实施例27和实施例26步骤B所述方法，由此实施例步骤B所得中间体(228mg，0.46mmol)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物s)8.01(d，1Hz，2/3H)7.97(d，1Hz，1/3H)，7.28-6.98(m，6H)，5.22(m，1H)，5.10(s，1/3H)，5.08(s，2/3H)，4.44(m，1H)，3.52(m，1H)，3.14-2.33(m，6H)，1.84(m，1H)，1.64(m，1H)，1.50-0.90(m，18 1/3H)，0.37(td，13，4Hz，2/3H).
步骤DN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(5-羟基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤C所述方法，由此实施例步骤C所得中间体(20.0mg，0.034mmol)制备，得到15mg(84%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.28-6.71(m，8H)，5.24(m，1H)，4.42(m，1H)，3.80(m，1H)，3.31-2.70(m，6H)，1.96(m，2H)，1.72-0.96(m，31/3H)，1.65(s，5H)，1.32(s，1H)，0.33(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS475(M 1).
实施例29N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[3-[2(R)，3-二羟基丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺盐酸化物按照实施例23步骤B所述方法，由实施例20步骤C所得中间体(220mg，0.43mmol)和(R)-1，2-异亚丙基甘油醛(Tetrahedron 1985，41，3117)(280mg，2.15mmol)制备，得到116mg(46%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.68(d，8Hz，2/3H)，7.58(d，8Hz，1/3H)，7.45(d，8Hz，2/3H)，7.38(d，8Hz，1/3H)，7.23-7.05(m，61/3H)，6.66(d，7Hz，2/3H)，5.33(m，1H)，4.39(m，1H)，3.92(m，1H)，3.68(m，3H)，3.29-2.65(m，10H)，1.96-1.65(m，2H)，1.45(s，2H)，1.44(s，2H)，1.43(s，1H)，1.34(s，1H)，1.50-0.87(m，31/3H)，0.24(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS547(M 1).
实施例30N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(5-甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于室温向溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺中的实施例28步骤C所得的中间体(124mg，0.21mmol)中加入碳酸铯(136mg，0.42mmol)和碘甲烷(20μl，0.32mmol)。12小时后，将反应用乙酸乙酯稀释，用水(5×)和盐水洗涤，有机层经制备TLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化。按照实施例26步骤C所述方法脱保护得到49mg(44%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.29(d，8Hz，2/3H)，7.25(d，8Hz，1/3H)，7.16-6.63(m，7H)，5.21(m，1H)，4.63(br.s，1H)，4.43(br.d，13Hz，1H)，3.82(s，1H)，3.80(s，2H)，3.73(m，1H)，3.17-2.61(m，6H)，1.92-1.72(m，2H)，1.61(s，5H)，1.52(s，1H)，1.43-0.89(m，31/3H)，0.23(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS489(M 1).
实施例31N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-[3-(R)-哌啶基]脲盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-[[1-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-(R)-哌啶基]脲于0℃向叔丁氧羰基-(D)-3-哌啶甲酸(Recueil，1951，70，899)(92.0mg，0.4mmol)的4ml丙酮的溶液中加入三乙胺(84μl，0.6mmol)和氯甲酸乙酯(46μl，0.48mmol)。搅拌1小时后，向反应混合物中加入叠氮化钠(78mg，1.2mmol)的1ml水的溶液，将所得混合物于室温再搅拌1小时，然后倾入二氯甲烷中并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于2ml甲苯中并热至90℃维持1/2小时，然后加入实施例20步骤B所得中间体。于90℃再搅拌一个小时后，将反应混合物真空浓缩，将残余物经色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到188mg(78%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)8.28(d，1Hz，1H).7.72(d，8Hz，2/3H)，7.58(d，8Hz，1/3H)，7.37-7.06(m，71/3H)，6.49(m，2/3H)，5.25(m，2H)，4.38(m，1H)，3.76-3.52(m，4H)，3.24-2.42(m，8H)，1.93-0.94(m，18 1/3H)，0.23(m，2/3H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-[3-(R)-哌啶基]脲盐酸化物按照实施例26步骤C所述方法，由此实施例步骤A所得中间体(188mg，0.31mmol)制备，得到62mg(31%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.64(d，8Hz，2/3H)，7.52(d，8Hz，1/3H)，7.39(d，8Hz，2/3H)，7.35(d，8Hz，1/3H)，7.17-7.01(m，61/3H)，6.61(d，7Hz，2/3H)，5.13(t，8Hz，2/3H)，5.04(t，8Hz，1/3)，4.35(m，1H)，3.84(m，1H)，3.36-2.62(m，10H)，2.03-1.22(m，8H)，1.00(td，13，4Hz，2/3H)，0.83(m，2/3H)，0.13(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS500(M 1).
实施例32N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基-2-(R)-氨基-3-(咪唑-4-基)丙酰胺二盐酸化物按照实施例25步骤C所述方法，由实施例20步骤B所得中间体(37.0mg，0.10mmol)和叔丁氧羰基-(D)-组氨酸(30.0mg，0.11mmol)制备，得到35mg(60%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)8.98(s，2/3H)，8.94(s，1/3H)，7.63-7.01(m，91/3H)，6.60(d，7Hz，2/3H)，5.17(t，8Hz，2/3H)，5.10(t，8Hz，1/3H)，4.43(m，1H)，4.30(m，1H)，3.68-3.03(m，6H)，2.83-2.40(m，3H)，1.92-1.62(m，3H)，1.43-0.85(m，21/3H)，0.11(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS511(M 1).
实施例33N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-(2-氨基-2-甲基)丙基脲盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基]丙基脲按照实施例31步骤A所述方法，由实施例20步骤B所得中间体(175mg，0.47mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(217mg，1.0mmol)制备，得到253mg(92%)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3构象异构体混合物)8.35(s，1H)，7.71-7.03(m，81/3H)，6.56(m，2/3H)，6.18(m，1H)，5.73(m，1H)，5.26(m，2H)，4.38(m，1H)，3.71(m，1H)，3.48-2.53(m，8H)，1.88-1.65(m，2H)，1.43(s，3H)，1.41(s，6H)，1.25(s，6H)，1.54-0.95(m，31/3H)，0.33(m，2/3H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-(2-氨基-2-甲基)丙基脲盐酸化物按照实施例31步骤B所述方法，由此实施例步骤A所得中间体(253mg，0.43mmol)制备，得到63mg(28%)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.69(d，8Hz，2/3H)，7.58(d，8Hz，1/3H)，7.46-7.05(m，71/3H)，6.67(d，7Hz，2/3)，5.15(m，1H)，4.42(m，1H)，3.75(m，1H)，3.49-2.69(m，8H)，2.21-0.85(m，51/3H)，1.35(s，6H)，0.18(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS488(M 1).
实施例34N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-[3(R，S)-氨基奎宁环]脲盐酸化物按照实施例31步骤A和B所述方法，由实施例20步骤B所得中间体和奎宁环-3-羧酸(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1991.760)制备，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD非对映异构体和构象异构体混合物)7.65(m，2/3H)，7.53(t，8Hz，1/3H)，7.39(d，8Hz，2/3H)，7.35(m，1/3H)，7.17-7.01(m，61/3H)，6.62(d，7Hz，2/3H)，5.12(m，1H)，4.33(m，1H)，4.08(m，1H)，3.91(m，2H)，3.36-2.57(m，11H)，2.15-1.70(m，72/3H)，1.42(m，1/3H)，1.28(d，13Hz，1H)，1.02(td，13，4Hz，2/3H)，0.85(m，2/3H)，0.17(td，13，4Hz，2/3H).
实施例35N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤A1′-[2(R，S)-氨基-3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]三氟乙酸盐按照实施例28步骤A和B所述方法(用EDC代替DCC，用3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(J.Med.Chem.1992，35，2033)代替螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物)，由5-甲基色氨酸(218mg，1.0mmol)制备。所得残余物于2∶1二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中于室温搅拌1小时。将溶液浓缩并与甲苯共沸，得到307mg(79%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)8.37(s，1/2H)，8.34(s，1/2H)，7.35-6.73(m，7H)，4.50(m，1H)，4.13(m，1H)，3.75(m，1/2H)，3.61(m，1/2H)，3.12-2.67(m，6H)，2.42(s，3/2H)，2.40(s，3/2H)，1.97-1.13(m，51/2H)，0.71(m，1/2H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例20和步骤C所述方法(用三氟乙酸和二氯甲烷混合物代替盐酸乙醚液)，由此实施例步骤A所得的中间体(307mg，0.79mmol)和叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸(237mg，1.0mmol)制备，得到215mg(46%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.40-6.94(m，71/3H)，6.23(d，8Hz，2/3H)，5.21(m，1H)，4.33(m，1H)，3.71(m，1H)，3.26-2.59(m，6H)，2.41(s，1H)，2.39(s，2H)，1.87(m，2H)，1.70-1.22(m，2H)，1.60(s，5H)，1.56(s，2/3H)，1.52(s，1/3H)，1.01(td，13，4Hz，2/3H)，0.87(m，2/3H)，0.23(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS473(M 1).
实施例36N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例35步骤A和B所述方法由5-溴色氨酸(283mg，1.0mmol)制备，得到307mg(47%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.78(d，2Hz，2/3H)，7.69(d，2Hz，1/3H)，7.35-7.03(m，61/3H)，6.63(d，7Hz，2/3H)，5.17(m，1H)，4.36(m，1H)，3.70(m，1H)，3.34-2.63(m，6H)，1.90(m，2H)，1.75-0.96(m，31/3H)，1.62(s，1H)，1.61(s，2H)，1.60(s，2H)，1.51(s，1H)，0.28(td，13，4Hz，2/3Hz).FAB-MS538(M 1).
实施例37N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N′-2-(N，N-二甲基氨基)乙基脲盐酸化物于室温向1，1-羰基二咪唑(162mg，1.0mmol)的2ml四氢呋喃的溶液中加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺(109μl，1.0mmol)。10分钟后，向反应混合物中加入实施例20步骤B所得中间体(37mg，0.1mmol)。所得混合物于室温搅拌12小时，然后浓缩。残余物经色谱法(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)纯化。将纯化的化合物用盐酸乙醚液酸化，得到25mg(48%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.63(d，8Hz，2/3H)，7.53(d，8Hz，1/3H)，7.40(d，8Hz，2/3H)，7.36(d，8Hz，1/3H)，7.18-7.01(m，61/3H)，6.62(d，7Hz，2/3H)，5.13(t，8Hz，2/3H)，5.04(t，8Hz，1/3H)，4.35(m，1H)，3.85(t，6Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.50(m，2H)，3.25-2.57(m，8H)，2.98(s，2H)，2.93(s，3/2H)，2.92(s，3/2H)，2.90(s，1/2H)，2.88(s，1/2H)，1.93-1.67(m，2H)，1.42-1.22(m，2H)，1.00(td，13，4Hz，2/3H)，0.84(m，2/3H)，0.14(td，13，4Hz，2/3H).FAB-MS488(M 1).
实施例38N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A叔丁氧羰基-(D)-六氢高苯丙氨酸将叔丁氧羰基-(D)-高苯丙氨酸(100mg，0.358mmol)的1ml乙酸的溶液于1个大气压下用PtO2氢化16小时。将混合物经硅藻土过滤并将滤液浓缩并与甲苯共沸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)5.03(d，8Hz，1H)，4.22(m，1H)，1.82(m，1H)，1.64(m，6H)，1.41(s，9H)，1.20(m，6H)，0.84(m，2H).
步骤B[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例20步骤A所述方法，由此实施例步骤A所得中间体和3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(88mg，0.394mmol)制备，得到110mg(67%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.18(m，4H)，5.48(d，8Hz，1H)，4.62(m，2H)，3.90(m，1H)，3.28(m，1H)，2.98-2.81(m，3H)，2.09(t，8Hz，2H)，1.75-1.54(m，10H)，1.45(s，9/2H)，1.44(s，9/2H)，1.20(m，8H)，0.98(m，1H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤B所得中间体(110mg，0.24mmol)制备，得到29mg(25%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.14(m，4H)，4.85(m，1H)，4.48(m，1H)，3.99(m，1H)，3.37(m，1H)，2.94(m，3H)，2.16(m，2H)，1.95-1.73(m，10H)，1.63(s，1H)，1.61(s，3/2H)，1.60(s，3/2H)，1.55(s，2H)，1.28-0.89(m，9H).FAB-MS440(M 1).
实施例39N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(环己基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例38步骤A、B和C所述方法，由N-叔丁氧羰基-O-苄基-(D)-丝氨酸(100mg，0.339mmol)制备，得到36mg(21%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.14(m，4H)，5.14(m，1H)，4.47(m，1H)，4.10(m，1H)，3.65(m，2H)，3.30-3.25(m，3H)，2.92(m，3H)，2.15(m，2H)，1.91-1.55(m，9H)，1.63(s，1H)，1.60(s，2H)，1.59(s，3H)，1.28-0.93(m，6H).FAB-MS456(M 1).
实施例40N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氟代苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在室温时，无油氢化钠(由60%氢化钠的油分散剂经己烷(3×)洗涤而制得，144mg，6.0mmol)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入了N-叔丁氧羰基-(D)-丝氨酸(553mg，2.7mmol)的5ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液。当无气体产生时，加入4-氟代苄基氯(323μl，2.7mmole)，混合物于室温搅拌18小时。将反应倾入0.5N盐酸中，然后用乙酸乙酯(3×)萃取。有机层依次用水(5×)、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。根据实施例20步骤A所述方法，将部分残余物(290mg，0.926mmol)与3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(238mg，1.02mmol)反应，得到268mg(60%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.37-6.62(m，8H)，5.58(m，1H)，4.93(m，1H)，4.67-4.48(m，3)，3.97(m，1H)，3.64(m，2H)，3.20(m，1H)，2.92(m，3H)，2.03(m，2)，1.81-1.48(m，4H)，1.45(s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述的方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体(268mg，0.556mmol)制备，得到196mg(70%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.40-7.05(m，71/2H)，6.79(d，7Hz，1/2H)，5.17(t，6Hz，1H)，4.52(m，3H)，4.02(m，1H)，3.72(m，2H)，3.28(m，1H)，2.90(m，3H)，2.09(m，2H)，1.89-1.50(m，4H)，1.62(s，3/2H)，1.59(s，3/2H)，1.58(s，3H).FAB-MS468(M 1).
实施例41N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氯代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氯代苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法，由4-氯代苄基氯制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.38-7.08(m，71/2H)，6.68(m，1/2H)，5.58(d，8Hz，1/2H)，5.52(d，8Hz，1/2H)，4.90(m，1H)，4.65-4.42(m，3H)，3.94(m，1H)，3.61(m，2H)，3.15(m，1H)，2.87(m，3H)，2.02(m，2H)，1.80-1.46(m，4H)，1.43(s，9/2H)，1.42(s，9/2H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-氯代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由步骤A所得中间体(92mg，0.81mmol)制备，得到58mg(55%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.36-7.09(m，71/2H)，6.78(m，1/2H)，5.18(m，1H)，4.52(m，3H)，4.04(m，1H)，3.74(m，2H)，3.28(m，1H)，2.90(m，3H)，2.09(m，2H)，1.90-1.52(m，4H)，1.63(s，3/2H)，1.60(s，3/2H)，1.58(s，3H).FAB-MS484.8(M 1).
实施例42N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氟代苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法由2，6-二氟代苄基溴制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.27-6.88(m，7H)，5.54(m，1H)，4.90(m，1H)，4.64(m，3H)，4.01(m，1H)，3.64(m，2H)，3.21(m，1H)，2.93(m，3H)，2.06(m，2H)，1.83-1.40(m，4H)，1.45(s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体(400mg，0.8mmol)制备，得到293mg(70%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)8.25(d，7Hz，1/2H)，8.19(d，7Hz，1/2H)，7.39(m，1H)，7.19-6.95(m，6H)，5.15(m，1H)，4.66(d，16Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.03(m，1H)，3.76(m，2H)，3.28(m，1H)，2.91(m，3H)，2.11(m，3H)，1.88-1.48(m，4H)，1.61(s，1H)，1.57(s，5H).FAB-MS486(M 1).
实施例43N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氯代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氯代苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法，由α，2，6-三氯甲苯制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.32-7.07(m，61/2H)，6.79(d，6Hz，1/2H)，5.57(d，8Hz，1/2H)，5.51(d，8Hz，1/2Hz)，4.89(m，1H)，4.76(m，2H)，4.58(m，1H)，3.95(m，1H)，3.72(m，1H)，3.61(m，1H)，3.12(m，1H)，2.85(m，3H)，2.01(m，2H)，1.78-1.26(m，4H)，1.42(s，9/2H)，1.41(s，9/2H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氯代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.43-7.11(m，61/2H)，6.84(m，1/2H)，5.16(t，6Hz，1H)，4.84(d，10Hz，2H)，4.46(m，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，2H)，3.26(m，1H)，2.89(m，3H)，2.08(m，2H)，1.88-1.43(m，4H)，1.61(s，1H)，1.59(s，5H).FAB-MS519(M 1).
实施例44N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5′-[2′-氯代噻吩]甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5′-[2′-氯代噻吩]甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法，由2-氯-(5-氯甲基)噻吩制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.20-6.93(m，4H)，6.77(s，2H)，5.57(m，1H)，4.90(m，1H)，4.60(m，3H)，3.97(m，1H)，3.64(m，2H)，3.22(m，1H)，2.89(m，3H)，2.08(m，1H)，1.82-1.40(m，4H)，1.44(br.s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5′-[2′-氯代噻吩]甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体制备。产物粗品经制备TLC(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)纯化得到游离碱。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.19-7.10(m，4H)，6.98-6.85(m，2H)，5.14(t，6Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.62(s，1H)，4.47(m，1H)，4.04(m，1H)，3.72(m，2H)，3.27(m，1H)，2.93(m，3)，2.13(m，2)，1.93-1.28(m，4H)，1.57(s，3/2H)，1.55(s，3/2H)，1.53(s，3H).FAB-MS490(M 1).
实施例45N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1′-萘甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1′-萘甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法由1-氯甲基萘制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)8.10(m，1H)，7.82(m，2H)，7.56-7.38(m，4H)，7.17-7.01(m，31/2H)，6.22(d，7Hz，1/2H)，5.60(m，1H)，5.14(s，1H)，5.03-4.83(m，2H)，4.75(m，1H)，3.88-3.62(m，3H)，3.08-2.58(m，4H)，1.98-1.10(m，6H)，1.42(s，9H).
步骤B[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1′-萘甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体(180mg，0.34mmol)制备，得到117mg(64%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)8.14(m，1H)，7.88(m，2H)，7.50(m，4H)，7.11(m，31/2H)，6.36(d，7Hz，1/2H)，5.11(t，6Hz，1/2H)，5.03(d，12Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.96(d，12Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.88-3.77(m，3H)，3.19-2.67(m，4H)，1.96(m，2H)，1.78-1.18(m，4H)，1.59(s，3/2H)，1.58(s，3/2H)，1.55(s，3/2H)，1.53(s，3/2H).FAB-MS500(M 1).
实施例46N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1-苯甲基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1-苯甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例38步骤B所述方法，由叔丁氧羰基-(D)-苯基甘氨酸(251mg，1.0mmol)制备，得到364mg(84%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.43-7.25(m，5H)，7.17-7.07(m，31/2H)，6.69(d，6Hz，1/2H)，6.15(d，7Hz，1H)，5.62(d，8Hz，1/2H)，5.57(d，8Hz，1/2H)，4.64(m，1H)，3.82(m，1H)，3.15(td，12，2Hz，1/2H)，2.83(m，31/2H)，2.00-1.48(m，5H)，1.40(s，9H)，1.10(d，13Hz，1/2H)，0.66(td，13，4Hz，1/2H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1-苯甲基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体(364mg，0.84mmol)制备，得到270mg(75%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.52-7.37(m，5H)，7.17-7.04(m，31/2H)，6.69(m 1/2H)，5.95(m，1H)，4.54(m，1H)，3.84(m，1H)，3.29(m，1/2H)，2.94-2.82(m，31/2H)，2.09-1.80(m，3H)，1.66(s，1H)，1.65(s，2H)，1.55(s，1H)，1.53(s，2H)，1.50(m，2H)，1.12(m，1/2H)，0.71(td，13，4Hz，1/2H).FAB-MS406(M 1).
实施例47N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(环丙基甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例40步骤A所述方法，由环丙基甲基溴制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3构象异构体混合物)7.21-7.04(m，4H)，5.52(t，9Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.60(m，1H)，4.07(m，1H)，3.61(m 1H)，3.54(t，7Hz，1H)，3.27(m，3H)，2.92(t，7Hz，2H)，2.86(m，1H)，2.08(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.57(d，13Hz，2H)，1.43(s，9/2H)，1.41(9/2H)，0.98(m，1H)，0.47(m，2H)，0.16(m，2H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例26步骤B和步骤C所述方法(用EDC代替DCC)，由此实施例步骤A所得中间体(196mg，0.447mmol)制备，得到142mg(71%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD 构象异构体混合物)7.20-7.09(m，4H)，5.14(m，1H)，4.49(m，1H)，4.10(m，1H)，3.70(m，2H)，3.40-3.31(m，3H)，2.94(t，7Hz，3H)，2.15(m，2H)，1.93(td，13，4Hz，1H)，1.76(m，1H)，1.65-1.56(m，2H)，1.63(s，3/2H)，1.61(s，3/2H)，1.59(s，3H)，1.04(m，1H)，0.51(d，8Hz，2H)，0.21(m，2H).
FAB-MS414(M 1).
实施例48N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2(S)-氨基-(2-羟甲基)丙酰胺步骤A(2R，4S)-2-叔丁基-3-甲酰基-噁唑烷-4-甲基-4-羧酸甲酯按照Tetrahedron Lett.1984，25，2545所述方法，由(l)-丝氨酸甲酯盐酸化物制备，得到标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物)8.43(s，1/2H)，8.30(s，1/2H)，5.23(s，1/2H)，4.88(s，1/2H)，4.63(d，9Hz，1/2H)，4.25(d，9Hz，1/2H)，3.74(s，3/2H)，3.71(s，3/2H)，3.57(d，9Hz，1H)，1.65(s，3/2H)，1.63(s，3/2H)，.98(s，4H)，.85(s，5H).FAB-MS 计算值 C11H19NO4229;实测值230(M H).
步骤B(2R，4S)-2-叔丁基-3-甲酰基-噁唑烷-4-甲基-4-羧酸于室温将37mg氢氧化锂5ml水中的溶液加到160mg此实施例步骤A所得中间体在10ml1∶1THF-甲醇中的溶液中并搅拌16小时。减压除去有机溶剂并将残余物于100ml乙酸乙酯和20ml1N NaHSO4(水溶液)间配分。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到129.6mg(86%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD，3∶2 构象异构体混合物)8.44(s，.4H)，8.31(s，.6H)，5.22(s，.6H)，5.02(s，.4H)，4.62(d，9Hz，.6H)，4.32(d，9Hz，.4H)，3.82(d，9Hz，.4H)，3.67(d，9Hz，.6H)，1.69(s，1.8H)，1.66(s，1.2H)，1.02(s，3.5H)，.91(s，5.5H).FAB-MS 计算值 C10H17NO4215;实测值215.9(M H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2(S)-氨基-(2-羟甲基)丙酰胺将氯甲酸异丁基酯和三乙胺加到0℃此实施例步骤B所得中间体的CH2Cl2溶液中，搅拌2小时，然后加到39.2mg实施例20步骤B所得中间体的CH2Cl2溶液中。10分钟后将溶液倾入50ml乙酸乙酯中并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。化合物经MPLC(硅胶，50%-100%乙酸乙酯的己烷液，线性梯度液750ml)纯化，得到20.9mg(35%)所需中间体。将此物质溶于1ml甲醇中，用1ml浓HCl水溶液处理并回流15分钟。溶液冷至室温，减压除去溶剂。经闪式色谱法(硅胶，用MeOH、NH4OH(水溶液)、CH2Cl2洗脱)纯化，得到11.2mg(68%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD，1∶1构象异构体混合物).12(m，1/2H)，.83(m，1H)，1.18(s，1H)，1.21(m，1H)，1.24(s，2H)，1.5-1.8(m，1H)，2.35-2.85(m，3.5H)，2.98(m，.5H)，3.19(t，8Hz，2H)，3.38(m，1H)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，4.25-4.4(m，1H)，5.15-5.3(m，1H)，6.61(d，6Hz，1H)，7-7.2(m，6H)，7.37(m，1H)，7.56(d，7Hz.1/2H)，7.80(d，7Hz，1/2H).FAB-MS 计算值 C28H34N4O3474;实测值475.7(M H).元素分析计算值 C28H34N4O3·8/10H2O C68.91，H7.15，N11.48;实测值C69.01，H7.27，N11.20.
实施例49N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3(R)-氨基-(3-羟甲基)丁酰胺三氟乙酸盐步骤A[(2R，4R)-2-叔丁基-3-甲酰基-4-甲基-噁唑烷-4-基]乙酸向2.37g实施例48步骤B所得中间体在55ml二氯甲烷中的0℃溶液中加入1.57ml氯甲酸异丁基酯和1.69ml三乙胺。搅拌2小时后，将溶液加到0℃重氮甲烷乙醚溶液中，溶液搅拌16小时，同时逐渐热至室温。将溶液减压浓缩并将残余物溶于50ml甲醇中。此溶液用250瓦紫外灯照射4小时，然后减压浓缩。经闪式色谱法(硅胶，1∶2乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.11g(63%)此中间体。将此甲酯用实施例63步骤B给出的方法水解，得到1.04g(99%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3，1∶1 构象异构体混合物).97(s，4.5H)，.99(s，4.5H)，1.58(s，1.5H)，1.59(s，1.5H)，2.64(d，5Hz，.5H)，2.72(d，6Hz，.5H)，2.92(d，16Hz，.5H)，3.39(d，16Hz，.5H)，3.62(d，9Hz，.5H)，3.90(d，9Hz，.5H)，4-4.25(m，1H)，4.88(bs，1H)，4.96(s，.5H)，5.10(s，.5H)，8.32(s，.5H)，8.44(s，.5H)，FAB-MS 计算值C11H19NO4292;实测值292.9(M H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3(R)-氨基-(3-羟甲基)丁酰胺三氟乙酸盐将EDC加到含有43mg此实施例步骤A所制中间体、81mg实施例20步骤B所得中间体和HOBt在2.5ml CH2Cl2中的0℃溶液中。将溶液搅拌48小时，同时逐渐热至室温，然后倾入150ml乙酸乙酯中并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。经MPLC(20×150mm硅胶，60-100%乙酸乙酯的己烷液，线性梯度液750ml)纯化，得到79.7mg所需中间体。将此物质溶于13.5ml甲醇，用13.5ml 6N HCl水溶液稀释，然后搅拌24小时。真空除去甲醇，溶液用300ml水稀释，然后搅拌24小时。真空除去溶剂，此物质经反相MPLC(C8，10×240mm，25-100%甲醇的水溶液，0.1%TFA)纯化，得到49.5mg(61%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物).12(dt，13，4Hz，1H)，.84(dd，13，2Hz，1/2H)，.98(dt，13，4Hz，1/2H)，1.22(m，1H)，1.32(s，3H)，1.36-1.75(m，1H)，1.8-1.95(m，2H)，2.5-2.83(m，5H)，3.01(dt，13，2Hz，1/2H)，3.15-3.34(m，2H)，3.47-3.60(m，1.5H)，3.68-3.78(m，1H)，4.31(m，1H)，5.18-5.28(m，1H)，6.60(d，7Hz，1/2H)，7.0-7.14(m，5.5H)，7.18(s，1H)，7.36(d，8Hz，1/2H)，7.40(d，8Hz，1/2H)，7.55(d，8Hz，1/2H)，7.63(d，8Hz，1/2H).FAB-MS计算值 C29H36N4O3488;实测值489.9(M H).元素分析计算值 C31H37N4O5F3·1.85H2OC58.64，H6.30，N8.82;
实测值C58.70，H5.93，N8.49.
实施例50N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[[3(R)-[2(R)-羟丙基]氨基]-3-羟甲基]丁酰胺三氟乙酸盐将211mg实施例49步骤B所制化合物、166mg实施例23步骤A所得中间体、144mg无水乙酸钠和44mg氰基硼氢化钠在2ml甲醇中的混合物搅拌16小时。加入10ml 3N HCl水溶液，并将溶液搅拌5小时。真空除去溶剂，此物质经反相MPLC(C8，25×310mm，用1∶1甲醇/水、0.1%TFA洗脱)纯化，得到51.5mg(22%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1构象异构体混合物).13(dt，13，4Hz，1/2H)，.85(dd，13，2Hz，1/2H)，.96(dt，13，4Hz，1/2H)，1.2-1.42(m，8H)，1.7-1.95(m，2.5H)，2.55-2.88(m，7.5H)，2.95-3.25(m，2.5H)，3.5-3.70(m，3H)，3.98(m，1H)，4.32-4.35(m，1H)，5.18-5.28(m，1H)，6.60(d，8Hz，1/2H)，7.0-7.15(m，6H)，7.18(s，1/2H)，7.36(d，8Hz，1/2H)，7.40(d，8Hz，1/2H)，7.54(d，8Hz，1/2H)，7.63(d，8Hz，1/2H).FAB-MS 计算值 C32H43N4O4547;实测值548.0(M H).
实施例51N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[[3(R)-[2(R)，3-二羟丙基]氨基]-3-羟甲基]丁酰胺三氟乙酸盐将35mg实施例49步骤B所制化合物、38mg(R)-1，2-异亚丙基甘油醛、24mg无水乙酸钠和4mg氰基硼氢化钠于2ml甲醇中的混合物搅拌16小时。加入4ml 3N HCl水溶液，溶液搅拌5小时。真空除去溶剂，此物经反相MPLC(C8，10×240mm，用3∶7乙腈/水、0.1%TFA洗脱)纯化，得到2.2mg(5.6%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物).13(dt，13，4Hz，1/2H)，.8-1.02(m，2H)，1.2-1.45(m，5H)，1.55-1.95(m，2.5H)，2.5-2.3(m，1H)，3.55-3.80(m，4H)，3.91(m，1H)，4.34(m，1H)，5.18-5.30(m，1H)，6.60(d，7Hz，1/2H)，7.0-7.15(m，6H)，7.18(s，1/2H)，7.36(d，8Hz，1/2H)，7.40(d，8Hz，1/2H)，7.54(d，8Hz，1/2H)，7.62(d，8Hz，1/2H).FAB-MS 计算值 C32H42N4O5562;实测值563.9(M H).
实施例52N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(R)-氨基-(2-羟甲基)丙酰胺盐酸化物步骤A(2S，4R)-2-叔丁基-3-甲酰基-噁唑烷-4-甲基-4-羧酸甲酯按照实施例48步骤A所述方法，由(D)-丝氨酸甲酯制备。
1H NMR(200MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物)8.43(s，1/2H)，8.30(s，1/2H)，5.23(s，1/2H)，4.88(s，1/2H)，4.63(d，9Hz，1/2H)，4.25(d，9Hz，1/2H)，3.74(s，3/2H)，3.71(s，3/2H)，3.57(d，9Hz，1H)，1.65(s，3/2H)，1.63(s，3/2H)，.98(s，4H)，.85(s，5H).
步骤B(2S，4R)-2-叔丁基-3-甲酰基-噁唑烷-4-甲基-4-羧酸根据实施例48步骤B所述方法，由2.97g此实施例步骤A所制中间体制得标题化合物(2.36g，84%)。
1H NMR(200MHz，CD3OD，3∶2 构象异构体混合物)8.44(s，.4H)，8.31(s，.6H)，5.22(s，.6H)，5.02(s，.4H)，4.62(d，9Hz，.6H)，4.32(d，9Hz，.4H)，3.82(d，9Hz，.4H)，3.67(d，9Hz，.6H)，1.69(s，1.8H)，1.66(s，1.2H)，1.02(s，3.5H)，.91(s，5.5H).FAB-MS 计算值 C10H17NO4215;实测值216(M H).
步骤C1′-[2(R)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物于室温向实施例20步骤B所得中间体中加入氯化氢乙醚溶液。浓缩后，得到标题化合物。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(R)-氨基-(2-羟甲基)丙酰胺盐酸化物将EDC加到含有340mg此实施例步骤B所制中间体、536mg此实施例步骤C所得中间体、NMM和HOBt在15ml3∶1CH2Cl2/THF中的室温溶液中。将溶液搅拌16小时，同时逐渐热至室温，然后倾入到700ml乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱法(25×150mm硅胶，70%乙酸乙酯的CH2Cl2溶液)纯化，得到312.5mg(42%)所需中间体。将此物质溶于10ml甲醇中，用10ml浓HCl水溶液处理，然后回流1/2小时。减压除去溶剂，将此物质经闪式色谱法(硅胶，25×150mm，甲醇，NH4OH(水溶液)，CH2Cl2)纯化，得到174.4mg(67%)中间体。将此物质溶于1ml甲醇中，用2ml 1.3N HCl水溶液处理，随后减压浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1构象异构体混合物).22(dt，13，4Hz，1/2H)，.89(t，7Hz，1/2H)，1.01(dt，13，4Hz，1/2H)，1.2-1.3(m，1H)，1.4(m，1/2H)，1.43(s，1.5H)，1.53(s，2H)，1.66(dt，13，4Hz，1/2H)，1.76-1.96(m，2H)，2.6-2.85(m，3.5H)，3.04(dt，13，3Hz，1/2H)，3.15-3.34(m，2H)，3.69-3.79(m，2H)，3.95(m，1H)，4.39(m，1H)，5.25(m，1H)，6.64(d，7Hz，1/2H)，7.0-7.15(m，6H)，7.19(s，1/2H)，7.36(d，8Hz，1/2H)，7.41(d，8Hz，1/2H)，7.54(d，8Hz，1/2H)，7.63(d，8Hz，1/2H)，8.33(d，7Hz，1/2H).FAB-MS 计算值 C28H34N4O3474;实测值475.7M H).
实施例53N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-[[2(R)-[2(R)，3-二羟基丙基]氨基]-2-羟甲基]丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例51所述方法由24mg实施例52步骤D所得中间体制得标题化合物(10mg，29%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1 构象异构体混合物).27(dt，13，4Hz，1/2H)，.92(m，1/2H)，1.04(dt，13，4Hz，1/2H)，1.3(m，1H)，1.4-1.6(m，1H)，1.46(s，1.5H)，1.57(s，1.5H)，1.7-1.95(m，2H)，2.65-3.34(m，8H)，3.5-4.0(m，7H)，4.36(m，1H)，5.27(m，1H)，6.65(d，8Hz，1/2H)，7.0-7.13(m，6H)，7.19(s，1/2H)，7.36(d，8Hz，1/2H)，7.40(d，8Hz，1/2H)，7.55(d，8Hz，1/2H)，7.63(d，8Hz，1/2H).FAB-MS 计算值 C31H30N4O5548;实测值549.9(M H).
实施例54N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3(R，S)-奎宁环甲酰胺将二环己基碳二亚胺加到奎宁环-3-羧酸(J.Chem.Soc.ChemCommun.1991，760)、实施例52步骤C所得中间体、HOBt和NMM在2ml1∶1THF/CH2Cl2中的0℃混合物中。将溶液搅拌16小时，同时逐渐温热至室温。减压除去溶剂，将残余物溶于2ml CH2Cl2中，然后经硅藻土过滤。化合物经闪式色谱法(20×40mm，硅胶，甲醇，NH4OH(水溶液)，CH2Cl2)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD).2(m，1/2)，.8-2.2(m，10.5H)，2.-3.8(m，13H)，3.35(m，1H)，5.26(m，1H)，6.6(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，5.38(m，1H)，7.55(d，7Hz，1/2H)，7.63(d，8Hz，1/2H).FAB-MS计算值 C32H38N4O2510;实测值511.9(M H).
实施例55N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向1g 5-氟-(d，1)-色氨酸在90ml3∶1 THF/水中的室温溶液中加入1.5g碳酸氢钠和6.2ml重碳酸叔丁基酯。搅拌3天后，除尽THF并将混合物倾入500ml 0.1N氢氧化钠水溶液中。此溶液用己烷洗涤3次，用1N NaHSO4(水溶液)酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得1.5g(100%)所需中间体。向520mg此化合物在15ml3∶1CH2Cl2/THF中的室温溶液中加入397mg3，4-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物、EDC、HOBT和NMM。将此溶液搅拌16小时，然后倾入700ml乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。此物质经闪式色谱法(25×150mm，硅胶，40%乙酸乙酯己烷液)纯化，得到650mg(82%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3).46(dt，13，4Hz，1/2H)，1.0-1.35(m，2.5H)，1.45(s，9H)，1.6-1.95(m，3H)，2.5-2.75(m，1H)，2.82(t，8Hz，2H)，2.89-3.05(m，1H)，3.14(t，8Hz，2H)，3.66(m，1H)，4.47(m，1H)，4.95(m，1H)，5.58(m，1H)，6.65(m，1/2H)，6.89-7.4(m，7.5H)，8.19(m，1H).FAB-MS 计算值 C29H34N3O3F491;实测值492.8(M H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将299mg此实施例步骤A所得中间体在5ml1∶1TFA/CH2Cl2中的溶液搅拌1小时。溶液减压浓缩并与甲苯共沸2次。将残余物溶于10ml CH2Cl2中并冷至0℃。加入EDC、HOBt、NMM和185mg叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸并将溶液搅拌16小时，同时逐渐热至室温。将溶液倾入300ml乙酸乙酯中，并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将有机相用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经闪式色谱法(25×150mm，硅胶，60%乙酸乙酯己烷液)纯化，得到354mg(100%)所需中间体。将此中间体的10ml甲醇溶液用10ml浓HCl水溶液处理并搅拌1小时，将溶液浓缩，得到325mg(100%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD).28(dt，14，4Hz，1/2H)，1.05(m，1H)，1.3(m，1H)，1.4-1.67(m，7H)，1.7-1.95(m，2.5H)，2.6-2.88(m，3.5H)，3.0-3.35(m，2.5H)，3.76(m，1H)，4.45(m，1H)，5.2(m，1H)，6.64(d，7Hz，1/2H)，6.89(dt，9，3Hz，1H)，7.05-7.4(m，6.5H).FAB-MS计算值 C28H33N4O2F476;实测值477.7M H).
实施例56N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-N′-[3-(R)-哌啶基]脲三氟乙酸盐将氯甲酸异丁酯加到叔丁氧羰基-(D)-3-哌啶甲酸和三乙胺在5ml丙酮中的溶液中。搅拌1/2小时后，加入280mg叠氮化钠的1ml水的溶液并再搅拌1/2小时。将溶液倾入100ml乙醚中并用水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并与甲苯共沸两次。将残余物溶于5ml甲苯中并将溶液热至90℃保持1/2小时，然后冷至室温。将167mg由实施例63步骤A所得的中间体在2ml1∶1TFA/CH2Cl2中搅拌制成溶液，然后与甲苯共沸，并再溶于1ml CH2Cl2中，向此甲苯溶液中加入0.05ml三乙胺。15分钟后，将溶液倾入100ml乙醚中，用1N NaHSO4(水溶液)洗涤，随后用水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该物质经MPLC(20×150mm，硅胶，0-10%甲醇的CH2Cl2溶液，线性梯度洗脱500ml)纯化，得到182mg(85%)所需中间体。将180mg此化合物在10ml1∶1TFA/CH2Cl2中的溶液搅拌1/2小时，然后浓缩并与甲苯共沸，得到176mg(96%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.45-2.1(m，10)，2.85-3.01(m，5H)，3.2-3.4(m，3H)，3.62-3.73(m，2.5H)，3.83(m，1H)，4.01(bt，8Hz，1H)，4.47-4.57(m，3H)，4.98(m，1H)，6.67(d，8Hz，1/2H)，7.05-7.2(m，4H)，7.29-7.4(m，4.5H).FAB-MS 计算值 C29H38N4O3490;实测值491.8M H).
实施例57N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-N′-(2-氨基-2-甲基)丙基脲三氟乙酸盐按照实施例56所述方法由实施例63步骤A所得中间体和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸制备，得到标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.29(s，2H)，1.30(s，3H)，1.39(s，3H)，1.45-1.68(m，3H)，1.75(dt，13，4Hz，1/2H)，1.88(dt，13，4Hz，1/2H)，2.09(m，2H)，3.13-3.4(m，3H)，3.69(m，2H)，4.02(t，14Hz，1H)，4.48-4.59(m，3H)，5.0(t，5Hz，1H)，6.77(d，8Hz，1/2H)，7.06-7.18(m，4H)，7.29-7.4(m，4.5H).FAB-MS 计算值 C28H38N4O3478;实测值479.8(M H).
实施例58N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-N′-(1，1-二甲基-2-氨基)乙基脲三氟乙酸盐将60mg实施例63步骤A所得中间体在2ml1∶1TFA/CH2Cl2中的溶液搅拌1小时，然后除尽溶剂并与甲苯共沸。将残余物溶于1ml CH2Cl2和18μl三乙胺中，然后加到按下法制得的酰化溶液中，即将25mg 1-N-叔丁氧羰基氨基-2-氨基-2-甲基丙烷(EUR.J.Biochem.1985，146，9)和21.5mg羰基二咪唑于2ml CH2Cl2中搅拌1小时而制得的酰化溶液，将溶液搅拌16小时，然后倾入100ml乙醚中并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。化合物经MPLC(20×150mm，硅胶，0-7.5%甲醇的CH2Cl2溶液，线性梯度洗脱500ml)纯化。将此化合物在5ml1∶1TFA/CH2Cl2中的溶液搅拌1/2小时，然后浓缩并与甲苯共沸，得到11.2mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.25-1.41(m，6H)，1.45-168(m，3H)，1.76(dt，12，4Hz，1/2H)，1.89(dt，12，4Hz，1/2H)，2.1(m，2H)，2.9(m，3H)，3.07(dd，13，4Hz，1H)，3.16-3.35(m，2H)，3.62-3.71(m，2H)，4.0(t，13Hz，1H)，4.48-4.59(m，3H)，4.95(m，1H)，6.77(d，8Hz，1/2H)，7.06-7.2(m，4H)，7.3-7.4(m，4.5H).
FABMS 计算值 C28H38N4O3478;实测值479.9(M H).
实施例59N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤A[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将701mg实施例4步骤A所得中间体在10ml1∶1TFA/CH2Cl2中的溶液搅拌1小时，然后除尽溶剂并与甲苯共沸。将此残余物和673mg实施例38步骤A所得中间体用实施例20步骤A所述的方法偶合，得到514mg(46%)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3).75-.98(m，2H)，1.05-1.3(m，6H)，1.4(s，4H)，1.44(s，5H)，1.5-1.78(m，8H)，1.8-2.13(m，3H)，2.16-2.75(m，1H)，2.66(s，2H)，3.2(dd，22，12Hz，1H)，4.03(bd，12Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.73(bd，12Hz，1H)，5.42(bd，6Hz，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.63(t，7Hz，1H)，7.73(m，1H).FAB-MS 计算值 C28H40N2O4468;实测值469.6(M H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例55步骤B所述方法，但用1∶1TFA/CH2Cl2混合物代替1∶1甲醇/浓HCl(水溶液)以除去叔丁氧羰基基团，由274mg此实施例步骤A所得中间体制得标题化合物(277mg，99.9%)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)1.0(m，2H)，1.2-1.4(m，6H)，1.44(s，1H)，1.6-2.15(m，15H)，2.3(m，1H)，2.82(s，1H)，2.84(s，1H)，2.9(m，1H)，4.19(d，13Hz，1H)，4.69(d，13Hz，1H)，4.90(m，1H)，7.5(m，1H)，7.67(d，7Hz，1H)，7.7-7.8(m，1H).FAB-MS 计算值 C27H39N3O3453;实测值454.5(M H).
实施例60N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(R，S)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将硼氢化钠(14.5mg)加到110.5mg实施例59步骤B所制化合物的2ml甲醇的室温溶液中。3小时后，将溶液浓缩，将物料用闪式色谱法(硅胶，甲醇，NH4OH(水溶液)，CH2Cl2)纯化，得到44.7mg中间体。将此化合物在1ml CH2Cl2中的0℃溶液用7.6μl TFA处理，然后浓缩得到45mg(41%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD).92(m，2H)，1.25-1.35(m，5H)，1.39(s，3H)，1.5(m，1H)，1.6-1.99(m，15H)，2.14(dt，12，4Hz，1/2H)，2.6(m，1H)，2.91(m，1H)，3.38(dd，10，12Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.5(m，1H)，4.86(m，1H)，5.24(t，6Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.26(m，2H)，7.38(m，1H).FAB-MS 计算值 C27H41N3O3455;实测值456.5(M H).
实施例61N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(1-甲基乙硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤AN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(1-甲基乙硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向2g d-半胱氨酸在200ml3∶1THF/水中的溶液中加入2.73g重碳酸叔丁酯和2.9g NaHCO3。搅拌过夜后除尽THF，混合物用1N NaHSO4(水溶液)酸化，然后用250ml乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将此物(417mg)溶于5ml THF中并用133mg60%NaH的油悬浮液处理。加入异丙基碘(151μl)和2ml DMF，将溶液搅拌48小时。将溶液倾入150ml乙醚中，然后用水洗涤5次。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷/乙酸＝1/1/0.02)纯化，得到235mg(60%)所需中间体。将所有此物进行实施例20步骤A所述反应，得到172mg(44%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.2-1.35(m，6H)，1.44(s，4.5H)，1.45(s，4.5H)，1.55-2.0(m，5H)，2.11(t，7Hz，2H)，2.75-3.0(m，5H)，3.33(m，1H)，4.05(m，1H)，4.6(m，1H)，4.85(m，1H)，5.5(m，1H)，7.1-7.3(m，4H).FAB-MS 计算值 C24H36N2O3S432;实测值433(M H).
步骤BN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(1-甲基乙硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例55步骤B所述方法，但用2ml 1∶1 TFA/CH2Cl2代替甲醇/HCl(水溶液)以脱除叔丁氧羰基基团，由172mg步骤A所得中间体和121mg BOC-α-甲基丙氨酸制得标题化合物，得到12.4mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.25(m，6H)，1.6(s，8H)，1.66-2.0(m，2H)，2.14(q，8Hz，2H)，2.78-3.05(m，6H)，3.38(m，1H)，4.05(m，1H)，4.5(m，1H)，5.05(t，7Hz，1H)，7.05-7.2(m，4H).FAB-MS计算值 C23H35N3O2S417;实测值418.3(M H).
实施例62N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(乙硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤AN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(乙硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照实施例61步骤A所述方法，但用碘乙烷代替2-碘丙烷，由d-半胱氨酸制得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3，1∶1 构象异构体混合物)1.2-1.35(m，6H)，1.44(s，4.5H)，1.45(s，4.5H)，1.5-1.95(m，4H)，2.11(t，7Hz，2H)，2.61(t，7Hz，1H)，2.7-3.0(m，5H)，3.33(m，1H)，4.05(m，1H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，5.51(m，1H)，7.06-7.26(m，4H).FAB-MS 计算值 C23H34N2O2S418;实测值419.2(M H).
步骤BN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(乙硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例55步骤B所述方法，由此实施例步骤A所得中间体和95mg BOC-α-甲基丙氨酸制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.26(m，6H)，1.5-1.95(m，10H)，2.14(q，7Hz，2H)，2.75-3.05(m，5H)，3.38(m，1H)，4.05(m，1H)，4.5(m，1H)，5.07(t，6Hz，1H)，7.05-7.2(m，4H).FAB-MS 计算值 C22H33N3O2S403;实测值403.1(M H).
实施例63N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将市售的N-t-Boc-O-苄基-D-丝氨酸(160mg;0.54mmol)、1，3-二环己基碳二亚胺(118mg，0.57mmol)、1-羟基苯并三唑(77mg;0.57mmol)、三乙胺(80λ;58mg;0.58mmol)、2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物(实施例1，步骤A;128mg;0.57mmol)和3ml氯仿的混合物在氮气氛下搅拌过夜。过滤后，将所有反应混合物置于四块20×20cm×1，000μ硅胶GF板上并用2∶3己烷∶乙酸乙酯展开。分出所需色谱带后，用乙酸乙酯萃取，得到224mg(89%)标题化合物。计算值C28H36N2O4MW＝464.6;实测值m/e＝(m 1)465.6。
步骤B1′-[[2(R)-氨基-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]将上述步骤A所得化合物(203mg;0.44mmol)溶于约1ml三氟乙酸中，静置30分钟，将反应混合物减压浓缩成油状物，并于氯仿和1M K2HPO4间配分，用稀NaOH调节pH至9以上。将混合物用氯仿萃取3次，合并的萃取液用MgSO4干燥并过滤。减压蒸发溶剂得到标题化合物，为180mg适用于下步反应的透明胶状物。计算值C23H28N2O2∶MW＝364.5;实测值m/e＝(m 1)365.1。
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将230mg上述步骤B所得化合物(0.63mmol)、363mgBOP(0.82mmol)、141mg N-t-Boc-α-甲基丙氨酸(0.69mmol)和181λ三乙胺(131mg;1.30mmol)的2ml二氯甲烷的溶液搅拌约3小时。然后用7ml己烷和14ml乙酸乙酯稀释，用5%柠檬酸溶液洗涤两次，然后用5%NaHCO3溶液洗涤两次并用MgSO4干燥。合并的水洗涤液用氯仿萃取3次，合并的萃取液用5%NaHCO3溶液洗涤1次，用MgSO4干燥后，加入到原始有机相中。过滤后，减压蒸发溶剂得383mg粗产物，将其经制备TLC纯化，于三块20×20cm×1，000μ硅胶GF板上用2∶3己烷∶乙酸乙酯展开。产物为约Rf0.7的宽扩散带。用乙酸乙酯萃取分离出的色谱带，得到标题化合物304mg。计算值C32H43N3O5MW＝549.7;实测值m/e＝(m 1)550.8。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺使585mg上述步骤C所得化合物在约3ml三氟乙酸中的溶液静置30分钟，然后于吸气器上浓缩成粘稠油状物，然后将其如步骤B处理，得到401mg粘稠胶状标题化合物。
计算值C27H35N3O3MW＝449.6;实测值m/e(m 1)450.4.PMR(δ，TMS;CDCl3)8.2-8.35(m)，7.28-7.38(bs)，7.28-2.04(m)，(6.9)6.86-6.7(m)，5.05-5.24(m)，4.7-4.44(m)，4.55(s)，4.02(bt，J＝15Hz)，3.74-3.58(m)，3.17(b quart，J＝15Hz)，3.0-2.7(m)，2.14-1.96(m)，1.96-1.66(m).1.66-1.45(m)，1.45-1.29(bs).
步骤EN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将上述步骤D所得化合物的样品溶于约10倍乙酸中，用1-2相当量的浓HCl处理，冷冻干燥，得到标题化合物。
实施例64N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯于实施例63步骤A中用N-t-Boc-S-苄基-D-丝氨酸代替N-t-Boc-O-苄基-D-半胱氨酸，得到标题化合物(8)。计算值C28H36N2O3SMW＝480.7;实测值m/e＝(m 1)481.6。
步骤B1′-[[2(S)-氨基-1-氧代-3-(苯甲硫基)]丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]
于实施例63步骤B中，用[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替实施例63步骤A的产物，得到标题化合物。计算值C23H28N2OSMW＝380.6;实测值m/e＝(m 1)381.1。
步骤CN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤B所得化合物，得到标题化合物。
计算值C32H43N3O4SMW＝565.8;实测值m/e＝(m 1)566.9。
步骤DN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例78步骤D中，用上述步骤C所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
计算值C27H35N3O4SMW＝465.7;
实测值m/e＝(m 1)466.6.PMR(δ，TMS;CD3OD)7.5-7.0(m)，5.1-4.95(m)，4.62(bs)，4.5(bd，J＝14Hz)，3.8(bd，J＝8Hz)，3.3-3.1(m)，2.8-3.0(m)，2.4-2.8(m)，2.08-2.16(t，J＝8Hz)，1.9-1.6(bm)，1.4-1.6(bm)，1.4-1.28(bs)，1.1-0.7(vbm).
步骤EN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上述步骤D所得化合物代替实施例63步骤D所得化合物，得到标题化合物。
实施例65N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物不将实施例64步骤D所得TFA-盐的粗品(见上文)在CHCl3和1M K2HPO4之间配分，而是再次溶于TFA中并于0℃用30%H2O2处理数小时，随后减压浓缩成油状物。于CHCl3和1M K2HPO4之间配分后，将pH调至约9，混合物用CHCl3萃取，萃取液用MgSO4干燥并浓缩成油状物。使用20×20cm×1000μ硅胶GF板，并用0.5∶5∶95浓NH4OH∶MeOH∶CHCl3展开进行制备TLC，得到标题化合物的游离碱，并伴有两个更强极性的亚砜非对映异构体。计算值C27H35N3O4SMW＝497.7;实测值m/e＝(m 1)498.7.PMR(δ，TMS;CDCl3)8.38(dd，J＝9，16)，7.52-7.46(m)，7.41-7.30(m)，7.23-7.04(m)，5.6-5.36(m)，4，6-4.32(m)，3.98-3.78(bd，J＝14)，3.6-3.3(m)，3.3-3.0(m)，3.0-2.7(m)，2.2-1.98(m)，1.9-1.65(m)，1.65-1.4(bs)。于实施例63步骤E中，用此化合物代替实施例63步骤D所得化合物，得到标题化合物。
对于较强极性的亚砜N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲亚硫酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺。
计算值C27H35N3O3SMW＝481.7;实测值m/e＝(m 1)482.6。PMR(δ，TMS;CDCl3)8.48-8.3(bt，J＝8Hz)，7.4-7.3(m)，7.25-7.15(m)，7.15-7.02(m)，5.46-5.3(bm)，4.6-4.4(bm)，4.4(s)，4.14(s)，4.08(s)，4.04(s)，3.97(s)，4.05-3.8(bm)，3.3-3.05(bm)，3.0-2.96(m)，2.82(bd，J＝3Hz)，2.76(m)，2.12-1.98(m)，1.9-1.68(m)，1.6(bs)，1.52(bs)，1.42(bs).
对于较弱极性的亚砜N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲亚硫酰基]乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺。
计算值C27H35N3O3SMW＝481.7;实测值m/e＝(m 1)482.6。PMR(δ，TMS;CDCl3)8.48(bt，J＝7Hz)，7.44-7.3(m)，7.25-7.16(m)，7.16-7.04(m)，5.38-5.2(m)，4.56(bd，J＝12Hz)，4.21(dd，J＝6，12Hz)，4.09(dd，J＝2，12Hz)，3.87(bd，J＝12Hz)，3.3-3.1(m)，3.1-3.0(m)，2.97(s)，2.93(s)，2.89(s)，2.86(bs)，2.8(bs)，2.26(bt，J＝6Hz)，1.79(bdt，J＝3，12Hz)，1.6(bs)，1.55(bs)，1.42(bs).
实施例66N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯于实施例63步骤A中，用2，3-二氢-3-氧代螺(1H-茚-1，4′-哌啶)三氟乙酸盐(实施例4，步骤B)代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，得到标题化合物。计算值C28H34N2O5MW＝478.6;实测值m/e＝(m 1)479.7。
步骤B1′-[[2(R)-氨基-1-氧代-3-(苯甲氧基)]丙基]-2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例63步骤B中用上述步骤A所得化合物代替实施例63步骤A的产物，得到标题化合物。
计算值C23H26N2O3MW＝378.5;实测值m/e＝(m 1)379.1。
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基2-[1，1-二甲乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C32H41N3O6MW＝563.7;实测值m/e＝(m 1)564.8。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯甲氧基乙基]2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中用上述步骤C所得化合物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值C27H33N3O4MW＝463.6;实测值
m/e＝(m 1)464.6.PMR(δ TMS;CDCl3)8.31(dd，J＝8，18Hz)，7.76-7.56(m)，7.56-7.24(m)，6.93(d，J＝8Hz)，5.24-5.06(m)，4.77(bd，J＝12Hz)，4.62-4.4(m)，4.14(bdd，J＝12，23Hz)，3.78-3.55(m)，3.09(bquin，J＝10Hz)，2.86-2.5(m)，2.60(bs)，2.1-1.64(m)，1.72(bs)，1.64-1.22(m)，1.36(bs).
步骤EN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将上述步骤D所得产物的样品溶于约10倍乙酸中，并用1-2相当量浓HCl处理，冷冻干燥，得到标题化合物。
实施例67N-[1-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯氧丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-Boc-O-苯基-(R，S)-高丝氨酸(24)将O-苯基-(R，S)-高丝氨酸(A.W.Coulter，J.B.Lombardini，Paul Talalay，Mol.Pharmacology，10，305，(1974))，0.9g(4.5mmol)、6.3g叔丁基碳酸酐(29mmol)、1.6g NaHCO3(19mmol)、25ml水和75ml THF的混合物搅拌2天，减压浓缩得糊状物，并于己烷和水之间配分，用稀NaOH调节至pH9。混合物用己烷萃取5次，用KH2PO4和2.5N HCl的混合物调节至pH4，用乙醚萃取数次。用MgSO4干燥后，将合并的乙醚萃取液减压浓缩，得到标题化合物粗品，可直接将它用于下步反应。
计算值C28H36N2O4MW＝464.6;实测值m/e＝(m 1)465.6。
步骤BN-[1-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯氧丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯于实施例63步骤A中，用上述步骤A所得化合物代替N-t-Boc-O-苄基-D-丝氨酸，得到标题化合物。
计算值C28H36N2O4MW＝464.6;实测值m/e＝(m 1)465.6。
步骤C1′-[2-氨基-1-氧代-4-苯氧丁基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例78步骤B中，用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤A所得化合物，得到标题化合物。
计算值C23H28N2O2MW＝364.5;实测值m/e＝(m 1)365.2。
步骤DN-[1-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯氧丙基]-2-[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上述步骤C所得化合物代替实施例63步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C32H43N3O5MW＝549.7;实测值m/e＝(m 1)550.9。
步骤EN-[1-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯氧丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上述步骤D所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
PMR(δ，TMS;CDCl3)8.36(dd，J＝8，20Hz)，7.32-7.1(m)，7.0-6.82(m)，6.78(d，J＝7Hz)，5.28-5.08(quin，J＝8Hz)，4.61(bd，J＝12Hz)，4.2-3.9(m)，3.36-3.16(bquar，J＝8Hz)，3.0-2.78(m)，2.2-2.2(m)，2.2-1.97(m)，1.97-1.6(m)，1.56(bs)，1.35(bs).
步骤FN-[1-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯氧丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将上述步骤D所得产物的样品溶于约10倍乙酸中，并用1-2相当量浓HCl处理，冷冻干燥，得到标题化合物。
计算值C27H35N3O3，HClMW＝449.6 HCl;实测值m/e＝(m 1)450.5.
实施例68N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-(2-(R)羟丙基)氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-(2-(R)-(2-四氢吡喃氧基)丙基]氨基-2-甲基丙酰胺于-78℃氮气氛下，剧烈搅拌的同时向根据J.B.Martin和E.S.Lutton，J，Am.Oil Chemists′Soc.，42，529(1965)所述方法制备的260mg(1.5mmol)O-2-四氢吡喃基-(R)-乳酸甲酯在5ml乙醚中的溶液中，于约1分钟内加入1.0ml 1.0M DIBAL(己烷溶液)。将澄清溶液于-78℃保持1小时，然后导入10ml 1M KH2PO4中，同时于0℃氮气氛下剧烈搅拌。将凝胶状水相用乙醚萃取数次(离心以帮助相分离)，萃取液用MgSO4干燥，减压除去乙醚，然后将醛粗品与75mgN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺(0.17mmol)、73mg无水乙酸钠(0.89mmol)、0.5ml MeOH合并，并于氮气氛下搅拌3小时。加入70mg固体氰基硼氢化钠(1.1mmol)后，继续搅拌过夜。氮气氛下将混合物浓缩成糊状物，并将残余物于氯仿和水之间配分，用氯仿萃取数次，萃取液用MgSO4干燥，氮气氛下除去溶剂。于一块20×20cm×1000μ硅胶GF板上用乙酸乙酯展开制备TLC，得到50mg标题化合物。
计算值C35H49N3O5MW＝591.8;实测值m/e＝(m 1)592.7步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-(2-(R)-羟丙基)氨基-2-甲基丙酰胺搅拌下向50mg上述步骤A所得化合物的1.0ml MeOH的溶液中滴加1.0ml 9N HCl，将澄清溶液静置过夜。将溶液浓缩至干，并于氯仿和1M K2HPO4之间配分，用2.5M NaOH调节pH至约9。混合物用氯仿萃取数次，萃取液用MgSO4干燥并浓缩至干。于一块20×20cm×250μ硅胶GF板上用乙酸乙酯展开制备TLC，得到20mg标题化合物。
计算值C30H41N3O4MW＝507.7;实测值m/e＝(m 1)508.9 PMR(δ，TMS;CDCl3)8.24(d，J＝8Hz)，7.4-7.3(m)，7.25-7.1(m)，6.77(d，J＝6Hz)，5.21(bquar，J＝8Hz)，4.65-4.5(m)，4.1-3，85(m)，3.67(t，J＝6Hz)，3.21(quin，J＝12Hz)，2.91(t，J＝8Hz)，2.85-2.75(m)，2.75-2.59(m)，2.53(d，J＝6Hz)，2.48(d，J＝6Hz)，2.15-1.9(m)，1.9-1.5(m)，1.35(bs)，1.18(d，J＝7Hz).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-(2-(R)-羟丙基)氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向20mg N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-(2-(R)-羟丙基)氨基-2-甲基丙酰胺(0.04mmol)的1ml HOAc的溶液中加入0.01ml浓HCl(0.12mmol)，将溶液冷冻干燥过夜，得到标题化合物。
计算值C30H41N3O4 HCl∶MW＝507.7 HCl;实测值m/e＝(m 1)509.4。
实施例69N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-(2-(R)-羟丙基)氨基-3-甲基丁酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁酰胺按照实施例63步骤C所述方法，只是用N-t-Boc-β，β-二甲基-β-丙氨酸代替N-t-Boc-α-甲基丙氨酸，得到标题化合物。
计算值C33H45N3O5MW＝563.7;实测值m/e＝(m 1)564.9。
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-氨基-3-甲基丁酰胺按照实施例63实施例D所述方法，只是用上述步骤A所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
计算值C28H37N3O3MW＝463.6;实测值m/e＝(m 1)464.7。
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-(2-(R)-(2-四氢吡喃氧基)丙基)氨基-3-甲基丙酰胺按照实施例68步骤A所述方法，只是用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤D所得化合物，得到标题化合物。
计算值C36H51N3O5MW＝605.8;实测值m/e＝(m 1)606.6。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-(2-(R)-羟丙基)氨基-3-甲基丁酰胺按照实施例68步骤B所述方法，只是用上述步骤C所得化合物代替实施例68步骤A所得化合物，得到标题化合物。
计算值C31H43N3O4MW＝521.7;实测值m/e＝(m 1)522.8。PMR(δ，TMS;CDCl3)9.44(bt，J＝8Hz)，7.22(bs)，7.24-7.08(bm)，5.32-5.18(m)，4.7-4.1(m)，4.54(bs)，4.1-3.05(bm)，4.6-4.8(m)，3.18(bquart，J＝12Hz)，2.98-2.86(m)，2.81(bs)，2.75(bs)，2.58-2.46(m)，2.42(d，J＝12Hz)，2.32(d，J＝8Hz)，2.25(d，J＝12Hz)，2.15-1.95(m)，1.85-1.4(m)，1.3-1.1(m).
步骤EN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-3-(2-(R)-羟丙基)氨基-3-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例68步骤C所述方法，只是用上述步骤D所得化合物代替实施例68步骤B所得化合物，得到标题化合物。
实施例70N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧羰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧羰基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例63步骤A至步骤C所述方法，只是于步骤A中用N-BOC-D-谷氨酸-α-苄酯代替N-BOC-O-苄基-D-丝氨酸，得到标题化合物。
计算值C33H43N3O6MW＝577.7;实测值m/e＝(m 1)578。
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧羰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺按照实施例63步骤D所述方法，只是用上述步骤A所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
计算值C28H35N3O4477.6;实测值m/e＝(m 1)，478.7。PMR(δ，TMS;CDCl3)8.4(dd，J＝8，6Hz)，7.25-7.1(m)，7.1-7.02(m)，5.35-5.2(m)，5.2-5.1(m)，4.57(bd，J＝12Hz)，4.05(bd，J＝12Hz)，3.23(dd，J＝20，12Hz)，3.0-2.8(m)，2.69(dt，J＝16，5Hz)，2.08(t，J＝6Hz)，1.9-1.5(m)，1.35(bs).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧羰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例63步骤E所述方法，只是用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤D所得化合物，制得标题化合物。
实施例71N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-(苯甲氧苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-苯甲氧苯基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺按照实施例63步骤A至步骤C所述方法，只是于步骤A中用N-BOC-O-苄基-D-酪氨酸代替N-BOC-O-苄基-D-丝氨酸，得到标题化合物。
计算值C38H47N3O5MW＝625.8;实测值m/e＝(m 1)626.5。
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-苯甲氧苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺按照实施例63步骤D所述方法，只是用上述步骤A所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
计算值C33H39N3O3MW＝525.7;实测值m/e＝(m 1)526.9。PMR(δ，TMS;CDCl3)8.23(t，J＝8Hz)，7.45-7.3(m)，7.3-7.0(m)，7.0-6.85(m)，5.2-5.08(m)，5.02-5.0(m)，4.98(bd，J＝12Hz)，3.79(bt，J＝12Hz)，3.2-2.6(m)，2.05-1.9(m)，1.8-1.65(bm，1.6-1.4(m)，1.34(s)，1.32(s)，1.29(s)，0.8(dt，J＝13，5Hz).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-苯甲氧苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例63步骤E所述方法，只是用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤D所得化合物，制得标题化合物。
实施例72N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-羟基苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-羟基苯基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将104mg N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-苄氧苯基)乙基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺的1ml MeOH的溶液与9mg20%Pd(OH)2/炭于氢气氛下剧烈搅拌18小时。除去催化剂后，蒸发溶剂，得到标题化合物粗品，其纯度足以满足进一步反应。
计算值C31H41N3O5MW＝535.7;实测值m/e＝(m 1)536。
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-羟基苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺按照实施例63步骤D所述方法，只是用上述步骤A所得化合物代替实施例63步骤C所得化合物，得到标题化合物。
计算值C26H33N3O3MW＝435.6;实测值m/e＝(m 1)436.4。PMR(δ，TMS;CDCl3)8.22(t，J＝8Hz)，7.25-7.15(m)，7.1(d，J＝9Hz)，7.01(d，J＝9Hz)，6.77(d，J＝9Hz)，6.72(d，J＝9Hz)，5.14(dd，J＝16，10Hz)4.55(bd，J＝12Hz)，3.95(bd，J＝12Hz)，3.15(t，J＝10Hz)，3.02-2.7(m)，2.1-1.9(m)，1.77(dt，J＝13，5Hz)，1.6-1.45(m)，1.34(s)，1.30(s)，1.28(s)，1.05(dt，J＝12，4).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(4′-羟基苯基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例1步骤E所述方法，只是用上述步骤B所得化合物代替实施例63步骤D所得化合物，制得标题化合物。
实施例73N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A(2R)-2-氨基-5-苯基戊酸于-78℃向搅拌着的N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-(2S，3R)-( )-6-氧代-2，3-二苯基-4-吗啉羧酸酯(1.0g，2.8mmol)和肉桂酰溴(2.78g，14mmol)的无水THF(70ml)的溶液中滴加六甲基二硅叠氮化钠(5.6ml;1.0M己烷溶液)。反应混合物搅拌30分钟，然后倾入乙酸乙酯(150ml)中并用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。产物粗品先用热己烷，然后再用乙醚∶己烷(1∶1)混合液洗涤，固体物质为所需产物，将此中间体(1.0g，2.1mmol)在CH2Cl2(2ml)和TFA(2ml)中的溶液于室温搅拌1小时，减压除去溶剂并将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液中并用CHCl3萃取，有机层用盐水洗涤，碳酸钾干燥，过滤并蒸发得到泡沫状胺，其不需纯化直接使用。将约0.6g(1.62mmol)此化合物溶于40ml(2∶1)EtOH∶THF中并于40psi压力下用PdCl2/C氢化24小时。经硅藻土滤除催化剂并蒸发溶剂，得到无色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(m，5H)，3.77(t，1H)，2.6(t，2H)，1.9(m，4H).
步骤B(2R)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-5-苯基戊酸按照实施例77步骤B所述方法，用BOCON由步骤A的中间体制备。产物粗品经制备TLC用10%MeOH的CH2Cl2溶液纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，5H)，5.1(m，1H)，4.4(m，1H)，2.6(m，2H)，1.7(m，4H)，1.4(s，9H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向85mg(0.29mmol)步骤B所得中间体的5ml氯仿的溶液中加入77mg(0.35mmol)(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物、0.15ml(0.70mmol)N-甲基吗啉、55mg(0.42mmol)HOBT和84mg(0.42mmol)EDC并于室温搅拌16小时，反应混合物用乙醚(10ml)稀释并用10ml10%柠檬酸水溶液洗涤，再用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状产物。
向上述油状产物的3ml二氯甲烷的溶液中加入三氟乙酸(3ml)并于室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用10ml 5%碳酸钠水溶液碱化，并用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合并的有机相用无水碳酸盐干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状产物。向此产物的5ml氯仿的溶液中加入80mg(0.35mmol)2-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酸、55mg(0.42mmol)HOBT和84mg(0.42mmol)EDC并于室温搅拌4小时。反应混合物用乙醚(10ml)稀释并用10ml 10%柠檬酸水溶液洗涤，再用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状产物。经闪式色谱法(10g SiO2;CH2Cl2-丙酮98∶2)得到79mg无色油状产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.00(m，9H)，6.98(m，1H)，5.00(bs，1H)，4.95-4.90(m，1H)，4.55(bd，1H)，3.90-3.72(m，1H)，3.20-3.00(m，2H)，2.95(t，2H)，2.85-2.55(m，4H)，2.10(t，2H)，1.90-1.65(m，6H)，1.52(s，2H)，1.50(s，2H)，1.49(s，1H)，1.48(s，1H)，1.40(s，9H)步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向79mg步骤C所得中间体的4ml二噁烷的溶液中加入1.0ml 4M盐酸的二噁烷溶液并于室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，得到64mg白色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.30-7.10(m，9H)，7.08(m，1H)，4.88(ddd，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.68-3.60(bd，1H)，3.52-3.45(bd，1H)，3.30-3.10(m，1H)，2.90(t，2H)，2.85-2.75(m，4H)，2.20-2.00(m，4H)，1.85(dt，1H)，1.70(dt，1H)，1.65(s，4H)，1.61(s，1H)，1.55(dt，1H)，1.48(dt，1H)
实施例74N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺用实施例73步骤C所述方法，只是用螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮代替2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]，制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，1H)，7.62(t，1H)，7.55(t，1H)，7.40(dt，1H)，7.30-7.05(m，5H)，5.00(bs，1H)，4.98-4.90(m，1H)，4.70(bd，1H0，3.93(bt，1H)，3.20-2.90(m，1H0，2.78-2.60(m，2H)，2.60(s，2H)，1.90-1.55(m，7H)，1.53(s，3H)，1.45(s，3H)，1.43(s，9H)步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐向步骤A所得产物的2ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸并于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到无色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.78(d，1H)，7.64(t，1H)，7.59(t，1H)，7.38(dt，1H)，7.30-7.05(m，5H)，4.98-4.90(m，1H)，4.70(bd，1H)，3.93(bt，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.78-2.60(m，2H)，2.60(s，2H)，1.90-1.55(m，7H)，1.53(s，3H)，1.45(s，3H)
实施例75N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于0℃向74mg N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(如实施例74所述制备)的10ml甲醇的溶液中加入37mg硼氢化钠并搅拌1小时。将反应物倾入5ml饱和碳酸氢钠水溶液中并用氯仿(3×10ml)萃取。合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，用无水碳酸钾干燥，过滤并浓缩，得到无色泡沫状物。
此化合物为非对映异构体混合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.25(dd，1H)，7.40(bt，1H)，7.32-7.20(m，5H)，7.18-7.10(m，3H)，7.00(t，1H)，5.23(dt，1H)，4.93-4.82(m，1H)，4.55(bt，1H)，3.80(bt，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.75(dt，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.62-3.55(m，1H)，2.95(ddd，1H)，1.95-1.50(m，6H)，1.45(bd，1H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)实施例76N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1-甲基吲哚-3-基)]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1-甲基吲哚-3-基)]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向0.506g(1.60mmol)(2RS)-NtBOC-1-甲基色氨酸的15ml氯仿的溶液中加入0.35g(1.58mmol)2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物、1.30ml(3.20mmol)N-甲基吗啉、0.241g(1.58mmol)HOBT和0.48g(2.40mmol)EDC并于室温搅拌16小时。反应混合物用15ml乙醚稀释，用15ml 10%柠檬酸水溶液、15ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状产物粗品，其不需纯化而直接使用。向此产物的5ml甲醇的溶液中加入5ml浓HCl并于室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并与甲苯(2×10ml)共沸。此残余物无需纯化而直接使用。
向0.23g(0.58mmol)上述HCl盐的10ml CHCl3的溶液中加入0.16g(0.69mmol)N-tBOCα-甲基丙氨酸、97μl三乙胺、89mg(0.58mmol)HOBT和0.14g(0.69mmol)EDC并于室温搅拌16小时。反应混合物用15ml乙醚稀释，用15ml10%柠檬酸水溶液、15ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状产物粗品。经闪式色谱法(10g SiO2;己烷-乙酸乙酯1∶1)得到0.193g无色油状的所需产物。向此产物的3.0ml乙醇的溶液中加入0.10g 10% Pd/C并加H2气氢化过夜。经一层硅藻土滤除催化剂并将滤液浓缩，得到0.176g粉红色固体状标题化合物。
化合物以3∶2构象异构体混合物的形式存在1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.30(t，1H)，7.75(d，2/3H)，7.60(d，1/3H)，7.30-6.90(m，7H)，6.60(bd，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.45(d，1H)，5.00(bs，1H)，3.73(s，1H)，3.71(s，2H)，3.70-3.55(m，1H)，3.20(bt，2H)，2.90(t，2/3H)，2.89-2.78(m，2H)，2.65(t，1H)，2.50(t，1/3H)，1.80-2.00(m，2H)，1.70-1.40(m，2H)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H)，1.30(s，9H)，1.18(dt，2/3H)，0.95(d，1/3H)，0.34(dt，1/3H)步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1-甲基吲哚-3-基)]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物向0.176g步骤A所得中间体的2ml二氯甲烷的溶液中加入2.0ml三氟乙酸并于室温搅拌1小时。残余物用5ml 10%碳酸钠水溶液碱化，并用氯仿(3×5ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用碳酸钾干燥，过滤并浓缩，得到粘稠油状物，此化合物以3∶2构象异构体混合物的形式存在。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.30(t，1H)，7.75(d，2/3H)，7.60(d，1/3H)，7.30-6.90(m，7H)，6.60(bd，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.45(d，1H)，5.00(bs，1H)，3.73(s，1H)，3.71(s，2H)，3.70-3.55(m，1H)，3.20(bt，2H)，2.90(t，2/3H)，2.89-2.78(m，2H)，2.65(t，1H)，2.50(t，1/3H)，1.80-2.00(m，2H)，1.70-1.40(m，2H)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H)，1.30(s，9H)，1.18(dt，2/3H)，0.95(d，1/3H)，0.34(dt，1/3H)实施例77N-[1(R)-[(2，3-二氢[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-羟苯基)丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A(2R)-4-(4-羟苯基)-2-氨基丁酸氢溴酸盐将(2R)-2-[(甲氧羰基)氨基]-4-(4-甲氧苯基)-丁酸(5.0g，18.7mmol)在5ml 30%HBr的乙酸液中的溶液于60℃加热过夜。将反应混合物冷至室温并减压除去溶剂，得到橙黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.1(d，J＝8.44Hz，2H)，6.7(d，J＝8.49Hz，2H)，4.0(m，1H)，2.7(m，2H)，2.1(m，2H).
步骤B(2R)-4-(4-羟苯基)-2-(叔丁氧羰基)氨基丁酸于0℃向搅拌着的(2R)-4-(4-羟苯基)-2-氨基-丁酸氢溴酸盐(5.0g，18.18mmol)和三乙胺(5.25ml，2相当量)在二噁烷(50ml)和水(50ml)中的溶液中加入2-(叔丁氧羰氧亚氨基)-2-苯基乙腈(BOCON)(4.9g)的二噁烷的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌5小时，此时变成均相。反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释并分出有机相，水层用柠檬酸(20%)酸化并用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.0(d，J＝8.4Hz，2H)，6.7(d，J＝8.4Hz，2H)，5.1(d，J＝8.14Hz，1H)，4.3(m，1H)，2.6(t，2H)，2.0(m，2H)，1.5(s，9H).
步骤CN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-羟苯基)丙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺向(2R)-4-(4-羟苯基)-2-(叔丁氧羰基)氨基丁酸(1g，3.3mmol)和2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(0.75g)、N-甲基吗啉(0.76ml)和HOBT(0.5g)在CHCl3(20ml)中的溶液中加入EDC(0.97g)并于室温搅拌。将反应混合物倾入冰水中并用氯仿萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。此化合物于硅胶上用10%甲醇的氯仿液纯化。于室温向上述化合物的MeOH(1.0ml)的溶液中加入浓盐酸(0.5ml)并于氮气氛下搅拌。将反应混合物搅拌1.5小时，然后减压蒸发溶剂，得黄色固体状产物。向此产物(0.1g，0.29mmol)、2-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酸(0.072g，1.2相当量)和HOBT(0.048g，1.2相当量)在CHCl3(2ml)中的溶液中加入EDC(0.08g，1.5相当量)并搅拌过夜，将反应混合物倾入碳酸氢钠水溶液中并用CHCl3萃取，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物于硅胶上用5%MeOH的CHCl3液纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，6H)，6.8(d，J＝8.4Hz，2H)，5.0(m，1H)，4.5(m，1H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，2.8(m，4H)，2.2(t，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)，1.6(s，6H)，1.4(s，9H).
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-羟苯基)丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺将步骤C所得中间体在MeOH(1ml)和浓HCl(0.5ml)中的溶液于室温氮气氛下搅拌1小时。蒸发反应混合物得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(m，6H)，6.8(d，J＝8.4Hz，2H)，4.5(m，1H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，2.8(m，4H)，2.2(t，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)，1.6(s，6H).
实施例78N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-甲氧苯基)丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-甲氧苯基)丙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺向(2R)-2-[(甲氧羰基)氨基]-4-(4-甲氧苯基)-丁酸(2g，0.75mmol)、2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(0.16g，0.75mmol)、HOBT(0.12g，0.89mmol)和N-甲基吗啉(0.16ml，1.5mmol)在氯仿中的溶液中加入EDC(0.21g，1.5相当量)并于室温搅拌。按实施例77步骤C相同的方法处理并分离。将此产物粗品在5ml 30%HBr的乙酸液中的溶液于60℃加热30分钟。将反应混合物冷至室温并减压除去溶剂，得到桔黄色固体状标题化合物。将此化合物的氯仿溶液用2-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酸、N-甲基吗啉、HOBT(0.048g)和EDC(0.08g，1.5相当量)处理并搅拌过夜。将反应混合物倾入碳酸氢钠水溶液中并用CHCl3萃取，用盐水洗涤、用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将产物粗品于硅胶上用5% MeOH的CHCl3液纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，6H)，6.8(d，J＝8.6Hz，2H)，5.0(m，1H)，4.5(m，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，2H)，2.9(t 2H)，2.8(m，4H)，2.2(t，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)，1.6(s，6H)，1.4(s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-(4-甲氧苯基)丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物如实施例77步骤D所述，由步骤A所得中间体制备，经制备TLC用5%MeOH的CHCl3液纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，6H)，6.8(d，J＝8.6Hz，2H)，4.5(m，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，2.8(m，4H)，2.2(t，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)，1.6(s，6H).
实施例79N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯丙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺向(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-苯基丁酸(0.1g，0.37mmol)、2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(0.10g，0.45mmol)、N-甲基吗啉(0.1ml，2相当量)和HOBT(1相当量)在3ml氯仿中的溶液中加入EDC(0.14g，0.73mmol)并于室温搅拌过夜，如实施例77步骤C相同的方法后处理并分离。将产物粗品于硅胶上用20%乙酸乙酯的己烷液纯化。此化合物(0.25g，0.56mmol)于乙醇中用催化量的10%Pd/C和氢气袋于室温氢化过夜。滤除催化剂并用MeOH洗涤，蒸发溶剂，得到还原的化合物。此化合物如实施例77步骤C所述脱保护。按照实施例77步骤C所述将此中间体与2-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酸偶合。残余物于硅胶上用5%MeOH的CHCl3液纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，9H)，5.0(m，1H)，4.5(m，1H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，2.8(m，4H)，2.2(t，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)，1.6(s，6H)，1.4(s，9H).
步骤BN-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物如实施例77步骤D所述由步骤A所得的中间体制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(m，9H)，4.5(m，1H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，2.8(m，4H)，2.2(m，4H)，1.6(m，4H)，1.4(s，6H).
实施例801′-[2-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸甲酯盐酸化物步骤A3-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸-1，1-二甲基乙基酯于0℃向420mg(1.46mmol)实施例4(步骤A)所得中间体的3.2ml THF的溶液中加入3.2ml(1.60mmol，0.5M己烷溶液)双(三甲基甲硅烷基)氨化钾。将反应混合物搅拌1小时，然后加入571mg(1.60mmol)N-苯基三氟甲磺酰胺。4小时后，反应用水中止并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，得到483mg(1.15mmol)白色固体状标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)7.65-7.14(m，4H)，6.66(s，1H)，4.30-4.15(m，2H)，3.24-2.96(m，2H)，2.06(dt，2H)，1.50(s，9H)，1.49-1.38(m，2H).
步骤B螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，1′-二羧酸-1′-(1，1-二甲基乙基)-3-甲基酯将434mg(1.0mmol)步骤A所得中间体、0.28ml(2.0mmol)三乙胺、16mg(0.06mmol)三苯膦和6.0mg(0.03mmol)乙酸钯在1.8ml甲醇和4.0ml DMF中的溶液用一氧化碳清洗5分钟，然后于一氧化碳气氛下搅拌5小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯重复萃取，乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1)纯化，得到187mg(0.54mmol)无色油状标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)7.99-7.94(m，1H)，7.71(s，1H)，7.34-7.26(m，3H)，4.24-4.18(m，2H)，3.91(s，3H)，3.13(dt，2H)，2.03(dt，2H)，1.51(s，9H)，1.46-1.25(m，2H).
步骤C2(R)-[[2-[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基-2-(苯甲氧基)乙基)-1-丙酸烯丙基酯由市售BOC-O-BEN-D-丝氨酸和烯丙醇开始，经TFA处理并用实施例4步骤C所述的方法与Boc-α-甲基丙氨酸偶合，制得标题化合物。
步骤D(2R)-[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二甲基-1-氧代乙基]氨基]-2-(苯甲氧基)乙基)-1-丙酸向搅拌着的步骤A所得中间体粗品(6.7g，15.9mmol)、四(三苯膦)钯(1.8g，0.1相当量)和三苯膦(1.25g，0.3相当量)的溶液中加入2-乙基己酸钾(35ml，0.5MEtOAc溶液)。反应混合物于室温氮气氛下搅拌1小时，然后用乙醚(100ml)稀释，倾入冰水中。分出有机层，水相用柠檬酸(20%)酸化，用EtOAc萃取。EtOAc萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体状标题化合物。
1H NMR(400Hz，CD3OD)δ7.3(s，5H)，4.7(m，1H)，4.5(s，2H)，4.0(m，1H)，3.6(m，1H)，1.4(d，6H)，1.3(s，9H).
步骤E1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-螺-[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸甲酯根据实施例1步骤B所述方法，由步骤B所得中间体(180mg，0.524mmol)和步骤D所得中间体(212mg，0.576mmol)制得标题化合物(88mg，0.132mmol)。
步骤F1′-[2-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸甲酯盐酸化物根据实施例1步骤C所述方法，由步骤E所得中间体(117mg，0.193mmol)制得标题化合物(88mg，0.132mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD1∶1构象异构体混合物)7.92-7.84(m，1H)，7.86(d，1H)，7.40-7.18(m，71/2H)，6.98(d，1H)，5.22-5.15(m，1H)，4.61-4.52(m，3H)，4.18(d，1H)，3.90 3.88(s，3H total)，3.81-3.73(m，2H)，3.55-3.42(m，1H)，3.15-3.08(m，1H)，2.20-2.06(m，1/2H)，2.03-1.92(m，11/2H)，1.57 1.54 1.53 1.52(s，共6H)，1.38-1.27(m，2H).
实施例811′-[2-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧丙基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸盐酸化物向实施例80(步骤F)所得标题化合物的甲醇溶液中加入0.054ml 1N氢氧化钾。室温搅拌12小时后，TLC分析表明仍存在原料，因此，再加入0.025ml 50%氢氧化钾，1小时后TLC分析表明原料已消失。将反应混合物用1N HCl酸化，然后浓缩。将残余物悬浮于甲醇中，经一棉塞过滤，MPLC(Sephadex LH-20，甲醇)纯化，得到15.8mg(0.032mmol)标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD1∶1构象异构体混合物)7.92-7.90(m，1H)，7.50(d，1H)，7.40-7.12(m，71/2H)，6.98(d，1/2H)，5.22-5.16(m，1H)，4.60-4.51(m，3H)，4.16-4.12(m，1H)，3.83-3.73(m，2H)，3.49-3.33(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.17-2.14(m，1/2H)，2.01-1.90(m，11/2H)，1.61 1.57 1.55(s，共6H)，1.37-1.28(m，2H).
实施例82N-[1(R)-[[3-(羟甲基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸甲酯向碲(52.6mg，0.412mmol)的乙醇(2.0ml)悬浮液中加入硼氢化钠(36.6mg，0.99mmol)并将混合物回流10分钟。于室温将实施例79步骤E所得标题化合物(100mg，0.165mmol)的乙醇(1.0ml)溶液导入反应混合物中，将反应混合物搅拌过夜，过滤并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并加入1N KOH，水层用乙酸乙酯(3×1体积)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯2∶1)得到透明玻璃状标题化合物(91mg，0.15mmol)。
步骤BN-[(R)-[[3-(羟甲基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基-2-[[(1，1-二甲基乙氧羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将部分步骤A所得中间体(42.1mg，0.069mmol)溶于二氯甲烷中并冷至-10℃。加入DIBALH(0.172ml，0.172mmol)并将反应混合物搅拌直至原料消失，反应用3滴水中止，然后加入一刮铲KF/矾土。将反应混合物搅拌3小时，过滤，除尽溶剂。残余物经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/丙酮4∶1)纯化，得到标题化合物(22.6mg，0.039mmol)。
步骤CN-[1(R)-[[3-(羟甲基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酰胺于室温将步骤B所制中间体(12.1mg，0.21mmol)在1∶1二氯甲烷和TFA混合物中的溶液搅拌3小时。将溶液浓缩，残余物与甲苯共沸。经MPLC(LH20柱，甲醇)得到标题化合物(4.8mg，0.008mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD1∶1非对映异构体混合物1∶1构象异构体混合物)7.40-7.09(m，8.5H)，6.87-6.68(m，0.5H)，5.20-5.14(m，1H)，4.62-4.45(m，3H)，4.09-3.95(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.78-3.61(m 3H)，2.95-2.86(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.13-2.09(m，0.5H)，1.95-1.71(m，2.5H)，1.59-1.48(m，8H).
实施例83AN-[[1(R)-[[3-[(二甲氨基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-氨基-甲基-1-氧代丙氨基]-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸将部分实施例82A步骤A所得中间体(312mg，0.502mmol)溶于甲醇(3.0ml)/H2O(1.0ml)并加入氢氧化锂(14.4mg，0.602mmol)，将溶液搅拌过夜。溶液浓缩至干，将残余物溶于乙酸乙酯/1N HCl。用乙酸乙酯萃取随后干燥并浓缩，得到标题化合物(289mg，0.47mmol)。
步骤BN-[[1-(R)-[[3-[(二甲基氨基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[[2，2-二甲基乙氧羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺根据实施例1步骤A所述方法，将步骤A所得中间体(17.5mg，0.028mmol)与EDC(8.2mg，0.043mmol)、HOBT(5.8mg，0.043mmol)、NMM(4.5mM，0.043mmol)和二甲胺盐酸化物(3.4mg，0.043mmol)反应。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷∶丙酮2∶1)得到标题化合物(15.2mg，0.023mmol)。
步骤CN-[[1(R)-[[3-[(二甲基氨基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将步骤B所得中间体于甲醇、浓HCl和水的混合物中搅拌。将溶液浓缩并与甲苯共沸，最后真空干燥，得到标题化合物(12.1mg，0.021mmol)。
实施例83B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯的拆分方法A对映体1步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯按照实施例80步骤B所述方法，但用乙醇代替甲醇，制得标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)8.0-7.9(m，1H)，7.7(s，1H)，7.4-7.2(m，3H)，4.39(q，2H)4.3-4.2(m，2H)，3.13(dt，2H)，2.03(dt，2H)，1.51(s，9H)，1.46-1.25(m，2H)，1.44(t，3H).
步骤B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸于0℃向步骤A所得标题化合物(4.0g，11.2mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入2N KOH(16.8ml，33.6mmol)。将反应热至室温并于此温度下搅拌3小时，此时TLC分析表明原料己用尽。减压除去甲醇，将残余物溶于乙酸乙酯，加入1N HCl，分层，水层用乙酸乙酯(3×1体积)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(3.28g，9.9mmol)。
1HNMR(200MHz，CDCl3)8.06-7.80(m，1H)，7.86(s，1H)，7.4-7.3(m，3H)，4.32-4.18(m，2H)，3.18(dt，2H)，2.06(dt，2H)，1.51(s，9H)，1.46-1.25(m，2H)，H).
步骤C1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸向Pd/C(300mg)在甲醇(20ml)和乙酸乙酯(10ml)中的悬浮液中加入步骤B所得标题化合物(1.2g，3.6mmol)。反应混合物用氢气清洗，然后在氢气氛下搅拌1小时。混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到标题化合物(1.1g，3.3mmol)。
1HNMR(200MHz，CDCl3)7.50-7.42(m，1H)，7.34-7.12(m，3H)，4.22-4.04(m，3H)，3.06-2.84(m，2H)，2.40(d，2H)，1.88-1.6(m，4H)，1.50(s，9H).
步骤D2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，1′-二羧酸1′-(1，1-二甲基乙基)3-(1-[(乙氧基)羰基]乙基)二酯于0℃向步骤C所得中间体的甲苯溶液中加入氢化钠(99mg，80%，3.3mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入DMF(0.050ml)和草酰氯(3.0ml，2N二氯甲烷溶液)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩。残余物溶于甲苯并冷至-10℃。加入S-乳酸乙基酯(0.413ml，3.6mmol)，随即加入N-甲基吡咯烷(1.1ml，10.5mmol)，将反应搅拌3分钟，然后用过量的二甲基氨基丙胺中止反应，甲苯层用乙酸乙酯稀释并用1N HCl和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)得到5∶1非对映异构体混合物(725mg)。经MPLC(硅胶，己烷/乙酸乙酯10∶1)混合物几乎可以富集成10∶1的比例。
1HNMR(200MHz，CDCl3)7.58-7.49(m，1H)，7.32-7.12(m，3H)，5.15(q，4H)，4.35-4.04(m，4H)，3.08-2.85(m，2H)，2.45-2.36(m，2H)，1.94-1.60(m，4H)，1.54(d，3H)，1.50(s，9H)，1.22(t，3H).
步骤E1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯对映体1向步骤D所得标题化合物(400mg，0.928mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入异丙氧基钛(0.303ml，1.02mmol)。将反应混合物回流加热直至TLC分析显示原料已耗尽。减压除去溶剂，残余物经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1)纯化，得到标题化合物(313mg，0.87mmol)。
实施例83C1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯的拆分方法A对映体2步骤A2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]3，1′-二羧酸1′-(1，1-二甲基乙基)3-(2-氧代-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)二酯按照实施例83B步骤D所述方法，只是用R-Pantolactone(242mg，1.86mmol)代替S-乳酸乙酯，由实施例83B步骤C所得中间体(512mg，1.55mmol)制得标题化合物(437mg，0.98mmol)。
1HNMR(200MHz，CDCl3)7.58-7.48(m，1H)，7.32-7.15(m，3H)，5.42(s，1H)，4.35-4.05(m，5H)，3.05-2.85(m，2H)，2.55-2.30(m，2H)，2.0-1.60(m，2H)，1.50(s，9H)，1.32-1.18(m，2H)，1.20(s，3H)，1.08(s，3H).
步骤B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯对映体2按照实施例83B步骤E所用方法，由步骤A所制中间体(413mg，0.94mmol)制得标题化合物(302mg，0.84mmol)。
实施例83D1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯的拆分方法B
对映体1步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸对映体1向实施例83B步骤C所得标题化合物(2.5g，7.5mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入R-甲基苄胺。温热反应混合物直至得到澄清溶液，然后冷至室温。加入晶种(由较小规模的相似试验中得到)并将溶液于室温静置18小时，然后于0℃静置1小时，过滤收集晶体，然后溶于1N HCl中。酸性溶液用乙酸乙酯(3×1体积)萃取，有机层用1N HCl(1×体积)、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(800mg，2.4mmol)。
步骤B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯对映体10℃向步骤A所得标题化合物(800mg，2.4mmol)在二氯甲烷/乙醇5∶1中的溶液中加入DMAP(30mg，0.245mmol)和EDC(605mg，3.16mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩至原始体积的一半并上样至闪式柱上。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)得到标题化合物(800mg，2.2mmol)。HPLC分析(手性OD，98.5%己烷/1.5%异丙醇，35℃，1ml/分。E1保留时间为11.5分;E2保留时间为15.8分)表明其为约30∶1的对映体混合物。
实施例83E1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯的拆分方法B对映体2步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸对映体2用实施例83D步骤A所述方法，但采用S-甲基苄胺(1.02ml，7.9mmol)，拆分实施例83B步骤C所得标题化合物(2.63g，7.9mmol)，得到白色固体状标题化合物(798mg，2.4mmol)。
步骤B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯对映体2由在5∶1二氯甲烷和乙醇混合物中的步骤A所得标题化合物(601mg，1.81mmol)和EDC(571mg，2.98mmol)制得标题化合物(623mg，1.73mmol)。HPLC分析(手性OD，[4.6mm，250mm]98.5%己烷/1.5%异丙醇，35℃，1ml/分，E1保留时间为11.5分;E2保留时间为15.8分)表明其为约35∶1的对映体混合物。
实施例841′-[2-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[2[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯对映体2将实施例C步骤B所得标题化合物(289mg，0.80mmol)于二氯甲烷和TFA(1∶1)混合物中搅拌1小时，然后将溶液浓缩并与甲苯(3×10ml)共沸。根据实施例1步骤A所用方法，将部分残余物(268.5mg，0.72mmol)与实施例73步骤B所制中间体(285.7mg，756mmol)、EDC(178.7mg，0.936mmol)、HOBT(126.6mg，0.936mmol)和NMM(0.079ml，0.72mmol)在二氯甲烷中反应，得到标题化合物(196.2mg，0.36mmol)。
步骤B1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯如步骤A所述用TFA处理步骤A所得标题化合物(155mg，0.29mmol)并根据实施例1步骤A所用方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(73.5mg，0.377mmol)、EDC(72.0mg，0.377mmol)、HOBT(53mg，0.377mmol)、NMM(0.032ml，0.290mmol)反应，经闪式色谱法得到标题化合物(112mg，0.18mmol)。
步骤C1′-[2-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物对映体2将步骤B所得标题化合物(100mg，0.16mmol)于4N HCl/二噁烷中搅拌1.5小时。将溶液浓缩并与甲苯共沸。高真空下干燥后，得到白色固体状标题化合物(84.6mg，0.159mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.36(dd，1H)，7.28-7.02(m，8H)，4.89-4.80(m，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.24-4.01(m，3H)，3.93-3.81(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.71-2.63(m，2H)，2.46-2.38(m，2H)，2.02(dt，1H)，1.82-1.64(m，5H)，1.62 1.60(s，共6H)，1.55-1.48(m，2H)，1.30(t，3H).
实施例851′-[2-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1步骤A2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物将实施例83D步骤B所得中间体(780mg，2.17mmol)于4N HCl/二噁烷中搅拌直至TLC分析表明原料已耗尽。将溶液浓缩并将残余物与甲苯共沸得到白色固体(561.2mg，2.15mmol)。
步骤B1′-[2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤A所用方法，将步骤A所得部分中间体(222mg，0.752mmol)与(2R)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基-5-苯基戊酸(实施例73，步骤B)(312mg，0.827mmol)、EDC(215mg，1.1mmol)、HOBT(159mg，1.1mmol)和NMM(0.082ml，0.752mmol)反应，经闪式色谱法后得到白色泡沫状固体标题化合物(217mg，0.399mmol)。
步骤C1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯如步骤A所述用4N HCl/二噁烷处理步骤B所述标题化合物(200mg，0.374mmol)，然后按照实施例1步骤A所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(95mg，0.468mmol)、EDC(107mg，0.561mmol)、HOBT(76mg，0.561mmol)和NMM(0.41ml，0.374mmol)反应，经闪式色谱法后得到标题化合物(174mg，0.281mmol)。
步骤D1′-[2-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1如实施例84步骤C所述，使步骤C所得标题化合物(167mg，0.269mmol)反应，得到白色固体状标题化合物(146.3mg，0.263mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.35(d，1H)，7.27-7.10(m，7.5H)，7.01(d，.5H)，4.52-4.48(m，1H)，4.32-4.11(m，3H)，3.88-3.84(m，1H)，3.26-3.23(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.45-2.38(m，2H)，1.88-1.48(m，8H)，1.61 1.59(s，共6H)，1.31-1.27(m，3H).FAB-MS520(M 1).
实施例861′-[2-(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1步骤A1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤A所述方法将实施例85步骤A所制中间体(235mg，0.796mmol)与Boc-D-Trp(290mg，0.955mmol)、EDC(228mg，1.20mmol)、HOBT(162mg，1.20mmol)和NMM(0.87ml，0.796mmol)于二氯甲烷中反应，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到标题化合物(287mg，0.525mmol)。
步骤B1′-[2(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基-3-吲哚-3-基-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例85步骤C所述方法，由步骤A所得中间体(280mg，0.513mmol)和Boc-α-甲基丙氨酸(130mg，0.641mmol)制得标题化合物(198mg，0.31mmol)。
步骤C1′-[2-(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基)]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1使步骤B所得标题化合物(146mg，0.231mmol)按实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(121.7mg，0.215mmol)。
FAB-MS531(m 1)。
实施例871′-[2-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物将实施例83E步骤B所得中间体(623mg，1.73mmol)于4N HCl/二噁烷中搅拌直至TLC分析表明原料已耗尽。将溶液浓缩并将残余物与甲苯共沸得到白色固体(481mg，1.63mmol)。
步骤B1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤A所述方法，将步骤A所得部分中间体(240.4mg，0.815mmol)与Boc-D-Trp(297mg，0.978mmol)、EDC(233mg，1.22mmol)、HOBT(177mg，1.22mmol)和NMM(0.89ml，0.815mmol)反应，经闪式色谱法后得到标题化合物(268mg，0.425mmol)。
步骤C1′-[2-(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基-3-吲哚-3-基-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯如实施例85步骤A所述将步骤B所得中间体(250mg，0.458mmol)用4N HCl处理，根据实施例1步骤1所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(116.2mg，0.572mmol)、EDC(131mg，0.68mmol)、HOBT(99mg，0.68mmol)和NMM(0.50ml，0.57mmol)反应，经闪式色谱法后得到白色固体状标题化合物(217mg，0.34mmol)。
步骤D1′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-(苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体2将步骤C所得中间体(207mg，0.32mmol)按实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(173mg，0.30mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD，2∶1构象异构体混合物)7.61(d，2/3H)，7.54(d，1/3H)，7.40-7.01(m，71/3H)，6.65(d，2/3H)，5.28-5.22(m，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.18-4.13(m，2H)，4.06(t，1/3H)，3.95(t，2/3H)，3.78-3.70(m，1H)，3.20-3.17(m，4/3H)，3.03(dt，2/3H)，2.66-2.55(m，1H)，2.22-2.10(m，2H)，1.85(dt，1/3H)，1.61 1.60 1.50(s，共6H)，1.45-1.38(m，5/3H)，1.28-1.22(m，3H)，1.05(dt，2/3H)，0.85(dd，2/3H)，0.1(dt，2/3H).
实施例881′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1步骤A1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤A所述方法，将实施例85步骤A所制部分中间体(161.9mg，0.549mmol)与Boc-D-O-BenSer(202mg，0.686mmol)、EDC(157mg，0.823mmol)、HOBT(119mg，0.82mmol)和NMM(0.60ml，0.549mmol)于二氯甲烷中反应，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)得到标题化合物(168.6mg，0.316mmol)。
步骤B1′-[2(R)-[[2-[-[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基)-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-苯甲氧基乙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯将步骤A所得中间体(161mg，0.30mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，根据实施例1步骤A所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(76mg，0.375mmol)、EDC(85.9mg，0.45mmol)、HOBT(60.7mg，0.45mmol)和NMM(0.033ml，0.30mmol)反应，经闪式色谱法后得到白色固体状标题化合物(123mg，0.20mmol)。
步骤C1′-[2-(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体1将步骤B所得中间体(108mg，0.178mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(89.7mg，0.165mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.40-7.12(m，8.5H)，6.85-6.80(m，0.5H)，5.25-5.13(m，1H)，4.61-4.48(m，2.5H)，4.26-4.03(m，3.5H)，3.82-3.70(2H)，3.42-3.25(m 1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.48-2.36(m，2H)，1.90-1.50(m，10H)，1.30(t，3H).
实施例891′-[2-(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤A所述方法，将实施例87步骤A所得部分中间体(240.4mg，0.815mmol)与Boc-D-O-BenSer(240mg，1.0mmol)、EDC(233mg，1.22mmol)、HOBT(177mg，1.22mmol)和NMM(0.89ml，0.815mmol)反应。经闪式色谱法后得到标题化合物(335mg，0.62mmol)。
步骤B1′-[2(R)-[[2-[-[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基)-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-苯甲氧乙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯将步骤A所得中间体(297mg，0.55mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(141mg，0.69mmol)、EDC(159mg，0.833mmol)、HOBT(120mg，0.833mmol)和NMM(0.60ml，0.55mmol)反应。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1)得到白色固体状标题化合物(272.8mg，0.449mmol)。
步骤C1′-[2-(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯盐酸化物非对映异构体2将步骤B所得中间体(206mg，0.339mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(176.7mg，0.325mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.40-7.10(m，8H)，6.88-6.84(m，1/2H)，5.17(t，1H)，4.57-4.47(m，2H)，3.78-3.71(m，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.51-2.40(m，2H)，2.09(dt，1/2H)，1.80-1.45(m，5/2H)，1.62 1.58 1.52(s，6H total)，1.31-1.26(m，3H).FAB-MS 522(M 1).
实施例901′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯盐酸化物非对映异构体1步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯按照实施例83D步骤B所述方法将实施例83D步骤A所得标题化合物(945mg，2.83mmol)与苄醇(0.45ml，4.25mmol)于二氯甲烷中偶合，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶1)得到标题化合物(993mg，2.34mmol)。
步骤B1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯按照实施例1步骤A所用方法，将步骤A所得中间体(380mg，0.899mmol)与实施例73步骤B所制化合物(338mg，0.899mmol)、EDC(255mg，1.34mmol)、HOBT(189mg，1.34mmol)和NMM(0.98ml，0.899mmol)反应，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)得到标题化合物(319mg，0.535mmol)。
步骤C1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯将步骤B所得中间体(321mg，0.54mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(137mg，0.67mmol)、EDC(154mg，0.81mmol)、HOBT(114mg，0.81mmol)和NMM(0.6ml，0.54mmol)反应，经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1)得到白色固体状标题化合物(315mg，0.46mmol)。
步骤D1′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯盐酸化物非对映异构体1将步骤C所得中间体(241mg，0.35mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(201mg，0.328mmol)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)9.0-8.8(m，2H)，7.85-7.78(m，1/2H)，7.60-7.50(m，1/2H)，7.40-7.08(m，13 1/2H)，6.92(d，1/2H)，5.15(dd，2H)，4.95-4.85(m，1H)，4.57-4.40(m，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.77-3.67(m，1H)，3.25-2.90(m，2H)，2.80-2.55(m，2H)，2.48-2.25(m，2H)，1.90-1.40(m，10H).
实施例911′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸盐酸化物非对映异构体1向Pd/C(25mg，10%)的乙醇(3.0ml)悬浮液中加入实施例90步骤D所得标题化合物(147mg，0.24mmol)，反应混合物用氢气清洗，然后充氢气搅拌2小时，混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(119mg，0.22mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.40(d，1H)，7.28-7.10(m，71/2H)，7.02(d，2/3H)，4.53-4.45(m，1H)，4.12(m 1H)，3.85(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.94-2.82(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.45-2.35(m，2H)，1.90-1.52(m，14H).
实施例921′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯按照实施例83D步骤B所述方法将实施例83E步骤B所得标题化合物(935mg，2.8mmol)与苄醇(0.60ml，5.6mmol)于二氯甲烷中偶合，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶1)得到标题化合物(1.0g，2.4mmol)。
步骤B1′-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯将步骤A所得中间体(368mg，0.87mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与实施例73步骤B所制化合物(327.6mg，0.869mmol)、EDC(248.9mg，1.3mmol)、HOBT(183.3mg，1.3mmol)和NMM(0.95ml，0.87mmol)反应，经闪式色谱法后得到白色固体状标题化合物(323mg，0.54mmol)。
步骤C1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯将步骤B所得中间体(311mg，0.521mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与BOC-α-甲基丙氨酸(132mg，0.65mmol)、EDC(149mg，0.782mmol)、HBOT(110mg，0.78mmol)和NMM(0.57ml，0.52mmol)反应，经闪式色谱法后得到白色固体状标题化合物(239mg，0.35mmol)。
步骤D1′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸苄酯盐酸化物非对映异构体2将步骤C所得中间体(201mg，0.297mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(162mg，0.265mmol)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)8.9-8.80(m，2H)，7.75-7.70(m，1/2H)，7.60-7.55(m，1/2H)，7.38-7.05(m，13 1/2H)，6.93(d，1/2H)，5.20-5.14(m，2H)，4.4.93-4.84(m，1H)，4.51-4.41(m，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，3.20-2.99(m，1H)，2.75-2.55(m，2H)，2.45-2.25(m，1H)，2.35-2.21(m，1H)，2.0-1.60(m，12 1/2H)，1.50-1.35(m，3/2).
实施例931′-[2-[[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸盐酸化物非对映异构体2向Pd/C(25mg，10%)的乙醇(3.0ml)悬浮液中加入实施例92步骤D所得标题化合物(138mg，0.225mmol)，反应混合物用氢气清洗，然后在充氢气下搅拌2小时，混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(110.6mg，0.21mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)7.40-7.39(m，1H)，7.28-7.01(m，8H)，4.49-4.45(m，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.33-3.21(m，1H)，3.01-2.83(m，4/3H)，2.75-2.60(m，5/3H)，2.49-2.38(m，5/3H)，2.02(dt，1/3H)，1.76-1.30(m，15H).
实施例941′-[2(R)-[[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，3-二羧酸二乙酯盐酸化物步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，3-二羧酸二乙酯将实施例83步骤A所得标题化合物的样品于EtOH中用Pd/C氢化，除去催化剂并蒸发溶剂。
于0℃向残余物(750mg，2.08mmol)的THF溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(4.5ml，2.28mmol)并将反应混合物搅拌1.5小时。加入氯甲酸乙酯(2.28mmol)并将混合物搅拌3小时。反应用1N HCl中止并用乙酸乙酯(3×1体积)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤并用硫酸镁干燥，过滤后浓缩得到标题化合物(789mg，1.83mmol)步骤B1′-[2(R)-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，3-二羧酸二乙酯将步骤A所得中间体(130mg，0.301mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与实施例4步骤D所得中间体(128.7mg，0.45mmol)、EDC(86mg，0.451mmol)、HOBT(65mg，0.451mmol)和NMM(0.036ml，0.331mmol)反应，经闪式色谱法后得到标题化合物(114mg，0.162mmol)，为白色固体。
步骤C1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-3-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3，3-二羧酸二乙酯盐酸化物将步骤B所得中间体(101mg，0.143mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(84.8mg，0.132mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.62(d，2/3H)，7.54(d，1/3H)，7.45-7.01(m，71/3H)，6.63(d，2/3H)，5.26-5.22(m，2/3H)，5.20-5.16(m，1/3H)，4.38-4.37(m，1H)，4.20-4.10(m，3H)，3.77-3.73(m，1H)，3.30-3.15(m)，3.05-3.00(m)，2.69-2.50(m)，1.62 1.50(s，6H total)，1.30-1.15(m，6H)，1.00-0.87(m，)，0.12(dt，2/3H).FAB-MS 603(M 1).
实施例95N-[1(R)[[3-(吡啶-2-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A3-(吡啶-2-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向实施例80步骤A所得中间体(502mg，1.15mmol)和2-三甲基甲锡烷基吡啶(332mg，1.38mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入三苯膦(30.3mg，0.115mmol)和四(三苯膦)钯(132mg，0.114mmol)。将反应回流12小时，冷至室温并用乙酸乙酯和水稀释。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)得到标题化合物(128mg，0.353mmol)。
步骤B[1-[[3-(吡啶-2-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将步骤A所得中间体(120mg，0.331mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与实施例73步骤B所制化合物(97mg，0.33mmol)、EDC(94.7mg，0.496mmol)、HOBT(67mg，0.49mmol)和NMM(0.076ml，0.66mmol)反应，经闪式色谱法得到白色固体状标题化合物(123mg，0.23mmol)。
步骤CN-[(R)-[[3-吡啶-2-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将步骤B所得中间体(120mg，0.223mmol)如实施例82步骤A所述用4N HCl处理，按照实施例1步骤A所述方法将残余物与Boc-α-甲基丙氨酸(54mg，0.267mmol)、EDC(64mg，0.335mmol)、HOBT(47mg，0.335mmol)和NMM(0.51ml，0.467mmol)反应，经闪式色谱法得到白色固体状标题化合物(108mg，0.17mmol)。
步骤DN-[1(R)[[3-(吡啶-2-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将步骤C所得中间体(103mg，0.16mmol)如实施例84步骤C所述反应，得到白色固体状标题化合物(83.1mg，0.15mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.99-8.91(m，1H)，8.77-8.73(m，1H)，8.41(d，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.86(d，1H)，7.61-7.10(m，9H)，4.65-4.60(m，1H)，4.14-4.02(m，1H)，3.73-3.52(m，2H)，3.22-3.15(m，1H)，2.75-2.62(m，2H)，2.45-2.36(m，1H)，2.22-1.44(m，13H).FAB-MS 523(M 1).
实施例96N-[1(R)-[[1，2，3，5，6，7，2′，3′-八氢螺[4H-吖庚因-4，1′-[1H]茚]-1-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺步骤A2′，3′-二氢-4，4-(1，2-亚乙二氧基)螺[环己烷-1，1′-[1H]茚]于0℃向茚(0.84g，7.3mmol)的THF溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(14.6ml，14.6mmol)，搅拌30分钟后将阴离子导入如J.Am.Chem.Soc.1990，9001-9003所述制备的1，5-二碘-3-(1，2-亚乙二氧基)戊烷(2.79g，7.3mmol)的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温过夜，将反应混合物浓缩并经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到标题化合物(1.2g，4.9mmol)。
步骤B2′，3′-二氢-4-氧代螺[环己烷-1，1′-[1H]茚将标题化合物(1.2g，4.95mmol)溶于丙酮(22ml)和水(1ml)中并加入PPTS(0.37g，1.49mmol)。将混合物加热回流直至经TLC显示大部分原料已经耗尽。将混合物冷却，浓缩，加入10%碳酸钠。水层用乙醚萃取，乙醚萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙醚5∶1)得到标题化合物(0.95g，4.8mmol)。
步骤C1，2，3，5，6，7，2′，3′-八氢螺[4H-吖庚因-4，1′-[1H]茚]-1-羧酸苯基甲酯将步骤B所得中间体(100mg，0.5mmol)于甲醇中用Pd/C氢化。将残余物溶于氯仿中并加入肼羧酸(hydrazic acid)(2.5相当量)，随后再加入浓H2SO4。搅拌过夜后，混合物用50%NaOH碱化，水层用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物粗品(56.3mg，0.26mmol)溶于THF中并用LAH(0.497ml，1M THF，0.497mmol)处理。搅拌过夜后，TLC分析表明仍有一些原料存在，将混合物再加热回流。3小时后仍有原料存在，因而再加入相当量的LAH。再过1小时后将反应冷却并用1N KOH中止。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到产物的复合混合物(49.6mg)。纯化是不可行的，因此将该胺于二氯甲烷中用过量的CBZCL和三乙胺处理进行保护。经闪式色谱法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯3∶1)得到标题化合物(25.3mg，0.075mmol)。
步骤DN-[1(R)-[[1，2，3，5，6，7，2′，3′-八氢螺[4H-吖庚因-4，1′-[1H]茚]-1-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将步骤C所得中间体(21.3mg，0.063mmol)于乙醇中用Pd/C氢化。将所得残余物过滤并浓缩后与实施例4步骤D所制化合物(20.6mg，0.053mmol)、EDC(13.9mg，0.073mmol)和HOBT(9.8mg，0.073mmol)按照实施例1步骤A所述方法反应。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)得到标题化合物(18.2mg，0.31mmol)。
步骤EN-[(R)-[[1，2，3，5，6，7，2′，3′-八氢螺[4H-吖庚因-4，1′-[1H]茚]-1-基]羰基-2-(吲哚-3-基)乙基-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物按照实施例84步骤C所述方法用4N HCl/二噁烷处理步骤D所得中间体(15.3mg，0.026mmol)，得到白色固体状标题化合物(11.9mg，0.023mmol)。
FAB-MS473(M 1)。
实施例97N-[1(R)-[[3-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤A3-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯于0℃向实施例83B步骤B所得标题化合物(335mg，1.02mmol)在THF(4ml)和DMF(0.05ml)中的溶液中加入氢化钠(33.6mg，1.12mmol)并将混合物搅拌30分钟。向混合物中加入草酰氯(0.75ml，2N，150mmol)并搅拌1小时。将混合物浓缩，残余物悬浮于THF中。向甲磺酰胺(194mg，1.12mmol)的THF溶液中加入正丁基锂(0.63ml，1.27mmol)，将混合物搅拌10分钟。将酰氯/THF悬浮液导入磺酰胺阴离子溶液中并将混合物搅拌过夜。反应用1N HCl中止并用乙酸乙酯(3×1体积)萃取，乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经MPLC(LH20柱，甲醇)纯化得到标题化合物(242mg，0.586mmol)。
步骤B3-[[甲磺酰基)氨基]-羰基]-[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯将步骤A所得标题化合物(238mg，0.58mmol)加到Pd/C(40mg)的悬浮液中，用氢气清洗并充入氢气搅拌3小时。混合物经硅藻土过滤并浓缩得到标题化合物(231mg，0.586mmol)。
步骤CN-[1(R)-[[3-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将步骤B所得部分标题化合物(87mg，0.213mmol)于1∶1TFA/二氯甲烷混合液中搅拌1小时，然后浓缩并与甲苯(3×5ml)共沸。按照实施例1步骤A所述方法(除了用了1N HCl代替饱和碳酸氢钠进行后处理)，将残余物溶于二氯甲烷中并用EDC(162mg，0.85mmol)、HOBT(114mg，0.85mmol)、NMM(0.62ml，0.568mmol)和实施例4步骤D所制化合物(220mg，0.56mmol)处理。经MPLC(LH20柱，甲醇)纯化得到标题化合物(119mg，0.17mmol)。
步骤DN-[1(R)-[[3-[[(甲磺酰基)氨基]羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将步骤C所得标题化合物(51.5mg，0.075mmol)溶于1∶1TFA和二氯甲烷混合液中并搅拌1.5小时。将溶液浓缩，残余物与甲苯共沸。经MPLC(LH20柱，甲醇)纯化得到标题化合物(37.3mg，0.053mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD2∶1构象异构体;1∶1非对映异构体混合物)7.64-7.61(m)，7.54(d)，7.44(d，)，7.39-7.35(m)，7.28-7.00(m)，6.69-6.63(m)，5.27-5.22(m)，5.21-5.17(m)，4.45-4.30(m)，4.05-3.94(m)，3.85-3.70(m)，3.24(s)，3.21(s)，3.06-2.97(m)，2.66-2.57(m)，FAB-MS 580(M 1).
实施例981′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[′1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A3-[[(乙氧基)羰基]亚甲基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯于0℃向膦酰基乙酸三乙酯(41.9mmol，9.39g)的THF(100ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(50.2mmol，0.5M溶液)。混合物于0℃搅拌45分钟，加入实施例4步骤A所得中间体(10.51g，34.9mmol)的THF(200ml)溶液。将全部溶液于0℃搅拌1小时，于室温搅拌70小时，加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，除去THF。水层用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，经蒸发及闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝2∶8)纯化得到无色油状标题化合物(5.74g，44%)。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ1.28(t，3H)，1.46(m，2H)，1.49(s，9H)，1.82(m，2H)，2.85(s，0.8H)，2.93(m，2H)，3.24(s，1.2H)，4.14(m，2H)，4.20(q，2H)，5.96(m，0.4H)，6.31(m，0.6H)，7.27(m，2H)，7.39(m，1H)，7.59(d，0.6H)，8.78(d，0.4H).
步骤B1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸将步骤A所得标题化合物(4.54g，12.2mmol)和钯/炭(0.50g)于MeOH/EtOAc(100ml)中在充入氢气下氢化2小时，然后将混合物过滤并蒸发。将残余物和NaOH(0.98g，24.4mmol)溶于MeOH(40ml)和水(20ml)的混合液中，溶液于室温搅拌20小时。除去甲醇并将水溶液用水(50ml)稀释，溶液用1N HCl酸化至pH-3。所得混浊溶液用EtOAc(3×150ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，蒸发后得到白色固体(3.73g，89%)。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ1.49(s，9H)，1.55(m，4H)，2.04(m，1H)，2.47(dd，1H)，2.61(dd，1H)，2.92(m，2H)，2.98(dd，1H)，3.63(m，1H)，4.08(m，2H)，7.18(4H).
步骤C3-[[[2-氧代-4-苯甲基噁唑烷-3-基]羰基]甲基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向于-78℃充分搅拌5分钟的步骤B所得标题化合物(1.00g，2.90mmol)的THF(20ml)溶液中加入三乙胺(0.49ml，3.4mmol)和三甲基乙酰氯(0.39ml，3.19mmol)。所得浆状物于-78℃搅拌5分钟并于0℃搅拌1小时，同时将另外的(R)-( )-4-苄基-2-噁唑烷酮(0.57g，3.19mmol)的THF(10ml)溶液冷至-78℃，随后加入n-BuLi(3.84mmol，2.39ml，1.6M溶液)，并于-78℃搅拌10分钟。将此溶液于-78℃下加入到浆状物中并将全部反应物于-78℃搅拌40分钟和于0℃搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液(10ml)并除去THF。水溶液用EtOAc(3×50ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，经MPLC(EtOAc/己烷2∶8)得到两个纯的非对映异构体(0.29g非对映异构体1和0.436g非对映异构体2)。
HPLC((Rainin Microsorb Si 80-125-C5，1ml/分，己烷/异丙醇梯度3%-5% 0-10分钟;5%-50% 10-15分钟;50-20分钟;50%-3 -25分钟。D1保留时间12.6分钟;D2保留时间14.1分钟。
非对映异构体11H NMR(CDCl3，400MH)δ7.25(m，9H)，4.72(m，1H)，4.22(m，2H)，4.10(m，2H)，3.70(m，1H)，3.52(dd，1H)，3.33(dd，1H)，3.11(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.79(dd，1H)，2.62(dd，1H)，2.01(m，1H)，1.59(m，4H)，1.47(s，9H).
非对映异构体21H NMR(CDCl3，400MH)δ1.47(s，9H)，1.55(m，5H)，2.02(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.79(dd，1H)，2.90(m，2H)，3.03(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.75(m，1H)，4.10(m，2H)，4.20(m，2H)，4.71(m，1H)，7.25(m，9H).
步骤D1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸于0℃向苄醇(1.24ml，11.9mmol)的THF(50ml)溶液中加入n-BuLi(8.96mmol，5.6ml，1.6M)，混合物于0℃搅拌15分钟。加入步骤C所得标题化合物(3.00g，6.0mmol)的THF(50ml)溶液并将所有反应物于0℃搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液(20ml)并除去THF。水相用EtOAc(3×150ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶9)得到无色油状物;[α]D＝ 7.07°(c＝1.06，CH2Cl2)。将此油溶于EtOH(100ml)中并加入Pd/C(0.52g)并充入氢气(气袋)。混合物于室温搅拌1小时。经过滤及蒸发得到白色固体状标题化合物，产率97%(2.00g)。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ1.47(s，9H)，1.57(m，4H)，2.04(m，1H)，2.47(dd，1H)，2.61(dd，1H)，2.93(m，2H)，3.00(m，1H)，3.64(m，1H)，4.07(m，2H)，7.20(m，4H).
步骤E1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯将步骤D所述标题化合物(2.00g，5.79mmol)在EtOH(50ml)和亚硫酰氯(5ml，57.9mmol)中的溶液于室温搅拌20小时。将溶液真空浓缩并与甲苯(2×2ml)共沸。于0℃向残余物、HOBT(1.57g，11.59mmol)、(2R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-苯基戊酸(实施例73，步骤B)(1.70g，5.79mmol)、4-甲基吗啉(0.76mg，6.96mmol)于二氯甲烷(100ml)中的混合物中加入EDC(2.22g，11.59mmol)。混合物于室温搅拌2小时，然后用二氯甲烷(100ml)稀释。溶液用水(50ml)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝3∶7)纯化得到无色粘稠油状标题化合物(72%，2.28g)。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ1.25(m，3H)，1.43(m，9H)，1.52(m，5H)，1.65(m，4H)，1.89(m，0.5H)，2.06(m，0.5H)，2.40(m，1H)，2.60(m，2H)，2.76(m，1H)，2.88(m，1H)，3.05(t，0.5H)，3.22(t，0.5H)，3.61(m，1H)，3.73(d，0.5H)，3.81(d，0.5H)，4.20(m，2H)，4.60(m，2H)，5.48(m，1H)，7.18(m，9H).
步骤F1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯将步骤E所得标题化合物(2.28g，4.15mmol)和氯化氢(10ml，4M二噁烷溶液)于EtOH(5ml)中的混合物于室温搅拌3小时。除去溶剂，于0℃向残余物、BOC-α-甲基丙氨酸(0.84g，4.15mmol)、HOBT(0.84g，6.2mmol)、4-甲基吗啉于二氯甲烷(50ml)中的混合物中加入EDC(1.19g，6.20mmol)，将全部反应物于室温搅拌20小时。混合物用水、盐水洗涤。用硫酸钠干燥，经闪式柱色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶1)纯化得到白色固体状标题化合物(80%，2.10g)。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ1.25(m，3H)，1.40(s，9H)，1.52(m，14H)，1.72(m，2H)，1.88(m，0.5H)，2.05(m，0.5H)，2.40(m，1H)，2.58(m，2H)，2.70(m，1H)，2.89(m，1H)，3.04(t，0.5H)，3.21(t，0.5H)，3.62(m，1H)，3.75(d，0.5H)，3.85(d，0.5H)，4.18(m，2H)，4.52(t，1H)，4.95(m，2H)，7.18(m，9H).
步骤G1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体2将步骤F所得化合物(1.60g，2.20mmol)和HCl的二噁烷(20ml)溶液于室温搅拌1小时。除去溶剂得到白色固体(100%，1.44g)。[α]D＝ 7.8°(c＝0.90，CH3OH)。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ1.28(m，3H)，1.52(m，4H)，1.58(m，6H)，1.75(m，4H)，1.90(m，0.5H)，2.18(m，0.5H)，2.47(m，1H)，2.68(m，3H)，2.83(m，1H)，2.92(m，1H)，3.20(t，0.5H)，3.30(t，0.5H)，3.61(m，1H)，3.81(d，0.5H)，3.90(d，0.5H)，4.17(m，2H)，4.45(t，1H)，4.88(m，1H)，7.20(m，9H).FAB-MS534(M 1)实施例991′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体1步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸由实施例98步骤C的非对映异构体1得到标题化合物的苄酯[α]D＝7.00°(c＝2.53，CH2Cl2)，如实施例98步骤D所述由苄酯得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，4H)，4.10(m 2H)，3.62(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.90(m，2H)，2.62(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.01(m，1H)，1.55(m，4H)，1.47(s，9H).
步骤B1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯用实施例98步骤E所述方法由步骤A所得产物得到标题化合物，产率78%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，8H)，7.10(m，0.5H)，6.92(m，0.5H)，5.49(m，1H)，4.58(m，2H)，4.20(m，2H)，3.76(m，1H)，3.61(m，1H)，3.12(m，1H)，2.89(m，1H)，2.78(m，1H)，2.68(m，1H)，2.58(m，1H)，2.39(m，1H)，1.70(m，4H)，1.55(m，6H)，1.42(s，9H)，1.25(m，3H).
步骤C1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯用实施例98步骤F所述方法由步骤B所得产物得到标题化合物，产率87%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，8.5H)，6.92(m，0.5H)，4.98(m，2H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，3.79(m，1H)，3.61(m 1H)，3.12(m，1H)，2.90(m，1H)，2.78(m，1H)，2.67(m，1H)，2.57(m，1H)，2.39(m，1H)，1.98(m，0.5H)，1.75(m，4.5H)，1.50(m，12H)，1.42(s，9H)，1.28(m，3H).
步骤D1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体1用实施例98步骤G所述方法由步骤C所得产物得到标题化合物，产率94%。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.23(m，8H)，7.11(m，0.5H)，6.97(m，0.5H)，4.85(m，2H)，4.47(m，1H)，4.19(m，2H)，3.88(m，1H)，3.62(m，1H)，3.25(m，1H)，2.88(m，2H)，2.75(m，3H)，2.48(m，1H)，1.99(m，0.5H)，1.77(m，4.5H)，1.52(m，12H)，1.28(m，3H).FAB-MS534(M 1)实施例1001′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体1将实施例99步骤C所得中间体(0.010g，0.015mmol)和NaOH(0.19g，4.75mmol)在H2O/EtOH(10ml)中的溶液于室温搅拌20小时，除去EtOH并用1NHCl将水溶液调至pH-3。混浊溶液用EtOAc(3×15ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并将残余物用HCl(1ml，4M二噁烷溶液)处理20小时。蒸发后得到白色固体。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.21(m，8H)，7.10(m，0.5H)，6.96(m，0.5H)，4.45(m，1H)，3.89(m，1H)，3.65(m，1H)，3.30(m，1H)，2.90(m，2H)，2.68(m，3H)，2.40(m，1H)，2.00(m，0.5H)，1.75(m，4.5H)，1.60(m，12H).
实施例1011′-[2(R)-[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸苄酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸苄酯用实施例98步骤D前半部分所述的方法由实施例98步骤C所得非对映异构体2得到标题化合物，产率65%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.34(m，5H)，7.15(m，4H)，5.17(d，2H)，4.06(m，2H)，3.64(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.88(m，2H)，2.00(dt，1H)，1.50(m，4H)，1.46(s，9H).
步骤B1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸苄酯将步骤A所得中间体于4N HCl/二噁烷中搅拌1小时。浓缩并与甲苯共沸。于二氯甲烷中用HOBT、NMM和EDC将残余物与(D)-N-BOC-2-氨基-5-苯基戊酸偶合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.18(m，14H)，5.47(m，1H)，5.18(m，2H)，4.65(m，1H)，4.52(m，1H)，3.80(m，0.5H)，3.70(m，0.5H)，3.61(m，1H)，3.18(m，0.5H)，2.95(m，1.5H)，2.55(m，3H)，2.05(m，0.5H)，1.86(m，0.5H)，1.70(m，2H)，1.54(m，8H)，1.46(d，9H).
步骤C1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸苄酯用实施例98步骤F所述方法，由步骤B所得中间体得到标题化合物，产率84%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，14H)，5.19(m，2H)，5.00(s，1H)，4.92(m，1H)，4.50(t，1H)，3.82(d，0.5H)，3.74(d，0.5H)，3.61(m，1H)，3.15(t，0.5H)，2.95(m，1.5H)，2.60(m，4H)，2.05(m，0.5H)，2.88(m，0.5H)，2.72(m，2H)，1.50(m，14H)，1.40(s，9H).
步骤D1′-[2(R)-[2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸苄酯盐酸化物用实施例98步骤G所述方法，由步骤C所制中间体得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.20(m，14H)，5.20(m，2H)，4.42(m，1H)，3.88(m，0.5H)，3.80(m，0.5H)，3.61(m，1H)，3.25(m，0.5H)，3.12(m，0.5H)，2.99(m，1H)，2.70(m，2H)，2.56(m，2H)，2.18(m，0.5H)，1.90(m，0.5H)，1.78(m，4H)，1.60(m，6H)，1.50(m，6H).
实施例1021′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体2将实施例101步骤C所得标题化合物(0.155g，0.23mmol)和HCl的二噁烷溶液(4M，2ml)于室温搅拌20小时。除去溶剂，向残余物的MeOH(10ml)溶液中加入Pd/C(0.05g)，混合物充氢气(气袋)1小时。蒸发溶剂后得到白色固体(0.966g)，产率79%。[α]D＝ 6.9°(c＝1.02，CH3OH)。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.15(m，9H)，4.46(t，1H)，3.90(d，0.5H)，3.80(d，0.5H)，3.61(m，1H)，3.25(m，1H)，2.89(m，2H)，2.68(m，3H)，2.39(m，1H)，2.18(m，0.5H)，1.90(m，0.5H)，1.75(m，4H)，1.60(m，13H).
实施例1031′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体1步骤A1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代丙基]氨基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶-3-乙酸乙酯将实施例99步骤A所得中间体(0.069g，0.20mmol)的EtOH(10ml)溶液与亚硫酰氯混合并将混合物搅拌48小时，除去溶剂，根据实施例98步骤E所述方法将残余物与实施例4步骤D所制中间体反应，得到标题化合物(0.079g)，产率57%。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶2构象异构体)δ8.39(s，2/3H)，8.30(s，1/3H)，7.76(d，2/3H)，7.60(d，1/3H)，7.40(d，2/3H)，7.33(d，1/3H)，7.15(m，6H)，6.50(m，1H)，5.31(m，2/3H)，5.20(m，1/3H)，5.00(m，1H)，4.40(m，1H)，4.12(m，2H)，3.48(m，2H)，3.18(m，2H)，2.82(m，2H)，2.61(m，2/3H)，2.47(m，1/3H)，2.30(m，3H)，1.40(m，17H)，1.22(m，3H)，0.87(m，2H)，0.40(t，1H).
步骤B1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物将步骤A所得中间体(0.079g，0.114mmol)、三氟乙酸(2ml)、苯甲醚(2ml)和二氯甲烷(2ml)于室温搅拌20小时。除去溶剂并经闪式柱色谱法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶10∶1)得到无色油状物。将此油用HCl(1ml，4M二噁烷溶液)处理并干燥，得到粉红色固体，产率100%。
1H NMR(CD3OD，400MH，构象异构体1∶2)δ8.31(d，2/3H)，8.23(d，1/3H)，7.64(d，2/3H)，7.54(d，1/3H)，7.47(d，2/3H)，7.37(d，1/3H)，7.12(m，5H)，6.63(d，1H)，5.28(m，2/3H)，5.18(m，1/3H)，4.39(d，1/3H)，4.31(d，2/3H)，4.25(m，2H)，3.75(d，1H)，3.49(m，1H)，3.25(m，2H)，2.99(t，1H)，2.80(m，1H)，2.62(m，1H)，2.38(m，2H)，1.90(td，1/3H)，1.60(s，6H)，1.40(m，4H)，1.26(m，3H)，0.80(m，2H)，0.40(td，2/3H).FAB-MS545(M 1).
实施例1041′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代丙基]氨基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶-3-乙酸乙酯用实施例103步骤A所述方法，由实施例98步骤D的非对映异构体2得到标题化合物，产率76%。
1H NMR(CDCl3，400MH，旋转异构体1∶2)δ8.40(br s，1H)，7.72(d，2/3H)，7.61(d，1/3H)，7.17(m，6H)，6.54(m，1H)，5.22(m，1H)，5.04(br s，1H)，4.39(m，1H)，4.10(m，2H)，3.48(m，2H)，3.18(m，2H)，2.81(m，2H)，2.55(m，1H)，2.29(m，2H)，1.90(m，1/3H)，1.40(m，16H)，1.25(m，6H)，0.88(m，1H)，0.00(m，2/3H).
步骤B1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物用实施例103步骤B所述方法由步骤A所得中间体得到标题化合物，产率100%。[α]D-40°(c＝0.15，CH3OH)。
1H NMR(CD3OD，400MH，旋转异构体1∶2)δ7.60(d，2/3H)，7.55(d，1/3H)，7.35(d，1H)，7.12(m，6H)，6.64(d，1H)，5.21(m，1H)，4.38(m，1H)，4.15(m，2H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，3.22(m，2H)，3.06(m，1H)，2.80(m，1H)，2.69(m，1/3H)，2.58(m，2/3H)，2.35(m，2H)，2.02(td，1/3H)，1.62(m，6H)，1.38(m，2H)，1.20(m，5H)，0.90(d，1H)，0.00(td，2/3H).FAB-MS545(M 1).
实施例1051′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体2按实施例7步骤B的方法，用NaOH的EtOH/H2O溶液水解实施例104步骤B所得中间体(0.0564g，0.097mmol)，随后用HCl酸化并经MPLC纯化得到标题化合物(0.030g)，产率56%。[α]D-32.6°(c＝0.95，CH3OH)。
1H NMR(CD3OD，400MH，旋转异构体1∶2)δ8.29(d，2/3H)，8.23(d，1/3H)，7.60(d，2/3H)，7.55(d，1/3H)，7.35(d，1H)，7.15(m，6H)，6.65(d，1H)，5.31(m，1H)，4.31(m，1H)，3.71(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，2H)，3.07(t，1H)，2.80(m，1H)，2.70(m，1/3H)，2.60(m，2/3H)，2.35(m，2H)，2.01(m，1/3H)，1.62(m，6H)，1.40(m，2H)，1.22(m，2H)，0.90(m，1H)，0.00(m，2/3H).FAB-MS517(M 1)实施例1061′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-(苯甲氧基)乙基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯按照实施例98步骤E所用方法，将实施例98步骤D所得标题化合物(160mg，0.367mmol)用乙醇和亚硫酰氯处理。按照实施例1所述方法用EDC(105mg，0.551mmol)、HOBT(74mg，0.551mmol)和NMM(0.040ml，0.367mmol)将残余物与N-Boc-O-ben-D-丝氨酸(127mg，0.458mmol)偶合，经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)得到标题化合物(191mg，0.34mmol)。
步骤B1′-[2(R)-[[[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]氨基]-2-苯甲氧基)乙基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯将步骤A所得中间体(180mg，0.327mmol)如实施例85步骤A所述用4N HCl处理。按照实施例1步骤A所述方法将残余物与Boc-α-甲基丙氨酸(83mg，0.41mmol)、EDC(94mg，0.49mmol)、HOBT(66mg，0.49mmol)和NMM(0.36ml，0.327mmol)反应。经闪式色谱法后得到白色固体状标题化合物(157mg，0.249mmol)。
步骤C1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体2将步骤B所得中间体(68mg，0.11mmol)于4N HCl/二噁烷中搅拌2小时。将溶液浓缩并与甲苯共沸，高真空干燥后得到白色固体状标题化合物(56.7mg，0.10mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD1∶1构象异构体混合物)7.40-7.28(m，5H)，7.22-7.10(m，7/2H)，6.92-6.88(m，1/2H)，5.18-5.15(m，1H)，4.60-4.45(m，3H)，4.25-4.18(m，2H)，4.08-3.96(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.68-3.55(1H)，3.88-3.18(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.65-2.59(m，1H)，2.51-2.40(m，1H)，2.18(dt，1/2H)，1.95(dt，1/2H)，1.65-1.50(m，10H)，1.32-1.28(m，3H).
实施例1071′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-苯甲氧基]-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体2步骤A1′-[2(R)-[[[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸将氢氧化锂单水合物(7.2mg，0.17mmol)加到实施例106步骤B所制中间体(73mg，0.11mmol)在乙腈和水的混合物中。将反应混合物搅拌16小时，然后用1N HCl酸化，水层用乙酸乙酯(3×1体积)萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(55.8mg，0.09mmol)。
步骤B1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体2将步骤A所得中间体(47.8mg，0.079mmol)于4N HCl/二噁烷中搅拌2小时，将溶液浓缩并与甲苯共沸。高真空干燥后，得到白色固体状标题化合物(38.8mg，0.72mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD 1∶1构象异构体混合物)7.34-7.25(m，4H)，7.22-7.10(m，9/2H)，6.92-6.88(m，1/2H)，5.20-5.15(m，1H)，4.60-4.45(m，3H)，4.05-3.98(m，1H)，3.79-3.70(m，2H)，3.65-3.55(m，1H)，3.40-3.18(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.15(dt，1/2H)，1.94(dt，1/2H)，1.62-1.48(m，10H).
实施例1081′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体1和非对映异构体2步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯接通装有氢气的气袋用Pd/C氢化实施例98步骤A标题化合物(0.86g，2.31mmol)，得到标题化合物(0.67g)，产率78%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，4H)，4.18(q，2H)，4.07(m，2H)，3.61(m，1H)，2.90(m，2H)，2.88(dd，1H)，2.57(dd，1H)，2.40(dd，1H)，2.00(td，1H)，1.50(m，4H)，1.46(s，9H)，1.29(t，3H).
步骤B1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯用实施例98步骤E所述方法，经将步骤A所得标题化合物(0.34g，0.91mmol)于EtOH中用HCl处理，随即与实施例73步骤B所制化合物偶合，得到标题化合物(0.40g)，产率80%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.18(m，7H)，7.10(m，1H)，6.99(m，0.5H)，6.91(m，0.5H)，5.48(m，1H)，4.60(m，2H)，4.19(m，2H)，3.75(m，1H)，3.60(m，1H)，3.12(m，1H)，2.88(m，1H)，2.78(m，1H)，2.68(m，1H)，2.58(m，1H)，2.40(m，1H)，1.70(m，4H)，1.50(m，6H)，1.40(m，9H)，1.25(m，3H).
步骤C1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯用实施例98步骤F所述方法，由步骤B所得标题化合物(0.40g，0.73mmol)得到标题化合物(0.32g)，产率70%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.18(m，8H)，6.99(m，0.5H)，6.92(m，0.5H)，4.91(m，2H)，4.51(m，1H)，4.18(m，2H)，3.75(m，2H)，3.60(m，1H)，3.10(m，1H)，2.89(m，1H)，2.67(m，1H)，2.57(m，1H)，2.40(m，1H)，1.72(m，2H)，1.50(m，12H)，1.40(s，9H)，1.22(m，6H).
步骤D1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯盐酸化物非对映异构体1和非对映异构体2用实施例98步骤G所述方法，由步骤C所得标题化合物(0.14g，0.22mmol)得到标题化合物(0.126g)，产率100%。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.12(m，1H)，7.20(m，8H)，7.04(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.45(m，1H)，4.19(m，2H)，3.89(m，1H)，3.61(m，1H)，3.25(m，1H)，2.88(m，2H)，2.67(m，3H)，2.45(m，1H)，2.20(m，0.5H)，2.00(m，0.5H)，1.78(m，4H)，1.60(m，11H)，1.29(m，3H).FAB-MS534(M 1).
实施例1091′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸盐酸化物非对映异构体1和2用实施例100步骤A所述方法，由实施例108步骤C的标题化合物得到此标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.12(m，1H)，7.20(m，8H)，7.04(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.45(m，1H)，3.89(m，1H)，3.61(m，1H)，3.25(m，1H)，2.88(m，2H)，2.67(m，3H)，2.45(m，1H)，2.20(m，0.5H)，1.99(m，0.5H)，1.78(m，4H)，1.60(m，11H).
实施例110N-二甲基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物步骤AN-二甲基-1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基]-1-氧代戊基]2，3-二氢螺-[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物将实施例108步骤C所得标题化合物和NaOH于EtOH/H2O中的混合物于室温搅拌20小时。除去EtOH并将水溶液用HCl酸化，混浊溶液用EtOAc(3×20ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂后，残余物与二甲胺盐酸化物混合并按照实施例98步骤F所述方法偶合，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.18(m，8H)，6.99(m，0.5H)，6.92(m，0.5H)，4.91(m，2H)，4.50(m，1H)，3.71(m，2H)，3.15(m，1H)，3.00(s，6H)，2.90(m，1H)，2.80(m，1H)，3.68(m，3H)，2.40(m，1H)，2.00(m，0.5H)，1.88(m，0.5H)，1.70(m，4H)，1.47(m，20H).
步骤BN-二甲基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物于室温用HCl(4M二噁烷溶液)处理步骤A所得标题化合物2小时，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.13(m，1H)，7.18(m，8H)，7.03(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.48(m，1H)，3.85(m，1H)，3.65(m，1H)，3.28(m，1H)，3.08(t，3H)，3.01(d，3H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.50(m，1H)，2.20(m，0.5H)，1.95(m，0.5H)，1.76(m，4H)，1.54(m，12H).FAB-MS533(m 1).
实施例111N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物步骤AN-乙基-1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基]-1-氧代戊基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物用实施例110步骤A所述方法，但使用二乙胺盐酸化物，由实施例106步骤C所得中间体得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.15(m，8H)，6.99(m，0.5H)，6.91(m，0.5H)，5.48(m，1H)，4.90(m，2H)，4.50(m，1H)，3.70(m，2H)，3.32(m，2H)，3.11(m，1H)，2.65(m，4H)，2.21(m，1H)，1.98(m，0.5H)，1.88(m，0.5H)，1.70(m，4H)，1.46(m，21H)，1.12(m，3H).
步骤BN-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物用实施例110步骤B所述方法，由步骤A所得中间体得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.17(m，1H)，7.20(m，8H)，7.02(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.48(m，1H)，3.90(m，1H)，3.65(m，1H)，3.27(m，3H)，2.72(m，4H)，2.29(m，1H)，2.20(m，0.5H)，1.98(m，0.5H)，1.73(m，4H)，1.55(m，12H)，1.18(m，3H).FAB-MS533实施例1121′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯盐酸化物步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯将实施例98步骤A所得标题化合物(1.0388g，2.8mmol)和Pd/C(0.28g)于EtOH/EtOAc(80ml)中的混合物用气袋氢化30分钟。将混合物过滤并蒸发溶剂。于-78℃将残余物和二溴甲烷(0.43ml，6.16mmol)的THF(20ml)溶液静置10分钟，于0℃10分钟内滴加新制的四甲基哌啶锂(6.16mmol)的THF(10ml)溶液。将混合物于-78℃搅拌10分钟，将0℃的新制的六甲基二硅氮烷锂(5.6mmol)的THF(10ml)溶液于5分钟内滴加到-78℃混合物中，然后于冰浴中将混合物温热至0℃保持30分钟。于10分钟内缓慢加入n-BuLi(10.5ml，16.8mmol，1.6M)。将混合物于0℃搅拌5分钟并温热至室温保持45分钟，溶液颜色由黄色变成棕色。将混合物冷至到-78℃并通过将其于30分钟内滴加到0℃搅拌着的酸性乙醇溶液(30ml)中使反应中止。溶液用EtOAc(200ml)稀释并用1N HCl(30ml)洗涤。水溶液用EtOAc(2×30ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，经闪式柱色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶9)得到无色油状标题化合物(0.522g)，产率48%。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物)δ7.20(m，4H)，4.12(m，4H)，3.18(m，1H)，2.90(m，2H)，2.44(m，2H)，2.34(m，1H)，2.02(m，1H)，1.73(m，1H)，1.60(m，4H)，1.47(m，10H)，1.28(m，3H).
步骤B1′-[2(R)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯用实施例108步骤B所述方法由步骤A的标题化合物(0.522g，1.34mmol)得到无色油状标题化合物(0.542g)，产率71%。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物)δ7.20(m，7H)，7.10(m，1H)，6.99(m，0.5H)，6.91(m，0.5H)，5.49(m，1H)，4.58(m，2H)，4.12(m，2H)，3.75(m，1H)，3.17(m，2H)，2.68(m，3H)，2.41(m，2H)，2.31(m，1H)，2.02(m，0.5H)，1.89(m，0.5H)，1.70(m，4H)，1.52(m，6H)，1.49(m，9H)，1.27(m，3H).
步骤C1′-[2(R)-[[[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯用实施例108步骤C所述方法由步骤B所得标题化合物(0.542g，0.96mmol)得到无色油状标题化合物(0.556g)，产率90%。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物)δ7.18(m，8H)，6.99(m，0.5H)，6.91(m，0.5H)，4.95(m，2H)，4.50(m，1H)，4.12(m，2H)，3.78(m，1H)，3.18(m，2H)，3.06(m，1H)，2.67(m，3H)，2.40(m，2H)，2.32(m，1H)，2.00(m，0.5H)，1.80(m，0.5H)，1.70(m，4H)，1.50(m，21H)，1.22(m，3H).
步骤D1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯盐酸化物用实施例108步骤D所述方法，由步骤C所得标题化合物(0.0955g，0.15mmol)得到白色固体标题化合物(0.086g)，产率100%。
1H NMR(CD3OD，400MH，1∶1混合物)δ7.18(m，7H)，7.10(m，1H)，7.02(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.45(m，1H)，4.12(m，2H)，3.85(m，1H)，3.20(m，2H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55(m，1H)，2.47(m，2H)，2.32(m，1H)，2.19(m，0.5H)，1.95(m，0.5H)，1.72(m，4H)，1.50(m，12H)，1.25(m，3H).FAB-MS548(M 1).
实施例1131′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基]氨基-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸盐酸化物用实施例109步骤A所述方法，由实施例112的标题化合物得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH，1∶1混合物)δ7.18(m，8H)，7.02(m，0.5H)，6.98(m，0.5H)，4.45(m，1H)，3.88(m，1H)，3.25(m，2H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.55(m，1H)，2.43(m，2H)，2.35(m，1H)，2.20(m，0.5H)，1.98(m，0.5H)，1.75(m，4H)，1.60(m，12H).FAB-MS520(M 1).
实施例114N-[1(R)-[[3-(甲硫基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A1′-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3，4-二氢-3-(R)(S)羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于0℃向实施例4步骤A所制中间体(1.50g，5.00mmol)的无水MeOH(60ml)溶液中加入NaBH4(0.23g，5.98mmol)。全部反应物于室温搅拌2小时，除去MeOH并加入1N NaOH(50ml)。水溶液用EtOAc(3×150ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，除去溶剂后得到白色固体状标题化合物(1.52g)，产率100%。化合物没有纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，200MH)δ7.20(m，4H)，5.29(m，1H)，4.11(m，2H)，2.95(m，2H)，2.50(dd，1H)，1.50(m，13H).
步骤B3-甲硫基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基酯向步骤A所得标题化合物(1.50g，4.95mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入TsCl(1.06g，5.4mmol)、Et3N(0.76ml，5.4mmol)和催化量的二甲氨基吡啶。混合物于室温搅拌20小时。加入水，混合物用EtOAc(3×50ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后得到白色固体。于50-60℃将白色固体和甲硫醇钠(0.42g，5.94mmol)于DMF(20ml)中的混合物搅拌24小时。加入水，混合物用EtOAc(3×100ml)萃取，合并的EtOAc层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶9)得到无色油状标题化合物(0.89g)，产率54%。
1H NMR(CDCl3，200MH)δ7.28(m，4H)，4.30(t，1H)，4.10(m，2H)，2.98(t，2H)，3.58(dd，1H)，2.08(m，3H)，1.98(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(s，9H)，1.28(t，1H).
步骤CN-｛1(R)-[[3-(甲硫基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将步骤B所得化合物(0.86g，2.58mmol)、浓HCl(6ml)、MeOH(10ml)和水(3ml)的混合物于室温搅拌2小时。除去溶剂，高真空干燥残余物，于实施例1步骤A所述条件下将残余物与实施例4步骤D所得中间体(0.97g，2.58mmol)偶合。经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶1)得到标题化合物(1.22g)，产率78%。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物，1∶2构象异构体)δ8.14(s，1/3H)，8.08(s，2/3H)，7.76(d，2/3H)，7.60(m，1/3H)，7.20(m，7H)，7.07(m，1/3H)，6.50(m，2/3H)，5.29(m，2/3H)，5.20(m，1/3H)，4.99(m，1H)，4.42(m，1H)，4.14(m，1H)，3.56(m，1H)，3.18(m，5/3H)，2.91(m，1/3H)，2.59(m，2/3H)，2.50(m，1/3H)，2.28(m，1H)，1.98(m，3H)，1.79(1H)，1.57(s，4H)，1.46(m，14H)，1.00(m，2H)，0.31(m，2/3H)，0.10(m，1/3H).
步骤DN-[1(R)-[[3-(甲硫基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例103步骤B所述方法，由步骤C所制中间体得到粉红色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH，1∶1混合物，1∶2构象异构体)δ7.62(m，2/3H)，7.55(d，1/3H)，7.43(d，1/3H)，7.39(m，2/3H)，7.30(m，1/3H)，7.17(m，6H)，6.64(m，2/3H)，5.25(m，2/3H)，5.19(m，1/3H)，4.36(m，1H)，4.22(m，1/3H)，4.18(m，2/3H)，3.76(m，1H)，3.34(m，1/3H)，3.20(m，1H)，3.03(m，2/3H)，2.61(m，1H)，2.40(m，1H)，2.00(d，1H)，2.92(d，2H)，1.86(m，1H)，1.61(s，5H)，1.51(d，1H)，1.40(m，1H)，1.25(m，1H)，1.10(m，1H)，0.30(m，2/3H)，0.09(m，1/3H).FAB-MS505(M 1).
实施例115N-[1(R)-[[3-(甲磺酰基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-[[3-(甲磺酰基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于-78℃二氯甲烷中用mCPBA将实施例114步骤C所制化合物氧化，随后经闪式柱纯化得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物，1∶3构象异构体)δ8.38(d，2/3H)，8.30(s，1/3H)，7.72(m，2/3H)，7.55(m，4/3H)，7.20(m，6H)，7.08(m，1/3H)，6.52(d，1/3H)，6.45(d，1/3H)，5.25(m，1H)，4.99(br s，1H)，4.50(m，2H)，3.57(m，1H)，3.18(m，2H)，2.80(m，1H)，2.70(m，3H)，2.50(m，1H)，2.37(m，1H)，2.18(m，1H)，1.72(m，2H)，1.49(m，15H)，1.15(m，1H)，0.90(m，1H)，0.20(m，2/3H)，0.02(m，1/3H).
步骤BN-[1(R)-[[3-(甲磺酰基)-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例103步骤B所述方法，由步骤A所制化合物得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH，1∶1混合物，1∶2构象异构体)δ8.32(m，2/3H)，8.25(m，1/3H)，7.30(m，8H)，6.70(m，1H)，5.29(m，2/3H)，5.20(m，1/3H)，4.81(m，2H)，4.40(m，1H)，3.80(m，1H)，3.30(m，2H)，3.08(m，1H)，2.95(s，1H)，2.89(s，2H)，2.63(m，1H)，2.45(m，1H)，2.30(m，1H)，1.84(m，1H)，1.65(s，5H)，1.50(s，1H)，1.23(m，1H)，0.89(m，1H)，0.22(m，2/3H)，0.08(m，1/3H).FAB-MS537(M 1).
实施例116N-[1-[[3-甲氧基)羰基]吡啶-2-基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A3-(三甲基甲锡烷基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯于60℃氮气氛下，将实施例80步骤A所制中间体(2.00g，4.6mmol)、LiCl(1.27g，30mmol)、六甲基二锡(1.51g，4.6mmol)和10%摩尔的四(三苯膦)钯(0.53g，0.46mmol)于THF中的混合物搅拌24小时。加入水(20ml)，水溶液用EtOAc(3×40ml)萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝2∶8)得到无色油状标题化合物(1.24g)，产率60%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.22(m，4H)，6.90(s，1H)，4.12(m，2H)，3.12(m，2H)，1.92(m，2H)，1.52(s，6H)，1.47(s，9H)，1.30(m，2H)，0.30(s，3H).
步骤BN-[1-[[3-[[2-甲氧羰基]吡啶基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯将步骤A所得标题化合物(0.25g，0.56mmol)、2-溴吡啶鎓-3-羧酸甲酯(0.121g，0.56mmol)和10%摩尔的四(三苯膦)钯(64.7mg)于甲苯(20ml)中的混合物加热回流24小时。溶液用二氯甲烷(50ml)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经闪式色谱法(EtOAc∶己烷＝3∶7)得到固体状标题化合物(85mg)，产率36%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ8.81(d，1H)，8.15(d，1H)，7.38(m，2H)，7.20(m，3H)，6.99(s，1H)，4.21(m，2H)，3.52(s，3H)，3.14(m，2H)，2.08(m，2H)，1.47(m，11H).
步骤C[1-[[3-[[(3-甲氧基)羰基]吡啶-2-基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在实施例98步骤E所述偶合条件下，由步骤B标题化合物(0.096g)，得到标题化合物(0.106g)，产率78%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ8.82(m，1H)，8.18(m，1H)，7.40(m，1H)，7.22(m，9H)，6.95(d，1H)，5.49(m，1H)，4.67(m，2H)，3.96(d，0.5H)，3.88(d，0.5H)，3.52(s，3H)，3.38(t，0.5H)，3.29(t，0.5H)，3.00(m，1H)，2.65(m，2H)，2.10(m，0.5H)，1.98(m，0.5H)，1.75(m，4H)，1.54(m，3H)，1.47(d，9H).
步骤DN-[1-[[3[[(3-甲氧基)羰基]吡啶-2-基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例1步骤F所述偶合条件下，由步骤C的标题化合物(0.106g)得到标题化合物(0.101g)，产率84%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ8.80(m，1H)，8.18(m，1H)，7.39(m，1H)，7.18(m，9H)，6.92(d，1H)，4.98(m，2H)，4.60(m，1H)，3.98(d，0.5H)，3.89(d，0.5H)，3.52(s，3H)，3.35(t，0.5H)，3.23(t，0.5H)，2.98(t，1H)，2.62(m，2H)，2.10(m，0.5H)，1.98(m，0.5H)，1.75(m，4H)，1.62(m，3H)，1.48(m，15H).
步骤EN-[1-[[3-甲氧基)羰基]吡啶-2-基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例98步骤G所述方法由步骤D的标题化合物得到标题化合物，产率100%。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ9.00(m，1H)，8.18(m，1H)，7.47(m，1H)，7.20(m，10H)，4.60(m，1H)，4.12(d，0.5H)，4.00(d，0.5H)，3.65(s，3H)，3.60(m，1H)，3.12(m，1H)，2.68(m，2H)，2.35(m，0.5H)，2.10(m，0.5H)，1.72(m，4H)，1.62(m，6H)，1.50(m，4H).
实施例117N-[1-[[3-[[(3-羧酸)吡啶-2-基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于室温MeOH/H2O中用LiOH将实施例116步骤D所得标题化合物水解20小时，随后用HCl/二噁烷脱保护2小时，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.98(m，1H)，8.22(m，0.5H)，8.10(m，0.5H)，7.45(m，1H)，7.20(m，10H)，4.60(m，1H)，4.10(m，0.5H)，4.00(m，0.5H)，3.50(m，1H)，3.10(m，1H)，2.68(m，2H)，2.35(m，0.5H)，2.10(m，0.5H)，1.80(m，4H)，1.56(m，10H).FAB-MS567(m 1).
实施例118N-[1-[[3-[2-乙氧羰基]苯基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A3-[2-[(乙氧基)羰基]苯基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯用实施例114步骤B所述方法，由实施例116步骤H所得标题化合物(0.40g，0.89mmol)和2-溴苯甲酸乙酯(0.225g，0.98mmol)得到标题化合物(0.181g)，产率47%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.94(d，1H)，7.52(m，1H)，7.43(m，2H)，7.38(d，1H)，7.32(m，2H)，7.00(d，1H)，6.74(s，1H)，4.21(m，2H)，4.09(q，2H)，3.10(m，2H)，2.08(m，2H)，1.47(m，11H)，0.83(t，3H).
步骤B[1-[[3-[[(2-乙氧基)羰基]苯基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯用实施例101步骤B所述方法，由步骤A的标题化合物(0.176g，0.41mmol)得到标题化合物(0.208g)，产率84%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.95(d，1H)，7.55(m，1H)，7.46(m，1H)，7.39(d，1H)，7.29(m，1H)，7.27(m，2H)，7.19(m，5H)，6.99(m，1H)，6.69(d，1H)，5.49(m，1H)，4.67(m，2H)，3.92(m，3H)，3.38(t，0.5H)，3.28(t，0.5H)，3.00(m，1H)，2.62(m，2H)，2.10(m，0.5H)，1.97(m，0.5H)，1，74(m，4H)，1.47(m，12H)，0.84(m，3H).
步骤CN-[1-[[3-[[2-乙氧羰基]苯基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]-2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺用实施例98步骤F所述方法，由步骤B的标题化合物(0.208g，0.34mmol)得到标题化合物(0.22g)，产率93%。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.95(d，1H)，7.55(m，1H)，7.44(m，1H)，7.39(m，1H)，7.18(m，8H)，6.99(m，1H)，6.69(d，1H)，5.07(d，1H)，4.97(m，1H)，4.66(m，1H)，3.94(m，3H)，3.37(t，0.5H)，3.25(t，0.5H)，2.99(t，1H)，2.64(m，2H)，2.03(m，1H)，1.78(m，4H)，1.50(m，19H)，0.83(t，3H).
步骤DN-[1-[[3-[2-乙氧羰基]苯基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例98步骤G所述方法，由步骤C的标题化合物得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.93(m，1H)，7.64(m，1H)，7.48(m，2H)，7.38(m，1H)，7.19(m，8H)，6.90(d，1H)，4.95(m，1H)，4.58(m，1H)，4.00(m，3H)，3.50(m，1H)，3.12(m，1H)，2.70(m，2H)，2.05(m，1H)，1.80(m，6H)，1.62(m，6H)，1.47(m，2H)，0.89(m，3H).FAB-MS594(m 1).
实施例119N-[1-[[3-[[(2-乙氧基)羰基]苯基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1-[[3-[[(2-乙氧基)羰基]苯基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基-4-苯丁基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺接通装有氢气的气袋于EtOH中用Pd/C将实施例116步骤C所得中间体氢化，得到标题化合物(0.086g)，产率90%，1H NMR(CDCl3，400MH，1∶1混合物)δ7.87(m，1H)，7.38(m，1H)，7.15(m，10H)，6.90(d，1H)，5.25(m，1H)，5.08(m，0.5H)，4.93(m，0.5H)，4.57(m，1H)，4.37(m，2H)，3.80(m，1H)，3.17(m，1H)，2.90(m，2H)，2.60(m，2H)，2.00(m，1H)，1.77(m，2H)，1.60(m，2H)，1.42(m，24H).
步骤BN-[1-[[3-[[(2-乙氧基)羰基]苯基]2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例98步骤G所述方法，由步骤A所制化合物得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ7.83(m，1H)，7.42(m，1H)，7.18(m，10H)，6.85(d，1H)，5.21(m，1H)，4.49(m，1H)，4，35(m，2H)，3.86(m，1H)，2.96(m，2H)，2.69(m，4H)，2.27(m，0.5H)，2.00(m，0.5H)，1.76(m，5H)，1.62(m，6H)，1.39(m，3H).
实施例120N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物非对映异构体2步骤AN-乙基-1′-[2(R)-[[[2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物按照实施例110步骤A所述方法，将实施例101步骤C所得标题化合物(0.12g)氢化并将所得酸与乙胺偶合。
1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.20(m，9H)，5.40(m，1H)，4.92(m，2H)，4.50(m，1H)，3.75(m，2H)，3.32(m，2H)，3.20(m，0.5H)，3.05(m，0.5H)，2.65(m，4H)，2.22(m，1H)，2.05(m，0.5H)，1.88(m，0.5H)，1.73(m，2H)，1.47(m，23H)，1.13(m，3H).
步骤BN-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺盐酸化物用实施例110步骤B所述方法，由步骤A的标题化合物得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MH)δ8.15(t，1H)，7.18(m，9H)，4.46(t，1H)，3.91(d，0.5H)，3.81(d，0.5H)，3.61(m，1H)，3.30(m，2H)，2.70(m，5H)，2.25(m，1.5H)，1.90(m，0.5H)，1.78(m，4H)，1.60(m，13H)，1.18(m，3H).FAB-MS533(M 1).
实施例121N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，5′-[二甲氧苯基]甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例40步骤A，然后用实施例40步骤B所述方法，由3，5-二甲氧基苄基氯(559mg，3.0mmol)制备，得到80mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.18-7.08(m，31/2H)，6.80(d，7Hz，1/2H)，6.53(s，1H)，6.49(s，1H)，6.42(s，1/2H)，6.39(s，1/2H)，5.16(t，5Hz，1H)，4.50(m，3H)，4.04(m，1H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)，3.75(m，2H)，3.27(m，1H)，2.90(m，3H)，2.11(m，2H)，1.90-1.52(m，4H)，1.63(s，3/2H)，1.60(s，9/2H).FAB-MS510.8(M 1).
实施例122N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(3′，5′-双[三氟甲基]苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物用实施例40步骤A，然后用实施例40步骤B所述方法，由3，5-双(三氟甲基)苄基氯(787mg，3.0mmol)制备，得到106mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD构象异构体混合物)7.99(s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.20-7.03(m，31/2H)，6.74(d，7Hz，1/2H)，5.25(t，7Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.73(s，1H)，4.50(m，1H)，4.11(m，1H)，3.84(m，2H)，3.33(m，1H)，2.92(m，3H)，2.12(m，2H)，1.95-1.50(m，4H)，1.64(s，3/2H)，1.60(s，3/2H)，1.59(s，3/2H)，1.58(s，3/2H).FAB-MS586.7(M 1).
实施例123N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2′-吡啶硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤AN-乙酰基-S-(2-吡啶基)-(D，L)-半胱氨酸甲酯于室温向2-巯基吡啶(244mg，2.2mmol)的3ml乙腈的溶液中加入乙酰氨基丙烯酸甲酯(286mg，2.0mmol)和碳酸钾(552mg，4.0mmol)。溶液热至50℃维持16小时，然后倾入水中。混合物用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸钠干燥并浓缩，经色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到250mg(50%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3构象异构体混合物)8.42(d，5Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.52(td，7，2Hz，1H)，7.25(d，7Hz)，7.06(td，5，2Hz)，4.77(m，1H)，3.73(s，3H)，3.62(d，8Hz，1H)，3.58(d，8Hz，1H)，1.95(s，3H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1′4-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2′-吡啶硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将此实施例步骤A所得中间体(250mg，0.98mmol)在1ml甲醇和1ml 12N盐酸中的溶液回流16小时，然后浓缩。于室温将在1ml 1，4-二噁烷中的重碳酸二叔丁酯加到在1ml 1N氢氧化钠水溶液中的残余物中，24小时后，混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5N盐酸酸化至pH＝2.0。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。于10ml二氯甲烷中的残余物中加入了螺[1H-1，2-二氢化茚-1，4′-哌啶]盐酸化物(233mg，1.0mmol)、EDC、HOBt和三乙胺(140ml，1.0mmol)。将反应搅拌4小时，然后倾入水中，混合物用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物经色谱法(硅胶)纯化得到160mg(34%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3，非对映异构体和构象异构体混合物)8.36(m，1H)，7.48(m，1H)，7.22-6.93(m，6H)，5.55(m，1H)，5.08(m，1H)，4.65-4.14(m，2H)，3.75-3.22(m，3H)，2.95(t，7Hz，2H)，2.86(m，1H)，2.10(t，7Hz，2H)，1.95-1.70(m，4H)，1.42(s，9H).
步骤CN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1 4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2′-吡啶硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例38步骤C所述方法，由此实施例步骤B所得中间体(160mg，0.34mmol)制备，得到112mg(57%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD，非对映异构体和构象异构体混合物)8.41(m，1H)，7.61(m，1H)，7.33-7.10(m，6H)，5.28(m，1H)，4.43(m，2H)，3.78(m，1H)，3.50-3.20(m，2H)，2.94(t，7Hz，2H)，2.91(m，1H)，2.16(m，2H)，2.03-1.55(m，4H)，1.63(s，3/2H)，1.60(s，3/2H)，1.59(s，3/2H)，1.58(s，3/2H).FAB-MS453.5(M 1).
实施例124N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2(R，S)-[(2′-吡啶亚磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物和N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(R，S)-[(2′-吡啶磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于0℃，在N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2′-吡啶硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(81mg，0.143mmol)的0.5ml TFA的溶液中缓慢地加入了30%过氧化氢(20.4ml)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并经制备-TLC(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝15/1/0.1)纯化，分离得到3个化合物。将所有这3个化合物用HCl乙醚液酸化，得到盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映异构体和构象异构体的较强极性亚砜混合物)8.70(m，11/2H)，8.12(t，7Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.58(m，1H)，7.19-7.07(m，31/2H)，5.49(m，1H)，4.42(d，13Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.57(m，1H)，3.36(m，2H)，2.93(t，7Hz，2H)，2.86(m，1H)，2.13(m，2H)，1.90-1.54(m，10H).FAB-MS469.5(M 1).
1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映异构体和构象异构体的较弱极性亚砜混合物)8.69(m，1H)，8.54(m，1/2H)，8.09(t，7Hz，1H)，7.96(t，8Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.20-7.07(m，31/2H)，5.54(m，1H)，4.46(dd，12，1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.36(dd，13，8Hz，2H)，2.94(t，7Hz，2H)，2.91(m，1H)，2.13(m，2H)，2.00-1.60(m，4H)1.56(s，3/2H)，1.55(s，3/2H)，1.43(s，3/2H)，1.40(s，3/2H).FAB-MS469.5(M 1).
1H NMR(400MHz，CD3OD，砜，非对映异构体和构象异构体混合物)8.77(m，1H)，8.70(m，1/2H)，8.13(m，2H)，7.73(m，1H)，7.20-7.05(m，31/2H)，5.51(m，1H)，4.39(m，1H)，4.12-3.97(m，2H)，3.83(m，1H)，3.35(m，1H)，2.93(t，7Hz，2H)，2.87(m，1H)，2.14(m，2H)，2.00-1.60(m，4H)1.60(s，3/2H)，1.57(s，3/2H)，1.55(s，3H).FAB-MS485.6(M 1).
实施例125N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(环丙基甲硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(环丙基甲硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例61步骤A所给出的方法，但用溴甲基环丙烷代替2-碘丙烷，由d-半胱氨酸制得标题化合物(166mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，1∶1构象异构体混合物).24(m，2H)，57(m，2H)，1.0(m，1H)，1.44(s，4.5H)，1.45(s，4.5H)，1.5-2.0(m，5H)，2.11(t，7Hz，2H)，2.53(t，7Hz，2H)，2.8-3.05(m，4H)，3.33(m，1H)，4.05(m，1H)，4.62(m，1H)，4.88(m，1H)，5.5(m，1H)，7.1-7.3(m，4H)，FABMS 计算值 C25H36N2O3S444;实测值445(M H).
步骤BN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(环丙基甲硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐按照实施例61步骤B所述方法由166mg步骤A所得中间体和91mg BOC-α-甲基丙氨酸制得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD).2(m，2H)，.55(m，2H)，.95(m，1H)，1.5-2.0(m，10H)，2.13(m，2H)，2.5(m，2H)，2.75-3.1(m，5H)，3.3-3.5(m，1H)，4.07(m，1H)，4.50(m，1H)，.09(m，1H)，7.05-7.25(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O2S429;实测值430(M H).
实施例126N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(环丙基甲基亚磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将实施例125步骤A所得中间体的5ml 1∶1TFA/CH2Cl2的溶液搅拌1小时，将溶液真空浓缩并与甲苯共沸两次。将残余物溶于10ml CH2Cl2中并冷至0℃，加入EDC、HOBt、NMM和α-甲基丙氨酸，将溶液搅拌16小时，同时逐渐热至室温。将溶液倾入乙酸乙酯中并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。此化合物经闪式色谱法(25×150mm，硅胶，60%乙酸乙酯和己烷液)纯化。将26.5mg此化合物的2ml甲醇的溶液用22mg NaIO4的1ml水的溶液处理并搅拌1小时。混合物倾入乙酸乙酯中并依次用1N NaHSO4(水溶液)、水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。此化合物经闪式色谱法(25×150mm，硅胶，0-5%甲醇的CH2Cl2溶液)纯化，得到22mg(81%)所需中间体。将此化合物的1ml CH2Cl2和1ml TFA的溶液搅拌1小时，然后浓缩得到25mg标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD).43(m，2H)，.7(m，2H)，1.3(m，1H)，1.5-2.2(m，12H)，2.7-3.5(m，8H)，4.0(m，1H)，4.5(m，1H)，5.44(m，1H)，6.64(d，7Hz，1/2H)，7.05-7.25(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O3S445;实测值446(M H).
实施例127N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(环丙甲基磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例126所述方法，但用115mg OXONE代替NaIO4，由实施例125步骤A所得中间体制得标题化合物(22mg)。
1H NMR(200MHz，CD3OD).46(m，2H)，.72(m，2H)，1.19(m，1H)，1.5-2.2(m，12H)，2.8-3.0(m，1H)，2.94(t，6Hz，2H)，3.12(t，6Hz，2H)，3.3-3.83(m，3H)，4.07(m，1H)，4.47(m，1H)，5.56(m，1H)，7.05-7.20(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O4S461;实测值462(M H).
实施例128N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基-1-丙烯基硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤AN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基-1-丙烯硫基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根据实施例61步骤A所述方法，但用3-溴-2-甲基丙烯代替2-碘丙烷，由d-半胱氨酸制得标题化合物(438mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，1∶1构象异构体混合物)1.45(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.62(s，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.1(m，2H)，2.6-3.4(m，10H)，4.0(m，1H)，4.51(m，1H)，4.88(s，2H)，5.5(m，1H)，7.1-7.26(m，4H).FABMS 计算值 C25H36N2O3S444;实测值445(M H).
步骤BN-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基-1-丙烯基硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例61步骤B所述方法，由438mg步骤A所得中间体和240mg BOC-α-甲基丙氨酸制得标题化合物(17.2mg)。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.5-1.9(m，9H)，1.62(s，3H)，2.14(m，3H)，2.65-3.43(m，10H)，4.07(m，1H)，4.49(m，1H)，4.88(m，2H)，5.07(m，1H)，7.05-7.1(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O2S429;实测值430(M H).
实施例129N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基-1-丙烯基亚磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例126所述方法，由实施例128步骤A所得中间体制得标题化合物(42.7mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.55-165(m，8H)，1.70-2.0(m，5H)，2.1-2.17(m，2H)，2.9-3.0(m，3H)，3.07-3.67(m，5H)，3.98-4.03(m，1H)，4.49(m，1H)，4.47-5.08(m，1H)，5.08-5.14(m，2H)，5.42-5.46(m，1H)，7.05-7.18(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O3S445;实测值446(M H).
实施例130N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基-1-丙烯基磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例129所述方法，但用86mg OXONE代替NaIO4，由实施例128步骤A所得中间体制得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.49-2.19(m，12H)，1.96(s，3H)，2.87-3.0(m，3H)，3.25-4.1(m，6H)，4.44-4.5(m，1H)，5.18-5.25(m，2H)，5.48-5.60(m，1H)，7.07-7.15(m，4H).FABMS 计算值 C24H35N3O4S461;实测值462(M H).
实施例131N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基丙硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将约50mg 10% Pd/C加到实施例128步骤B所得产物的2ml甲醇的溶液中，此混合物于1氢气大气压下搅拌16小时，经硅藻土过滤并浓缩，得到6.9mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD).97-1.01(m，4H)，1.1-1.43(m，2H)，1.56-1.96(m，11H)，2.12-2.17(m，2H)，2.43-2.5(m，2H)，2.75-3.03(m，4H)，3.29-3.43(m，4H)，4.04-4.08(m，1H)，4.48-4.51(m，1H)，5.06(t，6Hz，1H)，5.08-5.14(m，2H)，7.05-7.20(m，4H).FABMS 计算值 C24H37N3O2S431;实测值432(M H).
实施例132N-[1(S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(2-甲基丙磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐根据实施例131所述方法，由实施例130所得产物制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.21(m，5H)，1.43-1.45(m，1H)，1.57-1.64(m，7H)，1.7-2.17(m，5H)，2.34(m，1H)，2.92-2.97(m，2.5H)，3.1(m，1.5H)，3.3-3.75(m，4H)，4.03-4.07(m，1H)，4.45(m，1H)，5.53(m，1H)，7.05-7.2(m，4H).FABMS 计算值 C24H37N3O4S463;实测值464(M H).
实施例133N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(苯硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐步骤A根据实施例38步骤B所述方法，由1.29g N-乙酰基-S-苯基-d，1-半胱氨酸和1.28螺-1，2-二氢化茚盐酸化物制得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35-2.12(m，9H)，2.7-2.95(m，3H)，3.1-3.35(m，3H)，3.7(m，1H)，4.44(m，1H)，5.07(m，1H)，7.05-7.48(m，9H).FABMS 计算值 C24H28N2O2S408;实测值409(M H).
步骤BN-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(苯硫基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将步骤A所得中间体在100ml甲醇和100ml浓HCl水溶液中的溶液回流16小时，将溶液浓缩并与苯共沸2次。向此盐的50mlCH2Cl2溶液中加入1.0g BOC-α-甲基丙氨酸、NMM、EDC和HOBt，将此溶液搅拌16小时，然后倾入700ml乙酸乙酯中并用1N NaHSO4(水溶液)、H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。化合物经MPLC(40%EtOAc/己烷，硅胶)纯化，得到633mgBOC-保护的中间体。将77.6mg此中间体经于1ml CH2Cl2和1ml TFA中搅拌1小时脱除了BOC保护基，然后浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.39-1.75(m，10H)，2.03-2.2(m，2H)，2.75-2.93(m，3H)，3.13-3.4(m，4H)，3.62(m，1H)，4.41(m，1H)，7.05-7.5(m，9H).FABMS 计算值 C26H33N3O2S451;实测值452(M H).
实施例134N-[1(R，S)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-[(苯亚磺酰基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐将84mg实施例133步骤B合成的BOC-保护的中间体的2ml甲醇的溶液用67mg NaIO4的1ml水的溶液处理。1小时后，将溶液倾入200ml乙酸乙酯中并用水洗涤，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。化合物经闪式色谱法(60%EtOAc/己烷)纯化，得到14.9mg(17%)所需中间体。将此中间体的2ml1∶1 TFA∶CH2Cl2的溶液搅拌1小时，然后浓缩，得到标题化合物(16mg，约100%)。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.3-1.9(m，10H)，2.03-2.2(m，2H)，2.89-2.95(m，3H)，3.15-3.4(m，3H)，3.7-3.97(m，1H)，4.43(m，1H)，5.26-5.45(m，1H)，7.1-7.2(m，4H)，7.6-7.78(m，5H).FABMS计算值 C26H33N3O3S467;实测值468(M H).
实施例135N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-[[(甲氨基)羰基]氨基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A3-氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向实施例4步骤A所得中间体(850mg，2.80mmol)和羟胺盐酸化物(2.1g，29.5mmol)在乙醇(8ml)和水(8ml)中的混合物中加入10%氢氧化钠并将混合物搅拌过夜。用氢氧化钠将pH调至12，混合物用乙酸乙酯(5×1体积)萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得肟。将此产物粗品(700mg，2.20mmol)加到氢氧化钯(350mg)的乙酸(3ml)悬浮液中。混合物用氢气清洗并于1个氢气大气压下搅拌14小时。混合物经硅藻土过滤，浓缩并与甲苯共沸，得到标题化合物(623mg，2.09mmol)。
步骤B2，3-二氢-3-[[(甲氨基)羰基]氨基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向步骤A所得中间体(263mg，0.865mmol)和三乙胺(0.145ml，1.03mmol)于二氯甲烷中的混合物中加入异氰酸甲酯(0.061ml，1.03mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后上样至闪式色谱柱上。经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)得到标题化合物(206mg，0.57mmol)。
步骤CN-[1(R)-[[2，3-二氢-3-[[(甲氨基)羰基]氨基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺盐酸化物将步骤B所得标题化合物(125mg，0.348mmol)于二氯甲烷和TFA(1∶1)混合液中搅拌1小时，然后将溶液浓缩并与甲苯(3×10ml)共沸。根据实施例1步骤A所述方法，将残余物与实施例4步骤D所制化合物(145mg，0.38mmol)、EDC(86.4mg，0.45mmol)、HOBT(61.0mg，0.45mmol)和NMM(0.42ml，0.383mmol)反应，得到标题化合物(78mg，0.125mmol)。
步骤DN-[1(R)-[(2，3-二氢-3-[[(甲氨基)羰基]氨基]螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物根据实施例4步骤F所述方法，由步骤C所得中间体(68mg，0.10mmol)制得标题化合物(49.1mg，0.88mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD1∶1非对映异构体混合物)7.40-7.13(m)，6.93-6.92(m)，6.80-6.78(m)5.29-5.13(M)，4.62-4.45(m)，4.15-4.02(m)，3.80-3.65(m)，2.96-2.70(m)，2.25-2.15(m)，2.05-1.90(m)，1.75-1.45(m)FAB-MS522(M 1).
实施例136N-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于氮气氛下冰浴中将经500mg实施例135步骤A的肟(1.58mmol)氢化而制备的1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)的样品于3.5ml含有475mg DMAP(2.46×1.58mmol)和550λ三乙胺(2.51×1.58mmol)的二氯甲烷中搅拌，同时于2-3分钟内滴加270λ甲磺酰氯(2.2×1.58mmol)的3ml二氯甲烷的溶液。将悬浮液于冰箱中静置过夜，然后用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到胶状物。于四块8″×8″×1，000μ GF硅胶板上用1∶2乙酸乙酯∶己烷进行制备TLC，得到标题化合物，该化合物静置结晶。产率322mg(54%)。
计算值C19H28N2O4SMW＝380.51;实测值m/e＝(m 1)381.1。
步骤B3-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)将上述实例所得产物用冰浴冷却而溶解在约3ml TFA中，当溶解完成时移去冰浴，并使反应静置30分钟。将其减压浓缩得成胶状物，溶于氯仿中，并与1M磷酸氢二钾一起振摇，此时加入足够的氢氧化钠溶液调节pH至＞10。分出有机相并用3份以上氯仿重复萃取。用硫酸镁干燥后，将合并的氯仿溶液浓缩，将产物粗品于三块8″×″×1，000μ硅胶GF板上用0.5∶5∶95浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿展开进行制备TLC纯化。分离的色谱带用3∶30∶70浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿萃取，蒸发得到标题化合物。
计算值 C14H19N2O2SMW＝279.38;实测值m/e＝(m 1)280.9.PMR(200MHz，CDCl3)7.44-7.24(m，4H)，5.03(t，J＝8Hz，1H)，4.65(bs，1H)，3.12(s，3H)，3.11-3.02(m，1H)，2.95-2.72(m，3H)，2.09(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.9-1.7(m，3H)，1.7-1.4(m，3H).
步骤CN-[1(R)-[[(3-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在实施例63步骤A中，用上述步骤所得产物代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，用EDC代替DCC，得到标题化合物。
计算值C29H39N3O6SMW＝557.71;实测值m/e＝(m 1)558.9。
步骤D1′-[[2(R)-氨基-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]在实施例63步骤B中，用上述步骤所得产物代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，得到标题化合物。
计算值C24H31N3O4SMW＝457.59;实测值m/e＝(m 1)458.5。
步骤EN-[[1(R)-3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤B所得产物，得到标题化合物。
步骤FN-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤C所得产物，得到标题化合物。
计算值 C28H38N4O5SMW＝542.7;实测值m/e＝(m 1)543.8PMR(200MHz;CDCl3)8.31(四重峰，J＝8Hz)，7.45-7.19(m)，6.9-6.8(m)，6.73-6.63(m)，5.25-4.9(m)，4.7-4.4(m)，4.60(s)，4.57(s)，4.07(bt，J＝14Hz)，3.81-3.51(m)，3.32-2.98(m)，3.08(s)，2.98-2.65(m)，2.13-1.70(m)，1.70-1.25(m)，1.34(s).
步骤GN-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤D所得产物，得到标题化合物。
实施例137N-[1(R)-[[3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于氮气氛下冰浴中，将约0.55g 1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)(1.82mmol)在5ml含有243mg DMAP(1.1×1.82mmol)和277λ三乙胺(1.1×1.82mmol)的二氯甲烷中搅拌，同时于2-3分钟内滴加317λ苄氧基碳酰氯(1.2×1.82mmol)的2ml二氯甲烷的溶液。悬浮液于冰箱中静置过夜，然后用水、5%柠檬酸洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到胶状物。于八块8″×8″×1，000μ硅胶GF板上用1∶1乙醚∶己烷进行制备TLC，得到250mg标题化合物。
计算值C27H36N4O6S2MW＝576.7;实测值m/e＝(m 1)577.5。
步骤B3-[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)将上述实施例所得产物溶解在约2ml苯甲醚中，并在冰浴中冷却，用约2ml TFA处理。移去冰浴，使反应静置30分钟，然后减压浓缩得到胶状物，溶解在氯仿中并与1M磷酸氢二钾一起振摇，同时加入足够的氢氧化钠溶液调节pH至＞10。分出有机相并3份以上氯仿重复萃取。用硫酸镁干燥后，将合并的氯仿溶液浓缩，所得产物粗品于三块8″×8″×1，000μ GF硅胶板上用1∶10∶90浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿展开进行制备TLC纯化，分离的色谱带用3∶30∶70浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿萃取并蒸发，得到标题化合物。
计算值 C21H24N2O2MW＝336.44;实测值m/e＝(m 1)337.0.
PMR(200MHz;CDCl3)7.45-7.33(m，4H)，7.33-7.2(m，5H)，5.36-5.2(m)，5.16(s，2H)，5.1-4.94(m)，4.13(bs)，3.25-3.2(m)，3.14(s，3H)，3.0-2.7(m)，2.19(dt，J＝4，12Hz)，1.88-1.45(m).
步骤CN-[1(R)-3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯于实施例63步骤A中，用上述步骤所得产物代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，并用EDC代替DCC得到标题化合物。
步骤D1′-[[2(R)-氨基-1-氧代-3-(苯甲氧基)丙基]-3-[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例63步骤B中，用上述步骤所得产物代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，得到标题化合物。
步骤EN-[1(R)-[[3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤B所得产物，得到标题化合物。
计算值C40H50N4O7MW＝698.87;实测值m/e＝(m 1)699.7。
步骤FN-[1(R)-[[3-[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤C所得产物，得到标题化合物。
计算值 C35H42N4O5MW＝598.75;实测值m/e＝(m 1)599.8.
PMR(200mHz;CDCl3)8.28(dd，J＝10，14Hz)，7.44-7.1(m)，6.75-6.84(m)，6.65(bd，J＝6Hz)，5.35-5.07(m)，5.14(bs)，4.7-4.4(m)，4.18-3.87(bm)，3.75-3.5(m)，3.14(bquin，J＝12Hz)，2.95-2.6(m)，2.1-1.8(m)，1.85(bs)，1.8-1.45(m)，1.35(bs)，
步骤GN-[1(R)-[[3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上述步骤所得产物代替实施例63步骤D所得产物，得到标题化合物。
实施例138N-[1(R)-[[3-[[[[甲氧羰基]甲基]磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-[[[甲氧羰基]甲基]磺酰基]氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于氮气氛下冰浴中，将经500mg实施例135的肟(1.58mmol)氢化制备的1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)的样品在2ml含有475mgDMAP(2.46×1.58mmol)和550λ三乙胺(2.51×1.58mmol)的二氯甲烷中搅拌，同时于2-3分钟内滴加400λ的8.4M氯磺酰基乙酸甲酯(2.13×1.58mmol)的2ml二氯甲烷的溶液。将悬浮液于冰箱中静置过夜，然后用水、5%柠檬酸洗涤。不正常时仍有固体物存在于悬浮液中;过滤将其除去，滤液用硫酸镁干燥并减压浓缩。再次将形成的固体过滤除去。最后，于四块8″×8″×1，000μ GF硅胶板上用2∶1乙酸乙酯∶己烷进行制备TLC，得到389mg标题化合物。
计算值C21H30N2O6SMW＝438.54;实测值m/e＝(m 1)439.1。
步骤B3-[[(甲氧羰基)甲基]磺酰基]氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例137步骤B中，用上述步骤产物代替实施例137步骤A的产物得到标题化合物。
计算值 C16H21N2O4SMW＝337.42;实测值m/e＝(m 1)339.0.
PMR(200MHz;CDCl3)7.47(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.40-7.22(m，3H)，5.03(t，J＝8Hz，1H)，4.21(d，J＝16Hz，1H)，4.10(d，J＝16Hz，1H)，3.96(bs)，3.83(s，3H)，2.28-2.1(m，2H)，2.91(bquar，J＝10Hz，2H)，2.75(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.18(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.95(dd，J＝8，14Hz，1H)，1.79(bdd，J＝4，14Hz，1H)，1.58(bdd，J＝14，28Hz，2H).
步骤CN-[1(R)-[[3-[[[[甲氧羰基]甲基]磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上述步骤产物代替实施例63步骤B的产物，并用实施例4步骤D的产物代替N-t-Boc-α-甲基丙氨酸，得到标题化合物。
计算值C36H46N5O8SMW＝708.86;实测值m/e＝(m 1)710.3。
步骤DN-[1(R)-[[3-[[[(甲氧羰基)甲基]磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上述步骤产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物计算值 C31H38N5O6SMW＝608.74;实测值m/e＝(m 1)610.2.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)8.65(s)，8.55(s)，8.32(t，J＝8Hz)，7.72(d，J＝6Hz)，7.61(d，J＝8Hz)，7.45-7.29(m)，7.29-7.2(m)，7.2-7.02(m)，6.06(t，J＝8Hz)，5.35-5.08(vbs)，4.98-4.77(m)，4.21(bd，J＝12Hz)，4.2-3.95(m)，3.81(s)，3.61(bd，J＝14Hz)，3.28-3.04(m)，2.99-2.76(m)，2.72-2.25(m)，2.0-1.4(m)，1.34(s)，1.28-1.1(m)，1.05-0.7(m)，0.54-0.3(m).
步骤EN-[1(R)-[[3-[[[(甲氧羰基)甲基]磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上述步骤产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物实施例139N-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤AN-[1(R)-3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用实施例136步骤B的产物代替实施例63步骤B的产物，并用实施例63步骤C的产物代替N-t-Boc-α-甲基丙氨酸，得到标题化合物。
计算值C34H45N5O6SMW＝650.82;实测值m/e＝(m 1)651.9。
步骤BN-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上述步骤产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C29H36N5O4SMW＝550.7;实测值m/e＝(m 1)552.6.
PMR(200MHz;δTMS;CDCl3)8.59(s)，8.54-8.26(m)，7.76(d，J＝8Hz)，7.66(d，J＝8Hz)，7.3-7.04(m)，6.64(t，J＝8Hz)，5.36-5.1(m)，4.97-4.76(m)，4.46(bd，J＝12Hz)，3.66(bd，J＝12)，3.22(t，J＝6Hz)，3.1(s)，3.06(s)，3.1-2.8(m)，2.8-2.3(m)，2.1-1.75(m)，1.1(bs)，1.65-1.45(m)，1.39(s)，1.35(s)，1.30-1.05(m)，1.05-0.8(m)，0.6-0.4(m).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例140N-[1(R)-[[3-[[[苯甲氧基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[[1(R)-3-[[苯甲氧基]羰基]氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用实施例136步骤B的产物代替实施例63步骤B的产物，用实施例4步骤D的产物代替N-t-Boc-α-甲基丙氨酸，得到标题化合物。
计算值C41H49N5O6MW＝707.88;实测值m/e＝(m 1)A MESS。
步骤BN-[1(R)-[[3-[[[苯甲氧基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C36H41N5O4MW＝607.76;实测值m/e＝(m 1)608.3.
PMR(200MHz;δTMS;CDCl3)8.44-8.24(m)，7.75(t，J＝6Hz)，7.64(d，J＝8Hz)，7.45-7.3(m)，7.3-7.19(m)，7.19-7.0(m)，6.65-6.53(m)，5.35-5.05(m)，5.16(s)，5.12(s)，4.93(t，J＝8Hz)，4.47(bd，J＝14Hz)，3.7-3.5(bm)，3.2(t，J＝6Hz)，3.07-277(m)，2.77-2.3(m)，2.1-1.75(m)，1.1(bs).1.65-1.45(m)，1.39(s)，1.35(s)，1.30-1.05(m)，1.05-0.8(m)，0.6-0.4(m).
步骤CN-[1(R)-[[3-[[[苯甲氧基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例141N-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将N-[[1(R)-3-[(苯甲氧基)羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺(实施例137，步骤E)(43mg)在1ml含有10mg 20% Pd(OH)2/C的甲醇中的溶液于35psi氢气压下振摇18小时。滤除催化剂后减压除去溶剂，产物粗品于一块8″×8″×250μ GF硅胶板上用0.2∶2∶98浓NH4OH∶MeOH∶CHCl3进行制备TLC，得到约27mg标题化合物。
计算值C32H44N4O5MW＝564.73;实测值m/e＝(m 1)566.0。
步骤BN-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺氮气氛下冰浴中，将上步产物(39mg)在0.5ml含有135λ三乙胺和12mg DMAP的二氯甲烷中搅拌，同时于5分钟内滴加10λ的苯甲酰氯的0.2ml二氯甲烷的溶液。使反应搅拌2小时，此后于冰箱中静置过夜，用水洗涤并用硫酸镁干燥后，产物粗品于一块8″×8″×1，000μ GF硅胶板上用3∶1乙酸乙酯∶己烷进行制备TLC，得到标题化合物。
计算值C38H48N4O7SMW＝704.89;实测值m/e＝(m 1)705.6。
步骤CN-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C33H40N4O5SMW＝604.77;实测值m/e＝(m 1)605.9.
PMR(200MHZ;δ，TMS;CDCl3)8.25(dd，J＝8，14Hz)，7.96(d，J＝8Hz)，7.66-7.48(m)，7.24-7.04(m)，7.04-6.88(m)，6.77-6.66(m)，6.64-6.54(m)，5.2-5.0(m)，5.0-5.75(m)，4.6-4.4(m)，4.52(s)，4.50(s)，3.98(bt，J＝12Hz)，3.72-3.52(m)，3.16-2.85(m)，2.85-2.54(m)，2.54-2.30(m)，2.15(vbs)，2.05-1.8(m)，1.8-1.64(m)，1.64-1.4(m)，1.35(bs).
步骤DN-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例142N-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例141步骤A中，如果用N-[[1(R)-3-[(苯甲氧基)羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺(实施例140步骤E)代替实施例137步骤E的产物，可制得标题化合物。
步骤BN-[1(R)-[[3-(苯磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例142步骤B中，如果用上步产物代替实施例142步骤A的产物，可得到标题化合物。
计算值C39H46N5O6SMW＝712.89;实测值m/e＝(m 1)714.2。
步骤CN-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C34H38N5O4SMW＝612.77;实测值m/e＝(m 1)614.3.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)8.34(t，J＝8Hz)，8.25-8.1(m)，7.94(t，J＝8Hz)，7.74(d，J＝8Hz)，7.7-7.28(m)，7.37(d，t J＝8，4Hz)，7.32-6.9(m)，6.85(d，J＝8Hz)，6.56(t，J＝6Hz)，5.32-5.1(m)，4.74(bd，J＝8Hz)，4.41(bd，J＝14Hz)，3.61(bd，J＝16Hz)，3.3-3.1(m)，2.96-2.66(m)，2.65-2.37(m)，2.37-2.15(m)，1.95-1.66(m)，1.66-1.42(m)，1.56(bs)，1.42-1.31(m)，1.31-1.2(m)，0.97-0.72(m)，0.54-0.33(m).
步骤DN-[1(R)-[[3-[(苯磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例143N-[1(R)-[[3-[(苯甲酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[3-[[(苯甲酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例142步骤B中，如果用苯甲酰氯代替苯磺酰氯，可得到标题化合物。
计算值C40H46N5O5MW＝676.84;实测值m/e＝(m 1)678.0。
步骤BN-[1(R)-[[3-[(苯甲酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C35H38N5O3MW＝576.72;实测值m/e＝(m 1)578.5.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)8.82(s)，8.72(s)，8.63(s)，8.37-8.2(m)，7.8-7.64(m)，7.64-7.54(m)，7.54-7.31(m)，7.31-7.16(m)，7.16-6.97(m)，6.68-6.55(m)，6.5-6.35(m)，5.67-5.43(m)，5.34-5.07(m)，4，42(bd，J＝12Hz)，3.7-3.48(m)，3.3-3.08(m)，3.02-2.72(m)，2.72-2.3(m)，2.3-2.0(vbs)，2.04-1.71(m)，1.71-1.4(m)，1.36(s)，1.34-1.05(m)，1.05-0.8(m)，0.6-0.4(m).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(苯甲酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例144N-[1(R)-[[3-[[(环己基)羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-[[[环己基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例142步骤B中，如果用环己基碳酰氯代替苯磺酰氯，可得到标题化合物计算值C40H52N5O5MW＝682.89;实测值m/e＝(m 1)684.3。
步骤BN-[1(R)-[[3-[[[环己基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C35H44N5O3MW＝582.77;实测值m/e＝(m 1)584.7.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)8.91(bd，J＝20Hz)，8.89(bd，J＝12Hz)，8.35-8.15(m)，7.69(t，J＝6Hz)，7.59(t，J＝6Hz)，7.4(d，J＝8Hz)，7.27-6.96(m)，6.67-6.53(m)，5.84-5.65(m)，5.48-5.08(m)，4.50-4.26(m)，3.7-3.45(m)，3.3-3.12(bs)，3.0-2.65(m)，2.65-2.2(m)，2.2-2.0(m)，2.0-1.72(bs)，1.6-1.1(bs)，1.0-0.85(m)，0.6-0.4(m).
步骤CN-[1(R)-[[3-[[[环己基]羰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例145N-[1(R)-[[3-[(乙酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-[(乙酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺将实施例142步骤A所得产物溶于约十倍(V/W)吡啶中并用等体积乙酸酐处理。混合物于蒸汽浴上加热15分钟，然后猛烈搅拌并滴加等体积水处理。当最初放热反应结束时，将混合物再于蒸汽浴上加热5分钟以使过量的酸酐完全水解，减压下浓缩至小体积。残余物用5%柠檬酸水溶液稀释并用氯仿萃取数次。合并的萃取液用1M磷酸氢二钾洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物如实施例142步骤B所述进行制备TLC，得到标题化合物。
计算值C35H44N5O5MW＝614.77;实测值m/e＝(m 1)616.1。
步骤BN-[1(R)-[[3-[(乙酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C30H36N5O3MW＝514.65;实测值m/e＝(m 1)516.6.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)8.9-8.74(m)，8.74-8.54(m)，8.48-8.28(m)，7.74(t，J＝6Hz)，7.64(t，J＝4Hz)，7.44-7.0(m)，6.66-6.54(m)，5.95-5.77(m)，5.5-5.1(m)，4.44(bd，J＝12Hz)，3.67-3.46(m)，3.3-3.1(m)，3.02-2.71(m)，2.71-2.28(m)，2.03(s)，2.01(s)，1.95-1.8(m)，1.7(bs)，1.55-1.4(m)，1.36(bs)，1.32(bs)，1.28-0.98(m)，0.98-0.75(m)，0.58-0.34(m).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(乙酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例146N-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]将467mg(1.15mmol)1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶](如实施例136步骤A制备)的5ml DMF的溶液于冰浴中氮气氛下搅拌。向其中加入74mg(1.6×1.15mmol)60% NaH(在油中)，并继续搅拌1-2小时，此时已停止起沫并得到了相对澄清的溶液。于搅拌下向其中加入115λ(1.6×1.15mmol)碘甲烷，移去冰浴，反应于环境温度搅拌过夜。高真空下除去DMF，所得残余物于氯仿和1M磷酸二氢钾之间配分。分出氯仿层，水相进一步用氯仿萃取数次。合并的氯仿相用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物于三块8″×8″×1，000μ硅胶GF板上用1∶2乙酸乙酯∶己烷进行制备TLC，得到379mg标题化合物。
计算值C20H30N2O4SMW＝394.53;实测值m/e＝(m 1)394.8。
步骤B3-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]将上述实施例产物在冰浴冷却下溶于约3mlTFA中，当完全溶解时，移去冰浴，使反应静置30分钟。将其减压浓缩成为胶状物，使之溶于氯仿中，并与1M磷酸氢二钾一起振摇，此时加入足够的氢氧化钠调节pH至＞10。分出有机相并用3份以上氯仿重复萃取，用硫酸镁干燥后，将合并的氯仿溶液浓缩并将产物粗品于三块8″×8″×1，000μ硅胶GF板上进行制备TLC纯化，用0.5∶5∶95浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿展开。分离的色谱带用3∶30∶70浓氢氧化铵∶甲醇∶氯仿萃取，蒸发得到标题化合物。
计算值 C15H22N2O2SMW＝294.41;实测值m/e＝(m 1)295.0.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)7.4-7.2(m，5H)，5.59(t，J＝8Hz，1H)，3.2-3.05(m，2H)，3.01(s，3H)，2.98-2.7(m，2H)，2.63(s，3H)，2.59(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.15(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.79(dd，J＝8，12Hz，1H)，1.69-1.4(m，3H).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-苯甲氧基)乙基]氨基甲酸1，1二甲基乙酯于实施例63步骤A中，用上步产物代替2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)盐酸化物，并用EDC代替DCC，得到标题化合物。
计算值C30H41N3O6SMW＝571.74;实测值m/e＝(m 1)572.6。
步骤D1′-[[2(R)-氨基-1-氧代-3-(苯甲氧基)]丙基-3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例63步骤B中，用上步产物代替实施例63步骤A的产物，得到标题化合物步骤EN-[[1(R)-3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤C中，用上步产物代替实施例63步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C34H48N4O7SMW＝656.84;实测值m/e＝(m 1)656.9。
步骤FN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C29H40N4O5SMW＝556.73;实测值m/e＝(m 1)557.7PMR(200mHz;δ，TMS;CDCl3)8.4-8.2(m)，7.4-7.1(m)，6.9-6.8(m)，6.7-6.6(m)，5.58(t，J＝8Hz)，5.28-5.06(m)，4.8-4.58(m)，4.53(s)，4.25-3.9(bm)，3.8-3.54(m)，3.4-3.05(m)，3.1(s)，2.95-2.7(m)，2.62(s)，2.6-2.45(m)，2.2-1.9(m)，1.9-1.7(m)，1.65(s)，1.6-1.46(m)，1.39(bs).
步骤GN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例147N-[1(R)-[[3-[[N-甲基-N-甲磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例139步骤A中，用实施例146步骤B的产物代替实施例136步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C35H36N5O6SMW＝665.88;实测值m/e＝(m 1)666.2。
步骤BN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C30H39N5O4S;MW＝565.74;实测值m/e＝(m 1)566.7PMR(200MHZ;δ，TMS;CDCl3)8.49(bt，J＝10Hz)，8.37-8.22(m)，7.72(t，J＝8Hz)，7.6(t，J＝6Hz)，7.40(t，J＝8Hz)，7.34-7.0(m)，6.64-6.54(m)，5.54-5.32(m)，5.32-5.06(m)，4.58-4.38(bm)，3.64(bt，J＝14Hz)，3.29-3.12(m)，2.98(s)，2.93(s)，2.56(s)，2.54(s)，2.52(s)，2.50(s)，2.24-2.2(m)，2.15(bs)，1.7-1.25(m)，1.38(bs)，1.35-1.2(m)，1.0-0.9(bm)，0.65-0.45(bm).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例148N-[1(R)-[[3-[[N-苄基-N-甲磺酰基]氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(N-苄基-N-甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例146步骤A中，用苄基溴代替碘甲烷，得到标题化合物。
计算值C26H34N2O4SMW＝470.63;实测值m/e＝(m 1)471.5。
步骤B3-(N-苄基-N-甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]于实施例146步骤B中，用上步产物代替实施例146步骤A的产物，得到标题化合物。
计算值 C26H34N2O4SMW＝370.51;实测值m/e＝(m 1)371.0.
PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)7.34-7.14(m，10H)，5.64(t，J＝6Hz，1H)，4.40(d，J＝16Hz，1H)，4.12(d，J＝16Hz，1H)，3.1-2.94(m，2H)，2.87(s，3H)，2.86-2.73(m，1H)，2.73-2.51(m，2H)，2.04(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.74(dd，J＝8，12Hz，1H)，1.58(bdt，J＝4，12Hz，1H)，1.37(bdt，J＝2，16Hz，2H).
步骤CN-[1(R)-[[3-[(N-苄基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例147步骤A中，用上步产物代替实施例146步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C41H51N5O6SMW＝741.95;实测值m/e＝(m 1)742.7。
步骤DN-[1(R)-[[3-[(N-苄基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C36H43N5O4SMW＝641.84;实测值m/e＝(m 1)642.1.
PMR(200MHZ;δ，TMS;CDCl3)8.64(s)，8.6-8.5(m)，7.71(t，J＝6Hz)，7.61(t，J＝8Hz)，7.42(t，J＝8Hz)，7.36-7.0(m)，6.65-6.53(m)，5.6-5.4(m)，5.35-5.06(m)，4.9-4.28(m)，4.15-3.9(m)，3.65-3.45(m)，3.3-3.1(m)，2.9(s)，2.85(s)，2.8-2.48(m)，2.48-2.3(m)，2.22(s)，1.9-1.45(m)，1.39(bs)，1.34-1.22(m)，1.22-1.03(bm)，1.0-0.75(bm)，0.72-0.55(bm)，0.55-0.36(m).
步骤EN-[1(R)-[[3-[(N-苄基-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例149N-[1(R)-[[3-[N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例146步骤A中，用溴乙酸苄酯(由市售的溴乙酸和苯基重氮甲烷(Syn.Commun.，8，569(1987))制备)代替碘甲烷，得到标题化合物。
计算值C28H36N2O6SMW＝528.67;实测值m/e＝(m 1)529.7。
步骤B3-(N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例146步骤B中，用上步产物代替实施例146步骤A的产物，得到标题化合物。
计算值 C23H28N2O4SMW＝428.55;实测值m/e＝(m 1)429.1.PMR(200MHz;δ，TMS;CDCl3)7.36-7.14(m，9H)，5.47(t，J＝8Hz，1H)，5.16(d，J＝14Hz，1H)，5.06(d，J＝14Hz，1H)，4.05(d，J＝20Hz，1H)，3.69(d，J＝20Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.2-3.0(m，2H)，3.0-2.58(m)，2.15(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.72(bdd，J＝4，12Hz，1H)，1.59(dd，J＝8，12Hz，1H)，1.44(bt，J＝12Hz，2H).
步骤CN-[[1(R)-3-[(N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例147步骤A中，用上步产物代替实施例146步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C43H53N5O8SMW＝799.99;实测值m/e＝(m 1)800.8。
步骤DN-[1(R)-[[3-[N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C38H45N5O6SMW＝699.87;实测值m/e＝(m 1)700.4.
PMR(200mHz;δ，TMS;CDCl3)8.65(s)，8.6-8.5(m)，8.4-8.25(m)，7.71(t，J＝8Hz)，7.61(t，J＝6Hz)，7.5-6.95(m)，6.62-6.5(m)，5.4-4.95(m)，4.42(bd，J＝14Hz)，3.99(t，J＝6Hz)，3.90(t，J＝6Hz)，3.7-3.4(m)，3.22(s)，3.16(s)，3.0-2.8(bm)，2.8-2.55(bm)，2.55-2.2(m)，2.2-2.17(vbs)，1.34(bs)，1.3-1.2(m)，1.2-1.0(m)，1.0-0.6(m)，0.55-0.45(m).
步骤EN-[1(R)-[[3-[N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例150N-[1(R)-[[3-[N-(羧甲基)-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤AN-[1(R)-[[3-[N-(羧甲基)-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺将约25mg实施例149步骤D所得的N-[1(R)-[[3-[N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺在0.5ml含有25mg 10% Pd/C的甲醇中的溶液于50psi氢气压下振摇过夜。过滤后，将滤液减压蒸干，得到标题化合物。
计算值 C31H39N5O6SMW＝609.75;实测值m/e＝(m 1)610.4.
PMR(200mHz;δ，TMS;CD3OD)8.3-8.05(m)，7.55-7.3(m)，7.3-6.9(m)，6.3(t，J＝6Hz)，5.5-4.95(m)，4.35-4.1(bm)，3.9-3.25(m)，3.23(s)，3.15(s)，3.09(s)，3.0-2.3(m)，1.65-1.4(m)，1.52(s)，1.2-1.05(m)，0.84-0.55(m).
步骤BN-[1(R)-[[3-[N-(羧甲基)-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例151N-[1(R)-[[3-[N-[[乙氧羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-[N-[[乙氧羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例146步骤A中，用溴代乙酸乙酯代替碘甲烷，得到标题化合物。
计算值C23H34N2O6SMW＝466.60;实测值m/e＝(m 1)467.1。
步骤B3-(N-[[乙氧羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例146步骤B中，用上步产物代替实施例146步骤A的产物，得到标题化合物。
计算值 C18H26N2O4SMW＝366.48;实测值m/e＝(m 1)367.0.
PMR(200MHz;CDCl3)7.35-7.15(m，4H)，5.46(t，J＝8Hz，1H)，4.11(quar J＝7Hz，2H)，3.95(d，J＝18Hz，1H)，3.65(d，J＝18Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.12-2.95(m，2H)，2.95-2.6(m，4H)，2.08(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.72-1.35(m，3H)，1.19(t，J＝7Hz，3H).
步骤CN-[[1(R)-3-[(N-[[乙氧羰基]甲基]-N-甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-甲基丙酰胺于实施例147步骤A中，用上步产物代替实施例146步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C38H51N5O8SMW＝737.92;实测值m/e＝(m 1)738.1。
步骤DN-[1(R)-[[3-[(N-[[乙氧羰基]甲基]-N-甲磺酰基)氨基]-2，，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C33H43N5O6SMW＝637.80;实测值m/e＝(m 1)638.1.
PMR(200mHz;CDCl3)8.34(t，J＝8Hz)，7.75(t，J＝6Hz)，7.62(t，J＝8Hz)，7.40(t，J＝8Hz)，7.35-7.2(m)，7.2-7.01(m)，6.62-6.51(m)，5.49(t，J＝8Hz)，5.4-5.1(m)，4.69(bd，J＝12Hz)，4.46(bd，J＝12Hz)，4.10(dquin，J＝2，6Hz)，3.97-3.88(m)，3.88-3.75(m)，3.74-3.5(m)，3.46(d，J＝6Hz)，3.24(d，J＝4Hz)，3.28(s)，3.27-2.82(m)，2.82-2.62(m)，2.62-2.22(m)，2.16-1.89(m)，1.71(s)，1.62-1.38(m)，1.46(s)，1.33(s)，1.28(d，J＝4Hz)，1.26-1.11(m)，1.1 0.95(m)，0.86(bd，J＝16Hz)，0.51(dt，J＝4，12Hz).
步骤EN-[1(R)-[[3-[N-[[乙氧羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上步产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例152N-[1(R)-[[3-[N-[[[[4-苯甲氧基]羰基]苯基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物的制备步骤A1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-[N-[[[[4-苯甲氧基]羰基]苯基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)于实施例146步骤A中，用α-溴代对甲苯甲酸苄酯(由市售的α-溴代对甲苯甲酸和苯基重氮甲烷(Syn.Commun.，8，569(1978))制备)代替碘甲烷，得到标题化合物。
计算值C34H40N2O6SMW＝604.77;实测值m/e＝(m 1)605。
步骤B3-(N-[[[苯甲氧基]羰基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基-2，3-二氢螺(1H-茚-1，4′-哌啶)
于实施例146步骤B中，用上步产物代替实施例146步骤A的产物，得到标题化合物。
计算值 C29H32N2O4SMW＝504.65;实测值m/e＝(m 1)505PMR(200MHz;CDCl3)7.35-7.15(m，4H)，5.46(t，J＝8Hz，1H)，4.11(quar J＝7Hz，2H)，3.95(d，J＝18Hz，1H)，3.65(d，J＝18Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.12-2.95(m，2H)，2.95-2.6(m，4H)，2.08(dt，J＝4，12Hz，1H)，1.72-1.35(m，3H)，1.19(t，J＝7Hz，3H).
步骤CN-[[1(R)-3-[N-[[[[4-苯甲氧基]羰基]苯基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺于实施例147步骤A中，用上步产物代替实施例146步骤B的产物，得到标题化合物。
计算值C49H55N5O8SMW＝874.07;实测值m/e＝(m 1)876.2。
步骤DN-[1(R)-[[3-[N-[[[[4-苯甲氧基]羰基]苯基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺于实施例63步骤D中，用上步产物代替实施例63步骤C的产物，得到标题化合物。
计算值 C44H47N5O6SMW＝773.96;实测值m/e＝(m 1)776.1.
PMR(200mHz;δ，TMS;CDCl3)8.4-8.2(m)，8.18(bs)，8.09(d，J＝8Hz)，7.95(t，J＝8Hz)，6.77(d，J＝8Hz)，7.67-7.5(m)，7.5-7.32(m)，7.32-7.0(m)，6.55(dd，J＝16，6Hz)，5.58-5.44(m)，5.44-5.3(m)，5.35(s)，5.3-5.0(m)，4.55-4.2(m)，4.2-3.95(m)，3.85-3.75(m)，3.6(bd，J＝14Hz)，3.3-3.1(m)，3.0-2.85(m)，2.87(s)，2.85-2.56(m)，2.56-2.0(m)，2.0-1.4(m)，1.35(bs)，1.0-0.75(m)，0.75-0.58(m)，0.58-0.3(m).
步骤EN-[1(R)-[[3-[N-[[[[4-苯甲氧基]羰基]苯基]甲基]-N-(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物于实施例63步骤E中，用上述产物代替实施例63步骤D的产物，得到标题化合物。
实施例153N-[1(R)[[3-(1H-四唑-5-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物步骤A3-氰基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向实施例80步骤A所制中间体(834mg，1.92mmol)和三乙胺(0.405ml，2.89mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.384ml，2.89mmol)和四-三苯膦(110.9mg，0.096mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用1N HCl中止反应。水层用乙酸乙酯(3×1体积)萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1)得到标题化合物(328mg，1.05mmol)。
步骤B3(1H-四唑-5-基)-螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯向步骤A所得标题化合物(298mg，0.96mmol)的甲苯溶液中加入三甲基甲锡烷基叠氮化物(787mg，3.84mmol)。将混合物回流18小时，然后冷却，并加入1N HCl。水层用乙酸乙酯(3×1体积)萃取，有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。经MPLC(LH20柱，甲醇)纯化，得到标题化合物(214mg，0.60mmol)。
步骤CN-[1-[[3-(1H-四唑-5-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酰胺将步骤B所制中间体(134mg，0.379mmol)溶于甲醇(1.6ml)、浓HCl(0.9ml)和水(0.20ml)的混合液中并搅拌18小时。将其减压浓缩，残余物与甲苯共沸。然后将残余物溶于二氯甲烷/DMF中，并加入实施例4步骤D所制化合物(162mg，0.417mmol)、NMM(0.083ml，0.76mmol)、HOBT(77mg，0.57mmol)，最后加入EDC(108mg，0.57mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后倾入乙酸乙酯(100ml)中。有机层用1N HCl、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经MPLC(LH20柱，甲醇)得到有点不纯的化合物，将其进一步经闪式色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化，得到标题化合物(68mg，0.10mmol)
步骤DN-[1(R)-[[3-(1H-四唑-5-基)螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基]羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸化物将步骤C所制化合物(60mg，0.096mmol)溶于甲醇(1.6ml)、浓HCl(0.9ml)和水(0.2ml)混合液中。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩并与甲醇共沸。高真空干燥后得到白色固体状标题化合物(52.2mg，0.093mmol)。
1HNMR(CD3OD，400MHz～2∶1构象异构体混合物)8.05-7.97(m，1H)，7.70-6.91(m，9H)，5.39-5.20(m，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.02-3.89(m，1H)，3.4-3.3(m，1H hidden)，3.05-2.95(m，1H)，2.87(dt，1H)，2.18-2.10(m，1/3H)，2.0-1.85(m，1/3H)，1.64 1.63 1.55 1.52(s，6H total)，1.38-1.25(m，2H)，1.19-1.05(m，1H)，0.08-0.074(m，2/3H)，0.048(dt，2/3H).
权利要求
1.下式化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基(C1-C6烷基)或C1-C5烷基-K-C1-C5烷基，芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)，C3-C7环烷基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)，其中K是O，S(O)m，N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，OC(O)，C(O)O，-CR2=CR2-或-C≡C-，其中芳基如下定义而R2和烷基可进一步被1-5个卤素，S(O)mR2a，1-3个OR2a或C(O)OR2a取代而芳基可进一步被苯基，苯氧基，卤代苯基，1-3个C1-C6烷基，1-3个卤素，1-2个OR2，亚甲二氧基，S(O)mR2，1-2个CF3，OCF3，硝基，N(R2)(R2)，N(R2)C(O)(R2)，C(O)OR2，C(O)N(R2)(R2)，SO2N(R2)(R2)，N(R2)SO2芳基或N(R2)SO2R2取代；R2为氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，以及当在一个原子上存在两上C1-C6烷基时，它们可以任意地连接成一个可任意包含氧，硫或NR2a的C3-C8环；R2a为氢或C1-C6烷基；R3a和R3b独立地为氢，卤素、C1-C6烷基，OR2，氰基，OCF3，亚甲二氧基，硝基，S(O)mR，CF3或C(O)OR2，而当R3a和R3b处于邻位时，它们可以连接成一个任意包含1或2个选自氧，硫或氮的杂原子的C5-C8脂族或芳族环；R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素，1-3个羟基，1-3个C1-C10链烷酰氧基，1-3个C1-C6烷氧基，苯基，苯氧基，2-呋喃基，C1-C6烷氧羰基，S(O)m(C1-C6烷基)；或R4和R5可一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La为C(R2)2，O，S(O)m或N(R2)，r和s独立地为1至3而R2如上述定义；R6为氢或C1-C6烷基；A为
其中x和y独立地为0-3；z为N-R2或O；R7和R7a独立地为氢，C1-C6烷基，三氟甲基，苯基，取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基，苯基，吲哚基，对羟基苯基，OR2，S(O)mR2，C(O)OR2，C3-C7环烷基，N(R2)(R2)，C(O)N(R2)(R2)；或R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮和R7或R7a基团烷基部分之间形成亚烷基桥，其中此桥含有1-5个碳原子；B、D、E和F独立地为C(R8)(R10)或C=O，可任意地缺少B、D、E或F中的一个或两个而得到一个5，6，或7元环；或者B和D，或D和E可一起代表CR8=CR10，其中CR8=CR10可包括其中R8和R10的1，2-亚乙基单元连成一个苯环的苯并稠环；R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qO(R2)，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)R2，(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)(R9)，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，(CH2)qSO2N(R2)(R2)，(CH2)qSO2N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)q(1H-四唑-5-基，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2N(R2)-C≡N，并且(CH2)t可被1-2个C1-C4烷基取代而R2，(CH2)q和芳基可任意被1-5个卤素，1-3个OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，1-3个C1-C4烷基，C(O)N(R2a)(R2a)，SO2N(R2a)(R2a)，S(O)mR2a，N(R2a)(R2a)，1-2个CF3或1H-四唑-5-基取代；R9为R2，(CH2)q芳基，C(O)R2，C(O)(CH2)t芳基，C(O)N(R2)(R2)，C(O)N(R2)(CH2)t芳基，C(O)OR2，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)2N(R2)(R2)，SO2N(R2)(CH2)t芳基，SO2R2或SO2(CH2)t芳基并且(CH2)t可被1-2个C1-C4烷基取代而R2，(CH2)q和芳基可任意被1-5个卤素，1-3个OR2aC(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，1to3C1-C4烷基，C(O)N(R2a)(R2a)，SO2N(R2a)(R2a)，S(O)mR2a，N(R2a)(R2a)或1-2个CF3取代；m为0-2；n为1或2；q为0-3；t为0-3；和G，H，I和J为碳，氮，硫或氧原子，使得至少有一个是杂原子并且G，H，I或J中的一个可任意地缺少以得到5或6元杂芳环。
2.权利要求1的化合物，为具有下式的化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基(C1-C4烷基)，C3-C6环烷基(C1-C4烷基)，(C1-C4烷基)-K-(C1-C4烷基)，芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C4烷基)，(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C4烷基)，其中K是O，S(O)m，-CR2＝CR2-或-C≡C-;或者N(R2)C(O)，其中R2和烷基可进一步被1-7个卤素，S(O)mC1-C4烷基，1-2个OR2或C(O)OR2a取代而芳基可进一步被1-2个C1-C4烷基，1-2个卤素，OR2，CF3，OCF3，亚甲二氧基，S(O)mR2a，SO2N(R2a)(R2a)，或N(R2a)SO2R2a取代;R2为氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，并且如果在一个原子上存在两个C1-C6烷基，它们可任意连接成一个任意含有氧，硫或NR2a的C4-C6环;R2a为氢或C1-C6烷基;R3a和R3b独立地为氢，卤素，C1-C4烷基，OR2，亚甲二氧基，硝基，S(O)mC1-C4烷基，CF3或C(O)OR2;R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素，1-2个羟基，1-2个C1-C6链烷酰氧基，1-2个C1-C6烷氧基或S(O)m(C1-C4烷基);A为
其中x和y独立地为0-3;R7和R7a独立地为氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，其中取代基为1-3个氟或咪唑基，苯基，吲哚基，S(O)mC1-C4烷基，C(O)OR2或者R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中此桥含有1-3个碳原子;B，D和F独立地为C(R8)(R10)或C＝O，可任意缺少B、D或F中的一个而提供一个5或6元环;或者B和D可一起代表CR8＝CR10而CR8＝CR10可包括其中R8和R10的1，2-亚乙基单元连成一个苯环的苯并稠环;R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qOR2，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)R2，(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)SO2R2，(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mNHCN，(CH2)qS(O)mN(R2)CN，(CH2)q(1H-四唑-5-基)，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)CH2)t芳基，而(CH2)t和(CH2)q可被1-2个C1-C2烷基取代而C1-C6烷基，R2和芳基可任意被1-2个卤素，OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)mC1-C4烷基，1-2个C1-C3烷基或1H-四唑-5-基取代;m为0-2;q为0-3;t为0-3;和芳基为苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，N-甲基吲哚基，噻唑基或嘧啶基。
3.权利要求2的化合物，其中不存在F。
4.权利要求3的化合物，为具有下式的化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
其中R1为C1-C10烷基，芳基(C1-C4烷基)，C5-C6环烷基(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)-K-C1-C2烷基-，芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)，C3-C6环烷基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)，其中K为O，S(O)m而芳基可进一步被1-2个C1-C4烷基，1-2个OR2，C(O)OR2，S(O)mR2或1-3个卤素取代;R2为氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，并且如果在一个原子上存在两个C1-C4烷基，它们可任意连接成任意含有氧或NR2a的C5-C6环;R2a为氢或C1-C4烷基;R3a和R3b独立地为氢，卤素，C1-C4烷基，羟基，C(O)OR2，C1-C4烷氧基，S(O)mC1-C4烷基或CF3;R4和R5独立地为氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，其中取代基可以是1-2个羟基或S(O)m(C1-C3烷基);A为
其中x是0或1;R7和R7a独立地为氢，C1-C3烷基;或R7和R7a可独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在末端氮和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，以形成含有末端氮的5或6元环;B和D独立地为C(R8)(R10)，C＝O，或者B和D可一起代表CR8＝CR10;R8和R10独立地为氢，R2，(CH2)q芳基，(CH2)qOR2，(CH2)qO(CH2)t芳基，(CH2)qOC(O)R2，(CH2)qC(O)OR2，(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)R2，(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，(CH2)qN(R2)SO2R2，(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，(CH2)qS(O)mR2，(CH2)q(1H-四唑-5-基)，(CH2)qC(O)NHSO2R2，(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NH(CH2)t芳基，(CH2)qSO2NHC(O)R2，(CH2)qSO2NHC(O)CH2)t芳基，并且(CH2)t和(CH2)q可被1-2个C1-C2烷基取代而R2和芳基可任意被1-2个卤素，OR2a，C(O)OR2a，C(O)O(CH2)t芳基，S(O)mR2a，1-2个C1-C3烷基或1H-四唑-5-基取代;m为0-2;q为0-2;t为0-2;和芳基为苯基，吡啶基，吲哚基，N-甲基吲哚基或嘧啶基或噻吩基。
5.具有下式的化合物及其药学上可接受的盐和单一的非对映异构体
R3a为H，氟;D为
，CH-(CH2)qOH，C(CH3)(CH2)qC(O)OR2，CH-(CH2)qC(O)OR2，CH(CH2)qC(O)N(R2)(R2)
，CH(CH2)qC(O)NHSO2R2R2为H或C1-C4烷基;q为0，1，2。
6.权利要求1的化合物，其为N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(RS)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(2′，6′-二氟代苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(RS)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺N-[1(R)-[(2，3-二氢-3-氧代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺;或N-[1(R)-[(2，3-二氢-3(RS)-羟基螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-羧酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(2，6-二氟代苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(2，6-二氟代苯甲氧基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(5-氟代吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酸乙酯;N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酰胺;N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(S)-乙酰胺;N-乙基-1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(R)-乙酰胺;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-5-苯基-1-氧代戊基]-2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-丙酸乙酯;1′-[2(R)-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-(吲哚-3-基)-1-氧代戊基]-2，3-二氢-6-氟代螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3-乙酸，及其盐。
7.权利要求1的立体有择化合物，其为下式化合物
其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、A、B、D、E、F、G、H、I、J和n如权利要求1定义。
8.权利要求1化合物的制备方法，其包括将下式化合物
与下式化合物反应
其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、A、B、D、E、F、G、H、I、J和n如权利要求1定义。
9.权利要求1化合物的制备方法，其包括将下式化合物
其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、A、B、D、E、F、G、H、I、J和n如权利要求1定义而L为保护基，该保护基如果存在可随后被除去并且如果需要可形成盐。
10.一种提高人或动物内源性生长激素水平的方法，其包括给此人或动物施用有效量的权利要求1化合物。
11.一种用于增加人或动物内源性生长激素产生或释放的组合物，其包括惰性载体和有效量的权利要求1化合物。
12.一种用于增加人或动物内源性生长激素产生或释放的组合物，其包括惰性载体和与其它生长激素促分泌素如GHRP-6，GHRP-1，生长激素释放因子(GRF)或它的一种类似物或IGF-1或IGF-2或B-HT920结合使用的有效量的权利要求1化合物。
13.一种治疗骨质疏松症的方法，其包括给患有骨质疏松症的患者施用双磷酸盐化合物和权利要求1化合物的复合物。
14.权利要求13的方法，其中双磷酸盐化合物是alendronate。
15.一种用于治疗骨质疏松症的组合物，其包括一种双磷酸盐化合物和权利要求1化合物的复合物。
16.权利要求15的组合物，其中双磷酸盐化合物是alendronate。
全文摘要
本申请公开了某种可促进人和动物生长激素释放的新的化合物，其为螺哌啶和同系物。此化合物的这一特性可被用于促进食用动物生长从而可更有效地提高肉食制品的产量，而对于人，其可用于治疗以生长激素分泌不足为特征的生理或内科疾病例如生长激素不足的儿童身材矮小，并可用于治疗可被生长激素合成代谢作用改善的医学疾病。本申请还公开了促生长激素释放组合物，其包含作为活性成分的此类螺化合物。
文档编号C07D409/06GK1092767SQ9311285
公开日1994年9月28日 申请日期1993年12月11日 优先权日1992年12月11日
发明者M·-H·陈, D·B·R·约翰斯敦, R·P·纳功, A·A·帕彻特, J·R·他塔, L·-H·杨 申请人:麦克公司
再多了解一些
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